DE1695274A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolcarboxylaten - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolcarboxylaten

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolcarboxylaten der Formel

(D

(CH₂)_n-

in der H für niederes Alkyl, Allyl, niederes Alkoxyniederes Alkyl, Di(niederalkyl)-amino-niederalkyl, Aralkyl, vorzugsweise Benzyl, Cycloalkyl, z.B. Cyclohexyl und Cyclopentyl, oder Tetrahydrofurylmethyl steht und η einen Wert von 1 oder 2 hat. Die Erfindung umfaßt ferner die Herstellung der therapeutisch wirksamen Salze dieser Verbindungen mit Säuren.

Die vorstehend genannten niederen Alkyl- und niederen AIkoxyreste enthalten 1-7 C-Atome. Infrage kommen gerade oder verzweigte gesättigte aliphatische Reste, z.B. Methyl, Äthyl, Tropyl, Isopropyl, Butyl, sek. Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und ähnliche Alkylreste sowie Methoxy-, Athoxy-,

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TS9S2H

Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- und ähnliche Alkoxyreste·

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind wertvolle Pungicide, wie ihre fungicide Wirkung gegen Dermatophyten, wie Microsporum canis, Ctenomyees mentagrophites und Trichophyton rubrum, und andere Fungi, wie Aspergillue fumigatus, erkennen läßt.

Die Verbindungen der Formel (I), in denen R ein niederer Alkylrest ist, können durch Oxydation von 2-Mercapto-5-imidazolcarbonsäureestern (II) mit Salpetersäure nach dem Verfahren zur Synthese von 5-Imidazolcarboxylaten hergestellt werden, wie von E.G. Jones in J.Am.Chem.Soo.,71. 644 (1949) beschrieben· In Gegenwart einer geringen Menge

Alkalinitrit, z.B. Natriumnitrit, zur Auslösung der Reaktion

Salpeter-

kann die Oxydation mit 3SelH»©£«lsäure vorteilhaft bei Temperaturen von 25 - 35°C durchgeführt werden. Die eintretende Entschwefelung kann wie folgt dargestellt werdent

SH

HNO

ROOO

NaNO

(II)

(D

Die vorstehend genannten 2-Mercapto-5-imidazolcarbonsäureester (II) können nach den Verfahren hergestellt werden, die in J.Am.Chem.Soc, 21» ⁶^ (1949) und in der USA-Patentschrift 2 541 924 beschrieben sind· Im allgemeinen werden diese Ester hergestellt durch Kondensation eines entsprechenden N-Acyl-C-formylglyoinesterenols (III) mit Wasaerstoffthiooyanat in wässriger lösung unter Verwendung von ungefähr äqulmolaren molekularen Anteilen der Reale t ions teil-

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nehmer. Eb ist auch möglich, die Kondensation mit wasserlöslichen Metallsalzen, vorzugsweise den Alkalisalzen, z.B. den Bfatrium-, Kaliumsalzen usw., eines oder "beider Reaktionsteilnehmer» z.B. des nachstehend genannten Salzes (IV) durchzuführen. In diesem Fall wird die Reaktion in Gegenwart einer starken, nicht oxydierenden Mineralsäure, wie Salzsäure f Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure u.dgl., durchgeführt, um die Säure aus den Reaktionsteilnehmern zu bilden. Ale lösungsmittel für die Kondensation wird vorzugsweise ein wässriges !lösungsmittel, z«B· Wasser oder wässriger Alkohol, der genügend Wasser enthält, um ein während der Reaktion etwa gebildetes anorganisches SaIs in Lösung zu halten, verwendet. Vorteilhaft wird bei Raumtemperatur (etwa 20 - 25⁰G) gearbeitet. Sie Kondensationsreaktionen können durch die folgenden Gleichungen dargestellt werden, in denen (A) den Substituenten

darstellt und der Aeylrest (COR¹) ein niederer aliphatischer Rest ist, ZiB. ein lormylrest, Aeetylrest, Propionylrest u.dgl.:

(A)-Ir-C-COOR (A)-H-O-COOR

(III) j CHOH j ÖHOHa (IV)

