JPH07258258A - カルバペネム誘導体 - Google Patents
カルバペネム誘導体Info
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- JPH07258258A JPH07258258A JP6071598A JP7159894A JPH07258258A JP H07258258 A JPH07258258 A JP H07258258A JP 6071598 A JP6071598 A JP 6071598A JP 7159894 A JP7159894 A JP 7159894A JP H07258258 A JPH07258258 A JP H07258258A
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Abstract
はその塩 【化1】 【効果】 優れた抗菌活性を有し、医薬として有用であ
る。
Description
有用な新規カルバペネム誘導体またはその塩に関する。
の硫黄原子が炭素原子に置換され,2位に不飽和結合を
有する化合物の総称である。例えば,初期のカルバペネ
ム系抗生物質としては,ストレプトミセス カトレア
(Streptomyces cattleya ) の発酵産物として得られる
チエナマイシンが挙げられる。このチエナマイシンは広
範囲にわたるグラム陽性菌,陰性菌に対して優れた抗菌
活性を有するものの,化学的安定性が悪く,実用化され
るまでには至っていない〔Antimicrob. Agents Chemoth
er.,22, 62, (1982);同, 23, 300, (1983) 〕。次に,
このチエナマイシンの2位側鎖のアミノ基をホルムイミ
ドイル化したイミペネム(J. Med. Chem. 22, 1435, (1
979)〕が実用的抗菌剤として登場した。この化合物は,
優れた抗菌活性と化学的安定性はある程度確保されてい
るものの生体内において腎デヒドロペプチダーゼ(DH
P)により分解不活性化が生じやすくDHP阻害剤の一
種であるシラスタチンと併用したイミペネム/シラスタ
チン(IPM/CS)の配合処方となっている〔Antimi
crob. Agents Chemother.12 (Supp1D), 1, (1983)〕。
また,カルバペネム骨格の2位にアルケニレン基で置換
されたヘテロ環チオ基を有する化合物を開示したものも
いくつか知られており,特開平5−239058号等が
あげられる。
合物とは構造上異なり,優れた抗菌活性を有する新規な
カルバペネム誘導体の提供を目的とするものである。
性及び陰性の広範囲の菌に対し優れた抗菌活性を有する
とともに,生体内における感染防御作用が強力なカルバ
ペネム誘導体を提供すべく研究を重ねた結果,ペネム環
の2位に置換ヘテロアミノアルケニルヘテロ環チオ基,
又は置換ヒドラジノアルケニルヘテロ環チオ基を有する
化合物が,新規であり,しかも,グラム陽性及び陰性菌
に対し優れた抗菌活性を有することを見出し,本発明を
完成した。即ち,本発明は下記一般式(I)で示される
カルバペネム誘導体,又はその塩である。
次のとおりである。本明細書の一般式の定義において
「低級」なる用語は炭素数が1乃至6個乃至直鎖又は分
枝状の炭素鎖を意味する。R1 ,R3 における「低級ア
ルキル基」としては,具体的には例えばメチル基,エチ
ル基,プロピル基,イソプロピル基,ブチル基,イソブ
チル基,sec−ブチル基,tert−ブチル基,ペン
チル(アミル)基,イソペンチル基,ネオペンチル基,
tert−ペンチル基,1−メチルブチル基,2−メチ
ルブチル基,1,2−ジメチルプロピル基,ヘキシル
基,イソヘキシル基,1−メチルペンチル基,2−メチ
ルペンチル基,3−メチルペンチル基,1,1−ジメチ
ルブチル基,1,2−ジメチルブチル基,2,2−ジメ
チルブチル基,1,3−ジメチルブチル基,2,3−ジ
メチルブチル基,3,3−ジメチルブチル基,1−エチ
ルブチル基,2−エチルブチル基,1,1,2−トリメ
チルプロピル基,1,2,2−トリメチルプロピル基,
1−エチル−1−メチルプロピル基,1−エチル−2−
メチルプロピル基等が挙げられる。R4,R5 における
「ヒドロキシ置換低級アルキル基」は,前記「低級アル
キル基」に任意の1又は2個以上のヒドロキシ基が置換
された基を意味し,中でも特に好ましいのはヒドロキシ
メチル基,ヒドロシキシエチル基である。
生体内で代謝を受け加水分解されるエステル残基か,あ
るいはカルボキシル基の保護基となり得るエステル残基
