SU776558A1 - Способ получени бициклических лактолметил-эфиров в виде их эпимеров - Google Patents
Способ получени бициклических лактолметил-эфиров в виде их эпимеров Download PDFInfo
- Publication number
- SU776558A1 SU776558A1 SU2646703A SU2646703A SU776558A1 SU 776558 A1 SU776558 A1 SU 776558A1 SU 2646703 A SU2646703 A SU 2646703A SU 2646703 A SU2646703 A SU 2646703A SU 776558 A1 SU776558 A1 SU 776558A1
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- chromatography
- general formula
- epimers
- methanol
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
1
Изобретение относитс к сйособу получени новых бициклических лактометилэфиров общей формулы 1
ОСКз
в виде их эпимёров, где R - водород, низший алканоил или п-фенилбензоильна группа, об , ладающа ценными фармакологическими свойствами.
Использование известного метода получени простых эфиров формулы 1 позвол ет получать новые эпимерные производные аналогов простагландйонов , обладающих фармакологическими свойствами CiJ,
Цель изобретени - расширение ассортимента производных аналогов простагландинов, обладаклдих ценными фармакологическими свойствами.
Цель достигаетс предлагаемЕДМ способом, заключающимс в том, что соединение общей формулы II
ОН
.-1
10
RO
ОН
где R имеет вьи еуказанные значени ,
5 подвергают взаимодействию с метанолом в присутствии кислотного катализатора , желательно сол ной кислоты или Флорида бора, полученные эпимерные ацетали раздел ют с помощью хроматографии и/или фракционированной кристаллизации и/или в случае необходимости гидролизуют или алкоголизуют группу сложного эфира с последующим выделением целевых
25 продуктов известными методами.
Найдено, что соединени общей формулы I дают ценный биологический эффект, например антиагрегационное и антиопухо евое действие. Соединени
30 -В концентрации 100 мг/мл тормоз т или уменьшают агрегацию тромбоцитов у человека, вызываемую различными реактивами, например аденозиндифосфатом или арахидонрвой кислотой. Эффект особенно выгоден из-за селетивного .характера действи , тормоз щего агрегацию тромбоцитов. В данной концентрации не наблюдаютс никакие побочные действи (дейст ви на стенки сосудов или на сокращение гладких глшпц). Исследование действи , тормоз ще го агрегацию. Опыты проводились на человеческо плазме, богатой тромбоцитами. 1 in плазмы исШлтывалс с помощью модифи цированного агрегометра Борна. . 1,Агрегацию контрольногообразц вызывают посредством 1x10 моль аДе нозййдифосфата (АДТ). 2.79 моль (20 мк гмд)(-)-2,3,ЗаД ба6-третрагидро-2с15с -дигидрокси-4 8 (38 -гидppкcиoкт-l-тpaнc-eнил)-циклo пeнтaнo ь фурана (соедйнёни общей формулы 1, где R - водород) раствор ют й.сол нЬкислом буферном слёе трир1 симетиламинометана. (рН 7,5, .0,б5М); вызываетс 100%-ное торможение . - То же соединение вызывает 38%-ное торможение в концентрации 39 мк моль/м Соединение формулы 1, где R-водород , показано по агрегометру Борна 100%-ное торможение агрегации тромбоцитов , вызванной 90 мк/моль арахидоновой кислоты, при концентрации 23,0 мг/мл а на ввделенных органжзг оно показЕЛвает активность только на ДН6 ж&пудка п)й концентрации 10 мкг/ Против PD6H оно имеет ту же активность , что и субстрат, показывающий подавление на 28%. Исследование действи , тормозгпцего опухоли. Соединени общей формулы 1 обнару живают поразительное действие на рост клеток опухолей. . .Биологический эффект .