COR¹ . COR¹

N^⁰¹¹

ROOC

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Das Alkalienolatsalz von N-Acyl-C-formylglycinester (IV) kann nach dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt werdent Ein primäres Amin, das den vorstehend definierten Substituenten (A) enthält, wird mit einem niederen Alkylester von Ohloressigsäure, z.B. Äthylchloracetat, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dimethylformamid usw., in Gegenwart eines Akzeptors für Halogenwaseerstoffsäure zur Bindung der während der Reaktion frei werdenden Halogenwasserstoffsäure umgesetzt· Als typische Akzeptoren für Halogenwasserstoffsäure kommen infrage: Natriumcarbonat, organische tertiäre Amine, z.B. Trialkylamine, beispielsweise Triäthylamin, Tributylamin usw., hetero· cyclische Amine, z.B. IT-Alkylpiperidin, Pyridin usw., und aromatische Dialkylamine, z.B. Diäthylanilin, Dimethylanilin usw. Der erhaltene niedere Allylester von N-(A)-substituiertem Glycin wird dann in üblicher Weise acyliert, z.B. mit Ameisensäure, wobei der entsprechende ΊΓ-ΟΗΟ-ΪΓ-(A)-substituierte Glycinester gebildet wird, oder mit einem niederen aliphatischen Acylierungsmittel, z.B. Essigsäureanhydrid, Aoetylchlorid, Propionsäureanhydrid usw., wobei die entsprechenden F-acyl-fl-(A)-substituierten Glycinester gebildet werden· Die N-acyliert en Glycine st er können dann unter Verwendung eines niederen Alkylesters von Ameisensäure, z.B. Methylformiat, mit einem Alkalialkoxyd, z.B. Natriummethoxyd, in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Tetrahydrofuran usw., nach der Methode von Claisen (Ann·, 337, 236 (1904)) C-formyliert werden. Zur Vermeidung einer Umesterung werden vorzugsweise Glycinester und Ameisensäureester verwendet, die vom gleichen niederen aliphatischen Alkohol abgeleitet sind, der zur Veresterung verwendet wird. Das erhaltene Alkalienolat (XV) kann durch Zusatz des mehrfachen Volumens an Äther und Abfiltrieren des festen Salzes isoliert werden. Es ist auch möglich, dai Alkalienolat nicht au isolieren, sondern mit Wasser zu extrahieren und die wässrige Lösung anschließend als solche zu verwenden· Das freie N-Aoyl-0-formylglyeinest«renol (III) kann durch Ansäuern einer wässrigen Lösung des entsprechenden Salzes erhalten werden. Die

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Isolierung dee freien Enols wird mit einem Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, z.B. Chloroform, vorgenommen.

Die 1-(A)-5-Imidazolcarboxylate, in denen (A) die vorstehend genannte Bedeutung hat und E niederes Alkyl, Allyl, niederes Alkoxy- niederes Alkyl, Di-(niederalkyl)-amino-niederalkyl, Benzyl, Cycloalkyl oder Tetrahydrofurylmethyl ist,, können aus den entsprechenden 1-(A)-substituierten niederen Alkylimidazolcarboxylaten hergestellt werden· Sie letztgenannten Ester werden vorzugsweise mit einem starken Alkali, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, hydrolysiert, wobei die entsprechenden Imidazolcarbonsäuren gebildet werden. Me Umwandlung der Säure in das entsprechende Imidazolearbonsäurehalogenid erfolgt zweckmäßig durch Behandlung mit einem Schwefel- oder Phosphcroxyhalogenid, z.B. Phosphoroxychlorid, oder vorzugsweise Thionylchlorid. Durch den während des Reaktionsablaufs frei werdenden Halogenwasserstoff wird das 1-(A)-5-*Imidazolcarbon3äurehalogenid als Hydrohalogenid erhalten. Das Salz kann vorteilhaft als solches ohne Umwandlung in die Basenform in der anschließenden Reaktionsstufe verwendet werden· In diesem Fall wird das Endprodukt ebenfalls in Salzform erhalten. Das erhaltene Imidazoloarbonsäurehalogenid wird dann mit dem entsprechenden Alkohol, z.B. einem niederen Alkenol, Allylalkohol, einem Niederalkoxy-niederalkanol, Di-(nieöeralkyl)-amino-niederalkenol, Benzylalkohol, Cycloalkanol oder Tetrahydrofuryl-Methanol, vorzugsweise unter Bückfluß umgesetzt, wobei die niederen Alkyl-, Allyl-, die niederen Alkoxy-niederalkyl-, Di-(niederalkyl)-amino-niederalkyl-, Benzyl-, Cycloalkyl- bzw. Setrahydrofuryl-methyleeter von 1-(A)-5-Imidazo!carbonsäure erhalten werden.

