JPH05294964A - 炭素環式ヌクレオシドの製法及び中間体類 - Google Patents
炭素環式ヌクレオシドの製法及び中間体類Info
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-
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Abstract
列のヌクレオシド類似体の同時合成を収率よく行うこ
と。 【構成】 式(I)のラセミ体又はそのエナンチオマー
の製造法及び中間体である式(II)、式(III)の化合
物。式(II)のラセミ体又はそのエナンチオマーを式X
−CO−X、X−SO−X、X−SO2 −X(式中、X
は脱離基)等と反応させて、式(III)のラセミ体又は
そのエナンチオマーを得、核酸塩基の基Bと反応させて
式(IV)のラセミ体又はそのエナンチオマーを得たの
ち、その保護基を除くことにより式(I)のラセミ体又
はそのエナンチオマーが製造される。 (式中、Bはプリン若しくはプリン類似体、ピリミジン
類似体よりなる系列からの核酸塩基の基;RはH、保護
基R1 ;Yは基−C(O)−、−C(S)−、−SO
−、−SO2 −等;MはH、アルカリ金属等)。
Description
トランス−ヒドロキシメチル−シス−1,3−ペンタン
ジオールを、プリン、プリン類似体及びピリミジン類似
体よりなる系列からの核酸塩基と反応させ、次いで架橋
基及び保護基を脱離することによる炭素環式ヌクレオシ
ドの製法に関する。
式ヌクレオシド類似体は、抗ウイスル性の故に、さらに
アンチセンスの性質を有するオリゴヌクレオチドの単位
として関心が持たれてきている、例えばM. Bodenteich
ら., Nucleosides & Nucleotides, 6(182), 233-237(19
87); A.Szemzoら., Tetrahedron Letters, 31, No.10,
1463-1466(1990); K. Biggadikeら., J. Chem. Soc., C
hem. Commun., 1083-1084(1987); J. Balzariniら., J.
Med. Chem., 32, 1861-1865(1989); J. Beres ら., J.
Med. Chem., 33, 1353-1360(1990) 及び V. E. Marquez
ら., Med. Res. Rev., 6, 1-40(1986)参照。既知の合成
法は非常に複雑な多段階の工程を要し、所望のヌクレオ
シド類似体は低収量でしか得られない。今までのところ
では、ラセミ体及び純粋なエナンチオマーの両方とも、
炭素環式ヌクレオシド類似体の高収量の合成に満足な方
法は知られていない。一つの出発原料を用いる天然及び
非天然系列のヌクレオシド類似体の同時になされる製法
は、何れも知られていない。
新規な方法によって、ラセミ体又はそのエナンチオマー
の形で、シス−1,3−ペンタンジオールから容易に得
られる保護されたトランス−4−ヒドロキシメチル−シ
ス−1,3−ペンタンジオール類であり、その1,3−
ヒドロキシル基を、例えば−SO2 −基で架橋し、これ
らの化合物を、例えばアデニンのような核酸塩基と反応
させ、次いで架橋基及び保護基を、それ自体公知の方法
で除去する場合に、このようなヌクレオシド類似体が、
ラセミ体及びそのエナンチオマーの選択的な形の両方
で、高収量かつ高純度で合成され得ることを見出した。
この多段階の工程によって、天然及び非天然系でラセミ
体のヌクレオシド類似体の同時な合成が可能になり、合
成には多くの工程が含まれるにも拘らず、全体の収率は
高い。従って、この工程は工業的な生産にも適してい
る。
似体又はピリミジン類似体よりなる系列からの核酸塩基
の基であり、Rは水素原子又は保護基R1 である)で示
されるエナンチオマーの製法であって、 a)式(II):
れるそのエナンチオマーの形の化合物を、式X−CO−
X、X−CS−X、X−SO−X、X−SO2 −X、R
2 −NCO、R3 R4 N−C(O)−R5 、X2 P−R
6 又はX2 P(O)−R6 (式中、Xは脱離基であり;
R2 は直鎖若しくは分岐状のC1 −C18アルキル、C5
−C8 シクロアルキル、フェニル、ベンジル、又はC1
−C6 アルキル若しくはC1 −C6 アルコキシで置換さ
れた、フェニル若しくはベンジルであり;R3 及びR4
は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐状の
C1 −C18アルキル、C5 −C8 シクロアルキル、フェ
ニル、ベンジル、又はC1 −C6 アルキル若しくはC1
−C6 アルコキシで置換された、フェニル若しくはベン
ジルであるか、又はR3 とR4 は、一緒になって、テト
ラメチレン、ペンタメチレン又は3−オキサ−1,5−
ペンチレンであり;R5 は水素原子、直鎖若しくは分岐
状のC1 −C12アルキル、C5 −C8 シクロアルキル、
フェニル、ベンジル、又はC1 −C6 アルキル若しくは
C1 −C6 アルコキシで置換された、フェニル若しくは
ベンジルであり;R6 は直鎖若しくは分岐状のC1 −C
12アルキル若しくはC1 −C12アルコキシ、C5 −C8
シクロアルキル若しくはC5 −C8 シクロアルコキシ、
フェニル又はフェニルオキシ、ベンジル若しくはベンジ
ルオキシであるか;又はR6 はC1 −C6 アルキル若し
くはC1 −C6 アルコキシで置換された、フェニル若し
くはフェニルオキシ若しくはベンジル若しくはベンジル
オキシである)と反応させて、式(III):
(S)−、−SO−、−SO2 −、R2NH−CH=、
R3 R4 N−CR5 =、R6 P=及びR6 (O)P=
(式中、R1 及びR2 ないしR6 は上記と同義である)
である〕で示されるエナンチオマーを得て; b)式(III)、(IIIa)又は(IIIb)の化合物を、非求
核性塩基の不存在又は存在下に基Bの核酸塩基、又は基
Bの核酸のアルカリ金属塩と反応させて、式(IV):
非求核性塩基であり、Yは上記と同義である)で示され
るエナンチオマーを得て;そして c)式(IV)、(IVa)及び(IVb)の化合物を、保護
基R1 及び基YOMを除去することにより式(I)、
(Ia)又は(Ib)で示される化合物に変換すること
を特徴とする方法に関する。
の誘導体化工程は、一般に、糖化学において公知のもの
である。このような保護基の例は、直鎖若しくは分岐状
C1−C8 アルキル、特にC1 −C4 アルキル、例えば
メチル、エチル、n−及びi−プロピル、n−、i−及
びt−ブチル;C7 −C12アラルキル、例えばベンジ
ル、メチルベンジル、ジメチルベンジル、メトキシベン
ジル、ジメトキシベンジル、ブロモベンジル;ジフェニ
ルメチル、ジ(メチルフェニル)メチル、ジ(ジメチル
フェニル)メチル、ジ(メトキシフェニル)メチル、ジ
(ジメトキシフェニル)メチル、トリチル、トリ(メチ
ルフェニル)メチル、トリ(ジメチルフェニル)メチ
ル、トリ(メトキシフェニル)メチル、トリ(ジメトキ
シフェニル)メチル、モノメトキシトリチル、ジメトキ
シトリチル;ピキシル;トリフェニルシリル、アルキル
ジフェニルシリル、ジアルキルフェニルシリル及びアル
キル基に1ないし20、好適には1ないし12、特に好
適には1ないし8の炭素原子を有するトリアルキルシリ
ル、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ
−n−プロピルシリル、i−プロピル−ジメチルシリ
ル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニル
シリル、n−オクチルジメチルシリル、(1,1,2,
2−テトラメチルエチル)ジメチルシリル;C2 −C12
アシル、特にC2 −C8 アシル、例えばアセチル、プロ
パノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、
ベンゾイル、メチルベンゾイル、メトキシベンゾイル、
クロロベンゾイル及びブロモベンゾイル;R17−SO2
−(式中、R17は、C1 −C12アルキル、特にC1 −C
6 アルキル、C5 −又はC6 シクロアルキル、フェニ
ル、ベンジル、C1 −C12アルキルフェニル及び、特に
C1 −C4 アルキルフェニル、又はC1 −C12アルキル
ベンジル、及び特にC1 −C4 アルキルベンジル、又は
ハロフェニル若しくはハロベンジル、例えばメチル−、
エチル−、プロピル−、ブチル−、フェニル−、ベンジ
ル−、p−ブロモ−、p−メトキシ−又はp−メチルフ
ェニルスルホニル;C1 −C12アルコキシカルボニル、
好適にはC1 −C8アルコキシカルボニル、例えばメト
キシ−、エトキシ−、n−若しくはi−プロポキシ−若
しくはn−、i−若しくはt−ブトキシカルボニル、又
はフェニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、メチル−若しくはメトキシ−若しくはクロロフェニ
ルオキシカルボニル又は−ベンジルオキシカルボニルで
ある。
物は、R1 基が、互いに独立して、直鎖若しくは分岐状
C1 −C4 アルキル、C7 −C12アラルキル、アルキル
基に1ないし12の炭素原子を有するトリアルキルシリ
ル、C2 −C8 アシル、R17−SO2 −(式中、R17は
C1 −C6 アルキル、フェニル、ベンジル、C1 −C4
アルキルフェニル、C1 −C4 アルキルベンジル又はハ
ロフェニル若しくはハロベンジルであるか、又はそれが
C1 −C8 アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニ
ル若しくはベンジルオキシカルボニルである化合物であ
る。
ル、エチル、n−若しくはi−プロピル、n−、i−若
しくはt−ブチル;ベンジル、メチルベンジル、ジメチ
ルベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、
ブロモベンジル;ジフェニルメチル、ジ(メチルフェニ
ル)メチル、ジ(ジメチルフェニル)メチル、ジ(メト
キシフェニル)メチル、ジ(ジメトキシフェニル)メチ
ル、トリチル、トリ(メチルフェニル)メチル、トリ
(ジメチルフェニル)メチル、トリ(メトキシフェニ
ル)メチル、トリ(ジメトキシフェニル)メチル、モノ
メトキシトリチル、ジメトキシトリチル;ピキシル;ト
リメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−n−プロピ
ルシリル、i−プロピル−ジメチルシリル、t−ブチル
−ジメチルシリル、t−ブチル−ジフェニルシリル、n
−オクチル−ジメチルシリル、(1,1,2,2−テト
ラメチルエチル)ジメチルシリル;アセチル、プロパノ
イル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ベン
ゾイル、メチルベンゾイル、メトキシベンゾイル、クロ