исследовапс н-а ге пат оме Новикова или клетках асцитной саркомы Иошида in vitro таким образом, что тормозитс синтез DNA клеток опухоли и измер лось торможение путем включени меченного тритием тимидина. Клетки опухоли брались у животных на б-и и 3-Й дни после прививки опухоли и иикубировались .30 минс помощью раствора соединени в концентрации 10-100 мкг/мл и 60 мин с помощью меченого тритем т дадина в качестве предшественника Синтез ОМА тормозилс каждым соединён йём в 20-70% уже при минимальной концентрации 10 г/мл. Торможение роста опухолей испытывалось на асцитной карциноме Эрлиха in у 1vo.Опухоль прививалась мыщам внутрь брюшины в количестве 5 млн клёток. Лечение начиналось через 24 ч после прививки и повтор лось ежедневно в течение 8 дней дозами по 1,2 и 4 мг/кг (внутрь брюшины). Каждое опытное соединение дало удлинение жизни на 150-200%. П р и м е р 1. (-)-2,3,ЗаВ,6аВ-третрагидро-2-экз .о- и эндометокси-5ос- (п-фенилбензоилокси) -48- (30-гидроксиокт-1-транс-ейил ) -циклопентаноСь1фуран . В снабженную мешалкой колбу 500 мл ввод т 22,6 г (50 ммоль)(-)-2,3,3а8, 6а8-тетрагидро-2-гидро1 си-5с1(- (п-фенилбенз оилокси)-4 В-(3 В-гидрокйиокт-1-енил )-циклопентано ьЗ фурана и до,бавлутют 20,3 мл (5 моль) безводного метаннола. Смесь перемешивают, при комнатной температуре до тех пор, пока не произойдет полное растворение . Когда вещество растворитс , дл начала реакций добавл ют 0,5 мл (5 ммоль) концентрированного раствора сол ной кислоты. Реакци протекает в течение 10 мин. К реакционной смеси добавл ют 0,84 г (10 ммоль) бикарбоната натри и несколько капель воды и производ т сгущение в вaкyy e. Оставшеес масло хроматографируют на силикагельной колонне (ИЗО г силикагел ) и вымывают смесью 9:1 изопропилового эфира и э.тилацетата . Отдельные фракции а.нализируют во врем хроматографии на колонке : посредством тонкослойной хроматографии . В качестве элюента употребл ют смесь 2:1 изопрОпилов.ого эфира и амилацетата. Вьщеление производ т с помощью фосфорномолибденовой кислоты . Первым вымываетс зкзоэпимер, а а затем эйдоэпимер. Эпимеры раздел ют и концентрируют, Получают 14,4 г экзоэпимера (52%) и 7,8 г (33,6%) эндоэпимера. 14,4 г экзоэпимера раствор ют при нагревании в 15 мл изопропилового эфира и медленно добавл ют 60 мл петролейного эфира. Смесь кристаллизуют при . Кристаллы фильтруют, покрывают смесью петролейного эфира с изопропиловым эфиром и при температуре поМещени высыхают. Вес полученный белых игольчатых кристаллов составл ет 13,2 г, т.пл. 75-76°С. Тонкослойна хроматографи : выделение производ т на тонкослойной пластине Ро уд ramm S i 1 , G./UV254 в смеси 2:1 изопропилового эфира и этилацетата} Rj 0,56, максимумы в инфракрасных лучах - при 3400, 2940, 2860, 1720, 1640, 1610, 1280, 1120, 1100, 1050, 750 см. Эндоэпимер вл етс маслом. Тонкослойна хроматографи R.p 0,45. При м е р 2. (-)-2,3,За0,6а8-Тетрагидро-2-оксо- и эндометокси-5аС- (п-фенилбензоилокси) -4В - (ЗЧ-гидрооксиокт-1-трас-енил )-циклопентано bj фуран. В снабженную мешалкой 50 мл-вую колбу помещают 2,-25 г (5 ) ( ,3, Зав, 6а8-тетрагидро-2- гидрокси-5е5 - (п-фенилбензоилокси)-4в- (ЗВ-гидроксиокт-1-транс-енил )-циклопентано Сь фурана. Добавл ют еЩЭ. 20,3 мл безводного йетанола и перемешивают смесь ДО тех пор,пока не произойдет полное растворение,Добавл ют еще 0,05 мл (0,5 ммоль) концентрированного раствора сол ной кислоты. Реакци протекает при комнат ной температуре в течение 10-20 мин. Сол ную кислоту нейтрализуют посредством 0,084 (1 ммоль) бикарбоната натри и удал ют растворитель в вакууме . Сырой продукт очища:ют, раздел ют экзо- и зндоэпимеры на 680 г силикагёльной. колонны посредством хроматографии, а в качестве элюента примен ют смесь 9:1 изопропилогвого эфира и этилацетата.