Je nach den Bedingungen, die während der Reaktion angewendet werden, fallen die neuen Verbindungen entweder in Form der freien Basen oder ihrer falze an« Die Salze werden in üblicher Weis·, z.B. durch Umsetzung mit Alkali, wie Natriumoder Kaliumhydroxyd, in die freien Basen umgewandelt. Die

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Verbindungen in der Basenform können in ihre therapeutisch wertvollen Salze durch Umsetzung mit geeigneten Säuren umgewandelt werden· Als Säuren kommen hierfür beispielsweise infrage: anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Phosphorsäuren, organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure,Brenztraubensäure,Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Haieinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure oder 2-Acetoxybenzoesäure·

Die Erfindung umfaßt wertrolle fungicide Präparate, die die erfindungsgemäß hergestellten Imidazolcarboxylate (I) oder ihre Salze mit Säuren als Wirkstoff in einem Lösungsmittel oder in einem festen, halbfesten oder flüssigen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff enthalten. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können in geeigneten Lösungsmitteln oder Verdünnungsmitteln,in Form von Emulsionen, Suspensionen oder Dispersionen, auf geeigneten festen oder halbfesten Träger- oder Hilfsstoffen, in gewöhnlichen oder synthetischen Seifen, Detergentien oder Dispergiermitteln gegebenenfalls zusammen mit anderen Verbindungen, die arachnicide, insecticide, ovicide, fungicide und/oder bactericide Wirkung haben, oder zusammen mit inaktiven Zusatzstoffen verwendet werden·

Als feste Trägeretoffe eignen sich für die Herstellung von Präparaten in Pulverform die verschiedensten inerten, porösen und pulverförmigen Verteilungsmittel anorganischer oder organischer Art, s.B. !^Dicalciumphosphat, Caloiumoarbonat in Form von vorbereitetem Kalk oder Kalkmehl, Kaolin, "Son", Bentonit, Talkum, Kieselgur und Borsäure. Korkmehl, Sägemehl und andere feingepulverte Stoffe pflanzlichen Ursprungs eignen sich ebenfalls als Trägerstoffe.

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Der fungicide Wirkstoff wird mit diesen !Trägerstoffen beispielsweise gemischt, indem er damit gemahlen wird. Nach einer anderen Methode wird der inerte Trägerstoff mit einer Lösung des Wirkstoffs in einem leicht flüchtigen Lösungsmittel imprägniert und das Lösungsmittel anschliessend durch Erhitzen oder durch Abnutschen bei vermindertem Druck entfernt. Durch Zusatz von Hetz- und/oder Dispergiermitteln können die pulverförmigen Präparate auch leicht mit Wasser benetzbar gemacht werden, so daß Suspensionen erhalten werden.

Die inerten Lösungsmittel, die für die Herstellung von flüssigen Präparaten verwendet werden, sollten vorzugsweise nicht leicht entflammbar und möglichst weitgehend geruchlos sowie ungiftig für Warmblüter oder Pflanzen in dem befallenen Bereich sein. Als Lösungsmittel eignen sich für diesen Zweck hochsiedende öle, z.B. solche pflanzlichen Ursprungs, und niedriger siedende Lösungsmittel mit einem Flammpunkt von wenigstens 30⁰C, zum BeispielsIaopropanol, Dimethylaulfozvd, hydrierte Naphthaline und alkylierte Naphthaline. Natürlich können auch Lösungsmittelgemische verwindet werden. Die Lösungen können in üblicher Weise gegebenenfalls unter Verwendung von Lösungsvermittlern hergestellt werden. Als weitere flüssige loxmen können Emulsionen oder Suspensionen der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen in Wasser oder geeigneten inerten Lösungsmitteln sowie auch Konzentrate für die Herstellung solcher Emulsionen, die unmittelbar auf dl« erforderliche Konzentration eingestellt werden können, verwendet werden· Zu diesem Zweck wird der Wirkstoff beispielsweise mit einem Dispergier- oder Emulgiermittel gemischt· Der Wirkstoff kann auch in einem geeigneten inerten Lösungsmittel gelöst oder dispergiert und gleichzeitig oder später mit einen Dispergier- oder Emulgiermittel gemischt werden.

Ee ist turner möglich, halbfette Trägerstoffa von der Art einer SsXb$ngrundleg·? Past® oder eines Wachses zu verwenden, in &le der Wirkstoff gegebenenfalls mit Hilf β von

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Lösungsvermittlern und/oder Emulgatoren, eingearbeitet werden kann,, Beispiele halbfester Trägerstoffe sind Vaseline und andere Salbengrundlagen.

Es ist ferner möglich, den Wirkstoff in Form von Aerosolen zu verwenden. Zu diesem Zweck wird der Wirkstoff gegebenenfalls mit Hilfe von geeigneten inerten Lösungsmitteln als Trägerflüssigkeiten, z.B«, Difluordichlormethai, das bei Normaldruck unterhalb von Raumtemperatur siedet, öder in anderen flüchtigen Lösungsmitteln gelöst oder dispergiert« Auf diese Weise werden Lösungen unter Druck erhalten, die beim Versprühen Aerosole bilden, die sich besonders zur Bekämpfung von Pilzen beispielsweise in geschlossenen Räumen und Lägerräumen und zur Behandlung von Pflanzen zur Vernichtung von Pilzen oder zur Verhinderung des Pilzbefalls eignen.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen und die damit hergestellten fungiciden Präparate können nach üblichen Verfahren angewendet werden. Beispielsweise kann der Pilz oder ein zu behandelndes oder gegen Pilzbefall zu schützendes Material mit den erfindungsgemässen Wirkstoffen und fungiciden Präparaten durch Bestäuben, Berieseln, Besprühen, Bestreichen, Eintauchen, Einreiben, Imprägnieren und in anderer geeigneter Weise behandelt

Wenn die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in Kombination mit geeigneten Trägermaterialien, z.B. als Lösung, Suspension, Stäubemittel, Streumittel, Emulsion u.dgl., verwendet werden, ist hohe Wirksamkeit über einen weiten Verdünnungsbereich festzustellen. Beispielsweise erwiesen sich Wirkstoff konzen tr ationen von 0,25 - 5*0 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des verwendeten Präparats, als wirksam für die Bekämpfung von Pilzen. Natürlich können auch höhere Konzentrationen verwendet werden, wenn sie durch die jeweilige Anwendung gerechtfertigt sind.

In den folgenden Beispielen sind alle Teile Gew.-Teile, wenn nicht anders angegeben.

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A. Ausgangsprodukte. Beispiel 1

Eine Lösung von 194 Teilen 1,2,3,4
amin und 133,3 Teilen Triäthylamin in 200 Teilen Dimethylformamid wird auf 5⁰C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 161,7 Teilen Athylchloraoetat unter Bühren zugesetzt. Die Temperatur steigt langsam auf 20⁰C. Das Gemisch wird dann über !facht bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 350 Teile wasserfreier Äther zugesetzt. Das hierbei ausgefällte TrI-äthylammoniumchlorid wird abfiltriert· Nach einer Wäsche mit Äther wird der Filterkuchen verworfen. Das Piltrat wird mehrmals mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird dann abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei ein öliger Bückstand verbleibt. Dieser Rückstand wird in 450 Teilen Xylol gelöst und mit 59,8 Teilen Ameisensäure versetzt. Das Ganze wird dann am Bückfluß erhitzt und das gebildete Wasser durch azeotrope Destillation über einen Wasserabscheider entfernt» Wenn kein Wasser mehr abgeschieden wird, wird noch weitere 3 Stunden gerührt und erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonatlb'sung und erneut mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das restliche öl wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei dl-(H-Äthoxycarbonyl-methyl-H-formyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamin vom Siedepunkt 195 - 2O2°0/2 mm Hg erhalten wird·

Wenn bei dem vorstehend beschriebenen Versuch das Äthylohloraoetat durch eine äquimolare Menge Methylchloracetat ersetzt und das letztere mit der geeigneten Menge l-Aminoindan anstelle von 1,2,3,4-Tetrahydro-1-nap%hylamin umgesetzt wird, wird l-£N-formyl-N-/öraethoxy-carbonyl)-methyl7-amino}-indan vom Schmelzpunkt 65 - 69⁰C erhalten.

