JP2021534085A - 癌治療のための組成物及び方法 - Google Patents
癌治療のための組成物及び方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021534085A JP2021534085A JP2021505703A JP2021505703A JP2021534085A JP 2021534085 A JP2021534085 A JP 2021534085A JP 2021505703 A JP2021505703 A JP 2021505703A JP 2021505703 A JP2021505703 A JP 2021505703A JP 2021534085 A JP2021534085 A JP 2021534085A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- administration
- cellulose
- coating
- release
- tablets
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 161
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims abstract description 13
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 48
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 45
- -1 skin administration Substances 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 15
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 13
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 13
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 11
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 9
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 9
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 claims description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 claims description 5
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 abstract description 7
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- 239000003865 nucleic acid synthesis inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 86
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 69
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 62
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 48
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 36
- 239000000463 material Substances 0.000 description 36
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 35
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 30
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 29
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 25
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 24
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 24
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 24
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 23
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 23
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 22
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 21
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 21
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 20
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 20
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 20
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 20
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 18
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 16
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 16
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 16
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 16
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 16
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 15
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 14
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 14
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 14
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 13
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 12
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 12
- 235000021251 pulses Nutrition 0.000 description 12
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 12
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 11
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 11
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 11
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 11
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 11
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 11
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 11
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 11
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 10
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 10
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 10
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 10
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 10
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 10
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 9
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 9
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 9
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 9
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 9
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 9
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 9
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 9
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 8
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 8
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 8
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 8
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 7
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 7
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 7
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 7
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 7
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 7
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 7
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 7
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 7
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 7
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 7
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 6
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 5
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 5
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 5
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 5
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N glycerine triacetate Natural products CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 5
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 5
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 5
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 5
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 5
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PITHYUDHKJKJNQ-UHFFFAOYSA-N 2-propylpentanoyl chloride Chemical compound CCCC(C(Cl)=O)CCC PITHYUDHKJKJNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 4
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N Thymine Natural products CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007824 aliphatic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 4
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 4
- 229940082483 carnauba wax Drugs 0.000 description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 4
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 4
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 4
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 4
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 3
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 3
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 3
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 3
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 3
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 3
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 3
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 3
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 3
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 3
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 3
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 3
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 3
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000009491 slugging Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 3
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 3
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3s,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-3-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O1 OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N 0.000 description 2
- DBTMGCOVALSLOR-DEVYUCJPSA-N (2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-4-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](CO)O[C@H](O)[C@@H]2O)O)O[C@H](CO)[C@H]1O DBTMGCOVALSLOR-DEVYUCJPSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 2
- RPZANUYHRMRTTE-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxy-6-(methoxymethyl)-5-[3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane;1-[[3,4,5-tris(2-hydroxybutoxy)-6-[4,5,6-tris(2-hydroxybutoxy)-2-(2-hydroxybutoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]butan-2-ol Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)OC1OC1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC.CCC(O)COC1C(OCC(O)CC)C(OCC(O)CC)C(COCC(O)CC)OC1OC1C(OCC(O)CC)C(OCC(O)CC)C(OCC(O)CC)OC1COCC(O)CC RPZANUYHRMRTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 2
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N Dimethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 2
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 2