ロベンゾイル又はブロモベンゾイル;メチル−、エチル
−、プロピル−、ブチル−、フェニル−、ベンジル−、
p−ブロモ−、p−メトキシ−又はp−メチルフェニル
スルホニル;メトキシ−、エトキシ−、n−若しくはi
−プロポキシ−若しくはn−、i−若しくはt−ブトキ
シカルボニル、又はフェニルオキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、メチル−若しくはメトキシ−若し
くはクロロフェニルオキシカルボニル又は−ベンジルオ
キシカルボニルである。
それは、式(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、
(Vd)又は(Ve):
はOHであり;R8 、R9 及びR10は、互いに独立し
て、H、OH、SH、NH2 、NHNH2 、NHOH、
NHO−(1ないし12の炭素原子を有する)アルキ
ル、F、Cl、Br、アルキル又はヒドロキシアルキル
又はアルコキシ又は1ないし12の炭素原子を有するア
ルキルチオであり(該ヒドロキシル及び該アミノ基は、
非置換又は保護基で置換されている)、フェニル、ベン
ジル、1ないし20の炭素原子を有する第一級アミノ、
又は2ないし30の炭素原子を有する第二級アミノ基で
あり;R11は水素原子又はC1 −C4 アルキルである)
で示される基である。
護基はアセチル、プロピオニル、ブチロイル及びベンゾ
イルのようなC1 −C8 アシル基である。R11は好適に
は水素原子又はメチルである。
特に好適には1ないし6の炭素原子を有し、第二級アミ
ノは、好適には2ないし12、特に好適には2ないし6
の炭素原子を有する。
ドロキシアルキル及びアミノアルキルの幾つかの例は、
それらの総ては好適に1ないし6の炭素原子を有し、メ
チル、エチル、及びプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデ
シルの異性体、及び相当するアルコキシ、アルキルチ
オ、ヒドロキシアルキル及びアミノアルキル基である。
アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシアル
キル及びアミノアルキルは、特に好適には1ないし4の
炭素原子を有する。好適なアルキル、アルコキシ、アル
キルチオ、ヒドロキシアルキル及びアミノアルキル基
は、メチル、エチル、n−及びi−プロピル、n−、i
−及びt−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ及
びエチルチオ、アミノメチル、アミノエチル、ヒドロキ
シメチル及びヒドロキシエチルである。
式R14R15N〔式中、R14は水素原子又は独立してR15
の意義を有し;R15はC1 −C20−、好適にはC1 −C
12−、特に好適にはC1 −C6 アルキル、−アミノアル
キル、−ヒドロキシアルキル;カルボキシアルキル又は
カルボアルコキシアルキル(該カルボアルコキシ基は2
ないし8の炭素原子を有し、該アルキル基は1ないし4
の炭素原子を有する);C2 −C20−、好適にはC1 −
C12−、特に好適にはC2 −C6 アルケニル;フェニ
ル、モノ又はジ(C1 −C4 アルキル−若しくは−アル
コキシ)フェニル、ベンジル、モノ又はジ(C1 −C4
アルキル−若しくは−アルコキシ)ベンジル;又は1,
2−、1,3−若しくは1,4−イミダゾリル−C1 −
C6 アルキルであるか;又はR14とR15は、一緒になっ
て、テトラ−又はペンタメチレン、3−オキサ−1,5
−ペンチレン、−CH2 −NR16−CH2 CH2 −又は
−CH2 CH2 −NR16−CH2 CH2 −(式中、R16
は水素原子又はC1 −C4 アルキル)である〕の基であ
る。アミノアルキルのアミノ基は、1若しくは2個のC
1 −C4 アルキル又は−ヒドロキシアルキル基で置換さ
れていてもよい。ヒドロキシアルキルのヒドロキシル基
は、C1 −C4 アルキルでエーテル化されていてもよ
い。
ミノアルキルの例は、アミノメチル、アミノエチル、1
−アミノプロプ−2−イル若しくは−3−イル、1−ア
ミノ−ブタ−2−イル若しくは−3−イル若しくは−4
−イル、N−メチル−若しくはN,N−ジメチル−若し
くはN−エチル−若しくはN,N−ジエチル−若しくは
N−2−ヒドロキシエチル−又はN,N−ジ−2−ヒド
ロキシエチルアミノメチル若しくは−アミノエチル若し
くは−アミノプロピル若しくは−アミノブチルである。
ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル、1−ヒ
ドロキシ−エタ−2−イル、1−ヒドロキシプロプ−2
−若しくは−3−イル、1−ヒドロキシブタ−2−イ
ル、−3−イル又は−4−イルである。カルボキシアル
キルの例は、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カ
ルボキシプロピル又はカルボキシブチルであり、カルボ
アルコキシアルキルの例は、これらのカルボキシアルキ
ルがメチル又はエチルでエステル化されたものである。
アルケニルの例は、アリル、ブタ−1−エン−3−イル
若しくは−4−イル、ペンタ−3−若しくは−4−エン
−1−イル若しくは−2−イル、ヘキサ−3−若しくは
−4−若しくは−5−エン−1−イル又は−2−イルで
ある。アルキル−及びアルコキシフェニル、及び−ベン
ジルの例は、それぞれ、メチルフェニル、ジメチルフェ
ニル、エチルフェニル、ジエチルフェニル、メチルベン
ジル、ジメチルベンジル、エチルベンジル、ジエチルベ
ンジル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、エト
キシフェニル、ジエトキシフェニル、メトキシベンジ
ル、ジメトキシベンジル、エトキシベンジル及びジエト
キシベンジルである。アルキル基が好適には1ないし4
の炭素原子を有するイミダゾリルアルキルの例は、1,
2−、1,3−若しくは1,4−イミダゾリルエチル又
は−n−プロピル若しくは−n−ブチル。R16は好適に
は水素原子、メチル又はエチルである。
は、メチル−、エチル−、ジメチル−、ジエチル−、ア
リル−、モノ−若しくはジ(1−ヒドロキシ−エタ−2
−イル)−、フェニル−又はベンジルアミノ、アセチル
アミノ又はベンゾイルアミノである。
である。別の好適な実施態様において、R10は水素原子
である。さらに別の好適な実施態様において、R8 及び
R9は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、OH、
SH、NH2 、NHOH、NHNH2 、メチルアミノ、
ジメチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メトキシ、エトキ
シ又はメチルチオである。
ンに加えて、アデニン、N−メチルアデニン、N−ベン
ゾイルアデニン、2−メチルチオアデニン、2−アミノ
アデニン、6−ヒドロキシプリン、2−アミノ−6−ク
ロロプリン、2−アミノ−6−メチルチオプリン、グア
ニン、N−イソブチリルグアニンである。アデニン、2
−アミノアデニン及びグアニンは、特に好適である。
基である場合、それは、好適には式(VI)、(VIa)又
は(VIb):
ルキルであり;R12及びR13は、互いに独立して、R8
と好適な意義を含めて同義であり;式(VIb)における
NH2基の水素原子はC1 −C6 アルキル又はベンゾイ
ルで置換されてもよい)で示されるウラシル、チミン又
はシトシンの基、或いは式(VI)、(VIa)及び(VI
b)の基のジヒドロ誘導体の基である。R12は好適には
水素原子、C1 −C6 アルキル又はヒドロキシアルキ
ル、F、Cl、Br、NH2 、ベンゾイルアミノ、モノ
−若しくはジ−C1 −C6 アルキルアミノであり;R13
は好適には水素原子、C1 −C6 アルキル又は−アルコ
キシ又は−ヒドロキシアルキル、F、Cl、Br、NH
2 、ベンゾイルアミノ、モノ−又はジ−C1 −C6 アル
キルアミノである。
る。R12は好適にはH、F、Cl、Br、NH2 、NH
CH3 、N(CH3)2 又はC1 −C4 アルキルである。
R13は好適には水素原子、C1 −C4 アルキル、特にメ
チル、又はNH2 、NHCH3又はN(CH3)2 であ
る。
ル、チミン、シトシン、5−フルオロウラシル、5−ク
ロロウラシル、5−ブロモウラシル、ジヒドロウラシル
及び5−メチルシトシンである。
好適にはC1 −C6 アルキル、C5−若しくはC6 シク
ロアルキル、フェニル、ベンジル、又はC1 −C4 アル
キル若しくはC1 −C4 アルコキシで置換された、フェ
ニル若しくはベンジルである。R2 の幾つかの例は、メ
チル、エチル、n−若しくはi−プロピル、n−、i−
若しくはt−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、フェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、i−
プロピルフェニル、n−若しくはt−ブチルフェニル、
ジメチルフェニル、メトキシフェニル又はジメトキシフ
ェニルである。
−C12アルキル、特に好適にはC1−C6 アルキル、C5
−若しくはC6 シクロアルキル、フェニル、ベンジ
ル、又はC1 −C4 アルキル若しくはC1 −C4 アルコ
キシで置換された、フェニル若しくはベンジルである。
R2 の幾つかの例は、メチル、エチル、n−若しくはi
−プロピル、n−若しくはi−ブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、フェニル、メチルフェニル、エチ
ルフェニル、i−プロピルフェニル、n−若しくはt−
ブチルフェニル、ジメチルフェニル、メトキシフェニル
又はジメトキシフェニルである。
−若しくはC6 シクロアルキル、フェニル、ベンジル、
又はC1 −C4 アルキル若しくはC1 −C4 アルコキシ
で置換された、フェニル若しくはベンジルである。R2
の幾つかの例は、メチル、エチル、n−若しくはi−プ
ロピル、n−若しくはi−ブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、フェニル、メチルフェニル、エチルフェ
ニル、i−プロピルフェニル、n−若しくはt−ブチル
フェニル、ジメチルフェニル、メトキシフェニル又はジ
メトキシフェニルである。
くは−アルコキシ、C5 −若しくはC6 シクロアルキル
若しくはシクロアルコキシ、フェニル若しくはフェニル
オキシ、ベンジル若しくはベンジルオキシ、又はC1 −
C4 アルキル若しくはC1 −C4 アルコキシで置換され
た、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル若しくはベン
ジルオキシである。R6 の幾つかの例は、メチル、エチ
ル、n−若しくはi−プロピル、n−若しくはi−ブチ