Beispiel 2
Zu 360 Seilen trockenem Tetrahydrofuran werden 40,89 Teile

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einer 5oxigen Natriumsuspension in Benzol gegeben. Das Gemisch wird gerührt und auf etwa 40⁰C erhitzt· Bann wird eine Lösung von 28,16 feilen wasserfreiem Methanol in 45 Teilen Tetrahydrofuran langsam zugesetzt, während die gleiche Temperatur eingehalten wird. Nach erfolgtem Zusatz wird noch kurzzeitig gerührt, worauf das Gemisch auf etwa 5⁰O gekühlt wird. Bei dieser Temperatur werden 227 Teile einer Natriumsuspension in Benzol (50#ig) und 156,6 Teile dl~(N-A'thoxycarbonyl-methyl-N-formyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1 -naphthylamin zugesetzt. Das Gemisch wird Über Nacht hei Raumtemperatur gerührte Das Reaktionsgemiseh wird dann im Vakuum eingedampft und das restliche öl mit 700 Teilen Äther und 1000 Teilen Wasser behandelt« Die Schichten werden getrennt« Die wässrige Lösung wird filtriert, worauf 162,6 Teile konzentrierte Salzsäure und unmittelbar anschließend eine Lösung von 127,89 Teilen Kaliisrnthiocyanat in 130 Teilen Wasser zugesetzt werden· Das Gemisch wird 5 Stunden bei 4O⁰O und dann mehrere Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefällt® Peststoff wird abfiltriert und in verdünntem Methanol (etwa 65#ig) verrieben, filtriert und getrocknet, wobei dl-1-(1,2,3,4-Tetrahydro-1 -naphthyl) ^-mercapto-S- (methoxy-carbonyl)-imidazol erhalten wird· Eine Probe wird durch Auflösen in einer geringen Menge heißem Methanol umkristallisiert und dann mit Aktivkohle behandelt, worauf Wasser zugesetzt wird, bis Ausfällung einsetzt. Durch Abkühlung scheidet sich ein Feststoff ab, der abfiltriert und getrocknet wird₉ wobei dl-1 -(1,2,3,4-Tetrahydro-1 -naphthyl) ^-mercapto-S- (methoxyoarbonyl)-imidazol vom Schmelzpunkt 149 - 15O⁰O erhalten wird.

Wenn der in Beispiel 2 beschriebene Versuch wiederholt wird, wobei jedoch das dl-(N-Äthoxy-carbonyl-methyl-N-formyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamin durch eine äquimolar® Menge !-{N-IOrmyl-H-^Tmethoaqr-oarbonyl) -methylT-aiainoj -indan ersetzt wird, wird l-(1-Indanyl)-2-mercapto-5-(metho35jcarbonyl)-imldazol vom Schmelzpunkt 158 - 16O,5°Ö

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Beispiel 3

Zu einer Lösung von 80 Teilen Natriumhydroxyd in 200 Teilen Wasser werden unter Rühren 58 Teile l-(1,2,3_f4-Tetrahydronaphthyl)-5-methoxy-carbonyl-iniidazolnitrat gegeben· Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Es wird mit 300 Teilen Wasser verdünnt und dann mit 109 Teilen Essigsäure versetzt. Durch Abkühlung und Impfen wird ein rohes Produkt erhalten, das aus einem Gemisch von Wasser und Dimethylformamid umkristallisiert wird, wobei 1-(1,2,5,4-Tetrahydro-naphthyl^S-carboxy-imidazol vom Schmelzpunkt 206^5 bis 21O⁰G erhalten wird*

Eine Wiederholung des in Beispiel 3 beschriebenen Versuchs, jedoch unter Verwendung der erforderlichen Menge !-.(irlndanyl 5-(methoxy-carbonyl)-imidazo! anstelle von 1-(1,2,3»4-Tetrahydromaphthyl)-S-metnoxy-carbonyl-imidazolnitrat ergibt l-(1-Ind©Eyl)-5-carboxy-imidazol vom Schmelzpunkt 209 bis 211,5⁰C

