CN102348710B - 利用锌粉制备美罗培南的改进方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种碳青霉烯类最新抗生物质美罗培南三水合物的改进合成方法。所述美罗培南三水合物的化学名称为(4R,5S,6S)-3-((3S,5S)-5-(二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基硫]-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，三水合物。

Description

利用锌粉制备美罗培南的改进方法
技术领域
本发明涉及美罗培南三水合物的新制备方法，美罗培南三水合物作为碳青霉烯类中最好的抗生物质，因其优异的功效和稳定性而被认可。具体为，本发明涉及在温和的反应条件下利用锌粉进行脱保护反应获得高纯度、高收率的美罗培南三水合物的制备方法。 
背景技术
美罗培南三水合物（Meropenem·3H2O）[化学名称：（4R，5S，6S）-3-（（3S，5S）-5-（二甲基氨基甲酰基）吡咯烷-3-基硫）-6-（（R）-1-羟乙基）-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，三水合物（（4R，5S，6S）-3-（（3S，5S）-5-（dimethylcarbamoyl）pyrrolidin-3-ylthio）-6-（R）-1-hydroxyethyl）-4-methyl-7-oxo-1-azabi cyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid，trihydrate）]是具有如下化学式（1）所示结构的化合物。 
[化学式1] 
作为美罗培南合成的现有技术，美国专利第4,943,569号中公开了无定形美罗培南的获得工序。如下面的反应式1所示，（4R，5S，6S）-4-硝基苄基3-（二苯氧基磷酰氧基）-6-（（R）-1-羟基乙基）-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯（MAP）和如下化学式（4）所示的侧链化合物（Side Chain）发生偶联反应，制得羧基被对甲氧基苄基或对硝基苄基保护的美罗培南-PNB，将其在适量的四 氢呋喃和乙醇的混合溶剂中溶解后，在重量比为120%的10%钯炭催化剂存在下，用吗啉丙磺酸（morpholinopropanesulfonic acid）缓冲溶液在室温下氢化3小时后，过滤催化剂，减压蒸馏四氢呋喃和乙醇。然后用醋酸乙酯清洗残液，减压蒸馏水溶液中的溶剂，通过CHP-20P的柱层析法进行分离后冷冻干燥，从而获得无定形美罗培南。 
[反应式1] 
另外，美国专利第4,888,344号中介绍了将美罗培南-PNB溶解于四氢呋喃（THF）和水的混合溶剂中，加入10%钯炭，在氢气氛（4.8atm）室温下反应5小时后，过滤催化剂，减压蒸馏四氢呋喃，用二氯甲烷清洗残夜，减压蒸馏水溶液中的溶剂，利用反渗透冷凝器浓缩后，再经过结晶过程获得目标产物美罗培南三水合物。同美国专利第4,943,569号的方法相比较，美国专利第4,888,344号的方法具有如下优点：不使用吗啉丙磺酸缓冲液，由于在水和四氢呋喃混合溶剂中进行催化氢化反应，不需通过柱层析法、冷冻干燥、分离和回收过程， 直接从浓缩水溶液中获得水合物。 
此外，韩国专利公开第1994-14399号中记载了如下内容：在美罗培南-PNB合成中，导入新的工序进行制备。该制备工序与现有方法相比，由于时间短、易实施，提高了最终目标化合物的收率。但是该方法中，美罗培南-PNB脱保护工序还适用美国专利第4,943,569号中的方法，因此获得无定形美罗培南后，为了获得更为稳定的三水合物，增加实施结晶工序，从而获得55.3%（脱保护反应收率69.1%，结晶收率80%）收率的美罗培南三水合物。 
