DE2523695A1

DE2523695A1 - Verfahren zur herstellung von bicyclischen gamma-lactonen

Info

Publication number: DE2523695A1
Application number: DE19752523695
Authority: DE
Inventors: Kiyosi Kondo; Masakatsu Matsumoto; Fumio Mori
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1974-05-29
Filing date: 1975-05-28
Publication date: 1975-12-04
Also published as: CH597214A5; DE2523695C3; US3970673A; DE2523695B2; FR2273002A1; FR2273002B1; GB1469086A

Description

SAGAMI CHEMICAL RESEARCH CENTER
Tokyo, Japan

^B Verfahren zur Herstellung von bicyclischen y-Lactonen "

Priorität: 29. Mai 1974, Japan, Nr. 59 637/74 26. September 1974, Japan, Nr. 109 977/74

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 1 hat, sind bekannte Verbindungen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von Prostaglandinen eingesetzt werden; vgl. E.J. Corey und T. Ravindranathan, Tetrahedron Letters, (1971) S. 4753 und J.J. Partridge et al., Journal of the American Chemical Society, Bd. 95 (1973), Seiten 21 und 7171. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 2, 3 oder 4 hat, sind ebenfalls wertvolle Verbindungen, da sie die Partialstruktur von bicyclischen y-Lactonen aufweisen, die sich durch wertvolle physiologische Wirkungen, beispielsweise als Krebsmittel und antibiotische Aktivität, auszeichnen. Die

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Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η eine ganze Zahl mit einem Wert von 3 Ms 6 ist, sind Riechstoffe und eignen sich zur Herstellung von Parfüms oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Riechstoffen.

Das bekannte Verfahren zur Herstellung der bicyclischen y-Lactone besteht in der Kondensation eines Cycloalkadiens mit Dichloressigsäurechlorid in Gegenwart von Triäthylamin und anschließende Behandlung mit Zink in Essigsäure und Umsetzen des erhaltenen Produkts mit Wasserstoffperoxid; vgl. E. J« Corey et al., Tetrahedron Letters (1970), S. 311. Dieses Verfahren ist unwirtschaftlich, weil es in mehreren Stufen durchgeführt werden muß und außerdem teuere Ausgangsverbindungen, nämlich Dichloressigsäurechlorid und Triäthylamin als teures Kondensationsmittel erfordert. Dieses Verfahren hat ferner den Nachteil, daß erhebliche Mengen an unerwünschten Nebenprodukten anfallen, wodurch die Ausbeute an bicyclischen y-Lactonen vermindert wird. Die Bildung dieser Nebenprodukte erfordert ferner weitere Reinigungsstufen.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein einfach durchführbares und wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung der bicyclischen y-Lactone zu schaffen, das von leichter zugänglichen Ausgangsverbindungen ausgeht. Diese Aufgabe wird gemäß den Ansprüchen gelöst. Spezielle Beispiele für die Reste R und R sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl- und tert.-Butylgruppen. Vorzugsweise werden im erfindungsge-

mäßen Verfahren Cycloalkendiole der allgemeinen Formel II ein-

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gesetzt, in der η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 ist. Spezielle Beispiele für diese Verbindungen sind cis-Cyclopent-2-en-1,4-diol (n=1), cis-Cyclohex-2-en-1,4-diol (n=2), cis-Cyclohept-2-en-1,4-diol (n=3) und cis-Cyclooct-2-en-1,4-diol (n=4).

Die Verfahrensgemäß eingesetzten Cycloalkendiole der allgemein, nen Formel II lassen sich durch Anlagerung von Sauerstoff im Singulett-Zustand an das entsprechende Cycloalkadien herstellen. Die Cycloalkadiene sind technisch zugängliche Verbindungen. Danach wird das entstandene Additionsprodukt reduziert.

Die Verfahrensgemäß eingesetzten Orthocarbonsäureester der allgemeinen Formel III werden in an sich bekannter Weise herge·» stellt, beispielsweise durch Alkoholyse der entsprechenden Nitrile. Ein typisches Beispiel für die Orthocarbonsäureester sind die Äthylester.

Spezielle Beispiele für die erfindungsgemäß verwendeten sauren Katalysatoren sind Phenole, wie Phenol, o-, m- oder p-Nitrophenol, o-, m- oder p-Kresol, o-, m- oder p-Xylenol, 2,6-Dimethylphenol, 2,6-Di-tert.-butylphenol, 2,4,6-Tri-sek.-butylphenol, 2,4,6-Tri-tert.-butylphenol, 4-Methyl-2,6-di-tert.-butylphenol, 4-Methyl-3,5-di-tert.-butylphenol, Hydrochinon, 2,5-Di-tert.-butylhydrochinon, α- und ß-Naphthol, aliphatische Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Cyclohexancarbonsäure, Valeriansäure, Bernsteinsäure und Adipinsäure, aromatische Carbonsäuren, wie Benzoe-

