DE2523695C3

DE2523695C3 - Verfahren zur Herstellung von bicyclischen γ-Lactonen

Info

Publication number: DE2523695C3
Application number: DE2523695A
Authority: DE
Inventors: Kiyosi Yamato Kondo; Masakatsu Sagamihara Matsumoto; Fumio Kurashiki Okayama Mori
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1974-05-29
Filing date: 1975-05-28
Publication date: 1978-08-31
Also published as: GB1469086A; DE2523695A1; DE2523695B2; FR2273002B1; FR2273002A1; US3970673A; CH597214A5

Description

CH,C(),CH,

trans

- MsO

-CH₁OH

CH,

O C

eis

Die Melhylsulfonylgruppe tritt aus; das SauerMoffalom des I .actonriuges stammt aus der Fslcrfunktion.

I'S bestellt somit ein erhebliches Interesse an einem einfacher durchzuführenden und wirtschaftlicheren Verfahren zur Herstellung von bicyclischen /-Lactonen.

das auch von leichter zugänglichen Ausgangsverbindungen ausgeht Diese Aufgabe wird durch das erfindungsgemäße Verfahren, wie es im Patentanspruch angegeben ist, gelöst.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht:

CHjC(OR')j

(IiI)

OR¹

CH,=C

(HI')

O \	C	OR'	CH,
I i
OH I	Or'
(CH₂)Jl Y O

OR¹

OH

(CH,

Y*¹

o-

(CH₂J_n/" Η" R¹OH

CIS

κι R¹ und η haben die im Anspruch I angegebene Bedeutung.

Aus dem Reaktionsschema ist ersichtlich, daß das Ketenacetal der allgemeinen Formel III* in gleicher Weise wie der Orthoessigsäureester der allgemeinen

r, Formel III wirkt. Diese Verbindung kann deshalb anstelle des Orthocarbonsäureesters eingesetzt werden.

Die Cyclisierung verläuft als Umesterung, der

Alkohol R¹OH wird abgespalten, das Sauerstoffatom des Lactonringes stammt von der Hydroxylgruppe.

Das erfindungsgemäße Verfahren weist gegenüber den bekannten Verfahren eine Reihe von Vorteilen auf.

Der wichtigste Vorteil des erfindungsgemäßen

Verfahrens besteht darin, daß es unter reljtiv milden Bedingungen in einer einzigen Stufe zu den Verbindun-

r> gen der allgemeinen Formel I führt. Es ist deshalb einfach und wirtschaftlich durchzuführen. Die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen sind leicht zugänglich und ungefährlich. Die erfindungsgemäß eingesetzten Cycloalker,-!,4-diole

»ι liegen in der eis-Form vor, wodurch die Cyclisierung zum }'-Lactoii in einer Stufe ermöglicht wird.

Das aus dem |ournal of the Am. Chem. Soc. bekannte Verfahren benötigt dagegen vier Stufen, von denen die erste bei einer Temperatur von —78°C ausgeführt

ii werden muß. Außerdem verwendet es in der Stufe 2 zur Hydroborierung das teure und gefährliche (+ )-Di-3-pinanylboran. Der in Stufe 2 erhaltene 2-Hydroxycyclopentenyl-essigsäuremethylester ist eine trans-Verbindung. Um die Cyclisierung zum y-Lacton zu ermögli-

iii chcn, muß diese Verbindung deshalb in einer weiteren Reaktionsstufe mit Methylsulfonylehlorid zur cis-Verbindung umgesetzt werden.

Die Hydroborierung im bekannten Verfahren verläuft nur mit einer Ausbeute von 4Wn. Der erhaltene

π 2-1 lydroxy-cyclopentcnyI-cssigsäuremethylester muH also von in großer Menge anfallenden Nebenprodukten abgetrennt werden. Im Gegensatz dazu entstehen im erfindungsgemäßen Verfahren praktisch keine Nebenprodukten, und es werden höhere Ausbeuten erhalten.