Полученный экзоэпимер вл етс маслом. Выход 1,35 г (58%). Выдел ют с помощью тонкослойной хроматеграфии на пластине D, СЛег 11 gplatten Kieselgel в смеси 9:1 изопропилового эфира и этилацетата,. R 0,53. Средство выделени фосфорномолибденова кислота.
Полученный эндоэпимер вл етс маслом. Выход 0,8 г (34,5%). Тонко-слойна хроматографи дает при услови х, указанных дл экзоэпимера, R 0,425.
Пример 3. (-)-2,3,3aR,6aS-Тетрагидро-2-экзо- и эндометокси-5о1 .-гидрокси-4В- (ЗЗ-гидроксиокт-1-транс-енил )-циклопентано tb фуран.
В 250 мл-вую колбу ввод т 5,4 г (20 ммоль) (-)-2,3,ЗаВ, баВ-тетрагидро-2 ,5о -дигидрокси-4В-(ЗВ-гиДроксокт-1-транс-енил ) -циклопентано bj фурана . Добавл ют еще 81 мл (2 ммоль) безводного метанола. После растворени добавл ют дл начала реакции еще 0,2 мл (2 ммоль) концентрированной сол ной кислоты, и реакци про екает с помощью тонкослойной г роматографии . (Элюент этилацетат, трнкойлой .на пластина Pol уд г amm S i 1. 6. средство выделени фосфорномолибдено ва кислота). Исходное вещество дает п тно при R{ 0,25, конечный , продукт Дает п тно при Rf 0,5. Продукт имеет лишь одно п тно, так как экзо- и эндоэпимеры по атому углерода 2 не разделены. Реакционную смесь нейтрализуют посредством 0,43 г (4 ммоль) бикарбоната натри в присутствии нескольких ка;пель воды, после чего избыточный метанол дистиллируют :в вакууме. Оставшеес маело хроматографируют на диликагельной колонне (135 г) и вымывают с помощью этилацетата в качестве элюента. Получают 5,2 г густого масла (92%), Масло подвергают газовой хроматографии , и в смеси подтверждаетс отношение экзо- и эндоэпимеров 7:3.
Полученные 5,2 г масла раствор ют в 11 МП изопропйлового эфира, добавл ют 65 мл петролейного эфира и кристаллизуют смесьпри 0°С. Получают белые кристаллы в виде игл (2,5 г), т. пл. 60-б1с. Полученный продукт вл етс чистым экзоэпимером. .
Пример .4. (-)-2,3,3а8,6а0-Тетрагидро-2 -экзометокси-5с -гидрокси-48- (ЗВ-гидроксиокт-1-транс-енил )-циклопентано э фуран.
В 100 мп-вую колбу ввод т 9,3 г (20 ммоль) (-)-2,3,ЗаВ, баВ-тетрагидро-2-экзометокси-5о6- (п-фенилбензоилокси )-4В-(3В-гидроксиокт-1-транс-енил )-циклопентано Ь}фурана, добав .л ют 64 МП безводного метанола и 4,15 г кальцинированного карбоната кали . Температуру реакционной смеси вьвдерживают при интенсивном перемешивании на уровне . Реакци протекает с помощью тонкослойной хроматграфии на пластине Polygramm S;. G./UVjg, причем в качестве э.иоанта примен ют смесь 2:1 изопропйлового эфира и этилацетата. Средство выделени фосфорномолибденова кислота . Исходное вещество обнаруживает R 0,56, а конечный продукт RjO.15 и метиловый эфир п-фенилбензойной кислоты по вл етс в зоне растворител . По окончании реакции смесь охлаждают до , фильтруют, концентрируют фильтрат в вакууме и хроматографируют полученное масло в смеси 2:1 изопропйлового эфира и этилацетата на силикагёльной колонне (93 г силикагел ). Хроматографи&ованный продукт сразу кристаллизуют. Выход
5,5 г (97%). Продукт перекристаллизовывают из 28 мп изопропйлового эфира и петролейного эфира. Получают белые игольчатые кристаллы (5,1 г), т.пл. 60-61°С.
