CN105541846B - 一种高纯度多尼培南的制备方法 - Google Patents

一种高纯度多尼培南的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105541846B
CN105541846B CN201610080366.3A CN201610080366A CN105541846B CN 105541846 B CN105541846 B CN 105541846B CN 201610080366 A CN201610080366 A CN 201610080366A CN 105541846 B CN105541846 B CN 105541846B
Authority
CN
China
Prior art keywords
nitro
sulfenyls
preparation
water
donipenem
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201610080366.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105541846A (zh
Inventor
高霞
杜文
张则玮
杨绮红
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Du Wen
Gao xia
Yang Qihong
Zhang Zewei
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN201610080366.3A priority Critical patent/CN105541846B/zh
Publication of CN105541846A publication Critical patent/CN105541846A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105541846B publication Critical patent/CN105541846B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/02—Preparation
    • C07D477/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明公开了一种高纯度多尼培南的制备方法，包括以下步骤：1)在铜盐和三乙胺存在下，将碳青霉烯双环母核与(2S,4S)‑1‑对硝基苄氧羰基‑4‑硫基‑2‑(N‑氨磺酰氨基)甲基吡咯烷在水和1,4‑二氧六环的混合溶剂中进行接触反应，加入水和乙酸乙酯搅拌，静置分层，乙酸乙酯层浓缩，然后二氯甲烷和石油醚的混合溶剂重结晶得(1R,5S,6S)‑2‑[(3S,5S)‑1‑对硝基甲酸苄酯基‑5‑氨磺酰氨基甲基吡咯烷‑3‑硫基]‑6‑[(1R)‑1‑羟乙基]‑1‑甲基‑1‑碳代‑2‑青霉烯‑3‑羧酸对硝基苄酯；2)将步骤1)得到的产物、四丁基氯化铵、0.2M pH为8的磷酸盐缓冲溶液加入装有水的反应釜中，氢气置换三次，加氢气反应，过滤，滤液浓缩，甲醇中重结晶，得多尼培南。

