CN106916076A - 一种猪生长基因表达促使剂的制备方法 - Google Patents

一种猪生长基因表达促使剂的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种猪生长基因表达促使剂的制备方法，本发明涉及的是一种氨基酸衍生物的合成，具体地说是一种猪生长基因表达促使剂D-天门冬氨酸的衍生物，N-甲基-D-天门冬氨酸的制备方法，通过以D-天门冬氨酸为原料，将D-天门冬氨酸与甲醇和氯化亚砜反应生成D-天门冬氨酸二甲酯盐酸盐，然后再与40％甲醛的碱性条件下进行羟甲基化生成N-羟甲基-D-天门冬氨酸，利用pd/c作催化剂在常温常压下氢化得到N-甲基-D-天门冬氨酸；本发明制备方法简单，制备出的产品质量稳定，并且制备过程中无环境污染，同时能促进畜禽的生长，提高饲料的利用率和改善猪的胴体品质提高瘦肉率，便于推广应用。

Description

一种猪生长基因表达促使剂的制备方法
技术领域
本发明涉及的是一种氨基酸衍生物的合成，具体地说是一种猪生长基因表达促使剂D-天门冬氨酸的衍生物，N-甲基-D-天门冬氨酸的制备方法。
背景技术
N-甲基-D-天门冬氨酸是D-天门冬氨酸的甲基化产物。一般仅存在于人和动物的神经内分泌组织中。很多的研究表明，适量的N-甲基-D-天门冬氨酸能促进动物腺垂体中生长激素的分泌，是一种高效促生长的新型饲料添加剂。近年来，随着分子生物学和细胞生物学的不断发展，对其作用机制的不断深入研究，证实N-甲基-D-天门冬氨酸是神经兴奋性氨基酸递质天门冬氨酸的强效激活剂，参与神经内分泌功能，有效地增加动物外周血液中生长激素含量，是一种潜在，高效的提高动物生长和改善酮体品质的物质，作为一种新的功能性氨基酸在畜牧业生产中，有着广阔的应用前景。
N-甲基-D-天门冬氨酸可以通过D-天门冬氨酸的N-甲基化来合成，常用的方法包括直接甲基化法，还原胺化法，噁唑烷酮中间体法。由于这些方法只适用于部分氨基酸的N-甲基化，另外这些方法中合成路线较长，还有就是在甲基化过程中含造成底物的消旋化。
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种制备简单，产品质量稳定，无环境污染，便于推广应用的猪生长基因表达促使剂的制备方法。
为了实现上述目的，本发明提供了一种猪生长基因表达促使剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)D-天门冬氨酸二甲酯盐酸盐的制备：在反应容器内加入0.4-1.2mol的D-天门冬氨酸和300-900ml的甲醇，搅拌下缓慢加入0.6-1.8mol的氯化亚砜，控制反应温度在0℃，氯化亚砜加完后，于室温28-30℃下继续搅拌，反应18-36小时后，反应液减压蒸出多余的甲醇和氯化亚砜，剩余的油状物用2-4倍的乙醚使之结晶，得到的白色结晶，抽滤，用乙醚洗涤三次，干燥得到白色固体D-天门冬氨酸二甲酯盐酸盐；
(2)N-羟甲基-D-天门冬氨酸二甲酯的制备：在反应容器内加入0.2-0.6mol的D-天门冬氨酸二甲酯盐酸盐和50-150ml的40％甲醛溶液，然后加入1.2mol的氢氧化钠溶液50-150ml，在40-50℃下反应4-6小时，然后蒸馏脱去水，在剩余物中加入200-600ml的乙酸乙酯，室温下搅拌0.5-1.5小时，静置分离出乙酸乙酯，回收乙酸乙酯后，得到白色固体N-羟甲基-D-天门冬氨酸二甲酯；