上述方法工序复杂，设备费用非常高，尤其存在需要大量使用昂贵的钯碳的问题。另外，由于必须使用爆炸危险性高的氢气，因此难于实现产业化。 
发明内容
本发明要解决的技术问题 
现有的制备美罗培南的方法存在如上所述的许多问题，尤其是普遍作为羧基保护基而使用的对硝基苄基，其去除条件被认为不适合产业化。本发明人深入研究，欲开发在更温和的条件下易于产业化，并且在收率、质量方面也得到改善的方法。这种努力的结果，本发明人发现如果在脱保护工序中使用锌粉会达到上述目的，从而完成了本发明。 
解决技术问题的技术手段 
因此，本发明涉及一种化学式（1）所示的美罗培南三水合物的制备方法，其特征在于，将下述化学式（2）所示的美罗培南-PNB[（4R，5S，6S））-4-硝基苄基3-（（3S，5S）-5-（二甲基氨基甲酰基）-1-（（4-硝基苄氧基）羰基）吡咯烷-3-基硫）-6-（（R）-1-羟基乙基）-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯]同锌粉在由有机溶剂和磷酸盐水溶液组成的混合溶剂中进行反应，去除对硝基苄基，从 该产物中去除磷酸盐后，通过结晶用混合溶剂结晶美罗培南三水合物。 
[化学式2] 
[化学式1] 
有益效果 
本发明提供一种用锌粉在温和的条件下去除碳青霉烯亚胺（胺）化合物的羧基保护基，即对硝基苄基的可产业化的稳定方法，从而改善了通过高压氢化反应去除对硝基苄基的现有技术中的问题。不仅如此，由于使用低价的离子树脂，该方法是降低费用的经济的方法，而且由于还能够有效去除反应后的杂质磷酸盐，可以提高质量。另外，本发明还提供原位实施合成美罗培南-PNB的偶联工序和去除对硝基苄基的脱保护工序的方法，因此还具有简便，提高生产效率的作用。 
具体实施方式
利用化学式（2）的美罗培南-PNB制备美罗培南三水合物的过程是作为保护基的对硝基苄基的脱保护过程，在能够溶解美罗培南-PNB的有机溶剂和磷酸盐水溶液的混合溶剂中进行反应，在20至50℃下反应0.5至5小时，优选反应1至1.5小时。 
溶解美罗培南-PNB的有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈、丙酮、醋 酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等。向美罗培南-PNB有机溶剂的溶液中加入0.5至1.6M磷酸盐水溶液，优选加入1.5M磷酸盐水溶液，将温度调至25℃左右后，缓缓加入锌粉。此时按照PNB的重量计，有机溶剂和磷酸盐水溶液的体积比为5：5至15：30，优选为10：20。磷酸盐选自KH2PO4、K2HPO4、H3PO4、NaH2PO4及Na2HPO4，优选使用KH2PO4，浓度优选为加入到美罗培南-PNB溶液中，使溶液几近饱和状态。当磷酸盐浓度低时，停滞在仅将保护基中的硝基部分还原为胺的中间体，无法最大量的获得目标化合物。同单独使用磷酸盐的情况相比，使用磷酸盐缓冲液时，大量的化合物被分解，生成大量杂质，成为收率和含量降低的原因。以美罗培南-PNB为基准，投入4至8倍重量比的锌粉。此时，剧烈发热，为了防止目标化合物分解，此时只要分次投入锌粉，就能使剧烈发热最小化。如果脱保护反应温度不足20℃，只能使反应进行到生成还原胺初级中间体，无法完成反应。而在超过50℃的温度下，虽然反应速度和完成程度会加快，但由于目标化合物大量分解，导致收率和纯度下降。 
一旦反应完成，过滤去除锌粉。此时，使用如四氢呋喃、乙醇等极性有机溶剂和水的混合液清洗过滤器上的锌粉，将大量吸附于锌粉上的目标化合物彻底过滤。将滤液进行相分离，分离水层后，为了去除用作反应液或清洗液的有机溶剂，需要用非极性有机溶剂进行数次清洗，例如，使用二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷等进行清洗。为了去除剩余的有机溶剂，如果进行浓缩则在弱酸性反应液中目标化合物逐渐分解，从而导致收率和含量的损失。尤其是在提取和浓缩过程中水层留有亲水性有机溶剂，由于有机溶剂妨碍目标化合物在吸附树脂上的吸附，使其原样洗脱，损害收率，因此最好去除。 
