CN100383114C - 一种那格列奈的制备工艺 - Google Patents
一种那格列奈的制备工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100383114C CN100383114C CNB2006100526173A CN200610052617A CN100383114C CN 100383114 C CN100383114 C CN 100383114C CN B2006100526173 A CNB2006100526173 A CN B2006100526173A CN 200610052617 A CN200610052617 A CN 200610052617A CN 100383114 C CN100383114 C CN 100383114C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nateglinide
- product
- crystal formation
- filtration
- crystallization
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 title claims abstract description 51
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 title claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 28
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 8
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 claims abstract description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 22
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 22
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 20
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 14
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 11
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 9
- GFAUNYMRSKVDJL-UHFFFAOYSA-N formyl chloride Chemical compound ClC=O GFAUNYMRSKVDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MPSUIHPXSYJQQX-UHFFFAOYSA-N N.CC.CO Chemical compound N.CC.CO MPSUIHPXSYJQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 abstract description 3
- -1 -isopropyl cyclohexane formyl chloride Chemical compound 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
一种那格列奈的制备工艺，它是将反式-4-异丙基环己烷甲酰氯与D-苯丙氨酸缩合后，得到那格列奈B型粗品结晶，所述那格列奈B型粗品结晶被溶解在由甲醇、氨基甲烷和水按60∶20∶20容量比配制而成的溶液中；并在40-60℃加热溶解，再加2%活性炭脱色7-15分钟，经过滤、并冷却至10℃有固体析出，经过滤及40%乙醇洗涤至中性后，再干燥得到H晶型那格列奈产品；其母液重结晶后所获也为H晶型那格列奈产品；它具有制备工艺简单、可靠，能够获得具有生理活性的H型结晶产品，且在用该法得到H晶型的那格列奈的同时，大量的生产母液重结晶后仍为H型结晶产品，减少了工艺过程，使得率明显提高，环保和生产成本大大降低等特点。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种那格列奈的制备工艺，属于医药化工领域中的原料药合成工艺。
背景技术
那格列奈是一种有效的糖尿病治疗药物，它具有多种的结晶形态。在US4816484；US5488150专利中以及朱雪炎等(2001，合成化学，9(6)：537-540)和王钝(2002，中国药物化学杂志，12(2)：94-96)等公开发表的文章中对那格列奈的合成作过较为详细的介绍。
目前，那格列奈的合成是以4-异丙基苯甲酸为起始原料，经催化氢化得到4-异丙基环己烷甲酸顺反异构体的混合物(顺反异构体之比为3∶1)，将顺反异构体进行分离后得到反式-4-异丙基环己烷甲酸，然后与氯化亚砜反应得到反式-4-异丙基环己烷甲酰氯。反式-4-异丙基环己烷甲酰氯再与D-苯丙氨酸发生酰化反应得到那格列奈B型粗品。那格列奈B型粗品经过重结晶得到那格列奈B型精制品，再将那格列奈B型精制品经过加H型晶种及控制结晶的条件转型得到那格列奈H型。
那格列奈经结晶后可以得到B和H二种晶型，其中B晶型没有生理活性。在现在的生产过程中先获得B晶型，再经过加H型晶种及控制结晶的条件等方法可获得具有生理活性的H型结晶。用该法得到H晶型的那格列奈的同时，就会有大量的生产母液需要回收，这不仅增加了工艺过程，而且这些母液中的那格列奈还需要浓缩和转型等工艺过程。这样就使得率明显降低，环保和成本大大提高。