in Das erfindiingsgeniäße Verfahren wird dem Fachmann durch das im |ournal of the Λιη. Chem. Soc. beschriebene Verfahren nicht nahegelegt, da sieh die beiden Verfahren grundlegend unterscheiden. Die erfinderische Leistung besteht in der Erkenntnis der von

ii der Fachwelt bisher unbeachteten Tatsache, daß sieh aus eis-Cycloalken-M-diolen und Orthocssigsäureesiern oder Ketenaeetalcn in einfacher Weise die Acyclischen j^p-Liictone der allgemeinen Formel I herstellen lassen.

hii In den Reaktionskomponenten III und III' kann der Rest R¹ zum Beispiel die Methyl-, Äthyl-, l'ropvl·, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl- und ierl.-But>!gruppe darstellen. Vorzugsweise werden cis-Cvcloalkendiole der allgemeinen Formel Il verwendet, in der η eine

h". ganze Zahl von I bis 4 darstellt, beispielsweise cis-C'yclopent-2-en 1,4-diol Ci)=I). eis ('\cNihe\ 2 en 1,4-diol '« = 2). cis-Cyclohepi-2-en-l.4-diol (V) 3) und cis-Cyclooct-2-en-1,4-diol In = 4).

Die zu verwendenden cis-Cycloalkendiole der allgemeinen Formel Il lassen sich durch Anlagerung von Sauerstoff im Singulett-Zustand an das entsprechende Cycloalkadien herstellen. Das entstandene Additionsprodukt wird dann reduziert. Die Cycloalkadienc wiederum sind technisch zugängliche Verbindungen.

Die verfahrensgemäß eingesetzten Orthoessigsäureesler der allgemeinen Formel III werden in an sich bekannter Weise hergestellt, beispielsweise durch Alkoholyse der entsprechenden Nitrile. Der Orthoessigsäureäthyiester ist bevorzugt.

Als saure Katalysatoren sind Phenole, wie Phenol, o-, m- oder p-Nitrophenol, o-, m- oder p-Kresol, o-, m- oder p-Xylenol. 2,6-Dimethylphenol, 2,6-Di-tert.-butylphenol, 2,4,6-Tri-sek.-butylphenol, 2,4,6-Tri-teri.-butylphenol. 4-Methyl-2,6-di-tert.-butylphenol, 4-Methyl-3,5-di-tert.-butylphenol, λ.- und ^-Naphthol, Hydrochinone wie 2,5-Di-tert.-butylhydrochinon. aliphatische Carbonsäuren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure und p-ToluolsuIfonsäure, oder anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Borsäure, geeignet. Die Katalysatoren werden im allgemeinen in einer Menge von 0,001 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 bis 15 Gewichtsprozent, bezogen auf das eingesetzte cis-Cycloalkendiol der allgemeinen Formel II, verwendet.

Die Umsetzung des Cycloalkendiois der allgemeinen Formel Il mit dem Orthoessigsäureester der allgemeinen FOrmel Ml wird in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln und bei einem Molverhältnis von 1 bis 5 Mol, vorzugsweise 1 bis 2 Mol des Orthoessigsäureesters der allgemeinen Formel III pro Mol Cycloalkendiol der allgemeinen Formel Il durchgeführt.

Als Lösungsmittel sind Verbindungen mit einem Siedepunkt von etwa 120 bis 170°C, wie Paraffine. n-Octan. o-, m- oder p-Xylol, Di-n-butyläther und N.N-Dimethylformamid, geeignet.

Das crfindungsgemäße Verfahren kann in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden. In diesem Fall wird der Orthoessigsäureester der allgemeinen Formel III vorzugsweue im Überschuß verwendet, beispielsweise in einer Menge von 2 bis 5 Mol pro Mol des eingesetzten cis-Cyclciilkendiois. In diesem Fall dient der Orthoessigsäureester sowohl als Reaktionsteilnehmer als auch als Lösungsmittel.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird unter Erwärmen des Reaktionsgemische:!: auf Temperaturen von 120 bis 170⁰C und vorzugsweise auf 130 bis 160⁰C durchgeführt. Bei Temperaluren unterhalb 12O⁰C ist die Reaktionsgeschwindigkeit im allgemeinen zu gering, und bei Temperaturen oberhalb 17O⁰C nimmt die Ausbeute an bicyclischem )^r-Lacton infolge der Bildung von Nebenprodukten ab.