ル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキ
シ、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フェ
ノキシ、メチルフェニル、エチルフェニル、i−プロピ
ルフェニル、n−若しくはt−ブチルフェニル、ジメチ
ルフェニル、メトキシフェニル又はジメトキシフェニ
ル、メチルフェニルオキシ、エチルフェニルオキシ、i
−プロピルフェニルオキシ、n−若しくはt−ブチルフ
ェニルオキシ、ジメチルフェニルオキシ、メトキシフェ
ニルオキシ又はジメトキシフェニルオキシ、ベンジル、
ベンジルオキシ、メチルベンジル、メトキシベンジル、
ジメチルベンジル又はジメトキシベンジルである。
又は臭化物、C1 −C6 アルコキシ、好適にはC1 −C
4 アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、又は2な
いし12の炭素原子を有する開環若しくは環式第二級ア
ミノである。第二級アミノの例は、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、ジ−n−ブチルアミノ、ジフェニルアミ
ノ、ジベンジルアミノ、ピペラジニル、モルホリニル又
はイミダゾリルである。好適な脱離基は、塩化物、臭化
物、メトキシ、エトキシ及びイミダゾリルである。工程
a)の反応は、好適には式X−CO−X(式中、Xはイ
ミダゾリルである)の化合物、又は式X−SO−X(式
中、XはCl又はBrである)の化合物を用いて、次に
公知の方法で酸化して相当する環式スルホジオキシド化
合物を与える環式スルホキシド化合物を生成させるよう
に行われる。
くは(IIb):
る)で示される化合物又は式(Ia)若しくは(Ib)
のエナンチオマーに関する。これらの化合物は、例えば
以下のようにして合成される:
ルの1当量を、ジ−t−ブチルシリルジトリフラート
〔(t−C4 H9 )2 Si(CF3 SO3 )2 〕の1当
量と反応させて、式B:
えばRhCl〔P(C6 H5)3 〕3 の存在下、高温、例
えば60ないし150℃で、加圧下にH2 及びCOの混
合物を用いてヒドロホルミル化して、式C:
在下、例えばNaBH4 又はLiAlH4 を用いて水素
化して、式D:
ヒドロキシル基を、例えば塩化トリチルと反応させて保
護する。架橋基(t−C4 H9 )2 Si=は、フッ化テ
トラ−n−ブチルアンモニウム三水化物で処理すること
により、式Dの保護された化合物から除去し、式E:
保護基は公知の方法で除去し、他の保護基と置き換える
ことができる。
るが、シュウドモナス・フルオレッセンスリパーゼ(Ps
eudomonas fluorescens lipase)又はクロモバクテリウ
ム・ビスコスムリパーゼ(Chromobacterium viscosum l
ipase)の存在下、酢酸ビニールを用いる酵素触媒モノア
シル化によって、式F及びG:
できる。
基、例えば非置換又はC1 −C4 アルキル若しくはC1
−C4 アルコキシ置換のジフェニルメチル、又は特にト
リフェニルメチル(トリチル)が好適に用いられる。
マトグラフィーによる簡単な方法で完全に分離すること
ができる。式F及びGの化合物と塩基、例えばアンモニ
ア、アミン又はアルカリ金属塩基とのアルコール溶液中
での反応は、式H及びJ:
量的光学収率で得られ、式Hの化合物は天然系列の
(+)エナンチオマーであり、相応して、式Jの化合物
は非天然系列の(−)エナンチオマーである。式(I
I)、(IIa)及び(IIb)(式中、RはHである)の
化合物を合成するために、該保護基はそれ自体公知の方
法によって除去される。
存在下に行なわれる。
も二種類の溶媒の混合溶媒として用いることのできる極
性又は非極性、好適には非プロトン性溶媒である。例
は、エーテル類(ジブチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、エチレングリコールジエチルエーテル
又はエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレン
グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジ
エチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエー
テル)、ハロゲン化炭化水素類(塩化メチレン、クロロ
ホルム、1,2−ジクロロエタン、1,1,1−トリク
ロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタン)、
カルボン酸エステル類及びラクトン類(酢酸エチル、プ
ロピオン酸メチル、安息香酸エチル、酢酸2−メトキシ
エチル、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、ピ
バロラクトン)、カルボキサミド類及びラクタム類
(N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジエチルホ
ルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、テトラメ
チル尿素、ヘキサメチルホスホロトリアミド、γ−ブチ
ロラクタム、ε−カプロラクタム、N−メチルピロリド
ン、N−アセチルピロリドン、N−メチルカプロラクタ
ム)、スルホキシド類(ジメチルスルホキシド)、スル
ホン類(ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、トリメ
チレンスルホン、テトラメチレンスルホン)、第三級ア
ミン類(トリエチルアミン、N−メチルピペリジン、N
−メチルモルホリン)、芳香族炭化水素類、例えばベン
ゼン又は置換ベンゼン類(クロロベンゼン、o−ジクロ
ロベンゼン、1,2,4−トリクロロベンゼン、ニトロ
ベンゼン、トルエン、キシレン)及びニトリル類(アセ
トニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル、フェ
ニルアセトニトリル)、同様に脂肪族又は脂環式炭化水
素類(ペンタン、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキ
サン及びメチルシクロヘキサン)である。
類、芳香族炭化水素類、エーテル類及びニトリル類、例
えば塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエ
ン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジブチルエー
テル、テトラヒドロフラン及びジオキサンである。
20℃ないし200℃、特に好適には0℃ないし120
℃である。
は、反応中に酸、例えばHXが生成する場合に有利であ
ることが判った。適切な第三級アミンの例は、トリメチ
ル−、トリエチル−、トリプロピル−若しくはトリブチ
ルアミン、ジ−i−プロピルエチルアミン、N−メチル
モルホリン、ピリジン、コリジン又はルチジンである。
酸結合剤は、好適には過剰、例えば10モル当量まで、
好適には5モル当量までで用いられる。X−SO−Xが
反応剤として用いられる場合、生成したスルホキシド化
合物は単離することなく、触媒量の貴金属塩、例えばR
uCl3 ・H2O存在又は不存在下に反応させることが
でき、例えば過塩素酸アルカリ金属、過臭素酸アルカリ
金属又は過ヨウ素酸アルカリ金属での酸化によって、相
当するスルホキシド化合物が得られる。
b)の化合物は、常法、例えば蒸留、結晶化及び/又は
クロマトグラフィーにより、単離することができる。
モル量が用いられる。基Yを導入するのに用いる反応剤
は、過剰、例えば式(II)、(IIa)又は(IIb)の化
合物1当量当たり4当量まで、好適には2.5当量まで
を使用するのが有利であることが判った。
(S)−、−SO−、−SO2 −、R2 NH−CH=、
R3 R4 N−CR5 =、R6 P=及びR6 (O)P=で
あり;R1ないしR6 は、好適な意義を含めて上記と同
義であり;Yは、特に好適には基−C(O)−、−SO
−又は−SO2 −である)で示されるエナンチオマーに
関する。
溶媒の存在下に行なわれる。適切な溶媒は、上記の溶媒
である。好適な溶媒は、極性でかつ非プロトン性の溶
媒、例えばニトリル類、特にアセトニトリル、プロピオ
ニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリル又はフェニ
ルアセトニトリル、N,N−ジメチル化若しくは−ジエ
チル化カルボキサミド類又はN−メチル化若しくは−エ
チル化ラクタム類、例えばジメチルアセトアミド又はN
−メチルピロリドン、スルホキシド類、例えばジメチル
スルホキシド、又はスルホン類、例えばテトラメチレン
スルホンである。
基を活性化し、及び/又は生成した酸基−OYOHと塩
を形成する試薬の存在下に行なわれる。このような試薬
の例は、非求核性、好適には親油性の、反応媒体、例え
ば好適に3ないし18の炭素原子を有する第三級アミン
類(トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−n−
プロピルアミン、トリ−n−ブチルアミン、N−メチル
ピペラジン、アザビシクロヘプタン、アザビシクロヘプ
テン、アザビシクロオクタン、アザビシクロオクテン、
1,8−ジアザ−ビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−7
−エン)又は好適にはシリル基にC1 −C4 アルキルを
有するジシラザン類(ヘキサメチルジシラザン)(これ
らの溶媒はすべて、単独又は混合溶媒として用いられ
る)に可溶な塩基である。さらに、例えばアルカリ金属
水素化物、アルカリ金属アルコキシド又はアルキルリチ
ウム化合物(例えば、LiH、NaH、KH、LiCH
3 又はLiC4 H9 )によって、反応性NH基を金属化
することができる。好適な実施態様において、工程b)
の反応は1,8−ジアザ−ビシクロ〔5.4.0〕ウン
デカ−7−エンの等モル量又は小過剰の存在下に行なわ
れる。
し200℃、好適には0ないし150℃、特に好適には
10ないし100℃である。
濁又は溶解し、非求核性塩基を加え、懸濁液が透明な溶
液になるまで撹拌するような方法で行なわれる。次い
で、この溶液に、式(III) 、(IIIa)又は(IIIb)の化
合物を加え、この混合物を反応が完結するまで反応させ
る。化合物を単離するには、溶媒を留去し、残渣を常
法、例えばクロマトグラフィー及び結晶化によって精製
する。工程c)の反応を行なうには、粗生成物を用いる
ことも可能である。反応は、驚く程に、位置特異的及び
ジアステレオ特異的であり、このため所望の化合物が高
収率かつ高純度で得られる。
における保護基R1 及び基YOMの脱離は、用いた保護
基R1 により異なるが、同時に又は連続的に行なわれ