发明内容
本发明的目的是通过改变结晶溶剂和控制条件，使其能够在第一次结晶时直接得到H晶型的那格列奈，且全部的生产工艺过程中，包括回收母液结晶得到的也是H晶型的那格列奈的那格列奈的制备工艺。
本发明的目的是通过如下技术方案来完成的：它是将反式-4-异丙基环己烷甲酰氯与D-苯丙氨酸缩合后，得到那格列奈B型粗品结晶，其特征在于所述那格列奈B型粗品结晶被溶解在甲醇氨基甲烷溶液中，加2％活性炭脱色后，经过滤并冷却，得到H型那格列奈结晶产品，其母液重结晶后所获也为H晶型那格列奈产品。
所述的甲醇氨基甲烷溶液由甲醇、氨基甲烷和水按以下容量比配制而成，即甲醇∶氨基甲烷∶水＝60∶20∶20，并在50℃加热溶解，再加2％活性炭脱色7-15分钟。
所述的溶解、脱色后过滤、并冷却至10℃有固体析出，经过滤干燥得到H晶型那格列奈产品。
所述的冷却结晶后，经过滤及40％乙醇洗涤至中性后，再干燥得到H晶型那格列奈产品。
本发明所述的母液重结晶，包括浓缩减压蒸馏，过滤，加50％浓度乙醇溶解，脱色，滤液至冰箱放置后，结晶析出，再过滤、干燥、得到H晶型那格列奈产品。
以上所述的H晶型那格列奈产品，其熔点138℃以上，X-衍射对照可以证实为H晶型。
本发明属于对现有技术的一种改良，它具有制备工艺简单、可靠，能够获得具有生理活性的H型结晶产品，且在用该法得到H晶型的那格列奈的同时，大量的生产母液重结晶后仍为H型结晶产品，减少了工艺过程，使得率明显提高，环保和生产成本大大降低等特点。
具体实施方式
下面将结合具体的实施例对本发明作详细的介绍：本发明是将反式-4-异丙基环己烷甲酰氯与D-苯丙氨酸缩合后，得到那格列奈B型粗品结晶，所述那格列奈B型粗品结晶被溶解在甲醇氨基甲烷溶液中；所述的甲醇氨基甲烷溶液由甲醇、氨基甲烷和水按以下容量比配制而成，即甲醇∶氨基甲烷∶水＝60∶20∶20；并在40-60℃加热溶解，在以下的实施例中加热溶解的温度分别为40℃、50℃、60℃；再加2％活性炭脱色7-15分钟，在以下的实施例中，活性炭脱色时间分别是7分钟、10分钟、15分钟；经过滤、并冷却至10℃有固体析出，经过滤及40％乙醇洗涤至中性后，再干燥得到H晶型那格列奈产品；其母液重结晶后所获也为H晶型那格列奈产品。
所述的母液重结晶，包括浓缩减压蒸馏，过滤，加50％浓度乙醇溶解，脱色，滤液至冰箱放置后，结晶析出，再过滤、干燥、得到H晶型那格列奈产品。
实施例1：
在反应瓶中加入0.5N氢氧化钠液500ml，苯丙氨酸35g，丙酮300ml，氨基甲烷50ml保温25℃搅拌，再将反式-4-异丙基环己烷甲酰氯慢慢滴入反应液中。滴毕，降温至15-18℃，用1N盐酸调PH至2，结晶析出后，过滤洗涤至中性。得到那格列奈粗品(B型)，将粗品用350ml甲醇氨基甲烷液(甲醇∶氨基甲烷∶水＝60∶20∶20)加热溶解后，加活性碳脱色。过滤，冷却至10℃有固体析出。过滤、40％乙醇洗涤至中性，干燥。得46g那格列奈(H型)。Mp138-140℃。
母液浓缩减压蒸馏，过滤，加50％浓度乙醇溶解，脱色，滤液至冰箱放置，结晶析出过滤。干燥。得回收品17g。X衍射证明为H晶型。
实施例2：
将反式-4-异丙基环己烷甲酰氯42g溶解于100ml丙酮。另取反应瓶加入33gD-苯丙氨酸，1N氢氧化钠100ml(0.1mol)，氨基甲烷液50ml，搅拌，加入上述丙酮溶液。降温冷却到10℃反应3小时，用1N盐酸调PH至2-3过滤洗涤至中性，得B型粗品56g，收率88％。将B型粗品溶解于甲醇∶氨基甲烷∶水＝60∶20∶20的溶液中。溶解后脱色过滤，冷却后析出结晶。过滤洗涤干燥，得H型成品44g，收率：78％。
实施例3：
取D-苯丙氨酸20g，溶于10％氢氧化钠100ml，丙酮100ml，加入氨基甲烷50ml。滴加反式-4-异丙基环己烷甲酰氯液(25g溶于60ml丙酮中)，冷却至5-10℃，保温搅拌30分钟后。用10％氢氧化钠液调节，保持反应液pH＝10，反应2小时，再用2N盐酸酸化至PH＝2，过滤洗涤结晶，得B型粗品，将B型粗品溶解于甲醇∶氨基甲烷∶水＝60∶20∶20的溶液中。溶解后脱色过滤，冷却后析出结晶。过滤洗涤干燥，得H型产品29g，收率81％。
Claims (5)
1.一种那格列奈的制备工艺，它是将反式-4-异丙基环己烷甲酰氯与D-苯丙氨酸缩合后，得到那格列奈B型粗品结晶，其特征在于所述那格列奈B型粗品结晶被溶解在甲醇氨基甲烷溶液中，加2％活性炭脱色后，经过滤并冷却，得到H型那格列奈结晶产品，其母液重结晶后所获也为H晶型那格列奈产品。
2.根据权利要求1所述的那格列奈的制备工艺，其特征在于所述的甲醇氨基甲烷溶液由甲醇、氨基甲烷和水按以下容量比配制而成，即甲醇∶氨基甲烷∶水＝60∶20∶20，并在50℃加热溶解，再加2％活性炭脱色7-15分钟。
3.根据权利要求1或2所述的那格列奈的制备工艺，其特征在于所述的溶解、脱色后过滤、并冷却至10℃有固体析出，经过滤干燥得到H晶型那格列奈产品。
4.根据权利要求3所述的那格列奈的制备工艺，其特征在于所述的冷却结晶后，经过滤及40％乙醇洗涤至中性后，再干燥得到H晶型那格列奈产品。