Description

一种高纯度多尼培南的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体地，涉及一种高纯度多尼培南的制备方法。
背景技术
多尼培南(Doripenem)，是由日本盐野义株式会社开发的碳青霉烯类广谱抗生素，其化学名为(4R,5S,6S)-3-[((3S,5S)-5-[[(氨磺酰)氨基]甲基]-3-吡咯烷基)巯基-6-[(1R)-1-羟乙基]4-甲基-7-氧基-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸]，结构式如下式所示：
从结构式可以看出，多尼培南是1β-甲基碳青霉烯抗生素，2位侧链为氨基磺酰胺取代的氢化吡咯环，其抗菌机理与其他β-内酰胺抗生素相同，通过与细菌青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins,PBPs)结合抑制细菌细胞壁合成。
本领域技术人员对多尼培南的制备方法进行了广泛的研究，例如文献期刊(Organic Process Research&Development,2003,7,846-850)公开了使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-二苯氧磷酰氧基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸二苯甲基酯和(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-2-(N-叔丁氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基-4-巯基吡咯烷反应生成保护的吡咯烷巯基碳青霉烯在Lewis酸作用下脱保护制备多尼培南。该方法条件控制不合理，副产物较多，金属离子残留不易除去，并且在萃取过程乳化现象严重，后处理复杂，不适合工业化生产。
CN100378099C公开了多尼培南的制备方法，该方法使用磷酸烯醇酯与2-侧链硫醇在二甲基甲酰胺中低温下反应，乙酸乙酯萃取，浓缩，柱色谱纯化，收率仅为54％，纯度98.73％。尽管该方法解决了产品在混合溶剂中结晶困难的问题，但是原子利用率极低没有解决产品收率低的问题，并且副产物过多，只有通过柱色谱纯化难以实现大批量生产的要求，同时也增加了生产成本。
因此，本领域亟需收率高、副产物少且纯化简单的多尼培南的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有的多尼培南的制备方法中反应收率低、副产物多并且产物纯化困难等缺陷，提供一种多尼培南的制备方法。
本发明的发明人在研究中意外发现，在铜盐和三乙胺存在下，将碳青霉烯双环母核与(2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷在水和1,4-二氧六环的混合溶剂中进行接触反应，能够提高(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯的收率，进一步地，上述反应采用梯度温度进行加氢，(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯生成反应更快，收率更高；本发明的发明人还发现将(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯和四丁基氯化铵以及磷酸盐缓冲溶液混合然后加氢反应，收率更高，副产物更少。
为了实现上述目的，本发明提供一种多尼培南的制备方法，包括以下步骤：
1)在铜盐和三乙胺存在下，将碳青霉烯双环母核与(2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷在水和1,4-二氧六环的混合溶剂中进行接触反应，反应结束后，加入水和乙酸乙酯搅拌，静置分层，乙酸乙酯层浓缩，然后二氯甲烷和石油醚的混合溶剂重结晶得(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯；
2)将步骤1)得到的(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯、四丁基氯化铵、0.2M pH为8的磷酸盐缓冲溶液加入装有水的反应釜中，氢气置换三次，加氢气反应，反应结束过滤，滤液浓缩，甲醇中重结晶，得多尼培南。
尽管在普通温度条件下即能完成上述反应，为了进一步提高反应的收率，优选情况下，在步骤1)中，所述接触反应的条件包括先在10～15℃条件下反应至碳青霉烯双环母核反应完毕，然后降温至-15～-10℃继续反应1～2小时，再次升温至10～15℃反应2～3小时。
优选地，在步骤1)中，碳青霉烯双环母核与(2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷、铜盐和三乙胺的摩尔比为1:1.05～1.1:0.1～0.35:1.4～1.8。
优选地，在步骤1)中，碳青霉烯双环母核与(2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷、铜盐和三乙胺的摩尔比为1:1.05:0.2:1.6。
在本发明中，采用混合溶剂能够促进反应向生成(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸 苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯进行，优选地，在步骤1)中，水和1,4-二氧六环的混合溶剂由体积比为1:10～15的水和1,4-二氧六环组成；而采用二氯甲烷和石油醚组合能使得产物结晶更快，纯度更高，优选地，二氯甲烷和石油醚的混合溶剂由体积比为1:5～8的二氯甲烷和石油醚组成。
优选地，在步骤1)中，所述铜盐为氯化铜、硫酸铜或硝酸铜，进一步优选地，所述铜盐为硝酸铜。
在本发明中，所述四丁基氯化铵与(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯用量的摩尔比可以为0.5～0.7：1；每100g(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯，0.2M pH为8的磷酸盐缓冲溶剂使用量为20～35mL。
在加氢脱保护基的过程中，加氢的压力影响很大，压力小，基团脱除不彻底，压力过大分子中四元环会部分还原，为了使得两个基团一次脱掉，生成多尼培南，优选地，在步骤2)中，通入氢气后釜内压力为1.5～3Mpa，25～50℃反应2～4小时。
在本发明中，0.2M的pH为7.8的磷酸盐缓冲溶液可以根据本领域常规方法进行配制，例如将91.5mL的0.2mol/L Na2HPO4溶液和8.5mL的0.2mol/L NaH2PO4溶液混合而成。
在本发明中，制备方法中的各种反应都可以在本领域常规使用的容器中进行，例如烧瓶、反应釜等，容器的大小可以根据实际需要选择，所有反应优选在搅拌下进行，反应过程的监测可以使用本领域常规使用的方法，例如TLC、GCMS或LCMS等。
本发明的合成路线如下：
与现有技术相比，本发明的优点在于：1.本发明的多尼培南两步收率明显提高；2.本发 明的方法反应更快，反应时间更短，生产效率大大提高。
本发明提供的方法中的条件恰好符合各步反应历程规律，使得反应向目标产物进行，由此带来意料不到的技术效果。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
实施例1
一种多尼培南的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
1)在硝酸铜和三乙胺存在下，将碳青霉烯双环母核(60.8g，0.1mol)与(2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷在800mL水和1,4-二氧六环的混合溶剂中(水和1,4-二氧六环的体积比为1:15)进行接触反应，所述接触反应的条件包括先在15℃条件下反应至碳青霉烯双环母核反应完毕，然后降温至-10℃继续反应2小时，再次升温至10℃反应2小时。反应结束后，加入水和乙酸乙酯搅拌，静置分层，乙酸乙酯层浓缩，然后二氯甲烷和石油醚的混合溶剂(二氯甲烷和石油醚的体积比为1:8)重结晶得(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯64.1g，收率85.7％，纯度99.12％；其中，碳青霉烯双环母核与(2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷、硝酸铜和三乙胺的摩尔比为1:1.05:0.2:1.6。
2)将步骤1)得到的(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯(37.4g，50mmol)、四丁基氯化铵、0.2M pH为8的磷酸盐缓冲溶液加入装有200mL水的反应釜中，所述四丁基氯化铵与(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯用量的摩尔比为0.5：1；每100g(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯，0.2M pH为8的磷酸盐缓冲溶剂使用量为25mL，然后氢气置换三次，通入氢气后釜内压力为1.5Mpa，30℃反应2 小时。反应结束过滤，滤液浓缩，甲醇中重结晶，得多尼培南17.2g，收率81.9％，纯度99.52％。
实施例2
一种多尼培南的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
1)在硝酸铜和三乙胺存在下，将碳青霉烯双环母核(60.8g，0.1mol)与(2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷在800ml水和1,4-二氧六环的混合溶剂中(水和1,4-二氧六环的体积比为1:15)进行接触反应，所述接触反应的条件包括先在13℃条件下反应至碳青霉烯双环母核反应完毕，然后降温至-15℃继续反应1小时，再次升温至15℃反应2小时。反应结束后，加入水和乙酸乙酯搅拌，静置分层，乙酸乙酯层浓缩，然后二氯甲烷和石油醚的混合溶剂(二氯甲烷和石油醚的体积比为1:6)重结晶得(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯60.9g，收率81.4％，纯度98.75％；碳青霉烯双环母核与(2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷、硝酸铜和三乙胺的摩尔比为1:1.1:0.25:1.8。
2)将步骤1)得到的(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯(37.4g，50mmol)、四丁基氯化铵、0.2M pH为8的磷酸盐缓冲溶液加入装有200ml水的反应釜中，所述四丁基氯化铵与(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯用量的摩尔比为0.7：1；每100g(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯，0.2M pH为8的磷酸盐缓冲溶剂使用量为35mL，然后氢气置换三次，通入氢气后釜内压力为2Mpa，50℃反应4小时。反应结束过滤，滤液浓缩，甲醇中重结晶，得多尼培南16.7g，收率79.7％，纯度98.92％。
实施例3
一种多尼培南的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
1)在氯化铜和三乙胺存在下，将碳青霉烯双环母核(60.8g，0.1mol)与(2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷在800ml水和1,4-二氧六环的混合溶剂中(水和1,4-二氧六环的体积比为1:10)进行接触反应，所述接触反应的条件包括先在10℃条件下反应至碳青霉烯双环母核反应完毕，然后降温至-10℃继续反应2小时，再次升温至 15℃反应3小时。反应结束后，加入水和乙酸乙酯搅拌，静置分层，乙酸乙酯层浓缩，然后二氯甲烷和石油醚的混合溶剂(二氯甲烷和石油醚的体积比为1:5)重结晶得(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯60.7g，收率81.1％，纯度98.49％；碳青霉烯双环母核与(2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷、氯化铜和三乙胺的摩尔比为1:1.1:0.35:1.4。
2)将步骤1)得到的(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯(37.4g，50mmol)、四丁基氯化铵、0.2M pH为8的磷酸盐缓冲溶液加入装有200ml水的反应釜中，所述四丁基氯化铵与(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯用量的摩尔比为0.6：1；每100g(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯，0.2M pH为8的磷酸盐缓冲溶剂使用量为20mL，然后氢气置换三次，通入氢气后釜内压力为3Mpa，25℃反应2小时。反应结束过滤，滤液浓缩，甲醇中重结晶，得多尼培南16.4，收率78.3％，纯度98.65％。
对比例1
如实施例1中多尼培南的制备方法步骤1)中(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯的制备方法，不同的是不加入硝酸铜和三乙胺，则得(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯12.8g，收率17.2％，纯度93.52％。
对比例2
如实施例1中多尼培南的制备方法步骤1)中(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯的制备方法，不同的是接触反应的溶剂为1,4-二氧六环的单一溶剂，则得(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯44.7g，收率59.8％，纯度97.39％。
对比例3
如实施例1中多尼培南的制备方法步骤1)中(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯的制备方法，不同的是接触反应的溶剂为二氯甲烷的单一溶剂，则得(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯45.3g，收率60.5％，纯度96.71％。
对比例4
如实施例1中多尼培南的制备方法步骤1)中(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯的制备方法，不同的是接触反应的条件为在-5℃反应14小时，则得(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯30.4g，收率40.6％，纯度95.73％。
对比例5
如实施例1中多尼培南的制备方法步骤2)中多尼培南的制备方法，不同的是不加入磷酸盐缓冲溶剂，则得多尼培南10.6g，收率50.3％，纯度97.34％。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (5)