П р и м е р 5. (-)-2,3,3,а8, баВ-Тетрагидро-2-экдометокси-5о (-гидрокси-4В- (35-гидроксиокт-1-транс-енил)-циклопентано Ь фуран.
Работу провод т по примеру 4. В качестве исходного вещества примен ют (-)-2,3,За6, баВ-тетрагидро-2-эндометокси-5о - (п-фенилбензоилокои )-43-(Зв-гидроксиокт-1-транс-енил )-циклопентаноl bjфуран. R исходного вещества 0,40 при указанных в примере услови х, Rr продукта 0,15. После хроматографии получают 5,3 г (93%) бесцветного густого масла. Продукт после газовой хроматографии и анализа на дерно-магнитный рёэойанс оказываетс стерически едишм . .
Пример 6. (-)-2,3,ЗаВ, баЗ1-ТетрагидрО-2-Метокси-5оС-гидрокси-48- (ЗВ-гидроксиокт-1-транс-енил)-циклопентано 00
Claims (2)
- Работу провод т по примеру 3, но в качестве исходного вещества употребл ют эпимер, содержащий гидроксигруппу в положении группы а.плила с конфигурацией . Rp на Polygramm Sll. G./UVjig (этилацетат) в фосфор нрмолибденовой кислоте составл ет 0/18г а Rjg продукта 0,40. Экзо- и эндоэпимеры по атому углерода 2 не разлел:еиы, как IB примере 3, но их присутствие можно доказать газовой хроматографией. Получают бесцветное густое мабло. После хроматографии в ход составл ет 5/iB г (94%). Формула изобретени i. Способ получ:ёнй бицйклическйх лактолметилэфиров общей формулы . JB виде их эпимеров, . где R - водород, низший алканоил ил п-фенилбёнэойльна груйпа. (Отличающийс тем, что, соединение общей формулы II . - . . где R имеет вышеуказанные .значени , подвергают взаимодействию с метанолом в присутствии кислотного катализатора , полученные эпимерные ацетали ; раздел ют, с йомсидью хроматографии и/или фракционированной кристаллизации и/или в случае необходимости гидролйзуюЗ или алкоголизуют группу сложного эфира с роследуюсцим выделением целевых продуктов.
- 2. Способ по п.1, отличающ и и с тем, что алкрголиз провод т с помощью карбоната кали б ме- таноле. Источники информации, . . прин тые .во внимание при экспертизе 1. П.Каррер. Курс органической химии. Л., I960, с. 149. .
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU77CI1762A HU175217B (hu) | 1977-08-03 | 1977-08-03 | Novyj sposob poluchenija biciklicheskikh laktol-metil-ehfirov |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU776558A1 true SU776558A1 (ru) | 1980-10-30 |
SU776558A3 SU776558A3 (en) | 1980-10-30 |
Family
ID=10994665
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU782646703A SU776558A3 (en) | 1977-08-03 | 1978-08-03 | Method of preparing bicyclic lactolmethyl ethers in the form of their epimers |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4283413A (ru) |
JP (1) | JPS5439068A (ru) |
CH (1) | CH639082A5 (ru) |
DE (1) | DE2833084A1 (ru) |
GB (1) | GB2003142B (ru) |
HU (1) | HU175217B (ru) |
SU (1) | SU776558A3 (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3088174B2 (ja) * | 1992-02-06 | 2000-09-18 | 古野電気株式会社 | 水中探知装置 |
JP6212485B2 (ja) * | 2011-06-02 | 2017-10-11 | キノイン・ゼー・エル・テー | プロスタグランジンアミドの新規製造方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3933892A (en) * | 1973-02-12 | 1976-01-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Asymmetric synthesis of optically active prostaglandins |
-
1977
- 1977-08-03 HU HU77CI1762A patent/HU175217B/hu unknown
-
1978
- 1978-07-28 DE DE19782833084 patent/DE2833084A1/de not_active Withdrawn
- 1978-08-02 CH CH825178A patent/CH639082A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-02 GB GB7832048A patent/GB2003142B/en not_active Expired
- 1978-08-02 JP JP9370678A patent/JPS5439068A/ja active Pending
- 1978-08-03 SU SU782646703A patent/SU776558A3/ru active
-
1979
- 1979-12-12 US US06/102,649 patent/US4283413A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5439068A (en) | 1979-03-24 |
US4283413A (en) | 1981-08-11 |
SU776558A3 (en) | 1980-10-30 |
GB2003142B (en) | 1982-05-26 |
GB2003142A (en) | 1979-03-07 |
HU175217B (hu) | 1980-06-28 |
CH639082A5 (de) | 1983-10-31 |
DE2833084A1 (de) | 1979-03-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Hayashi et al. | Structure and insecticidal activity of new indole alkaloids, okaramines A and B, from Penicillium simplicissimum AK-40 | |
SU902666A3 (ru) | Способ получени плевромутилиновых гликозидных производных | |
Bhagwat et al. | Synthesis of thromboxane A2 | |
US3822254A (en) | Synthesis of 25-hydroxycholesterol | |
Fodor et al. | A new role for L-ascorbic acid: Michael donor to α, β-unsaturated carbonyl compounds | |
Tietze et al. | A novel approach in drug discovery: synthesis of estrone–talaromycin natural product hybrids | |
JPH07504664A (ja) | ハリコンドリン類およびその関連化合物 | |
Adam et al. | On the mechanism of the triphenylphosphine-azodicarboxylate (Mitsunobu reaction) esterification | |
NO173239B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av et terapeutisk aktivt etopodofyllotoksinglukosidacylderivat | |
SU776558A1 (ru) | Способ получени бициклических лактолметил-эфиров в виде их эпимеров | |
Jurczak et al. | Stereochemistry of Diels-Alder reaction at high pressure: asymmetric induction in the reaction of 1-methoxybuta-1, 3-diene with sugar aldehydes | |
Mercier et al. | Synthesis of optically active derivatives of myo-inositol: Preparation of 1 l-myo-inositol 1-phosphate | |
Takaku et al. | A convenient method for insertion of the 5'-terminal phosphate group in the triester approach to oligoribonucleotide synthesis | |
Sera et al. | High pressure mediated Diels-Alder reaction of furan with dialkyl (acetoxymethylene) malonate | |
US3524867A (en) | Process for producing cyclopenta (b)pyrans | |
Knapp et al. | Synthesis of 1-O-methyl-. beta., D-ezoaminuroic acid | |
CN115073406B (zh) | 一种桉烷型倍半萜内酯类tba衍生物及其用途 | |
Iengo et al. | Minor sesquiterpenoids from the sponge Axinella cannabina | |
US5034380A (en) | Alkoxymethylidene epipodophyllotoxin glucosides | |
Paquette et al. | Synthesis and reactivity patterns of meso-and dl-bistriquinacene. Efficient route to the diastereomeric bivalvanes | |
US3867377A (en) | Method of making 13-cis prostaglandin derivatives | |
Audran et al. | Synthesis of Phyllanthurinolactone, the Leaf‐Closing Factor of Phyllanthus urinaria L., and Its Three Stereoisomers | |
Szechner et al. | Synthesis and absolute configuration of four diastereoisomeric 1-(2-furyl)-2-aminobutane-1, 3-diols | |
Matsui et al. | Preparation and structures of acetylene adducts of 4, 6-O-isopropylidene-and 4-O-acetyl-6-O-triphenylmethyl-1, 5-anhydro-2-deoxy-D-erythro-hex-1-en-3-uloses. | |
Sasson et al. | The synthesis of 6, 6′‐cyclo‐6′‐deoxyhexofuranosyluracils via a diazomethane‐promoted ring‐enlargement reaction |