(3)N-甲基-D-天门冬氨酸二甲酯的制备：在反应容器内加入0.1-0.4mol的N-羟甲基-D-天门冬氨酸二甲酯，再加入200-800ml乙醇，然后加入0.75-3.0克pd/c催化剂，搅拌下于室温通入H2气体5小时，通气停止后，将反应液加热至沸腾，回收乙醇，过滤，用热水洗涤滤饼，然后用乙醇-丙酮1∶1混合物重结晶，得到白色结晶N-甲基-D-天门冬氨酸二甲酯：
(4)N-甲基-D-天门冬氨酸钙的制备：在反应容器内加入0.1-0.4mol的N-甲基-D-天门冬氨酸二甲酯，再加入6N氢氧化钠50-200ml进行回流水解4-8小时后，得到N-甲基-D-天门冬氨酸二钠，用6N盐酸调节PH值为1.5-2.5，加入氢氧化钙溶液，使PH值为6.5时，生成N-甲基-D-天门冬氨酸钙，过滤用无离子水洗至无Cl-离子时，抽滤，所得滤饼为N-甲基-D-天门冬氨酸钙；
(5)N-甲基-D-天门冬氨酸的制备：在反应容器内，加入N-甲基-D-天门冬氨酸钙，用再生好的阳离子交换树脂，使N-甲基-D-天门冬氨酸钙溶解，并且调节PH值为1.5-2.0时，装入阳离子交换树脂柱，收集流出液，并用无离子水洗涤使从树脂柱流出液的PH值为4时，终止收集，将收集液减压、浓缩至浆状物，用乙醇洗涤，过滤，干燥得到N-甲基-D-天门冬氨酸。
作为上述技术方案的优选，所述步骤(1)中D-天门冬氨酸与甲醇的摩尔体积比为0.4-1.5∶300-900，所述D-天门冬氨酸和氯化亚砜的摩尔比为0.4-1.2∶0.6-1.8。
作为上述技术方案的优选，其特征在于，所述步骤(2)中D-天门冬氨酸二甲酯盐酸盐和40％甲醛溶液的摩尔体积比为0.1-0.4∶50-150，所述D-天门冬氨酸二甲酯盐酸盐与1.2mol氢氧化钠溶液的摩尔体积比为0.1-0.4∶50-150，反应温度为40-50℃。
作为上述技术方案的优选，所述步骤(3)中N-羟甲基-D-天门冬氨酸二甲酯与乙醇的摩尔体积比为0.1-0.4∶200-800，所述N-羟甲基-D-天门冬氨酸二甲酯和pd/c催化剂的摩尔质量比为0.1-0.4∶0.72-3.0。
作为上述技术方案的优选，所述步骤(4)中N-甲基-D-天门冬氨酸二甲酯与6N氢氧化钠的摩尔体积比为0.2-0.8∶200-800，反应时间为4-8-小时。
本发明的有益效果是：本发明通过以D-天门冬氨酸为原料，将D-天门冬氨酸与中醇和氯化亚砜反应生成D-天门冬氨酸二甲酯盐酸盐，然后再与40％甲醛的碱性条件下进行羟甲基化生成N-羟甲基-D-天门冬氨酸，利用pd/c作催化剂在常温常压下氢化得到N-甲基-D-天门冬氨酸；本发明制备方法简单，制备出的产品质量稳定，并且制备过程中无环境污染，同时能促进畜禽的生长，提高饲料的利用率和改善猪的胴体品质提高瘦肉率，便于推广应用。
具体实施方式
以下通过具体实施例来进一步描述本发明。
实施例1
一种猪生长基因表达促使剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)D-天门冬氨酸二甲酯盐酸盐的制备：在反应容器内加入53.3克(0.4mol)的D-天门冬氨酸和300ml的甲醇，搅拌下缓慢加入44.2ml(0.6mol)的氯化亚砜，控制反应温度在0℃，氯化亚砜加完后，于室温28℃下继续搅拌，反应18小时后，反应液减压蒸出多余的甲醇和氯化亚砜，剩余的油状物用2倍的乙醚使之结晶，得到的白色结晶，抽滤，用乙醚洗涤三次，干燥得到白色固体D-天门冬氨酸二甲酯盐酸盐45.2克，熔点114-116℃；