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säure und m-Chlorbenzoesäure, Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Borsäure, sowie Lewis-Säuren, wie Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Eisen(IIl)-chlorid, Bortrifluorid und Quecksilber(II)-acetat. Die bevorzugten Katalysatoren sind die Hydrochinone, Phenole, aliphatische Carbonsäuren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, aromatische Carbonsäuren und anorganische Säuren, wie Phosphorsäure und Borsäure, da mit diesen Katalysatoren die Reaktion im allgemeinen sehr glatt verläuft. Die Katalysatoren werden im allgemeinen in einer Menge von etwa 0,001 bis etwa 20 Gewichtsprozent,vorzugsweise 1 bis 15 Gewichtsprozent, bezogen auf das eingesetzte Cycloalkendiol der allgemeinen Formel II, verwendet.

Die Umsetzung des Cycloalkendiols der allgemeinen Formel II mit dem Orthocarbonsäureester der allgemeinen Formel III kann in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln und bei einem Molverhältnis von etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 2 Mol des Orthocarbonsäureesters der allgemeinen Formel III pro Mol Cycloalkendiol der allgemeinen Formel II durchgeführt werden.

Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Verbindungen mit einem Siedepunkt von etwa 120 bis 170⁰C, wie Paraffine, n-0ctan, o-, m- oder p-Xylol, Di-n-butyläther und N,N-Dimethylformamid.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden. In diesem Fall wird der

L . -1

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Orthocarbonsäureester der allgemeinen Formel III vorzugsweise im Überschuß verwendet, beispielsweise in einer Menge von etwa 2 bis etwa 5 Mol pro Mol des Cycloalkendiols. In diesem Fall dient der Orthocarbonsäureester sowohl als Reaktionsteilnehmer als auch als Lösungsmittel.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann unter Erwärmen des Reaktionsgemisches auf Temperaturen von etwa 120 bis 170°C, vorzugsweise von 130 bis 160°C durchgeführt werden. Bei Temperatu ren unterhalb etwa 120⁰C ist die Reaktionsgeschwindigkeit im allgemeinen zu gering und bei Temperaturen oberhalb etwa 170⁰C nimmt die Ausbeute an bicyclischem y-Lacton infolge der Bildung von Nebenprodukten ab.

Die zu einer vollständigen Umsetzung erforderliche Reaktionszeit hängt vom Molverhältnis der Reaktionsteilnehmer, der Reaktionstemperatur und anderen Reaktionsbedingungen, beispielsweise der Art und der Menge des verwendeten Lösungsmittels, ab. Im allgemeinen liefern Reaktionszeiten von etwa 2 bis 15 Stunden befriedigende Ergebnisse.

Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

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	- 6 -	<	R¹ R¹	2523695
	_H© ■	I¹)
CIUC(OR ),	■■■■■ >- CH- = C
(III)	(H	OH »
OH .A.			ι
		•'n
OH
		-

.CH,

OR

-0R^J

C=CH

OR

R und η haben die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung.

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Aus dem Reaktionsschema ist ersichtlich, daß das Ketenacetal der allgemeinen Formel III¹ in gleicher Weise wie der Orthocarbonsäureester der allgemeinen Formel III wirkt. Diese Verbindung kann deshalb anstelle des Orthocarbonsäureesters eingesetzt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Teile, Prozentangaben und Mengenverhältnisse beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 5 Teilen cis-^^-Dihydroxy-i-cyclopenten und 16,2 Teilen Orthoessigsäureäthylester wird mit 0,5 Teilen Hydrochinon versetzt und 12 Stunden auf 145 bis 155°C erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 6 Teile nicht umgesetzter Orthoessigsäureäthylester erhalten. Sodann wird eine Fraktion vom Siedepunkt 73 bis 75°C/O,3 Torr abdestilliert. Ausbeute 4,3 Teile des y-Lactons der cis-2-Hydroxycyclopent-4-en-1-essigsäure. Das IR-AbsorptionsSpektrum des Produkts stimmt überein mit dem von P. A. Brieco, J. Org. Chem., Bd. 37 (1972), S. 2363, beschriebenem Spektrum. Die Ausbeute, bezogen auf das eingesetzte Diol, beträgt 69 % d. Th.

Beispiel 2

Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch werden 0,5 Teile Phenol verwendet. Es werden 7 Teile nicht umgesetzter Orthoessigsäureäthylester wiedergewonnen, und als Produkt werden 4,2 Teile

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des y-Lactons von cis-2-Hydroxycyclopent-4-en-1-essigsäure erhalten.

Beispiel 3

Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch werden 0,3 Teile Isobuttersäure verwendet. Es werden 10 Teile nicht umgesetzter Orthoessigsäureäthylester wiedergewonnen und 3,4 Teile des y-Lactons von cis-2-Hydroxycyclopent-4-en-1-essigsäure erhalten.