5.根据权利要求1所述的那格列奈的制备工艺，其特征在于所述的母液重结晶，包括浓缩减压蒸馏，过滤，加50％浓度乙醇溶解，脱色，滤液至冰箱放置后，结晶析出，再过滤、干燥、得到H晶型那格列奈产品。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2006100526173A CN100383114C (zh) | 2006-07-21 | 2006-07-21 | 一种那格列奈的制备工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2006100526173A CN100383114C (zh) | 2006-07-21 | 2006-07-21 | 一种那格列奈的制备工艺 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1887858A CN1887858A (zh) | 2007-01-03 |
| CN100383114C true CN100383114C (zh) | 2008-04-23 |
Family
ID=37577140
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2006100526173A Active CN100383114C (zh) | 2006-07-21 | 2006-07-21 | 一种那格列奈的制备工艺 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100383114C (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109369443A (zh) * | 2018-11-05 | 2019-02-22 | 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 | 一种新的那格列奈h晶型的制备方法 |
| CN113750073A (zh) * | 2021-09-30 | 2021-12-07 | 海南海灵化学制药有限公司 | 一种高纯度那格列奈胶囊的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4816484A (en) * | 1985-03-27 | 1989-03-28 | Ajinomoto Co., Inc. | Hypoglycemic agent |
| US5463116A (en) * | 1991-07-30 | 1995-10-31 | Ajinomoto Co., Inc. | Crystals of N- (trans-4-isopropylcyclohexlycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them |
-
2006
- 2006-07-21 CN CNB2006100526173A patent/CN100383114C/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4816484A (en) * | 1985-03-27 | 1989-03-28 | Ajinomoto Co., Inc. | Hypoglycemic agent |
| US5463116A (en) * | 1991-07-30 | 1995-10-31 | Ajinomoto Co., Inc. | Crystals of N- (trans-4-isopropylcyclohexlycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1887858A (zh) | 2007-01-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101307015B (zh) | 一种制备西司他丁钠的方法 | |
| CN101792410A (zh) | 一种西司他丁钠的制备方法 | |
| CN100383114C (zh) | 一种那格列奈的制备工艺 | |
| CN106946722A (zh) | 一种氘交换合成l‑天冬氨酸（3,3‑d2）的方法 | |
| CN110204437A (zh) | 一种生产l-苹果酸联产丁二酸的方法 | |
| CN101857550B (zh) | 一种用尼龙-6废弃物解聚生产6-氨基己酸盐酸盐和6-氨基己酸的方法 | |
| CN103288801A (zh) | 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法 | |
| CN101696191B (zh) | N-乙烯基-ε-己内酰胺的提纯方法 | |
| US20070213313A1 (en) | Direct process for the production of an amino acid dihydrochloride | |
| CN108516568B (zh) | 一种硝酸钾的生产方法 | |
| CN101270124B (zh) | 一种提纯制备高纯度荧光素及荧光素盐的新方法 | |
| CN102603594B (zh) | （s）-奥拉西坦的制备方法 | |
| CN102603595B (zh) | (s)-奥拉西坦的制备方法 | |
| CN104447758A (zh) | 吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物的合成工艺 | |
| CN109369424A (zh) | 一种盐酸达泊西汀的纯化方法 | |
| CN107879979A (zh) | 一种右美托咪定的制备方法 | |
| CN106167471A (zh) | 一种氯唑沙宗的制备方法 | |
| CN104788307A (zh) | 一种山梨酸的纯化方法 | |
| CN106316873A (zh) | 一种左旋肉碱的新型制备方法 | |
| CN104496833A (zh) | 一种加巴喷丁的合成工艺 | |
| CN103360323A (zh) | 三氯苯达唑的制备方法 | |
| CN101824024B (zh) | 一种雷尼酸锶的合成方法 | |
| CN103772224B (zh) | D-苏氨酸的制备方法 | |
| CN115819221B (zh) | 一种(r)-2-羟甲基丙酸和(s)-2-羟甲基丙酸的制备方法 | |
| CN102363598A (zh) | 高纯度加巴喷丁的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Hangzhou Aoyi Baoling Pharmaceutical Co., Ltd. Assignor: Hangzhou Baoling Co., Ltd. Contract fulfillment period: 2008.9.6 to 2026.7.21 Contract record no.: 2008330002019 Denomination of invention: Nateglinide preparing process Granted publication date: 20080423 License type: Exclusive license Record date: 20081114 |
|
| LIC | Patent licence contract for exploitation submitted for record |
Free format text: EXCLUSIVE LICENSE; TIME LIMIT OF IMPLEMENTING CONTACT: 2008.9.6 TO 2026.7.21; CHANGE OF CONTRACT Name of requester: HANGZHOU AOYI BAOLING PHARMACEUTICAL CO., LTD. Effective date: 20081114 |
|
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: HANGZHOU BAOLING GROUP CO.,LTD. Free format text: FORMER NAME: HANGZHOU BAO LING CO., LTD. |
|
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: Hangzhou City, Zhejiang Province, Gongshu District mid Baolinglu No. 5 Patentee after: Hangzhou Pollen Group Co.,Ltd. Address before: Hangzhou City, Zhejiang Province, Gongshu District mid Baolinglu No. 5 Patentee before: Hangzhou Baoling Co., Ltd. |
|
| EC01 | Cancellation of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Hangzhou Aoyi Baoling Pharmaceutical Co., Ltd. Assignor: Hangzhou Baoling Co., Ltd. Contract record no.: 2008330002019 Date of cancellation: 20160525 |
|
| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20160620 Address after: 310000 No. 23, No. 668, Hangzhou economic and Technological Development Zone, Hangzhou, Zhejiang Patentee after: Hangzhou Aoyi Baoling Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: Hangzhou City, Zhejiang province 310022 Gongshu District mid Baolinglu No. 5 Patentee before: Hangzhou Pollen Group Co.,Ltd. |
|
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 310018 no.668, No.23 street, Hangzhou Economic and Technological Development Zone, Hangzhou, Zhejiang Province Patentee after: Hangzhou Qianyuan Baoling Pharmaceutical Co., Ltd Address before: 310000 No. 23, No. 668, Hangzhou economic and Technological Development Zone, Hangzhou, Zhejiang Patentee before: HANGZHOU AOYIPOLLEN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| CP03 | Change of name, title or address |