(2)N-羟甲基-D-天门冬氨酸二甲酯的制备：在反应容器内加入31.2克(0.2mol)的D-天门冬氨酸二甲酯盐酸盐和50ml的40％甲醛溶液，然后加入1.2mol的氢氧化钠溶液50ml，在40℃下反应4小时，然后蒸馏脱去水，在剩余物中加入200ml的乙酸乙酯，室温下搅拌0.5小时，静置分离出乙酸乙酯，回收乙酸乙酯后，得到白色固体N-羟甲基-D-天门冬氨酸二甲酯26.5克，熔点143-145℃；
(3)N-甲基-D-天门冬氨酸二甲酯的制备：在反应容器内加入20克(0.1mol)的N-羟甲基-D-天门冬氨酸二甲酯，再加入200ml乙醇，然后加入0.75克pd/c催化剂，搅拌下于室温通入H2气体5小时，通气停止后，将反应液加热至沸腾，回收乙醇，过滤，用热水洗涤滤饼，然后用乙醇-丙酮1∶1混合物重结晶，得到白色结晶N-甲基-D-天门冬氨酸二甲酯18克；
(4)N-甲基-D-天门冬氨酸钙的制备：在反应容器内加入17.5克(0.1mol)的N-甲基-D-天门冬氨酸二甲酯，再加入6N氢氧化钠50ml进行回流水解4小时后，得到N-甲基-D-天门冬氨酸二钠，用6N盐酸调节PH值为1.5，加入氢氧化钙溶液，使PH值为6.5时，生成N-甲基-D-天门冬氨酸钙，过滤用无离子水洗至无Cl-离子时，抽滤，所得滤饼为N-甲基-D-天门冬氨酸钙；
(5)N-甲基-D-天门冬氨酸的制备：在反应容器内，加入N-甲基-D-天门冬氨酸钙，用再生好的阳离子交换树脂，使N-甲基-D-天门冬氨酸钙溶解，并且调节PH值为1.5时，装入阳离子交换树脂柱，收集流出液，并用无离子水洗涤使从树脂柱流出液的PH值为4时，终止收集，将收集液减压、浓缩至浆状物，用乙醇洗涤，过滤，干燥得到N-甲基-D-天门冬氨酸13.6克，熔点187-189℃，比旋光度为[α]D 20＝-28.28℃(C＝1.6NHCl)。
实施例2
一种猪生长基因表达促使剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)D-天门冬氨酸二甲酯盐酸盐的制备：在反应容器内加入79.8克(0.6mol)的D-天门冬氨酸和400ml的甲醇，搅拌下缓慢加入56.2ml(0.8mol)的氯化亚砜，控制反应温度在0℃，氯化亚砜加完后，于室温30℃下继续搅拌，反应20小时后，反应液减压蒸出多余的甲醇和氯化亚砜，剩余的油状物用2-4倍的乙醚使之结晶，得到的白色结晶，抽滤，用乙醚洗涤三次，干燥得到白色固体D-天门冬氨酸二甲酯盐酸盐69.6克，熔点143-145℃；
(2)N-羟甲基-D-天门冬氨酸二甲酯的制备：在反应容器内加入62.4克(0.4mol)的D-天门冬氨酸二甲酯盐酸盐和70ml的40％甲醛溶液，然后加入1.2mol的氢氧化钠溶液70ml，在45℃下反应4.5小时，然后蒸馏脱去水，在剩余物中加入300ml的乙酸乙酯，室温下搅拌0.6小时，静置分离出乙酸乙酯，回收乙酸乙酯后，得到白色固体N-羟甲基-D-天门冬氨酸二甲酯56.4克；