- 229920001543 Laminarin Polymers 0.000 description 2
- 239000005717 Laminarin Substances 0.000 description 2
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 2
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 2
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 2
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 2
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 2
- AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C[Na] Chemical compound OC(=O)C[Na] AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N Tributyrin Chemical compound CCCC(=O)OCC(OC(=O)CCC)COC(=O)CCC UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002310 Welan gum Polymers 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 2
- 235000019516 cod Nutrition 0.000 description 2
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- VKNUORWMCINMRB-UHFFFAOYSA-N diethyl malate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)C(=O)OCC VKNUORWMCINMRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920013819 hydroxyethyl ethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 2
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 2
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 229940117958 vinyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 229920006163 vinyl copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 2
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- FEBUJFMRSBAMES-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-{[3,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-phosphanyloxan-4-yl]oxy}-3,5-dihydroxy-6-({[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}methyl)oxan-4-yl)oxy]-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl phosphinite Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(OC2C(C(OP)C(O)C(CO)O2)O)C(O)C(OC2C(C(CO)OC(P)C2O)O)O1 FEBUJFMRSBAMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJRDNARELSKHEF-CLFAGFIQSA-N 2-[2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxyethoxy]ethyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCOCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC HJRDNARELSKHEF-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- AGNTUZCMJBTHOG-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropoxy]propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COCC(O)COCC(O)CO AGNTUZCMJBTHOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Natural products CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 241000208223 Anacardiaceae Species 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000013165 Bowen disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019337 Bowen disease of the skin Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPFIRMZJPLFVCD-UHFFFAOYSA-N CCCOC(CCC(C(O)=O)N)=O Chemical compound CCCOC(CCC(C(O)=O)N)=O IPFIRMZJPLFVCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXWUHZOMNOCPJC-BVNHQKHJSA-N C[C@H]([C@@H](C1([C@@H](C#C)O)C(C)C1)OC)N(C=C(C(NC(CCCCCCCC(NO)=O)=O)=N1)F)C1=O Chemical compound C[C@H]([C@@H](C1([C@@H](C#C)O)C(C)C1)OC)N(C=C(C(NC(CCCCCCCC(NO)=O)=O)=N1)F)C1=O LXWUHZOMNOCPJC-BVNHQKHJSA-N 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000014036 Castanea Nutrition 0.000 description 1
- 241001070941 Castanea Species 0.000 description 1
- 235000013912 Ceratonia siliqua Nutrition 0.000 description 1
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 240000007154 Coffea arabica Species 0.000 description 1
- 235000016795 Cola Nutrition 0.000 description 1
- 244000228088 Cola acuminata Species 0.000 description 1
- 235000011824 Cola pachycarpa Nutrition 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000723382 Corylus Species 0.000 description 1
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 1
- 244000007835 Cyamopsis tetragonoloba Species 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MQIUGAXCHLFZKX-UHFFFAOYSA-N Di-n-octyl phthalate Natural products CCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCCC MQIUGAXCHLFZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUXIBTJKHLUKBD-UHFFFAOYSA-N Dibutyl succinate Chemical compound CCCCOC(=O)CCC(=O)OCCCC YUXIBTJKHLUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000004281 Eucalyptus maculata Species 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 1
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N Glycerol trihexadecanoate Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 240000004670 Glycyrrhiza echinata Species 0.000 description 1
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000758791 Juglandaceae Species 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000019687 Lamb Nutrition 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical group CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 description 1
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000006886 Zingiber officinale Nutrition 0.000 description 1
- 244000273928 Zingiber officinale Species 0.000 description 1
- ZNOZWUKQPJXOIG-XSBHQQIPSA-L [(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[[(1r,3s,4r,5r,8s)-3,4-dihydroxy-2,6-dioxabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]oxy]-4-[[(1r,3r,4r,5r,8s)-8-[(2s,3r,4r,5r,6r)-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-sulfonatooxyoxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-2,6-dioxabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]oxy]-5-hydroxy-2-( Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H]2OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]3[C@@H]4OC[C@H]3O[C@H](O)[C@@H]4O)[C@@H]1O)OS([O-])(=O)=O)[C@@H]2O ZNOZWUKQPJXOIG-XSBHQQIPSA-L 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001253 acrylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 229940025131 amylases Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940092738 beeswax Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) phthalate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC(CC)CCCC BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- SXFILQHETIJGQZ-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;phthalic acid Chemical compound OC(=O)CC=C.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O SXFILQHETIJGQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004204 candelilla wax Substances 0.000 description 1
- 235000013868 candelilla wax Nutrition 0.000 description 1
- 229940073532 candelilla wax Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 235000020226 cashew nut Nutrition 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052570 clay Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016213 coffee Nutrition 0.000 description 1
- 235000013353 coffee beverage Nutrition 0.000 description 1
- 235000020057 cognac Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dimagnesium;dioxido(oxo)silane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWZFXELTLAQOKC-UHFFFAOYSA-A dialuminum;hexamagnesium;carbonate;hexadecahydroxide;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O PWZFXELTLAQOKC-UHFFFAOYSA-A 0.000 description 1
- 229960002097 dibutylsuccinate Drugs 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- IEPRKVQEAMIZSS-AATRIKPKSA-N diethyl fumarate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(=O)OCC IEPRKVQEAMIZSS-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical group CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N diglycerol Chemical compound OCC(O)COCC(O)CO GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N dimethyl phthalate Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1OC(C)=O FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 229960001826 dimethylphthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229940048820 edetates Drugs 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- TVQGDYNRXLTQAP-UHFFFAOYSA-N ethyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OCC TVQGDYNRXLTQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 235000013531 gin Nutrition 0.000 description 1
- 235000008397 ginger Nutrition 0.000 description 1
- KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N glycerol monoacetate Natural products CC(=O)OCC(O)CO KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940068939 glyceryl monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 229940074050 glyceryl myristate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000037219 healthy weight Effects 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- IUJAMGNYPWYUPM-UHFFFAOYSA-N hentriacontane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC IUJAMGNYPWYUPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000019866 hydrogenated palm kernel oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008173 hydrogenated soybean oil Substances 0.000 description 1
- 229910001701 hydrotalcite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001545 hydrotalcite Drugs 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000829 kaolin Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229940094522 laponite Drugs 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- XCOBTUNSZUJCDH-UHFFFAOYSA-B lithium magnesium sodium silicate Chemical compound [Li+].[Li+].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3 XCOBTUNSZUJCDH-UHFFFAOYSA-B 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical class 0.000 description 1