Beispiel 4

Ein Gemisch von 3 Teilen cis-3,5-Dihydroxy-3-cyclopenten und 11,3 Teilen Orthoessigsäureäthylester wird mit 0,3 Teilen Hydrochinon versetzt und 6 Stunden auf 140 bis 150⁰C erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck destilliert. Nach dem Abdestillieren des nicht umgesetzten Orthoessigsaureathylesters wird eine Fraktion vom Siedepunkt 74°C/0,3 Torr in einer Ausbeute von 3,1 Teilen erhalten. Es handelt sich um das y-Lacton von cis-2-Hydroxycyclopent-4-en-1-essigsäure. Das IR-Absorptionsspektrum des Produkts stimmt mit dem von P. A. Grieco, J. Org. Chem., Bd. 37 (1972), S. 2363 beschriebenen Spektrum überein. Die Ausbeute, bezogen auf das eingesetzte Diol, beträgt 85 % d. Th.

Beispiel 5

20 Teile cis-Cyclohex-2-en-1_T4-diol und 1 Teil Hydrochinon werden in 100 Teilen Orthoessigsäureäthylester gelöst, und die

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Lösung wird 6 Stunden auf 150⁰C erhitzt. Gleichzeitig wird das als Nebenprodukt gebildete Äthanol kontinuierlich abdestilliert. Nach beendeter Umsetzung wird nicht umgesetzter Orthoessigsäureäthylester abdestilliert. Hierauf wird der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 20 Teile (85 % d. Th.) des y-Lactons von 2-Hydroxycyclohex-5-en-1-essigsäure als Öl vom Siedepunkt 78°C/0,16 Torr erhalten. Im IR-Absorptionsspektrum zeigt das Produkt eine starke Absorption bei 1775 cm .

Beispiel 6

Ein Gemisch von 26 Teilen cis-Cyclohept-2-en-1,4-diol, 3 Teilen Hydrochinon und 100 Teilen Orthoessigsäureäthylester wird 8 Stunden auf 150 bis 155⁰C erhitzt. Gleichzeitig wird das als Nebenprodukt gebildete Äthanol kontinuierlich abdestilliert. Danach wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 5 aufgearbeitet. Ausbeute 25 Teile (83 ^ d. Th.) des y-Lactons der 2-Hydroxycyclohept-6-en-1-essigsäure als stark riechendes Öl.

Das Produkt siedet bei 95°C/0,28 Torr und zeigt im IR-Absorp-

-1 tionsspektrum eine starke Absorption bei 1775 cm .

Beispiel 7

23 Teile cis-Cyclooct-2-en-1,4-diol und 2 Teile Hydrochinon werden in 100 Teilen Orthoessigsäureäthylester gelöst und 12 Stunden auf 140 bis 150°C sowie 4 Stunden auf 150 bis 16O°C erhitzt. Gleichzeitig wird das als Nebenprodukt gebildete Äthanol kontinuierlich aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. 'Danach wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 5 aufgearbei-

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^Γ 10

tet. Ausbeute 11,6 Teile (43 % d. Th.) des y-Lactons der 2-Hydroxycyclooct-7-en-1-essigsaure als stark riechendes Öl. Das Produkt siedet bei 103°C/0,22 Torr und zeigt im IR-Ab-Sorptionsspektrum eine starke Absorption bei 1780 cm .

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Claims

Patentansprüche

'^_J Verfahren zur Herstellung von bicyclischen y-Lactonen der allgemeinen Formel I

(D

in der R ein Wasserstoffatom oder einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 6 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cycloalkendiol der allgemeinen Formel II

OH

(II)

in der η die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Orthocar bonsäureester der allgemeinen Formel III

in der R die vorstehende Bedeutung hat und R einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, in Gegenwart eines sauren Katalysators bei

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Temperaturen von etwa 120 bis 170⁰C in einem Molverhältnis von etwa 1 bis 5 Mol Orthocarbonsäureester pro Mol Cycloalkendiol umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Unsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels mit einem Siedepunkt von etwa 120 bis 170⁰C durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel ein Paraffin, n-Octan, o-, m- oder p-Xylol, Di-n-butyläther oder N,N-Dimethylformamid verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man den sauren Katalysator in einer Menge von etwa 0,001 bis 20 Gewichtsprozent, bezogen auf das eingesetzte Cycloalkendiol, verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als sauren Katalysator ein Phenol, eine aliphatische Carbonsäure, eine aromatische Carbonsäure, eine Sulfonsäure, eine anorganische Säure oder eine Lewis-Säure verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Cycloalkendiol cis-Cyclopent-2-en-1,4-diol, cis-Cyclohex-2-en-1,4-diol, cis-Cyclohept-2-en-1,4-diol oder cis-Cyclooct-2-en-1,4-diol verwendet.

L · _J

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