1.一种高纯度多尼培南的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
1）在铜盐和三乙胺存在下，将碳青霉烯双环母核与(2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷在水和1,4-二氧六环的混合溶剂中进行接触反应，反应结束后，加入水和乙酸乙酯搅拌，静置分层，乙酸乙酯层浓缩，然后二氯甲烷和石油醚的混合溶剂重结晶得(1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯；所述接触反应的条件包括先在10~15℃条件下反应至碳青霉烯双环母核反应完毕 ，然后降温至-15~-10℃继续反应1~2小时，再次升温至10~15℃反应2~3小时；碳青霉烯双环母核与(2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷、铜盐和三乙胺的摩尔比为1:1.05~1.1:0.1~0.35:1.4~1.8；
2）将步骤1）得到的(1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯 -3-羧酸对硝基苄酯、四丁基氯化铵、0.2M pH为8的磷酸盐缓冲溶液加入装有水的反应釜中，氢气置换三次，加氢气反应，反应结束过滤，滤液浓缩，甲醇中重结晶，得多尼培南；通入氢气后釜内压力为1.5~3Mpa，25~50℃反应2~4小时。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1）中，碳青霉烯双环母核与(2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷、铜盐和三乙胺的摩尔比为1:1.05:0.2:1.6。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1）中，水和1,4-二氧六环的混合溶剂由体积比为1:10~15的水和1,4-二氧六环组成，二氯甲烷和石油醚的混合溶剂由体积比为1:5~8的二氯甲烷和石油醚组成。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在步骤1）中，所述铜盐为氯化铜、硫酸铜或硝酸铜。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述四丁基氯化铵与(1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯 -3-羧酸对硝基苄酯用量的摩尔比为0.5~0.7：1；每100g(1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯 -3-羧酸对硝基苄酯，0.2M pH为8的磷酸盐缓冲溶剂使用量为20~35mL。
CN201610080366.3A 2016-02-05 2016-02-05 一种高纯度多尼培南的制备方法 Expired - Fee Related CN105541846B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610080366.3A CN105541846B (zh) 2016-02-05 2016-02-05 一种高纯度多尼培南的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610080366.3A CN105541846B (zh) 2016-02-05 2016-02-05 一种高纯度多尼培南的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105541846A CN105541846A (zh) 2016-05-04
CN105541846B true CN105541846B (zh) 2017-06-09

Family

ID=55821453

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610080366.3A Expired - Fee Related CN105541846B (zh) 2016-02-05 2016-02-05 一种高纯度多尼培南的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105541846B (zh)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8729260B2 (en) * 2010-05-19 2014-05-20 Savior Lifetec Corporation Process for the preparation of carbapenem using cabapenem intermediates and recovery of cabapenem
CN103664946B (zh) * 2012-09-03 2015-11-25 凌沛学 一种多立培南的工业化合成方法
CN105254632A (zh) * 2015-09-24 2016-01-20 海南中化联合制药工业股份有限公司 一种多尼培南的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN105541846A (zh) 2016-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2740508C (en) Improved process for the preparation of carbapenem using carbapenem intermediates and recovery of carbapenem
NZ566460A (en) An improved process for the preparation of beta-lactam antibiotic
JP5656881B2 (ja) 亜鉛粉末を用いるメロペネムの改善された製造方法
CN105061425A (zh) 二氮杂双环辛酮硫酸单酯的合成方法
CN106866668A (zh) 一锅法制备阿维巴坦钠的方法
CN101875665B (zh) 一种厄他培南中间体、含其的组合物及其制备方法
JP2004518672A (ja) カルバペネムを合成するための改善された方法
EP2401278A1 (en) An improved process for the preparation of carbapenem antibiotic
CN106565712A (zh) 一种阿维巴坦钠中间体的制备方法
CN108069998A (zh) 一种培南类药物中间体的合成方法
US8293924B2 (en) Process for the preparation of carbapenem antibiotic
CN106222230A (zh) 一种绿色酶法合成头孢克洛的方法
CN105541846B (zh) 一种高纯度多尼培南的制备方法
CN101747342B (zh) 一种阿扑西林的合成工艺
CN115073458A (zh) 一种阿维巴坦钠的制备方法
CN106279163A (zh) 一种合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法
CN109206426B (zh) 吡唑并嘧啶类化合物的制备方法
CN102432611A (zh) 一种双保护厄他培南结晶体及其制备方法
CN107674079B (zh) 一种伊布替尼的合成方法
KR20170102340A (ko) 포로데신의 제조 방법
JP4500814B2 (ja) イミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ）の新規な製造方法
CN111960984B (zh) 一种合成多尼培南侧链中间体的制备方法
CN102532140A (zh) 一种美罗培南三水合物的制备方法
CN105254632A (zh) 一种多尼培南的制备方法
CN113929684B (zh) 一种美罗培南中间体及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB03 Change of inventor or designer information
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Gao Xia

Inventor after: Du Wen

Inventor after: Zhang Zewei

Inventor after: Yang Qihong

Inventor before: Wu Xinglian

TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20170512

Address after: 602, room 5, building 9, No. 18, Tan Xi Road, Tancheng County, Shandong, Linyi, 276199

Applicant after: Gao Xia

Applicant after: Du Wen

Applicant after: Zhang Zewei

Applicant after: Yang Qihong

Address before: 266034 Shandong province Qingdao City, Tongyu Road No. 46 room -764

Applicant before: QINGDAO MAIRUITE MEDICINE TECHNOLOGY CO., LTD.

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20170609

Termination date: 20180205