- NXMXPVQZFYYPGD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylprop-2-enoate;methyl prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C NXMXPVQZFYYPGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002362 mulch Substances 0.000 description 1
- 208000017445 musculoskeletal system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002889 oleic acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- GIPDEPRRXIBGNF-KTKRTIGZSA-N oxolan-2-ylmethyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC1CCCO1 GIPDEPRRXIBGNF-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019809 paraffin wax Nutrition 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- DCBSHORRWZKAKO-UHFFFAOYSA-N rac-1-monomyristoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO DCBSHORRWZKAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021013 raspberries Nutrition 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000012176 shellac wax Substances 0.000 description 1
- 235000020046 sherry Nutrition 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical class [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000021012 strawberries Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000020238 sunflower seed Nutrition 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 229940072958 tetrahydrofurfuryl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N trilaurin Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- OMOMUFTZPTXCHP-UHFFFAOYSA-N valpromide Chemical compound CCCC(C(N)=O)CCC OMOMUFTZPTXCHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 description 1
- 238000007601 warm air drying Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 235000015041 whisky Nutrition 0.000 description 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
核酸合成阻害剤コンジュゲート又はその多形体、その鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物及び水和物を含む式I及び式IIの組成物及び化合物。これらのコンジュゲートを医薬組成物として配合することができる。該医薬組成物を、経口投与、静脈内投与、溶液、シロップ剤、サッシェ、経皮投与、又は注射用に配合することができる。かかる組成物を、癌又はそれに関連する合併症の治療に使用することができる。【選択図】なし
Description
優先権
本出願は、2018年8月3日出願のインド仮特許出願第201841029367号の利益を主張するものであり、その開示全体にあらゆる目的で依拠し、引用することにより本出願の一部をなす。
本出願は、2018年8月3日出願のインド仮特許出願第201841029367号の利益を主張するものであり、その開示全体にあらゆる目的で依拠し、引用することにより本出願の一部をなす。
本開示は概して、癌の治療のための化合物及び組成物に関する。より詳細には、本発明は、薬学的に許容可能な用量の化合物、結晶、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、エステル、塩、水和物、プロドラッグ、又はそれらの混合物を用いた対象の治療に関する。
5−フルオロウラシル(5−FU)は、今なお広く使用されている抗癌剤である。1957年以来、5−FUは結腸癌の治療に重要な役割を果たしており、乳癌及び頭頸部癌のような他の癌の患者に使用されている。
5−FUは、TSの阻害剤として開発された効果的な化学療法剤であり、チミンの少ない細胞死をもたらす。また、5−FUは、ウラシル又はチミンの代わりにRNA及びDNAに誤って組み込まれたピリミジン類縁体でもある。しかしながら、薬剤の流入及び流出の変化、薬剤の不活性化の増強、及び薬剤標的の変異を含む、様々な原因から生じ得る薬剤耐性のため、その臨床適用は大幅に制限されている。
残念ながら、その有益な抗腫瘍作用に加えて、5−FUには多くの重大な毒性もある。5−FUの投与によって引き起こされる急性冠症候群(ACS:Acute Coronary Syndrome)はまれではあるが、十分に確立された現象であり、この化学療法剤に関連する幾つかの心臓への悪影響のうちの1つにすぎない。更なる心毒性作用としては、心筋症、血管攣縮性狭心症、冠状動脈血栓症及び解離、悪性不整脈、並びに心臓突然死が挙げられる。
本発明は、癌等の病態の作用を治療し、予防し、及び/又は改善するための化合物、これらの化合物を含有する組成物、及びこれらを使用する方法を提供する。
本明細書において、本発明は、式I又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を提供する。本発明はまた、1つ以上の式Iの化合物又はその中間体と薬学的に許容可能な塩、担体、ビヒクル、又は希釈剤の1つ以上とを含む医薬組成物を提供する。これらの組成物を、癌及びその関連の合併症の治療に使用することができる。
或る特定の実施の形態において、本発明は、式Iの化合物及び組成物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体及び立体異性体に関する。式中、
R1、R3、R5は、NULL、
を表し、
R2、R4は独立して、NULL、
を表し、
R6は独立して、NULL、
を表し、ただし、
ここでは、
nは0〜12を表し、
R7及びR8は独立して、
を表す。
R1、R3、R5は、NULL、
R2、R4は独立して、NULL、
R6は独立して、NULL、
ここでは、
nは0〜12を表し、
R7及びR8は独立して、
或る特定の実施の形態において、本発明は、式IIの化合物及び組成物又はその薬学的に許容可能な塩、並びにその薬学的に許容可能な水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体及び立体異性体に関する:
(式中、
R1、R3、R5は、NULL、
を表し、
R2、R4は独立して、NULL、
を表し、
R6は独立して、NULL、
を表し、ただし、
ここでは、nは0〜12を表し、
R7及びR8は独立して、
を表す)。
R1、R3、R5は、NULL、
R2、R4は独立して、NULL、
R6は独立して、NULL、
ここでは、nは0〜12を表し、
R7及びR8は独立して、
本発明は更に、好ましくは、経口投与、注射、直腸投与、エアロゾル、静脈内(I.V)投与、スプレー、溶液、シロップ剤、坐剤、粉末、静脈内(i.v)投与、溶液、シロップ剤、ナノ粒子、サッシェにより患者に投与する場合、結腸直腸癌、乳癌(転移性又は単剤療法/併用療法として)、胃癌(gastric cancer)、食道癌、肛門癌、乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃(stomach)癌、膵臓癌及び皮膚癌(特に頭頸部癌)、真菌感染症、日光性角化症、皮膚癌、及びボーエン病を治療する方法、並びに点眼薬として角結膜扁平上皮腫瘍(ocular surface squamous neoplasia)を治療する方法を提供する。
本明細書において、本出願はまた、本明細書に開示の医薬組成物のいずれかを含むキットを提供する。キットは、癌又はその関連の合併症の治療に使用するための説明書を含むことができる。
本出願はまた、薬学的に許容可能な担体と本明細書に記載の組成物のいずれかとを含む医薬組成物を開示する。幾つかの態様において、医薬組成物を、全身投与、経口投与、徐放、非経口投与、注射、皮下投与、又は経皮投与用に配合する。
本明細書において、本出願は、本明細書に記載の医薬組成物を含むキットを更に提供する。キットは、癌又はその関連の合併症の治療に使用するための説明書を更に含むことができる。
本明細書に記載の組成物には幾つかの用途がある。本出願は、例えば、癌、又は代謝性の若しくは遺伝的な病態若しくは障害、代謝性疾患、慢性疾患若しくは障害から現れる癌に関連する合併症;神経変性障害、代謝状態、肝臓学、癌、呼吸器、血液学、整形外科、心血管、腎臓、皮膚、血管又は眼の合併症を患う患者を治療する方法を提供する。
定義
本明細書において使用される以下の用語及び語句は、以下に記載の意味を有するものとする。他に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者により通常理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書において使用される以下の用語及び語句は、以下に記載の意味を有するものとする。他に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者により通常理解されるものと同じ意味を有する。
本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で存在することができる。本発明の化合物は薬学的に許容可能なエステルの形態(すなわち、プロドラッグとして使用される、式I又は式IIの酸のメチルエステル及びエチルエステル)で存在することもできる。本発明の化合物を溶媒和、すなわち水和させることもできる。溶媒和は製造過程の間に行われることができ、又はすなわち最初無水である式I又は式IIの化合物の吸湿特性(水和)の結果として生じ得る。
同じ分子式を有するが、原子の結合の性質若しくは配列又は原子間の空間配置が異なる化合物を「異性体」と呼ぶ。原子間の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。ジアステレオマーは鏡像異性体ではない、1つ以上のキラル中心で向かい合う立体構造を有する立体異性体である。互いに重ね合わせることができない鏡像の、1つ以上の不斉中心を担持する立体異性体は、「鏡像異性体」と呼ぶ。化合物が不斉中心を含むとき、例えば炭素原子を4つの異なる基と結合するのであれば、1組の鏡像異性体が可能となる。鏡像異性体は、その不斉中心(単数又は複数)の絶対的な立体構造を特徴とすることができ、またカーン・インゴルド・プレローグのR及びS配列順位則により、又は分子が偏光面で回転し、右旋性又は左旋性(すなわち、それぞれ(+)又は(−)の異性体)として表されることにより説明される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体又はそれらの混合物としてのいずれかとして存在することができる。等しい割合の鏡像異性体を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
本明細書において使用される場合「代謝の病態」という用語は、代謝の先天的な誤り(又は遺伝的な代謝の病態)を指し、代謝の病態は1つ以上の代謝経路の欠失、特に酵素の機能が影響を受け、かつ不十分であるか、又は完全に欠損しているかにより生じる遺伝的障害である。代謝的又は遺伝的な障害又は病態に関連する疾患には、インスリン抵抗性、肝臓疾患、神経疾患、精神疾患、血液疾患、呼吸器疾患、腎臓疾患、心血管疾患、癌疾患、筋骨格疾患、整形外科疾患及び胃腸疾患が含まれる。
本明細書において使用される場合「多形」という用語は、当該技術分野において認められており、所与の化合物の結晶構造の1つを指す。
本明細書において使用される場合「非経口投与」及び「非経口により投与する」という語句は、注射等の腸溶投与及び局所投与以外の投与方法を指し、静脈内、筋肉内、胸膜内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心内膜による、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、及び胸骨内注射及び注入が挙げられるが、それらに限定されない。
本方法によって治療が行われる「患者」、「対象」、又は「宿主」は、ヒト又は非ヒト動物、例えば霊長類、哺乳動物、及び脊椎動物のいずれかを意味し得る。
「薬学的に許容可能な」という語句は、当該技術分野において認められている。或る特定の実施形態において、この用語は、組成物、ポリマー、及び他の物質及び/又は剤形を含み、これらは、正当な医学的判断の範囲において、合理的なベネフィット/リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症を伴うことなく、哺乳動物、ヒト、及び動物の組織に接触させての使用に適している。
「薬学的に許容可能な担体」という語句は、当該技術分野において認められており、体内の一器官又は一部分から体内の別の器官又は一部分に任意の被検組成物を運び又は運搬することに関与する、例えば薬学的に許容可能な物質、組成物、又はビヒクル、例えば液体若しくは固体の充填剤、希釈剤、溶媒又は封入物質を含む。各担体は、被検組成物の他の成分と相溶性があり、患者に有害でないという意味で、「許容可能」でなければならない。或る特定の実施形態において、薬学的に許容可能な担体は非発熱性である。薬学的に許容可能な担体として作用し得る物質の幾つかの例として、(1)糖、例えばラクトース、グルコース、及びスクロース;(2)デンプン、例えばコーンスターチ及びジャガイモデンプン;(3)セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルナトリウムセルロース、エチルセルロース、及び酢酸セルロース;(4)トラガント末;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)ココアバター及び坐剤ワックス;(9)油、例えばピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油;(10)グリコール、例えばプロピレングリコール;(11)ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール;(12)エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル;(13)寒天;(14)緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム;(15)アルギン酸;(16)発熱性物質除去水;(17)等張食塩水;(18)リンゲル液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸緩衝液;及び(21)医薬配合物に使用される他の非毒性相溶性物質が挙げられる。
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下において、本発明の治療活性物質に変換される化合物を包含することを意図する。プロドラッグを作製する通常の方法は、生理学的条件下において、加水分解して、所望の分子が現れるよう選択された部分を含むことである。他の実施形態において、プロドラッグは宿主動物の酵素活性により変換される。
「予防の又は治療の」処置という用語は、当該技術分野において認められており、宿主に被検組成物の1つ以上を投与することを含む。望まない病態(例えば、宿主動物の疾患又は他の望まない状態)が臨床的に表れる前に投与する場合、この処置は予防であり、すなわち望まない病態の発症から宿主を保護し、一方、望まない病態が現れた後に投与する場合、この処置は治療である(すなわち、既存の望まない病態又はその副作用を消失、改善、又は安定化させることを目的とする)。
本明細書において使用される場合、「予測する」という用語は、癌又は関連する疾患等の病態又は障害を有する患者が、今後既定の時間枠(予測枠)内で異常又は合併症及び/又は死亡(すなわち致死)となる確率を評価することを指す。致死は中枢神経系又は合併症により生じ得る。予測枠は、対象が予測確率により上記合併症の1つ以上を発症する期間である。予測枠は、本発明の方法により分析したときの対象の残りの生存期間全体であり得る。しかしながら、好ましくは、該予測枠は、炎症性の合併症の発生後(より好ましくかつ正確には、本発明の方法によって分析されるべきサンプルが取得された後)1ヶ月、6ヶ月又は1年間、2年間、3年間、4年間、5年間若しくは10年間の間隔である。当業者によって理解されるように、そのような評価は、通例、分析されるべき対象の100%について正しいことを意図するものではない。しかしながら、上記用語は、その評価が、分析されるべき対象の統計学的に有意な集団について有効であることを必要とする。或る集団が統計学的に有意であるかどうかは、様々なよく知られた統計学的評価手法、例えば信頼区間の決定、p値の決定、スチューデントのt検定、マンホイットニー検定等を用いて、当業者によって難なく決定することができる。詳細は、Dowdy and Wearden, Statistics for Research, John Wiley & Sons, New York 1983に見出される。好ましい信頼区間は、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%である。p値は、好ましくは0.1、0.05、0.01、0.005又は0.0001である。好ましくは、本発明によって予見される確率は、上記予測が、所定のコホートの対象のうち少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%又は少なくとも90%について正しくなることを見込んでいる。
「治療すること」という用語は、当該技術分野において認められており、疾患、障害、及び/又は病態が予測され得るが、まだそのように診断はされていない動物の疾患、障害、又は病態の発症を予防すること、疾患、障害、又は病態を阻害、例えばその進行を妨げること、及び疾患、障害、又は病態を緩和、例えば疾患、障害、及び/又は病態の退行を生じることを含む。疾患又は病態を治療することは、基礎病態生理系に影響を及ぼさない場合であっても、特定の疾患又は病態の少なくとも1つの症状を改善すること、例えば作用物質が病態の原因を治療しないとしても、かかる作用物質の投与によって対象の癌の病態等の癌又は病態又は障害を治療することを含む。本明細書において使用される「治療すること(treating)」、「治療する(treat)」、又は「治療(treatment)」という用語は、治癒的、未然の(例えば予防の)、補助的、及び一次的な治療を含む。