が挙げられる。生体内で代謝を受け加水分解されるエス
テル残基としては,例えば,低級アルカノイルオキシ低
級アルキル基,低級アルケノイル低級アルキル基,シク
ロアルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基,低
級アルケノイルオキシ低級アルキル基,低級アルコキシ
低級アルカノイルオキシ低級アルキル基,低級アルコキ
シ低級アルキル基,低級アルコキシ低級アルコキシ低級
アルキル基,低級アルコキシカルボニルオキシ低級アル
キル基,低級アルコキシ低級アルコキシカルボニルオキ
シ低級アルキル基,ベンゾイルオキシ低級アルキル基,
2−オキソテトラヒドフラン−5−イル基,2−オキソ
−5−アルキル−1,3−ジオキソレン−4−イルメチ
ル基,テトラヒドロフラニルカルボニルオキシメチル
基,3−フタリジル基等の常用のエステル残基等が挙げ
られる。
エステル残基としては,例えば,低級アルキル基,低級
アルケニル基,ハロゲノ低級アルキル基,低級アルコキ
シベンジル基,ニトロベンジル基,低級アルコキシベン
ズヒドリル基,ベンズヒドリル基などが挙げられる。ま
たR3の定義において,
乃至3個含有する置換又は未置換の5乃至6員の飽和複
素環」を形成する「窒素原子を1乃至3個含有する5乃
至6員の飽和複素環」の特に好ましい具体例としては,
以下に式示するものが挙げられる。
キル基,ヒドロキシ基,ヒドロキシ置換低級アルキル
基,カルボキシル基,カルバモイル基,N−低級アルキ
ル置換カルバモイル基等が挙げられる。これらの置換基
は同一のもの又は異なったものが1乃至3個を置換され
ていてもよい。これらの置換基に含まれる「N−低級ア
ルキル置換カルバモイル基」としては例えばN−メチル
カルバモイル基,N−エチルカルバモイル基,N−プロ
ピルカルバモイル基,N,N−ジメチルカルバモイル基
又はN,N−ジエチルカルバモイル基等が挙げられる。
物は,R3 がジ低級アルキルアミノ基又は窒素原子を1
乃至2個含有する置換又は未置換の5乃至6員の飽和複
素環基である化合物である。また,更に好ましい化合物
は,R3 がジメチルアミノ基又は,ピロリジニル基で,
かつR1 が低級アルキル基,R2 が水素原子である化合
物である。中でも特に好ましい化合物は以下に記載の化
合物である。 (1R,5S,6S)−2−[[(2S,4S)−2−
[(E)−3−(2,2−ジメチルヒドラジニル)−1
−プロペニル]−4−ピロリジニル]チオ]−6−
((R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチルカルバ
ペン−2−エム−3−カルボン酸;(1R,5S,6
S)−6−((R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メ
チル−2−[[(2S,4S)−2−[(E)−3−
[(ピロリジン−1−イル)アミノ]−1−プロペニ
ル]−4−ピロリジニル]チオ]カルバペン−2−エム
−3−カルボン酸;しかしながら当然の如く,本発明化
合物は上記に例示した化合物に限定されるものではな
く,前記一般式(I)で示される化合物又はその製薬学
的に許容可能な塩の全てを包含するものである。
る。酸との塩としては塩酸,臭化水素酸,ヨウ化水素
酸,硫酸,硝酸,リン酸等の鉱酸や,ギ酸,酢酸,プロ
ピオン酸,シュウ酸,マロン酸,コハク酸,フマール
酸,マレイン酸,乳酸,リンゴ酸,クエン酸,酒石酸,
炭酸,ピクリン酸,メタンスルホン酸,エタンスルホン
酸,グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げること
ができる。
ム,カリウム,マグネシウム,カルシウム,アルミニウ
ム等無機塩基,メチルアミン,エチルアミン,エタノー
ルアミン等の有機塩基,リジン,オルニチン等の塩基性
アミノ酸との塩やアンモニウム塩が挙げられる。また本
発明化合物には不斉炭素原子,二重結合及びカルボニル
酸素が存在するため,これらに基づく光学異性体,ラセ
ミ体,ジアステレオマー,幾何異性体(シス,トラン
ス),互変異性体(ケトーエノール)等の複数の異性体
が存在する。本発明は,これら異性体の分離したもの又
は混合物を含む。更に本発明化合物は,置換基の種類に
よっては,その分子内塩の状態もとることができる。本
発明のカルバペネム環における好ましい異性体は5R,
6S配置で,かつ8位の炭素原子がR配置の化合物であ
る(5R,6S,8R)配置の化合物である。または1