(3)N-甲基-D-天门冬氨酸二甲酯的制备：在反应容器内加入40克(0.2mol)的N-羟甲基-D-天门冬氨酸二甲酯，再加入400ml乙醇，然后加入1.5克pd/c催化剂，搅拌下于室温通入H2气体5小时，通气停止后，将反应液加热至沸腾，回收乙醇，过滤，用热水洗涤滤饼，然后用乙醇-丙酮1∶1混合物重结晶，得到白色结晶N-甲基-D-天门冬氨酸二甲酯36.4克；
(4)N-甲基-D-天门冬氨酸钙的制备：在反应容器内加入35克(0.2mol)的N-甲基-D-天门冬氨酸二甲酯，再加入6N氢氧化钠100ml进行回流水解6小时后，得到N-甲基-D-天门冬氨酸二钠，用6N盐酸调节PH值为1.6，加入氢氧化钙溶液，使PH值为6.5时，生成N-甲基-D-天门冬氨酸钙，过滤用无离子水洗至无Cl-离子时，抽滤，所得滤饼为N-甲基-D-天门冬氨酸钙；
(5)N-甲基-D-天门冬氨酸的制备：在反应容器内，加入N-甲基-D-天门冬氨酸钙，用再生好的阳离子交换树脂，使N-甲基-D-天门冬氨酸钙溶解，并且调节PH值为1.8时，装入阳离子交换树脂柱，收集流出液，并用无离子水洗涤使从树脂柱流出液的PH值为4时，终止收集，将收集液减压、浓缩至浆状物，用乙醇洗涤，过滤，干燥得到N-甲基-D-天门冬氨酸27.2克。
实施例3
一种猪生长基因表达促使剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)D-天门冬氨酸二甲酯盐酸盐的制备：在反应容器内加入106.8克(0.8mol)的D-天门冬氨酸和700ml的甲醇，搅拌下缓慢加入84.4ml(1.2mol)的氯化亚砜，控制反应温度在0℃，氯化亚砜加完后，于室温29℃下继续搅拌，反应30小时后，反应液减压蒸出多余的甲醇和氯化亚砜，剩余的油状物用3.5倍的乙醚使之结晶，得到的白色结晶，抽滤，用乙醚洗涤三次，干燥得到白色固体D-天门冬氨酸二甲酯盐酸盐107.8克；
(2)N-羟甲基-D-天门冬氨酸二甲酯的制备：在反应容器内加入78克(0.5mol)的D-天门冬氨酸二甲酯盐酸盐和120ml的40％甲醛溶液，然后加入1.2mol的氢氧化钠溶液120ml，在46℃下反应5小时，然后蒸馏脱去水，在剩余物中加入400ml的乙酸乙酯，室温下搅拌1小时，静置分离出乙酸乙酯，回收乙酸乙酯后，得到白色固体N-羟甲基-D-天门冬氨酸二甲酯70.6克；
(3)N-甲基-D-天门冬氨酸二甲酯的制备：在反应容器内加入60克(0.3mol)的N-羟甲基-D-天门冬氨酸二甲酯，再加入600ml乙醇，然后加入2.5克pd/c催化剂，搅拌下于室温通入H2气体5小时，通气停止后，将反应液加热至沸腾，回收乙醇，过滤，用热水洗涤滤饼，然后用乙醇-丙酮1∶1混合物重结晶，得到白色结晶N-甲基-D-天门冬氨酸二甲酯54.8克；
(4)N-甲基-D-天门冬氨酸钙的制备：在反应容器内加入52.5克(0.3mol)的N-甲基-D-天门冬氨酸二甲酯，再加入6N氢氧化钠150ml进行回流水解7小时后，得到N-甲基-D-天门冬氨酸二钠，用6N盐酸调节PH值为2.0，加入氢氧化钙溶液，使PH值为6.5时，生成N-甲基-D-天门冬氨酸钙，过滤用无离子水洗至无Cl-离子时，抽滤，所得滤饼为N-甲基-D-天门冬氨酸钙；