「治療有効量」という語句は、当該技術分野において認められている用語である。或る特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的処置に適用可能な合理的なベネフィット/リスク比にて或る程度の所望の効果が得られる、本明細書に開示の塩又は組成物の量を指す。或る特定の実施形態において、この用語は、或る期間における医学的症状を排除又は低減させるのに必要な又は十分な量を指す。有効量は、治療対象の疾患又は病態、投与する特定の標的構築物、対象の大きさ、又は疾患若しくは病態の重症度等の因子に応じて変化し得る。当業者であれば、過度の実験を必要とせずに特定の組成物の有効量を経験的に決定することができる。
或る特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物を、上記組成物が予防の又は治療の処置の一部として治療有効量を患者に送達するように配合する。患者に投与する組成物の所望の量は、薬剤の吸収、不活性化、及び排泄率並びに被検組成物からの塩及び組成物の送達率に左右される。なお、投与量の値も、軽減させる病態の重症度に伴い変化し得る。任意の特定の対象において、特定の投与量の投薬計画は、個人の必要量及び組成物を投与する者又は投与を監督する者の専門的な判断により経時的に調節するものとすることが更に理解される。通例、投薬は当業者に既知の技法を用いて決定される。
さらに、任意の特定の塩又は組成物の最適な濃度及び/又は数量すなわち量を、治療のパラメータのばらつきを適合させるよう調節することができる。このような治療のパラメータには、製剤が臨床的に使用される方法、例えば治療部位、患者の種類、例えばヒト又は非ヒト、成人又は小児、及び疾患又は病態の性質が挙げられる。
或る特定の実施形態において、本明細書に挙げられた被検組成物の投与量を、治療用組成物又は他の封入物質の血漿濃度を参照して決定することができる。例えば、最大血漿濃度(Cmax)及び0時間から無限時間までの血漿濃度時間曲線下面積を使用することができる。
本明細書で使用される場合「溶媒和物」という用語は、溶媒和によって形成された化合物(例えば、溶媒分子と溶質の分子又はイオンとの化合によって形成される化合物)を指す。
医薬組成物又は他の物質に対して使用するとき、「徐放」という用語は、当該技術分野において認められている。例えば、経時的に物質を放出する被検組成物は、物質の量全体を生物学的に一度に利用することができるボーラス型の投与とは対照的に、徐放特性を示すことができる。例えば、特定の実施形態において、血液、髄液、粘液分泌物、リンパ液等を含む体液と接触させると、薬学的に許容可能な賦形剤の1つ以上は、その中に組み込まれる任意の物質、例えば治療の及び/又は生物学的に活性な塩及び/又は組成物を同時に放出しながら、(ボーラスによる放出に比べ)持続して又は長時間かけて徐々に又はゆっくりと分解(例えば、加水分解により)することができる。この放出により、治療有効量の本明細書に開示の治療物質のいずれかを長時間送達することができる。
「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」、及び「末梢に投与」という語句は当該技術分野において認められており、被検組成物、治療物質又は他の物質を治療対象の疾患部位から離れた部位に投与することを含む。治療対象の疾患に物質を投与することは、物質が投与後全身に分散される場合であっても、中枢神経系へ直接ではなく、例えば患者の系に入り、代謝等のプロセスが行われるような皮下投与により「局在」又は「局所」又は「局所的」投与と呼ぶことができる。
本開示はまた、本明細書に開示の組成物のプロドラッグ及び該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩を検討する。
本出願はまた、薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を開示し、式I又は式IIの化合物の組成物を全身又は局所又は経口投与用に配合することができる。医薬組成物を経口投与、経口溶液、注射、皮下投与、又は経皮投与用に配合することもできる。医薬組成物は、薬学的に許容可能な安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、及び滑沢剤の少なくとも1つを更に含むことができる。
多くの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物に開示の化合物及び組成物(式I又は式II)を組み込み、予防の又は治療の処置の一部として治療有効量の式I又は式IIの化合物又は組成物を患者に送達させるのに十分な量を送達する。式I若しくは式II又はその薬学的に許容可能な塩の所望の濃度は、薬剤の吸収、不活性化、及び排泄率並びに被検組成物からの塩及び組成物の送達率に左右される。なお、投与量の値も、軽減させる病態の重症度に伴い変化し得る。任意の特定の対象において、特定の投与量の投薬計画は、個人の必要量及び組成物を投与する者又は投与を監督する者の専門的な判断により経時的に調節するものとすることが更に理解される。通例、投薬は当業者に既知の技法を用いて決定される。
さらに、式I又は式IIの任意の特定の化合物の最適な濃度及び/又は数量すなわち量を、治療のパラメータのばらつきを適合させるよう調節することができる。このような治療のパラメータには、製剤が臨床的に使用される方法、例えば治療部位、患者の種類、例えばヒト又は非ヒト、成人又は小児、及び疾患又は病態の性質が挙げられる。
式I又は式IIの任意の化合物の濃度及び/又は量を、動物、例えばラットにおける日常的なスクリーニングにより、適切なアッセイを用いて目的の物質の濃度及び/又は量の範囲をスクリーニングすることにより容易に同定することができる。既知の方法も、本明細書に開示の治療用配合物の投与前及び投与後の局在組織濃度、塩又は組成物の拡散率、及び局在血流量をアッセイするのに利用可能である。このような方法の1つにT. E. Robinson et al., 1991, microdialysis in the neurosciences, Techniques, volume 7, Chapter 1に総括されている微小透析がある。Robinsonにより総括されている方法を、以下のように簡単に適用することができる。被検動物内にin situで微小透析ループを入れる。透析液は、ループを通してポンプによって送られる。本明細書に開示のような式I又は式IIの化合物をループに近接して注射すると、放出された薬剤は局在組織濃度に比例して透析物に回収される。塩又は組成物の拡散の進み具合を塩又は組成物の既知の濃度を用いて好適な較正方法を用いることにより決定することができる。
或る特定の実施形態において、本明細書に挙げられる式I又は式IIの被検化合物の投与量は、治療組成物又は他の封入物質の血漿濃度を参照して決定することができる。例えば、最大血漿濃度(Cmax)及び0時間から無限時間までの血漿濃度時間曲線下面積を使用することができる。
概して、本出願に詳述された方法を実行する際の、式I又は式IIの化合物の有効な投与量は、単回で又は分割して約0.01mg/kg/日〜約100mg/kg/日である。式I又は式IIの化合物を、例えば0.2mg/kg/日、0.5mg/kg/日、1.0mg/kg/日、5mg/kg/日、10mg/kg/日、20mg/kg/日、30mg/kg/日、又は40mg/kg/日未満の用量にて投与することができる。式I又は式IIの化合物を、例えば1日当たり0.1mg〜1000mg、5mg〜80mg、又は1.0mg、9.0mg、12.0mg、20.0mg、50.0mg、75.0mg、100mg、300mg、400mg、500mg、800mg、1000mg、10000mg、20000mg、30000mg未満の用量にてヒト患者に投与することもできる。或る特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物を、同じ治療効果に必要な式I又は式IIの化合物の95%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、又は10%未満の量にて投与する。
本明細書に記載の式I又は式IIの化合物の有効量は、疾患、例えば、癌、又は任意のその他の代謝性病態若しくは代謝性障害、又は任意のその他の医学的病態を阻害又は予防することができる上記塩又は組成物の1つの量を指す。
本出願により提供される組成物を、経口、局所、非経口、例えば静脈内、皮下、又は髄内を含む種々の従来の投与経路により治療を必要とする対象に投与することができる。さらに、組成物を、経鼻により、直腸の坐剤として、又は「フラッシュ(flash:口中崩壊)」配合物を用いて、すなわち、医薬を水なしで口中にて溶解させて投与することができる。さらに、組成物を、制御放出の剤形、部位特異的薬剤送達、経皮薬剤送達、パッチ(能動的/受動的)介在性薬剤送達により、定位的注入により、又はナノ粒子において、治療を必要とする対象に投与することができる。
組成物を、単独又は薬学的に許容可能な担体、ビヒクル、又は希釈剤と組み合わせて、単回用量又は複数回用量において投与することができる。好適な医薬担体、ビヒクル、及び希釈剤には、不活性の固形希釈剤又は充填剤、滅菌水溶液及び種々の有機溶媒が挙げられる。組成物と薬学的に許容可能な担体、ビヒクル又は希釈剤とを組み合わせることによって形成された医薬組成物は、ひいては錠剤、粉末、トローチ、シロップ、注射液等の種々の剤形においての投与が容易である。これらの医薬組成物は、所望の場合、風味料、結合剤、賦形剤等の追加の成分を含有することができる。したがって、経口投与において、L−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、及びリン酸カルシウム等の種々の賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸、及び或る特定の複合ケイ酸塩等の種々の崩壊物と、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、及びアカシア等の結合剤とを合わせて使用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルク等の潤沢剤は多くの場合、打錠用に有用である。類似の種類の固形組成物を軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用することもできる。これに適した物質には、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。懸濁水溶液又はエリキシル剤が経口投与において望ましいとき、その中の必須活性成分を、種々の甘味料又は風味剤、着色物質又は染料と組み合わせることができ、所望の場合、乳化剤又は懸濁剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン等の希釈剤、及びそれらの組合せと合わせて組み合わせることができる。式I又は式IIの化合物はまた、製薬分野においてよく知られている経腸被覆を含む(enterically coated comprising)種々の賦形剤を構成することができる。
非経口投与において、組成物の溶液を、(例えば)ゴマ油又はピーナッツ油、水性プロピレングリコール中で調製することができ、又は滅菌水溶液中で使用することができる。必要な場合は、このような水溶液を好適に緩衝するものとし、十分な生理食塩水又はグルコースで最初に希釈液が等張状態となる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内の投与に特に適している。これに関連して、使用する滅菌水性媒体は全て、当業者に既知の標準的な技法により容易に利用可能である。
配合物、例えば錠剤は、10mg〜100mg、50mg〜250mg、150mg〜500mg、又は350mg〜800mg、例えば10mg、50mg、100mg、300mg、500mg、700mg、800mg、1グラム、5グラム、10グラム、20グラム、30グラムの本明細書に開示の式I又は式IIの化合物、例えば式I若しくは式IIの化合物又は式I若しくは式IIの化合物の薬学的に許容可能な塩を含有することができる。
概して、本明細書に記載の組成物を経口又は非経口(例えば、静脈内、筋肉内、皮下、又は髄内)投与することができる。例えば患者が、経口投与が阻まれる胃腸障害に罹患している場合、又は担当医が決定した通りの組織若しくは器官の表面に医薬を最も良好に塗布しようとする場合に局所投与を提示することもできる。例えば、標的組織又は器官に高用量を必要とするときに局在投与を提示することもできる。頬内投与において、活性組成物は、従来の様式において配合された錠剤又はトローチ剤の形態をとることができる。
投与される量は、癌の特性;年齢、健康状態、及び体重を含む宿主に関する特徴(type);併用して治療中のものがあればその種類;処置頻度及び治療可能比に左右される。
例として、投与される活性成分の投与量のレベルは、宿主体重の、静脈内では0.1mg/kg〜約200mg/kg、筋肉内では1mg/kg〜約500mg/kg、経口では5mg/kg〜約1000mg/kg、経鼻滴下では5mg/kg〜約1000mg/kg、及びエアロゾルでは5mg/kg〜約1000mg/kgである。
濃度で表す場合、活性成分は本発明の組成物に、真皮、経鼻、経咽頭、経気管支、膣内、経直腸、又は眼内に対する局在使用において、組成物の約0.01% w/w〜約50% w/wの濃度、好ましくは組成物の約1% w/w〜約20% w/w、及び非経口使用において、組成物の約0.05% w/v〜約50% w/vの濃度及び好ましくは約5% w/v〜約20% w/vの濃度で存在することができる。
本発明の組成物を、ヒト及び動物への投与用として、好適な量の活性成分を含有する、単位剤形、例えば錠剤、カプセル、丸剤、粉末、顆粒、坐剤、滅菌非経口溶液又は懸濁液、懸濁液の滅菌非腸管外溶液、及び経口溶液又は懸濁液等で与えることが好ましい。経口投与において、固形又は流体単位剤形のいずれかを調製することができる。
粉剤は、活性成分を適切な細かさのサイズにまで粉砕し、そして同様に粉砕された希釈剤と混合することによってかなり簡単に調製される。該希釈剤は、ラクトース又はデンプン等の食用炭水化物材料であってよい。有利には、甘味剤又は糖と同様に、フレーバーオイルも存在する。
カプセル剤は、上に記載された混合粉末を調製し、そして形成されたゼラチン鞘中に充填することによって製造される。有利には、充填作業への補助剤として、滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が、充填作業の前に混合粉末に添加される。
ソフトゼラチンカプセル剤は、活性成分と許容可能な植物油、軽流動ワセリン又はその他の不活性油若しくはトリグリセリドとのスラリーの機械カプセル化によって調製される。
錠剤は、混合粉末を調製し、造粒又はスラッギングを行い、滑沢剤を添加し、そして圧縮して錠剤とすることによって製造される。該混合粉末は、適切に粉砕された活性成分を、希釈剤又は基剤、例えばデンプン、ラクトース、カオリン、リン酸二カルシウム等と混合することによって調製される。該混合粉末は、コーンシロップ、ゼラチン溶液、メチルセルロース溶液又はアラビアゴム漿等の結合剤で湿潤させ、そしてスクリーンに押し通すことによって造粒することができる。造粒の1つの選択肢として、該混合粉末を、スラッギングすることができる。すなわち打錠機を通過させ、そして得られた不完全に形成された錠剤を複数の破片(スラッグ)へと破砕することができる。該スラッグを、錠剤成形ダイに粘着することを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油の添加によって潤滑することができる。次いで、その潤滑された混合物が錠剤へと圧縮される。
有利には、錠剤には、シェラックのシーリングコート又は腸溶コート、糖及びメチルセルロースのコーティング並びにカルナウバ蝋のポリッシュコーティングのみからなる保護コーティングを施すことができる。
経口投与のための流体単位剤形、例えばシロップ剤、エリキシル剤及び懸濁液剤での流体単位剤形を調製することができ、その際、それぞれの茶匙量の組成物は、投与のために予め決められた量の活性成分を含有する。水溶性形を、水性ビヒクル中に糖、フレーバー剤及び保存剤と一緒に溶解させることで、シロップ剤を形成することができる。エリキシル剤は、水性アルコールビヒクルを用いることによって適切な甘味料と一緒にフレーバー剤を用いて調製される。懸濁液剤は、不溶性形から適切なビヒクルと一緒に懸濁剤、例えばアカシア、トラガカント、メチルセルロース等を用いて調製することができる。
非経口投与のために、流体単位剤形は、活性成分及び滅菌ビヒクル、好ましくは水を利用することで調製される。活性成分は、使用される形態及び濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁されるか、又は溶解されるかのいずれであってもよい。液剤の調製にあたり、水溶性活性成分を、注射用水中に溶解し、濾過滅菌してから、適切なバイアル又はアンプル中に充填し、そして封止することができる。有利には、ビヒクル中に補助剤、例えば局所麻酔、保存剤及び緩衝剤を溶解させることができる。非経口懸濁液剤は、活性成分が、ビヒクル中に溶解されるのではなく懸濁され、滅菌が濾過によって達成することができないことを除き実質的に同様にして調製される。活性成分は、エチレンオキシドにさらすことによって滅菌してから、滅菌ビヒクル中に懸濁することができる。有利には、活性成分の均一な分布を促進するために、該組成物中には界面活性剤又は湿潤剤が含まれる。
経口投与及び非経口投与に加えて、経直腸経路及び経膣経路を利用することができる。活性成分は、坐剤によって投与することができる。ほぼ体温に融点を有するビヒクル又は易溶性のビヒクルを利用することができる。そのビヒクルとして、例えば、カカオ脂及び様々なポリエチレングリコール(カーボワックス)を用いることができる。
鼻腔内滴下のために、流体単位剤形は、活性成分及び適切な医薬用ビヒクル、好ましくは、精製水(P.F. water)を利用することで調製され、選ばれる投与が吸入である場合には、乾燥粉剤を配合することができる。
エアロゾルとして使用するために、活性成分を、加圧エアロゾル容器中に、ガス状噴射剤又は液化噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、二酸化炭素、窒素、プロパン等と一緒に、必要に応じて又は所望であれば、通常の補助剤、例えば助溶媒及び湿潤剤と一緒に詰めることができる。
明細書及び特許請求の範囲で使用される場合「単位剤形」という用語は、ヒト及び動物の対象のための単位用量として適した物理的に別々の複数の単位であって、それぞれの単位は、必要とされる医薬用希釈剤、担体又はビヒクルと共同して所望の治療効果をもたらすように計算された活性材料の予め決められた量を含む単位を指す。本発明の新規の単位剤形のための仕様は、本明細書に開示されるように(a)活性材料の特有の特性及び達成されるべき具体的な治療効果、並びに(b)そのような活性材料をヒトで治療に使用するための配合の技術分野に固有の制約によって決まり、それらに直接的に依存しており、これらは本発明の特徴である。本発明による適切な単位剤形の例は、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、坐剤、粉末分包、ウェハ剤、カシェ剤、上記いずれかの茶匙量、食匙量、滴瓶量、アンプル量、バイアル量、複数に隔離したもの、及び本明細書に記載されるその他の形態である。
本発明の錠剤は、該錠剤と液体媒体、例えば溶解媒体、例えば胃腸液とが接触したときにそこから放出される1種又は複数種の薬学的に活性な作用物質を含有する。本明細書で非ポリマー性の材料と関連して使用される「水溶性」とは、やや難溶から非常に可溶までを意味するものとし、すなわち、非ポリマー性の水溶性溶質1部を溶解するのに100部以下の水しか必要とされないことを意味するものとする。Remington, The Science and Practice of Pharmacy, pp 208〜209 (2000)を参照のこと。本明細書でポリマー性の材料と関連して使用される「水溶性」とは、該ポリマーが水中で膨潤し、かつ分子レベルで分散することができるか、又は水中に溶解され得ることを意味するものとする。
本明細書で使用される場合、「調節放出性」という用語は、薬学的に活性な作用物質の放出を任意の様式で変更する錠剤、マトリックス、粒子、コーティング、それらの部分又は組成物に適用するものとする。調節放出性の種類には、制御放出性、持効性放出性、徐放性、持続放出性、遅延放出性、パルス放出性、複効性等が含まれる。これらの種類の調節放出性を達成するために適切な機構には、拡散、侵食、形状及び/又は不透過性バリアによる表面積制御又は当該技術分野で既知のその他の機構が含まれる。