位にメチル基を有する場合は次式で示される(1R,5
S,6S,18R)の立体配置を有するものであり,
又,ピロリジニル基に関しては,(2S,4S)の立体
配置を有するものである。更に本発明化合物にはその薬
学的に許容される溶媒和物あるいは水和物も含まれる。
ついて説明する。 第1製法
の保護基を示す。)また,R1,R2,R3及びpは前記
の意味を有する。以下同様)
される化合物を一般式(III)で示される化合物と置換反
応を行ない(第I工程),所望により保護基を除去し,
あるいは所望によるエステル化反応あるいは造塩反応に
付することにより(第II工程)得ることができる。 〔第I工程〕 (第I−1工程)本工程は,化合物(II)に,塩基存在
下,メタンスルホニルクロリドを反応させる工程であ
る。この反応に用いられる溶媒としては,ジクロロメタ
ン,クロロホルム,ジメチルホルムアミド,ジメチルス
ルホキシド,アセトニトリル等あるいは,これらの混合
溶媒であってもよい。また本発明では反応を促進するた
めに塩基を添加することができる。この場合の塩基とし
ては,トリエチルアミン,ジイソプロピルエチルアミ
ン,DBU,N−メチルモルホリン,キヌクリジン等の
有機塩基,水酸化カリウム,水酸化ナトリウム,炭酸カ
リウム等の無機塩基,ナトリウムメトキシド等の金属ア
ルコラート等である。反応温度は,冷却下乃至室温下,
好ましくは冷却下に設定される。
工程で得られたメタンスルホニル化合物に,不活性溶媒
下,ハロゲン供与剤を反応させて,ハロゲノアルケニル
化合物とする工程である。ハロゲン供与剤としては,具
体的には,アルカリ金属,アルカリ土類金属などのハロ
ゲン化物,ハロゲン化トリアルキルシリル等のハロゲン
化シリル化合物又はハロゲン化トリアルキルスズ,ジハ
ロゲン化ジアルキルスズ,トリハロゲン化モノアルキル
スズ等のハロゲン化スズ化合物等が使用可能である。反
応溶媒は,アセトニトリル,ジメチルホルムアミド,ジ
メチルスルホキシド,ジクロロメタン,クロロホルム,
テトラヒドロフラン等が好ましいものとして使用され
る。なお,第I−1工程と第I−2工程は連続して行っ
てもよい。
工程で得られたハロゲノアルケニル化合物に式中,
る。本工程は,塩基存在下に反応を行なう。塩基として
は,トリエチルアミン,ジイソプロピルエチルアミン,
DBU,N−メチルモルホリン,キヌクリジン等の有機
塩基が用いられる。 (第II工程)本工程は,保護基を有する化合物(IV)の
保護基を脱離する工程である。即ち,カルボキシル基又
はアミノ基の保護基(R6,R7)として,p−ニトロベ
ンジル基,p−ニトロベンジロキシカルボニル基,ベン
ジル基,ベンズヒドリル基等を有する場合,これらの保
護基の除去は化合物(IV)を1)亜鉛又は鉄を使用する
還元,2)液安還元又は3)パラジウム−炭素又は水酸
化パラジウム−炭素を用いる接触還元することによって
行なうことができる。上記1)の還元法は化合物(IV)
を緩衝液(必要に応じて不活性溶媒を添加する)中に加
え,次いで反応対応量もしくは過剰量の亜鉛又は鉄を添
加し冷却下乃至加温下攪拌することにより行うことがで
きる。2)の還元法は化合物(IV)を液体アンモニア中
に加え,次いで金属ナトリウム添加し攪拌することによ
り行なうことができる。また,3)の還元法はパラジウ
ム−炭素又は水酸化パラジウム−炭素のような触媒存在
下,冷却下乃至加温下で行うことができる。上記反応の
反応時間は,原料や反応試薬等の反応条件により適宜変
動するが,数十分乃至数十時間,好ましくは数十分乃至
数時間である。第2製法
される化合物に,ジフェニルホスホリルクロリドを反応
させるか(第I−1工程),化合物(VI)に適当な酸化
剤を用いて酸化し(第I−2工程),化合物(VII)とし
たのち一般式(VIII)で示される化合物との置換反応を行
ない(第II工程),所望により保護基を除去し,あるい
は所望によるエステル化反応,あるいは造塩反応に付す
ることによっても(第III 工程)得ることができる。
ホスホリルクロリドを反応させる工程である。この反応
に用いられる溶媒としては,アセトン,メチルエチルケ
トン等のケトン類,ジメチルホルムアミド,ジメチルア
セトアミド,ジメチルスルホキシド,テトラヒドロフラ
ン,ジクロロメタン,クロロホルム,アセトニトリルあ
るいはこれらの混合溶媒であってもよい。また,本反応
では反応を促進するために塩基を添加することができ
る。この場合の塩基としては,前記第1製法第I−1工
程に記載したものとほぼ同様のものが適用される。 (第I−2工程)本工程は,化合物(VI)を酸化し,化