如上所述，从获得的产物中去除磷酸盐。 
可通过结晶进行磷酸盐的首次去除。即，投入美罗培南的可溶性溶剂兼磷酸盐的难溶性溶剂，例如，甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、 丙酮、乙腈等能与水混合的溶剂，优选投入甲醇进行结晶，首次去除大量磷酸盐。 
在本发明一优选具体实施例中，提取工序结束后冷却溶有目标化合物的水层，投入事先冷却的甲醇进行磷酸盐的首次去除。以美罗培南-PNB为基准，投入10倍至80倍体积比的甲醇。此时，投入冷却的甲醇时，如果温度过高会产生很多杂质，因此优选在20℃以下投入甲醇。投入结束后，生成磷酸盐结晶，通过过滤去除结晶。 
通过如上所述的结晶和过滤进行磷酸盐首次去除，优选首次去除结束后使产物通过阳离子树脂，从而能够进行磷酸盐二次去除。 
在本发明一优选具体例中，通过结晶和过滤的磷酸盐首次去除结束后，冷却溶有目标化合物的水层后，使其通过预清洗并冷却的阳离子树脂进行磷酸盐二次去除。上述阳离子树脂例如有BCMB50、BC108、NM60G、Lewit up1213、Lewit up1243、IRC86RF、S8227等，优选通过BCMB50进行磷酸盐二次去除。即，使包含目标化合物的水层通过阳离子树脂，进一步去除磷酸盐纯化目标物。提高通过树脂的目标化合物的pH值，将通过阳离子树脂后的目标化合物的pH值调至5.0-7.0，任选的加入1N-甲基吗啡啉/乙酸缓冲溶液（N-Methylmorpholine/acetic acid，pH6.5-7.0）后，浓缩至按美罗培南-PNB重量计的3至20倍的体积。甲基吗啡啉/乙酸缓冲溶液具有在浓缩时抑制目标化合物分解的作用，因此可提高5%以上的最终收率。在浓缩洗脱液的过程中，为了将因热引发的分解降至最低，也需要进行低温浓缩，为此使用反渗透装置在低温下进行快速浓缩。 
另外，还可利用吸附树脂进行磷酸盐的首次去除。 
在本发明的另一具体例中，提取工序结束后，冷却溶有目标化合物的水层，使用预冷的吸附树脂去除磷酸盐。上述预冷的吸附树脂可例举SP-207、XAD4，XAD7、甲醛系树脂HP-20、HP-40等，优选SP-207去除磷酸盐。即，将包含目标化合物的水层吸附到 树脂上，以水层为基准加入50至100倍量的水，去除用于反应的磷酸盐和高极性的杂质。去除磷酸盐之后使用与水混合浓度为20至80%的极性溶剂并展开，从而洗脱目标化合物，上述极性溶剂可例举甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈等，优选为甲醇或乙醇。 
如果将包含极性溶剂的水溶液在吸附树脂上展开，则在转换极性的同时产生大量的热，会导致目标化合物分解。因此需要尽量冷却展开剂使目标化合物的分解最小化。收集包含目标化合物的洗脱液级分，任选的加入1N-甲基吗啡啉/乙酸缓冲溶液（N-Methylmorphol ine/acetic acid，pH6.5-7.0）后进行浓缩，浓缩至以美罗培南-PNB重量为基准的3至20倍的体积为止。浓缩时，甲基吗啡啉/乙酸缓冲溶液具有抑制目标化合物分解的作用，能够将最终收率提高5%。为了在浓缩洗脱液的过程中也能够将热分解最小化，需要在低温下进行浓缩。为此使用反渗透装置在低温、快速进行浓缩。 
由于在以上说明的阳离子树脂或吸附树脂洗脱液的浓缩液中已经包含美罗培南可溶性溶剂，在此需加入美罗培南的难溶性溶剂，如丙酮、异丙醇、四氢呋喃，优选加入丙酮，以美罗培南-PNB重量为基准加入10至110倍的体积，在室温下放置一小时生成结晶。通过冷却至0至5℃并搅拌2小时从而结晶，进行过滤，用丙酮清洗后在25℃温度下进行真空干燥。在本发明的具体例中，使用NMR光谱进行检测，结果表明通过本工序合成的目标化合物与美罗培南美国药典（USP）标准物质是相同的物质。 
在本发明的另一具体例中，不使磷酸盐首次去除后的溶液通过树脂而是对其进行浓缩，将其浓缩至按照美罗培南-PNB重量计的3至20倍的体积。此时可优选使用以上说明的甲基吗啡啉/乙酸缓冲溶液。在该浓缩过程中为了尽量降低热分解也需进行低温浓缩。为此，使用反渗透装置在低温、快速进行浓缩。另外，由于该浓缩液中也已包含美罗培南可溶性溶剂，因此需加入美罗培南的难溶性溶剂，如丙酮、 异丙醇、四氢呋喃，优选加入丙酮，以美罗培南-PNB重量为基准加入10至110倍的体积，在室温下放置1小时生成结晶。冷却至0至5℃并搅拌2小时，使包含少量磷酸盐的美罗培南初结晶生长，进行过滤，用丙酮清洗后在25℃温度下进行真空干燥。然后，将包含磷酸盐的美罗培南初结晶用预冷的美罗培南低溶解性溶剂，例如悬浮于水中，从而进一步去除剩余的磷酸盐。为了最小化美罗培南的收率损失同时还能有效去除残留的磷酸盐，使用异丙醇和水混合液进行清洗，该混合液为以异丙醇：水的体积比为1：2至3：1的比例进行冷却并混合的。然后在25℃下真空干燥获得的美罗培南的二次结晶。 
通过这样的美罗培南二次结晶对磷酸盐进行进一步去除的方法也适用前述的从阳离子树脂或吸附树脂洗脱液的浓缩液中获得美罗 
培南结晶中。 
本发明中所使用的化学式2所示的美罗培南-PNB可以通过化学式（3）所示的MAP，即[（4R，5S，6S）-4-硝基苄基3-（二苯氧基磷酰氧基）-6-（（R）-1-羟基乙基）-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯]和如下化学式（4）所示的侧链化合物（Side Chain）[（2S，4S）]-4-硝基苄基2-二甲基氨基甲酰基）-4-巯基吡咯烷-1-甲酸酯]的偶联反应而获得。 
[化学式3] 
[化学式4] 
在获得化学式（2）所示的美罗培南-PNB的偶联步骤（coupling step）之后，连续进行去除作为羧基保护基的对硝基苄基的脱保护步骤中，既可以在偶联步骤后经过美罗培南-PNB结晶再进行脱保护步骤，也可以不经结晶、在提取溶剂下无需分离和纯化，而直接实施原位（in situ）脱保护步骤。偶联工序后，美罗培南溶解在水层中而副产物溶解于有机层中，仅通过提取过程就可实现一级纯化，因此能够进行这样的原位实施。如果进行原位脱保护步骤，不仅能够改善收率，由于反应时间缩短还可以提高生产能力。 
更加具体为，化学式（3）所示的MAP和化学式（4）所示的侧链化合物的偶联反应可在将高极性有机溶剂，例如，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺等作为反应溶剂，在碱如二异丙基乙胺（Diisopropylet hylamine）的存在下进行。在-20℃至室温下进行1至5小时的反应。反应结束后用有机溶剂提取反应液，用0.1至6N-HCl的饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁和活性炭进行处理。过滤后，没有溶剂浓缩过程直接在醋酸盐状态下结晶，合成美罗培南-PNB。或者与前述相同，没有结晶过程直接在提取液状态下（原位）进行脱保护反应。 
通过整理可知，本发明方法具有如下多种优点。 
首先，在脱保护反应中由于使用廉价的锌粉非常经济，并且通过在常温、常压的温和条件下进行反应，没有爆炸的危险，易于产业应用。 
其次，现有方法的脱饱和氢反应中需要昂贵的特别装置，而本发明方法中可使用一般反应装置。此外由于还可使用廉价的阳离子树脂，能够降低费用，自由调整反应规模。 
第三，制备美罗培南-PNB后无需分离、纯化过程，通过在原位进行脱保护反应，可使收率损失最小化。 
第四，通过有效去除磷酸盐，提高了含量，减少了杂质，从而提高了质量。 
下面，根据如下实施例对本发明做进一步具体说明。但这些实施例仅用于帮助理解本发明，从某种含义上本发明范围不受实施例限 