Die zu einer vollständigen Umsetzung erforderliche Reaktionszeit hängt vom Molverhältnis der Reaktionsteiinchmer, der Reaktionstemperatur und beispielsweise von der Art und der Menge des verwendeten Lösungsmittels ab. Im allgemeinen werden bei Reaktionszeiten von etwa 2 bis 15 Stunden befriedigende Ergebnisse erhalten.

In den nachstehenden Beispielen beziehen sich Teile, Prozentangaben und Mengenverhältnisse auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.

Beispiel 1

Kin Gemisch von 5 Teilen cis-S.S-Dihydroxy-i-cydopentcn und 16.2 Teilen Orthocssigsäureäthylestcr wird mit 0.5 Teilen Hydrochinon versetzt und 12 Stunden imk. Ruhren auf 145 bis 155°C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 6 Teile nicht umgesetzter Orthoessigsäureäthylester erhalten. Sodann wird eine Fraktion s vom Kp^u 73 bis 75°C abdestilliert. Man erhält 4,3 Teile des y-Lactons der cis-2-Hydroxycyclopent-4-en-l-essigsäure. Die Ausbeute, bezogen auf das eingesetzte Diol. beträgt 69% derTheorie.

Beispiel 2

Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch werden 0,5 Teile Phenol anstelle von Hydrochinon verwendet. Es werden bei der Aufarbeitung zunächst 7 Teile nicht umgesetzter Orthoessigsäureäthylester abdcstilliert, und dann werden 4,2 Teile des j'-Lactons der cis-2-Hydroxycyclopent-4-en-1 -essigsäure vom Kp.,,.) 73 bis 75°C erhalten.

Beispiel 3

Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch werden 0,3 Teile Isobuttersäure als Katalysator verwendet. Es werden 10 Teile nicht umgesetzter Orthoessigsäureäthylester wiedergewonnen und 3.4 Teile des y-Lactons der cis-2-Hydroxycyclopent-4-en-1-essigsäure vom Kp.n.i73 bis 75°C erhalten.

Beispiel 4

Ein Gemisch von 3 Teilen cis-3,5-Dihydroxy-3-cyclo-)(i penlen und 11,3 Teilen Orthoessigsäureälhylester wird mit 0,3 Teilen Hydrochinon versetzt und 6 Stunden unter Rühren auf 140 bis 15O⁰C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck destilliert. Nach dem Abdestillieren des nicht umgesetzten j-, Orthoessigsäureäthylesters wird eine Fraktion vom Kp.ni 74°C in einer Ausbeute von 3.1 Teilen erhalten. Es handelt sich um das j'-Lacton der cis-2-hydroxycyclopent-4-en-1-essigsäure. Die Ausbeute, bezogen auf das eingesetzte Diol, beträgt 85% der Theorie.

Beispiel 5

20 Teile cis-Cyclohex-2-en-l,4-diol und 1 Teil Hydrochinon werden in 100 Teilen Orthoessigsäurc-4) äthylester gelöst, und die Lösung wird 6 Stunden auf 150°C erhitzt. Gleichzeitig wird das als Nebenprodukt gebildete Äthanol kontinuierlich abdestilliert. Nach beendeter Umsetzung wird nicht umgesetzter Orthoessigsäureäthylester abdestilliert. Hierauf wird der Rücken stand unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 20 Teile (85% d. Th.) des >'-Lactons der 2-Hydroxycyclohex-5-en-1-essigsäure als Öl vom Kp.n.it, 78⁰C erhalten. Im IR-Absorptionsspektrum zeigt die Verbindung eine starke Absorption bei 1775 cm -'.

Beispiel 6

Ein Gemisch von 26 Teilen cis-Cyclohcpt-2-cn-l,4-diol, 3 Teilen Hydrochinon und 100 Teilen Orthoessig-

bo säureät hy !ester wird 8 Stunden auf 150 bis 155° C erhitzt. Gleichzeitig wird das als Nebenprodukt gebildete Äthanol kontinuierlich abdestilliert. Danach wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 5 aufgearbeitet. Die Ausbeute beträgt 25 Teile (83% d. Th.) des j'-Lactons

hi der 2-Hydroxycyclohcpi-6-cn-l-essigsäure als stark riechendes Öl; Kp.»> 95 C. Im IR-Absorptionsspektrum zeigt die Verbindung eine starke Absorption bei 1775 cm '.