Beispiel 4

In ein Reactionsgefäß werden 800 Teile Xylol gegeben, das vorher über Natrium getrocknet worden war» Dann werden nacheinander 560 Teile absolutes Äthanol und 53 Teile Natrium zugesetzt. Der ÄthanolüberschuS wird abdestilliert. Zum Rückstand wird eine zweite Portion von 400 Teilen Zylol gegeben und das !lösungsmittel weiter abdestilliert, bis eine Innentemperatur von 14O⁰C erreicht ist. Das Gemisch wird in einem Eisbad auf eine Temperatur unter 20⁰C gekühlt. Dann werden 481 Teile Ithylformiat zugesetzt (leicht exotherme Reaktion), worauf 566 Teile (IT-Üthoxy-carbonyl-methyl-liformyl)-1,2,3*4-tetrahydro-1-naphthylamin innerhalb von etwa 30 Hinuten zugegeben werden. Nach erfolgter Zugabe wird das Gemisch über !facht bei Raumtemperatur gerfihrt. Das Reaktionsgemisch wird in 300 Teilen Wasser und 400 TeiletiDiisopropyläther zerteilt« Die organisch® Phase wird abgetrennt und nochmals mit 100 Teilen Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit Diisopropyläther (2 χ 400 und 2 χ 200 Teile) gewaschen« Der wässrige Extrakt wird nach

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Kühlung in einem Eisbad mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, wobei sich öl abscheidet, das erstarrt, wenn es gerührt wird· Bas feste Produkt wird abgenutscht, auf dem Filter nacheinander mit Wasser und geringen Mengen 2-Propanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet» wobei N-IOrmyl-ir- (1,2,3,4-te trahydro-1 -naphthyl) -2- (äthoxycarbonyl)-aminoacetaldehyd vom Schmelzpunkt 140,5 - 142,5 erhalten wird·

Beispiel <

Ein Gemisch von 4 Teilen N-Forrnyl-IT-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naph.thyl)-2-(äth.oxy-carbonyl)aminoacetaldehyd_> 15 Teilen Kaliumthiocyanat in 25 Teilen Wasser, 12,6 Teilen konzentrierter Salzsäure, 100 Teilen Wasser und 200 Teilen denaturiertem Äthanol wird 5 Stunden bei 45°0 gerührt. Die ,Heizvorrichtung wird entfernt und das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde gerührt. Die homogene Masse wird 2 Stunden bei Baumtemperatur gerührtο Durch Heiben findet Kristallisation des Produkts statte Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei l-(1,2,3»4-Tetrahydro-1-naphthyl)-2-mercapto-5-(äthoxycarbonyl)-imidazol vom Schmelzpunkt 155»5 - 157°C erhalten wird·

Β. Endprodukte.

Beispiel 6

Zu einem Gemisch von 150 Teilen Salpetersäure (d = 1,4), 1 Teil Hatriumnitrit und 320 Teilen Wasser werden portionsweise 81 Teile 1-(1,2,3,4-Te trahydro-1-naphthyl)-2-mercapto-5-(methozy-carbonyl)-imidazol gegeben, wobei die Temperatur unter 30⁰G gehalten wird. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt· Das Lösungsmittel wird abgedampft und der feste Rückstand mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 1- (1,2,3,4-Tetrahydro-1 -naphthyl) -5-me thoxy-carbonyl-imidaEolnitrat vom Schmelzpunkt 149 - 151,5⁰C (Zers.) erhalten wird·

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ΨβηΏ. bei dem vorstehend beschriebenen Versuch das 1- (1,2,3,4-Tetrahydro-1 -naphthyl) -2»-mercapto-5* (methoxycarbonyl )-imidazol durch äquimolare Mengen des entsprechenden Äthylesters bzw. von 1-(1-Indanyl)-2-mercapt0-5-(methoxycarbonyl) -imidaz öl ersetzt wird, werden die folgenden Produkte erhalten:

1-(1,2,3,4-Tetrahydro-naphthyl)-5-(äthoxy-carbonyl)-imidazolnitrat vom Schmelzpunkt 136 - 137,8°C.

1- (1 -Indanyl)-5- (methoxy-carbonyl)-imidazolnitrat, vom Schmelzpunkt 139,5 - 140,5⁰O.

Beispiel 7

Ein Gemisch von 216 Teilen Salpetersäure, 400 Teilen Wasser und 1,5 Teilen iTatriumnitrit wird auf etwa 25⁰C erhitzt. Während diese Temperatur aufrecht erhalten wird, werden zu diesem Gemisch unter Rühren portionsweise 112 Teile dl-1-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)-2-mercapto-5-(methoxy-carbonyl )-imidazol gegeben. Wenn die gesamte Menge zugesetzt ist und keine Stickstoffoxyddämpfe mehr entwickelt werden, wird das Gemisch in einem Eisbad gekühlt, wobei das Salz (ITitrat) ausgefällt wird. Dieses Produkt wird abfiltriert und in eine gesättigte Natriumcarbonatlösung überführt. Das Gemisch wird 5 Minuten unter Rühren gekocht, Die freie Base wird mit Äther extrahiert. Die erhaltene Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter verminderten Druck abgedampft. Eine Lösung von 20 Teilen der erhaltenen rohen Base in Methanol wird hergestellt und mit einem Überschuß wasserfreier Oxalsäure im gleiohen Lösungsmittel versetzt. Die erhaltene Lösung wird auf die Rückflußtemperatur erhitzt, worauf Diäthyläther zugesetzt wird, bis Ausfällung stattfindet· ETaoh Abkühlung wird der ausgefällte Feststoff filtriert, wobei rohes dl-1-(#,2,3,4-Tetrahydro-i-naphthyl)-5-(methoxy-oarbonyl)-imidazoloxalat erhalten wird. Diese Verbindung wird au* 100 Teilen siedendem 4-Methyl-2-pentanon umkrietallisiert, wobei dl-1-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)-5-(methoxy-oaTbonyl)-imidazoloxalat vom Schmelzpunkt 136 bis 138,5⁰C erhalten wird.

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Beispiel 8

Zu einer lösung von 13 Teilen l-(1-Indanyl)-5-(methoxycarbonyl)-imidazolnitrat in 100 Teilen warmem Wasser wird überschüssiges Natriumcarbonat gegeben (bis pH 10)*. Die freie Base wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Petroläther verrieben, erneut abfiltriert und getrocknet, wobei 1-(1-Indanyl)-5-(methoxy-carbonyl)-imidazol vom Schmelzpunkt 82 bis 83⁰O erhalten wird

Beispiel 9

Ein Gemisch von 7,5 Teilen l-(l_r2,3,4-Tetrahydro-naphthyl)-5-carboxy-imidazol in 64- Teilen Thionylchlorid wird 1 Stunde unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen von überschüssigem Thionylchlorid werden 64 Teile Äthanol zugesetzt. Das Gemisch wird 1 weitere Stunde unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand mit 75 Teilen Wasser versetzt. Die erhaltene wässrige Lösung wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Äther extrahierte Der Extrakt wird getrocknet. Durch Zusatz von 4»2 Teilen Salpetersäure wird das Nitrat gebildet, das abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und 2-Pro» panol umkristallisiert wird, wobei 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl)-5-(äthoxy-carbonyl)~imidazolnitrat vom Schmelzpunkt 135 - 136⁰C erhalten wird.

Wenn der in Beispiel 9 beschriebene Versuch überholt wird, jedoch unter Ersatz von 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-naphthyl)-5-oarboxy-imidazol durch äquimol&re Mengen des entsprechenden 1-substituierten 5-Carboxyimidazols und des Äthanols durch äquimolare Mengen des entsprechenden Alkohols, werden die in der folgenden Tabelle genannten Verbindungen erhalten ι

R0-<

^^ ORIGINAL

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Schmelzpunktt °C

1 O₂H₅ 139 - HO

2 11-O₃H₇ ^ 109 - 110

2 !-C₃H₇ 138 - HO

2 C₃H₅X) 103 - 104

2 H-C₄H₉ 126-127

2 !-C₄H₉ 139 - HO

2 C₅H₁₁ 102 - 103,5

^{2 0}O¹¹H** 144 - 145

2 CH₂-C₆H₅ 133,5 - 134,5

2 CH₂-OH₂-O-OH₃ 115 - 117

2 CH₂-OH₂-O-CgH₅ 117-118

2 ^σΗ2~ζ? ¹⁰⁷ " ^113>5

2 CH₂-OH₂-NMe₂ 133-136

HNO,

) Allyl

) CgH₁₁2 Cyclohexyl

Beispiel 10

In eine Reihe von Reagenzgläsern, die 4,5 ml einer Dextrosebrühe (hergestellt aus 20 g Dextrose, 10 g Neopepton und 1000 ml destilliertem Wasser) enthalten, werden jeweils 0,5 ml einer Lösung von 1-(1,2,3,4-3?etrahydro-1-naphthyl)-5-(methoxy-carbonyl)-imidazoloxalat (A) bzw. 1-(1,2,3,4-Te trahydro-1 -naphthyl) -5- (äthoxy-carbonyl) -imidazolnitrat (B) einer solchen Konzentration gegeben, daß das Gesamtvolumen von 5 ml jeweils 0,1//ml, 17/ml, 107/ml bzw· 1009/ml von (A) oder (B) enthält, wobei das Zeichen "7'¹ für "Mikrogramm" steht. Die Brühe wird dann mit einem Impf-

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material infiziert, das aus einem konstanten Volumen eines Gemisches von Dermatophytensporen und -mycel besteht. Das Impfmaterial wird aus einer 2- 3 Wochen alten Kolonie entnommen, die auf einem Agarnährboden gezüchtet worden ist,

ο ρ

wobei das Volumen 4 mm (Jrundflache und 1 - 2 mm Hohe hat.

Nach 14 Tagen wird die folgende antimykotische Wirksamkeit festgestellt:

Dermatophyten (A) (B)

I-Iic-rosporum canis
Ctenomyces mentagrophites
Trichophyton rubrum
Ctenomyces interdigitalis
Epidermophyton floccosum ++

Trichophyton tonsurans ++

Trichophyton verrucosunr ++

0 = keine Wirkung + = Wirkung bei 100>/ml ++ = Wirkung bei 10^/ml +++ = Wirkung bei ++++ = Wirkung bei

Beispiel 11

Ein Nährboden aus Dextroseagar wird aus 20 g Dextrose, 10 g Neopeton, 20 g Agar und destilliertem Wasser in einer zur Auffüllung auf 1000 ml erforderlichen Menge hergestellt. Einkonstantes Volumen dieses Mediums wird in eine Reihe von Reagenzgläsern (l6mm Durchmesser, l6o mm Höhe) gegeben, worauf übliche Schrägnährböden in üblicher Weise hergestellt werden. Ein konstantes Volumen einer Dermatophytenkolonie wird auf die Mitte jedes.Schrägnährbodens gegeben. Das Impfmaterial wird auf die in Beispiel 10 beschriebene Weise hergestellt. Nach 11 Tagen im Falle von Microsporum canis und 9 Tagen im Falle von Ctenomyces mentagrophites wird die gesamte auf Dextroseagar gezüchtete Kolonie entfernt, mit

1 0 ü β I 2 / 1 8 0 0

BAD ORIGINAL

Quarz pulverisiert und das erhaltene Pulver mit einem konstanten Honigvolumen gemischt· Die Hälfte dieses Honigpräparate wird dann auf den Hucken eines Meerschweinchens

gestrichen, das auf einer Fläche von 9 cm rasiert und eingeritzt (wie bei einer Impfung) worden war· Am nächsten Sag wird die infizierte Stelle örtlich mit einer Salbe behandelt, die aus 1 bzw. 4 Gew.-^ l-( 1,2,3,4-3?etrahydro-1 -naphthyl)-5-(methoxy-earbonyl)-imidazoloxalat (A) bzw. 1-(1,2,3»4-Tetrahydro-1 -naphthyl) -5- (äthoxy-carbonyl) -imidazolnitrat (B) in Mischung mit dem Produkt der Handelsbezeichnung "Carbowax 1500" bestand. Der folgende Befund ergab sich am 42 !Tag nach der Infizierungt

Dermatophvten (A) (B)

Otenomyces mentagroph.ites + ++

Microsporum canis + +

+ β Wirkung bei einer Salbenkonzentration von 4 ++ β Wirkung bei einer Salbenkonzentration von 1

fs η

Claims (2)

1. Patentansprüche

   oder ihren therapeutisch aktiven Salzen, wobei R für niederes Alkyl, Allyl, niederes Alkoxy- niederes Alkyl., Di(niederes Alkyl)-amino-niederes Alkyl, Aralkyl, Cycloalkyl oder Tetrahydrofurylmethyl steht und η 1 oder 2 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden 2-mercaptosubstituierten Verbindungen der allgemeinen Formel

   ROOC

   in der R und η die obige Bedeutung haben, entschwefelt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von Salpetersäure und einer kleinen

   Menge Alk

   arbeitet.

   Menge Alkalinitrit bei Temperaturen von 25 bis j35

   Fungicides Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel oder ihren therapeutisch aktiven Salzen.

   1-0 9812/1303 _BAD0RIG1NAL