本発明の一実施形態においては、第1の薬学的に活性な作用物質及び親水性ポリマーは、本明細書において錠剤マトリックスとしても定義される薬学的に許容可能な担体を含有する粉末と混合される。一実施形態においては、該粉末は、約50ミクロン〜約500ミクロン、例えば50ミクロンから300ミクロンの間の平均粒度を有する。このサイズ範囲の粒子は、直接圧縮法のために特に有用である。一実施形態においては、粉末の複数の成分は、例えば乾燥粉末として一緒に混和され、そして圧力をかける装置のダイキャビティ中に供給されて、錠剤コアが形成される。限定されるものではないが、通常の単一式又は回転式の打錠機を含む任意の適切な圧縮装置を使用することができる。一実施形態においては、錠剤コアは、回転式打錠機(例えば、Fette America Inc.(ニュージャージー州ロッカウェイ)又はManesty Machines LTD(英国リバプール)から市販される打錠機)を使用した圧縮によって形成することができる。一般的に、粉末の計量した容量は、回転式打錠機のダイキャビティ(ここで、該粉末は、重力供給されるか、又はフィーダーから機械的に供給される)中に充填され、そして該キャビティは、「ダイテーブル」の一部として充填位置から圧縮位置へと回転する。圧縮位置で、該粉末は、上方のパンチと下方のパンチとの間で圧縮され、次いで得られた錠剤コアは、ダイキャビティから下方のパンチによって押し出された後、定置式の「取出しバー」によってインジェクションシュートへと導かれる。
本発明の一実施形態においては、錠剤コアは、水溶性のポリマー性結合剤及び含水ポリマーを実質的に含まない粉末からできた直接圧縮された錠剤コアであってよい。本明細書で使用される場合に、「実質的に含まない」の意味することは、5%未満、例えば1%未満、例えば0.1%未満、例えば完全に含まない(例えば0%)である。この組成は、加工費用及び材料費用を最小限にし、錠剤コアの最適な物理的かつ化学的な安定性をもたらすために有利である。一実施形態においては、該錠剤コアの密度は、約0.9g/ccより大きい。
錠剤コアは、様々な異なる形状の1つを有してよい。例えば、錠剤コアは、多面体、例えば立方体、ピラミッド形、プリズム形等として形作られていてよく、又は幾つかの非平面を有する空間図形の形態、例えば円錐形、円錐台形、円柱形、球形、トーラス形等を有してよい。或る特定の実施形態においては、錠剤コアは、1つ以上の主要面を有する。例えば、錠剤コアの表面は、一般的に、圧縮装置中の上方のパンチ面及び下方のパンチ面との接触によって形成された上下の対向面を有する。そのような実施形態においては、錠剤コアの表面は、一般的に、圧縮装置中のダイ壁との接触によって形成された上面と下面との間に位置する「腹帯部(belly-band)」を更に含む。
上述したように、錠剤コアは、1つ以上の親水性ポリマーを含有する。好適な親水性ポリマーには、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、クレイ、ゲル化デンプン、膨潤性架橋ポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好適な水膨潤性セルロース誘導体の例として、カルボキシメチルナトリウムセルロース、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、及びヒドロキシプロピルエチルセルロース、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好適なポリアルキレングリコールの例として、ポリエチレングリコールが挙げられるが、それに限定されない。好適な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例として、ポリ(エチレンオキシド)が挙げられるが、それに限定されない。好適なアクリルポリマーの例として、メタクリレートジビニルベンゼンカリウムコポリマー、ポリメチルメタクリレート、高分子量架橋アクリル酸ホモポリマー及びコポリマー、例えばNoveon Chemicalsの商品名CARBOPOL(商標)で市販されているものが挙げられるが、これらに限定されない。好適な親水コロイドの例として、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラジーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ゲランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウェラン、ラムザン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好適なクレイの例として、ベントナイト、カオリン、及びラポナイト等のスメクタイト;三ケイ酸マグネシウム;ケイ酸アルミニウムマグネシウム;及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好適なゲル化デンプンの例として、酸加水分解性デンプン、膨潤性デンプン、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、及びそれらの誘導体、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好適な膨潤性架橋ポリマーの例として、架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天、及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態においては、胃腸液のような流体と接触したときに錠剤中に水を引き込むために、浸透圧原(osmogen)が錠剤コア中に導入される。本明細書で使用される浸透圧原は、コア全体に水を分配するために錠剤コア中に水を優先的に引き込む水溶性成分であり、こうして該コア中に含まれる活性成分は放出され得る。一実施形態においては、浸透圧原は、塩、例えば限定されるものではないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウム又はクエン酸カリウムである。
担体は、錠剤の配合物に好適な1つ以上の賦形剤を含有することができる。好適な賦形剤の例として、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、滑剤、放出調節賦形剤、スーパー崩壊剤、抗酸化剤、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
適切な充填剤には、限定されるものではないが、水溶性の圧縮性炭水化物、例えば糖類(例えばデキストロース、スクロース、マルトース及びラクトース)、デンプン(例えばコーンスターチ)、糖アルコール(例えばマンニトール、ソルビトール、マルチトール、エリトリトール及びキシリトール)、デンプン加水分解物(例えばデキストリン及びマルトデキストリン)、及び水不溶性の塑性変形する材料(例えば微結晶性セルロース又はその他のセルロース誘導体)、並びにそれらの混合物が含まれる。適切な吸着剤(例えば液状薬剤組成物を吸着するため)には、限定されるものではないが、水不溶性の吸着剤、例えばリン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、ケイ酸化微結晶性セルロース(例えば、PROSOLVの銘柄(PenWest Pharmaceuticals、ニューヨーク州パターソン)で流通するもの)、アルミノメタケイ酸マグネシウム(例えばNEUSILIN(商標)の銘柄(Fuji Chemical Industries (USA) Inc.、ニュージャージー州ロビンズビル)で流通するもの)、クレイ、シリカ、ベントナイト、ゼオライト、ケイ酸マグネシウム、ハイドロタルサイト、ビーガム及びそれらの混合物が含まれる。
好適な結合剤には、乾燥結合剤、例えばポリビニルピロリドン及びヒドロキシプロピルメチルセルロース;湿潤結合剤、例えばアカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ゲラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウェラン、ラムザン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース系、スクロース、及びデンプン等の親水コロイドを含む水溶性ポリマー;並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好適な崩壊剤には、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶セルロース、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
好適な滑沢剤には、長鎖脂肪酸及びそれらの塩、例えばステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、タルク、グリセリド、蝋、並びにそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。好適な滑剤には、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、それに限定されない。好適な放出調節賦形剤には、不溶性食用物質、pH依存性ポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
放出調節賦形剤として使用される好適な不溶性食用物質には、水不溶性ポリマー及び低温融解疎水性物質、それらのコポリマー、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好適な水不溶性ポリマーの例として、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース、及びそれらの誘導体、アクリル酸塩、メタクリル酸塩、アクリル酸コポリマー、それらのコポリマー、並びにそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。好適な低温融解疎水性物質には、脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、蝋、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。好適な脂肪の例として、水添植物油、例えばココアバター、水添パーム核油、水添綿実油、水添ヒマワリ油、及び水添大豆油、遊離脂肪酸、及びそれらの塩、並びにそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。好適な脂肪酸エステルの例として、スクロース、脂肪酸エステル、モノ、ジ、及びトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、トリラウリン酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、GlycoWax−932、ラウロイルマクロゴール−32グリセリド、ステアロイルマクロゴール−32グリセリド、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。好適なリン脂質の例として、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセレン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、及びそれらの混合物が挙げられる。好適な蝋の例として、カルナバ蝋、鯨蝋、蜜蝋、カンデリラ蝋、シェラック蝋、微結晶蝋、及びパラフィン蝋;脂肪含有混合物、例えばチョコレート及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。スーパー崩壊剤の例として、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、及び架橋ポビドン(クロスポビドン)が挙げられるが、それらに限定されない。1つの実施形態において、錠剤コアは、最大約5重量%のこのようなスーパー崩壊剤を含有する。
抗酸化剤の例として、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、及びエデト酸塩、並びにそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。防腐剤の例として、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、及びソルビン酸、並びにそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の浸透圧錠剤は、浸透圧コーティングを含む。浸透圧コーティングは、半透性であることにより、例えば活性成分を放出するために、例えばコーティング中の予め設けられた穴を通じて、又は半透膜のコーティング自体を通じて錠剤コア中に水を引き込むことを可能にするコーティングである。このように、浸透圧コーティングは、水と接触したときに完全に溶解しない。一実施形態においては、浸透圧コーティングは、水溶性成分、例えば水と接触したときに水の更なる流入を促進することを助ける水溶性被膜形成剤を含有する。本発明においては、該浸透圧コーティングは、吹き付け塗布によって適用される。適切な吹き付け塗布法には、コーティングパンによる吹き付け塗布又は流動床法、例えばウルスターコーティング又はテキスト「The Theory and Practice of Industrial Pharmacy」, Lachman, Leon他, 第3版に記載されるトップスプレー流動床コーティングが含まれる。浸透圧コーティングは、水、有機溶媒又はそれらの混合物を用いて調製した溶液を使用して適用することができる。適切な有機溶媒には、限定されるものではないが、アセトン、イソプロパノール、塩化メチレン、ヘキサン、メタノール、エタノール及びそれらの混合物が含まれる。一実施形態においては、ポリマー(複数の場合もある)が、コーティング溶液中に溶解される。一実施形態においては、分散液を介して水不溶性ポリマーが適用される場合又はエチルセルロース分散液を使用する場合には、ポリマー(複数の場合もある)が分散される。
浸透圧コーティングが半透膜として機能する(例えば、水又は溶媒をコア中に通過させるが、溶解された薬学的に活性な作用物質に対しては不透過性であり、それにより薬学的に活性な作用物質は該コーティングを通して通過されない)一実施形態においては、被膜形成剤は、水不溶性ポリマー、pH依存性ポリマー、水溶性ポリマー及びそれらの組合せから選択される。一実施形態においては、該浸透圧コーティングは、水不溶性ポリマー及び細孔形成材料を含む。適切な水不溶性ポリマーの例には、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸コポリマー並びにそれらの組合せが含まれる。一実施形態においては、水不溶性ポリマーは、酢酸セルロースである。一実施形態においては、浸透圧コーティングは、約10重量%から約100重量%までの水不溶性被膜形成剤を含む。
浸透圧コーティングの一実施形態においては、水不溶性ポリマーを水溶性被膜形成剤と組み合わせることで、得られた半透膜中に細孔が生成される。適切な被膜形成剤の例には、限定されるものではないが、水溶性ビニルポリマー、例えばポリビニルアルコール(PVA);水溶性高分子炭水化物、例えばヒドロキシプロピルデンプン、ヒドロキシエチルデンプン、プルラン、メチルエチルデンプン、カルボキシメチルデンプン、アルファ化デンプン及び被膜形成性化工デンプン;水膨潤性セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、メチルセルロース(MC)、ヒドロキシエチルメチルセルロース(HEMC)、ヒドロキシブチルメチルセルロース(HBMC)、ヒドロキシエチルエチルセルロース(HEEC)及びヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロース(HEMPMC);水溶性コポリマー、例えばメタクリル酸及びメタクリル酸エステルコポリマー、ポリビニルアルコール及びポリエチレングリコールコポリマー、ポリエチレンオキシド及びポリビニルピロリドンコポリマー;並びにそれらの混合物が含まれる。
一実施形態においては、pH依存性ポリマーが、浸透圧コーティング中に導入される。一実施形態においては、pH依存性ポリマーは、浸透圧コーティングの約10重量%から約50重量%までの濃度で使用される。適切な被膜形成性pH依存性ポリマーには、限定されるものではないが、腸溶性セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート及びセルロースアセテートフタレート;天然樹脂、例えばシェラック及びゼイン;腸溶性アセテート誘導体、例えばポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート及びアセトアルデヒドジメチルセルロースアセテート;及び腸溶性アクリレート誘導体、例えばポリメタクリレート系ポリマー、例えばポリ(メタクリル酸、メチルメタクリレート)(1:2比)(Rohm Pharma GmbHからEUDRAGIT STMの商品名で市販されている)及びポリ(メタクリル酸、メチルメタクリレート)(1:1比)(Rohm Pharma GmbHからEUDRAGIT LTMの商品名で市販されている);並びにそれらの組合せが含まれる。一実施形態においては、浸透圧コーティングは、少なくとも5ミクロン、例えば約10ミクロンから約200ミクロンまで、例えば約20ミクロンから約150ミクロンまで、例えば約30ミクロンから約150ミクロンまでの平均厚さを有する。一実施形態においては、浸透圧コーティングは、多孔性を含まない(例えば、細孔容積が、0.01g/ccの細孔径範囲にある浸透圧コーティング)。一実施形態においては、浸透圧コーティングの平均細孔径は、約0.2ミクロン未満(例えば約0.15ミクロン未満)である。
一実施形態においては、浸透圧コーティングは、薬学的に活性な作用物質を実質的に含まない。一実施形態においては、浸透圧コーティングは、即時放出コーティング中に含まれる薬学的に活性な作用物質とは異なる薬学的に活性な作用物質を含む。一実施形態においては、浸透圧コーティングは、可塑剤を含む。一実施形態においては、該可塑剤は、即時放出コーティングの圧縮力に耐えるのに十分な量でなければならない。適切な可塑剤には、限定されるものではないが、ポリエチレングリコール;プロピレングリコール;グリセリン;ソルビトール;クエン酸トリエチル;クエン酸トリブチル;セバシン酸ジブチル;植物油、例えばヒマシ油、グレープオイル(grape oil)、オリーブ油及びゴマ油;界面活性剤、例えばポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム及びスルホコハク酸ジオクチルナトリウム;グリセロールの一酢酸エステル;グリセロールの二酢酸エステル;グリセロールの三酢酸エステル;天然ガム;トリアセチン;クエン酸アセチルトリブチル;シュウ酸ジエチル;リンゴ酸ジエチル;フマル酸ジエチル;マロン酸ジエチル;フタル酸ジオクチル;コハク酸ジブチル;三酪酸グリセロール;硬化ヒマシ油;脂肪酸、例えばラウリン酸;グリセリド、例えば同じ又は異なる脂肪酸基、例えばステアリン酸、パルミチン酸及びオレイン酸等で置換されていてよいモノグリセリド、ジグリセリド及び/又はトリグリセリド;並びにそれらの混合物が含まれる。一実施形態においては、可塑剤は、クエン酸トリエチルである。
一実施形態においては、本発明の錠剤で使用される浸透圧コーティングの断面積の少なくとも約50%に層紋が入っており、例えば浸透圧コーティング部分の断面積の少なくとも約80%に層紋が入っている。本明細書で使用される場合、「層紋が入っている」とは、層紋又は層を観察することができる任意の倍率及び採光条件下で観察した場合に、外観及びコーティング部の内部構造に関して不均一であることを意味する。医薬品経口剤形の圧縮された部分は層紋が入った領域を示さないが、吹き付け塗布された部分は層紋を示す。例えば、浸透圧コーティング部分の断面には層紋が入っていて、その断面は、光学顕微鏡又は走査型電子顕微鏡を利用して約50倍〜約400倍の倍率で観察した場合に屈折特性に関して一様でない。特徴的な層紋は、(a)コーティング溶液の吹き付けによる塗布に引き続き、(b)回転するコーティングパン中で転動している錠剤床に温風乾燥を行うことからなる工程の複数回の繰り返しからなるため、コーティング材料の毎回適用したものを乾燥させることにより1層が形成されるにつれて多数のコーティング材料の層が堆積される吹き付け塗布の過程を示している。一実施形態においては、個々の層紋が入った層の厚さは、約10ミクロン〜約15ミクロンの範囲である。