(5)N-甲基-D-天门冬氨酸的制备：在反应容器内，加入N-甲基-D-天门冬氨酸钙，用再生好的阳离子交换树脂，使N-甲基-D-天门冬氨酸钙溶解，并且调节PH值为1.9时，装入阳离子交换树脂柱，收集流出液，并用无离子水洗涤使从树脂柱流出液的PH值为4时，终止收集，将收集液减压、浓缩至浆状物，用乙醇洗涤，过滤，干燥得到N-甲基-D-天门冬氨酸41.2克。
实施例4
一种猪生长基因表达促使剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)D-天门冬氨酸二甲酯盐酸盐的制备：在反应容器内加入159.6克(1.2mol)的D-天门冬氨酸和900ml的甲醇，搅拌下缓慢加入132.6ml(1.8mol)的氯化亚砜，控制反应温度在0℃，氯化亚砜加完后，于室温30℃下继续搅拌，反应36小时后，反应液减压蒸出多余的甲醇和氯化亚砜，剩余的油状物用4倍的乙醚使之结晶，得到的白色结晶，抽滤，用乙醚洗涤三次，干燥得到白色固体D-天门冬氨酸二甲酯盐酸盐107.8克；
(2)N-羟甲基-D-天门冬氨酸二甲酯的制备：在反应容器内加入93.6克(0.6mol)的D-天门冬氨酸二甲酯盐酸盐和150ml的40％甲醛溶液，然后加入1.2mol的氢氧化钠溶液150ml，在50℃下反应4-6小时，然后蒸馏脱去水，在剩余物中加入600ml的乙酸乙酯，室温下搅拌1.5小时，静置分离出乙酸乙酯，回收乙酸乙酯后，得到白色固体N-羟甲基-D-天门冬氨酸二甲酯79.5克；
(3)N-甲基-D-天门冬氨酸二甲酯的制备：在反应容器内加入80克(0.4mol)的N-羟甲基-D-天门冬氨酸二甲酯，再加入800ml乙醇，然后加入3.0克pd/c催化剂，搅拌下于室温通入H2气体5小时，通气停止后，将反应液加热至沸腾，回收乙醇，过滤，用热水洗涤滤饼，然后用乙醇-丙酮1∶1混合物重结晶，得到白色结晶N-甲基-D-天门冬氨酸二甲酯72.98克；
(4)N-甲基-D-天门冬氨酸钙的制备：在反应容器内加入79.5克(0.4mol)的N-甲基-D-天门冬氨酸二甲酯，再加入6N氢氧化钠200ml进行回流水解8小时后，得到N-甲基-D-天门冬氨酸二钠，用6N盐酸调节PH值为2.5，加入氢氧化钙溶液，使PH值为6.5时，生成N-甲基-D-天门冬氨酸钙，过滤用无离子水洗至无Cl-离子时，抽滤，所得滤饼为N-甲基-D-天门冬氨酸钙；
(5)N-甲基-D-天门冬氨酸的制备：在反应容器内，加入N-甲基-D-天门冬氨酸钙，用再生好的阳离子交换树脂，使N-甲基-D-天门冬氨酸钙溶解，并且调节PH值为2.0时，装入阳离子交换树脂柱，收集流出液，并用无离子水洗涤使从树脂柱流出液的PH值为4时，终止收集，将收集液减压、浓缩至浆状物，用乙醇洗涤，过滤，干燥得到N-甲基-D-天门冬氨酸62.2克。

Claims (5)

1.一种猪生长基因表达促使剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)D-天门冬氨酸二甲酯盐酸盐的制备：在反应容器内加入0.4-1.2mol的D-天门冬氨酸和300-900ml的甲醇，搅拌下缓慢加入0.6-1.8mol的氯化亚砜，控制反应温度在0℃，氯化亚砜加完后，于室温28-30℃下继续搅拌，反应18-36小时后，反应液减压蒸出多余的甲醇和氯化亚砜，剩余的油状物用2-4倍的乙醚使之结晶，得到的白色结晶，抽滤，用乙醚洗涤三次，干燥得到白色固体D-天门冬氨酸二甲酯盐酸盐；
(2)N-羟甲基-D-天门冬氨酸二甲酯的制备：在反应容器内加入0.2-0.6mol的D-天门冬氨酸二甲酯盐酸盐和50-150ml的40％甲醛溶液，然后加入1.2mol的氢氧化钠溶液50-150ml，在40-50℃下反应4-6小时，然后蒸馏脱去水，在剩余物中加入200-600ml的乙酸乙酯，室温下搅拌0.5-1.5小时，静置分离出乙酸乙酯，回收乙酸乙酯后，得到白色固体N-羟甲基-D-天门冬氨酸二甲酯；
(3)N-甲基-D-天门冬氨酸二甲酯的制备：在反应容器内加入0.1-0.4mol的N-羟甲基-D-天门冬氨酸二甲酯，再加入200-800ml乙醇，然后加入0.75-3.0克pd/c催化剂，搅拌下于室温通入H2气体5小时，通气停止后，将反应液加热至沸腾，回收乙醇，过滤，用热水洗涤滤饼，然后用乙醇-丙酮1∶1混合物重结晶，得到白色结晶N-甲基-D-天门冬氨酸二甲酯；
(4)N-甲基-D-天门冬氨酸钙的制备：在反应容器内加入0.1-0.4mol的N-甲基-D-天门冬氨酸二甲酯，再加入6N氢氧化钠50-200ml进行回流水解4-8小时后，得到N-甲基-D-天门冬氨酸二钠，用6N盐酸调节PH值为1.5-2.5，加入氢氧化钙溶液，使PH值为6.5时，生成N-甲基-D-天门冬氨酸钙，过滤用无离子水洗至无Cl-离子时，抽滤，所得滤饼为N-甲基-D-天门冬氨酸钙；
(5)N-甲基-D-天门冬氨酸的制备：在反应容器内，加入N-甲基-D-天门冬氨酸钙，用再生好的阳离子交换树脂，使N-甲基-D-天门冬氨酸钙溶解，并且调节PH值为1.5-2.0时，装入阳离子交换树脂柱，收集流出液，并用无离子水洗涤使从树脂柱流出液的PH值为4时，终止收集，将收集液减压、浓缩至浆状物，用乙醇洗涤，过滤，干燥得到N-甲基-D-天门冬氨酸。
2.如权利要求1中所述的猪生长基因表达促使剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中D-天门冬氨酸与甲醇的摩尔体积比为0.4-1.5∶300-900，所述D-天门冬氨酸和氯化亚砜的摩尔比为0.4-1.2∶0.6-1.8。
3.如权利要求1中所述的猪生长基因表达促使剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中D-天门冬氨酸二甲酯盐酸盐和40％甲醛溶液的摩尔体积比为0.1-0.4∶50-150，所述D-天门冬氨酸二甲酯盐酸盐与1.2mol氢氧化钠溶液的摩尔体积比为0.1-0.4∶50-150，反应温度为40-50℃。
4.如权利要求1中所述的猪生长基因表达促使剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中N-羟甲基-D-天门冬氨酸二甲酯与乙醇的摩尔体积比为0.1-0.4∶200-800，所述N-羟甲基-D-天门冬氨酸二甲酯和pd/c催化剂的摩尔质量比为0.1-0.4∶0.72-3.0。
5.如权利要求1中所述的猪生长基因表达促使剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中N-甲基-D-天门冬氨酸二甲酯与6N氢氧化钠的摩尔体积比为0.2-0.8∶200-800，反应时间为4-8-小时。
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