る。基YOMは、加水分解的に、例えばアルコール溶液
中、鉱酸希水溶液との反応による、それ自体公知の方法
で脱離され、反応温度としては、例えば20ないし12
0℃が可能である。かくして、基R1 によって保護さ
れ、ヌクレオシド塩基の種類によって異なるが、使用し
た鉱酸の塩の形でのヌクレオシドが生成し、このヌクレ
オシドは保護基を脱離するのに直接用いられるか又は常
法により、予め単離されることができる。遊離のヌクレ
オシドは、アルカリ金属塩基又は塩基性イオン交換体と
処理することにより塩から得られる。加水分解的に脱離
し得る保護基R1 は、同時に脱離することができ、この
目的のためには、濃鉱酸を使用するのが便利である。適
切な鉱酸の例は、水性のHCl、HBr又はH2 SO4
である。その他の保護基は、糖化学において一般に公知
の方法によって除去される。
は、核酸との相互作用により有用な生物学的活性を示
し、医薬品の活性成分として又は診断薬として用いるこ
とができるオリゴヌクレオチドを合成するのに使用する
ことができる。オリゴヌクレオチドは、式(I)、(I
a)又は(Ib)の化合物の同一又は異なるモノマー単
位、又はその他のヌクレオシドのモノマー単位を含み、
2ないし200のモノマー単位よりなる。オリゴヌクレ
オチドは、好適には2ないし100、特に好適には2な
いし50、さらに特に好適には2ないし20のモノマー
単位よりなるものである。
操作方法と共に市販され、各種の用途に用いられるDN
A合成装置において、それ自体公知の方法で合成するこ
とができる。例えば、架橋基−P(O)O- −の場合、
リン酸トリエステル法、ホスホルアミダイト法又はH−
ホスホン酸法が用いられ、その総ては当業者にはよく知
られている。ホスホン酸トリエステル法において、例え
ば、以下のような方法がおこなわれる:式(I)、(I
a)又は(Ib)(式中、RはHである)のヌクレオシ
ドを、保護基試薬、例えば4,4−ジメトキシトリフェ
ニルメチルトリフルオロメチルスルホナート(DMTト
リフラートと略称する)と反応させる。次いで、得られ
た化合物を、固体担体、例えば制御された穴のあるガラ
スと結合させる、このガラスは、リンカー、例えば無水
コハク酸によって、長鎖のアルキルアミノ基を含んでい
る。分離工程において、保護された化合物のヒドロキシ
ル基を、誘導体化、例えばR´O(i−C3 H7 )2
N)PCl(式中、R´は、例えばアリル又はβ−シア
ノエチルである)を用いることによってホスホルアミダ
イトを生成させる。担体に結合させた物質の保護基が脱
離された後、保護されたヌクレオシドとの結合が起こ
り、その間に−N(i−C3 H7 )2 が脱離し、存在す
る遊離のヒドロキシル基があれば何れもキャップされ、
生成したホスホン酸エステルは酸化されてリン酸エステ
ルを生じる。この二量体が脱保護された後、モノマー単
位の所望の数を有するオリゴマーが合成されるまで、保
護されたヌクレオシドとの反応サイクルは繰り返され、
生成物は担体との結合から解放される。
中、RはHである)の化合物は、抗ウイルス及び抗増殖
性を有し、従って医薬として使用することができる。こ
のオリゴヌクレオチドは、ヌクレアーゼ類(例えば、酵
素)による分解に対して、優れた安定性を有している。
さらに、核酸、特に二本鎖核酸との良好な相補的対形成
が、安定な三重ら旋構造の形成と共に観察される。この
オリゴヌクレオチドは、核酸におけるヌクレオシド配列
を不活性化するアンチセンステクノロジーに特に適して
いる(参照:欧州特許第A -0266099号、WO87/07300及び
89/08146)。オリゴヌクレオチドは、例えば核酸レベル
(例えば、癌遺伝子)における生物活性蛋白を阻害する
ことによって、感染症及び疾病の治療に使用することが
できる。オリゴヌクレオチドは、診断薬としても適して
おり、一本鎖又は二本鎖核酸のレベルにおける選択的な
相互作用により、ウイルス感染又は遺伝性疾患を検出す
る遺伝子プローブとして用いることができる。特に、診
断薬としての利用は、ヌクレアーゼに対する優れた安定
性のために、生体外のみならず生体内(例えば、組織検
体、血漿及び血清)においても可能である。このような
可能な利用法は、例えば、WO091/06556 に記載されてい
る。
る。
テン−1,3−ジオール0.91g(9.1mmol)及び
無水の塩化メチレン20mlを反応管に導入し、混合物を
0℃に冷却した。撹拌しながら、ルチジン3.17ml
(27.3mmol)を加え、次いで、撹拌下に10分を要
して、ジ−t−ブチルシリルジトリフラート4.42g
(10mmol)を加えた。反応混合物を、0℃で10分間
撹拌した後、氷浴を除き、さらに30分間撹拌を続け
た。その後、溶媒を減圧下に留去し、油状の残渣にヘキ
サン20mlを加え、激しく撹拌した。生成した結晶性の
ルチジニウムトリフラートを濾去し、濾液から溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー
〔溶離剤:ヘキサン:ジエチルエーテル(20:1)〕
に付し、溶媒を留去して残渣を乾燥(室温、30分間、
1.3Pa)後、無色の油状物質1.4g(65%)を得
た。1HNMR (250 MHz,CDCl3): 0.96 及び 1.04[2s, 2(CH
3CSi)];1.81[dt, J=12.0 及び 3.0, H-C(2)]; 2.49[d,
J=12.0, HC(2)]。この方法を5倍の原料を用いて行な
った場合、理論量の80%収率で目的物を得た。
l)、RhCl〔P(C6 H5 )3 〕3の15.4mg
(0.4mol %)及びテトラヒドロフラン30mlを、5
0ml容量の金で被覆したオートクレーブに導入し、8MP
a のH2 /CO雰囲気下に、80℃で5時間加熱した。
冷却後、溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルによ
るクロマトグラフィー〔溶離剤:ヘキサン:酢酸エチル
(9:1)〕に付した。溶媒を減圧下に留去して残渣を
室温で1時間8Paで乾燥し、標記化合物1.07g(9
5%)を、無色の油状物質として得た。1HNMR (250 MH
z, CDCl3): 1.05及び 1.06[2s, 2(CH3CSi)]; 1.24[ddd,
J=14.0, 3.0 及び 3.0, H-C(2)]; 2.44[d, J=14.0, H-
C(2)]; 9.79(s, HCO)。
ラヒドロフラン/H2O(9:1)の10mlに溶解し、
0℃に冷却した。この溶液に、撹拌しながら、NaBH
4 34.5mg(0.91mmol)を一度に加え、10分間
撹拌した。次いで、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル3
0mlづつで2回抽出した。有機層を、2.5%NaHC
O3 水溶液及び塩化ナトリウム濃厚水溶液の20mlづつ
で洗浄し、Na2 SO4 で乾燥し、濾過した。濾液を濃
縮乾固し、高真空下に室温で1時間乾燥して、標記化合
物485mg(98%)を、微量の酢酸エチルを含む無色
の油状物質として得た。1HNMR (300 MHz, CDCl3): 1.04
及び 1.05[2s, 2(CH3CSi)]; 1.38(ddd, J=14.5, 5.0 及
び 5.0) 及び 1.47(ddd, J=3.5, 3.5 及び 13.5)及び
2.30(ddd, J=3.0, 8.5 及び 14.5)及び 2.42(d, J=13.
5) [H2-C(2) 及びH2-C(5)]; 1.59[s, HOCH2]; 3.36[dd,
J=8.5及び 10.5, HOH2C(6)]。
46mmol)、2−ジメチルアミノピリジン17.8mg
(0.15mmol)及びトリエチルアミン405μl
(2.91mmol)を、CH2 Cl2 5mlに溶解し、この
溶液に、撹拌しながら、塩化トリチル528mg(1.8
9mmol)を室温で一度に加えた。撹拌を18時間続けた
後、溶媒を減圧下に留去し、残渣をヘキサン/酢酸エチ
ルの50mlづつで2回抽出した。抽出液を、6%NaH
CO3 水溶液及び塩化ナトリウム濃厚水溶液の30mlづ
つで洗浄し、Na2 SO4 で乾燥した。濾過後、溶媒を
減圧下に留去して残渣を高真空下に室温で一夜乾燥し、
標記化合物657mg(88%)を得た。1HNMR (250 MH
z, CDCl3): 1.04及び 1.05[2s, 2(CH3CSi)]; 1.32-1.50
(m)及び 2.22(ddd,J=14.5, 3.0 及び9.0)及び 2.35(d,
J=13.5)[H2-C(2)及び H2-C(5)]; 2.66[m, H-C(4)]; 4.4
3-4.58[m, H-C(1.3)]; 7.17-7.47[m, 15H-C(芳香
環)]。
ラヒドロフラン10mlに溶解したフッ化テトラ−n−ブ
チルアンモニウム三水和物752mg(2.39mmol)の
溶液を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。次いで、
溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン
(2:1)の混合溶媒に溶解し、この溶液をシリカゲル
によるクロマトグラフィーに付した。集めた分画から溶
媒を減圧下に留去し、残渣を、高真空下、室温で18時
間乾燥し、標記化合物409mg(定量的収量)を、放置
することで結晶化する無色の樹脂状物質として得た。酢
酸エチル/ヘキサン(1:2)の混合溶媒から再結晶し
て、融点116−117℃の結晶を得た。1HNMR (250 M
Hz, CDCl3): 1.48(ddd, J=5.5, 8.8及び 14.0)及び 1.7
8(m,2個の主シグナル) 及び1.88-2.08(m)[H2-C(2)及び
H2-C(5)]; 2.51[H-C(4)]; 2.03(d, J=5.0) 及び2.58
[d, J=5.0, HO-C(1.3)]; 2.93[dd, J=8.5 及び8.5, H-C
(6)]; 3.21[dd, J=5.5及び 9.0, H-C(6)]; 4.09 及び4.
32[2m, H-C(1.3)]; 7.18-7.46[m, H-C(芳香環)]。
mmol)を酢酸ビニル63mlに溶解し、シュウドモナス・
フルオレッセンスリパーゼ(Pseudomonas fluorescens l
ipase)(PFL)1.24gで処理した。不均質な反応
混合物を、室温で50時間撹拌した。次いで、混合物を
減圧下に濃縮して、残渣をヘキサン/酢酸エチル(2:
1)に溶解してシリカゲルによるクロマトグラフィーに
付し、ジアセチル化合物250mg、純粋な化合物(a)
3.38g、純粋な化合物(b)3.45g及び未分離
のモノアセチル体970mgを得た。後者を、再度クロマ
トグラフィーに付した。純粋な化合物(a)及び(b)
を、それぞれ併せ、CH3 CNに溶解し、減圧下に濃縮
乾固した。これを3回繰り返し、化合物(a)3.00
g(43.4%)及び化合物(b)3.15g(45.