制。 
实施例1 
1-1）美罗培南-PNB的制备 
在80mL二甲基乙酰胺（dimethylacetamide）中溶解20g MAP，加入12.5g侧链化合物（side chain）。冷却至0-5℃后添加6.5mL二异丙基乙胺（diisopropylethylamine）。在0-5℃下搅拌5小时后加入120mL醋酸乙酯和200mL水。搅拌反应液后进行相分离。向醋酸乙酯层加入80mL的0.5N HCl从而去除残留碱，再用200mL饱和食盐水清洗。使用无水硫酸镁和活性炭去除剩余的水和颜色。搅拌滤液醋酸乙酯溶液，生成结晶。在常温下搅拌8小时后冷却至0-5℃，搅拌2小时后过滤，获得18.78g美罗培南-PNB。 
1-2）美罗培南三水合物的制备 
在200mL四氢呋喃中溶解20g美罗培南-PNB。在此，加入在400mL水中溶解60g磷酸二氢钾（KH2PO4）后得到的溶液，然后加热到27℃。分量并缓缓加入80g锌粉后在25-35℃之间搅拌1小 时。确认反应结束后加入220mL二氯甲烷，搅拌10分钟后过滤，从而去除锌粉。分离水层后，用100mL二氯甲烷清洗2次，从而彻底去除存在于水层的四氢呋喃。冷却水层后在填充了吸附树脂SP-207的树脂柱上展开并进行吸附。用2L水清洗树脂柱，去除在反应中所使用的磷酸钾盐和杂质，用2L的60%甲醇展开，彻底洗脱美罗培南。收集含有美罗培南溶液的级分，加入N-甲基吗啡啉/乙酸缓冲液（pH6.5），浓缩至按照美罗培南-PNB重量计的10倍的体积。加入1100mL丙酮生成结晶后，在常温下搅拌1小时。过滤并干燥，获得9.78g美罗培南三水合物。 
1H NMR（CDCl3，400MHz）δ5.5（1H）、5.20（2H）、4.75（1H）、4.26（2H）、3.4-3.8（（4H））、3.3（2H）、3.0（6H）、2.62（1H）、1.2-1.3（8H） 
实施例2 
美罗培南三水合物的制备 
在200mL醋酸乙酯中溶解采用实施例1-1）方法所获得的20g美罗培南-PNB。在此加入在400mL水中溶解60g磷酸二氢钾（KH2PO4）后获得的溶液，然后加温至30℃。向醋酸乙酯/磷酸二氢钾溶液中加入80g锌粉后在25-35℃之间搅拌1小时。反应结束后， 
过滤锌粉并用60mL四氢呋喃/水混合液清洗。分离水层并用200mL二氯甲烷清洗后，在填充了吸附树脂SP-207的树脂柱上展开并吸附。用2L水清洗树脂柱，去除在反应中所使用的磷酸二氢钾和杂质，展开2L的60%甲醇彻底洗脱美罗培南。收集含有美罗培南的级分，加入N-甲基吗啡啉/乙酸缓冲液（pH6.5），浓缩至按照美罗培南-PNB重量计的10倍的体积。加入1100mL丙酮，生成结晶后，在常温下搅拌1小时。过滤并干燥，获得9.66g美罗培南三水合物。 
实施例3 
美罗培南三水合物的制备 
在200mL二氯甲烷中溶解采用实施例1-1）方法所获得的20g美罗培南-PNB。在此加入在400mL水中溶解60g磷酸二氢钾（KH2PO4）后获得的溶液，然后加温至30℃。向二氯甲烷/磷酸二氢钾溶液中加入80g锌粉后在25-35℃之间搅拌1小时。反应结束后，过滤锌粉并用60mL四氢呋喃/水混合液清洗。分离水层并用200mL二氯甲烷清洗后，在填充了吸附树脂SP-207的树脂柱上展开并吸附。用2L水清洗树脂柱，去除在反应中所使用的磷酸二氢钾和杂质，展开2L的60%甲醇彻底洗脱美罗培南。收集含有美罗培南的级分，加入N-甲基吗啡啉/乙酸缓冲液（pH6.5），浓缩至按照美罗培南-PNB重量计的10倍的体积。加入1100mL丙酮，生成结晶后，在常温下搅拌1小时。过滤并干燥，获得9.84g美罗培南三水合物。 
实施例4 
美罗培南三水合物的合成（原位工序） 
在80mL二甲基乙酰胺（dimethylacetamide）中溶解20g MAP，加入12.5g侧链化合物（side chain）。冷却至0-5℃后添加6.5mL二异丙基乙胺（diisopropylethylamine）。搅拌5小时后加入120mL醋酸乙酯和200mL水。搅拌后进行相分离。向醋酸乙酯层加入80mL的0.5N HCl从而去除残留碱，再用200mL饱和食盐水清洗。使用无水硫酸镁和活性炭去除剩余的水和颜色。过滤后无需溶剂浓缩，直接在醋酸乙酯溶液状态下进行之后的反应。向醋酸乙酯溶液加入在400mL水中溶解60g磷酸二氢钾（KH2PO4）后获得的溶液，然后加温至30℃以上。加入80g锌粉后在25-35℃之间搅拌1小时。反应结束后，过滤锌粉并用四氢呋喃/水混合液清洗。分离水层并用100mL二氯甲烷清洗4次后，在填充了吸附树脂SP-207的树脂 柱上展开并吸附。用2L水清洗树脂柱，去除在反应中所使用的磷酸二氢钾和杂质，展开2L的60%甲醇彻底洗脱美罗培南。收集含有美罗培南级分，加入N-甲基吗啡啉/乙酸缓冲液（pH6.5），浓缩至按照美罗培南-PNB重量计的10倍的体积。加入1100mL丙酮，生成结晶后，在常温下搅拌1小时。过滤并干燥，获得10.30g美罗培南三水合物。 
实施例5 
美罗培南三水合物的制备 
在200mL二氯甲烷中溶解采用实施例1-1））方法所获得的20g美罗培南-PNB。在此加入400mL的1.6M磷酸二氢钠（NaH2PO4）后加温至27℃。缓缓加入80g锌粉后在25-35℃之间搅拌1小时。确认反应结束后，加入220mL二氯甲烷，搅拌10分钟后过滤，去除锌粉。分离水层并用100mL二氯甲烷清洗2次后，彻底去除水层中存在的四氢呋喃。冷却水层后，在填充了吸附树脂SP-207的树脂柱上展开并吸附。用2L水清洗树脂柱，去除在反应中所使用的磷酸二氢钠和杂质，展开2L的60%甲醇彻底洗脱美罗培南。收集含有美罗培南的级分，加入N-甲基吗啡啉/乙酸缓冲液（pH6.5），浓缩至按照美罗培南-PNB重量计的10倍的量。加入1100mL丙酮，生成结晶后，在常温下搅拌1小时。过滤并干燥，获得8.53g美罗培南三水合物。 
实施例6 
美罗培南三水合物的制备 
在200mL四氢呋喃中溶解20g美罗培南-PNB。在此加入在400mL水中溶解60g磷酸二氢钾（KH2PO4）后获得的溶液，然后加温至27℃。分量并缓缓加入80g锌粉后在25-35℃之间搅拌1小时。确认反应结束后，过滤并去除锌粉。加入220mL二氯甲烷进行搅拌后进行相分离。分离水层并用100mL二氯甲烷清洗2次后，彻底去除存在于水 层的四氢呋喃。冷却水层后加入800mL冷却的甲醇，析出磷酸钾结晶。过滤结晶后，使滤液通过填充有被清洗的阳离子树脂BCMB50的树脂柱，去除残留的磷酸盐。加入N-甲基吗啡啉/乙酸缓冲液（pH6.5），浓缩至美罗培南-PNB重量计的10倍的体积。加入1000mL丙酮，生成结晶后，在常温下搅拌1小时。过滤并干燥，获得10.15g美罗培南三水合物。 
使用NMR光谱进行检测，结果表明通过本实施例合成的目标化合物和美罗培南USP标准物质为相同物质。 
实施例7 
美罗培南三水合物的制备 
在200mL四氢呋喃中溶解20g美罗培南-PNB。在此加入在400mL水中溶解60g磷酸二氢钾（KH2PO4）后获得的溶液，然后加温至27℃。分量并缓缓加入80g锌粉后在25-35℃之间搅拌1小时。确认反应结束后，过滤并去除锌粉。加入220mL二氯甲烷进行搅拌后进行相分离。分离水层并用100mL二氯甲烷清洗2次后，彻底去除存在于水层的四氢呋喃。冷却水层后加入800mL冷却的甲醇，析出磷酸钾结晶。过滤结晶后，浓缩至按照美罗培南-PNB重量计的10倍的体积。加入1100mL丙酮，生成结晶后，在常温下搅拌1小时。过滤后获得包含美罗培南三水合物和磷酸盐的结晶12.2g。将该12.2g结晶加入到48ml冷却水中搅拌30分钟。过滤并干燥，获得9.9g美罗培南三水合物。 
使用NMR光谱进行检测，结果表明通过本实施例合成的目标化合物和美罗培南USP标准物质为相同物质。 

Claims (16)

1.一种化学式(1)所示的美罗培南三水合物的制备方法，其特征在于，在有机溶剂和单独使用而非用作磷酸盐缓冲溶液的0.5-1.6M的KH2PO4或NaH2PO4磷酸盐水溶液组成的混合溶剂中，下述化学式(2)所示的美罗培南-PNB和锌粉进行反应，去除对硝基苄基，从其产物中去除磷酸盐后，用结晶用混合溶剂对美罗培南三水合物进行结晶，从而制备美罗培南三水合物； 
[化学式1] 
[化学式2] 
其中，化学式(2)的美罗培南-PNB是通过下述化学式(3)所示的(4R,5S,6S)-4-硝基苄基3-(二苯氧基磷酰氧基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯(MAP)和如下化学式(4)所示的侧链化合物，通过使用极性有机溶剂，在碱的存在下进行偶联反应制备的； 
[化学式3] 
[化学式4] 
其中，偶联反应产物无需结晶，直接以提取液状态原位用于脱保护反应。 
2.如权利要求1所述的化学式(1)所示的美罗培南三水合物的制备方法，加入美罗培南-PNB重量的4至8倍的锌粉。 
3.如权利要求1所述的化学式(1)所示的美罗培南三水合物的制备方法，有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈、丙酮、醋酸乙酯、二氯甲烷和氯仿。 
4.如权利要求1所述的化学式(1)所示的美罗培南三水合物的制备方法，在20至50℃的温度下实施0.5至5小时的反应。 
5.如权利要求1所述的化学式(1)所示的美罗培南三水合物的制备方法，去除对硝基苄基后用树脂柱纯化，浓缩后在包含美罗培南难溶性溶剂和可溶性溶剂的结晶用混合溶剂中结晶。 
6.如权利要求5所述的化学式(1)所示的美罗培南三水合物的制备方法，结晶用混合溶剂中所述美罗培南难溶性溶剂选自丙酮、异丙醇和四氢呋喃；可溶性溶剂为水。 
7.如权利要求5所述的化学式(1)所示的美罗培南三水合物的制备方法，使用吸附树脂柱进行纯化。 
8.如权利要求7所述的化学式(1)所示的美罗培南三水合物的制备方法，进行树脂纯化时使用选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈和四氢呋喃的极性溶剂和水的混合溶剂洗脱美罗培南。 
9.如权利要求5所述的化学式(1)所示的美罗培南三水合物的制备方法，将柱洗脱液的体积浓缩至按照美罗培南-PNB重量计的3至20倍的体积后，加入美罗培南-PNB重量计的10至110倍的难溶性溶剂进行结晶。 
10.如权利要求1所述的化学式(1)所示的美罗培南三水合物的制备方法，磷酸盐的去除是通过在对美罗培南可溶、对磷酸盐难溶的溶剂中进行结晶而完成的。 
11.如权利要求10所述的化学式(1)所示的美罗培南三水合物的制备方法，对美罗培南可溶、对磷酸盐难溶的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈或它们的混合物。 
12.如权利要求10所述的化学式(1)所示的美罗培南三水合物的制备方法，将过滤结晶的磷酸盐后获得的产物通过阳离子树脂，从而进一步去除磷酸盐。 
13.如权利要求10所述的化学式(1)所示的美罗培南三水合物的制备方法，其是将美罗培南的三水合物从过滤结晶的磷酸盐后获得的产物中进行初结晶，所述过滤结晶的磷酸盐后获得的产物中含有磷酸盐。 
14.如权利要求13所述的化学式(1)所示的美罗培南三水合物的制备方法，美罗培南三水合物的初结晶是利用选自丙酮、异丙醇和四氢呋喃中的美罗培南难溶性溶剂，以及可溶性溶剂水而进行的。 
15.如权利要求13所述的化学式(1)所示的美罗培南三水合物的制备方法，其包括将美罗培南三水合物的初结晶物悬浮于美罗培南的低溶解性溶剂中，进一步去除磷酸盐。 
16.如权利要求15所述的化学式(1)所示的美罗培南三水合物的制备方法，美罗培南的低溶解性溶剂为水。 
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