DE961623C

DE961623C - Verfahren zur Herstellung von 1, 18-Di-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl]-3, 7, 12, 16-tetramethyl-8, 11-dioxyoktadekahexaen-(2, 4, 6, 12, 14, 16)-in-(9) (C-Acetylendiol)

Info

Publication number: DE961623C
Application number: DEH23150A
Authority: DE
Inventors: Dr Hans Herloff Inhoffen; Dr Otto Isler; Dr Marc Montavon; Dr Rudolf Ruegg; Dr Paul Zeller
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1954-03-12
Filing date: 1955-03-02
Publication date: 1957-05-16

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 16. MAI 1957

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12 ο GRUPPE 25 INTERNAT. KLASSE C 07c

H 23150 IVb 112 ο

Dr. Otto Isler, Dr. Marc Montavon, Dr. Rudolf Rüegg, Basel, Dr. Paul Zeller, Neuallschwil, Basel (Schweiz), und Dr. Hans Herloff Inhoffen, Braunschweig

sind als Erfinder genannt worden F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Verfahren zur Herstellung von 1,18-Di-[2', 6', ö'-trimethylcyclohexen-(l')-yl]-3,7,12,16-tetramethyl-8,11-dioxyoktadekahexaen-

(2,4,6,12,14,16)-in-(9) (C₄₀-Acetylendiol)

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 2. März 1955 an Patentanmeldung bekanntgemacht am ,18. Oktober 1956

Patenterteilung bekanntgemacht am 28. März 1957 Die Priorität der Anmeldung in der Schweiz vom .12. März 1954 ist in Anspruch genommen

Es ist bekannt, daß man den 8-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i') -yl] -2, 6-dimethyIoktatrien-(2₎ 4, 6)-aldehyd-(i) (/?-C₁₉-Aldehyd) und Acetylen mittels einer Grignard-Reaktion zu dem 1, i8-Di-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl]-3₎ 7,12, i6-tetramethyl-8,11-dioxyoktadekahexaen-(2, 4, 6,12,14,16)-in-(9) (C₄₀-Acetylendiol), kondensieren kann. Hierbei wird Acetylen mittels Äthylmagnesiumbromid in Acetylendimagnesiumbromid übergeführt, dieses mit 2 Mol /?-C₁₉-Aldehyd zur Dimagnesiumbromidverbindung des

ungesättigten C₄₀-Acetylendiols kondensiert und diese schließlich zum ungesättigten C₄₀-Acetylendiol hydrolysiert (Inhoffen und Mitarbeiter, Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 570,1950, S. 54 bis 69; Bd. 575,1952, S. in).

Ferner ist aus der deutschen Patentschrift 855 399 auch schon bekannt, zur Kondensation des /?-C₁₉-Aldehyds an Stelle von Acetylendimagnesiumbromid Lithiumacetylid zu verwenden. Andererseits geht aus der deutschen Patentschrift 823 589 hervor, daß

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Acetylide in Gegenwart von Alkalimetallen, vorzugsweise in Gegenwart von flüssigem Ammoniak, kondensiert werden.

Es wurde nun ein neues Verfahren zur Herstellung des C₄₀-Acetylendiols gefunden, welches eine wesentlich bessere Ausbeute ergibt und sich vorzüglich zur Ausführung in technischem Maßstab eignet. Dieses neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man /}-C₁₉-Aldehyd in flüssigem Ammoniak mit einem

ίο Alkaliacetyhd reagieren läßt, das gebildete Kondensationsprodukt, vorzugsweise nach der üblichen Hydrolyse zum io-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl]-4, 8-dimethyldekatrien-(4, 6, 8)-in-(i)-öl-(3) (/J-C₂₁-Acetylencarbinol), in an sich bekannter Weise über eine metallorganische Verbindung mit /5-C₁₉-Aldehyd umsetzt und das erhaltene Kondensationsprodukt in üblicher Weise hydrolysiert.