5%)を、微量のCH3 CNを含む淡黄色の油状物質と
して得た。化合物(a)〔(1S,3S,4R)−トラ
ンス−4−トリチルオキシ−シス−3−ヒドロキシ−1
−アセトキシ−シクロペンタン〕の1HNMR (250 MHz, CD
Cl3): 1.54[m, H-C(5)]; 1.74[m, H2C(2)]; 1.89[m, H-
C(5)]; 2.05(s, H3CCOO); 2.40[m, H-C(2)及び H-C
(4)]; 2.52[d, J=4.0, HO-C(3)]; 2.98[t, J=8.5, H-C
(6)]; 3.34[dd, J=9.0 及び5.0, H-C(6)]; 3.95[dq, J=
3.0及び 7.0, H-C(3)]; 5.07[m, H-C(1)]; 7.21-7.45
[m, H-C(芳香環)]。化合物(a)の光学純度は、9
8.2%eeであった。〔HPLC分析、キラセル(Ch
iracel)(商標)OD、ヘキサン/i−プロパノール
(9:1)、流速1ml/分〕。化合物(b)〔(1R,
3R,4S)−トランス−4−トリチルオキシ−シス−
1−ヒドロキシ−3−アセトキシ−シクロペンタン〕の
1HNMR (250 MHz, CDCl3): 1.61−1.78[m, H-C(2.5)及び
HO-C(1)]; 1.95[m, H-C(5)]; 2.03(s, H3CCOO); 2.30
[ddd, J=14.5, 7.5及び 5.5, H-C(2)]; 2.60[m, H-C
(4)]; 3.12[ABM系,H2-C(6)]; 4.34[m, H-C(1)]; 5.05
[m, H-C(3)]; 7.18-7.45[m, H-C(芳香環)]。化合物
(b)の光学純度は、98.6%eeであった。
チル体100g(240mmol)を、メタノール600ml
に溶解し、この溶液にエチレンジアミン188.5g
(4.8mmol)を加えた。この間、温度は50℃に上昇
した。反応混合物を、この温度で15時間撹拌した。次
いで、溶媒を高真空下に留去し、残渣をアセトニトリル
に溶解して濃縮した。この操作を3回繰り返した。得ら
れた油状物質を酢酸エチル500mlに溶解し、水300
mlを加え、撹拌しながら10%クエン酸水溶液を加え
た。さらに、酢酸エチル500mlを加えた後、有機層を
分離し、水層を酢酸エチル150mlで2回抽出した。有
機層を併せ、NaHCO3 で乾燥して濃縮した。残渣を
アセトニトリルに溶解し濃縮した。この操作を2回繰り
返し、残渣をシクロヘキサン(1週間、8−10℃)か
ら再結晶して乾燥後、それぞれの標記化合物85.2g
(95%)を無色の結晶として得た。 1HNMRスペク
トルは、実施例B1のラセミ体のそれと同一であった。 化合物(a):m. p. 105-106 ℃; [α]25 = +24.1(58
9, c = 1.0, CH3OH)、+73.7(365nm)。 化合物(b):m. p. 105-106 ℃; [α]25 = -25.8(58
9, c = 1.0, CH3OH)、+73.7(365nm)。
物1.049g(2.80mmol)をCH2 Cl2 20ml
及びトリエチルアミン1.56ml(11.4mmol)の混
合溶媒に溶解し、この溶液を撹拌しながら0℃に冷却
し、5分間を要してSOCl2 302μl (4.2mmo
l)を滴下した。反応混合物の色調は、無色から黄色を
経て褐色に変化し、10分後に褐色の固体が沈殿した。
次いで、反応混合物を氷冷した水20mlで2回、さらに
氷冷した塩化ナトリウム水溶液(18容量%)30mlで
抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、濾過した。濾
液を15℃で減圧下に濃縮乾固し、残渣をCH3 CN6
mlに溶解して、再度濃縮乾固した。この操作を2回繰り
返し、高真空下に10分間乾燥して、環式亜硫酸エステ
ル1.335g(113%、不純物としてCH3 CN及
びトリエチルアミンを含む)を得た。これを、そのまま
以下の工程b)に使用した。 b)上記のa)の方法で合成した化合物8.50gを、
CH3 CN/CCl4 (1:1)160mlに溶解した。
0℃に冷却した溶液に、水120ml、RuCl3xH2
O47mg(200μmol )及びNaIO4 5.71g
(26.7mmol)を順次加え、この混合物を1時間激し
く撹拌した。次いで、ジエチルエーテル300mlを加
え、水層を分離した。有機層を氷冷した塩化ナトリウム
濃厚水溶液100mlで3回洗浄し、MgSO4 で乾燥し
濾過した。濾液を15℃で減圧下に濃縮し、高真空下に
乾燥した。標記化合物5.80g(二工程の反応に基い
て99.5%)を、無色の無定形固体として得た。1HNM
R (250 MHz, CDCl3): 1.61(dt, J=13.5 及び4.0)及び
1.77(dt, J=12.5及び 2.5) 及び2.69(d, J=12.5) 及び
2.80-2.92(m, 部分的に重複したシグナル)[H2-C(2) 及
びH2-C(5)]; 3.39[m, H-C(4)]; 2.84(dd, J=8.5 及び7.
5)及び 3.29[dd, J=8.5 及び4.5, H2-C(6)]; 5.09(br.
s)及び 5.22[br. s, H-C(1.3)]; 7.21-7.45[m, H-C(芳
香環)]。エナンチオマーのシクロペンタンジオールを使
用して、同様な方法により、環状硫酸エステル、例えば
589nmで [α]25 =+9.2(c=1.05,CHC
l3 )を有する(+)エナンチオマーを得た。
l)をトルエンに懸濁し、少量のモレキュラーシーブ
(3Å)を加え、アルゴン雰囲気下に、混合物を約5分
間撹拌した。カルボニルジイミダゾール95.3mg(5
88mmol)を添加して5分後、反応混合物は透明になっ
た。90℃で36時間、室温で45日間撹拌後、ロータ
リエバポレーターを用いて濃縮し、残渣をシリカゲルに
よるクロマトグラフィー〔溶離剤:酢酸エチル/ヘキサ
ン(1:2)〕に付し精製した。純粋な生成物を含む分
画を併せて濃縮し、残渣をCH3 CNに溶解して再度濃
縮した。生成物53mg(25%)を純品として得た。1H
NMR (250 MHz, CDCl3): 要点、4.84(m) 及び4.78(m)[H-
C(1.3)]; 3.22[四重項様m, H-C(4)]; 2.84(m, CH2OT
r)。
ニル)−トランス−3−ヒドロキシシクロペンタンの合
成
(2.20mmol)をCH3 CN10mlに懸濁し、1,8
−ジアザ−ビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−7−エン
(DBU)337mg(2.21mmol)を加え、混合物を
室温で15分間撹拌した。次いで、実施例B2のラセマ
ート0.50g(1.15mmol)を加え、反応混合物
を、室温でさらに15時間撹拌した。溶媒を減圧下に留
去した後、残渣をCH2 Cl2 /メタノール/トリエチ
ルアミン(30:3:1)に溶解し、シリカゲルによる
クロマトグラフィーに付した。分画を併せ濃縮乾固し
た。残渣をCH3 CN20mlに溶解して、再度濃縮乾固
した。この操作を2回繰り返した。次いで、残渣を水3
0mlに溶解し、トリエチルアミンで処理した。沈殿を濾
集し、乾燥して(±)−シス−4−トリチルオキシメチ
ル−1−(9−アデニル)−トランス−3−スルファト
シクロペンタンのテトラエチルアンモニウム塩590mg
(76%)を、無色の粉末をして得た。1HNMR (250 MH
z, CD3OD): 1.31[t, J=7.0, (CH3CH2)3NH+]; 3.20[q, J
=7.0, (CH3CH2)3NH+]; 1.64-2.66[m, H2-C(2.5)及び H-
C(4)]; 3.15-3.40[m, H2-C(6)]; 5.02-5.17[m, H-C(1.
3)]; 7.18-7.51[m, H-C(トリチル)]; 8.15及び 8.16[2
s, H-C(アデニン)]。 b)上記のa)で合成した化合物200mgを、2N HC
lの10ml及びエタノール10mlに溶解し、この溶液を
80−85℃に24時間加熱した。次いで、溶媒を減圧
下に留去し、残渣をCH3 CN20mlに溶解して濃縮し
た。この操作を2回繰り返した。得られた粗生成物を、
メタノール/酢酸エチル(1:1)に溶解し、シリカゲ
ルによるクロマトグラフィーに付した。溶媒を留去して
得られた残渣を、同じ溶媒から再結晶して、(±)−シ
ス−4−ヒドロキシメチル−1−(9−アデニル)−ト
ランス−3−ヒドロキシシクロペンタン塩酸塩80.1
mg(94%)を、無色の結晶として得た。13CNMR (63 M
Hz, CD3OD): 35.1[C(2´)],41.7[C( 6 ´) 50.7[C(4
´)], 55.9[C(1´)], 64.2[C(5´)], 73.7[C(3´)], 12
0.3, 150.3及び 151.7[C(4, 5, 6)], 144.3 及び144.7
[HC(2.8)]。 c)上記のb)で得られた化合物400mg(1.40mm
ol)を、メタノールに溶解し、この溶液をアンバーライ
トIRA−93(OH型)10gを充填したカラムを通
過させて濾過した。所望の分画を集めて減圧下に濃縮
し、残渣をCH3 CNに溶解して濃縮した。この操作を
2回繰り返した。残渣をメタノールに溶解し、還流した
後、混合物に僅かな濁りを生じるまで酢酸メチルを加え
た。この混合物を4℃で一夜放置して結晶を析出させ、
結晶を濾集して、高真空下に乾燥した。標記化合物32
0mg(92%)を、m.p.183−185℃の無色の
結晶として得た。1HNMR (250 MHz, CD3OD): 1.94(dt、 J
=12.5、 10.0)及び 2.14-2.66(m)[m, H2-C( 2´, 6´)
及びH-C( 4´)]; 3.72[ABM系, H2-C(5´)]; 4.32[m, H-
C( 3´)]; 5.24[ 五重項様m, H-C(1´)]; 8.41(s) 及び
8.48(s)[H-C(2, 8)]。
トランス−3−ヒドロキシ−1−9´−アデニル)−シ
クロペンタンの合成 実施例B1に記載した方法により、実施例A7の化合物
a)を、環状硫酸エステルに変換し、その11.50g
(26.3mmol)を、実施例B3に記載した方法と同様
に、アデニン3.76g(27.8mmol)と反応した。
標記化合物14.25g(80.4%)を、結晶として
得た。1HNMR (250 MHz, CD3OD): 1.94(dt、 J=12.5、 10.
0)及び 2.14-2.66(m)[H2-C(2´, 6´) 及び H-C(4
´)]; 3.72[ABM系, H2−C( 5´)]; 4.32[m, H-C( 3
´)]; 5.24[ 五重項様m, H-C(1´)]; 8.41(s) 及び 8.4
8(s)[H−C(2, 8)]。
トランス−3−ヒドロキシ−1−(9´−アデニル)−
シクロペンタンの合成 実施例A7の化合物b)を用いたことを除いて、実施例
B4に記載した方法を実施した。標記化合物(76.9
%)を、m.p.185−186℃、[α]25=−1
0.2(589,c=0.5,H2 O)を有する無色の
結晶として得た。
トランス−3−ヒドロキシ−1−(6´−アミノ−2´
−クロロプリン−9´−イル)−シクロペンタンの合成 実施例B4に記載した方法により、実施例A7の化合物
を6−アミノ−2−クロロプリンで処理した。6−アミ
ノ−2−クロロプリン及びDBUは、それぞれ2当量を
使用し、反応時間は、50℃で15時間とした。加水分
解は、エタノール及び1N HClの1:1混合溶媒中、
80℃で20時間行なった。第一工程の収率は30.8
%、第二工程の収率は63%であった。1HNMR (300 MH
z, CD3OD): 要点、 5.07[五重項様m, H-C(1)]。13CNMR
(CD3OD): 要点、 55.1[C(1)]; 64.4[C(5 )]; 73.8[C
(3)]; 141.5[C(8')]。
トランス−3−ヒドロキシ−1−(9´−グアニル)シ
クロペンタン塩酸塩の合成 2−アミノ−6−クロロプリンを用い、実施例B4に記
載した方法を実施した。第一工程における反応時間は、
室温で3時間とした。シリカゲルによるクロマトグラフ
ィー〔溶離剤:CH2 Cl2 /メタノール/トリエチル
アミン(50:30:1)〕に付した後、無定形の硫酸
エステルを75.3%の収率で得た。第二工程は、70
℃で20時間行なった。クロマトグラフィー〔溶離剤:
酢酸エチル/メタノール/n−メチルモルホリン(2
5:25:1)〕に付して精製後、無定形の炭素環式2
´−デオキシグアノシンを78.4%の収率で得た。こ
の生成物をメタノール/濃HCl(5:1)に溶解し、
ロータリエバポレーターを用いて乾固するまで濃縮し
た。メタノール/酢酸エチルから結晶化して、m.p.
247−248℃(分解点)を有する標記化合物を68
%の収率で得た。1HNMR(300 MHz, DMSO-d6): 主要点、
4.89[五重項様m, H-C(1)]。13CNMR (DMSO-d6):要点、 5
4.1[C(1)]; 62.5[C(5)]; 71.2[C(3)]; 135.6[C(8')] 。
トランス−3−ヒドロキシ−1−(2´,6´−ジアミ
ノプリン−9−イル)−シクロペンタン塩酸塩の合成 実施例B7に記載された無定形の2−アミノ−6−クロ
ロプリンシクロペンタン硫酸エステル10.0g(1
4.1mmol)をメタノール500mlに溶解し、オートク
レーブに注入した。さらにアンモニアを注入して、36
℃で11bar とした。次いで、130℃で、15時間反
応させた後、溶媒及びアンモニアを除去した。残渣をア
セトニトリルに溶解し、濃縮乾固した。この操作を3回
繰り返した。得られた粗製の2,6−ジアミノプリンシ
クロペンタン硫酸エステル9.91g(101.9%)
を、精製することなく次の加水分解に使用した。実施例
B4に記載した方法により、加水分解を室温で15時間
行なった。反応生成物をシリカゲルによるクロマトグラ
フィー〔溶離剤:酢酸エチル/メタノール(7:3)〕
に付して精製し、約5−10%の不純物を含む標記化合
物を、82.6%の収率で得た。1HNMR (250 MHz, DMSO
-d6): 要点、 5.06[五重項様m, H-C(1)]。 13CNMR (DMS
O-d6): 要点、52.5[C(1)]; 62.6[C(5)]; 71.4[C(3)]; 1
39.0[C(8')]。
トランス−3−ヒドロキシ−1−(1´−シチジル)−
シクロペンタンの合成 イソブチロシトシンを用いたことを除いて、実施例B4
に記載した方法を実施した。反応時間は80℃で1時間
であった。シリカゲルによるクロマトグラフィー〔溶離
剤:CH2 Cl2 /MeOH/Et3 N(90:3:
1)〕に付した後、無定形のトリチルで保護されたイソ
ブチロシチジル硫酸エステルのトリエチルアンモニウム
塩を、61.3%の収率で得た。1HNMR (250 MHz, CD3O
D): 要点、5 .04[五重項様 m, H-C(1)]。加水分解は、
室温で20時間行なった。クロマトグラフィー〔溶離
剤:酢酸エチル/メタノール/NH3 水(7:3:
1)〕に付して精製し、標記化合物を86.5%の収率
で得た。融点は204−205℃。1HNMR (300 MHz, CD
3OD): 要点、5.08[ 五重項様 m, H-C(1)] 。13CNMR (CD
3OD): 要点、57.5[C(1)]; 64.2[C(5)]; 73.6[C(3)]; 14
6.3[C(6')]。
トランス−3−ヒドロキシ−1−(1´−チミジル)−
シクロペンタンの合成 メチルチミンを用いたことを除いて、実施例B4に記載
した方法を実施した。シリカゲルによるクロマトグラフ
ィー〔溶離剤:CH2 Cl2 /メタノール/トリエチル
アミン(50:3:1)〕に付した後、無定形のトリチ
ルで保護されたチミジルシクロペンタン硫酸エステル
を、70.4%の収率で得た。1HNMR (250MHz, DMSO-
d6): 要点、4.49[m, H-C(3)] 及び4.89[ 五重項様 m, H
-C(1)]。加水分解(15時間、45℃)後、クロマト
グラフィー〔溶離剤:酢酸エチル/メタノール(7:
1)〕に付して精製し、標記化合物(72.9%)を、
m.p.175−176℃の無色の結晶として得た。1H
NMR (300 MHz, CDCl3): 要点、5.06[ 五重項様 m, H-C
(1)] 。13CNMR (CD3OD): 要点、55.9[C(1)]; 64.3[C
(5)];73.7[C(3)]; 139.9[C( 6´)]。
Claims (50)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 で示されるラセミ化合物、又は式(Ia): 【化2】 若しくは(Ib): 【化3】 (上記式中、Bはプリン若しくはプリン類似体又はピリ
ミジン類似体よりなる系列からの核酸塩基の基であり、
Rは水素原子又は保護基R1 である)で示されるエナン
チオマーの製法であって、 a)式(II): 【化4】 で示されるのラセミ体の形の化合物、又は式(IIa): 【化5】 若しくは(IIb): 【化6】 (上記式中、R1 は保護基である)で示されるそのエナ
ンチオマーの形の化合物を、式X−CO−X、X−CS
−X、X−SO−X、X−SO2 −X、R2 −NCO、
R3 R4 N−C(O)−R5 、X2 P−R6 又はX2 P
(O)−R6 (式中、Xは脱離基であり;R2 は直鎖若
しくは分岐状のC1 −C18アルキル、C5−C8 シクロ
アルキル、フェニル、ベンジル、又はC1 −C6 アルキ
ル若しくはC1 −C6 アルコキシで置換された、フェニ
ル若しくはベンジルであり;R3 及びR4 は、互いに独
立して、水素原子、直鎖若しくは分岐状のC1 −C18ア
ルキル、C5 −C8 シクロアルキル、フェニル、ベンジ
ル、又はC1 −C6 アルキル若しくはC1 −C6 アルコ
キシで置換された、フェニル若しくはベンジルである
か;又はR3 とR4 は、一緒になって、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン又は3- オキサ−1,5−ペンチレ
ンであり;R5 は水素原子、直鎖若しくは分岐状のC1
−C12アルキル、C5 −C8 シクロアルキル、フェニ
ル、ベンジル、又はC1 −C6 アルキル若しくはC1 −
C6 アルコキシで置換された、フェニル若しくはベンジ
ルであり;R6 は直鎖若しくは分岐状のC1 −C12アル
キル若しくはC1 −C12アルコキシ、C5 −C8 シクロ
アルキル若しくはC5 −C8 シクロアルコキシ、フェニ
ル、又はフェニルオキシ、ベンジル若しくはベンジルオ
キシであるか;又はR6 はC1 −C6 アルキル若しくは
C1 −C6 アルコキシで置換された、フェニル若しくは
フェニルオキシ若しくはベンジル若しくはベンジルオキ
シである)と反応させて、式(III): 【化7】 で示されるラセミ体、又は式(IIIa): 【化8】 若しくは式(IIIb): 【化9】 〔上記式中、Yは基−C(O)−、−C(S)−、−S
O−、−SO2 −、R2NH−CH=、R3 R4 N−C
R5 =、R6 P=及びR6 (O)P=(式中、R1 及び
R2 ないしR6 は、上記と同義である)である〕で示さ
れるエナンチオマーを得て; b)式(III)、(IIIa)又は(IIIb)の化合物を、非求
核性塩基の不存在又は存在下に、基Bの核酸塩基、又は
基Bの核酸のアルカリ金属塩と反応させて、式(IV): 【化10】 で示されるラセミ体、又は(IVa): 【化11】 若しくは(IVb): 【化12】 (上記式中、Mは水素原子、アルカリ金属又は非求核性
塩基であり、Yは上記と同義である)で示されるエナン
チオマーを得て;そして c)式(IV)、(IVa)又は(IVb)の化合物を、保護
基R1 及び基YOMを除去することにより式(I)、
(Ia)又は(Ib)で示される化合物に変換すること
を特徴とする方法。 - 【請求項2】 R1 が直鎖若しくは分岐状C1 −C8 ア
ルキル、C7 −C12アラルキル、トリフェニルシリル、
アルキルジフェニルシリル、ジアルキルフェニルシリル
若しくはトリアルキルシリル(その各々は、アルキル基
に1ないし20の炭素原子を有する)、C2 −C12アシ
ル、R17SO2 −(式中、R17は、C1 −C12アルキル
基、C5 −若しくはC6 シクロアルキル、フェニル、ベ
ンジル、C1 −C12アルキルフェニル、C1 −C12アル
キルベンジル又はハロフェニル若しくはハロベンジルで
ある)であるか;或いはR1 がC1 −C12アルコキシカ
ルボニル、フェニルオキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル、メチル−若しくはメトキシ−若しくはクロ
ロフェニルオキシカルボニル又は−ベンジルオキシカル
ボニルである請求項1記載の方法。 - 【請求項3】 R1 が直鎖若しくは分岐状C1 −C4 ア
ルキル、C7 −C12アラルキル、アルキル基に1ないし
12の炭素原子を有するトリアルキルシリル、C2 −C
8 アシル、R17−SO2 −(式中、R17は、C1 −C6
アルキル、フェニル、ベンジル、C1 −C4 アルキルフ
ェニル、C1 −C4 アルキルベンジル又はハロフェニル
若しくはハロベンジルである)であるか;或いはR1 が
C1 −C8 アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニ
ル又はベンジルオキシカルボニルである請求項2記載の
方法。 - 【請求項4】 R1 がメチル、エチル、n−若しくはi
−プロピル、n−、i−若しくはt−ブチル;ベンジ
ル、メチルベンジル、ジメチルベンジル、メトキシベン
ジル、ジメトキシベンジル、ブロモベンジル;ジフェニ
ルメチル、ジ(メチルフェニル)メチル、ジ(ジメチル
フェニル)メチル、ジ(メトキシフェニル)メチル、ジ
(ジメトキシフェニル)メチル、トリチル、トリ(メチ
ルフェニル)メチル、トリ(ジメチルフェニル)メチ
ル、トリ(メトキシフェニル)メチル、トリ(ジメトキ
シフェニル)メチル、モノメトキシトリチル、ジメトキ
シトリチル;ピキシル;トリメチルシリル、トリエチル
シリル、トリ−n−プロピルシリル、i−プロピル−ジ
メチルシリル、t−ブチル−ジメチルシリル、t−ブチ
ル−ジフェニルシリル、n−オクチル−ジメチルシリ
ル、(1,1,2,2−テトラメチルエチル)−ジメチ
ルシリル;アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペン
タノイル、ヘキサノイル、ベンゾイル、メチルベンゾイ
ル、メトキシベンゾイル、クロロベンゾイル又はブロモ
ベンゾイル;メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル
−、フェニル−、ベンジル−、p−ブロモ−、p−メト
キシ又はp−メチルフェニルスルホニル;メトキシ−、
エトキシ−、n−若しくはi−イソプロポキシ−又はn
−、i−若しくはt−ブトキシカルボニル又はフェニル
オキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メチル
−若しくはメトキシ−若しくはクロロフェニルオキシカ
ルボニル又は−ベンジルオキシカルボニルである請求項
1記載の方法。 - 【請求項5】 プリン基又はその類似体の基としてのB
が、式(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(V
d)又は(Ve): 【化13】 〔式中、R7 はH、Cl、Br、NH2 又はOHであ
り;R8 、R9 及びR10は、互いに独立して、H、O
H、SH、NH2 、NHNH2 、NHOH、NHO−
(1ないし12の炭素原子を有する)アルキル、F、C
l、Br、アルキル又はヒドロキシアルキル又はアミノ
アルキル又はアルコキシ又は1ないし12の炭素原子を
有するアルキルチオ(該ヒドロキシル及び該アミノ基は
非置換又は保護基で置換されている)、フェニル、ベン
ジル、1ないし20の炭素原子を有する第一級アミノ又
は2ないし30の炭素原子を有する第二級アミノであ
り;R11は水素原子又はC1 −C4 アルキルである〕で
示される基である請求項1記載の方法。 - 【請求項6】 式(V)ないし(Ve)において、ヒド
ロキシル及びアミノ基の該保護基が、C1 −C8 アシル
である請求項5記載の方法。 - 【請求項7】 第一級アミノが1ないし12の炭素原子
を有し、第二級アミノが2ないし12の炭素原子を有す
る請求項5記載の方法。 - 【請求項8】 第一級アミノ及び第二級アミノが、式R
14R15N〔式中、R14は水素原子、又は独立してR15の
意義を有し;R15はC1 −C20アルキル、−アミノアル
キル、−ヒドロキシアルキル;カルボキシアルキル又は
カルボアルコキシアルキル(該カルボアルコキシ基は2
ないし8の炭素原子を有し、該アルキル基は1ないし
6、好適には1ないし4の炭素原子を有する);C2 −
C20アルケニル;フェニル、モノ−若しくはジ(C1 −
C4 アルキル若しくは−アルコキシ)フェニル、ベンジ
ル、モノ−若しくはジ(C1 −C4 アルキル若しくは−
アルコキシ)ベンジル;又は1,2−、1,3−若しく
は1,4−イミダゾリル−C1 −C6 −アルキルである
か;又はR14とR15は、一緒になって、テトラ−若しく
はペンタメチレン、3−オキサ−1,5−ペンチレン、
−CH2 −NR16−CH2 CH2 −若しくは−CH2 C
H2 −NR16−CH2 CH2 −(式中、R16は水素原子
又はC1 −C4 アルキルである)であり;アミノアルキ
ルの該アミノ基は、非置換又は1若しくは2個のC1 −
C4 アルキル若しくは−ヒドロキシアルキル基で置換さ
れており、ヒドロキシアルキルの該ヒドロキシル基は遊
離若しくはC1 −C4 アルキルでエーテル化されてい
る〕で示される基である請求項5記載の方法。 - 【請求項9】 第一級アミノ及び第二級アミノが、メチ
ル−、エチル−、ジメチル−、ジエチル−、アリル−、
モノ−若しくはジ(ヒドロキシ−エタ−2−イル)−、
フェニル−若しくはベンジル−、アセチル−又はベンゾ
イルアミノである請求項8記載の方法。 - 【請求項10】 式(V)、(Vb)、(Vc)、(V
d)又は(Ve)のR7 が、水素原子である請求項5記
載の方法。 - 【請求項11】 式(Vd)のR10が水素原子である請
求項5記載の方法。 - 【請求項12】 式(V)、(Va)、(Vb)、(V
c)、(Vd)又は(Ve)のR8 及びR9 が、互いに
独立して、H、F、Cl、Br、OH、SH、NH2 、
NHOH、NHNH2 、メチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ベンゾイルアミノ、メトキシ、エトキシ又はメチル
チオである請求項5記載の方法。 - 【請求項13】 式(I)、(Ia)又は(Ib)にお
いて、プリン基又はプリン類似体の基としてのBが、ア
デニン、N−メチルアデニン、N−ベンゾイルアデニ
ン、2−メチルチオアデニン、2−アミノアデニン、6
−ヒドロキシプリン、2−アミノ−6−クロロプリン、
2−アミノ−6−メチルチオプリン、グアニン又はN−
イソブチリルグアニンよりなる系列から選ばれる請求項
1記載の方法。 - 【請求項14】 式(I)において、ピリミジン類似体
の基としてのBが、式(VI)、(VIa)又は(VIb): 【化14】 (式中、R11は水素原子又はC1 −C4 アルキルであ
り;R12及びR13は、互いに独立して、請求項5記載の
R8 と同義であり;式(VIb)のNH2 基の水素原子は
C1 −C6 アルキル又はベンゾイルで置換されてもよ
い)で示されるウラシル、チミン又はシトシンの基或い
は式(VI)、(VIa)又は(VIb)のジヒドロ誘導体の
基である請求項1記載の方法。 - 【請求項15】 式(VI)又は(VIa)におけるR
11が、水素原子又はメチルである請求項14記載の方
法。 - 【請求項16】 式(VI)のR12が、水素原子、C1 −
C6 アルキル若しくは−ヒドロキシアルキル、F、C
l、Br、NH2 、ベンゾイルアミノ、モノ−又はジ−
C1 −C6 アルキルアミノである請求項14記載の方
法。 - 【請求項17】 式(VIb)のR13が、水素原子、C1
−C6 アルキル若しくは−アルコキシ若しくは−ヒドロ
キシアルキル、F、Cl、Br、NH2 、ベンゾイルア
ミノ、モノ−又はジ−C1 −C6 アルキルアミノである
請求項14記載の方法。 - 【請求項18】 R12が水素原子、F、Cl、Br、N
H2 、NHCH3 、N(CH3)2 又はC1 −C4 アルキ
ルである請求項16記載の方法。 - 【請求項19】 R13が水素原子、C1 −C4 アルキ
ル、NH2 、NHCH3 又はN(CH3)2 である請求項
17記載の方法。 - 【請求項20】 式(I)、(Ia)又は(Ib)のピ
リミジン類似体としての基Bがウラシル、チミン、シト
シン、5−フルオロウラシル、5−クロロウラシル、5
−ブロモウラシル、ジヒドロウラシル又は5−メチルシ
トシンから誘導される請求項1記載の方法。 - 【請求項21】 R2 がC1 −C12アルキル、C5 −若
しくはC6 シクロアルキル、フェニル、ベンジル、又は
C1 −C4 アルキル若しくはC1 −C4 アルコキシで置
換された、フェニル若しくはベンジルである請求項1記
載の方法。 - 【請求項22】 R3 及びR4 が水素原子、C1 −C12
アルキル、C5 −若しくはC6 シクロアルキル、フェニ
ル、ベンジル、又はC1 −C4 アルキル若しくはC1 −
C4 アルコキシで置換された、フェニル若しくはベンジ
ルである請求項1記載の方法。 - 【請求項23】 R5 がC1 −C6 アルキル、C5 −若
しくはC6 シクロアルキル、フェニル、ベンジル、又は
C1 −C4 アルキル若しくはC1 −C4 アルコキシで置
換された、フェニル若しくはベンジルである請求項1記
載の方法。 - 【請求項24】 R6 がC1 −C6 アルキル若しくは−
アルコキシ、C5 −若しくはC6 シクロアルキル若しく
は−シクロアルコキシ、フェニル若しくはフェニルオキ
シ、ベンジル若しくはベンジルオキシ、又はC1 −C4
アルキル若しくはC1 −C4 アルコキシで置換された、
フェニル、フェニルオキシ、ベンジル若しくはベンジル
オキシである請求項1記載の方法。 - 【請求項25】 脱離基Xがハロゲン化物、C1 −C6
アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、又は2ない
し12の炭素原子を有する開環若しくは環状の第二級ア
ミンである請求項1記載の方法。 - 【請求項26】 工程a)及びb)が不活性溶媒中で行
なわれる請求項1記載の方法。 - 【請求項27】 工程a)において、反応が式X−CO
−X(式中、Xはイミダゾリルである)の化合物を用い
て行なわれるか、又は式X−SO−X(式中、XはCl
又はBrである)の化合物を用いて行なわれ、次いで、
得られた環状スルホキシド化合物を酸化して環状スルホ
ジオキシド化合物を得る請求項1記載の方法。 - 【請求項28】 工程a)の反応温度が、−20ないし
200°Cである請求項1記載の方法。 - 【請求項29】 工程a)の反応温度が、0ないし12
0°Cである請求項28記載の方法。 - 【請求項30】 酸HXが反応中に生成する場合に、酸
結合剤が工程a)において付随的に用いられる請求項1
記載の方法。 - 【請求項31】 第三級アミンが酸結合剤として用いら
れる請求項1記載の方法。 - 【請求項32】 酸結合剤が過剰に用いられる請求項1
記載の方法。 - 【請求項33】 脱離基Xが塩化物、臭化物、メトキ
シ、エトキシ又はイミダゾリルである請求項1記載の方
法。 - 【請求項34】 基Yを導入するために使用される過剰
の反応剤が、工程a)において用いられる請求項1記載
の方法。 - 【請求項35】 非求核性塩基が工程b)において付随
的に用いられる請求項1記載の方法。 - 【請求項36】 非求核性塩基は、1,8−ジアザビシ
クロ〔5.4.0〕ウンデカ−7−エンである請求項1
記載の方法。 - 【請求項37】 工程b)の反応温度が、−20ないし
200°Cである請求項1記載の方法。 - 【請求項38】 工程b)の反応温度が、0ないし15
0°Cである請求項37記載の方法。 - 【請求項39】 工程c)において、保護基R1 及び基
YOMが、同時に又は連続して脱離される請求項1記載
の方法。 - 【請求項40】 工程c)において、基YOMが加水分
解的に脱離される請求項1記載の方法。 - 【請求項41】 基YOMがアルコール性溶液中、鉱酸
の稀薄水溶液を用いて脱離される請求項40記載の方
法。 - 【請求項42】 式(II)、(IIa)若しくは(II
b): 【化15】 【化16】 【化17】 で示される化合物、又は請求項1の、式(Ia)若しく
は(Ib)(式中、Bはプリン若しくはプリン類似体又
はピリミジン類似体よりなる系列からの核酸塩基の基で
あり;Rは水素原子又は保護基R1 である)で示される
エナンチオマー。 - 【請求項43】 R1 が直鎖若しくは分岐状C1 −C8
アルキル、C7 −C12アラルキル、トリフェニルシリ
ル、アルキルジフェニルシリル、ジアルキルフェニルシ
リル若しくはトリアルキルシリル(その各々は、アルキ
ル基に1ないし20の炭素原子を有する)、C2 −C12
アシル、R17SO2 −(式中、R17はC1 −C12アルキ
ル、C5 −若しくはC6 シクロアルキル、フェニル、ベ
ンジル、C1 −C12アルキルフェニル、C1 −C12アル
キルベンジル又はハロフェニル若しくはハロベンジルで
ある)であるか;又はR1 がC1 −C12アルコキシカル
ボニル、フェニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニル、メチル−若しくはメトキシ−若しくはクロロ
フェニルオキシカルボニル又は−ベンジルオキシカルボ
ニルである請求項42記載の化合物。 - 【請求項44】 R1 が直鎖若しくは分岐状C1 −C4
アルキル、C7 −C12アラルキル、アルキル基に1ない
し12の炭素原子を有するトリアルキルシリル、C2 −
C8 アシル、R17−SO2 −(式中、R17はC1 −C6
アルキル、フェニル、ベンジル、C1 −C4 アルキルフ
ェニル、C1 −C4 アルキルベンジル又はハロフェニル
若しくはハロベンジルである)であるか;又はR1 がC
1 −C8 アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル
又はベンジルオキシカルボニルである請求項42記載の
化合物。 - 【請求項45】 R1 がメチル、エチル、n−若しくは
i−プロピル、n−、i−若しくはt−ブチル;ベンジ
ル、メチルベンジル、ジメチルベンジル、メトキシベン
ジル、ジメトキシベンジル、ブロモベンジル;ジフェニ
ルメチル、ジ(メチルフェニル)メチル、ジ(ジメチル
フェニル)メチル、ジ(メトキシフェニル)メチル、ジ
(ジメトキシフェニル)メチル、トリチル、トリ(メチ
ルフェニル)メチル、トリ(ジメチルフェニル)メチ
ル、トリ(メトキシフェニル)メチル、トリ(ジメトキ
シフェニル)メチル、モノメトキシトリチル、ジメトキ
シトリチル;ピキシル;トリメチルシリル、トリエチル
シリル、トリ−n−プロピルシリル、i−プロピル−ジ
メチルシリル、t−ブチル−ジメチルシリル、t−ブチ
ル−ジフェニルシリル、n−オクチル−ジメチルシリ
ル、(1,1,2,2−テトラメチルエチル)−ジメチ
ルシリル;アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペン
タノイル、ヘキサノイル、ベンゾイル、メチルベンゾイ
ル、メトキシベンゾイル、クロロベンゾイル又はブロモ
ベンゾイル;メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル
−、フェニル−、ベンジル−、p−ブロモ−、p−メト
キシ−又はp−メチルフェニルスルホニル;メトキシ
−、エトキシ−、n−若しくはi−プロポキシ−、又は
n−、i−若しくはt−ブトキシカルボニル、又はフェ
ニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メ
チル−若しくはメトキシ−若しくはクロロフェニルオキ
シカルボニル、又は−ベンジルオキシカルボニルである
請求項42記載の化合物。 - 【請求項46】 式(III)、(IIIa)又は(IIIb): 【化18】 【化19】 【化20】 (式中、Yは基−C(O)−、−C(S)−、−SO
−、−SO2 −、R2 NH−CH=、R3 R4 N−CR
5 =、R6 P=又はR6 (O)P=であり;R1 は保護
基であり;R2 ないしR6 は請求項1記載と同義であ
る)の化合物。 - 【請求項47】 Yが−CO−、−SO−又は−SO2
−である請求項46記載の化合物。 - 【請求項48】 R1 が直鎖若しくは分岐状C1 −C8
アルキル、C7 −C12アラルキル、トリフェニルシリ
ル、アルキルジフェニルシリル、ジアルキルフェニルシ
リル又はトリアルキルリシル(その各々は、アルキル基
に1ないし20の炭素原子を有する)、C2 −C12アシ
ル、R17SO2 −(式中、R17はC1 −C12アルキル、
C5 −又はC6 シクロアルキル、フェニル、ベンジル、
C1 −C12アルキルフェニル、C1 −C12アルキルベン
ジル、又はハロフェニル若しくはハロベンジルである)
であるか;又はR1 がC1 −C1 2 アルコキシカルボニ
ル、フェニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、メチル若しくはメトキシ若しくはクロロフェニル
オキシカルボニル又は−ベンジルオキシカルボニルであ
る請求項46記載の化合物。 - 【請求項49】 R1 が直鎖若しくは分岐状C1 −C4
アルキル、C7 −C12アラルキル、アルキル基に1ない
し12の炭素原子を有するトリアルキルシリル、C2 −
C8 アシル、R17−SO2 −(式中、R17はC1 −C6
アルキル、フェニル、ベンジル、C1 −C4 アルキルフ
ェニル、C1 −C4 アルキルベンジル又はハロフェニル
若しくはハロベンジルである)であるか;又はR1 がC
1 −C8 アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル
又はベンジルオキシカルボニルである請求項46記載の
化合物。 - 【請求項50】 R1 がメチル、エチル、n−若しくは
i−プロピル、n−、i−若しくはt−ブチル;ベンジ
ル、メチルベンジル、ジメチルベンジル、メトキシベン
ジル、ジメトキシベンジル、ブロモベンジル;ジフェニ
ルメチル、ジ(メチルフェニル)メチル、ジ(ジメチル
フェニル)メチル、ジ(メトキシフェニル)メチル、ジ
(ジメトキシフェニル)メチル、トリチル、トリ(メチ
ルフェニル)メチル、トリ(ジメチルフェニル)メチ
ル、トリ(メトキシフェニル)メチル、トリ(ジメトキ
シフェニル)メチル、モノメトキシトリチル、ジメトキ
シトリチル;ピキシル;トリメチルシリル、トリエチル
シリル、トリ−n−プロピルシリル、i−プロピル−ジ
メチルシリル、t−ブチル−ジメチルシリル、t−ブチ
ル−ジフェニルシリル、n−オクチル−ジメチルシリ
ル、(1,1,2,2−テトラメチルエチル)ジメチル
シリル;アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタ
ノイル、ヘキサノイル、ベンゾイル、メチルベンゾイ
ル、メトキシベンゾイル、クロロベンゾイル又はブロモ
ベンゾイル;メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル
−、フェニル−、ベンジル−、p−ブロモ−、p−メト
キシ−若しくはp−メチルフェニルスルホニル;メトキ
シ−、エトキシ−、n−若しくはi−プロポキシ又はn
−、i−若しくはt−ブトキシカルボニル、又はフェニ
ルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メチ
ル−若しくはメトキシ−若しくはクロロフェニルオキシ
カルボニル又は−ベンジルオキシカルボニルである請求
項46記載の化合物。
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