或る特定の実施形態においては、浸透圧コーティングは、半透性(例えば複数の小さい開口部を含む)であり、レーザー又は他の手段を介して追加の開口部を加える必要はない。そのような一実施形態においては、該浸透圧コーティングの半透膜は、錠剤コア中の活性成分を、膜を通じて0次放出又は1次放出の方式で放出することも可能にする。
1つの実施形態において、即時放出コーティングは、少なくとも50ミクロン、例えば約50ミクロン〜約2500ミクロン;例えば、約250ミクロン〜約1000ミクロンの平均厚を有する。実施形態において、即時放出コーティングは通例、特定の層の重量及び容量で測定するとして約0.9g/cc超の密度で圧縮される。
1つの実施形態において、即時放出コーティングは、第1の部分及び第2の部分を含有し、それらの部分の少なくとも一方は、第2の薬学的に活性な作用物質を含有する。1つの実施形態において、それらの部分は錠剤の中心軸で互いに接触する。1つの実施形態において、第1の部分は第1の薬学的に活性な作用物質を含み、第2の部分は第2の薬学的に活性な作用物質を含む。
1つの実施形態において、第1の部分は第1の薬学的に活性な作用物質を含有し、第2の部分は第2の薬学的に活性な作用物質を含有する。1つの実施形態において、それらの部分の一方は、第3の薬学的に活性な作用物質を含有する。1つの実施形態において、それらの部分の1つは錠剤コアに含有するものと同じ薬学的に活性な作用物質の第2の即時放出部分を含有する。
1つの実施形態において、外側のコーティング部分を物質の乾燥混和物として調製した後にコーティング済の錠剤コアに添加する。別の実施形態において、外側のコーティング部分は、薬学的に活性な作用物質を含む乾燥顆粒物から構成される。
一実施形態においては、適切なフレーバー剤又は芳香剤が、外側コーティングに添加されてよい。適切なフレーバー剤及び芳香剤の例には、限定されるものではないが、アルコール類、エステル類、アルデヒド類及びラクトン類の混合物を含む刻まれた花、葉、皮若しくは全果肉の蒸留物、溶媒抽出物又は低温圧搾物を含む精油;精油の希釈溶液又は果実(例えばイチゴ、ラズベリー及び黒スグリ)の天然フレーバーに匹敵するように配合された合成化学物質の混合物のいずれかを含むエッセンス;醸造酒及び蒸留酒(例えばコニャック、ウイスキー、ラム、ジン、シェリー、ポルト及びワイン)の人工フレーバー及び天然フレーバー;タバコ、コーヒー、紅茶、ココア及びミント;水洗いしこすり洗いした果実、例えばレモン、オレンジ及びライムから絞った果汁を含む果実果汁;ミント;ショウガ;シナモン;カコエ(cacoe)/ココア;バニラ;リコリス;メントール;ユーカリ;アニスの実;ナッツ(例えばピーナッツ、ココナッツ、ヘーゼルナッツ、栗、クルミ及びコーラナッツ);アーモンド;レーズン;並びに例えばタバコ植物の一部(例えば治療用ニコチンのレベルには有意には寄与しない量でのニコチアナ属)を含む粉末材料、細粉材料又は植物材料の一部並びにそれらの混合物が含まれる。
上記の様々な薬物放出機序を有する配合物を、単一の単位又は複数の単位を含有する最終剤形に組み合わせることができる。複数の単位の例として、多層錠剤、錠剤含有カプセル、ビーズ、又は固形若しくは液体の形態の顆粒が挙げられる。通例の即時放出配合物として、圧縮錠剤、ゲル、薄膜、コーティング剤、液体、及び例えばゼラチンカプセルで封入することができる粒子が挙げられる。コーティング処理、被覆処理、又は組込み処理した薬剤を調製する多くの方法が当該分野において知られている。
即時放出の投与量である剤形の単位、すなわち錠剤、複数の薬剤含有ビーズ、顆粒、若しくは粒子、又はコーティングされたコア剤形の外層は、治療有効量の活性物質及び従来の医薬賦形剤を含有する。即時放出投与の単位はコーティングしてもしなくてもよく、また遅延放出投与の単位(単数又は複数)を混合してもしなくてもよい(即時放出薬剤含有顆粒、粒子、又はビーズ及び遅延放出薬剤含有顆粒又はビーズの封入混合物の場合)。即時放出錠剤(例えばカプセル中に導入される)の好ましい1つの製造方法は、薬剤含有混和物、例えば直接的な混和物の湿式造粒法又は乾式造粒法を使用して調製された顆粒の混和物を圧縮することによるものである。即時放出錠剤は、圧縮ではなく、適切な水溶性滑沢剤を含有する湿った材料から出発して成形することもできる。しかしながら、本明細書に記載される好ましい錠剤は、成形ではなく圧縮を使用して製造される。即時放出薬剤含有混和物を形成するための好ましい方法は、薬剤粒子を1種又は複数種の賦形剤、例えば希釈剤(又は充填剤)、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、滑剤及び/又は着色剤と直接的に混合することである。直接的な混和の1つの選択肢として、薬剤含有混和物は、湿式造粒法又は乾式造粒法を使用することによって調製され得る。活性物質を含有するビーズを、多くの従来法のいずれか1つによって、一般的には流体分散体から出発して調製することもできる。例えば、薬剤含有ビーズの典型的な調製方法は、活性物質と、通常の医薬品賦形剤、例えば微結晶性セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、タルク、金属ステアリン酸塩及び二酸化ケイ素とを混和することを包含する。その混合物は、約20メッシュ〜60メッシュのサイズを有する糖球(例えば「ノンパレイル」)等のビーズコアをコーティングするために使用される。
薬剤ビーズの調製のための選択的な手順は、表題の薬剤と、1種又は複数種の薬学的に許容可能な賦形剤、例えば微結晶性セルロース、ラクトース、セルロース、ポリビニルピロリドン、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び崩壊剤とを混和し、その混和物を押出し、押出物を球形化し、乾燥させ、そして任意に該ビーズをコーティングして、即時放出ビーズを形成することによるものである。
持続放出配合物は一般に、例えば「Remington-The Science and Practice of Pharmacy」(20th. Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2000)に記載のように拡散系又は浸透圧系として調製される。拡散系は通例、当該技術分野において既知であり、報告されている2種類のデバイス、リザーバー及びマトリックスの1つのみからなる。マトリックスデバイスは一般に、ポリマー担体を錠剤形態にゆっくり溶解させながら薬剤を圧縮することにより調製される。マトリックス機構の製造で使用される3種の主要な種類の材料は、不溶性プラスチック、親水性ポリマー及び脂肪化合物である。プラスチックマトリックスは、限定されるものではないが、メチルアクリレート−メチルメタクリレート、ポリ塩化ビニル及びポリエチレンを含む。親水性ポリマーには、限定されるものではないが、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びCarbopol(商標)934並びにポリエチレンオキシドが含まれる。脂肪化合物には、限定されるものではないが、様々な蝋、例えばカルナウバ蝋及びトリステアリン酸グリセリルが含まれる。その一方で、持続放出配合物は、浸透圧系を使用して調製することができ、又は剤形に半透性コーティングを適用することによって調製することができる。後者の場合に、所望な薬剤放出プロファイルは、低透過性コーティング材料と高透過性コーティング材料とを適切な割合で組み合わせることによって実現することができる。
いずれかの持続放出コアの表層に即時放出層を塗布する手段、つまりコーティング若しくは圧縮方法を用いるか、又は持続放出ビーズ及び即時放出ビーズを含有するカプセル等の複数の単位系において、即時放出部分を持続放出系に添加することができる。
親水性ポリマーを含有する持続放出錠剤は、当該技術分野において通常知られている技法によって、例えば直接圧縮法、湿式造粒法又は乾式造粒法によって調製される。これらの配合物は、通常、ポリマー、希釈剤、結合剤及び滑沢剤並びに医薬品活性成分を混ぜ合わせている。通常の希釈剤には、不活性粉末状物質、例えば様々な種類のデンプン、粉末状セルロース、特に結晶性セルロース及び微結晶性セルロース、糖類、例えばフルクトース、マンニトール及びスクロース、穀粉及び同様の可食粉末が含まれる。一般的な希釈剤には、例えば様々な種類のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウム又は硫酸カルシウム、無機塩、例えば塩化ナトリウム及び粉状糖が含まれる。粉末状セルロース誘導体も有用である。一般的な錠剤結合剤には、デンプン、ゼラチン及び糖類、例えばラクトース、フルクトース及びグルコース等の物質が含まれる。アカシア、アルギン酸塩、メチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む天然ガム及び合成ガムを使用することもできる。ポリエチレングリコール、親水性ポリマー、エチルセルロース及び蝋は、結合剤としても用いることができる。滑沢剤は、錠剤配合において、錠剤及びパンチがダイ中でくっつかないようにするのに必要である。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウム、ステアリン酸及び水添植物油のような滑りやすい固体から選択される。蝋材料を含有する持続放出錠剤は、一般的に、当該技術分野で既知の方法を使用して、例えば直接的な混和法、凝固法及び水性分散液法を使用して調製される。凝固法においては、薬剤は、蝋材料と混合され、噴霧凝固若しくは凝固され、そして篩別及び加工が行われる。
遅延放出投与用の配合物を、胃部の酸環境においては不溶性であるが、小腸部の中性環境においては可溶性であるポリマーの薄膜で固形剤形をコーティングすることによって作製する。遅延放出投与の単位を、例えば選択したコーティング物質で薬剤又は薬剤含有組成物をコーティングすることにより調製することができる。薬剤含有組成物は、カプセルに組み込む錠剤、「コーティングされたコア」剤形の内部コアとして使用される錠剤、又は錠剤若しくはカプセルのいずれかに組み込むための複数の薬剤含有ビーズ、粒子、若しくは顆粒であってよい。好ましいコーティング材料には、生体内分解性の、漸次的加水分解可能な、漸次的水溶性の、及び/又は酵素分解可能なポリマーが含まれ、それらは通常の「腸溶性」ポリマーであってよい。腸溶性ポリマーは、当業者により理解されるように、下部胃腸管のより高いpH環境において可溶性となるか、又は該剤形が胃腸管を通過するにつれゆっくりと侵食され、その一方で、酵素分解可能なポリマーは、下部胃腸管、特に結腸に存在する細菌性酵素によって分解される。遅延放出を起こすのに適したコーティング材料には、限定されるものではないが、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート及びカルボキシメチルセルロースナトリウム;アクリル酸系ポリマー及びコポリマー、好ましくはアクリル酸、メタクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレート、メチルメタクリレート及び/又はエチルメタクリレートから形成されるアクリル酸系ポリマー及びコポリマー並びに商品名EUDRAGIT(商標)(Rohm Pharma; [0086]ドイツ、ヴェスターシュタット)、例えばEUDRAGIT(商標)L30D−55及びL100−55(pH5.5以上で可溶性)、EUDRAGIT(商標)1,100D(pH6.0以上で可溶性)、EUDRAGIT(商標)S(より高いエステル化度の結果としてpH7.0以上で可溶性)、並びにEUDRAGIT(商標)NE、RL及びRS(異なる程度の透過性及び膨張性を有する水不溶性ポリマー)として市販されているその他のメタクリル酸系樹脂;ビニルポリマー及びコポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ビニルアセテート、ビニルアセテートフタレート、ビニルアセテートクロトン酸コポリマー及びエチレン−ビニルアセテートコポリマー;酵素分解可能なポリマー、例えばアゾポリマー、ペクチン、キトサン、アミラーゼ及びグアーガム;ゼイン及びシェラックが含まれる。種々のコーティング材料の組合せを使用してもよい。様々なポリマーを使用する多層コーティングが適用されてもよい。特定のコーティング材料のために好ましいコーティングの重量は、様々なコーティング材料の種々の量を用いて調製された錠剤、ビーズ及び顆粒についての個々の放出プロファイルを評価することによって、当業者により簡単に決定することができる。それは、臨床研究からのみ決定することができる、所望の放出特性を生ずる材料、方法及び適用形の組合せである。
コーティング組成物は、通常の添加剤、例えば可塑剤、顔料、着色剤、安定化剤、滑剤等を含んでよい。可塑剤は、通常は、コーティングの脆弱性を下げるために存在し、一般的にポリマーの乾燥重量に対して約10wt.%〜50wt.%に相当することとなる。一般的な可塑剤の例には、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、ヒマシ油及びアセチル化モノグリセリドが含まれる。安定化剤は、好ましくは分散液中で粒子を安定化するために使用される。一般的な安定化剤は、非イオン性乳化剤、例えばソルビタンエステル、ポリソルベート及びポリビニルピロリドンである。滑剤は、被膜形成及び乾燥の間のくっつき作用を減らすために推奨され、一般的にコーティング溶液中のポリマー重量の約25wt.%〜100wt.%に相当することとなる。1つの効果的な滑剤は、タルクである。ステアリン酸マグネシウム及びモノステアリン酸グリセロール等のその他の滑剤を使用することもできる。二酸化チタン等の顔料を使用することもできる。少量の消泡剤、例えばシリコーン(例えばジメチコーン)を、コーティング組成物に添加することもできる。
その一方で、遅延放出錠剤は、薬剤を適切な材料、例えば親水性ポリマー又は脂肪化合物のマトリックス内に分散させることによって配合することができる。適切な親水性ポリマーには、限定されるものではないが、セルロース、セルロースエステル、アクリル酸、メタクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレート及びビニルのポリマー若しくはコポリマー、又は上記のような酵素分解可能なポリマー若しくはコポリマーが含まれる。これらの親水性ポリマーは、遅延放出性マトリックスを得るためには特に有用である。マトリックス材料として使用するための脂肪化合物には、限定されるものではないが、蝋(例えばカルナウバ蝋)及びトリステアリン酸グリセロールが含まれる。活性成分を該マトリックス材料と混合したら、その混合物は錠剤へと圧縮され得る。
パルス放出型剤形は、複数回投与プロファイルを模倣しているが反復投与せず、また通例、従来の剤形として(例えば溶液又は即時型の薬剤を放出する従来の固形剤形として)存在する薬剤に比べ少なくとも投与頻度を1/2に減少させることが可能な剤形である。パルス放出プロファイルは、放出なし(時間差)又は低量を放出した後に迅速に薬剤を放出する時間周期を特徴とする。
それぞれの剤形は治療有効量の活性物質を含有する。1日2回の投与プロファイルを模倣する剤形の1つの実施形態において、剤形中の活性物質の総量のおよそ30wt.%〜70wt.%、好ましくは40wt.%〜60wt.%を第1のパルスで放出し、それに対応して、剤形中の活性物質の総量のおよそ70wt.%〜3.0wt.%、好ましくは60wt.%〜40wt.%を第2のパルスで放出する。1日2回の投与プロファイルを模倣する剤形において、第2のパルスは投与のおよそ3時間〜14時間未満、より好ましくはおよそ5時間〜12時間後に放出されることが好ましい。
1日3回の投与プロファイルを模擬した剤形のためには、該剤形中の活性物質の全量の約25wt.%〜40wt.%が、第1のパルスで放出され、そして該剤形中の活性物質の全量の約25wt.%〜40wt.%が、第2のパルスと第3のパルスとのそれぞれで放出される。1日3回の投与プロファイルを模擬した剤形のためには、第2のパルスの放出は、経口投与の、好ましくは約3時間〜10時間の後に行われ、より好ましくは約4時間〜9時間の後に行われる。第3のパルスの放出は、一般的に経口投与の約5時間〜約18時間の後である第2のパルスの約2時間〜約8時間の後に生じる。
剤形は、少なくとも2つの薬剤含有投与単位を収容し、それぞれの投与単位が1つ以上の圧縮錠剤を含む閉じたカプセル剤であってよく、又は複数のビーズ、顆粒若しくは粒子を含んでよいが、それぞれの投与単位は、異なる薬剤放出プロファイルを有するものとする。即時放出投与の単位は、経口投与の実質的に直後に薬剤を放出し、こうして第1の用量がもたらされる。遅延放出投与の単位は、経口投与の約3時間〜14時間の後に薬剤を放出し、こうして第2の用量がもたらされる。最後に、任意の第2の遅延放出投与の単位は、一般的に経口投与の5時間〜18時間の後である第2の用量の放出の約2時間〜8時間の後に薬剤を放出する。
別の剤形は、薬剤を含有する即時放出投与の単位、遅延放出投与の単位、及び任意の第2の遅延放出投与の単位を有する圧縮錠剤又はカプセルを含有する。この剤形では、即時放出投与の単位は、第1の投薬となる、実質的に経口投与直後に薬剤を放出する複数のビーズ、顆粒、粒子を含有する。遅延放出投与の単位は複数のコーティングしたビーズ又は顆粒を含有し、第2の投薬となる、経口投与のおよそ3時間〜14時間後に薬剤を放出する。
任意の第2の遅延放出投与の単位は、一般的に経口投与の5時間〜18時間の後である第1の遅延放出用量の投与の約2時間〜8時間の後に薬剤を放出するコーティングされたビーズ又は顆粒を含有する。遅延放出投与の単位におけるビーズ又は顆粒)は、生体内分解性のポリマー材料でコーティングされる。このコーティングは、薬剤が適切な時間まで放出されないようにする、すなわち、遅延放出投与の単位については、経口投与の約3時間〜14時間未満の後まで薬剤が放出されないようにし、かつ任意の第2の遅延放出投与の単位については、経口投与の少なくとも5時間〜約18時間後まで薬剤が放出されないようにする。この剤形においては、複数の成分が錠剤に混ぜられていてよく、又は成層されて積層錠剤が形成されてもよい。
もう1つの剤形は、薬剤含有の即時放出投与の単位、遅延放出投与の単位及び任意の第2の遅延放出投与の単位を有する錠剤であって、該即時放出投与の単位が、経口投与の実質的に直後に薬剤を放出する外側層を含む錠剤である。しかしながら、残りの遅延放出投与量(複数の場合もある)の配置は、該剤形が1日2回の投与又は1日3回の投与のどちらを模擬するように設計されるかに依存している。
1日2回の投与を模擬した剤形においては、遅延放出性投与の単位は、生体内分解性のポリマー材料でコーティングされた内側コアを含む。そのコーティングは、薬剤の放出が、経口投与の約3時間〜14時間未満の後に生ずるように適用される。この剤形では、外側層は、内側コアを完全に取り囲んでいる。1日3回の投与を模擬した剤形においては、(第1の)遅延放出用量は、経口投与の約3時間〜14時間未満の後に薬剤を放出する内層を含む。この内層は、外側層によって取り囲まれている。第2の遅延放出投与の単位は、一般的に、経口投与の少なくとも5時間〜約18時間の後に薬剤を放出する内側コアを含む。したがって、この錠剤の層は(外面から出発して)、外側層、内層及び内側コアを含む。内側コアは、遅延放出性のビーズ又は顆粒を含む。さらに、内層は、生体内分解性のポリマー材料でコーティングされた薬剤を含む。その一方で、1日3回の投与を模擬したこの特定の剤形において、遅延放出投与の単位及び第2の遅延放出投与の単位の両方は、内側層によって取り囲まれている。この内側層は、活性物質を含まない。したがって、この錠剤の層は(外面から出発して)、外側層、内側層及び複数の遅延放出投与単位の混合物を含む。第1の遅延放出パルスは、内側層が実質的に侵食されたら生じ、それにより複数の遅延放出投与単位の混合物が放出される。その内側層が、適切な時間にわたって、例えば約3時間から10時間まででこの用量に到達させなかったので、(第1の)遅延放出投与の単位に相当する用量は即時放出される。しかしながら、第2の遅延放出用量は、経口投与後の少なくとも5時間〜約18時間にわたって実際に遅延放出するように配合される。
1日2回の投与を模擬した配合物に関しては、遅延放出用量が、経口投与の約3時間から14時間後までに放出されることが好ましく、経口投与の約5時間から12時間後までに放出されることがより好ましい。1日3回の投与を模擬した配合物に関しては、(第1の)遅延放出用量が、経口投与の約3時間から10時間後までに放出されることが好ましく、経口投与の4時間から9時間後までに放出されることが好ましい。第3の用量を含有する剤形に関しては、第3の用量(すなわち第2の遅延放出用量)は、経口投与の少なくとも5時間〜約18時間後に放出される。
更なるもう1つの実施形態においては、コアがコーティングされた型の送達系を含む剤形であって、外側層が活性物質を含有する即時放出投与の単位を含むため、該層中の活性物質が経口投与後に即時放出され、該層の下にコアを取り囲む中間層を含み、かつ即時放出性のビーズ又は顆粒及び遅延放出性のビーズ又は顆粒を含有するコアを含み、第2の用量が、該即時放出性のビーズ又は顆粒によってもたらされ、かつ第3の用量が、該遅延放出性のビーズ又は顆粒によってもたらされる剤形が提供される。
経皮(例えば局所)投与において、希釈された滅菌の水溶液又は部分的に水溶液(通常約0.1%〜5%の濃度)、又は上記非経口溶液に類似のものを調製することができる。
或る特定の量の、1つ以上の式I若しくは式IIの化合物又は他の活性物質を含む種々の医薬組成物を調製する方法が当業者に知られており、又は本開示に照らして明らかとなる。医薬組成物を調製する方法の例として、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995)を参照されたい。
さらに、或る特定の実施形態において、本出願の被検組成物を凍結乾燥させ、又は該組成物に噴霧乾燥等の別の適当な乾燥技法を行うことができる。被検組成物を1回投与することができ、又は複数の少量の用量に分け、組成物の放出の割合及び所望の投与量に一部応じて種々の時間間隔にて投与することができる。
本明細書に挙げる方法に有用な配合物には、経口、経鼻、局所(頬内及び舌下を含む)、経直腸、膣内、エアロゾル、及び/又は非経口の投与に適したものが挙げられる。配合物は、便宜上単位剤形で与えられ、製薬分野において既知の任意の方法により調製することができる。担体物質と組み合わせて単回用量とすることができる被検組成物の量は、治療を行う対象及び特定の投与様式に応じて変化させることができる。
これらの配合物又は組成物を調製する方法は、被検組成物と担体及び場合により、1つ以上の補助成分とを会合させる工程を含む。一般に、配合物は、被検組成物と液状担体とを均一及び密接に会合させ、又は固体担体を微粉化し、又はその両方によって調製し、必要な場合は生成物を成形する。
本明細書に記載の式I又は式IIの化合物は、吸入用又はエアロゾル用の配合物で投与することができる。吸入剤用又はエアロゾル用の配合物は、1つ以上の作用物質、例えば吸入療法に有用なアジュバント、診断薬、造影剤、又は治療物質を含むことができる。最終のエアロゾル用配合物は、例えば配合物の総重量に対して0.005% w/w〜90% w/w、例えば0.005% w/w〜50% w/w、0.005% w/w〜5% w/w、又は0.01% w/w〜1.0% w/wの医薬を含有することができる。
本明細書における配合物は、成層圏オゾンの分解を引き起こし得る成分を含まないことが望ましいが、必ずしもそれが必要というわけではない。特に、該配合物は、クロロフルオロカーボン、例えばCCl3F、CCl2F2及びCF3CCl3を実質的に含まないことが望ましい。オゾン破壊剤に関して使用される場合に、「実質的に含まない」とは、噴射剤系に対して1% w/w未満を意味し、特に0.5%未満、例えば0.1%以下を意味する。
噴射剤は、任意に該噴射剤より高い極性及び/又はより高い沸点を有する補助剤を含有してもよい。使用することができる極性の補助剤には、(例えばC2〜6)脂肪族アルコール及びポリオール、例えばエタノール、イソプロパノール及びプロピレングリコールが含まれる。一般的に、僅か少量の極性の補助剤(例えば0.05% w/w〜3.0% w/w)が、分散液の安定性を改善するために必要とされ得る。5% w/wの過剰量の使用は、医薬を溶解する傾向があり得る。本明細書に記載される配合物は、1% w/w未満の、例えば約0.1% w/wの極性の補助剤を含有してよい。しかしながら、該配合物は、極性の補助剤、例えばエタノールを実質的に含まなくてよい。適切な揮発性の補助剤には、飽和炭化水素、例えばプロパン、n−ブタン、イソブタン、ペンタン及びイソペンタン並びにアルキルエーテル、例えばジメチルエーテルが含まれる。一般的に、噴射剤の50% w/wまでは、揮発性の補助剤を含んでよく、例えば1% w/w〜30% w/wの揮発性の飽和C1〜C6炭化水素を含んでよい。
任意に、エアロゾル配合物は、1種又は複数種の界面活性剤を更に含んでよい。該界面活性剤は、吸入による投与に際して生理学的に許容可能でなければならない。この範疇の中で、L−α−ホスファチジルコリン(PC)、1,2−ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、オレイン酸、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、天然レシチン、オレイルポリオキシエチレン(2)エーテル、ステアリルポリオキシエチレン(2)エーテル、ラウリルポリオキシエチレン(4)エーテル、オキシエチレンとオキシプロピレンとのブロックコポリマー、合成レシチン、ジエチレングリコールジオレエート、テトラヒドロフルフリルオレエート、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノリシノレート、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール400、セチルピリジニウムクロリド、ベンザルコニウムクロリド、オリーブ油、グリセリルモノラウレート、トウモロコシ油、綿実油及びヒマワリ種子油等の界面活性剤が含まれる。適切な界面活性剤には、レシチン、オレイン酸及びソルビタントリオレエートが含まれる。
眼科用配合物、眼軟膏、粉剤、液剤等も、本明細書の開示の範囲内と考えられる。
非経口投与のために適した本明細書に開示される或る特定の医薬組成物は、1種又は複数種の主題組成物と組み合わせて、1種又は複数種の薬学的に許容可能な滅菌の、等張性の、水性又は非水溶性の溶液、分散液、懸濁液若しくは乳濁液、又は使用直前に再構成することで滅菌の注射可能な溶液若しくは分散液とすることができる滅菌粉末を含み、上記医薬組成物は酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、意図される受給者の血液又は懸濁剤若しくは増粘剤と等張性の配合物にする溶質を含有し得る。
医薬品組成物で使用することができる適切な水性及び非水性の担体の例には、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等)及びそれらの適切な混合物、植物油、例えばオリーブ油並びに注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが含まれる。適切な流動性は、例えばレシチンのようなコーティング材料を使用することによって、分散液の場合に必要とされる粒度を維持することによって、また界面活性剤を使用することによって維持することができる。
経口投与のために適した配合物は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤(フレーバー付けされた基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカントを使用して)、粉剤、顆粒剤の形で、又は水性若しくは非水性の液体中の液剤若しくは懸濁液剤として、又は水中油若しくは油中水の液状乳濁液剤として、又はエリキシル剤若しくはシロップ剤として、又は香錠(不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアを使用して)として存在してよく、それぞれは、予め決められた量の主題組成物を活性成分として含有する。主題組成物は、巨丸剤、舐剤又はペースト剤として投与することもできる。
経口投与のための固形剤形(カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒等)において、被検組成物を、1つ以上の薬学的に許容可能な担体及び/又は以下のいずれかと混合する:(1)充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び/又はケイ酸;(2)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び/又はアカシア等;(3)保湿剤、例えばグリセロール;(4)崩壊剤、例えば粉寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン、又はタピオカデンプン、アルギン酸、或る特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム;(5)難溶剤、例えばパラフィン;(6)吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物;(7)湿潤剤、例えばアセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール等;(8)吸収剤、例えばカオリン及びベントナイトクレイ;(9)滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール固体、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物;並びに(10)着色剤。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合において、医薬組成物は、緩衝剤も含むことができる。同様の種類の固形組成物を、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコール等を用いた軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルの充填剤としても使用することができる。
錠剤は、圧縮又は成形によって、任意に1種又は複数種の補助成分を用いて製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤(例えばゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース)、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤(例えばデンプングリコール酸ナトリウム又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)、表面改質剤又は分散剤を使用して調製され得る。成形錠剤は、適切な装置中で、不活性液状希釈剤で湿らせた主題組成物の混合物を成形することによって製造され得る。錠剤、及びその他の固形剤形、例えば糖剤、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤は、任意に、コーティング及びシェル、例えば腸溶性コーティング及び医薬品配合の技術分野でよく知られたその他のコーティングで印を付けるか又は調製することができる。
19世紀後半から錠剤の使用が普及し、大部分の医薬品剤形は錠剤として市場に出回っている。剤形として錠剤が人気であることの主な理由は、単純であること、低コスト、及び生産速度である。その他の理由には、薬剤製品の安定性、包装、輸送及び投薬の利便性が含まれる。患者又は顧客に対して、錠剤は、投与の利便性、正確な投与の容易性、小型であること、携帯性、味覚の無刺激性、投与の容易性及び洗練された特徴的な外観を提供する。
錠剤は、素のままであっても、フィルムコートされても、若しくは糖衣が施されても、分割されていても、エンボス加工されても、層状であっても、又は徐放性であってもよい。それらの錠剤は、様々なサイズ、形状及び色で製造されてよい。錠剤は、飲み込まれても、咀嚼されても、又は口腔内若しくは舌下で溶かされてもよい。それらの錠剤は、局在又は局所適用のために水中に溶解されてよい。滅菌錠剤は、通常は、非経口溶液のため、及び皮下埋め込みのために使用される。
活性成分又は治療用成分に加えて、錠剤は、賦形剤として知られている多くの不活性材料を含有してよい。それらの材料は、最終錠剤において担う役割に応じて分類することができる。主たる組成物は、充填剤、結合剤、滑沢剤及び滑剤の1種又は複数種を含んでよい。完成した錠剤に物理的特性を与えるその他の賦形剤は、着色剤、及びフレーバー(特にチュアブル錠剤の場合に)である。賦形剤を用いないと、殆どの薬剤及び医薬成分は、錠剤に直接圧縮することができない。この理由は、主として、殆どの薬剤の流動特性及び凝集特性が不十分であるからである。一般的に、圧縮される材料に良好な流動特性及び圧縮特性を与えるために賦形剤が配合物に添加される。そのような特性は、前処理工程、例えば湿式造粒、スラッギング、噴霧乾燥球形化又は結晶化を通じて与えられる。
滑沢剤は、一般的に、打錠する材料がパンチにくっつくのを防ぐために、錠剤圧縮の間の摩擦を最小化するために、そして圧縮された錠剤をダイから取り出すことを可能にするために添加される。そのような滑沢剤は、通常は、約1重量%の量で最終錠剤混合物中に含まれる。
圧縮錠剤を製造するために、湿式造粒、直接圧縮及び乾式造粒(スラッギング又はローラー圧縮)といった少なくとも3種の商業的に重要な方法が存在する。製造方法及び賦形剤の種類は、錠剤の迅速な圧縮を可能にする所望の物理的特性が錠剤配合物に与えられるように選択される。圧縮後に、錠剤は、外観、硬度、崩壊能及び許容可能な溶解プロファイルのような多数の追加の特質を有さねばならない。充填剤及びその他の賦形剤の選択は、薬剤の化学的及び物理的特性、加工の間の混合物の挙動並びに最終錠剤の特性に依存することとなる。活性成分と提案される賦形剤との化学的及び物理的な適合性を調べるためにプレフォーミュレーション研究が行われる。
薬剤の特性、その剤形及び作業の経済性は、打錠のための最良の方法の選択を決定づけることとなる。一般的に、湿式造粒及び直接圧縮の両方ともが錠剤の開発で使用される。
1つの配合物は、以下の、式I又は式IIの化合物及び結合剤を含む。薬学的に許容可能な結合剤の例には、限定されるものではないが、デンプン;セルロース及びそれらの誘導体、例えば微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロース及びヒドロキシルプロピルメチルセルロース;スクロース;デキストロース;コーンシロップ;多糖類;及びゼラチンが含まれる。結合剤は、例えば組成物の約1重量%から約40重量%までの量で、例えば1%〜30%又は1%〜25%又は1%〜20%の量で存在し得る。
任意に、1種、2種、3種又はそれより多くの希釈剤を、本明細書に開示される配合物に添加することができる。薬学的に許容可能な充填剤及び薬学的に許容可能な希釈剤の例には、限定されるものではないが、粉砂糖、圧縮性糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末状セルロース、ソルビトール、スクロース及びタルクが含まれる。充填剤及び/又は希釈剤は、例えば組成物の約15重量%から約40重量%までの量で存在し得る。或る特定の実施形態においては、希釈剤は、繊維質植物材料からパルプとして得られたαセルロースを希釈鉱酸溶液で制御加水分解することによって製造される微結晶性セルロースである。加水分解の後に、ヒドロセルロースを濾過によって精製し、そして水性スラリーを噴霧乾燥させることで、広いサイズ分布の乾燥した多孔質粒子が形成される。適切な微結晶性セルロースは、約20nmから約200nmまでの平均粒度を有することとなる。微結晶性セルロースは、幾つかの供給元から入手することができる。適切な微結晶性セルロースには、FMC Corporationによって製造されたAvicel PH 101、Avicel PH 102、Avicel PH 103、Avicel PH 105及びAvicel PH 200が含まれる。微結晶性セルロースは、錠剤配合物中に、約25重量%から約70重量%までの量で存在してよい。この材料のもう1つの適切な範囲は、約30重量%から約35重量%までであり、更にもう1つの適切な範囲は、約30重量%から約32重量%までである。もう1つの希釈剤は、ラクトースである。ラクトースは、配合の前に、約50μmから約500μmの間の平均粒度を有するまで粉砕されてよい。ラクトースは、錠剤配合物中に、約5重量%から約40重量%までの量で存在してよく、約18重量%から約35重量%までであってよく、例えば約20重量%から約25重量%までであってよい。
任意に、1種、2種、3種又はそれより多くの崩壊剤を、本明細書に記載される配合物に添加することができる。薬学的に許容可能な崩壊剤の例には、限定されるものではないが、デンプン;クレイ;セルロース;アルギン酸塩;ガム;架橋ポリマー、例えば架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースカルシウム及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム;大豆多糖類;並びにグアーガムが含まれる。崩壊剤は、例えば組成物の約2重量%から約20重量%まで、例えば約5重量%から約10重量%まで、例えば約7重量%の量で存在し得る。また崩壊剤は、任意であるが、錠剤配合物の有用な成分である。崩壊剤は、錠剤が許容可能な崩壊速度を有することを保証するために含まれる。典型的な崩壊剤には、デンプン誘導体及びカルボキシメチルセルロースの塩が含まれる。デンプングリコール酸ナトリウムは、この配合物のために適切な1つの崩壊剤である。或る特定の実施形態においては、崩壊剤は、錠剤配合物中に、約0重量%から約10重量%までの量で存在し、約1重量%から約4重量%までであってよく、例えば約1.5重量%から約2.5重量%までであってよい。
工程1
2−プロピルペンタノイルクロリド(2)の合成:ジクロロメタン(400mL)中の2−プロピルペンタン酸(1、40.0g、0.277mol)の氷冷撹拌溶液に、塩化オキサリル(70.41g、0.555mol)を加え、続いてDMF(7.0mL、0.083mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で次の4時間撹拌した。反応の完了後(TLCモニタリング、一部をMeOH中でクエンチすることによる)、溶媒を窒素雰囲気のもと減圧下で蒸発させて、2を淡黄色の液体として得た。粗製物を、データを記録せずに次の工程に直接使用した。収率:40.0g、89%。
2−プロピルペンタノイルクロリド(2)の合成:ジクロロメタン(400mL)中の2−プロピルペンタン酸(1、40.0g、0.277mol)の氷冷撹拌溶液に、塩化オキサリル(70.41g、0.555mol)を加え、続いてDMF(7.0mL、0.083mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で次の4時間撹拌した。反応の完了後(TLCモニタリング、一部をMeOH中でクエンチすることによる)、溶媒を窒素雰囲気のもと減圧下で蒸発させて、2を淡黄色の液体として得た。粗製物を、データを記録せずに次の工程に直接使用した。収率:40.0g、89%。
工程2:
(2R,3R,4R,5R)−2−(5−フルオロ−2−オキソ−4−(2−プロピルペンタンアミド)ピリミジン−1(2H)−イル)−5−メチルテトラヒドロフラン−3,4−ジイルジアセテート(CLX−SYN−G155A−C03)の合成:DCM(2.0L)中の(2R,3R,4R,5R)−2−(4−アミノ−5−フルオロ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−5−メチルテトラヒドロフラン−3,4−ジイルジアセテート3(97.40g、0.296mol)の氷冷撹拌溶液に、DMAP(15.087g、0.123mol)を加え、続いてピリジン(156.1mL、1.97mol)を加えた。同じ温度で5分間撹拌した後、2−プロピルペンタノイルクロリド2(40.0g、0.246mol、100mLのDCMに溶解)を、不活性雰囲気下で滴下して反応混合物に加えた。反応混合物を次の16時間室温で撹拌した。反応の完了後(TLCモニタリング)、反応混合物を1N HCl(500mLで3回)、NaHCO3飽和溶液(500mL)及びブライン溶液(500mL)で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物をジエチルエーテル及びペンタンでトリチュレートして(triturated)、所望の生成物4(CLX−SYN−G155A−C03)を灰白色の固体として得た。収率:70.0g、56%。
(2R,3R,4R,5R)−2−(5−フルオロ−2−オキソ−4−(2−プロピルペンタンアミド)ピリミジン−1(2H)−イル)−5−メチルテトラヒドロフラン−3,4−ジイルジアセテート(CLX−SYN−G155A−C03)の合成:DCM(2.0L)中の(2R,3R,4R,5R)−2−(4−アミノ−5−フルオロ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−5−メチルテトラヒドロフラン−3,4−ジイルジアセテート3(97.40g、0.296mol)の氷冷撹拌溶液に、DMAP(15.087g、0.123mol)を加え、続いてピリジン(156.1mL、1.97mol)を加えた。同じ温度で5分間撹拌した後、2−プロピルペンタノイルクロリド2(40.0g、0.246mol、100mLのDCMに溶解)を、不活性雰囲気下で滴下して反応混合物に加えた。反応混合物を次の16時間室温で撹拌した。反応の完了後(TLCモニタリング)、反応混合物を1N HCl(500mLで3回)、NaHCO3飽和溶液(500mL)及びブライン溶液(500mL)で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物をジエチルエーテル及びペンタンでトリチュレートして(triturated)、所望の生成物4(CLX−SYN−G155A−C03)を灰白色の固体として得た。収率:70.0g、56%。
工程3
N−(1−((2R,3R,4S,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル)−2−プロピルペンタンアミド(CLX−SYN−G155A−C01)の合成:MeOH(2L)中の(2R,3R,4R,5R)−2−(5−フルオロ−2−オキソ−4−(2−プロピルペンタンアミド)ピリミジン−1(2H)−イル)−5−メチルテトラヒドロフラン−3,4−ジイルジアセテート(4、45.0g、0.099mol)の撹拌溶液に、NaOH(4.5g、1Lの脱塩水に溶解)を室温で加えた。得られた反応混合物を室温で次の2時間撹拌した。反応の完了後(TLCモニタリング)、反応混合物をpHが約5になるまで0.5N HClでクエンチし、化合物をDCM(500mLで3回)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物をMTBEでトリチュレートし、所望の生成物(CLX−SYN−G155A−C01)を白色の固体として得た。収率:25.0g、67.68%。
N−(1−((2R,3R,4S,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル)−2−プロピルペンタンアミド(CLX−SYN−G155A−C01)の合成:MeOH(2L)中の(2R,3R,4R,5R)−2−(5−フルオロ−2−オキソ−4−(2−プロピルペンタンアミド)ピリミジン−1(2H)−イル)−5−メチルテトラヒドロフラン−3,4−ジイルジアセテート(4、45.0g、0.099mol)の撹拌溶液に、NaOH(4.5g、1Lの脱塩水に溶解)を室温で加えた。得られた反応混合物を室温で次の2時間撹拌した。反応の完了後(TLCモニタリング)、反応混合物をpHが約5になるまで0.5N HClでクエンチし、化合物をDCM(500mLで3回)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物をMTBEでトリチュレートし、所望の生成物(CLX−SYN−G155A−C01)を白色の固体として得た。収率:25.0g、67.68%。
等価物
本開示は、特に癌及びその合併症を治療するための組成物及び方法を提供する。本開示の特定の実施形態について詳述したが、上記の明細書は例示的なものであり、制限するものではない。本明細書の系及び方法の多くの変形例について、本明細書を検討すれば当業者には明らかとなるであろう。特許請求した系及び方法の全範囲は、特許請求の範囲とその等価物の全範囲、及び明細書とそのような変形例を参照して決定するものとする。
本開示は、特に癌及びその合併症を治療するための組成物及び方法を提供する。本開示の特定の実施形態について詳述したが、上記の明細書は例示的なものであり、制限するものではない。本明細書の系及び方法の多くの変形例について、本明細書を検討すれば当業者には明らかとなるであろう。特許請求した系及び方法の全範囲は、特許請求の範囲とその等価物の全範囲、及び明細書とそのような変形例を参照して決定するものとする。
参照による引用
上記に挙げたものを含む本明細書で言及した全ての刊行物及び特許は、各々の刊行物又は特許が詳細にかつ個々に引用することにより本明細書の一部をなすと示されているかのように、その内容全体を引用することにより本明細書の一部をなす。矛盾する場合、本明細書における任意の定義を含む本出願に従うものとする。
上記に挙げたものを含む本明細書で言及した全ての刊行物及び特許は、各々の刊行物又は特許が詳細にかつ個々に引用することにより本明細書の一部をなすと示されているかのように、その内容全体を引用することにより本明細書の一部をなす。矛盾する場合、本明細書における任意の定義を含む本出願に従うものとする。
Claims (9)
- 請求項1に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、経口投与、全身投与、徐放、非経口投与、注射、皮膚投与、薬剤機構、局所投与、皮下投与、溶液、シロップ剤、又は経皮投与用である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 癌の治療用の、請求項4に記載の医薬組成物。
- 請求項2に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、経口投与、全身投与、徐放、非経口投与、注射、皮膚投与、局所投与、薬剤機構、皮下投与、溶液、シロップ剤、又は経皮投与用である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 癌の治療用の、請求項7に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN201841029367 | 2018-08-03 | ||
IN201841029367 | 2018-08-03 | ||
PCT/IB2019/055827 WO2020026054A1 (en) | 2018-08-03 | 2019-07-09 | Compositions and methods for the treatment of cancer |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021534085A true JP2021534085A (ja) | 2021-12-09 |
Family
ID=69231514
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021505703A Pending JP2021534085A (ja) | 2018-08-03 | 2019-07-09 | 癌治療のための組成物及び方法 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210171564A1 (ja) |
EP (1) | EP3817732A4 (ja) |
JP (1) | JP2021534085A (ja) |
KR (1) | KR20210057025A (ja) |
AU (1) | AU2019313484A1 (ja) |
BR (1) | BR112021001652A2 (ja) |
CA (1) | CA3108362A1 (ja) |
IL (1) | IL280262A (ja) |
MX (1) | MX2021000740A (ja) |
SG (1) | SG11202100411TA (ja) |
WO (1) | WO2020026054A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022049462A1 (en) * | 2020-09-05 | 2022-03-10 | Cellix Bio Private Limited | Process for the preparation of derivatives of 5-fluoro pyrimidines used as anti cancer agents |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5395982A (en) * | 1976-12-20 | 1978-08-22 | Hoffmann La Roche | Novel nucleocide and method for its production |
JPH01153696A (ja) * | 1987-11-17 | 1989-06-15 | F Hoffmann La Roche Ag | 新規なフルオロシチジン誘導体 |
JPH07300492A (ja) * | 1992-12-18 | 1995-11-14 | F Hoffmann La Roche Ag | ▲n4▼−アシル−5’−デオキシ−5−フルオロシチジン誘導体の新規製造法 |
JP2008524218A (ja) * | 2004-12-17 | 2008-07-10 | イーライ リリー アンド カンパニー | ゲムシタビンのアミドプロドラック、組成物、及びそれらの使用 |
US20080262215A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-23 | Chemagis Ltd. | Gemcitabine production process |
JP2012515776A (ja) * | 2009-01-23 | 2012-07-12 | ノースレイク インターナショナル エルエルシー | ヒドロキサム酸誘導体 |
JP2017534657A (ja) * | 2014-11-17 | 2017-11-24 | チャンジョウ・ファンユエン・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド | 新型シチジン誘導体およびその適用 |
WO2018002739A1 (en) * | 2016-06-28 | 2018-01-04 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of cancer |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002011668A2 (en) * | 2000-08-09 | 2002-02-14 | Kolon Industries, Inc. | 5'-deoxy-n-(substituted oxycarbonyl)-5-fluorocytosine and derivatives thereof, method of preparing same, and anticancer composition comprising same as active ingredients |
-
2019
- 2019-07-09 CA CA3108362A patent/CA3108362A1/en active Pending
- 2019-07-09 SG SG11202100411TA patent/SG11202100411TA/en unknown
- 2019-07-09 BR BR112021001652-0A patent/BR112021001652A2/pt unknown
- 2019-07-09 JP JP2021505703A patent/JP2021534085A/ja active Pending
- 2019-07-09 KR KR1020217006360A patent/KR20210057025A/ko unknown
- 2019-07-09 WO PCT/IB2019/055827 patent/WO2020026054A1/en active Search and Examination
- 2019-07-09 US US17/250,573 patent/US20210171564A1/en active Pending
- 2019-07-09 AU AU2019313484A patent/AU2019313484A1/en active Pending
- 2019-07-09 MX MX2021000740A patent/MX2021000740A/es unknown
- 2019-07-09 EP EP19843379.9A patent/EP3817732A4/en not_active Withdrawn
-
2021
- 2021-01-18 IL IL280262A patent/IL280262A/en unknown
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5395982A (en) * | 1976-12-20 | 1978-08-22 | Hoffmann La Roche | Novel nucleocide and method for its production |
JPH01153696A (ja) * | 1987-11-17 | 1989-06-15 | F Hoffmann La Roche Ag | 新規なフルオロシチジン誘導体 |
JPH07300492A (ja) * | 1992-12-18 | 1995-11-14 | F Hoffmann La Roche Ag | ▲n4▼−アシル−5’−デオキシ−5−フルオロシチジン誘導体の新規製造法 |
JP2008524218A (ja) * | 2004-12-17 | 2008-07-10 | イーライ リリー アンド カンパニー | ゲムシタビンのアミドプロドラック、組成物、及びそれらの使用 |
US20080262215A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-23 | Chemagis Ltd. | Gemcitabine production process |
JP2012515776A (ja) * | 2009-01-23 | 2012-07-12 | ノースレイク インターナショナル エルエルシー | ヒドロキサム酸誘導体 |
JP2017534657A (ja) * | 2014-11-17 | 2017-11-24 | チャンジョウ・ファンユエン・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド | 新型シチジン誘導体およびその適用 |
WO2018002739A1 (en) * | 2016-06-28 | 2018-01-04 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of cancer |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
CHEMMEDCHEM, vol. 13, JPN6023018523, 2018, pages 1098 - 1101, ISSN: 0005052984 * |
J. MED. CHEM., vol. 22, JPN6023018524, 1979, pages 1330 - 1335, ISSN: 0005052983 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20210171564A1 (en) | 2021-06-10 |
EP3817732A1 (en) | 2021-05-12 |
WO2020026054A1 (en) | 2020-02-06 |
KR20210057025A (ko) | 2021-05-20 |
CA3108362A1 (en) | 2020-02-06 |
SG11202100411TA (en) | 2021-02-25 |
IL280262A (en) | 2021-03-01 |
AU2019313484A1 (en) | 2021-02-18 |
EP3817732A4 (en) | 2022-06-08 |
BR112021001652A2 (pt) | 2021-05-04 |
AU2019313484A2 (en) | 2021-02-25 |
MX2021000740A (es) | 2021-03-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5053865B2 (ja) | 口腔内崩壊性固形製剤の製造法 | |
KR100554924B1 (ko) | 구강내 붕괴 정제 | |
HUE035542T2 (hu) | Brexpiprazolt vagy annak sóját és egy második hatóanyagot tartalmazó kombinációk központi idegrendszeri rendellenességek kezelésében történõ alkalmazásra | |
WO2013024376A1 (en) | Compositions and methods for the treatment of atherothrombosis | |
JP2000103731A (ja) | 速崩壊性固形製剤 | |
JP2007537183A (ja) | バルデナフィルを含有する制御放出製剤 | |
JP6950972B2 (ja) | ガンの処置のための組成物及び方法 | |
US4155993A (en) | Prolonged-release pharmaceutical compositions for oral administration, their methods of making and use | |
KR100957731B1 (ko) | 쓴맛이 저감된 프란루카스트 수화물을 함유하는 제제 | |
JP2021534085A (ja) | 癌治療のための組成物及び方法 | |
CN105431140B (zh) | 含有缓释二甲双胍和速释HMG-CoA还原酶抑制剂的复合制剂 | |
EP3200772B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising alpelisib | |
US10172882B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising ferric citrate and methods for the production thereof | |
KR20200078146A (ko) | 내산성이 우수한 탐수로신 염산염 함유 제약 조성물 및 이의 제조방법 | |
JP6564868B2 (ja) | 多発性硬化症の治療のための、フマル酸モノメチルエステルとピペラジン又はエチレンジアミンとの3つの成分の塩 | |
JP2020055837A (ja) | 多発性硬化症の治療のための組成物及び方法 | |
JP2002212063A (ja) | コポリビドン含有製剤 | |
EP4197543A1 (en) | Composition and use of sglt-2 inhibitor and angiotensin receptor blockers | |
CN110167551B (zh) | 医药组合物 | |
NZ749512B2 (en) | Compositions and methods for the treatment of cancer | |
NZ732044B2 (en) | Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220513 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230509 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20230628 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20231205 |