Beispiel 7

23 Teile cis-Cyclooct-2-en-l,4-diol und 2 Teile Hydrochinon werden in 100 Teilen Orthoessigsäureäthylester gelöst und 12 Stunden auf 140 bis 150⁰C sowie 4 Stunden auf 150 bis 160°C erhitzt. Gleichzeitig wird das als Nebenprodukt gebildete Äthanol kontinuierlich aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Danach wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 5 aufgearbeitet. Die Ausbeute beträgt 11,6 Teile (43% d.Th.) des 5'Lactons der 2-Hydroxycyclooct-7-en-l-essigsäure als stark riechendes öl vom Kp.₍u_? 103⁰C. Im 1R-Absorptionsspektrum zeigt die Verbindung eine starke Absorption bei 1780 cm '.

Beispiel 8

Ein Gemisch von 5 Teilen cis-i.S-Dihydroxy-i-cyclopenten, 0.5 Teilen Hydrochinon und 6 Teilen Ketendiäthylacetal wird 2 Stunden auf 120 bis 125°C und weitere 10 Stunden auf 145 bis 155°C erhitzt. Gleichzeitig wird das als Nebenprodukt gebildete Äthanol kontinuierlich abdestilliert. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 3,8 Teile (60,9% d. Th. des y-Lactons der cis-2-Hydroxycyclopent-4-en-1 essigsäure vom Kp.0.5 80 bis 85°C erhalten.

Beispiel 9

Beispiel 1 wird mit 12,0 Teilen Orlhoessigsäuremethylester anstelle von Orthoessigsäureäthylester wiederholt. Die Umsetzung wird 5 Stunden bei 130 bis 140⁰C und weitere 5 Stunden bei 150 bis 160⁰C durchgeführt. Sodann wird das Reaklionsgemiscr gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Es werden 4.1 Teil« (65,7% d.Th.) des y-Lactons der cis-2-Hydroxycyclopent-4-en-1 -essigsäure vom Kp.n i 70 bis 75° C erhalten. IR-Absorptionsspektrum (cm-'): 3040, 2910, 1790 1775, 1420, 1365,1350, 1300, 1263. 1237, 1175, 1053.1020 955,927,905,870,830,811.782,730.555,510.

₎₍₎ Bei s pie I 10

Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß ar Stelle des Hydrochinons 0,2 Teile 85prozentigei Phosphorsäure eingesetzt und die Umsetzung bei einei Temperatur von 130 bis 140⁰C durchgeführt wird. Da; Ii während der Umsetzung entstehende Äthanol wire kontinuierlich abdestilliert. Es werden 5,2 Teile (Ausbeu te: 84%) des y-Lac-tons der cis-2-Hydroxycyciopeni-4 en-1 -essigsäure vom Kp. 75 bis 78"C/0,4 Torr erhalten.

,_(| B e i s ρ i e I 11

Gemäß Beispiel 10 wird die Umsetzung untei

Verwendung von 0,3 Teilen p-Toluolsulfonsäure ar Stelle der 85prozentigen Phosphorsäure durchgeführt Es werden 3,2 Teile (Ausbeute: 52%) des y-Lactons dei

2"> cis-2-Hydroxycyclopent-4-en-l-essigsäure erhalten.

Beispiel 12

Gemäß Beispiel 10 wird die Umsetzung untc

Verwendung von 0,3 Teilen Borsäure an Stelle de

in 85prozentigen Phosphorsäure durchgeführt. Es werdei 4,6 Teile (Ausbeute: 74%) des y-Lactons der cis-2-Hy droxycyclopent-4-en-1 -essigsäure erhalten.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von bicyclischen )>-Lactonen der allgemeinen Formel 1

(D

CH

in der η eine ganze Zahl mit einem Wert von I bis b ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein cis-Cycloalkendiol der allgemeinen Formel Il

(N)

(CH₂),

in der η die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Orthoessigsäureester der allgemeinen Formel III