合物(VII)とする工程である。化合物(VI)の酸化は,
ジクロロメタン,ジクロロエタン,クロロホルム,四塩
基炭素等のハロゲン化炭化水素,アセトン,メチルエチ
ルケトン等のケトン類,酢酸,ピリジン,ジメチルホル
ムアミド,ジメチルスルホキシド,アセトニトリル,テ
トラヒドロフラン,水,リン酸緩衝液等の溶媒中,過安
息香酸,m−クロロ過安息香酸,過酢酸,二酸化セレ
ン,オゾン等により行われる。反応温度は,冷却下乃至
加温下である。ここで,カルボキシル基の保護基として
は,例えば,低級アルキル基,低級アルケニル基,ハロ
ゲノ低級アルキル基,ニトロベンジル基,低級アルコキ
シベンズヒドリル基などが挙げられる。
は,一般式(VIII) で示される化合物と置換反応を行
う。尚,化合物(VII)は一旦単離してもよいし,第1工
程の反応を行なったのち単離せず,化合物(VIII) との
反応を行ってもよい。本工程の溶媒としては,好ましく
は第I−1工程で述べた溶媒が用いられる。また,本工
程は塩基の存在下に反応を行ってもよく,この場合の塩
基としては第1製法第I−1工程で述べた塩基が挙げら
れる。また,Mの意味するアルカリ金属としては,カリ
ウム,ナトリウム等が挙げられる。なお,上記式(VII
I) で示される化合物は,以下に説明する方法により,
合成することができる。
し,他は前記の意味を有する。) 〔第A1−工程〕本工程は,OH基を塩基存在下活性化
剤により活性化する工程である。活性化剤としては,メ
タンスルホニルクロリド,トリフルオロメタンスルホン
酸無水物,トルエンスルホニルクロリド,ジフェニルホ
スホリルクロリドなどが用いられる。塩基としては第1
製法に記載したものとほぼ同様のものが適用される。 (第A−2工程)本工程は,ハロゲン供与剤によりハロ
ゲノアルケニル化合物とする工程である。ハロゲン供与
剤としては,第1製法第I−2工程で述べたものとほぼ
同様のものが用いられる。 (第A−3工程)本工程は,第II−2工程で得たハロゲ
ノアルケニル化合物に,塩基存在下,
ン,ジイソプロピルエチルアミン,DBU,N−メチル
モルホリン,キヌクリジンなどの有機塩基が用いられ
る。これらの案A−1〜A−3工程は,それぞれ中間体
を単離しても良く,また連続して行なっても良い。溶媒
としては,ジクロロメタン,クロロホルム,アセトニト
リル,ジメチルホルムアミド,ジメチルスルホキシド等
が用いられる。反応温度は0℃〜70℃が望ましい。
保護基R9を除去する工程である。R9としては,パラメ
トキシベンジル基,ジフェニルメチル基,トリフェニル
メチル基等が用いられる。パラメトキシベンジル基の場
合は 1)トリフルオロ酢酸中,アニソール,トリフルオロメ
タンスルホン酸 2)トリフルオロ酢酸,トリフルオロ酢酸水銀 3)トリフルオロ酢酸にて加熱還流 4)フッ化水素,アニソール 等を作用させることにより除去することができる。ジフ
ェニルメチル基の場合は,トリフルオロ酢酸,2.5%
フェノールにより除去することができる。トリフェニル
メチル基の場合は, 1)50%トリフルオロ酢酸,トリエチルシラン 2)酢酸−水中,塩酸 3)酢酸水銀−エタノール 等により除去することができる。VII は,対応する有機
酸の塩として次の反応に用いても良く,または,単離し
て次の反応に用いてもよい。また,式(VIII)のうち,
式
て水素原子,低級アルキル基又はヒドロキシ置換低級ア
ルキル基を示す。)については以下に説明する方法によ
っても合成することができる。
基の保護基を,Pは0乃至3の整数を,Mは水素原子ま
たはアルカリ金属を,及びR’,R”は同一または異な
って,水素原子又は低級アルキル基又はヒドロキシ置換
低級アルキル基を示す。) [第1工程]本工程はアルコール化合物より,一級アミ
ノ化合物を得る工程である。 (第1−a工程)本工程は,アルコール化合物とフタル
酸イミドを脱水縮合する工程である。縮合試薬として
は,トリフェニルホスフィン−アゾジカルボン酸ジエチ
ルエステル等が用いられる。溶媒としてはエーテル,テ
トラヒドロフランなどが用いられる。また本工程はアル
コール化合物を活性化した後,ハロゲン化合物としフタ
ル酸イミドカリウム等と反応させても良い。アルコール
化合物の活性化方法としては,メタンスルホニルクロリ
ド,トルエンスルホニルクロリド,ジフェニルホスホリ
ルクロリド,トリフルオロメタンスルホン酸無水物など
の活性化剤を,塩基存在下に反応させれば良い。この場
合の塩基としては,トリエチルアミン,ジイソプロピル
エチルアミン,DBU,N−メチルモルホリンキヌクリ
ジン等の有機塩基,水酸化カリウム,水酸化ナトリウ
ム,炭酸カリウム等の無機塩基,ナトリウムメトキシド
等の金属アルコラート等である。ハロゲン化合物は,上
記で得られた活性化されたアルコール化合物にハロゲン
供与剤を反応させることにより得ることができる。ハロ
ゲン供与剤としては,具体的には,アルカリ金属,アル
カリ土類金属などのハロゲン化物,ハロゲン化トリアル
キルシリル等のハロゲン化シリル化合物又はハロゲン化
トリアルキルスズ,ジハロゲン化ジアルキルスズ,トリ
ハロゲン化モノアルキルスズ等のハロゲン化スズ化合物
等が使用可能である。次に上記得られたハロゲン化合物
にフタル酸イミドカリウムを反応させてフタルイミドイ
ル化合物を得ることができる。この反応に用いられる溶
媒としては,ジクロロメタン,クロロホルム,ジメチル
ホルムアミド,ジメチルスルホキシド,アセトニトリル
等あるいは,これらの混合溶媒であってもよい。反応温
度は,冷却下乃至室温下であり,好ましくは冷却下であ
る。 (第1−b工程)本工程は,第1−a工程で得られたフ
タルイミドイル化合物より一級アミン化合物を得る工程
である。この場合の試薬としては,ヒドラジン,メチル
ヒドラジン,フェニルヒドラジン−トリブチルアミン等
が用いられる。この反応に用いられる溶媒としては,ジ
クロロメタン,クロロホルム,エタノール,水等が好ま
しい。反応温度は冷却下ないし室温下,好ましくは冷却
下に設定される。 [第2工程]本工程は,一級アミン化合物より,無置換
ヒドラジン化合物を得る工程である。この方法としては
クロラミン水溶液を用いる方法(次亜塩素酸塩とアン
モニアから調整),アルカリ存在下,ヒドロキシルア
ミン−O−スルホン酸を用いる方法,O−メシトイル
ヒドロキシルアミンを用いる方法がある。の場合は,
反応温度は,冷却下に設定し,後に室温下に設定するの
が好ましい。の場合は,反応溶媒としては,水,メタ
ノール,エタノールなどが用いられる。反応温度として
は,冷却下に反応を行ない,後に室温下に設定するのが
好ましい。 [第3工程]本工程は,無置換ヒドラジン化合物より無
置換および置換アルキルヒドラジン化合物を得る工程で
ある。この場合は,適当な塩基存在下,無置換および置
換アルキルハライドを反応させれば良い。この場合に用
いられる塩基としては,トリエチルアミン,ジイソプロ
ビルエチルアミン,DBU,N−メチルモルホリン,キ
ヌクリジン等の有機塩基,水酸化カリウム,水酸化ナト
リウム,炭酸カリウム等の無機塩基,ナトリウムメトキ
シド,カリウム−t−ブトキシド等の金属アルコラー
ト,水素化ナトリウム,水素化カリウム等である。無置
換および置換アルキルハライドとしては,ヨウ化メチ
ル,ヨウ化エチル,ヨウ化プロピル,ヨウ化ブチルノ臭
化ペンチル,ブロモエタノール,臭化ヘキシル,ブロモ
酢酸,臭化ヘプチル等が用いられる。反応温度は,冷却
下乃至室温下であり,好ましくは冷却下に設定される。 [第4工程]本工程は,メルカプト基の保護基R9 を除
去する工程であり,第2製法第II工程第B工程に記載の
方法とほぼ同様にして行うことが可能である。
化合物(IX)の保護基を脱離する工程であり,第1製法
第II工程に記した方法とほぼ同様にして行なうことが可
能である。第3製法
アルキル基又は低級アルコキシ基を意味する。以下同
様) 本発明化合物(Ia)又はその塩は,化合物(X)又はそ
の塩を分子内 wittig反応に付したのち,保護基を除去
することにより得ることができる。分子内 wittig 反応
は,ベンゼン,トルエン等の不活性溶媒中,加熱下に行
うことができる。また,保護基の除去は,第1製法第II
工程で述べた方法が採用される。尚,上記化合物(X)
は,下式の化合物(XI)
ソブチロキシカルボニル基,イミダゾリル基,トリメチ
ルシリル基等の活性脱離基を表わす。以下同様)に,下
式の化合物(VIII)
る。反応液から目的物質の単離,精製は,有機溶媒によ
る抽出,クロマトグラフィー,結晶化等を適宜組み合わ
せることによって常法により行われる。また,化合物
(I)がエステル残基を有する場合には常法によりアル
コール又はそのハライド,スルホネート,スルフェイ
ト,ジアゾ化合物等のエステル化剤を反応させることに
より,または,化合物(I)が塩を有する場合には,常
法の造塩反応を付することにより得ることができる。
あり,種々のグラム陰性菌及びグラム陽性菌を含む広範
囲の菌に対し,抗菌活性を有する。特に,グラム陰性菌
のうち耐性菌として問題となっている緑膿菌に対しても
優れた抗菌活性を有する。以下に本発明化合物のMIC
(μg/ml)を示す。 対照化合物 IPM/CS:イミペネム/シラスタチン
ダーゼ(DHP−1)に安定であり,血漿中消失半減期
が長く生物学的安定性が高い。
2種以上を有効成分として含有する製剤は,通常製剤化
に用いられる担体や賦形剤,その他の添加剤を用いて調
剤される。製剤用の担体や賦形剤としては,固体又は液
体の何れでもよく,例えば乳糖,ステアリン酸マグネシ
ウム,スターチ,タルク,ゼラチン,寒天,ペクチン,
アラビアゴム,オリーブ油,ゴマ油,カカオバター,エ
チレングリコール等やその他常用のものが挙げられる。
散剤,液剤等による経口投与あるいは静注,筋注等の注
射剤,坐剤,経皮剤等による非経口投与の何れの形態で
あってもよい。投与量は症状,投与対象の年齢,性別等
を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
説明したが,以下に実施例を掲記し,本発明化合物を更
に詳細に説明するが,本発明はこれによって何ら限定さ
れるものではない。
S,6S)−6−((R)−1−ヒドロキシエチル)−
1−メチル−2−[(2S,4S)−N−パラニトロベ
ンジルオキシカルボニル−2−[(E)−3−ヒドロキ
シ−1−プロペニル]ピロリジン−4−イル]チオ]カ
ルバペン−2−エム−3−カルボキシラート300mg
(0.44mmol)の無水ジクロロメタン溶液10m
lに,ジイソプロピルエチルアミン0.2ml(1.1
mmol)とメタンスルホニルクロリド0.04ml
(0.528mmol)を加え,室温で2時間撹拌し
た。反応溶液にクロロホルム50mlを加え,水30m
lで洗浄後,有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去した後,残渣にアセトニトリル10
ml,ヨウ化ナトリウム131.9mg(0.88mm
ol)を加え,室温で30分撹拌後,さらに,ジイソプ
ロピルエチルアミン0.1ml(0.55mmol),
1−アミノピペリジン88.1mg(0.879mmo
l)を加え,室温で30分撹拌した。反応溶液に酢酸エ
チル60mlを加え,水(25ml×2)で洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後,溶媒を減圧留
去し,パラニトロベンジル (1R,5S,6S)−6
−((R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2
−[(2S,4S)−N−パラニトロベンジルオキシカ
ルボニル−2−[(E)−3−[(ピペリジン−1−イ
ル)アミノ]−1−プロペニルピロリジン−4−イル]
チオ]カルバペン−2−エム−3−カルボキシラート3
20mgを粗生成物として得た。(HPLC純度63
%)
m),2.71(1H,m),3.56(1H,m),
3.80−4.15(6H,m),4.20−4.60
(3H,m),5.07(1H,d,J=5.5H
z),5.10−5.31(3H,m),5.29(1
H,d,J=14.0Hz),5.45(1H,d,J
=14.0Hz),5.58(2H,m),5.83
(1H,t,J=7.94Hz),6.10(1H,
m),7.62−7.72(4H,m),8.23(4
H,d,J=8.53Hz) (2)(1)で得られた化合物307mg(粗,HPL
C純度63%)をTHF15ml,0.35Mリン酸緩
衝液15mlに溶解した後,亜鉛末900mgを加え,
しばらく撹拌した後,リン酸二水素ナトリウム水溶液を
加え,pH6.1に調整した後,室温で1時間半撹拌し
た。亜鉛末を濾去した後,ろ液を酢酸エチルで洗浄し
た。水層をアンバーライトIR−120B(オルガノ社
製Na)30mlの樹脂カラムクロマトグラフィーに付
し,水100mlにて溶出した。これを10mlまで減
圧濃縮し,ダイヤイオンHP−20,30mlに吸着さ
せ,水,次いで20%メタノール−水にて溶出した。目
的分画を集めて,減圧濃縮し,凍結乾燥して,(1R,
5S,6S)−6−((R)−1−ヒドロキシエチル)
−1−メチル−2−[[(2S,4S)−2−[(E)
−3−[(ピペリジン−1−イル)アミノ]−1−プロ
ペニル]−4−ピロリジニル]チオ]カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸48mgを得た。 [化学構造式]
(3H,d,J=6.34Hz),1.39−2.0
(9H,m),2.42(1H,m),2.75−4.
0(11H,m),4.05(3H,m),5.60−
5.80(2H,m),5.91(1H,m),6.1
2(1H,m) IR(KBr,cm−1)3456,2980,175
6,1598,1390
−((R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2
−[(2S,4S)−N−パラニトロベンジルオキシカ
ルボニル−2−[(E)−3−ヒドロキシ−1−プロペ
ニル]ピロリジン−4−イル]チオ]カルバペン−2−
エム−3−カルボキシラート300mgと1,1−ジメ
チルヒドラジン22.8mgから,実施例1(1)と同
様にして,パラニトロベンジル (1R,5S,6S)
−6−((R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル
−2−[(2S,4S)−N−パラニトロベンジルオキ
シカルボニル−2−[(E)−3−(2,2−ジメチル
ヒドラジニル)−1−プロペニルピロリジン−4−イ
ル]チオ]カルバペン−2−エム−3−カルボキシラー
ト200mgを粗生成物として得た。(HPLC純度8
5%)
(3H,d,J=6.35Hz),1.85(1H,
m),2.70(1H,m),3.00−3.19(4
H,m),3.63(2H,m),3.99(2H,
m),4.10(1H,m),4.26(1H,m),
5.07(1H,d,J=4.9Hz),5.15−
5.30(3H,m),5.29(1H,d,J=1
4.2Hz),5.46(1H,d,J=14.2H
z),5.81(1H,m),5.89(1H,d,J
=6.45Hz),6.10(1H,m),7.62
(2H,m),7.71(2H,d,J=8.79H
z),8.23(4H,d,J=8.79Hz) (2)(1)で得られた化合物195mg(粗,HPL
C純度85%)と亜鉛末3600mgから実施例1
(2)と同様にして,(1R,5S,6S)−2−
[[(2S,4S)−2−[(E)−3−(2,2−ジ
メチルヒドラジニル)−1−プロペニル]−4−ピロリ
ジニル]チオ]−6−((R)−1−ヒドロキシエチ
ル)−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボン
酸24mgを得た。 [化学構造式]
(3H,d,J=5.86Hz),1.31−1.41
(1H,m),2.30−2.40(2H,m),2.
75−2.81(1H,m),3.04−3.10(2
H,m),3.72(5H,m),3.72(1H,
d,J=6.83Hz),3.88−3.95(2H,
m),3.96−4.10(3H,m),5.83−
5.87(1H,m),6.06−6.11(2H,
m) IR(KBr,cm1)3460,2990,175
8,1600,1398
−((R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2
−[(2S,4S)−N−パラニトロベンジルオキシカ
ルボニル−2−[(E)−3−ヒドロキシ−1−プロペ
ニル]ピロリジン−4−イル]チオ]カルバペン−2−
エム−3−カルボキシラート300mgと1−アミノ−
4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン83.1mg
から実施例1(1)と同様にして,パラニトロベンジル
(1R,5S,6S)−6−((R)−1−ヒドロキ
シエチル)−1−メチル−2−[(2S,4S)−N−
パラニトロベンジルオキシカルボニル−2−[(E)−
3−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジニル−1
−アミノ]−1−プロペニル]ピロリジン−4−イル]
チオ]カルバペン−2−エム−3−カルボキシラート2
81mgを粗生成物として得た。(HPLC純度59.
3%)
(3H,d,J=5.86Hz),1.36−1.20
(7H,m),1.46(1H,d,J=5.86H
z),1.85(1H,m),2.66−2.87(4
H,br),3.14−3.18(2H,m),3.3
5−3.53(4H,m),3.55−3.70(2
H,m),3.97−4.00(2H,m),4.08
(1H,d,J=6.84Hz),4.25(1H,
m),4.49(1H,m),5.07(1H,m),
5.10−5.35(3H,m),5.46(1H,
d,J=14.16Hz),5.56(1H,m),
5.84(1H,m),6.13(1H,m),7.6
5−7.70(2H,m),7.71(2H,d,J=
8.79Hz),8.23(4H,d,J=8.79H
z) (2)(1)で得た化合物280mg(粗,HPLC純
度59.3%)と亜鉛末840mgから実施例1(2)
と同様にして,(1R,5S,6S)−6−((R)−
1−ヒドロキシエチル−2−[[(2S,4S)−2−
[(E)−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラ
ジニル−1−アミノ]−1−プロペニル]−4−ピロリ
ジニル]チオ]−1−メチルカルバペン−2−エム−3
−カルボン酸32mgを得た。 [化学構造式]
32Hz),1.13(3H,d,J=5.86H
z),2.32(1H,m),2.23−2.44(2
H,m),2.67(1H,S),2.70−2.92
(4H,m),3.00−3.20(4H,m),3.
50−3.56(3H,m),3.65−3.78(2
H,m),3.87−3.98(2H,m),4.02
(1H,d,J=9.76Hz),4.09(2H,
d,J=7.32Hz),4.97(1H,m),5.
61−5.80(3H,m),5.82−5.94(2
H,m),6.11(2H,d,J=4.89Hz) IR(KBr,cm−1)3450,2990,176
0,1605,1395 実施例4 (1)パラニトロベンジル (1R,5S,6S)−6
−((R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2
−[(2S,4S)−N−パラニトロベンジルオキシカ
ルボニル−2−[(E)−3−ヒドロキシ−1−プロペ
ニル]ピロリジン−4−イル]チオ]カルバペン−2−
エム−3−カルボキシラート300mgと1−アミノピ
ロリジン塩酸塩64.7mgから,実施例1(1)と同
様にして,パラニトロベンジル (1R,5S,6S)
−6−((R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル
−2−[(2S,4S)−N−パラニトロベンジルオキ
シカルボニル−2−[(E)−3−[(ピロリジン−1
−イル)アミノ]−1−プロペニル]ピロリジン−4−
イル]チオ]カルバペン−2−エム−3−カルボキシラ
ート80mgを粗生成物として得た。(HPLC純度6
8.2%)
(3H,S),1.86(1H,m),1.90−2.
20(4H,m),2.70(1H,m),3.30−
3.50(4H,br),3.57(1H,m),3.
97−4.01(2H,m),4.06−4.08(3
H,m),4.25(1H,m),5.05−5.31
(3H,m),5.28(1H,d,J=14.03H
z),5.45(1H,d,J=14.03Hz),
5.58(1H,m),5.87(1H,m),6.0
9(1H,m),7.62(2H,br),7.71
(2H,d,J=9.15Hz),8.23(4H,
d,J=8.54Hz) (2)(1)で得られた化合物270mg(粗,HPL
C純度68.2%)と亜鉛末820mgから,実施例1
(2)と同様にして,(1R,5S,6S)−6−
((R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−
[[(2S,4S)−2−[(E)−3−[(ピロリジ
ン−1−イル)アミノ]−1−プロペニル]−4−ピロ
リジニル]チオ]カルバペン−2−エム−3−カルボン
酸42mgを得た。 [化学構造式]
(3H,d,J=6.1Hz),1.40(1H,
m),2.00−2.20(4H,m),2.25−
2.40(2H,m),2.63(1H,m),2.8
0(1H,m),3.00−3.15(3H,m),
3.35−3.60(5H,m),3.69(1H,b
r),3.89(1H,m),4.02(1H,m),
4.05−4.15(2H,m),5.75−5.94
(2H,m),6.11(1H,m) IR(KBr,cm−1)3456,2980,175
6,1598,1390 以下に本発明の別の化合物(B−1〜8)の化学構造式
を表形式で掲載する。これらの化合物は前記実施例や製
造法に記載の方法とほぼ同様の方法や当業者が容易に実
施し得るそれらの変法を適用して製造することができ
る。
Claims (5)
- 【請求項1】一般式(I) 【化1】 で示されるカルバペネム誘導体又はその塩。
- 【請求項2】 R3 がジ低級アルキルアミノ基又は窒素
原子を1乃至2個含有する置換又は未置換の5乃至6員
の飽和複素環基である請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 R3 がジメチルアミノ基又はピロリジニ
ル基で,かつR1 が低級アルキル基,R2 が水素原子で
ある請求項1記載の化合物。 - 【請求項4】 (1R,5S,6S)−2−[[(2
S,4S)−2−[(E)−3−(2,2−ジメチルヒ
ドラジニル)−1−プロペニル]−4−ピロリジニル]
チオ]−6−((R)−1−ヒドロキシエチル)−1−
メチルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸 - 【請求項5】 (1R,5S,6S)−6−((R)−
1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[[(2
S,4S)−2−[(E)−3−[(ピロリジン−1−
イル)アミノ]−1−プロペニル]−4−ピロリジニ
ル]チオ]カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6071598A JPH07258258A (ja) | 1994-03-15 | 1994-03-15 | カルバペネム誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6071598A JPH07258258A (ja) | 1994-03-15 | 1994-03-15 | カルバペネム誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH07258258A true JPH07258258A (ja) | 1995-10-09 |
Family
ID=13465265
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP6071598A Pending JPH07258258A (ja) | 1994-03-15 | 1994-03-15 | カルバペネム誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH07258258A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012520293A (ja) * | 2009-03-13 | 2012-09-06 | ダエウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 亜鉛粉末を用いるメロペネムの改善された製造方法 |
-
1994
- 1994-03-15 JP JP6071598A patent/JPH07258258A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012520293A (ja) * | 2009-03-13 | 2012-09-06 | ダエウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 亜鉛粉末を用いるメロペネムの改善された製造方法 |
US9233963B2 (en) | 2009-03-13 | 2016-01-12 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for preparing meropenem using zinc powder |
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