Die erste Stufe des Verfahrens ist eine Kondensation in flüssigem Ammoniak, die man unter erhöhtem Druck bei Raumtemperatur oder unter Normaldruck bei der Siedetemperatur des Ammoniaks durchführen kann, indem man den ß-C₁₉-Aldehyd mit einem Alkaliacetylid, wie Natrium- oder Lithiumacetylid, oder mit einem Erdalkaliacetylid, wie Calciumacetylid, das man zweckmäßig vor der Kondensationsreaktion im gleichen Gefäß und im gleichen flüssigen Ammoniak, das zur Kondensation verwendet wird, aus einem Alkalioder Erdalkalimetall und Acetylen herstellen kann, umsetzt. Vorzugsweise verwendet man für diese Kondensation Lithiumacetylid. Der /?-C₁₉-Aldehyd kann dem flüssigen Ammoniak in Form einer Dispersion in einem inerten Lösungsmittel wie Diäthyläther, zugesetzt werden. Die Kondensation gelingt unter Verwendung von äquimolekularen Mengen an /3-C₁₉- Aldehyd und Lithiumacetylid in beinahe quantitativer Ausbeute. Die Reaktion verläuft praktisch nur im vorerwähnten Sinn ohne merkliche Bildung von Nebenprodukten. Die Kondensation wird durch überschüssiges Acetylid nicht gestört.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird nun das Kondensationsprodukt, nämlich die Alkali- oder Erdalkalimetallverbindung des /J-C₂₁-Acetylencarbinols, zum /J-C^-Acetylencarbinol hydrolysiert und dieses über eine metallorganische Verbindung in an sich bekannter Weise mit dem /J-C_1S-Aldehyd kondensiert. Die Hydrolyse der Alkali- oder Erdalkalimetallverbindung des /J-C^-Acetylencarbinols gelingt z. B. in flüssigem Ammoniak durch Zufügen eines Ammonium&alzes, wie Ammoniumchlorid, oder, nach Entfernung des Ammoniaks, durch Behändem des Rückstandes mit Säure. Das /?-C₂₁-Acetylencarbinol ist ein hellgelbes Öl; »ff = 1,576; Ultraviolettabsorptionsmaximum bei 280 bis 281 ταμ, EJ = 1630 (in Petroläther). Bei der Bestimmung des aktiven Wasserstoffs nach der Methode vom Zerewitin off werden in der Kälte 1 Mol und in der Hitze 2 Mol aktive Wasserstoffatome ermittelt. Die Kondensation des jS-C₂₁-Acetylencarbinols mit dem /J-C₁₉-Aldehyd erfolgt über eine metallorganische Verbindung, beispielsweise der lithiumorganischen oder der Grignard-Verbindung. Diese Reaktion wird zweckmäßig so ausgeführt, daß man auf das /?-C₂₁-Acetylencarbinol in einem Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, 2 Mol Lithiumphenyl oder 2 Mol Alkylmagnesiumhalogenid, einwirken läßt. Das erste Mol der metallorganischen Verbindung wird von der Hydroxylgruppe des /3-C^-Acetylencarbinols gebunden, während das zweite Mol mit der Acetylenbindung des /J-C₂₁-Acetylencarbinols reagiert und das endständige Kohlenstoffatom kondensationsfähig macht. Die gebildete Dilithium- bzw. Dimagnesiumhalogenidverbindung setzt man, zweckmäßig in dem gleichen Reaktionsmedium, in welchem die metallorganische Reaktion durchgeführt wurde, mit dem /S-C^-Aldehyd um. Vorzugsweise läßt man das /S-Cgi-Acetylencarbinol in Diäthyläther mit 2 Mol Äthylmagnesiumbromid reagieren und kondensiert die gebildete Dimagnesiumbromidverbindung ohne vorherige Abtrennung und Reinigung mit ι Mol des /3-C₁₉-Aldehyds. Das Kondensationsprodukt wird zweckmäßig ohne vorherige Reinigung in an sich bekannter Weise hydrolysiert, beispielsweise durch Eingießen in ein Gemisch von Eis und verdünnter Schwefelsäure. Die Ausbeute an ungesättigtem C₄₀-Acetylendiol ist beinahe quantitativ.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann man der ammoniakalischen Suspension des durch Umsetzung des /S-C₁₉-Aldehyds mit Lithiumacetylid erhaltenen Kondensationsproduktes 1 Mol eines Alkaliamids und anschließend 1 Mol des /J-C₁₉-Aldehyds zusetzen. Durch anschließende Hydrolyse erhält man dabei direkt das ungesättigte C₄₀-Acetylendiol.

Gemäß der bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man 1 Mol /J-C₁₉-Aldehyd in flüssigem Ammoniak mit der äquimoleku- g$ laren Menge Lithiumacetylid um, hydrolysiert die gebildete Lithiumverbindung des /J-C₂₁-Äcetylencarbinols mit einem Ammoniumsalz, entfernt das Ammoniak, läßt auf das erhaltene /3-C₂₁-Acetylencarbinol in Ätherlösung die doppelt molekulare Menge Äthylmagnesiumhalogenid einwirken, kondensiert die gebildete Dimagnesiumhalogenidverbindung mit einer äquimolekularen Menge /S-C₁₉-Aldehyd und hydrolysiert das erhaltene Kondensationsprodukt zum ungesättigten C₄₀-Acetylendiol in beinahe quantitativer Ausbeute.

Das i, i8-Di-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl]-3, 7, 12, i6-tetramethyl-8, ii-dioxyoktadekahexaen-(2, 4, 6, 12, 14, 16)-in-(9) (C₄₀-Acetylendiol), ist ein wichtiges Zwischenprodukt in der Synthese des /J-Carotins.

Beispiel
jS-C₂₁-Acetylencarbinol

In eine Lösung von 1,7 Gewichtsteilen Lithium in 600 Volumteilen flüssigem Ammoniak leitet man so lange trockenes, acetonfreies Acetylen ein, bis sich die Lösung entfärbt hat. Dann gibt man unter kräftigem Rühren innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 59 Gewichtsteilen 8-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl]-2, 6-dimethyloktatrien-(2, 4, 6)-aldehyd-(i) in 200 Volumteilen absolutem Äther zu und rührt die Reaktionsmischung unter Feuchtigkeitsausschluß 20 Stunden kräftig. Darauf gibt man der Mischung in kleinen Anteilen insgesamt 20 Gewichtsteile Ammoniumchlorid zu und läßt das Ammoniak

verdampfen. Dem Rückstand werden 200 Volumteile Wasser zugesetzt, worauf die Ätherschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt wird. Das zurückbleibende hellgelbe Öl wird im Vakuum scharf getrocknet. Man erhält 64,2 Gewichtsteile io-[2', 6', ö'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl]-4, 8-dimethyldekatrien-(4, 6, 8)-in-(i)-ol-(3); Bp³ = 1,576; Ultraviolettabsorptionsmaximum: 280 bis 281 ταμ, EJ = 1630 (in Petroläther). Die Ausbeute ist nahezu quantitativ.

C₄₀-Acetylendiol

Einer aus 11,5 Gewichtsteilen Magnesiumspänen, 37 Volumteilen Äthylbromid und 100 Volumteilen absolutem Äther hergestellten Grignard-Lösung gibt man allmählich bei 15 bis 20° unter Rühren und Kühlen eine Lösung von 64,2 Gewichtsteilen io-[2', 6', 6' -Trimethylcyclohexen - (1') - yl] - 4, 8 - dimethyldekatrien-(4, 6, 8)-in-(1)-öl-(3) in 200 Volumteilen

absolutem Äther zu. Anschließend erhitzt man die Mischung 1 Stunde in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß, worauf man das Reaktionsgemisch mit Eiswasser abkühlt und, nach Zugabe einer Lösung von 58,9 Gewichtsteilen 8-[2', 6', ö'-Trimethylcyclohexen - (1') - yl] - 2, 6 - dimethyloktatrien -. (2, 4, 6) - aldehyd-(i) in 300 Volumteilen absolutem Äther bei 20°, 3 bis 4 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Reaktionslösung wird auf eine Mischung von 200 Volumteilen 3 n-Schwefelsäure und 300 Gewichtsteilen Eis gegossen. Das Gemisch wird mit 3000 Volumteilen Äther verdünnt und einige Minuten gut durchgeschüttelt. Die abgetrennte Ätherschicht wird mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei etwa 40⁰ eingedampft. Man erhält 123 Gewichtsteile 1, 18-Di-[2', 6', 6'- trimethylcyclohexen-(i')-yl]-3, 7, 12, i6-tetramethyl-8, ii-dioxyoktadekahexaen - (2, 4, 6, 12, 14, 16) - in - (9) in Form eines kristallinen Rückstands. Ultraviolettabsorptionsmaximum: 280 bis 281 ταμ, Ε} = 87000 (in Petroläther); Gehalt an aktivem Wasserstoff: 2 in der Kälte. Die Ausbeute ist nahezu quantitativ. Das erhaltene Produkt kann aus Petroläther umkristallisiert werden. F. = 88 bis 94°.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung des 1,18-Di-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl]-3, 7, 12, 16-tetramethyl-8, ii-dioxyoktadekahexaen-(2,4,6,12, 14, i6)-in-(g) (C^-Acetylendiol) durch Kondensation von 8-{2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl]-2, 6-dimethyloktatrien-(2, 4, 6)-aldehyd-(i) mit einer Metallverbindung des Acetylens, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst den 8-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(1') -yl] - 2, 6 - dimethyloktatrien-^, 4, 6)-aldehyd-(i) in flüssigem Ammoniak, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Diäthyläther, mit einem Alkaliacetylid reagieren läßt, das gebildete Kondensationsprodukt, vorzugsweise nach der üblichen Hydrolyse zum io-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl]-4, 8-dimethyldekatrien-(4, 6, 8)-in-(i)-ol-(3), in an sich bekannter Weise über eine metallorganische Verbindung mit dem 8-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen - (1') - yl] - 2, 6 - dimethyloktatrien -(2, 4, 6)- aldehyd-(i) kondensiert und das erhaltene Kondensationsprodukt in üblicher Weise hydrolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkaliacetylid Lithiumacetylid verwendet und das zweite Mol 8-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen - (1') - yl] - 2, 6 - dimethyloktatrien-^, 4, 6)-aldehyd-(i) mittels einer Grignard-Reaktion in 10-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl]-4, 8-dimethyldekatrien-(4, 6, 8)-in-(i)-ol-(3) einführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschriften Nr. 855 399, 823 589.