CHy-C(OR¹J₃ (III)

oder einem Ketenacetal der allgemeinen Formel Hl'

OR¹

CW₁ = C (1ΙΓ)

OR¹

in der R¹ einen unverzweiglen oder verzweigten Alkylrcst mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, in Gegenwart eines Hydrochinons, Phenols, einer aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis b Kohlenstoffatomen, einer Sulfonsäure oder einer anorganischen Säure als saurer Katalysator hei Temperaluren von 120 bis 170"C in einem Molverhällnis von I bis 5 Mol Orlhocssigsäureestcr oder Ketenacelal pro Mol Cycloalkcndiol umsetzt.

Die Erfindung betrifft das im Patentanspruch angegebene Verfahren.

Die bicyclischen /Lactone der allgemeinen Formel I. in der η den Wert I hat, sind bekannte Verbindungen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von l'rostaglandinen eingesetzt werden (vgl. [■. j. Co icy und T. R a ν i η d r a η a t h a η, Tetrahedron Letters [l^l)7l], S. und |. |. Partridge und Mitarb., Journal of the America η Chemical Society, Ud. 95 f 197 3], Seiten 21 und 7171). Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der n ilen Wert 2, J oder 4 hai, sind ebenfalls wertvolle Verbindungen, da sie die l'arlialsiruktur von bie>clischen ;' I .Klonen aufweisen, die sich beispielsweise durch c> Kist.itisehe und ,inlibiolischc Aktivität aus zeichnen. \ ei !'indungen der allgemeinen Formel I. in der ti eine ganze Zahl nut einem Wer I von jhisbisi.sind Riechstoffe oder Zwischenprodukte zur Herstellung von Riechstoffen.

Es ist ein Verfahren zur Herstellung der bicyclischen /-Lactone mit n= 1 bekannt, das in der Kondensation eines Cycloalkadiens mit Dichloressigsäurechlorid in Gegenwart von Triethylamin und anschließende Behandlung mit Zink in Essigsäure und Umsetzen des erhaltenen Produkts mit Wasserstoffperoxid besteht (vgl. E. J. Corey und Mitarb., Tetrahedron Letters

»' [1971], S. 4753 bis 4755). Dieses Verfahren ist unwirtschaftlich, weil es in mehreren Stufen durchgeführt werden muß und außerdem teure Ausgangsverbindungen, nämlich Dichloressigsäurechlorid und Triethylamin als teures Kondensationsmittel, erfordert. Dieses

i'> Verfahren hat ferner den Nachteil, daß erhebliche Mengen an unerwünschten Nebenprodukten anfallen, wodurch die Ausbeute an bicyclischen /-Lactonen vermindert wird. Die Bildung dieser Nebenprodukte erfordert ferner weitere Reinigungsstufen.

.'ο Ferner wird im Journal of ihe Am. Chem. Soc, Bd. 95 (1973), Seiten 7171 bis 7172, ein Verfahren zur Herstellung bicyclischer /-Lactone beschrieben, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von Proslaglandinen eingesetzt werden. Das Verfahren geht aus vom

-'"■> Natriumsalz des Cyclopentadien, das bei —78"C in Tetrahydrofuran mit Bromessigsäuremethylester umgesetzt wird (Stufe 1). Der entstandene Cyclopentadienylessigsäurcmethylester wird in einer Hydroborierung*-/ Oxidationsreaktion mit (-f)-D-J-Pinanylboran und

'" einer alkalischen Wasserstoffperoxidlösung zum 2-1 Iydroxy-cyclopentcnylessigsäurcmethylester umgesetzt (Stufe 2). Diese Verbindung liegt in der trans-Form vor. Der Irans-Hydroxyester wird dann entweder mit Methylsulfonylchlorid umgesetzt (Stufe 3) und danach

'"' mit Natronlauge unter Cyclisierung verseift (Stufe 4) oder zunächst zur entsprechenden I lydroxycarbonsäuie verseift (Sttifj 3') und diese anschließend durch Behandlung mit fvicthylsulfonylchlorid in l'yridin zum j'-Lacton cyclisiert (Stufe 4').

·"> Die Cyclisierung verläuft dort nach folgendem Reaktionsschema: