RU2448105C2 - 2-аминобензоксазолкарбоксамиды в качестве модуляторов 5-нт3 - Google Patents

2-аминобензоксазолкарбоксамиды в качестве модуляторов 5-нт3 Download PDF

Info

Publication number
RU2448105C2
RU2448105C2 RU2009108327/04A RU2009108327A RU2448105C2 RU 2448105 C2 RU2448105 C2 RU 2448105C2 RU 2009108327/04 A RU2009108327/04 A RU 2009108327/04A RU 2009108327 A RU2009108327 A RU 2009108327A RU 2448105 C2 RU2448105 C2 RU 2448105C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
benzoxazole
azabicyclo
compound
mmol
Prior art date
Application number
RU2009108327/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009108327A (ru
Inventor
Дэвид Дж. ФЭЙРФАКС (US)
Дэвид Дж. ФЭЙРФАКС
Чжицай ЯН (US)
Чжицай ЯН
Original Assignee
Олбани Молекьюлар Рисерч, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Олбани Молекьюлар Рисерч, Инк. filed Critical Олбани Молекьюлар Рисерч, Инк.
Publication of RU2009108327A publication Critical patent/RU2009108327A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2448105C2 publication Critical patent/RU2448105C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям общей формулы II, где R1, R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и низшего алкила, содержащего 1-6 атомов углерода; R4 представляет собой остаток, представленный в формуле изобретения; R5 представляет собой водород или метил; R10 выбран из группы, состоящей из: (i) водорода; (ii) (C1-С10)алкила; (iii) (С1-С10)алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -N(СН3)2, морфолинила, (C1-C4)алкокси, гидроксила, -CON(CH3)2 и галогена; (iv) моноциклического (С3-C8)циклоалкила, содержащего один гетероатом N; (v) 9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана; (vi) фенила; (vii) фенила, замещенного одним или несколькими (С1-С4)алкокси; R11 выбран из группы, состоящей из водорода и (С1-С10)алкила; или R10, R11 и атом азота, к которому они присоединены, взятые вместе, образуют азотистый гетероцикл или замещенный азотистый гетероцикл, такие, как представлены в формуле изобретения. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей способностью к модуляции рецептора серотонина типа 3 и способу лечения расстройства, которое зависит от модуляции рецептора серотонина типа 3. Технический результат - соединения формулы II в качестве модуляторов рецептора серотонина типа 3. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 1 табл., 159 пр.

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки
Настоящая заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент США №60/821646, поданной 7 августа 2006 г., полное содержание которой включено сюда в виде ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к группе 2-аминобензоксазолкарбоксамидов, которые являются применимыми при лечении индуцированной химиотерапией тошноты и рвоты (CINV) и при лечении синдрома раздраженного кишечника с преобладающей диареей (IBS-D).
Уровень техники
Тошнота и рвота, вызванные химиотерапией, принадлежат к наиболее неприятным побочным действиям у пациентов, подвергающихся лечению по поводу рака. В зависимости от химиотерапевтических агентов или принятых схем их приема до 90% пациентов могут страдать некоторой формой индуцированной химиотерапией тошноты и рвоты (CINV). Симптомы CINV могут быть очень изнурительными и часто приводят к отказу пациентов от дальнейших курсов химиотерапии с явно неблагоприятными последствиями в отношении прогрессирования рака. Кроме того, CINV является нагрузкой на систему здравоохранения, расходующую время врачебного персонала, который мог бы в противном случае оказывать помощь другим пациентам или уделять внимание другим медицинским проблемам.
CINV подразделяют на две основные категории: острая CINV и замедленная CINV. Острая CINV имеет место в пределах первых 24 часов лечения; замедленная CINV имеет место от 24 часов до 120 часов после лечения. Замедленная CINV остается часто проявляемым при лечении побочным действием у пациентов, подвергаемых химиотерапии, хотя здравоохранение имеет тенденцию занижать число пациентов, которые испытывают замедленную CINV. Кроме того, замедленная CINV значительно снижает способность пациентов проявлять заботу о себе после того, как они были выписаны из лечебного учреждения.
Соединения, которые ингибируют рецепторы серотонина, являются в настоящее время наиболее эффективными противорвотными средствами; они обуславливают единственный наиболее значительный успех в устранении тошноты и рвоты у пациентов с раковым заболеванием и имеют дополнительное применение при индуцированной излучением тошноте и рвоте (RINV) и послеоперационной тошноте и рвоте (PONV). По-видимому, блокирование рецептора 5-НТ3 в результате сигнала серотонина, вызванного индуцированным химиотерапией повреждением энтерохромаффинных клеток кишечника, в котором находится основная часть запасов серотонина организма, либо посредством периферического, либо центрального механизма, предотвращает острую рвоту. За исключением палоносетрона (алокси®), ингибиторы 5-НТ3 разрешены для лечения острой CINV и являются наиболее эффективными для такого лечения. Палоносетрон, который следует вводить внутривенно, является в настоящее время единственным ингибитором 5-НТ3, разрешенным для профилактики как острой, так и замедленной CINV. Постулируется, что эффективность палоносетрона против замедленной рвоты обуславливается его длительным периодом полувыведения из сыворотки. Поэтому специалисты в данной области признают, что ингибиторы 5-НТ3, которые имеют длительные периоды полувыведения из сыворотки, могут быть эффективными терапевтическими агентами как для острой, так и замедленной CINV, тогда как ингибиторы 5-НТ3, которые имеют короткие периоды полувыведения, могут быть применимыми для лечения острой CINV. Кроме того, обнаружено, что комбинация палоносетрона, ингибитора 5-НТ3 и апрепитанта (эменда®), антагониста нейрокинина, является очень эффективной при профилактике как острой, так и замедленной CINV после различных схем химиотерапии со рвотой от умеренной до очень сильной при клинических испытаниях. Особенно комбинированная терапия с применением либо антагонистов NK1, либо антагонистов 5-НТ3 с кортикостероидами, такими как дексаметазон, повышает эффективность этих лекарственных средств против острой или замедленной рвоты. По существу, маркировка эменд® указывает на то, что дозу данного лекарственного средства вводят с кортикостероидом и антагонистом 5-НТ3.
Синдром раздраженного кишечника (IBS) обычно существует в виде трех типов: с преобладающей диареей (IBS-D), с преобладающей констипацией (IBS-C) и IBS с чередующимися симптомами, названный IBS-A, или со смешанными симптомами (IBS-M). Синдром раздраженного кишечника с преобладающей диареей является ослабляющим организм, хотя и редко смертельным заболеванием. Типичный страдающий IBS-D пациент проявляет первичные симптомы, включающие множественные и ежедневные эксплозивные приступы диареи и тяжелые ежедневные спазмы брюшной полости. Наиболее обычные вторичные побочные действия включают панические приступы, депрессию, отказ от социальной и семейной активности и недостаточность или нарушение питания.
В настоящее время соединения, которые ингибируют рецепторы 5-НТ3, являются единственными эффективными средствами для лечения IBS-D. Единственным лекарственным средством, в настоящее время разрешенным для лечения IBS-D, является алосетрон, который был введен в употребление Glaxo, изъят из применения Департаментом по контролю за качеством пищевых продуктов, лекарственных и косметических средств США (FDA), поскольку он, по-видимому, вызывает ишемический колит, затем восстановлен в применении FDA, поскольку потребность в лечении IBS-D была также высокой. В 2002 г. Департамент по контролю за качеством пищевых продуктов, лекарственных и косметических средств США разрешил применение таблеток гидрохлорида алосетрона (лотронекс®) при ограниченных состояниях для женщин, в которых медицинская польза перевешивает риски. Ограничения по разрешению применения отражают серьезные желудочно-кишечные неблагоприятные случаи, которые описаны при применении алосетрона. Вторым структурно родственным ингибитором 5-НТ3 является цилансетрон, который прошел через клинические испытания, но недавно было получено письмо от FDA, не разрешающее его применение. Для лечения IBS-D могут быть применимыми новые, структурно неродственные ингибиторы IBS-D.
Ясно, что существует потребность в улучшенной терапии как для CINV, так и IBS-D.
Сущность изобретения
Теперь обнаружено, что соединения формул I, II и III являются сильнодействующими и селективными ингибиторами рецептора 5-НТ3:
Figure 00000001
В этих соединениях R1, R2 и R3 независимо выбраны из водорода, галогена, циано, алкил- или арилсульфоксида, алкил- или арилсульфона, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино, морфолинила, низшего О-алкила, гидрокси, низшего алкила, низшего фторалкила, низшего О-фторалкила, метилендиокси, этилендиокси, алкокси-низшего алкила и низшего гидроксиалкила.
R4 представляет собой насыщенный азотистый гетероцикл или замещенный метилом насыщенный азотистый гетероцикл, у которого атом азота является третичным, причем указанный гетероцикл содержит по меньшей мере одно 5- или 6-членное кольцо;
R10 выбран из группы, состоящей из
(i) водорода;
(ii) (С1-С10)алкила;
(iii) замещенного (С1-С10)алкила;
(iv) гетероциклила;
(v) замещенного гетероциклила;
(vi) арила и
(vii) замещенного арила;
R11 выбран из группы, состоящей из водорода и (С1-С10)алкила; или
R10, R11 и атом азота, к которому они присоединены, взятые вместе, образуют азотистый гетероцикл или замещенный азотистый гетероцикл.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения формулы I, II или III. Композиции могут содержать дополнительный противорвотный агент, особенно антагонист нейрокинина. Композиции могут содержать также кортикостероид.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения расстройства, возникающего из-за неподходящей активности рецептора серотонина типа 3 или зависящего от модуляции рецептора серотонина типа 3. Способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I, II или III. Примеры расстройств, возникающих из-за неподходящей активности рецептора серотонина типа 3 или зависящих от модуляции рецептора серотонина типа 3, включают рвоту, особенно CINV, IBS-D, послеоперационную тошноту и рвоту и индуцированную излучением тошноту и рвоту. Другие такие нарушения включают физиологические нарушения, ожирение, нарушения, связанные со злоупотреблением различных веществ, деменцию, связанную с нейродегенеративным заболеванием, потерю познавательной способности, боль, синдром фибромиалгии и синдром хронической усталости (см. опубликованную заявку на патент США 2004/0204467). Известно также, что антагонисты рецептора серотонина типа 3 являются применимыми для профилактики и лечения бронхиальной астмы, нервной булимии, приступов апноэ во сне, зуда и мигрени (см. Costall and Naylor, Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders, 2004:3 27-37 и Israili, Current Med. Chem. - CNS Agents, 2001:1 171-199). Известно также, что антагонисты рецептора серотонина типа 3 являются применимыми для профилактики и лечения эпилепсии. Применение таких соединений для лечения эпилепсии демонстрируется в международной патентной заявке РСТ/GB2006/002733.
Подробное описание изобретения
На всем протяжении данного описания заместители имеют значения, указанные при первом упоминании, и сохраняют свои указанные значения.
В первом аспекте изобретение относится к соединениям формулы I, II или III:
Figure 00000002
В общем, было обнаружено, что соединения вышеуказанных формул являются сильнодействующими и селективными ингибиторами рецептора 5-НТ3. Каждый из трех типов соединений можно разделить на два подтипа: 4-карбоксамиды (Ia, IIa и IIIa) и 7-карбоксамиды (Ib, IIb и IIIb):
Figure 00000003
В этих соединениях R4 представляет собой насыщенный азотистый гетероцикл или замещенный метилом насыщенный азотистый гетероцикл, у которого атом азота является третичным. Азотсодержащий гетероцикл (называемый также азотистым гетероциклом) является гетероциклом, содержащим по меньшей мере один атом азота в кольце; он может содержать дополнительные атомы азота, а также другие гетероатомы. Азотистые гетероциклы включают пиперидин, метилпиперидин, тропан, 9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-он и
Figure 00000004
, в которой Х представляет собой NCH3, O, S, SO или SO2. В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой
Figure 00000005
Figure 00000006
и
Figure 00000007
в которых m равно 1, 2, 3 или 4; n равно 0, 1, 2, 3 или 4; Q представляет собой N(CH3) или -О- и R5 представляет собой водород или метил. Например, R4 может быть хинуклидином, тропаном, азабицикло[3.3.1]нонаном, метилазабицикло[3.3.1]нонаном, диметилдиазабицикло[3.3.1]нонаном, метилпиперидином или метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонаном.
В некоторых вариантах осуществления R1, R2 и R3 представляют собой водород и в других один из R1, R2 и R3 представляет собой галоген.
В некоторых вариантах осуществления R10 выбран из группы, состоящей из водорода и (С1-С3)алкила. В других вариантах осуществления типа II R11 представляет собой Н или СН3 и R10 выбран из группы, состоящей из фенила, замещенного фенила, (С1-С6)алкила, 4-7-членного моноциклического азотистого гетероцикла, содержащего 4-10 атомов углерода бициклического азотистого гетероцикла, 4-7-членного моноциклического азотистого гетероцикла, замещенного одним или несколькими (С1-С6)алкилами, содержащего 4-10 атомов углерода бициклического азотистого гетероцикла, замещенного одним или несколькими (С1-С6)алкилами, диметиламино(С1-С6)алкила, 4-7-членного моноциклического азотистого гетероциклил(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила, гидрокси(С1-С6)алкила и диалкиламинокарбонил(С1-С6)алкила.
В других вариантах осуществления R10 и R11, взятые вместе, образуют азотистый гетероцикл или замещенный азотистый гетероцикл. Примеры их включают морфолин, пиперазин, пиперидин, диазепан, тетрагидрохиноксалин, азабицикло[3.3.1]нонан, триазолопиразин, диазабицикло[2.2.1]гептан или любой из вышеуказанных гетероциклов, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из (С1-С6)алкила, галоген(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкоксифенила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклила и замещенного гетероциклила.
Соединения, находящиеся в пределах вышеуказанной группы соединений и ее подгрупп, являются применимыми в качестве ингибиторов 5-НТ3. В процессе экспертизы можно обнаружить, что соединения, которые в настоящее время не исключены из формулы изобретения, являются непатентоспособными для авторов изобретения в данной заявке. В этом случае исключение отдельных соединений и подгрупп из формулы изобретения следует рассматривать как непреднамеренные дефекты делопроизводства, которые не отражают идею и описание авторами их изобретения. Изобретением в качестве объекта «вещество» являются все соединения формул I, II и III, за исключением (а) тех соединений, которые находятся в общественном достоянии, и (b) конкретного соединения примера 55, находящегося в пределах подгруппы IIa, в котором R10, R11 и атом азота образуют кольцо морфолина и R4, по-видимому (на основании данных ЯМР), является эндо-3,9-диметил-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-7-илом. Такое соединение не проявляет уровень активности, установленный как пороговый для скрининга.
Определения
Предполагается, что алкил включает неразветвленные, разветвленные или циклические углеводородные структуры и их комбинации. Низший алкил относится к алкильным группам, содержащим 1-6 атомов углерода. Примеры низших алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил и тому подобное. Предпочтительными алкильными группами являются алкильные группы С20 или ниже. Циклоалкил является подгруппой алкила и включает циклические углеводородные группы с 3-8 атомами углерода. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, норборнил и тому подобное. Некоторые группы требуют точного определения. Утверждение, что термин алкил предназначается для включения неразветвленных, разветвленных или циклических углеводородных структур и их комбинаций, означает, что нижеследующую комбинацию неразветвленных и циклических структурных элементов
Figure 00000008
(и подобные комбинации) считают «алкильной» группой. С1-С20углеводород включает алкил, циклоалкил, алкенил, арил и их комбинации. Примеры его включают фенетил, циклогексилметил, камфорил и нафтилэтил.
Алкокси или алкоксил относится к группам с 1-8 атомами углерода неразветвленной, разветвленной или циклической структуры и их комбинациям, присоединенным к «основной» структуре через атом кислорода. Примеры их включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, циклопропилокси, циклогексилокси и тому подобное. Низший алкокси относится к группам, содержащим от одного до четырех атомов углерода.
Оксаалкил относится к алкильным остаткам, у которых один или несколько атомов углерода заменены атомами кислорода. Примеры его включают метоксипропокси, 3,6,9-триоксадецил и тому подобное.
Ацил относится к группам с 1-8 атомами углерода неразветвленной, разветвленной, циклической структуры, насыщенным, ненасыщенным и ароматическим, и их комбинациям, присоединенным к «основной» структуре через карбонильную функциональную группу. Один или несколько атомов углерода в ацильном остатке могут быть заменены атомом азота, кислорода или серы, пока место присоединения к «основной» структуре остается у карбонила. Примеры его включают ацетил (Ас), бензоил, пропионил, изобутирил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и тому подобное. Низший ацил относится к группам, содержащим от одного до четырех атомов углерода.
Арил и гетероарил означают 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из О, N или S; бициклическую 9- или 10-членную систему ароматических или гетероароматических колец, содержащую 0-3 гетероатома, выбранных из О, N или S; или трициклическую 13- или 14-членную систему ароматических или гетероароматических колец, содержащую 0-3 гетероатома, выбранных из О, N или S. Ароматические 6-14-членные карбоциклические кольца включают, например, бензол, нафталин, индан, тетралин и флуорен, и 5-10-членные ароматические гетероциклические кольца включают, например, имидазол, пиридин, индол, тиофен, бензопиранон, тиазол, фуран, бензимидазол, хинолин, изохинолин, хиноксалин, пиримидин, пиразин, тетразол и пиразол.
Арилалкил относится к остатку, в котором арильная часть присоединена к «основной» части молекулы через алкил. Примерами его являются бензил, фенетил и тому подобное. Толил не является арилалкилом; толил является алкиларилом. Гетероарилалкил означает гетероарильный остаток, присоединенный к «основной» части через алкил. Примеры его включают, например, пиридинилметил, пиримидинилэтил и тому подобное.
Гетероцикл означает циклоалкильный или арильный остаток с кольцами от одного до трех, у которого от одного до четырех атомов углерода заменены гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из N, O и S. Гетероатомы азот и сера могут быть необязательно окислены и гетероатом азот может быть необязательно кватернизован. Примеры гетероциклов включают пирролидин, пиразол, пиррол, индол, хинолин, изохинолин, тетрагидроизохинолин, бензофуран, бензодиоксан, бензодиоксол (обычно называемый метилендиоксифенилом при присутствии в качестве заместителя), тетразол, морфолин, тиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, тиофен, фуран, оксазол, оксазолин, изоксазол, диоксан, тетрагидрофуран и тому подобное. Азотистыми гетероциклами являются гетероциклы, содержащие по меньшей мере один атом азота. Они могут дополнительно включать другие гетероатомы и несколько атомов азота. Примеры их включают хинуклидин, тропан, пиперидин, пиперазин, морфолин, хинолин, бензо[b][1,4]оксазин, 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиразин, пергидрохиноксалин и тиазол. Следует отметить, что гетероарилы являются подгруппой гетероциклов, в которой гетероцикл является ароматическим. Дигидрогетероарилы являются, как предполагает их название, гетероарильными остатками, формально восстановленными одним молем водорода. Примером дигидрогетероарильного остатка является 2,3-дигидробензофуран.
Замещенный алкил, арил, циклоалкил, гетероциклил и т.д. относится к алкилу, арилу, циклоалкилу или гетероциклилу, где до четырех атомов Н в каждом остатке заменены галогеном, галогеналкилом, гидрокси, низшим алкокси, карбокси, алкоксикарбонилом (COOR), оксо, карбоксамидо (-CONR2), сульфонамидо (-SO2NR2), циано, карбонилом, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, меркапто, алкилтио, сульфоксидом, сульфоном, ациламино, амидино, фенилом, бензилом, гетероциклилом, гетероциклилкарбонилом, фенокси, бензилокси или гетероарилокси. В предшествующем перечне R представляет собой водород или алкил.
Термин «галоген» означает атом фтора, хлора, брома или иода.
Некоторые из описанных здесь соединений могут содержать один или несколько асимметричных центров и могут, таким образом, обуславливать существование энантиомеров, диастереомеров и других стереоизомерных форм, которые можно обозначить в терминах абсолютной стереохимии как (R)- или (S)-изомеры. Имеется в виду, что настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы. Оптически активные (R)- и (S)-изомеры можно получить с применением хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделением смесей с применением общепринятых способов. Когда соединения, описанные здесь, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии и, если не указано иначе, имеется в виду, что соединения включают как Е-, так и Z-геометрические изомеры. Подобным же образом имеется в виду, что соединения включают все таутомерные формы. Конфигурация любой углерод-углеродной двойной связи, показываемая в них, выбрана только для удобства и не предполагается, что она означает конкретную конфигурацию, поэтому углерод-углеродная связь, изображенная здесь произвольно как транс, может быть Z-, E-конфигурацией или смесью двух конфигураций в любом отношении.
Должно быть понятно, что соединения данного изобретения могут существовать в форме, меченной радиоизотопом, т.е. соединения могут содержать один или несколько атомов, имеющих атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемого в природе. Радиоизотопы водорода, углерода, фосфора, фтора, хлора и иода включают 3H, 14C, 35S, 18F, 36Cl и 125I, соответственно. Соединения, которые содержат такие радиоизотопы и/или другие радиоизотопы других атомов, находятся в пределах объема данного изобретения. Радиоизотопы тритий, т.е. 3Н, и углерод-14, т.е. 14С, являются особенно предпочтительными вследствие легкости их получения и детектируемости. Меченные радиоизотопом соединения данного изобретения обычно получают способами, хорошо известными специалисту в данной области. Такие меченные радиоизотопом соединения можно получить подходящим образом проведением методик, описанных в примерах и на схемах, заменой немеченного радиоактивным изотопом реагента легко доступным, меченным радиоактивным изотопом реагентом.
Терминология, относящаяся к «защите», «снятию защиты» и «защищенным» функциональным группам встречается на всем протяжении данной заявки. Такая терминология хорошо понятна специалистам в данной области и ее применяют в контексте способов, которые включают последовательную обработку рядом реагентов. В таком контексте защитная группа относится к группе, которую применяют для маскирования функциональной группы во время стадии способа, в которой она может в противном случае реагировать, но в которой реакция является нежелательной. Защитная группа предотвращает реакцию на данной стадии, но ее можно затем удалить для получения первоначальной функциональной группы. Удаление защитной группы или «снятие защиты» имеет место после завершения реакции или реакций, которым может препятствовать упомянутая функциональная группа. Таким образом, когда указывается последовательность применения реагентов, как это имеет место в способах изобретения, специалист в данной области может легко определить те группы, которые могут быть подходящими в качестве «защитных групп». Подходящие группы для такой цели обсуждаются в стандартных пособиях в области химии, таких как публикация Protective Groups in Organic Synthesis by T. W. Greene [John Wiley & Sons, New York, 1991], которая включена здесь в качестве ссылки.
Термин «профилактика», применяемый здесь, относится к введению лекарственного средства заранее для предотвращения или смягчения приступа. Специалист в области медицины (к которой относятся пункты формулы изобретения на способ) понимает, что термин «профилактика» не является абсолютным термином. Понятно, что в области медицины он относится к профилактическому введению лекарственного средства, чтобы существенно уменьшить вероятность появления или серьезность состояния, и этот термин имеет смысл, предполагаемый здесь. Фактически в издании 2006 г. публикации the Physician's Desk Reference, которая является стандартным пособием в данной области, применяют термин «проводить профилактику» или «профилактика» не менее 10 раз в его описании критериев палоносетрона.
Графические изображения рацемических, амбискалемных и скалемных или энантиомерно чистых соединений, применяемых здесь, взяты из Maehr J. Chem. Ed. 62, 114-120 (1985): сплошные и прерывистые клинья применяют для обозначения абсолютной конфигурации хирального элемента; волнистые линии означают исключение любого стереохимического значения, которое связь, его представляющая, могла бы образовывать; сплошные и четкие ломаные линии являются геометрическими дескрипторами, показывающими относительную конфигурацию, но обозначающими рацемический характер; и клиновидные контуры и пунктирные или прерывистые линии означают энантиомерно чистые соединения неопределенной абсолютной конфигурации. Простая сплошная линия ничего не говорит о стереохимии. Например, на иллюстрации для примера 2 в приведенной ниже таблице показана сплошная линия, но соединение примера фактически является индивидуальным энантиомером с S-конфигурацией и его можно правильно изобразить как
Figure 00000009
Предполагается, как и должно быть понятно специалисту в данной области, что применяемый здесь термин «соединение» включает соли, сольваты и комплексы включения такого соединения. Термин «сольват» относится к соединению формулы I в твердом состоянии, у которого молекулы подходящего растворителя включены в кристаллическую решетку. Подходящий растворитель для терапевтического введения является физиологически переносимым при вводимой дозе. Примерами подходящих растворителей для терапевтического введения являются этанол и вода. Когда растворителем является вода, сольват называют гидратом. В общем, сольваты получают растворением соединения в подходящем растворителе и выделением сольвата охлаждением или применением антирастворителя. Сольват обычно сушат или подвергают азеотропной перегонке в условиях окружающей среды. Комплексы включения описаны в публикации Remington: The Science and Practice of Pharmacy 19th Ed. (1995) volume 1, page 176-177, которая включена здесь в качестве ссылки. Наиболее обычно применяемыми комплексами включения являются комплексы с циклодекстринами, и все комплексы с циклодекстринами, природными и синтетическими, в частности, включены в формулу изобретения.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот или оснований, включающих неорганические кислоты и основания и органические кислоты и основания. Когда соединения настоящего изобретения являются основными, соли можно получить из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включающих неорганические и органические кислоты. Подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли для соединений настоящего изобретения включают соли, образованные уксусной, бензолсульфоновой (безилат), бензойной, камфорасульфоновой, лимонной, этансульфоновой, фумаровой, глюконовой, глутаминовой, бромистоводородной, хлористоводородной, изетионовой, молочной, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, слизевой, азотной, памовой, пантотеновой, фосфорной, янтарной, серной, винной, п-толуолсульфоновой кислотой и тому подобное. Когда соединения содержат кислотную боковую цепь, подходящие фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединений настоящего изобретения включают соли металлов алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка или органические соли, полученные из лизина, N,N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (N-метилглюкамина) и прокаина.
Полный список аббревиатур, применяемый специалистами органической химии, представлен в первом номере каждого тома Journal of Organic Chemistry. Список, который обычно представляют в таблице, озаглавленной «Стандартный список аббревиатур», включен здесь в качестве ссылки.
Обобщенные синтетические схемы представлены ниже.
Общие методики модификации кольца бензоксазола
Figure 00000010
Условия: А) амин, растворитель; В) основание гидроксид; С) амин, EDCI, HOBt, ДМФА или HBTU, ДМФА; D) HCl, MeOH или Et2O
Общая методика (GP-A) аминирования кольца бензоксазола
Смесь подходящего 2-хлорбензоксазола, А1 (1 экв) и подходящего амина (2 экв) и необязательного основания (например, К2СО3, триэтиламина, диизопропиламина, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецена или гидрида натрия) в ТГФ (или DME, ДМФА) нагревают в диапазоне 20-80°С в течение вплоть до 24 час. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (типичные элюенты включают смесь 9:1 дихлорметан/метанол, этилацетат, гексаны), получая при этом требуемый продукт, 2-аминобензоксазол. Структуру продукта подтверждают 1Н ЯМР или анализом масс.
Общая методика (GP-B1) гидролиза метилового эфира
Смесь метилового эфира А2 в 2 н. NaOH и ТГФ перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час. Реакционную смесь нейтрализуют 2 н. HCl и затем экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют, получая при этом требуемую карбоновую кислоту А3. Структуру продукта подтверждают либо 1Н ЯМР, либо анализом масс.
Общая методика (GP-B2) гидролиза метилового эфира (карбоксилатная соль лития)
Смесь метилового эфира А2 и моногидрата гидроксида лития (1-3 экв) в смеси метанол/вода (3:1) перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции по данным ЖХ-МС. Растворитель удаляют в вакууме и сырую литиевую соль А3 сушат при высоком вакууме и затем применяют без дополнительной очистки. Структуру продукта подтверждают 1Н ЯМР или анализом масс.
Общая методика (GP-B3) гидролиза метилового эфира
Смесь метилового эфира А2, моногидрата гидроксида лития (1-3 экв) и смеси метанол/вода или ТГФ/вода (3:1 - 5:1) перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции по данным ЖХ-МС. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток разбавляют водой, подкисляют (рН 1-5) 3н хлористоводородной кислотой и концентрируют досуха. Твердое вещество растирают в дихлорметане и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом требуемую карбоновую кислоту А3. Структуру продукта подтверждают либо 1Н ЯМР, либо анализом масс.
Общая методика (GP-C1) амидирования
Смесь карбоновой кислоты или карбоксилатной соли лития А3 (1 экв), подходящего амина (например, дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.0]нонана (1 экв), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (2 экв)), и 1-гидроксибензотриазола (2 экв) в ДМФА перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, затем добавляют триэтиламин (2-4 экв). Образовавшуюся реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час. Смесь разбавляют дихлорметаном и затем промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный слой далее экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают хроматографией на силикагеле (типичные элюенты: смесь этилацетат/гексаны, этилацетат/метанол, дихлорметан, смесь дихлорметан/метанол или дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая при этом требуемый карбоксамид А4. Структуру продукта подтверждают 1Н ЯМР.
Общая методика (GP-C2) амидирования
Смесь карбоновой кислоты или карбоксилатной соли лития А3 (1 экв), подходящего амина (например, дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.0]нонана) (1 экв), и HBTU (1,3-2 экв) в ДМФА перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, затем добавляют триэтиламин (2-4 экв). Образовавшуюся реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час. Смесь разбавляют дихлорметаном и затем промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный слой далее экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают хроматографией на силикагеле (типичные элюенты: смесь этилацетат/гексаны, этилацетат/метанол, дихлорметан, смесь дихлорметан/метанол или дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая при этом требуемый карбоксамид А4. Структуру продукта подтверждают 1Н ЯМР.
Общая методика (GP-D1) превращения в соль HCl
К охлажденному льдом раствору карбоксамида A4 (1 экв) в дихлорметане и этиловом эфире добавляют хлорид водорода (2 экв) в метаноле. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин и затем разбавляют безводным этиловым эфиром. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 2 час и затем образовавшийся осадок собирают фильтрованием и промывают этиловым эфиром. Твердое вещество сушат в вакууме, получая при этом требуемую гидрохлоридную соль А4. Структуру продукта подтверждают 1Н ЯМР.
Общая методика (GP-D2) превращения в соль HCl
Охлажденный льдом раствор Вос-защищенного карбоксамида из GP-C (1 экв) обрабатывают избытком либо TFA, либо HCl (в диэтиловом эфире, диоксане или метаноле) в дихлорметане. Сырую соль разбавляют метанолом и загружают в колонку с катионообменной смолой (колонка с 10 г изолюта SCX-2). Колонку промывают метанолом (50 мл) и продукт затем элюируют 2 н. гидроксидом аммония в метаноле (50 мл). Раствор концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают хроматографией на силикагеле (типичные элюенты: смесь дихлорметан/метанол, дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая при этом требуемый карбоксамид. Карбоксамид затем обрабатывают HCl (1-2 эквивалента) в дихлорметане и концентрируют при пониженном давлении. Аморфную гидрохлоридную соль лиофилизуют в смеси ацетонитрил/вода (6:1), получая при этом требуемую гидрохлоридную соль А4. Структуру продукта подтверждают анализом массы и 1Н ЯМР.
Общая методика (GP-E) ацилирования эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
К охлажденной льдом смеси эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида и триэтиламина в CH2Cl2 добавляют подходящий ацилхлорид, хлорформиат или сульфонилхлорид. Смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и затем перемешивают в течение вплоть до дополнительных 24 час. Реакционную смесь гасят смесью СН3ОН/насыщенный раствор соли и образовавшуюся смесь экстрагируют дихлорметаном (2×). Объединенные органические слои промывают последовательно 10% лимонной кислотой и насыщенным раствором соли, затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией (силикагель, от смеси 9:1 CH2Cl2/СН3ОН до смеси 90:9:1 CH2Cl2/СН3ОН/NH4OH), дает соответствующий эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметил-4-ацилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид.
Получение метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилата
Figure 00000011
Условия: (А) TMSCHN2; (B) О-этилксантат калия, пиридин; (С) PCl5, POCl3.
Стадия А: К охлажденной льдом суспензии гидробромида 2-амино-3-гидроксибензойной кислоты (3,0 г, 12,8 ммоль) в толуоле (30 мл) и метаноле (30 мл) медленно добавляют (триметилсилил)диазометан (16,0 мл, 2 М раствор в этиловом эфире, 32,0 ммоль), затем смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин. В реакционную смесь при 0°С добавляют уксусную кислоту (5 мл), затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и затем сырой продукт растворяют в этилацетате и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, смесь 1:1 гексаны/этилацетат), получая при этом требуемый сложный эфир (2,04 г, 95%) в виде светло-коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,48 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 6,81 (дд, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 6,50 (т, J=8,0 Гц, 1H), 5,80 (ушир.с, 2H), 3,87 (с, 3H); MC (ESI+) m/z 168 (M+H).
Стадия В. Смесь метил-2-амино-3-гидроксибензоата со стадии А (2,04 г, 12,2 ммоль) и О-этилксантата калия (1,37 г, 8,56 ммоль) в пиридине (8 мл) кипятят с обратным холодильником а течение 2 час, затем охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь лед-вода (45 мл) и концентрированной HCl (4,8 мл). Образовавшийся осадок собирают фильтрованием и промывают водой, сушат в вакууме, получая при этом метил-2-тиоксо-2,3-дигидробензоксазол-4-карбоксилат (1,33 г, 52%) в виде светло-коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,40 (ушир.с, 1H), 7,82 (дд, J=8,0, 1,0 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,0, 1,0 Гц, 1H), 7,28 (т, J=8,0 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H); MC (ESI+) m/z 210 (M+H).
Стадия С. Смесь тиона со стадии В (0,65 г, 3,11 ммоль) и пентахлорида фосфора (0,65 г, 3,11 ммоль) в оксихлориде фосфора (6 мл) нагревают до 95°С в течение 2,5 час. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрируют и сушат в вакууме, получая при этом метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилат (0,66 г, количественный выход) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,05 (дд, J=8,1, 1,2 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,1, 1,2 Гц, 1H), 7,45 (т, J=8,1 Гц, 1H), 4,04 (с, 3H); MC (ESI+) m/z 212 (M+H).
Получение метил-2,6-дихлорбензоксазол-4-карбоксилата
Figure 00000012
Условия: (А) О-этилксантат калия, пиридин, (В) PCl5, POCl3.
Стадия А. К смеси метил-2-амино-5-хлор-3-гидроксибензоата (4,00 г, 19,84 ммоль) в безводном пиридине (30 мл) добавляют О-этилксантат калия (3,50 г, 21,82 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 125°С в течение 3 час в атмосфере азота. Теплый раствор выливают в смесь концентрированной HCl (12 мл) и льда (120 мл), образовавшийся осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме, получая при этом метил-6-хлор-2-тиоксо-2,3-дигидробензоксазол-4-карбоксилат (4,80 г, 99%) в виде желтого твердого вещества: 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,10 (с, 1H), 7,81 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,48 (д, J=1,9 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H); MC (ESI+) m/z 244 (M+H).
Стадия В. Смесь продукта со стадии А (2,00 г, 8,20 ммоль), POCl3 (1,26 г, 8,21 ммоль) и PCl5 (1,71 г, 8,21 ммоль) нагревают до 125°С в течение 2,5 час. Реакционную смесь сушат в высоком вакууме в течение 24 час, получая при этом метил-2,6-дихлорбензоксазол-4-карбоксилат (2,00 г, 99%) в виде коричневого твердого вещества: 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,04 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,72 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,04 (с, 3H); MC (ESI+) m/z 247 (M+H).
Получение метил-2-хлор-7-фторбензоксазол-4-карбоксилата
Figure 00000013
Условия: (А) SOCl2, метанол; (В) 1,1'-тиокарбонилдиимидазол; (С) PCl5, POCl3.
Стадия А: К раствору 2-амино-4-фтор-3-гидроксибензойной кислоты (2,44 г, 9,7 ммоль) в метаноле (200 мл) добавляют тионилхлорид (3,8 мл, 50 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивают в кипящем растворителе в течение 17 час. Растворитель удаляют при пониженном давлении; остаток растворяют в метаноле (200 мл). Раствор охлаждают до -78°С и обрабатывают тионилхлоридом (8 мл, 100 ммоль). Смесь перемешивают в кипящем растворителе в течение 48 час. Растворитель удаляют при пониженном давлении и сырое вещество очищают колоночной хроматографией (силикагель, 0-70% этилацетат в гексанах), получая при этом метил-2-амино-4-фтор-3-гидроксибензоат (1,5 г, 44%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,48-7,43 (м, 1Н), 6,40 (т, J=9,3 Гц, 1H), 3,87 (с, 3H); MC (ESI+) m/z 186 (M+H).
Стадия В. Смесь метил-2-амино-4-фтор-3-гидроксибензоата (1,5 г, 8,11 ммоль) и 1,1'-тиокарбонилдиимидазола (1,46 г, 8,2 ммоль) в ТГФ (30 мл) перемешивают при температуре окружающей среды на протяжении ночи и при 50°С в течение 6 час. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром (3×50 мл) и сушат, получая при этом метил-7-фтор-2-тиоксо-2,3-дигидробензоксазол-4-карбоксилат (1,3 г, 70%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,82-7,78 (м, 1Н), 6,40 (т, J=9,0 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H); (ESI+) m/z 228 (M+H).
Стадия С. Смесь метил-7-фтор-2-тиоксо-2,3-дигидробензоксазол-4-карбоксилата (1,3 г, 5,72 ммоль) и пентахлорида фосфора (1,2 г, 5,72 ммоль) в оксихлориде фосфора (2,6 мл, 10,25 ммоль) нагревают до 95°С в течение 3,5 час. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрируют и сушат в вакууме, получая при этом метил-2-хлор-7-фторбензоксазол-4-карбоксилат (1,3 г, количественный выход) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,08-8,04 (м, 1Н), 7,21 (т, J=9,3 Гц, 1H), 4,02 (с, 3H); МС (ESI+) m/z 229 (M+H).
В других вариантах осуществления, где Х не является атомом водорода или галогена, способ получения вышеуказанных соединений аналогичен способу, представленному в заявке на патент США 2006/183769, полное содержание которой включено здесь в качестве ссылки. В случаях, когда существует несовместимость в номенклатуре между вышеуказанной заявкой и настоящей заявкой, номенклатура и определения настоящей заявки имеют приоритет.
Пример 1: Получение дигидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. По общей методике GP-A метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилат и 1-метилпиперазин превращают в метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. По общей методике GP-В1 метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат превращают в 2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-С1 метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат превращают в 2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту. Кислоту и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана затем конденсируют с получением эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида, который превращают в дигидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 2: Получение дигидрохлорида (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
По общей методике GP-С1 конденсируют 2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту и дигидрохлорид (S)-(-)-3-аминохинуклидин, получая при этом (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в дигидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 3: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-(пиперидин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Метил-2-(пиперидин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат синтезируют по общей методике GP-A. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия B. 2-(Пиперидин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-В1, за исключением того, что реакционную смесь нагревают до 50°С в течение 12 час. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-С1 конденсируют смесь 2-(пиперидин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-(пиперидин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в дигидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 4: Получение гидрохлорида (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-(пиперидин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. По общей методике GP-С1 конденсируют смесь 2-(пиперидин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида (S)-(-)-3-аминохинуклидина, получая при этом (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-(пиперидин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 5: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-(фениламино)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Метил-2-(фениламино)бензоксазол-4-карбоксилат синтезируют по общей методике GP-A. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия B. 2-(Фениламино)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-В1, за исключением того, что реакционную смесь нагревают до 50°С в течение 12 час. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-С1 конденсируют смесь 2-(фениламино)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-(фениламино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 6: Получение гидрохлорида (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-(фениламино)бензоксазол-4-карбоксамида
По общей методике GP-С1 конденсируют смесь 2-(фениламино)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида (S)-(-)-3-аминохинуклидина, получая при этом (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-(фениламино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 7: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-(диметиламино)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Метил-2-(диметиламино)бензоксазол-4-карбоксилат синтезируют по общей методике GP-A. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия B. 2-(Диметиламино)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-В1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-С1 конденсируют смесь 2-(диметиламино)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-(диметиламино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 8: Получение гидрохлорида (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-(диметиламино)бензоксазол-4-карбоксамида
По общей методике GP-С1 конденсируют смесь 2-(диметиламино)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида (S)-(-)-3-аминохинуклидина, получая при этом (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-(диметиламино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 9: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-морфолинобензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Метил-2-морфолинобензоксазол-4-карбоксилат синтезируют по общей методике GP-A. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия B. 2-Морфолинобензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-В1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-С1 конденсируют смесь 2-морфолинобензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-морфолинобензоксазол-4-карбоксамида, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 10: Получение гидрохлорида (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-морфолинобензоксазол-4-карбоксамида
По общей методике GP-С1 конденсируют смесь 2-морфолинобензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида (S)-(-)-3-аминохинуклидина, получая при этом (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-морфолинобензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 11: Получение дигидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Метил-2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат синтезируют по общей методике GP-A. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия B. 2-(4-Метил-1,4-диазепан-1-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-В1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-С1 конденсируют смесь 2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 12: Получение дигидрохлорида (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
По общей методике GP-С1 конденсируют смесь 2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида (S)-(-)-3-аминохинуклидина, получая при этом (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в дигидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 13: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-метилтиобензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К раствору метил-2-тиоксо-2,3-дигидробензоксазол-4-карбоксилата (1,5 г, 7,2 ммоль) в ацетоне (150 мл) добавляют карбонат калия (4,00 г, 28,7 ммоль) с последующим добавлением иодметана (0,89 мл, 14,0 ммоль), затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час. Реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю и промывают ацетоном, затем концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, смесь 3:1 гексан/EtOAc), получая при этом требуемый продукт (1,4 г, 86%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия B. 2-(Метилтио)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-В1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-С1 конденсируют смесь 2-(метилтио)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-метилтиобензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 14: Получение гидрохлорида (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-(метилтио)бензоксазол-4-карбоксамида
По общей методике GP-С1 конденсируют смесь 2-(метилтио)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида (S)-(-)-3-аминохинуклидина, получая при этом (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-(метилтио)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 15: Получение гидрохлорида эндо-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-морфолинобензоксазол-4-карбоксамида
По общей методике GP-С1 конденсируют смесь 2-морфолинобензоксазол-4-карбоновой кислоты и 4-амино-1-метилпиперидина, получая при этом N-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-морфолинобензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 16: Получение дигидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-(азетидин-3-иламино)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Метил-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-иламино)бензоксазол-4-карбоксилат синтезируют по общей методике GP-A. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия B. 2-(1-(трет-Бутоксикарбонил)азетидин-3-иламино)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-В1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-С1 конденсируют смесь 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-иламино)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом трет-бутил-3-(4-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-илкарбамоил)бензоксазол-2-иламино)азетидин-1-карбоксилат. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия D. К охлажденному раствору трет-бутил-3-(4-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-илкарбамоил)бензоксазол-2-иламино)азетидин-1-карбоксилата (69 мг, 0,15 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляют TFA (0,12 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час и затем концентрируют при пониженном давлении. По общей методике GP-D1 образовавшуюся соль TFA (73 мг, 0,15 ммоль) превращают в дигидрохлорид эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-(азетидин-3-иламино)бензоксазол-4-карбоксамида. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 17: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-[(2S,6R)-2,6-диметилморфолино]бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Метил-2-[(2S,6R)-2,6-диметилморфолино]бензоксазол-4-карбоксилат синтезируют по общей методике GP-A. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия B. 2-[(2S,6R)-2,6-Диметилморфолино]бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-В1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-С1 конденсируют смесь 2-[(2S,6R)-2,6-диметилморфолино]бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-[(2S,6R)-2,6-диметилморфолино]бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 18: Получение гидрохлорида (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамида
По общей методике GP-С1 конденсируют смесь 2-[(2S,6R)-2,6-диметилморфолино]бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида (S)-(-)-3-аминохинуклидина, получая при этом (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 19: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-(3-фенилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Метил-2-(3-фенилморфолино)бензоксазол-4-карбоксилат синтезируют по общей методике GP-A, применяя триэтиламин (1,5 экв) в качестве необязательного основания. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия B. 2-(3-Фенилморфолино)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-В1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-С1 конденсируют смесь 2-(3-фенилморфолино)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-(3-фенилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1 и соль выделяют в виде смеси энантиомеров. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 20: Получение гидрохлорида (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-(3-фенилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамида
По общей методике GP-С1 конденсируют смесь 2-(3-фенилморфолино)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида (S)-(-)-3-аминохинуклидина, получая при этом (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-(3-фенилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 21: Получение дигидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-(пиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Метил-2-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат синтезируют по общей методике GP-A, за исключением того, что реакцию проводят при комнатной температуре в течение 1 час перед концентрированием. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия B. 2-[4-(трет-Бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-В1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-С1 конденсируют смесь 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-иламино)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом трет-бутил-4-(4-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-илкарбамоил)бензоксазол-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия D. К охлажденному льдом раствору трет-бутил-4-(4-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-илкарбамоил)бензоксазол-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (73 мг, 0,15 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляют TFA (0,16 мл, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час и затем концентрируют при пониженном давлении. По общей методике GP-D1 образовавшуюся соль TFA (92 мг, 0,15 ммоль) превращают в дигидрохлорид эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-(пиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 22: Получение дигидрохлорида (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-(пиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
По общей методике GP-С1 конденсируют смесь 2-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида (S)-(-)-3-аминохинуклидина, получая при этом трет-бутил-4-[4-(хинуклидин-8-илкарбамоил)бензоксазол-2-ил]пиперазин-1-карбоксилат (85 мг, 0,19 ммоль), к которому добавляют TFA (0,17 мл, 2,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час и затем концентрируют при пониженном давлении. Соль TFA превращают в дигидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 23: Получение дигидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-(4-метил-2-фенилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. По общей методике GP-A метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилат и 1-метил-3-фенилпиперазин превращают в метил-2-(4-метил-2-фенилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат, за исключением того, что реакцию проводят при комнатной температуре в течение 1,5 час перед концентрированием. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия B. 2-(4-Метил-2-фенилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-В1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-С1 конденсируют смесь 2-(4-метил-2-фенилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-(4-метил-2-фенилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в дигидрохлоридную соль по общей методике GP-D1 и соль выделяют в виде смеси энантиомеров. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 24: Получение дигидрохлорида (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-(4-метил-2-фенилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
По общей методике GP-С1 конденсируют смесь 2-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида (S)-(-)-3-аминохинуклидина, получая при этом (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-(4-метил-2-фенилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в дигидрохлоридную соль по общей методике GP-D1 и соль выделяют в виде смеси диастереомеров. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 25: Получение дигидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-(2-метилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Метил-2-[4-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперазин-1-ил]бензоксазол-4-карбоксилат синтезируют по общей методике GP-A. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия B. 2-[4-(трет-Бутоксикарбонил)-2-метилпиперазин-1-ил]бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-В1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-С1 конденсируют 2-[4-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперазин-1-ил]бензоксазол-4-карбоновую кислоту и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом трет-бутил-3-метил-4-(эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-илкарбамоил)бензоксазол-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия D. К охлажденному льдом раствору трет-бутил-3-метил-4-(эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-илкарбамоил)бензоксазол-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (120 мг, 0,24 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляют TFA (0,29 мл, 3,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час и затем концентрируют при пониженном давлении. По общей методике GP-D1 образовавшуюся соль TFA превращают в дигидрохлорид эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-(2-метилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 26: Получение дигидрохлорида (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-(2-метилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. По общей методике GP-С1 конденсируют 2-[4-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперазин-1-ил]бензоксазол-4-карбоновую кислоту и дигидрохлорид (S)-(-)-3-аминохинуклидина, получая при этом трет-бутил-3-метил-4-(4-(хинуклидин-8-илкарбамоил)бензоксазол-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. К охлажденному льдом раствору трет-бутил-3-метил-4-(4-(хинуклидин-8-илкарбамоил)бензоксазол-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (90 мг, 0,19 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляют TFA (0,25 мл, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час и затем концентрируют при пониженном давлении. По общей методике GP-D1 образовавшуюся соль TFA превращают в дигидрохлорид (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-(2-метилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 27: Получение дигидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-(пиридин-4-иламино)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Смесь метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилата (350 мг, 1,65 ммоль), 4-аминопиридина (233 мг, 2,48 ммоль), ацетата палладия(II) (7,4 мг, 0,033 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила (39 мг, 0,083 ммоль), К2СО3 (570 мг, 4,13 ммоль) и трет-BuOH (4 мл) нагревают до 90°С в течение 40 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю и концентрируют. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, смесь 9:1 CH2Cl2/СН3ОН), получая при этом метил-2-(пиридин-4-иламино)бензоксазол-4-карбоксилат. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия B. 2-(Пиридин-4-иламино)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-В1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-С1 конденсируют смесь 2-(пиридин-4-иламино)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-(пиридин-4-иламино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в дигидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 28: Получение дигидрохлорида (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-(пиридин-4-иламино)бензоксазол-4-карбоксамида
По общей методике GP-С1 конденсируют смесь 2-(пиридин-4-иламино)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида (S)-(-)-3-аминохинуклидина, получая при этом (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-(пиридин-4-иламино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в дигидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 29: Получение дигидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-(3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Метил-2-(3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)бензоксазол-4-карбоксилат синтезируют по общей методике GP-A. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия B. 2-(3,4-Дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-В3. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-С1 конденсируют смесь 2-(3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-(3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в дигидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 30: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил)-2-(диметиламино)бензоксазол-4-карбоксамида
По общей методике GP-С1 конденсируют смесь 2-(диметиламино)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида эндо-7-амино-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил)-2-(диметиламино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 31: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Метил-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)бензоксазол-4-карбоксилат синтезируют по общей методике GP-A. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. Раствор метилметил-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)бензоксазол-4-карбоксилата (620 мг, 1,4 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (130 мг, 3,0 ммоль) в Н2О (2,5 мл) и ТГФ (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 17 час. ТГФ удаляют при пониженном давлении и остаток разбавляют Н2О до 150 мл и затем загружают в колонку с анионообменником (Cl-форма смолы Bio Rad AG 1-X8, 2,6 мэкв/г (сухой), 5,5 г смолы (влажной)). Колонку промывают Н2О и затем продукт элюируют 0,1 н. HCl (водной). Фракции продукта объединяют и концентрируют. Остаток обрабатывают СН3ОН (3×15 мл) и затем лиофилизуют, получая при этом дигидрохлорид 2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)бензоксазол-4-карбоновой кислоты (273 мг, 58% (2 стадии)) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-С1 конденсируют смесь дигидрохлорида 2-[(2-(диметиламино)этил)(метил)амино]бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-[(2-(диметиламино)этил)(метил)амино]бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 32: Получение тригидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(2-(диметиламино)этиламино)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Метил-2-(2-(диметиламино)этиламино)бензоксазол-4-карбоксилат синтезируют по общей методике GP-A. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. Раствор метил-2-(2-(диметиламино)этиламино)бензоксазол-4-карбоксилата (570 мг, 1,4 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (130 мг, 3,0 ммоль) в Н2О (2,5 мл) и ТГФ (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 17 час. ТГФ удаляют при пониженном давлении и остаток разбавляют Н2О до 150 мл и затем загружают в колонку с анионообменником (Cl-форма смолы Bio Rad AG 1-X8, 2,6 мэкв/г (сухой), 3,5 г смолы (влажной)). Колонку промывают Н2О и затем продукт элюируют 0,1 н. HCl (водной). Фракции продукта объединяют и концентрируют. Остаток обрабатывают СН3ОН (3×15 мл) и затем лиофилизуют, получая при этом дигидрохлорид 2-(2-(диметиламино)этиламино)бензоксазол-4-карбоновой кислоты (270 мг, 60% (2 стадии)) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-С1 конденсируют дигидрохлорид 2-(2-(диметиламино)этиламино)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(2-(диметиламино)этиламино]бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в тригидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 33: Получение тригидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(2-морфолиноэтиламино)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Метил-2-(2-морфолиноэтиламино)бензоксазол-4-карбоксилат синтезируют по общей методике GP-A. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. Раствор метил-2-(2-морфолиноэтиламино)бензоксазол-4-карбоксилата (220 мг, 0,72 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (60 мг, 1,44 ммоль) в Н2О (1 мл) и ТГФ (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 17 час. ТГФ удаляют при пониженном давлении и остаток разбавляют Н2О до 150 мл и затем загружают в колонку с анионообменником (Cl-форма смолы Bio Rad AG 1-X8, 2,6 мэкв/г (сухой), 2,5 г смолы (влажной)). Колонку промывают Н2О и затем продукт элюируют 0,1 н. HCl (водной). Фракции продукта объединяют и концентрируют. Остаток обрабатывают СН3ОН (3×15 мл) и затем лиофилизуют, получая при этом гидрохлорид 2-(2-морфолиноэтиламино)бензоксазол-4-карбоновой кислоты (230 мг, 98%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-С1 конденсируют смесь гидрохлорида 2-(2-морфолиноэтиламино)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(2-морфолиноэтиламино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в тригидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 34: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-(метиламино)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. По общей методике GP-A смесь метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилата и метиламина нагревают до 80°С в герметизированной трубке в течение 4 час, получая при этом метил-2-(метиламино-4-ил)бензоксазол-4-карбоксилат. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. 2-(Метиламино-4-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-B1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-С1 конденсируют смесь 2-(метиламино)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-(метиламино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 35: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-аминобензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К раствору имидазола (13,63 г, 200 ммоль) в CH2Cl2 (750 мл) добавляют бромид циана при комнатной температуре и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и полученное твердое вещество выделяют фильтрованием. Фильтрат концентрируют, получая при этом ди-(1Н-имидазол-1-ил)метанимин в виде белого твердого вещества (10,5 г, 97%). 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В: синтез метил-2-аминобензоксазол-4-карбоксилата. К раствору ди-(1Н-имидазол-1-ил)метанимина (2,05 г, 12,26 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляют метил-2-амино-3-гидроксибензоат (1,98 г, 12,26 ммоль) при комнатной температуре и образовавшуюся реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 17 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют EtOAc (100 мл) и промывают Н2О (3×100 мл), насыщенным хлоридом аммония (2×100 мл), сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают перекристаллизацией из диэтилового эфира, получая при этом метил-2-аминобензоксазол-4-карбоксилат (1,10 г, 50%) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. Смесь метил-2-аминобензоксазол-4-карбоксилата (750 мг, 3,9 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (936 мг, 4,29 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 17 час. Реакцию гасят насыщенным NaHCO3 (25 мл) и затем экстрагируют CH2Cl2 (3×100 мл). Объединенную органическую фазу промывают Н2О (2×75 мл), насыщенным раствором соли (1×50 мл) и сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией (силикагель, смесь 9:1 CH2Cl2/СН3ОН), получая при этом метил-2-(трет-бутоксикарбониламино-4-ил)бензоксазол-4-карбоксилат (930 мг, 82%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия D. 2-(трет-Бутоксикарбониламино-4-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-B1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия Е. По общей методике GP-C1 конденсируют 2-(трет-бутоксикарбониламино-4-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-аминобензоксазол-4-карбоксамид. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия F. К раствору эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-аминобензоксазол-4-карбоксамида (0,20 г, 0,48 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляют TFA (4 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Реакционную смесь концентрируют и сырое вещество очищают препаративной ТСХ (смесь 90:9:1 CH2Cl2/СН3ОН/концентрированный NH4OH), получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-аминобензоксазол-4-карбоксамид (45 мг, 30%), который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 36: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-3-этилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К охлажденной льдом перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60% в масле, 1,6 г, 39,0 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляют по каплям раствор (S)-2-аминобутан-1-ола (1,5 г, 17,0 ммоль) в толуоле (36 мл). После завершения добавления реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и по каплям добавляют раствор этилхлорацетата (2,3 г, 19,0 ммоль) в толуоле (9 мл). Образовавшуюся смесь затем перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 20 час, охлаждают до комнатной температуры и к реакционной смеси добавляют твердый хлорид аммония (2,0 г, 38,7 ммоль). Смесь перемешивают в течение 20 мин и затем концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией (силикагель, смесь 95:5 CH2Cl2/СН3ОН), получая при этом (S)-5-этилморфолин-3-он (1,9 г, 88%) в виде не совсем белого полутвердого вещества. 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия В. К охлажденному льдом ТГФ (10 мл) добавляют литийалюминийгидрид (29,0 мл, 1,0 М раствор в ТГФ). После завершения добавления по каплям на протяжении 20 мин добавляют раствор (S)-5-этилморфолин-3-она (1,9 г, 15 ммоль) в ТГФ (10 мл). После завершения добавления ледяную баню убирают и реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 20 час. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и медленно, по каплям (последовательным образом) добавляют Н2О (1,2 мл), 15% раствор гидроксида натрия (1,2 мл) и Н2О (1,2 мл). Образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час и затем фильтруют, промывая твердое вещество EtOAc (50 мл). Фильтрат концентрируют при комнатной температуре и при пониженном давлении, получая при этом (S)-3-этилморфолин (1,6 г, 94%) в виде прозрачного, бесцветного масла. 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия С. (S)-Метил-2-(3-этилморфолино)бензоксазол-4-карбоксилат синтезируют по общей методике GP-A. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия D. (S)-2-(3-Этилморфолино)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-B3. 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия Е. По общей методике GP-C2 конденсируют смесь (S)-2-(3-этилморфолино)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-3-этилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 37: Получение тригидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-иламино)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Метил-2-(3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-иламино)бензоксазол-4-карбоксилат синтезируют по общей методике GP-A. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. Смесь метил-2-(3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонаниламино)бензоксазол-4-карбоксилата (0,43 г, 1,74 ммоль), моногидрата гидроксида лития (252 мг, 5,96 ммоль) в смеси ТГФ/Н2О (2:1, 15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 17 час. рН реакционной смеси регулируют до рН 10 6 н. NaOH. Образованный осадок отделяют фильтрованием, получая при этом 2-(3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонаниламино)бензоксазол-4-карбоксилат натрия. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-C1 дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана и 2-(3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонаниламино)бензоксазол-4-карбоксилат натрия конденсируют с дигидрохлоридом эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-иламино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в тригидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 38: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(2-метоксиэтиламино)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Метил-2-(2-метоксиэтиламино)бензоксазол-4-карбоксилат синтезируют по общей методике GP-A. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. Смесь метил-2-(2-метоксиэтиламино)бензоксазол-4-карбоксилата (0,30 г, 1,19 ммоль), триметилсиланолята калия (330 мг, 2,63 ммоль) и ТГФ (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 48 час, добавляют дополнительный триметилсиланолят калия (75 мг, 0,59 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 час. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и обрабатывают HCl (1,0 М раствор в диэтиловом эфире, 3,57 мл, 3,57 ммоль). Растворитель удаляют в вакууме и неочищенную 2-(2-метоксиэтиламино)бензоксазол-4-карбоновую кислоту непосредственно далее превращают без дополнительной очистки. МС соответствует структуре соединения.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют смесь 2-(2-метоксиэтиламино)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(2-метоксиэтиламино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 39: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(3-метоксипропиламино)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилат и 3-метоксипропиламин превращают в метил-2-(3-метоксипропиламино)бензоксазол-4-карбоксилат. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. Смесь метил-2-(3-метоксипропиламино)бензоксазол-4-карбоксилата (0,30 г, 1,13 ммоль), триметилсиланолята калия (323 мг, 2,52 ммоль) и ТГФ (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 17 час, добавляют дополнительный триметилсиланолят калия (72 мг, 0,56 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 час. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и обрабатывают HCl (1,0 М раствор в диэтиловом эфире, 3,39 мл, 3,39 ммоль). Растворитель удаляют в вакууме и неочищенную 2-(3-метоксипропиламино)бензоксазол-4-карбоновую кислоту непосредственно превращают далее без дополнительной очистки. МС соответствует структуре соединения.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют смесь 2-(3-метоксипропиламино)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(3-метоксипропиламино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 40: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(3-гидроксипропиламино)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Метил-2-(3-гидроксипропиламино)бензоксазол-4-карбоксилат синтезируют по общей методике GP-A. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. 2-(3-Гидроксипропиламино)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-B3. МС соответствует структуре соединения.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют смесь метил-2-(3-гидроксипропиламино)бензоксазол-4-карбоксилата и дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(3-гидроксипропиламино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Примеры 41а и 41b: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-[(S)-2-метилпиперазин-1-ил]бензоксазол-4-карбоксамида и гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-[(R)-2-метилпиперазин-1-ил]бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. (S)- или (R)-метил-2-(4-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат синтезируют по общей методике GP-A. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. (S)- или (R)-2-(4-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-В3. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют смесь (S)- или (R)-2-(4-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлоридной соли эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-амина, получая при этом (3S)- или (3R)-трет-бутил-3-метил-4-(4-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-илкарбамоил)бензоксазол-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат. Раствор этого вещества в CH2Cl2 (44 мл) при 0°С обрабатывают TFA (3,53 мл, 46 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Смесь делают основной 2 н. NaOH и водный слой экстрагируют CH2Cl2 (3×150 мл). Объединенные органические слои сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией (силикагель, смесь 90:10:1 CH2Cl2/СН3ОН/концентрированный NH4OH), получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-[(S)-2-метилпиперазин-1-ил]бензоксазол-4-карбоксамид и эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-[(R)-2-метилпиперазин-1-ил]бензоксазол-4-карбоксамид. Оба энантиомера превращают в соответствующие гидрохлоридные соли по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 42: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Метил-2-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат синтезируют по общей методике GP-A. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия B. 2-(4-(Пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-В3. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют смесь 2-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и гидрохлорида эндо-N-(9-метил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-амина, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 43: Получение гидрохлорида эндо-N-(3,9-диметил-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-2-морфолинобензоксазол-4-карбоксамида
По общей методике GP-С1 конденсируют смесь 2-морфолинобензоксазол-4-карбоновой кислоты и гидрохлоридной соли эндо-3,9-диметил-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-7-амина, получая при этом N-(3,9-диметил-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-2-морфолинобензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 44: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-2-морфолинобензоксазол-4-карбоксамида
По общей методике GP-С1 конденсируют смесь 2-морфолинобензоксазол-4-карбоновой кислоты и гидрохлорида эндо-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-амина, получая при этом N-(9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-2-морфолинобензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 45: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-2-(фениламино)бензоксазол-4-карбоксамида
По общей методике GP-С1 конденсируют смесь 2-(фениламино)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и гидрохлорида эндо-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-амина, получая при этом эндо-N-(9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-2-(фениламино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 46: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((3aS,6aS)-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. По общей методике GP-А смесь метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилата и (3S),(4S)-5-трет-бутоксикарбонил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана превращают в метил-2-((1S),(4S)-5-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)бензоксазол-4-карбоксилат. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. 2-((1S),(4S)-5-(трет-Бутоксикарбонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-B3. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-С1 конденсируют смесь 2-((1S),(4S)-5-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((3aS,6aS)-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 47: Получение дигидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(2-(диметиламино)-2-оксоэтиламино)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. По общей методике GP-А из смеси метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилата и 2-амино-N,N-диметилацетамида получают метил-2-(2-(диметиламино)-2-оксоэтиламино)бензоксазол-4-карбоксилат. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. Раствор метил-2-(2-(диметиламино)-2-оксоэтиламино)бензоксазол-4-карбоксилата (465 мг, 1,68 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (106 мг, 2,52 ммоль) в Н2О (3 мл) и ТГФ (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 17 час. ТГФ удаляют при пониженном давлении, остаток разбавляют Н2О до 150 мл и затем загружают в анионообменный картридж (10 г изолюта SAX). Картридж промывают Н2О и затем продукт элюируют 0,1 н. HCl. Фракции продукта объединяют и концентрируют. Остаток обрабатывают СН3ОН (3×15 мл) и затем лиофилизуют в Н2О, получая при этом гидрохлорид 2-(2-(диметиламино)-2-оксоэтиламино)бензоксазол-4-карбоновой кислоты (280 мг, 56%). 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-С1 конденсируют смесь гидрохлорида 2-(2-(диметиламино)-2-оксоэтиламино)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(2-(диметиламино)-2-оксоэтиламино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в дигидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 48: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-3-изопропилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К охлажденной льдом перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60% в масле, 1,3 г, 34,0 ммоль) в толуоле (45 мл) по каплям добавляют раствор (S)-2-амино-3-метилбутан-1-ола (1,5 г, 15,0 ммоль) в толуоле (30 мл). После завершения добавления реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и по каплям добавляют раствор этилхлорацетата (2,0 г, 16,0 ммоль) в толуоле (8 мл). Образовавшуюся смесь затем перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 20 час, охлаждают до комнатной температуры и к реакционной смеси добавляют твердый хлорид аммония (1,8 г, 34,0 ммоль). Смесь перемешивают в течение 20 мин и затем концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией (силикагель, смесь 95:5, CH2Cl2/СН3ОН), получая при этом (S)-5-изопропилморфолин-3-он (1,4 г, 67%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. К охлажденному льдом ТГФ (6 мл) добавляют литийалюминийгидрид (1,0 М раствор в ТГФ, 18,0 мл, 18,0 ммоль). После завершения добавления на протяжении 20 мин по каплям добавляют раствор (S)-5-изопропилморфолин-3-она (1,3 г, 9,0 ммоль) в ТГФ (6 мл). После завершения добавления ледяную баню убирают и реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 час. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и к ней медленно добавляют Н2О (0,75 мл), затем 15% водный раствор NaOH (0,75 мл) и затем Н2О (0,75 мл). Образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час и затем фильтруют, промывая твердое вещество EtOAc (50 мл). Фильтрат концентрируют при комнатной температуре и пониженном давлении, получая при этом (S)-3-изопропилморфолин (0,96 г, 83%) в виде прозрачного бесцветного масла. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-A (S)-метил-2-(3-изопропилморфолино)бензоксазол-4-карбоксилат и метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилат превращают в (S)-метил-2-(3-изопропилморфолино)бензоксазол-4-карбоксилат. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия D. (S)-2-(3-Изопропилморфолино)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-B3. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия F. По общей методике GP-C2 конденсируют смесь (S)-2-(3-изопропилморфолино)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-3-изопропилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 49: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-3-метилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Раствор (S)-(+)-2-амино-1-пропанола (5,0 г, 67,0 ммоль) в толуоле (60 мл) добавляют по каплям при 0°С к перемешиваемой суспензии NaH (60% в минеральном масле, 6,2 г, 145 ммоль) в толуоле (150 мл). Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем по каплям при комнатной температуре добавляют раствор этилхлорацетата (8,0 мл, 73,8 ммоль) в толуоле (60 мл) и образовавшуюся реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и к реакционной смеси добавляют твердый NH4Cl (5 г, 96,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией (силикагель, смесь 94:5:0,5 CH2Cl2/СН3ОН/NH4OH) дает (S)-5-метилморфолин-3-он (6,5 г, 84%) в виде не совсем белого полутвердого вещества. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В: Раствор (S)-5-метилморфолин-3-она (6,9 г, 59,9 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляют по каплям при 0°С к раствору LiAlH4 (1,0 М раствор в ТГФ, 120,0 мл, 120 ммоль) в ТГФ (40 мл). Ледяную баню убирают и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 час. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и избыточный гидридный реагент гасят острожным добавлением по каплям Н2О (5 мл), 15% водного NaOH (5 мл) и Н2О (15 мл). Образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час и реакционную смесь фильтруют через слой диатомовой земли и слой промывают EtOAc (100 мл). Фильтрат промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом (S)-3-метилморфолин в виде красного масла. Поскольку предполагают, что продукты имеют высокую летучесть, (S)-3-метилморфолин применяют на следующей стадии без дополнительного выделения или очистки.
Стадия С. (S)-Метил-2-(3-метилморфолино)бензоксазол-4-карбоксилат синтезируют по общей методике GP-A. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия D. Раствор (S)-метил-2-(3-метилморфолино)бензоксазол-4-карбоксилата (0,58 г, 2,1 ммоль) в смеси 1,4-диоксан/СН3ОН/Н2О (2:2:1, 8,5 мл), содержащей моногидрат гидроксида лития (150 мг, 6,30 ммоль), перемешивают при комнатной температуре 24 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и оставшуюся Н2О удаляют азеотропной перегонкой с бензолом (2×100 мл), получая при этом (S)-2-(3-метилморфолино)бензоксазол-4-карбоксилат лития в виде белого твердого вещества, которое применяют на следующей стадии без дополнительного выделения или очистки.
Стадия Е. По общей методике GP-C2 конденсируют смесь (S)-2-(3-метилморфолино)бензоксазол-4-карбоксилата лития и дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-3-метилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 50: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S*,6R*)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К охлажденному льдом раствору цис-2,6-диметилпиперазина (1,50 г, 13,13 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (3,15 г, 14,45 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (1,60 г, 13,13 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) добавляют диизопропилэтиламин (2,17 мл, 13,13 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 мин, затем дают ей возможность нагреться до комнатной температуры в течение 4 час. Реакционную смесь гасят насыщенным NaHCO3. Водную фазу далее экстрагируют Et2O (2×20 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, 0-10% СН3ОН в CH2Cl2), получая при этом (3S*,5R*)-трет-бутил-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат (2,18 г, 77%) в виде прозрачного масла. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. Метил-2-((2S*,6R*)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат синтезируют по общей методике GP-A. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. 2-((2S*,6R*)-4-(трет-Бутоксикарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат лития синтезируют по общей методике GP-B2. МС соответствует структуре соединения.
Стадия D. По общей методике GP-C1 конденсируют 2-((2S*,6R*)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат лития (109 мг, 0,28 ммоль) и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-(3S*,5R*)-трет-бутил-3,5-диметил-4-(4-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-илкарбамоил)бензоксазол-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Примеры 51 и 52: Получение гидрохлорида экзо-N-(3,9-диметил-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-2-(фениламино)бензоксазол-4-карбоксамида и гидрохлорида эндо-N-(3,9-диметил-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-2-(фениламино)бензоксазол-4-карбоксамида
По общей методике GP-C1 конденсируют 2-(фениламино)бензоксазол-4-карбоновую кислоту (140 мг, 0,551 ммоль) и гидрохлоридную соль 3,9-диметил-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-7-амина (214 мг, 0,767 ммоль), получая при этом гидрохлорид экзо-N-(3,9-диметил-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-2-(фениламино)бензоксазол-4-карбоксамида и эндо-N-(3,9-диметил-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-2-(фениламино)бензоксазол-4-карбоксамид, которые превращают в их гидрохлоридные соли по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 53: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-((S)-2-карбамоилпирролидин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. По общей методике GP-A метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилат и (S)-пролинамид превращают в (S)-метил-2-(2-карбамоилпирролидин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. К охлажденной льдом суспензии дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана (93 мг, 0,41 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) добавляют триметилалюминий (2н раствор в толуоле, 0,17 мл, 0,34 ммоль) и суспензию перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют (S)-метил-2-(2-карбамоилпирролидин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат (50 мг, 0,17 ммоль) и образовавшуюся реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. Реакцию гасят СН3ОН (1 мл), рН регулируют до значения 7 6 н. HCl и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают препаративной ТСХ (смесь 80:12:1,5 CH2Cl2/СН3ОН/концентрированный NH4OH), получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-(S)-2-карбамоилпирролидин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид (35 мг, 50%) в виде белого твердого вещества, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 54: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8Н)-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. По общей методике GP-A, за исключением применения гидрида натрия в качестве основания, 3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин и метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилат (243 мг, 1,15 ммоль) превращают в метил-2-(3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8Н)-ил)бензоксазол-4-карбоксилат. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. 2-(3-(Трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8Н)-ил)бензоксазол-4-карбоксилат лития синтезируют по общей методике GP-B2. МС соответствует структуре соединения.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют 2-(3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8Н)-ил)бензоксазол-4-карбоксилат лития и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8Н)-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 55: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. (S)-Метил-2-(4-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат синтезируют по общей методике GP-A. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. (R)-2-(4-(трет-Бутоксикарбонил)-2-метилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-B3. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют (R)-2-(4-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-(3S)-(трет-бутилбензоксазол-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат. Раствор этого промежуточного продукта в CH2Cl2 (44 мл) при 0°С обрабатывают TFA (3,53 мл, 46 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час. Смесь делают основной 2 н. NaOH и водный слой экстрагируют CH2Cl2 (3×150 мл). Объединенные органические слои сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией (силикагель, смесь 90:10:1 CH2Cl2/СН3ОН/концентрированный NH4OH), получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия D. Смесь эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида (44 мг, 0,11 ммоль), формальдегида (37% водный раствор, 4 мл, 49 ммоль), уксусной кислоты (0,5 мл, 8,73 ммоль) и цианоборгидрид натрия (14 мг, 0,22 ммоль) в СН3ОН (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Смесь концентрируют досуха, делают ее основной до рН 12 2 н. NaOH и экстрагируют CH2Cl2 (2×50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией (силикагель, смесь 90:10:1 CH2Cl2/СН3ОН/концентрированный NH4OH), получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид в виде масла (45 мг, 99%). 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия Е. По общей методике GP-D1 эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид превращают в гидрохлоридную соль. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 56: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К раствору метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилата (100 мг, 0,47 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляют раствор моногидрата гидроксида лития (29,7 мг, 0,71 ммоль) в Н2О (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час и затем концентрируют досуха, получая при этом 2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-4-карбоксилат лития (130 мг, 100%) в виде желтого твердого вещества, который непосредственно применяют на следующей стадии без очистки. МС соответствует структуре соединения.
Стадия В. По общей методике GP-C1 конденсируют 2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-4-карбоксилат лития и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-4-карбоксамид, который превращает в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 57: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-6-хлор-2-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. (S)-Метил-2-(4-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперазин-1-ил)-6-хлорбензоксазол-4-карбоксилат синтезируют по общей методике GP-A. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. (S)-2-(4-(трет-Бутоксикарбонил)-2-метилпиперазин-1-ил)-6-хлорбензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-B3. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют (S)-2-(4-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперазин-1-ил)-6-хлорбензоксазол-4-карбоновую кислоту и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(3,9-диметил-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-7-илкарбамоил)бензоксазол-2-ил)-(3S)-трет-бутил-4-(6-хлор-4-(3-метилпиперазин)-1-карбоксилат. Промежуточный продукт (410 мг, 0,79 ммоль) растворяют в CH2Cl2 (10 мл) и обрабатывают TFA (609 мл, 7,9 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час. Смесь делают основной 2 н. NaOH и водный слой экстрагируют CH2Cl2 (3×150 мл). Объединенные органические слои сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией (силикагель, смесь 90:10:1 CH2Cl2/СН3ОН/концентрированный NH4OH), получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-6-хлор-2-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 58: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Метил-6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат синтезируют по общей методике GP-A, за исключением того, что реакцию проводят при температуре окружающей среды в течение 12 час. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. 6-Хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-B3. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют 6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 59: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(4-метоксифениламино)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Метил-2-(4-метоксифениламино)бензоксазол-4-карбоксилат (в виде масла) синтезируют по общей методике GP-A. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. 2-(4-Метоксифениламино)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-B3. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют 2-(4-метоксифениламино)бензоксазол-4-карбоновую кислоту и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(4-метоксифениламино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 60: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S*,5R*)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. По общей методике GP-A метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилат и (±)-транс-1-аллил-2,5-диметилпиперазин превращают в метил-2-(4-аллил-(2R*,5S*)-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. 2-(4-Аллил-(2R*,5S*)-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-B3. МС соответствует структуре соединения.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют 2-(4-аллил-(2R*,5S*)-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту и дигидрохлорид 3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S*,5R*)-4-аллил-2,5-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия D. Раствор эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S*,5R*)-4-аллил-2,5-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида (200 мг, 0,44 ммоль), барбитуровой кислоты (337 мг, 2,64 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (25 мг/0,022 ммоль, 5 мол.%) в смеси ТГФ/ДМФ (2:1, 30 мл) перемешивают в течение 17 час при 60°С в атмосфере аргона. Смесь выливают в насыщенный NaHCO3 (100 мл) и экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу промывают последовательно насыщенным раствором соли (100 мл), Н2О (100 мл), сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают дважды колоночной хроматографией (силикагель, от 100% CH2Cl2 до смеси 20:76,5:3,5 CH2Cl2/СН3ОН/NH4OH), получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S*,5R*)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид (34 мг, 17%) в виде желтой пленки. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия Е. эндо-N-(9-Метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S*,5R*)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид превращают в дигидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 61: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(3-гидроксибутиламино)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К раствору 2-гидроксибутиламина (4,00 г, 44,87 ммоль) в безводном ДМФА (25 мл) добавляют трет-бутилдифенилсилилхлорид (16,9 мл, 66,19 ммоль) и имидазол (9,16 г, 13,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней, затем концентрируют при пониженном давлении и разбавляют CH2Cl2 (150 мл). Органический слой промывают 5% водным раствором NaHCO3 (50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией (0-100% EtOAc в гексане), получая при этом 3-(трет-бутилдифенилсилилокси)бутан-1-амин (8,00 г, 54%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. Метил-2-(3-(трет-бутилдифенилсилилокси)бутиламино)бензоксазол-4-карбоксилат синтезируют по общей методике GP-A. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. 2-(3-(трет-Бутилдифенилсилилокси)бутиламино)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-B3. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия D. По общей методике GP-C1 конденсируют 2-(3-(трет-бутилдифенилсилилокси)бутиламино)бензоксазол-4-карбоновую кислоту и гидрохлоридную соль эндо-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-амина, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(3-(трет-бутилдифенилсилилокси)бутиламинобензоксазол-4-карбоксамид. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия Е. К раствору эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(3-(трет-бутилдифенилсилилокси)бутиламинобензоксазол-4-карбоксамида (553 мг, 0,89 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют 1 М раствор TBAF в диэтиловом эфире (2,65 мл, 2,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час, затем концентрируют и разбавляют CH2Cl2 (250 мл). Органический слой промывают насыщенным NH4Cl (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией (силикагель, смесь 90:10:1 CH2Cl2/СН3ОН/концентрированный NH4OH), получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(3-гидроксибутиламино)бензоксазол-4-карбоксамид (342 мг, 99%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия F. эндо-N-2-(9-Метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-(3-гидроксибутиламино)бензоксазол-4-карбоксамид превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 62: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-6-хлор-2-((S)-3-этилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К охлажденной льдом перемешиваемой суспензии NaH (60% в масле, 1,6 г, 39,0 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляют по каплям раствор (S)-2-аминобутан-1-ола (1,5 г, 17,0 ммоль) в толуоле (36 мл). После завершения добавления реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и по каплям добавляют раствор этилхлорацетата (2,3 г, 19,0 ммоль) в толуоле (9 мл). Образовавшуюся смесь затем перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 20 час, охлаждают до комнатной температуры и к реакционной смеси добавляют твердый NH4Cl (2,0 г, 38,7 ммоль). Смесь перемешивают в течение 20 мин и затем концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией (силикагель, смесь 95:5 метиленхлорид/СН3ОН), получая при этом (S)-5-этилморфолин-3-он (1,9 г, 88%) в виде не совсем белого полутвердого вещества. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. К охлажденному ТГФ (10 мл) добавляют LiAlH4 (29,0 мл, 1,0 М раствор в ТГФ). После завершения добавления по каплям на протяжении 20 мин добавляют раствор (S)-5-этилморфолин-3-она (1,9 г, 15 ммоль) в ТГФ (10 мл). После завершения добавления ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 20 час. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и медленно, по каплям добавляют (последовательным способом) Н2О (1,2 мл), 15% раствор гидроксида натрия (1,2 мл) и Н2О (1,2 мл). Образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час и затем фильтруют, промывая твердое вещество EtOAc (50 мл). Фильтрат концентрируют при комнатной температуре и при пониженном давлении, получая при этом (S)-3-этилморфолин (1,6 г, 94%) в виде прозрачного, бесцветного масла. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-A конденсируют (S)-3-этилморфолин и метил-2,6-дихлорбензоксазол-4-карбоксилат, получая при этом (S)-метил-6-хлор-2-(3-этилморфолино)бензоксазол-4-карбоксилат. МС соответствует структуре соединения.
Стадия D. (S)-6-Хлор-2-(3-этилморфолино)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-B3. МС соответствует структуре соединения.
Стадия Е. По общей методике GP-C2 конденсируют (S)-6-хлор-2-(3-этилморфолино)бензоксазол-4-карбоновую кислоту и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-6-хлор-2-((S)-3-этилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 63: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-6-хлор-2-((S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. По общей методике GP-A метил-2,6-дихлорбензоксазол-4-карбоксилат и N-Вос-(S)-4-метилпиперазин превращают в (S)-метил-2-(4-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперазин-1-ил)-6-хлорбензоксазол-4-карбоксилат. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. (S)-2-(4-(трет-Бутоксикарбонил)-2-метилпиперазин-1-ил)-6-хлорбензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-B3. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-C2 конденсируют (S)-2-(4-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперазин-1-ил)-6-хлорбензоксазол-4-карбоновую кислоту и гидрохлоридную соль эндо-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-амина, получая при этом эндо-N-(3,9-диметил-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-7-илкарбамоил)бензоксазол-2-ил)-(3S)-трет-бутил-4-(6-хлор-4-(3-метилпиперазин)-1-карбоксилат. Это вещество (410 мг, 0,79 ммоль) растворяют в CH2Cl2 (10 мл) при 0°С, обрабатывают TFA (609 мл, 7,9 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час. Смесь делают основной 2 н. NaOH и водный слой экстрагируют CH2Cl2 (3×150 мл). Объединенные органические слои сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией (силикагель, смесь 90:10:1 CH2Cl2/СН3ОН/концентрированный NH4OH), получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-6-хлор-2-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия D. Смесь эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-6-хлор-2-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида (60 мг, 0,14 ммоль), формальдегида (37% водный раствор, 4 мл, 49 ммоль), НОАс (0,5 мл, 8,73 ммоль) и NaCNBH3 (17 мг, 0,28 ммоль) в СН3ОН (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час. Смесь концентрируют досуха, делают ее основной до рН 12 2 н. NaOH и экстрагируют CH2Cl2 (2×70 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией (силикагель, смесь 90:10:1 CH2Cl2/СН3ОН/концентрированный NH4OH), получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-6-хлор-2-((S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 64: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(2-метоксифениламино)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Метил-2-(2-метоксифениламино)бензоксазол-4-карбоксилат синтезируют по общей методике GP-A. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. 2-(2-Метоксифениламино)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-B3.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют 2-(2-метоксифениламино)бензоксазол-4-карбоновую кислоту и дигидрохлорид эндо-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-амина, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(2-метоксифениламино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 65: Получение эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((R)-3-метилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Ледяную НОАс (1,5 мл) добавляют по каплям при комнатной температуре к хорошо перемешиваемому раствору (R)-(+)-2-амино-1-пропанола (10,0 г, 133 ммоль) и бензальдегида (13,5 мл, 133 ммоль) в СН3ОН (260 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 час с последующим добавлением NaCNBH3 (12,6 г, 200 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и выделенные твердые вещества растворяют в EtOAc (500 мл) и затем раствор промывают насыщенным бикарбонатом (2×250 мл), Н2О (250 мл) и насыщенным раствором соли (250 мл). Органическую фазу затем сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, получая при этом (R)-2-(бензиламино)пропан-1-ол (19,8 г, 94%) в виде бесцветного масла: МС соответствует структуре соединения.
Стадия В. Хлорацетилхлорид (11,6 мл, 120 ммоль) добавляют по каплям при 0°С к раствору (R)-2-(бензиламино)пропан-1-ола (19,9 г, 120 ммоль) и триэтиламина (30,5 мл) в толуоле (600 мл). Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и выделенные твердые вещества растворяют в EtOAc (500 мл) и затем промывают насыщенным бикарбонатом (2×250 мл), Н2О (250 мл) и насыщенным раствором соли (250 мл). Органическую фазу затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют, получая при этом (R)-2-(2-бензиламино)пропокси)ацетилхлорид: МС соответствует структуре соединения.
Стадия С. (R)-2-(2-Бензиламино)пропокси)ацетилхлорид растворяют в трет-бутаноле (500 мл). Затем в виде одной порции добавляют трет-бутоксид натрия (14,0 г, 125 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 час. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток растворяют в диэтиловом эфире (300 мл) и затем промывают 2 н. HCl (150 мл), Н2О (150 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл). Органическую фазу затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом светло-желтое масло. Очистка колоночной хроматографией (силикагель, 10-50% EtOAc в гептанах) дает (R)-4-бензил-5-метилморфолин-3-он (17,2 г, 63%) в виде светло-желтого масла. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия D. Раствор (R)-4-бензил-5-метилморфолин-3-она (3,0 г, 14,22 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют по каплям при 0°С к раствору литийалюминийгидрида (1,0 М раствор в ТГФ, 28,5 мл, 28,5 ммоль) в ТГФ (10 мл). Ледяную баню удаляют и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 час. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и избыточный гидридный реагент гасят острожным добавлением по каплям Н2О (5 мл), 15% гидроксида натрия (5 мл) и Н2О (15 мл). Образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час и реакционную смесь фильтруют через слой целита и слой промывают EtOAc (100 мл). Фильтрат промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом (R)-4-бензил-3-метилморфолин (2,66 г, 95%) в виде красного масла. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия Е. К раствору (R)-4-бензил-3-метилморфолина (1,0 г, 5,07 ммоль) в EtOAc (40 мл), содержащему каталитическое количество HCl (4 М раствор в 1,4-диоксане, 2 капли) добавляют 10% палладий на угле (400 мг) и раствор перемешивают в аппарате Парра в атмосфере водорода (40 фунт/кв. дюйм) в течение 18 час. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и фильтровальный осадок промывают дополнительным EtOAc. Острожное концентрирование фильтрата при пониженном давлении дает (R)-3-метилморфолин в виде желтого масла, которое применяют на следующей стадии без дополнительного выделения или очистки.
Стадия F: синтез (R)-метил-2-(3-метилморфолино)бензоксазол-4-карбоксилата. По общей методике GP-A, за исключением применения триэтиламина в качестве основания, (R)-3-метилморфолин и метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилат превращают в (R)-метил-2-(3-метилморфолино)бензоксазол-4-карбоксилат. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия G. Синтез (R)-2-(3-метилморфолино)бензоксазол-4-карбоксилата лития. По общей методике GP-B2 (R)-метил-2-(3-метилморфолино)бензоксазол-4-карбоксилат превращают в (R)-2-(3-метилморфолино)бензоксазол-4-карбоксилат лития, который применяют без дополнительного выделения или очистки. МС соответствует структуре соединения.
Стадия Н. По общей методике GP-C2 конденсируют (R)-2-(3-метилморфолино)бензоксазол-4-карбоксилат лития и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана (0,856 г, 3,76 ммоль), получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((R)-3-метилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамид. МС соответствует структуре соединения.
Стадия I. К раствору эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((R)-3-метилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамида (0,070 г, 0,175 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) по каплям добавляют HCl (4,0 М раствор в 1,4-диоксане, 5,0 мл, 5,0 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час и затем фильтруют. Выделенное гигроскопическое твердое вещество затем растворяют в смеси ацетонитрил/Н2О (1:10, 10 мл) и лиофилизуют 3 раза, получая при этом вязкое масло. Данное вещество затем сушат в высоком вакууме в течение 72 час при 60°С в присутствии пентаоксида фосфора с образованием коричневого стекловидного твердого вещества, которое соскабливают со стенок колбы, получая при этом гидрохлорид эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((R)-3-метилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамида (0,050 г, 95%) в виде гигроскопичного коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 66: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-3-пропилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К охлажденной льдом перемешиваемой суспензии NaH (60% в масле, 1,9 г, 46,0 ммоль) в толуоле (62 мл) добавляют по каплям раствор (S)-2-аминопентан-1-ола (2,1 г, 20,0 ммоль) в толуоле (44 мл). После завершения добавления реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и по каплям добавляют раствор этилхлорацетата (2,7 г, 22,0 ммоль) в толуоле (12 мл). Образовавшуюся смесь затем перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 20 час, охлаждают до комнатной температуры и к реакционной смеси добавляют твердый хлорид аммония (2,5 г, 46,0 ммоль). Смесь перемешивают в течение 20 мин и затем концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией (силикагель, смесь от 98:2 CH2Cl2/СН3ОН до 95:5 CH2Cl2/СН3ОН), получая при этом (S)-5-пропилморфолин-3-он (2,2 г, 76%) в виде желтого масла. К охлажденному льдом ТГФ (10 мл) добавляют литийалюминийгидрид (1,0 М раствор в ТГФ, 30 мл, 30 ммоль). После завершения добавления по каплям на протяжении 20 мин добавляют раствор (S)-5-пропилморфолин-3-она (2,2 г, 15 ммоль) в ТГФ (10 мл). После завершения добавления баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 20 час. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и к ней медленно добавляют Н2О (1,2 мл), затем 15% водный раствор гидроксида натрия (1,2 мл) и затем Н2О (1,2 мл). Образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 час и затем фильтруют, промывая твердое вещество EtOAc (50 мл). Фильтрат концентрируют при комнатной температуре и при пониженном давлении, получая при этом (S)-3-пропилморфолин (1,9 г, 98%) в виде светло-желтого масла. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. (S)-Метил-2-(3-пропилморфолино)бензоксазол-4-карбоксилат синтезируют по общей методике GP-A. МС соответствует структуре соединения.
Стадия С. (S)-2-(3-Пропилморфолино)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-В3. МС соответствует структуре соединения.
Стадия D. По общей методике GP-C3 конденсируют (S)-2-(3-пропилморфолино)бензоксазол-4-карбоновую кислоту и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-3-пропилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в соль хлористоводородной кислоты по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 67: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-3-изобутилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К охлажденной льдом перемешиваемой суспензии NaH (60% в масле, 1,6 г, 39,0 ммоль) в толуоле (53 мл) добавляют по каплям раствор (S)-2-амино-4-метилпентан-1-ола (2,0 г, 17,0 ммоль) в толуоле (37 мл). После завершения добавления реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и по каплям добавляют раствор этилхлорацетата (2,3 г, 19,0 ммоль) в толуоле (10 мл). Образовавшуюся смесь затем перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 20 час, охлаждают до комнатной температуры и к реакционной смеси добавляют твердый хлорид аммония (2,1 г, 39,0 ммоль). Смесь перемешивают в течение 20 мин и затем концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией (силикагель, смесь от 98:2 CH2Cl2/СН3ОН до 95:5 CH2Cl2/СН3ОН), получая при этом (S)-5-изобутилморфолин-3-он (1,9 г, 70%) в виде светло-желтого масла. К охлажденному льдом ТГФ (8 мл) добавляют литийалюминийгидрид (1,0 М раствор в ТГФ, 23,0 мл, 23,0 ммоль). После завершения добавления по каплям на протяжении 20 мин добавляют раствор (S)-5-изобутилморфолин-3-она (1,8 г, 12,0 ммоль) в ТГФ (7,0 мл). После завершения добавления ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 20 час. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и к ней медленно добавляют Н2О (1,2 мл), затем 15% водный раствор гидроксида натрия (1,2 мл) и затем Н2О (1,2 мл). Образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 час и затем фильтруют, промывая твердое вещество EtOAc (50 мл). Фильтрат концентрируют при комнатной температуре и при пониженном давлении, получая при этом (S)-3-изобутилморфолин (1,6 г, 95%) в виде светло-желтого масла. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. По общей методике GP-A (S)-3-изобутилморфолин (0,38 г, 2,6 ммоль) и метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилат превращают в (S)-метил-2-(3-изобутилморфолино)бензоксазол-4-карбоксилат. МС соответствует структуре соединения.
Стадия С. (S)-2-(3-Изобутилморфолино)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-В3. МС соответствует структуре соединения.
Стадия D. По общей методике GP-C1 конденсируют (S)-2-(3-изобутилморфолино)бензоксазол-4-карбоновую кислоту и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-3-изобутилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 68: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-3-трет-бутилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К охлажденной льдом перемешиваемой суспензии NaH (60% в масле, 1,6 г, 39,0 ммоль) в толуоле (53 мл) добавляют по каплям раствор (S)-2-амино-4,5-диметилпентан-1-ола (2,0 г, 17,0 ммоль) в толуоле (37 мл). После завершения добавления реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и по каплям добавляют раствор этилхлорацетата (2,3 г, 19,0 ммоль) в толуоле (10 мл). Образовавшуюся смесь затем перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 20 час, охлаждают до комнатной температуры и к реакционной смеси добавляют твердый хлорид аммония (2,1 г, 39,0 ммоль). Смесь перемешивают в течение 20 мин и затем концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией (силикагель, смесь от 98:2 CH2Cl2/СН3ОН до 95:5 CH2Cl2/СН3ОН), получая при этом (S)-5-трет-бутилморфолин-3-он (2,0 г, 74%) в виде светло-желтого масла. К охлажденному льдом ТГФ (9 мл) добавляют LiAlH4 (1,0 М раствор в ТГФ, 26,0 мл, 26,0 ммоль). После завершения добавления по каплям на протяжении 20 мин добавляют раствор (S)-5-трет-бутилморфолин-3-она (2,0 г, 13,0 ммоль) в ТГФ (8,0 мл). После завершения добавления ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 20 час. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и к ней медленно добавляют Н2О (1,2 мл), затем 15% водный раствор гидроксида натрия (1,2 мл) и затем Н2О (1,2 мл). Образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 час и затем фильтруют, промывая твердое вещество EtOAc (50 мл). Фильтрат концентрируют при комнатной температуре и при пониженном давлении, получая при этом (S)-3-трет-бутилморфолин (1,7 г, 97%) в виде светло-желтого масла. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. По общей методике GP-A (S)-3-трет-бутилморфолин (0,38 г, 2,6 ммоль) и метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилат (0,28 г, 1,3 ммоль) превращают в (S)-метил-2-(3-трет-бутилморфолино)бензоксазол-4-карбоксилат. МС соответствует структуре соединения.
Стадия С. (S)-2-(3-трет-Бутилморфолино)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-В3. МС соответствует структуре соединения.
Стадия D. По общей методике GP-C1 конденсируют (S)-2-(3-трет-бутилморфолино)бензоксазол-4-карбоновую кислоту и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-3-трет-бутилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 69: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2R,6R)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К раствору дигидрохлорида ((2R,6R)-2,6-диметилпиперазина (1,60 г, 8,55 ммоль) в CH2Cl2 (15 мл) при комнатной температуре добавляют триэтиламин (2,50 мл, 17,95 ммоль) с последующим добавлением ди-трет-бутилдикарбоната (2,05 г, 9,40 ммоль) и реакционную смесь оставляют для перемешивания при комнатной температуре в течение 48 час. Реакционную смесь распределяют между EtOAc (20 мл) и насыщенным NaHCO3 (20 мл). Водную фазу далее экстрагируют EtOAc (2×20 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (20 мл) и сушат (Na2SO4). Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, 3-10% СН3ОН в CH2Cl2), получая при этом (3R,5R)-трет-бутил-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат (1,17 г, 64%) в виде прозрачного масла. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. По общей методике GP-А, за исключением того, что реакционную смесь нагревают в ДМФА при 40°С, (3R,5R)-трет-бутил-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат (500 мг, 2,33 ммоль) и метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилат превращают в метил-2-((2R,6R)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-B2 метил-2-(2R,6R)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат превращают в 2-((2R,6R)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат лития. МС соответствует структуре соединения.
Стадия D. По общей методике GP-C2 при 40°С конденсируют 2-((2R,6R)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат лития и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2R,6R)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия Е. К раствору эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2R,6R)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилата (387 мг, 0,756 ммоль) в смеси CH2Cl2/диоксан/СН3ОН (2:1:1, 8 мл) добавляют HCl (4 М в диоксане, 3,78 мл, 15,12 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час, затем концентрируют при пониженном давлении. Аморфное твердое вещество лиофилизуют в смеси ацетонитрил/Н2О (10:1, 22 мл), получая при этом дигидрохлорид эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2R,6R)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида (361 мг, 98%) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 70: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(циклогексиламино)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. По общей методике GP-A метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилат и циклогексиламин превращают в метил-2-(циклогексиламино)бензоксазол-4-карбоксилат. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. Метил-2-(циклогексиламино)бензоксазол-4-карбоксилат (220 мг, 0,80 ммоль), моногидрат гидроксида лития (50 мг, 1,20 ммоль) и смесь ТГФ и Н2О (10:1, 11 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 17 час. Смесь разбавляют Н2О и загружают в анионообменную смолу (колонка с 10 г изолюта SAX). Колонку промывают Н2О (50 мл) и продукт элюируют 0,1 н. водным HCl (50 мл). Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая при этом гидрохлорид 2-(циклогексиламино)бензоксазол-4-карбоновой кислоты (188 мг, 79%) в виде розового твердого вещества. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют гидрохлорид 2-(циклогексиламино)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(циклогексиламино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 71: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S)-2-изобутил-4-бензилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К раствору (2S)-4-бензил-2-изобутилпиперазина (100 мг, 0,52 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (DME) (10 мл) при комнатной температуре добавляют NaH (21 мг, 0,52 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле) и смесь перемешивают в течение 1 час. К реакционной смеси добавляют метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилат (110 мг, 0,52 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 час. Реакционную смесь гасят СН3ОН (10 мл), добавляют силикагель (15 мл) и растворитель удаляют при пониженном давлении. Смесь очищают колоночной хроматографией (силикагель, 0-100% EtOAc в гексанах), получая при этом (S)-метил-2-(4-бензил-2-изобутилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат (133 мг, 62%) в виде светло-желтого масла. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. (S)-2-(4-Бензил-2-изобутилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-B3. МС соответствует структуре соединения.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют (S)-2-(4-бензил-2-изобутилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S)-2-изобутил-4-бензилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 72: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидробензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К раствору метил-2-тиоксо-2,3-дигидробензоксазол-4-карбоксилата (150 мг, 0,72 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляют раствор моногидрата гидроксида лития (45,1 мг, 1,08 ммоль) в Н2О (3 мл). Реакционную смесь нагревают до 75°С с перемешиванием в течение 3 дней, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом 2-тиоксо-2,3-дигидробензоксазол-4-карбоксилат лития (135 мг, 96,5%) в виде желтого твердого вещества. МС соответствует структуре соединения.
Стадия В. По общей методике GP-C1 конденсируют 2-тиоксо-2,3-дигидробензоксазол-4-карбоксилат лития и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидробензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 73: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К раствору дигидрохлорида (2S,6S)-2,6-диметилпиперазина (0,30 г, 1,63 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) при комнатной температуре добавляют триэтиламин (0,48 мл, 3,42 ммоль) с последующим добавлением ди-трет-бутилдикарбоната (0,39 г, 1,79 ммоль) и реакционную смесь оставляют для перемешивания при комнатной температуре в течение 48 час. Реакционную смесь распределяют между EtOAc (20 мл) и насыщенным NaHCO3 (20 мл). Водную фазу далее экстрагируют EtOAc (2×20 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (20 мл) и сушат (Na2SO4). Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, 3-10% СН3ОН в CH2Cl2), получая при этом (3S,5S)-трет-бутил-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат (0,34 г, 52%) в виде прозрачного масла. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. По общей методике GP-А, за исключением того, что реакционную смесь нагревают в ДМФА при 40°С, (3S,5S)-трет-бутил-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат (500 мг, 2,33 ммоль) и метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилат превращают в метил-2-((2S,6S)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. 2-((2S,6S)-4-(трет-Бутоксикарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат лития синтезируют по общей методике GP-B2. МС соответствует структуре соединения.
Стадия D. По общей методике GP-C2 при 40°С конденсируют 2-((2S,6S)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат лития и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D2. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 74: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((3S)-3-изобутилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К раствору 1-трет-бутилоксикарбонил-(2S)-2-изобутилпиперазина (384 мг, 1,6 ммоль) в DME (10 мл) добавляют NaH (70 мг 60% суспензии в минеральном масле, 1,6 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилат (368 мг, 1,6 ммоль) и образованную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 17 час. Реакционную смесь гасят СН3ОН (10 мл), добавляют силикагель (15 мл) и растворитель удаляют при пониженном давлении. Смесь очищают колоночной хроматографией (силикагель, 0-80% EtOAc в CH2Cl2), получая при этом метил-2-(4-(трет-бутоксикарбонил)-(3S)-3-изобутилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат (219 мг, 32%) в виде прозрачного масла. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. По общей методике GP-B3 метил-2-(4-(трет-бутоксикарбонил)-(3S)-3-изобутилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат превращают в 2-(4-(трет-бутоксикарбонил)-(3S)-3-изобутилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту. МС соответствует структуре соединения.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют 2-(4-(трет-бутоксикарбонил)-(3S)-3-изобутилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(3S)-3-изобутил-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D2. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 75: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((3S,5S)-3,5-диметилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К раствору (3S,5S)-диметилморфолина (209 мг, 1,82 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) добавляют NaH (60% суспензия в минеральном масле, 146 мг, 3,64 ммоль). Спустя 10 мин реакционную смесь охлаждают до 0°С и в виде порций на протяжении 5 мин добавляют метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилат (500 мг, 2,36 ммоль). Спустя 10 мин реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды и оставляют для перемешивания в течение 3 дней. Реакционную смесь гасят СН3ОН (10 мл) и затем в сухом состоянии загружают в силикагель (4,5 г). Очистка хроматографией (силикагель, 0-20% EtOAc в гексанах) дает смесь 1:1 метил-2-((3S,5S)-3,5-диметилморфолино)бензоксазол-4-карбоксилат и метил-2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-4-карбоксилат (312 мг, 59%) в виде не совсем белого твердого вещества. МС соответствует структуре соединения.
Стадия В. 2-((3S,5S)-3,5-Диметилморфолино)бензоксазол-4-карбоксилат лития синтезируют по общей методике GP-B2 и непосредственно далее превращают без очистки.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют 2-((3S,5S)-3,5-диметилморфолино)бензоксазол-4-карбоксилат лития и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((3S,5S)-3,5-диметилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 76: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-2-изопропилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К раствору (2S)-4-бензил-2-изопропилпиперазина (363 мг, 1,66 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) при комнатной температуре добавляют NaH (80 мг, 1,66 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле) и смесь перемешивают в течение 1 час. К реакционной смеси добавляют метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилат (351 мг, 1,66 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 час. Реакционную смесь гасят СН3ОН (10 мл), добавляют силикагель (15 мл) и растворитель удаляют при пониженном давлении. Смесь очищают колоночной хроматографией (силикагель, 0-100% EtOAc в гексанах), получая при этом (S)-метил-2-(4-бензил-2-изопропилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат (355 мг, 54%) в виде светло-желтого масла. МС соответствует структуре соединения.
Стадия В. (S)-2-(4-Бензил-2-изопропилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-B2. МС соответствует структуре соединения.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют смесь (S)-2-(4-бензил-2-изопропилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((4-бензил-(S)-2-изопропилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, за исключением того, что этот продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, от 100% CH2Cl2 до смеси 20:76,5:3,5 CH2Cl2/СН3ОН/NH4OH). 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия D. К раствору эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((4-бензил-(S)-2-изопропилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида (0,230 г, 0,44 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) добавляют 1-хлорэтилхлорформиат (0,12 мл, 1,10 ммоль) и смесь перемешивают в течение 10 час при комнатной температуре и в течение 10 час при 55°С. Добавляют дополнительный 1-хлорэтилхлорформиат (0,1 мл, 0,8 ммоль) и нагревание продолжают в течение 6 час при 55°С. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток последовательно очищают колоночной хроматографией (силикагель, смесь 10:1:0,1 CH2Cl2/СН3ОН/концентрированный NH4OH) и препаративной ВЭЖХ (Luna C18(2), от 10% раствора CH3CN/0,05% TFA в Н2О/0,05% TFA до 100% CH3CN/0,05% TFA на протяжении 20 мин, колонку выдерживают в течение 15 мин, I = 223 нм). Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяют и концентрируют. Остаток превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D2. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 77: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-2-изобутилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К раствору (S)-1-трет-бутоксикарбонил-2-изобутилпиперазина (973 мг, 4,0 ммоль) в DME (15 мл) добавляют гидрид натрия (60% суспензия в минеральном масле, 160 мг, 4,0 ммоль) и смесь перемешивают в течение 45 мин при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют раствор аллилбромида (0,35 мл, 4,0 ммоль) в ДМФА (5 мл) и образованную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая при этом темное масло (1,06 г). Полученное масло растворяют в CH2Cl2 (10 мл) и обрабатывают TFA (5 мл). Образовавшийся раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в CH2Cl2 и раствор экстрагируют насыщенным водным раствором NaHCO3. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, Н2О, сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток растворяют в СН3ОН (5 мл) и пропускают через колонку с ионообменником SCX-2, получая при этом (3S)-1-аллил-3-изобутилпиперазин (0,44 г, 60%). 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. К раствору (S)-1-аллил-3-изобутилпиперазина (442 мг, 2,42 ммоль) в DME (10 мл) при комнатной температуре добавляют NaH (60% суспензия в минеральном масле, 100 мг, 2,42 ммоль) и смесь перемешивают в течение 45 мин. К реакционной смеси добавляют метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилат (510 мг, 2,42 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 час. Реакционную смесь гасят СН3ОН (10 мл), добавляют силикагель (15 мл) и растворитель удаляют при пониженном давлении. Смесь очищают колоночной хроматографией (силикагель, смесь 10:1:0,1 CH2Cl2/СН3ОН/концентрированный NH4OH), получая при этом метил-2-(4-аллил-(S)-2-изобутилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат (372 мг, 43%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. 2-(4-Аллил-(S)-2-изобутилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-B2. МС соответствует структуре соединения.
Стадия D. По общей методике GP-C1 конденсируют смесь 2-(4-аллил-(S)-2-изобутилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-2-изобутил-4-аллилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид. МС соответствует структуре соединения.
Стадия Е. Раствор эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-2-изобутил-4-аллилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида (180 мг, 0,37 ммоль), барбитуровой кислоты (284 мг, 1,2 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (40 мг, 0,037 ммоль, 10 мол.%) в ДМФА (8 мл) перемешивают в течение 17 час при 60°С в атмосфере аргона. Смесь выливают в насыщенный NaHCO3 (100 мл) и экстрагируют CH2Cl2 (3×50 мл). Объединенную органическую фазу последовательно промывают насыщенным раствором соли (100 мл), Н2О (100 мл), сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают препаративной ТСХ (силикагель, смесь 20:1:0,1 CH2Cl2/СН3ОН/насыщенный NH4OH), получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-2-изобутилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид (62 мг, 38%), который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 78: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-3-пропилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К раствору 1-трет-бутилоксикарбонил-(S)-2-изопропилпиперазина (384 мг, 1,7 ммоль) в DME (10 мл) добавляют NaH (70 мг 60% суспензии в минеральном масле, 1,6 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилат (368 мг, 1,6 ммоль) и образованную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 17 час. Реакционную смесь гасят СН3ОН (10 мл), добавляют силикагель (15 мл) и растворитель удаляют при пониженном давлении. Смесь очищают колоночной хроматографией (силикагель, 0-80% EtOAc в CH2Cl2), получая при этом метил-2-(4-(трет-бутоксикарбонил)-(S)-3-изопропилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат (255 мг, 39%) в виде белой пены. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. 2-(4-(трет-Бутоксикарбонил)-(S)-3-изопропилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют превращением метил-2-(4-(трет-бутоксикарбонил)-(S)-3-пропилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилата по общей методике GP-B2. МС соответствует структуре соединения.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют смесь 2-(4-(трет-бутоксикарбонил)-(S)-3-изопропилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-3-изопропил-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия D. Раствор эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-3-изопропил-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида (230 мг, 0,43 ммоль) в CH2Cl2 обрабатывают TFA (0,33 мл, 4,3 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 час. Растворитель удаляют в вакууме и остаток нейтрализуют ионообменной хроматографией (колонка с 5 г SCX-2), получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-3-изопропилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 79: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8Н)-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К раствору NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 0,130 г, 3,25 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин (0,33 г, 2,71 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин. Добавляют метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилат (478 мг, 2,26 ммоль) в ТГФ (10 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 17 час. Реакционную смесь гасят СН3ОН (3 мл) и абсорбируют на силикагеле (2 г). Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, 0,5-10% СН3ОН в CH2Cl2), получая при этом метил-2-(5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8Н)-ил)бензоксазол-4-карбоксилат (251 мг, 37%) в виде оранжевого масла. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. 2-(5,6-Дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8Н)-ил)бензоксазол-4-карбоксилат лития синтезируют по общей методике GP-B2. МС соответствует структуре соединения.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют смесь 2-(5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8Н)-ил)бензоксазол-4-карбоксилата лития (243 мг, 0,84 ммоль) и дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана (229 мг, 1,01 ммоль), получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8Н)-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 80: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-3-трет-бутилморфолино)-6-хлорбензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К охлажденной льдом перемешиваемой суспензии NaH (60% в масле, 1,6 г, 39,0 ммоль) в толуоле (53 мл) добавляют по каплям раствор (S)-2-амино-4,5-диметилпентан-1-ола (2,0 г, 17,0 ммоль) в толуоле (37 мл). После завершения добавления реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и по каплям добавляют раствор этилхлорацетата (2,3 г, 19,0 ммоль) в толуоле (10 мл). Образовавшуюся смесь затем перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 20 час, охлаждают до комнатной температуры и к реакционной смеси добавляют твердый хлорид аммония (2,1 г, 39,0 ммоль). Смесь перемешивают в течение 20 мин и затем концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией (силикагель, смесь от 98:2 CH2Cl2/СН3ОН до 95:5 CH2Cl2/СН3ОН), получая при этом (S)-5-трет-бутилморфолин-3-он (2,0 г, 74%) в виде светло-желтого масла. К охлажденному льдом ТГФ (9 мл) добавляют литийалюминийгидрид (1,0 М раствор в ТГФ, 26,0 мл, 26,0 ммоль). После завершения добавления по каплям на протяжении 20 мин добавляют раствор (S)-5-трет-бутилморфолин-3-она (2,0 г, 13,0 ммоль) в ТГФ (8,0 мл). После завершения добавления ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 20 час. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и к ней медленно добавляют Н2О (1,2 мл), затем 15% водный раствор NaOH (1,2 мл) и затем Н2О (1,2 мл). Образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 час и затем фильтруют, промывая твердое вещество EtOAc (50 мл). Фильтрат концентрируют при комнатной температуре и при пониженном давлении, получая при этом (S)-3-трет-бутилморфолин (1,7 г, 97%) в виде светло-желтого масла. 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия В. К раствору метил-2,6-дихлорбензоксазол-4-карбоксилата (515 мг, 2,09 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляют (S)-3-трет-бутилморфолин (600 мг, 4,19 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 дней. Реакционную смесь концентрируют досуха. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией (силикагель, 2% EtOAc в гексане), получая при этом требуемый метил-(S)-метил-2-(3-трет-бутилморфолино)-6-хлорбензоксазол-4-карбоксилат (149 мг, 20,2%) в виде желтого твердого вещества. МС соответствует структуре соединения.
Стадия С. По общей методике GP-B2 (S)-метил-2-(3-трет-бутилморфолино)-6-хлорбензоксазол-4-карбоксилат превращают в (S)-2-(3-трет-бутилморфолино)-6-хлорбензоксазол-4-карбоксилат лития. МС соответствует структуре соединения.
Стадия D. По общей методике GP-C1 конденсируют смесь (S)-2-(3-трет-бутилморфолино)-6-хлорбензоксазол-4-карбоксилата лития и дигидрохлорида 9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-амина, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-3-трет-бутилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 81: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((3S,5S)-3,5-диметилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамида
К эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((3S,5S)-3,5-диметилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамиду (107 мг, 0,24 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) при 0°С добавляют 1,8-бис(диметиламино)нафталин (10 мг, 0,048 ммоль) и 1-хлорэтилхлорформиат (0,21 мл, 1,90 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 0,5 час реакционную смесь кипятят с обратным холодильником. Спустя 2 час добавляют дополнительный 1,8-бис(диметиламино)нафталин (10 мг, 0,048 ммоль). Спустя еще 0,5 час добавляют еще 1,8-бис(диметиламино)нафталин (10 мг, 0,048 ммоль) и 1-хлорэтилхлорформиат (0,21 мл, 1,90 ммоль). Спустя 3 час реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и перемешивают на протяжении ночи. Затем добавляют дополнительный 1,8-бис(диметиламино)нафталин (20 мг, 0,096 ммоль) и 1-хлорэтилхлорформиат (0,21 мл, 1,90 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником. Спустя 7,5 час добавляют еще 1-хлорэтилхлорформиат (0,21 мл, 1,90 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют при пониженном давлении. Добавляют СН3ОН (5 мл) и раствор кипятят с обратным холодильником. Спустя 1,5 час реакционную смесь концентрируют и образовавшийся остаток растворяют в CH2Cl2 (20 мл). Органический слой промывают насыщенным NaHCO3 (10 мл), насыщенным раствором соли (10 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией (силикагель, от смеси 9:1 CH2Cl2/СН3ОН до смеси 90:9:0,1 CH2Cl2/СН3ОН/концентрированный NH4OH), получая при этом эндо-N-(9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((3S,5S)-3,5-диметилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамид (62 мг). Это вещество растворяют в смеси ацетонитрил/Н2О (1:4, 10 мл) и добавляют HCl (1н в диэтиловом эфире, 0,31 мл, 0,31 ммоль). Раствор лиофилизуют, получая при этом гидрохлорид эндо-N-(9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((3S,5S)-3,5-диметилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамида (71 мг, 68%) в виде белого порошка. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 82: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(тиоморфолин-1,1-диоксид)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Раствор метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилата (1,0 г, 4,7 ммоль) и тиоморфолина (1,4 мл, 14 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 час. Затем реакционную смесь выливают в EtOAc (100 мл) и промывают 1 н. HCl (20 мл) Н2О (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении. Очистка хроматографией (силикагель, 5-50% EtOAc в гексанах) дает метил-2-тиоморфолинобензоксазол-4-карбоксилат (1,1 г, 84%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. К метил-2-тиоморфолинобензоксазол-4-карбоксилату (500 мг, 1,79 ммоль) в СН3ОН (10 мл) добавляют пероксимоносульфат калия (1,95 г, 5,39 ммоль) в Н2О (10 мл). Желтую суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 час и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в Н2О (30 мл) и экстрагируют хлороформом (3×25 мл). Объединенные органические слои промывают Н2О (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом метил-2-(тиоморфолин-1,1-диоксид)бензоксазол-4-карбоксилат (528 мг, 95%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Синтез 2-(тиоморфолин-1,1-диоксид)бензоксазол-4-карбоксилата лития: по общей методике GP-B2 метил-2-(тиоморфолин-1,1-диоксид)бензоксазол-4-карбоксилат превращают в 2-(тиоморфолин-1,1-диоксид)бензоксазол-4-карбоксилат лития, который непосредственно далее превращают без очистки.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют смесь 2-(тиоморфолин-1,1-диоксид)бензоксазол-4-карбоксилата лития и дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, за исключением того, что после перемешивания при температуре окружающей среды в течение 12 час реакционную смесь нагревают при 50°С на масляной бане в течение 6 час. После обычной обработки остаток растворяют в CH2Cl2 (5 мл) и добавляют HCl (1 М раствор в диэтиловом эфире, 1,1 мл, 1,1 ммоль). Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в диэтиловом эфире (10 мл) и из раствора осаждают твердое вещество. Вещество дополнительно очищают полупрепаративной ВЭЖХ (Luna C18(2), от 10% раствора CH3CN/0,05% TFA в Н2О/0,05% TFA до 100% CH3CN/0,05% TFA на протяжении 30 мин, I = 223 нм). Требуемые фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в CH2Cl2 (35 мл) и раствор промывают насыщенным NaHCO3 (20 мл), Н2О (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют избыток HCl (1 М раствор в диэтиловом эфире) и раствор концентрируют при пониженном давлении. Вещество лиофилизуют в смеси ацетонитрил/Н2О (1:1, 6 мл), получая при этом гидрохлорид эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(тиоморфолин-1,1-диоксид)бензоксазол-4-карбоксамида. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 83: Получение гидрохлорида (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-(этил(метил)амино)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. По общей методике GP-A метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилат и N-этилметанамин превращают в метил-2-(этил(метил)амино)бензоксазол-4-карбоксилат, за исключением того, что смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час и не нагревают. Кроме того, неочищенное вещество очищают колоночной хроматографией (силикагель, 40% EtOAc в гексане). МС соответствует структуре соединения.
Стадия В. 2-(Этил(метил)амино)бензоксазол-4-карбоксилат лития синтезируют по общей методике GP-B2. МС соответствует структуре соединения.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют смесь 2-(этил(метил)амино)бензоксазол-4-карбоксилата лития и дигидрохлорида (S)-(-)-3-аминохинуклидина и получают (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-(этил(метил)амино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 84: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-2-этилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. 2-Бензиламиноэтанол (3,45 г, 22,8 ммоль) добавляют к раствору N-трет-Вос-α-аминомасляной кислоты (4,0 г, 19,7 ммоль) и карбонилдиимидазола (3,54 г, 21,8 ммоль) в ТГФ (100 мл) и образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 час. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, от 0 до 100% EtOAc в гексанах), получая при этом (S)-трет-бутил-1-(бензил-(2-гидроксиэтил)амино)-1-оксобутан-2-илкарбамат (3 г, 45%) в виде прозрачного масла. 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия В. TFA (10 мл) добавляют к (S)-трет-бутил-1-(бензил-(2-гидроксиэтил)амино)-1-оксобутан-2-илкарбамату (3 г, 8,92 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1,5 час с последующим удалением растворителя при пониженном давлении. Остаток распределяют между CH2Cl2 (300 мл) и 25% водным гидроксидом натрия (100 мл). Водную фракцию далее экстрагируют CH2Cl2 (2×100 мл) и объединенную органическую фракцию сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют, получая при этом (S)-2-амино-N-бензил-N-(2-гидроксиэтил)бутанамид в виде желтого масла (1,84 г, 87%). 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия С. Диизопропилазидодикарбоксилат (1,82 г, 9,3 ммоль) добавляют к раствору (S)-2-амино-N-бензил-N-(2-гидроксиэтил)бутанамида (1,84 г, 7,8 ммоль) и трифенилфосфина (2,62 г, 10,0 ммоль) в ТГФ (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 дней. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, 10% СН3ОН в EtOAc), получая при этом (S)-1-бензил-3-этилпиперазин-2-он (0,8 г, 47%) в виде прозрачного масла. 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия D. LiAlH4 (1 М раствор в ТГФ, 11 мл, 11,0 ммоль) добавляют по каплям к раствору (S)-1-бензил-3-этилпиперазин-2-она (0,8 г, 3,66 ммоль) в ТГФ (30 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 65°С в течение 17 час, затем охлаждают до 0°С и гасят последовательно Н2О (0,7 мл), 10% NaOH (1 мл) и Н2О (1,5 мл). К реакционной смеси добавляют диэтиловый эфир (100 мл) и перемешивание продолжают в течение 1,5 час. Твердое вещество отделяют фильтрованием, фильтрат концентрируют и сушат в вакууме, получая при этом (S)-1-бензил-3-этилпиперазин (0,67 г, 87%) в виде маслянистого твердого вещества. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия Е. К раствору (S)-1-бензил-3-этилпиперазина (650 мг, 3,22 ммоль) в DME (10 мл) при комнатной температуре добавляют NaH (60% суспензия в минеральном масле, 144 мг, 3,50 ммоль) и смесь перемешивают в течение 45 мин. К реакционной смеси добавляют метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилат (510 мг, 2,42 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 час. Реакционную смесь гасят СН3ОН (10 мл), добавляют силикагель (15 мл) и растворитель удаляют при пониженном давлении. Смесь очищают колоночной хроматографией (силикагель, 0-80% EtOAc в гексанах), получая при этом (S)-метил-2-(4-бензил-2-этилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат (0,87 г, 71%) в виде маслянистого твердого вещества. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия F. 2-(4-Бензил-(S)-2-этилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-B3. МС соответствует структуре соединения.
Стадия G. По общей методике GP-C1 конденсируют смесь 2-(4-бензил-(S)-2-этилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-2-этил-4-бензилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия Н. К раствору эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-2-этил-4-бензилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида (100 мг, 0,44 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) добавляют 1-хлорэтилхлорформиат (500 мг, 3,5 ммоль) и Cs2CO3 (0,5 г, 2 ммоль) и смесь перемешивают в течение 5 час при 55°С. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, смесь 10:1:0,1 CH2Cl2:СН3ОН:концентрированный NH4OH), получая при этом 31 мг (после выдерживания в вакууме) прозрачного масла с МС (ESI+) m/z 312 (M+H). Полученное масло растворяют в CH2Cl2 (2 мл) и добавляют HCl (1 М раствор в эфире, 0,3 мл, 0,3 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, затем разбавляют этиловым эфиром (40 мл). Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в смеси Н2О/ацетонитрил (1:1, 10 мл) и лиофилизуют, получая при этом гидрохлорид эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-2-этилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида (20 мг, 21%) в виде белого порошка. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 85: Получение гидрохлорида (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-(изопропил(метил)амино)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. По общей методике GP-A метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилат и N-метилпропан-2-амин превращают в метил-2-(изопропил(метил)амино)бензоксазол-4-карбоксилат, за исключением того, что смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час и не нагревают. МС соответствует структуре соединения.
Стадия В. 2-(Изопропил(метил)амино)бензоксазол-4-карбоксилат лития синтезируют по общей методике GP-B2. МС соответствует структуре соединения.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют смесь 2-(изопропил(метил)амино)бензоксазол-4-карбоксилат лития и дигидрохлорид (S)-(-)-3-аминохинуклидин, получая при этом (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-(изопропил(метил)амино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 86: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(3-оксопиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Смесь метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилата (750 мг, 3,54 ммоль) и пиперазин-2-она (780 мг, 7,79 ммоль) в ТГФ (60 мл) перемешивают при температуре окружающей среды на протяжении ночи. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (150 мл) и 1 н. HCl (25 мл). Водный слой отделяют, делают основным 1 н. NaOH и экстрагируют EtOAc (6×50 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом метил-2-(3-оксопиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат (690 мг, 72%). 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия В. 2-(3-Оксопиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат лития синтезируют по общей методике GP-B2 и непосредственно подвергают дальнейшему превращению без очистки.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют смесь 2-(3-оксопиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилата лития и дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(3-оксопиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, за исключением того, что реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 3 час. Вещество очищают колоночной хроматографией (силикагель, от смеси 9:1 CH2Cl2/СН3ОН до смеси 90:9:1 CH2Cl2/СН3ОН/концентрированный NH4OH) с последующей очисткой полупрепаративной ВЭЖХ (Luna C18(2), от 10% CH3CN/0,05% TFA в Н2О/0,05% TFA до 40% CH3CN/0,05% TFA в Н2О/0,05% TFA на протяжении 30 мин, I = 223 нм). Требуемые фракции концентрируют при пониженном давлении, получая при этом соль TFA. Остаток растворяют в CH2Cl2 (25 мл) и промывают 1 н. NaOH (10 мл), Н2О (10 мл), насыщенным раствором соли (10 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении. Высушенный остаток превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1, получая при этом гидрохлорид эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(3-оксопиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 87: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((3S,5S)-3-этил-5-метилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Смесь (S)-2-аминобутан-1-ола (14,5 г, 0,163 ммоль), 1-гидроксипропан-2-она (13,3 мл, 0,195 ммоль) и оксида платины (IV) (100 мг, 0,440 моль) перемешивают в атмосфере водорода (1 атм). Спустя 30,5 час реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают дистилляцией, получая при этом (S)-2-(1-гидроксипропан-2-иламино)бутан-1-ол (17,5 г, 74%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия В. К (S)-2-(1-гидроксипропан-2-иламино)бутан-1-олу (10,5 г, 0,071 ммоль) на ледяной бане при температуре 0°С добавляют порциями концентрированную H2SO4 (7 мл) на протяжении 10 мин. Спустя 5 мин ледяную баню удаляют и реакционную смесь нагревают на масляной бане при 180°С. Спустя 5,75 час реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и затем выливают порциями в охлажденный льдом раствор гидроксида калия (16 г) в Н2О (100 мл). Образовавшееся твердое вещество удаляют вакуумным фильтрованием. К фильтрату добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (15,5 г, 0,071 моль) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды на протяжении ночи. Реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (3×100 мл) и объединенные органические экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении. Диастереомеры разделяют колоночной хроматографией (силикагель, от гексанов до 10% раствора EtOAc в гексанах), получая при этом (3S,5S)-трет-бутил-3-этил-5-метилморфолин-4-карбоксилат (1,82 г, 11%) и (3R,5S)-трет-бутил-3-этил-5-метилморфолин-4-карбоксилат (1,32 г, 8,1%). 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия С. (3S,5S)-трет-Бутил-3-этил-5-метилморфолин-4-карбоксилат (1,8 г, 7,8 ммоль) растворяют приблизительно в 10 М HCl в СН3ОН и перемешивают при температуре окружающей среды. Спустя 2,5 час раствор концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют 1 н. NaOH (20 мл) и смесь экстрагируют CH2Cl2 (2×20 мл). Объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и осторожно концентрируют при пониженном давлении, получая при этом (3S,5S)-3-этил-5-метилморфолин (1,0 г, количественный выход). 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия С. Смесь метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилата (750 мг, 3,54 ммоль) и (3S,5S)-3-этил-5-метилморфолина (1,00 г, 7,75 ммоль) в ТГФ (40 мл) перемешивают при температуре окружающей среды на протяжении ночи. Затем реакционную смесь нагревают на масляной бане при 50°С в течение 4,5 час. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и большую часть ТГФ удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в EtOAc (150 мл) и раствор промывают 0,5 н. HCl (25 мл), Н2О (25 мл), насыщенным раствором соли (25 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией (силикагель, от гексанов до 10% EtOAc в гексанах), получая при этом метил-2-((3S,5S)-3-этил-5-метилморфолино)бензоксазол-4-карбоксилат (540 мг, 50%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия D. 2-((3S,5S)-3-Этил-5-метилморфолино)бензоксазол-4-карбоксилат лития синтезируют по общей методике GP-B2 и без очистки непосредственно подвергают дальнейшему превращению.
Стадия Е. По общей методике GP-C1 конденсируют смесь 2-((3S,5S)-3-этил-5-метилморфолино)бензоксазол-4-карбоксилата и дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((3S,5S)-3-этил-5-метилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 88: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-2-((3S,5S)-3,5-диметилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Смесь метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилата (620 мг, 2,96 ммоль) и (3S,5S)-3,5-диметилморфолина (341 мг, 2,96 ммоль) и карбоната калия (1,0 г, 7,4 ммоль) в ДМФА (15 мл) перемешивают при нагревании при 35°С на масляной бане. Спустя 17 час реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют Н2О (50 мл) и экстрагируют EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические слои промывают Н2О (3×20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении. Метил-2-((3S,5S)-3,5-диметилморфолино)бензоксазол-4-карбоксилат (770 мг, 89%) получают в виде янтарного масла. 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия В. 2-((3S,5S)-3,5-Диметилморфолино)бензоксазол-4-карбоксилат лития синтезируют по общей методике GP-B2 и без очистки непосредственно подвергают дальнейшему превращению.
Стадия С. По общей методике GP-C1 смесь 2-((3S,5S)-3,5-диметилморфолино)бензоксазол-4-карбоксилата и дигидрохлорида эндо-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-амина превращают в эндо-N-(9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-2-((3S,5S)-3,5-диметилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 89: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(4-метоксипиперидин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К раствору метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилата (210 мг, 0,99 ммоль) в NMP (5 мл) добавляют 4-метоксипиперидин (230 мг, 1,98 ммоль) в NMP (5 мл) при комнатной температуре. К смеси в виде двух порций за 5 мин добавляют NaH. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Реакцию гасят добавлением 10 мл СН3ОН с последующим концентрированием досуха. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией (силикагель, 50% EtOAc в гексане), получая при этом метил-2-(4-метоксипиперидин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат (146 мг, 50%) в виде желтого твердого вещества. МС соответствует структуре соединения.
Стадия В. 2-(4-Метоксипиперидин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат лития синтезируют по общей методике GP-B2. МС соответствует структуре соединения.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют смесь 2-(4-метоксипиперидин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилата лития и дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(4-метоксипиперидин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 90: Получение гидрохлорида (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-((3S,5S)-3,5-диметилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. 2-((3S,5S)-3,5-Диметилморфолино)бензоксазол-4-карбоксилат лития синтезируют по общей методике GP-B2 и без очистки непосредственно подвергают дальнейшему превращению.
Стадия В. По общей методике GP-C1 конденсируют 2-((3S,5S)-3,5-диметилморфолино)бензоксазол-4-карбоксилат и дигидрохлорид (S)-(-)-3-аминохинуклидина, получая при этом 2-((3S,5S)-3,5-диметилморфолино)-N-(хинуклидин-8-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 91: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. По общей методике GP-A метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилат и 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан превращают в метил-2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)бензоксазол-4-карбоксилат, за исключением того, что смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней и не нагревают. МС соответствует структуре соединения.
Стадия В. 2-(1,4-Диокса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)бензоксазол-4-карбоксилат лития синтезируют по общей методике GP-B2. МС соответствует структуре соединения.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют смесь 2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)бензоксазол-4-карбоксилата лития и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 92: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(4-оксопиперидин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. По общей методике GP-A метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилат и 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан превращают в метил-2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)бензоксазол-4-карбоксилат, за исключением того, что смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней и не нагревают. МС соответствует структуре соединения.
Стадия В. 2-(1,4-Диокса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)бензоксазол-4-карбоксилат лития синтезируют по общей методике GP-B2. МС соответствует структуре соединения.
Стадия С. По общей методике GP-C3 конденсируют смесь 2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)бензоксазол-4-карбоксилата лития и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)бензоксазол-4-карбоксамид. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия D. эндо-N-(9-Метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)бензоксазол-4-карбоксамид (100 мг, 0,23 ммоль) и PPTS (85 мг, 0,34 ммоль) растворяют в ацетоне (1 мл) и Н2О (1 мл). Реакционную смесь подвергают обработке микроволновым излучением при 170°С в течение 90 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Оставшееся масло разбавляют CH2Cl2 (100 мл) и промывают Н2О (3×25 мл). Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют с получением сырого продукта. Сырой продукт очищают полупрепаративной ВЭЖХ (Luna C18(2), от 10% CH3CN/0,05% TFA в Н2О/0,05% TFA до 100% CH3CN/0,05% TFA на протяжении 25 мин, I = 223 нм), получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(4-оксопиперидин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 93: Получение гидрохлорида (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-аминобензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К раствору ди-(1Н-имидазол-1-ил)метанимина (2,05 г, 12,26 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляют метил-2-амино-3-гидроксибензоат (1,98 г, 12,26 ммоль) при комнатной температуре и образовавшуюся реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 17 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют EtOAc (100 мл) и промывают Н2О (3×100 мл), насыщенным хлоридом аммония (2×100 мл), сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают перекристаллизацией из диэтилового эфира, получая при этом метил-2-аминобензоксазол-4-карбоксилат (1,10 г, 50%) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. Смесь метил-2-аминобензоксазол-4-карбоксилата (750 мг, 3,9 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (936 мг, 4,29 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 17 час. Реакцию гасят насыщенным NaHCO3 (25 мл) и затем экстрагируют CH2Cl2 (3×100 мл). Объединенную органическую фазу промывают Н2О (2×75 мл), насыщенным раствором соли (1×50 мл) и сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией (силикагель, смесь 9:1 CH2Cl2/СН3ОН), получая при этом метил-2-(трет-бутоксикарбониламино-4-ил)бензоксазол-4-карбоксилат (930 мг, 82%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия С. 2-(трет-Бутоксикарбониламино-4-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-B1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия D. По общей методике GP-C1 конденсируют 2-(трет-бутоксикарбониламино-4-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту, дигидрохлорид (S)-(-)-3-аминохинуклидина (199 мг, 1,0 ммоль) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, получая при этом 4-(хинуклидин-8-илкарбамоил)бензоксазол-2-илкарбамат (210 мг, 54%) в виде не совсем белого твердого вещества. МС соответствует структуре соединения.
Стадия Е. К раствору трет-бутил-4-(хинуклидин-8-илкарбамоил)бензоксазол-2-илкарбамата (0,210 г, 0,54 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляют TFA (2 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 час. Реакционную смесь концентрируют и неочищенное вещество обрабатывают водным NaHCO3 для регулирования рН до 7 и затем экстрагируют CH2Cl2 (5×50 мл). Объединенную органическую фазу концентрируют и очищают препаративной ТСХ (смесь 90:9:1 CH2Cl2/СН3ОН/концентрированный NH4OH), получая при этом (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-аминобензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 94: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-3-(гидроксиметил)морфолино)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К раствору (R)-метил-2-амино-3-гидроксипропаноата (33 г, 212 ммоль) в 2 н. растворе NaOH (182 мл) добавляют бензальдегид (32 мл, 318 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и охлаждают до -5°С. Небольшими порциями на протяжении одного часа добавляют боргидрид натрия (4,01 г, 106 ммоль), добавляют дополнительный бензальдегид (32 мл, 318 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем охлаждают до -5°С. Небольшими порциями на протяжении одного часа добавляют NaBH4 (4,01 г, 106 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час. Раствор экстрагируют диэтиловым эфиром (500 мл) и подкисляют концентрированной HCl до рН 1. Осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме, получая при этом гидрохлорид (R)-2-(бензиламино)-3-гидроксипропановой кислоты (9,4 г, 23%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия В. К раствору гидрохлорида (R)-2-(бензиламино)-3-гидроксипропановой кислоты (9,4 г, 48,2 ммоль) и гидроксида натрия (2,57 г, 82,9 ммоль) в Н2О (30 мл) при 0°С добавляют по каплям хлорацетилхлорид (4,9 мл, 62,1 мл) при поддержании температуры ниже 10°С. Реакционную смесь затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. Реакционную смесь экстрагируют CH2Cl2 (2×250 мл) и органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель, 10-30% раствор СН3ОН в CH2Cl2 с 1% уксусной кислоты), получая при этом (R)-2-(N-бензил-2-хлорацетамидо)-3-гидроксипропановую кислоту (2,6 г, 20%) в виде желтой пены. 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия С. К раствору (R)-2-(N-бензил-2-хлорацетамидо)-3-гидроксипропановой кислоты (1,53 г, 5,63 ммоль) в трет-бутаноле добавляют трет-бутанолят калия и реакционную смесь нагревают до 110°С в течение трех часов, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют досуха. Остаток подкисляют 1 н. HCl до рН 1 и водный раствор экстрагируют EtOAc (3×250 мл). Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель, 10-30% СН3ОН в CH2Cl2 с 1% уксусной кислоты), получая при этом (R)-4-бензил-5-оксоморфолин-3-карбоновую кислоту (780 мг, 59%) в виде желтой пены. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия D. К раствору (R)-4-бензил-5-оксоморфолин-3-карбоновой кислоты (780 мг, 3,32 ммоль) и триэтиламина (567 мл, 4,08 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл) при 0°С добавляют комплекс боран-диметилсульфид на протяжении 15 мин. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов, затем охлаждают на ледяной бане. К этой смеси по каплям добавляют Н2О (4 мл) на протяжении 30 мин, затем 2 н. NaOH (6 мл) и смесь концентрируют до 30% об. Остаток экстрагируют EtOAc (3×150 мл), органический слой сушат (MgSO4) и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель, 0-5% СН3ОН в CH2Cl2), получая при этом (S)-(4-бензилморфолин-3-ил)СН3ОН (470 мг, 68%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия Е. Раствор (S)-(4-бензилморфолин-3-ил)СН3ОН (450 мг, 2,17 ммоль), трет-бутилхлордиметилсилана (392 мг, 2,60 ммоль) и имидазола (370 мг, 5,42 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют CH2Cl2 (2×50 мл), промывают 5% раствором NaHCO3 (50 мл) и насыщенным раствором соли (3×20 мл) и органический слой сушат (MgSO4) и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель, 10-30% СН3ОН в CH2Cl2), получая при этом (R)-4-бензил-3-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)морфолин (576 мг, 82%) в виде бесцветной пены. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия F. Суспензию (R)-4-бензил-3-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)морфолина (576 мг, 1,79 ммоль) и 10% палладий на угле в EtOAc (20 мл) помещают в вибратор Парра и гидрируют при давлении водорода 45 фунт/кв. дюйм в течение 48 час. Гетерогенную смесь фильтруют через слой диатомовой земли, промывают СН3ОН (200 мл) и концентрируют, получая при этом (R)-3-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)морфолин (414 мг, количественный выход) в виде бесцветного масла. МС соответствует структуре соединения.
Стадия G. По общей методике GP-A (R)-3-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)морфолин и 2-хлорбензоксазол-4-карбоксилат превращают в (R)-метил-2-(3-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)морфолино)бензоксазол-4-карбоксилат. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия Н. К раствору LiI (298 мг, 2,22 ммоль) в кипящем с обратным холодильником безводном пиридине (50 мл) добавляют (R)-метил-2-(3-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)морфолино)бензоксазол-4-карбоксилат (226 мг, 0,55 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют досуха и сушат в вакууме, получая при этом (R)-2-(3-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)морфолино)бензоксазол-4-карбоксилат лития в виде желтого масла, который применяют без дополнительной очистки. МС соответствует структуре соединения.
Стадия I. По общей методике GP-C1 конденсируют (R)-2-(3-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)морфолино)бензоксазол-4-карбоксилат и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((R)-3-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)морфолино)бензоксазол-4-карбоксамид. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия J. Раствор эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((R)-3-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)морфолино)бензоксазол-4-карбоксамида (293 мг, 0,55 ммоль) и фторида тетрабутиламмония (1,7 мл, 1 М раствор в ТГФ) в безводном ТГФ (80 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрируют досуха и остаток снова растворяют в CH2Cl2 (100 мл), промывают насыщенным раствором хлорида аммония (2×25 мл), насыщенным раствором соли (25 мл) и органический слой сушат (MgSO4) и концентрируют. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией (силикагель, от 100% CH2Cl2 до смеси 90:10:1 CH2Cl2/СН3ОН/концентрированный NH4OH), получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-3-(гидроксиметил)морфолино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 95: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(3-метилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К раствору трет-бутил-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (340 мг, 1,70 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют гидрид натрия (60%, 82 мг, 2,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, затем к реакционной смеси добавляют метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилат (300 мг, 1,41 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 час. Смесь концентрируют при пониженном давлении и образовавшийся остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, 20% EtOAc в гексане), получая при этом метил-2-(4-(трет-бутоксикарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат (336 мг, 63%) в виде желтого твердого вещества. МС соответствует структуре соединения.
Стадия В. 2-(4-(трет-Бутоксикарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат лития синтезируют по общей методике GP-B2. МС соответствует структуре соединения.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют 2-(4-(трет-бутоксикарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат лития и дигидрохлорид 9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-амина, получая при этом трет-бутил-2-метил-4-(4-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-илкарбамоил)бензоксазол-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат. МС соответствует структуре соединения.
Стадия D. К раствору полученного трет-бутил-2-метил-4-(4-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-илкарбамоил)бензоксазол-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (138 мг, 0,27 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) добавляют TFA (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1,5 час и концентрируют с получением сырого продукта. Сырой продукт очищают препаративной ТСХ (силикагель, смесь 80:19:1 хлороформ/СН3ОН/концентрированный NH4OH), получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(3-метилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 96: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-2-трет-бутилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Литийалюминийгидрид (1 М раствор в ТГФ, 40 мл, 40,0 ммоль) добавляют по каплям к раствору (S)-2-трет-бутилпиперазин-3,6-диона (1,5 г, 8,82 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 дней и при 65°С в течение 17 час, затем охлаждают до 0°С и гасят последовательно Н2О (1,7 мл), 10% NaOH (2,2 мл) и Н2О (3,4 мл). К реакционной смеси добавляют простой эфир (100 мл) и перемешивание продолжают в течение 1,5 час. Твердое вещество отделяют фильтрованием, фильтрат концентрируют и очищают колоночной хроматографией (силикагель, 33% EtOAc в гексанах), получая при этом (S)-2-трет-бутилпиперазин (0,64 г, 52%) в виде прозрачного масла. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. К (S)-2-трет-бутилпиперазину (0,5 г, 3,49 ммоль) в CH2Cl2 (15 мл) при комнатной температуре добавляют триэтиламин (0,5 мл, 3,59 ммоль) с последующим добавлением ди-трет-бутилдикарбоната (0,83 г, 3,79 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 17 час. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, смесь 10:1:0,1 CH2Cl2/СН3ОН/концентрированный NH4OH), получая при этом (S)-4-трет-бутилоксикарбонил-2-трет-бутилпиперазин (0,59 г, 69%) в виде прозрачного масла. 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия С. К (S)-4-трет-бутилоксикарбонил-2-трет-бутилпиперазину (640 мг, 2,60 ммоль) в DME (10 мл) при комнатной температуре добавляют NaH (60% суспензия в минеральном масле, 115 мг, 3,50 ммоль) и смесь перемешивают в течение 45 мин. К реакционной смеси добавляют метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилат (780 мг, 3,69 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней и при 55°С в течение 24 час. Реакционную смесь гасят СН3ОН (10 мл), добавляют силикагель (15 мл) и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, 33% EtOAc в гексанах), получая при этом (S)-метил-2-(4-трет-бутилоксикарбонил-2-трет-бутилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат (0,42 г, 39%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия D. По общей методике GP-B3 (S)-метил-2-(4-трет-бутилоксикарбонил-2-трет-бутилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат превращают в (S)-2-(4-трет-бутилоксикарбонил-2-трет-бутилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту. МС соответствует структуре соединения.
Стадия Е. По общей методике GP-C1 конденсируют (S)-2-(4-трет-бутилоксикарбонил-2-трет-бутилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-2-трет-бутил-4-трет-бутилоксикарбонилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид. МС соответствует структуре соединения.
Стадия F. TFA (1 мл) добавляют к эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-2-трет-бутил-4-трет-бутилоксикарбонилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамиду (100 мг, 0,18 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) и смесь перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и остаток нейтрализуют ионообменной хроматографией (колонка с 5 г SCX-2), получая при этом 29 мг прозрачного масла. Полученное масло превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1, получая при этом гидрохлорид эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-2-трет-бутилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 97: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-4-бензил-2,6-диметил-3-оксопиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Смесь метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилата (970 мг, 4,58 ммоль) и (3S,5S)-1-бензил-3,5-диметилпиперазин-2-она (1,00 г, 4,58 ммоль) в ДМФА (20 мл) перемешивают на масляной бане при 35°С. Спустя 16 час реакционную смесь нагревают до 55°С. Через 3 час добавляют карбонат калия (630 мг, 4,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 час при 55°С и затем при комнатной температуре в течение 17 час. Реакционную смесь разбавляют Н2О (50 мл) и экстрагируют EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои промывают 0,5 н. HCl (25 мл), Н2О (25 мл), насыщенным раствором соли (25 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении. Очистка хроматографией (силикагель, 10-80% раствор EtOAc в гексанах) дает метил-2-((2S,6S)-4-бензил-2,6-диметил-3-оксопиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат (1,08 г, 60%). 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия В. 2-((2S,6S)-4-Бензил-2,6-диметил-3-оксопиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат лития синтезируют по общей методике GP-B2 и без очистки непосредственно подвергают дальнейшему превращению.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют 2-((2S,6S)-4-бензил-2,6-диметил-3-оксопиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат лития и дигидрохлорид эндо-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-амина, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-4-бензил-2,6-диметил-3-оксопиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 98: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-2-метил-3-оксопиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Смесь метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилата (370 мг, 1,75 ммоль), (S)-3-метилпиперазин-2-она (200 мг, 1,75 ммоль) и К2СО3 (605 мг, 4,38 ммоль) в ДМФА (15 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 17 час. Реакционную смесь разбавляют Н2О (30 мл) и экстрагируют CH2Cl2 (2×50 мл). Объединенные органические слои промывают Н2О (3×20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушат (Na2SO4). Продукт концентрируют при пониженном давлении, получая при этом (S)-метил-2-(2-метил-3-оксопиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат (500 мг, 73%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия В. К (S)-метил-2-(2-метил-3-оксопиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилату (118 мг, 0,407 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют триметилсиланолят калия (58 мг, 0,407 ммоль). Образуется желтый осадок, и спустя 1,5 час добавляют дополнительный триметилсиланолят калия (58 мг, 0,407 ммоль). Спустя 1 час реакционную смесь кипятят с обратным холодильником. Через 1,5 час реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Твердое вещество собирают вакуумным фильтрованием и промывают диэтиловым эфиром, получая при этом неочищенный (S)-2-(2-метил-3-оксопиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат калия. 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют смесь (S)-2-(2-метил-3-оксопиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилата калия и дигидрохлорида эндо-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-амина, получая при этом гидрохлорид эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-2-метил-3-оксопиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 99: Получение гидрохлорида (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. 2-((2S,6S)-4-(трет-Бутоксикарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат лития синтезируют по общей методике GP-B2. МС соответствует структуре соединения.
Стадия В. По общей методике GP-C1 конденсируют 2-((2S,6S)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат лития и дигидрохлорид (S)-(-)-3-аминохинуклидина, получая при этом (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-((2S,6S)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. К раствору (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-((2S,6S)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилата (245 мг, 0,51 ммоль) добавляют HCl (1,25 М раствор в СН3ОН, 8,2 мл, 10,13 ммоль) и смесь перемешивают при 35°С в течение 17 час, затем концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией (силикагель, от 100% смеси 9:1 CH2Cl2/СН3ОН до 100% смеси 90:9:1 CH2Cl2/СН3ОН/концентрированный NH4OH), получая при этом (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 100: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(6,9-диазаспиро[4.5]декан-6-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К раствору трет-бутил-6,9-диазаспиро[4.5]декан-9-карбоксилата (192 мг, 0,80 ммоль) в DME (10 мл) добавляют NaH (60%, 96 мг, 2,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин с последующим добавлением метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилата (186 мг, 0,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 час. Реакцию гасят добавлением 5 мл Н2О и смесь экстрагируют EtOAc (2×30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, 50-100% хлороформ в гексане), получая при этом метил-2-(9-(трет-бутоксикарбонил)-6,9-диазаспиро[4,5]декан-6-ил)бензоксазол-4-карбоксилат (61,4 мг, 18,5%) в виде желтого масла. МС соответствует структуре соединения.
Стадия В. По общей методике GP-B2 метил-2-(9-(трет-бутоксикарбонил)-6,9-диазаспиро[4,5]декан-6-ил)бензоксазол-4-карбоксилат превращают в 2-(9-(трет-бутоксикарбонил)-6,9-диазаспиро[4,5]декан-6-ил)бензоксазол-4-карбоксилат лития. МС соответствует структуре соединения.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют 2-(9-(трет-бутоксикарбонил)-6,9-диазаспиро[4,5]декан-6-ил)бензоксазол-4-карбоксилат лития и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом трет-бутил-6-(4-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-илкарбамоил)бензоксазол-2-ил)-6,9-диазаспиро[4,5]декан-9-карбоксилат (25 мг, 52%) в виде желтого твердого вещества. МС соответствует структуре соединения.
Стадия D. К трет-бутил-6-(4-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-илкарбамоил)бензоксазол-2-ил)-6,9-диазаспиро[4,5]декан-9-карбоксилату (25 мг, 0,05 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляют TFA (1 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и образовавшийся остаток растворяют в CH2Cl2 (50 мл). Органическую фазу обрабатывают водным насыщенным раствором NaHCO3 (25 мл). Органический слой отделяют, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(6,9-диазаспиро[4,5]декан-6-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 101: Получение гидрохлорида N-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-2-(3S,5S)-3,5-диметилморфолинобензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. По общей методике GP-A метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилат и (3S,5S)-3,5-диметилморфолин превращают в метил-2-((3S,5S)-3,5-диметилморфолино)бензоксазол-4-карбоксилат. 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия В. 2-((3S,5S)-3,5-Диметилморфолино)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-B3. МС соответствует структуре соединения.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют смесь 2-((3S,5S)-3,5-диметилморфолино)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина, получая при этом N-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-2-(3S,5S)-3,5-диметилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 102: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(2,2-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К охлажденному льдом раствору 2,2-диметилпиперазина (1,0 г, 8,76 ммоль) в метаноле (200 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (1,91 г, 8,76 ммоль) и триэтиламин (2,67 г, 26,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 час. Растворитель удаляют при пониженном давлении и оставшееся масло экстрагируют CHCl3 (3×60 мл). Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении, получая при этом трет-бутил-3,3-диметилпиперазин-1-карбоксилат (662 мг, 35%) в виде желтого масла. МС соответствует структуре соединения.
Стадия В. По общей методике GP-A трет-бутил-3,3-диметилпиперазин-1-карбоксилат и метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилат превращают в метил-2-(4-(трет-бутоксикарбонил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. 2-(4-(трет-Бутоксикарбонил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат лития синтезируют по общей методике GP-B2. МС соответствует структуре соединения.
Стадия D. По общей методике GP-C1 конденсируют 2-(4-(трет-бутоксикарбонил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат лития и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом трет-бутил-3,3-диметил-4-(4-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-илкарбамоил)бензоксазол-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат. МС соответствует структуре соединения.
Стадия Е. К раствору трет-бутил-3,3-диметил-4-(4-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-илкарбамоил)бензоксазол-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (63 мг, 0,12 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляют TFA (1 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и образовавшийся остаток растворяют в CH2Cl2 (50 мл) и раствор промывают водным насыщенным раствором NaHCO3 (25 мл). Органический слой отделяют, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(2,2-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид (28,5 мг, 56%) в виде белого твердого вещества, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 103: Получение гидрохлорида (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-амино-6-хлорбензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К раствору ди-(1Н-имидазол-1-ил)метанимина (1,74 г, 10,83 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют метил-2-амино-3-хлор-3-гидроксибензоат (1,75 г, 8,66 ммоль) при комнатной температуре и образовавшуюся реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 17 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в CH2Cl2 (100 мл) и промывают Н2О (1×100 мл), насыщенным водным NH4Cl (3×100 мл), насыщенным раствором соли (1×100 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают растиранием с EtOAc, получая при этом метил-2-амино-6-хлорбензоксазол-4-карбоксилат (1,05 г, 54%) в виде светло-коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. Смесь метил-2-амино-6-хлорбензоксазол-4-карбоксилата (1,05 г, 4,65 ммоль) и ди-трет-бутилкарбоната (3,15 г, 3,25 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 17 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией (смесь 99:1 CH2Cl2/СН3ОН), получая при этом метил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-хлорбензоксазол-4-карбоксилат (720 мг, 36%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-B3 метил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-хлорбензоксазол-4-карбоксилат превращают в 2-(трет-бутоксикарбониламино-4-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту. МС соответствует структуре соединения.
Стадия D. По общей методике GP-C1 конденсируют 2-(трет-бутоксикарбониламино-4-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту и дигидрохлорид (S)-(-)-3-аминохинуклидин, получая при этом трет-бутил-6-хлор-4-(хинуклидин-8-илкарбамоил)бензоксазол-2-илкарбамат. МС соответствует структуре соединения.
Стадия Е. К раствору трет-бутил-6-хлор-4-(хинуклидин-8-илкарбамоил)бензоксазол-2-илкарбамат (71 мг, 0,17 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляют TFA (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и неочищенное вещество обрабатывают концентрированным гидроксидом аммония для регулирования рН до 7. Смесь концентрируют при пониженном давлении и неочищенное вещество очищают препаративной ТСХ (смесь 90:9:1 CH2Cl2/СН3ОН/концентрированный NH4OH), получая при этом (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-амино-6-хлорбензоксазол-4-карбоксамид (21 мг, 38%) в виде белого твердого вещества, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 104: Получение гидрохлорида (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-этиламинобензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. По общей методике GP-A метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилат и этиламин превращают в метил-2-(этиламино)бензоксазол-4-карбоксилат. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. 2-(4-(трет-Бутоксикарбонил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат лития синтезируют по общей методике GP-B3. МС соответствует структуре соединения.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют 2-(этиламино)бензоксазол-4-карбоновую кислоту и дигидрохлорид (S)-(-)-3-аминохинуклидина, получая при этом (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-этиламинобензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 105: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-этилбензоксазол-4-карбоксамида
По общей методике GP-C1 конденсируют 2-(этиламино)бензоксазол-4-карбоновую кислоту и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-этилбензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 106: Получение гидрохлорида эндо-6-хлор-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-3-метилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Раствор (S)-(+)-2-амино-1-пропанола (5,0 г, 67,0 ммоль) в толуоле (60 мл) добавляют по каплям при 0°С к перемешиваемой суспензии NaH (60% в минеральном масле, 6,2 г, 145 ммоль) в толуоле (150 мл). Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 час. Затем при комнатной температуре по каплям добавляют раствор этилхлорацетата (8,0 мл, 73,8 ммоль) в толуоле (60 мл) и образовавшуюся реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и к смеси добавляют твердый хлорид аммония (5 г, 96,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом желтый сироп. Очистка колоночной хроматографией (силикагель, смесь 94,5:5:0,5 CH2Cl2/СН3ОН/NH4OH) дает (S)-5-метилморфолин-3-он (6,5 г, 84%) в виде не совсем белого полутвердого вещества. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. Раствор (S)-5-метилморфолин-3-она (6,9 г, 59,9 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) при 0°С по каплям добавляют к раствору гидрида LiAlH4 (1,0 М раствор в ТГФ, 120,0 мл, 120 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл). Ледяную баню убирают и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 час. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и избыточный гидридный реагент гасят острожным добавлением по каплям воды (5 мл), 15% гидроксида натрия (5 мл) и воды (15 мл). Образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час и реакционную смесь фильтруют через слой целита и слой промывают этилацетатом (100 мл). Фильтрат промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом (S)-3-метилморфолин в виде красного масла. Поскольку предполагается, что продукты имеют высокую летучесть, (S)-3-метилморфолин применяют на следующей стадии без дополнительного выделения или очистки.
Стадия С. По общей методике GP-A 2,6-дихлорбензоксазол-4-карбоксилат и гидрохлорид (S)-3-метилморфолина превращают в (S)-метил-6-хлор-2-(3-метилморфолино)бензоксазол-4-карбоксилат. 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия D. К (S)-метил-6-хлор-2-(3-метилморфолино)бензоксазол-4-карбоксилату (390 мг, 1,25 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют триметилсиланолят калия (178 мг, 1,25 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 45 мин. Затем добавляют дополнительный триметилсиланолят калия (178 мг, 1,25 ммоль). Спустя 30 мин реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Твердое вещество собирают вакуумным фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и сушат, получая при этом сырой (S)-6-хлор-2-(3-метилморфолино)бензоксазол-4-карбоксилат калия (454 мг, количественный выход), который непосредственно далее превращают без очистки. 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия Е. По общей методике GP-C2 конденсируют (S)-6-хлор-2-(3-метилморфолино)бензоксазол-4-карбоксилат калия и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом 6-хлор-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-3-метилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 107: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)-7-фторбензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Метил-2-((2S,6S)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)-7-фторбензоксазол-4-карбоксилат синтезируют по общей методике GP-A. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. По общей методике GP-B3 метил-2-((2S,6S)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)-7-фторбензоксазол-4-карбоксилат превращают в 2-((2S,6S)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)-7-фторбензоксазол-4-карбоновую кислоту. МС соответствует структуре соединения.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют 2-((2S,6S)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)-7-фторбензоксазол-4-карбоновую кислоту и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметил-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-7-фторбензоксазол-4-карбоксамид. МС соответствует структуре соединения.
Стадия D. эндо-N-(9-Метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметил-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-7-фторбензоксазол-4-карбоксамид растворяют в 3 мл 50% раствора TFA в CH2Cl2 и перемешивают в течение 3,5 час при температуре окружающей среды. Растворитель удаляют в вакууме и остаток нейтрализуют ионообменной хроматографией (колонка с 5 г SCX), получая при этом гидрохлорид эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)-7-фторбензоксазол-4-карбоксамида (62 мг) в виде прозрачного масла, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 108: Получение гидрохлорида (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-6-хлор-2-(диметиламино)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Метил-2-(диметиламино)-6-хлорбензоксазол-4-карбоксилат синтезируют по общей методике GP-A. МС соответствует структуре соединения.
Стадия С. 2-(Диметиламино)-6-хлорбензоксазол-4-карбоксилат лития синтезируют по общей методике GP-B2. МС соответствует структуре соединения.
Стадия D. По общей методике GP-C1 конденсируют 2-(диметиламино)-6-хлорбензоксазол-4-карбоксилат лития и дигидрохлорид (S)-(-)-3-аминохинуклидина, получая при этом (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-6-хлор-2-(диметиламино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 109: Получение гидрохлорида (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-(2,2,2-трифторэтилэтиламино)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Метил-2-(2,2,2-трифторэтиламино)бензоксазол-4-карбоксилат синтезируют по общей методике GP-A. МС соответствует структуре соединения.
Стадия В. 2-(2,2,2-Трифторэтиламино)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-B3. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют 2-(2,2,2-трифторэтиламино)бензоксазол-4-карбоновую кислоту и дигидрохлорид (S)-(-)-3-аминохинуклидина, получая при этом (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-(2,2,2-трифторэтилэтиламино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 110: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-4-ацетил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К охлажденному льдом раствору (2S,6S)-2,6-диметилпиперазина (712 мг, 6,24 ммоль) в CH2Cl2 (28 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (1,50 г, 6,86 ммоль), триэтиламин (1,33 г, 13,09 ммоль) и N,N-диметилпиридин-4-амин (38,1 мг, 0,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 20 час. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток сушат, получая при этом (3S,5S)-трет-бутил-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат (1,79 г, 100%) в виде белого твердого вещества. МС соответствует структуре соединения.
Стадия В. Метил-2-(4-(трет-бутоксикарбонил)-2S,6S-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат синтезируют по общей методике GP-A. МС соответствует структуре соединения.
Стадия С. К охлажденному льдом раствору метил-2-(4-(трет-бутоксикарбонил)-2S,6S-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилата (360,1 мг, 0,924 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляют TFA (0,343 мл, 4,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 час в атмосфере азота при постепенном нагревании до комнатной температуры. Реакцию гасят насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (15 мл). Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом метил-2-((2S,6S)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат в виде масла (285 мг, >99%). Это вещество переносят в следующую стадию без характеризации.
Стадия D. К охлажденному льдом раствору метил-2-((2S,6S)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилата (273 мг, 0,943 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляют пиридин (0,114 мл, 1,41 ммоль) с последующим добавлением ацетилхлорида (0,100 мл, 1,41 ммоль) в атмосфере азота. Смесь перемешивают в течение 18 час при постепенном нагревании до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют CH2Cl2 (10 мл) и промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл), 1 н. раствором HCl (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл). Органический слой сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (0%-50% раствор смеси 95:15:1,5 CH2Cl2/СН3ОН/концентрированный NH4OH в CH2Cl2), получая при этом метил-2-((2S,6S)-4-ацетил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат в виде масла (62,1 мг, 20%). 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия Е. По общей методике GP-B2 метил-2-((2S,6S)-4-ацетил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат подвергают взаимодействию с моногидратом гидроксида лития, получая при этом 2-((2S,6S)-4-ацетил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат лития. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия F. По общей методике GP-C2 конденсируют 2-((2S,6S)-4-ацетил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат лития и дигидрохлорид 9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-амина, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-4-ацетил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 111: Получение гидрохлорида эндо-2-амино-6-хлор-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. 2-Амино-6-хлорбензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-B2. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. По общей методике GP-C1 конденсируют 2-амино-6-хлорбензоксазол-4-карбоновую кислоту и дигидрохлорид 9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-амина, получая при этом эндо-2-амино-6-хлор-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 112. Получение гидрохлорида (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-амино-7-фторбензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Смесь метил-2-хлор-7-фтор-2,3-дигидробензоксазол-4-карбоксилата (720 мг, 3,14 ммоль), о-нитрофенола (660 мг, 4,71 ммоль) и К2СО3 (0,96 г, 7,0 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2,5 час. Реакционную смесь фильтруют и через маточный раствор барботируют газообразный аммиак в течение 10 мин. Образованный осадок отделяют фильтрованием и промывают ТГФ (20 мл). Объединенные фракции в ТГФ концентрируют и образовавшийся остаток кристаллизуют из метанола, получая при этом метил-2-амино-7-фторбензоксазол-4-карбоксилат (173 мг, 26%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. 2-Амино-7-фторбензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-B3. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют 2-амино-7-фторбензоксазол-4-карбоновую кислоту и дигидрохлорид (S)-(-)-3-аминохинуклидина, получая при этом (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-амино-7-фторбензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 113. Получение гидрохлорида (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-метиламинобензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Метил-2-метиламинобензоксазол-4-карбоксилат синтезируют по общей методике GP-A. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. 2-Метиламинобензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-B3. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют 2-метиламинобензоксазол-4-карбоновую кислоту и дигидрохлорид (S)-(-)-3-аминохинуклидина, получая при этом (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-метиламинобензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 114: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-6-хлор-2-((2S,6S)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Метил-2-((2S,6S)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)-6-хлорбензоксазол-4-карбоксилат синтезируют по общей методике GP-А. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. 2-((2S,6S)-4-(трет-Бутоксикарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)-6-хлорбензоксазол-4-карбоксилат лития синтезируют по общей методике GP-B2. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют 2-((2S,6S)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)-6-хлорбензоксазол-4-карбоксилат лития и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-6-хлор-2-((2S,6S)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия D. К раствору эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-6-хлор-2-((2S,6S)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида (294 мг, 0,53 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляют TFA (3,0 мл, 38,90 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час, затем концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают препаративной ТСХ (силикагель, от 100% смеси 9:1 CH2Cl2/СН3ОН до 100% смеси 90:9:1 CH2Cl2/СН3ОН/концентрированный NH4OH) с последующей очисткой полупрепаративной ВЭЖХ (Luna C18(2), от 10% раствора CH3CN/0,05% TFA в Н2О/0,05% TFA до 100% CH3CN/0,05% TFA на протяжении 30 мин, I = 223 нм). Нужные фракции сначала обрабатывают 10% водным К2СО3 до достижения рН = 9 и затем водную фазу концентрируют до 1/3 ее первоначального объема при пониженном давлении и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×25 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-6-хлор-2-((2S,6S)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 115. Получение гидрохлорида (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-диэтиламинобензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. 2-(Диэтиламино)бензоксазол-4-карбоксилат лития синтезируют по общей методике GP-B2. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. По общей методике GP-C2 конденсируют 2-(диэтиламино)бензоксазол-4-карбоксилат лития и дигидрохлорид (S)-(-)-3-аминохинуклидина, получают при этом (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-диэтиламинобензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 116. Получение гидрохлорида (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-амино-6-фторбензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К раствору дымящей азотной кислоты (18 мл) и ледяной уксусной кислоты (36 мл), предварительно нагретому до 55°С, добавляют в виде порций 3-фтор-5-метоксибензойную кислоту (3,00 г, 17,63 ммоль) на протяжении 5 мин. Смесь выдерживают при 55°С в течение дополнительных 90 мин. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и выливают на смесь лед-вода (200 мл). рН раствора регулируют до 2 с применением водного раствора NaHCO3. Образованный осадок отделяют фильтрованием и промывают гексанами (100 мл), получая при этом 5-фтор-3-метокси-2-нитробензойную кислоту (2,52 г, 66%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. 5-Фтор-3-метокси-2-нитробензойную кислоту (2,78 г, 12,92 ммоль) суспендируют в смеси 48% водная бромистоводородная кислота/ледяная уксусная кислота (7:2, 90 мл) и суспензию нагревают при 135°С в течение 41 час. Растворитель удаляют при пониженном давлении, неочищенную 5-фтор-3-гидрокси-2-нитробензойную кислоту (2,60 г) непосредственно подвергают превращению без дополнительной характеризации/очистки. МС соответствует структуре соединения.
Стадия С. Неочищенную 5-фтор-3-гидрокси-2-нитробензойную кислоту (2,60 г, 12,92 ммоль) суспендируют в СН3ОН (50 мл) и охлаждают до 0°С. По каплям при 0°С добавляют тионилхлорид (9,4 мл, 129,26 ммоль). Смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды, затем кипятят с обратным холодильником в течение 17 час. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией (силикагель, 0-20% СН3ОН в CH2Cl2), получая при этом метил-5-фтор-3-гидрокси-2-нитробензоат (1,15 г, 41%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия D. К раствору метил-5-фтор-3-гидрокси-2-нитробензоата (1,15 г, 5,34 ммоль) в смеси СН3ОН и ледяной уксусной кислоты (3:1, 40 мл) добавляют 10% палладий на активированном угле (0,20 г, 17% масс.). Суспензию помещают в аппарат для гидрирования Парра в атмосфере Н2 при давлении 50 фунт/кв. дюйм в течение 1,5 час. Суспензию фильтруют через диатомовую землю, элюируя смесью CH2Cl2/СН3ОН (9:1, 100 мл). Очистка колоночной хроматографией (силикагель, 5-100% EtOAc в гексанах) дает при этом метил-2-амино-5-фтор-3-гидроксибензоат (0,80 г, 83%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия Е. К раствору ди-(1Н-имидазол-1-ил)метанимина (1,05 г, 6,52 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляют метил-2-амино-5-фтор-3-гидроксибензоат (0,96 г, 5,22 ммоль) при комнатной температуре и образовавшуюся реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в EtOAc (200 мл) и раствор промывают Н2О (4×100 мл), насыщенным водным хлоридом аммония (2×100 мл), насыщенным раствором соли (2×100 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом метил-2-амино-6-фторбензоксазол-4-карбоксилат (0,95 г, 87%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия F. 2-Амино-6-фторбензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-B3. 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия G. По общей методике GP-C1 конденсируют 2-амино-6-фторбензоксазол-4-карбоновую кислоту и дигидрохлорид (S)-(-)-3-аминохинуклидина с получением (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-амино-6-фторбензоксазол-4-карбоксамида, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 117: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-4-бензоил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Смесь эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида (81,4 мг, 0,19 ммоль) бензоилхлорида (34 мл, 0,30 ммоль) и триэтиламина (55 мл, 0,40 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 6 час. Реакционную смесь гасят насыщенным NaHCO3 (10 мл) и экстрагируют CH2Cl2 (2×30 мл). Объединенные органические слои промывают последовательно 1 н. HCl (30 мл), насыщенным раствором соли (25 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией (силикагель, от смеси 9:1 CH2Cl2/СН3ОН до смеси 90:9:1 CH2Cl2/СН3ОН/NH4OH) дает эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-(4-бензоил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид (36 мг, 35%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. По общей методике GP-D1 эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-4-бензоил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид превращают в гидрохлоридную соль. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 118: Получение гидрохлорида (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)-7-фторбензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. По общей методике GP-C1 конденсируют смесь 2-((2S,6S)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)-7-фторбензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида (S)-(-)-3-аминохинуклидина с получением (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметил-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-7-фторбензоксазол-4-карбоксамида. Карбоксамид растворяют в 3 мл 50% TFA в CH2Cl2 и раствор перемешивают в течение 2 час при температуре окружающей среды. Растворитель удаляют в вакууме и остаток нейтрализуют ионообменной хроматографией (колонка с 2 г SCX-2), получая при этом прозрачное масло (15,4 мг). Гидрохлоридную соль получают по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 119: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-4-(циклопропилметил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Смесь эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида (51 мг, 0,12 ммоль), циклопропанкарбоксальдегида (28 мл, 0,37 ммоль) и NaBH(OAc)3 (79 мг, 0,37 ммоль) в смеси CH2Cl2/НОАс (100:1, 10,1 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 17 час. Реакционную смесь разбавляют насыщенным NaHCO3 (10 мл) и экстрагируют смесью EtOAc/CH2Cl2 (1:1, 2×20 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (25 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении. Очистка препаративной ТСХ (силикагель, смесь :9:1 CH2Cl2/СН3ОН/NH4OH) дает эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-4-(циклопропилметил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид (35,8 мг, 62%) в виде белой пены. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. По общей методике GP-D1 эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-4-(циклопропилметил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид превращают в гидрохлоридную соль. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 120: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,4,6-триметил-3-оксопиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К охлажденному до -30°С раствору N-трет-Вос-L-аланина (20,0 г, 0,106 моль) и триэтиламина (16,8 мл, 0,119 моль) в ТГФ (300 мл) добавляют по каплям изобутилхлорформиат (15,0 мл, 0,114 моль). Реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды на протяжении 1,25 час и затем перемешивают в течение 3,5 час. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и по каплям добавляют раствор N-метилбензиламина (14,3 мл, 0,111 ммоль) и триэтиламина (18,8 мл, 0,134 моль) в ТГФ (60 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды. Спустя 16 час добавляют насыщенный NaHCO3 (200 мл) и большую часть ТГФ удаляют при пониженном давлении. Оставшийся водный слой экстрагируют EtOAc (2×250 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией (силикагель, от 10% раствора EtOAc в гексанах до 40% раствора EtOAc в гексанах) дает (S)-трет-бутил-1-(бензил(метил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамат (26,3 г, 85%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия В. К охлажденному льдом раствору (S)-трет-бутил-1-(бензил(метил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (26,3 г, 0,090 моль) в CH2Cl2 (100 мл) по каплям добавляют TFA (100 мл). Реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды. Через 18,5 час реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между CH2Cl2 (250 мл) и насыщенным NaHCO3 (250 мл). Водный слой отделяют и делают основным до рН 9-10 1 н. NaOH и снова экстрагируют CH2Cl2 (100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным NaHCO3 (100 мл), Н2О (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом (S)-2-амино-N-бензил-N-метилпропанамид (14,7 г, 85%) в виде янтарного масла. 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия С. К охлажденному льдом раствору (S)-2-амино-N-бензил-N-метилпропанамида (1,70 г, 8,80 ммоль) в ТГФ (25 мл) по каплям добавляют литийалюминийгидрид (18 мл 1,0 М раствора в ТГФ, 17,6 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. После охлаждения до 0°С реакционную смесь гасят добавлением по каплям Н2О (0,7 мл), 15% гидроксида натрия (0,7 мл) и Н2О (2,1 мл). Во время гашения добавляют диэтиловый эфир (25 мл). Смесь фильтруют через целит и слой целита промывают диэтиловым эфиром. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом (S)-N-1-бензил-N-1-метилпропан-1,2-диамин (1,3 г, 82%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия D. К охлажденному льдом раствору (R)-(+)-лактата (0,91 г, 8,7 ммоль) в CH2Cl2 (40 мл) добавляют Tf2O (1,5 мл, 8,7 ммоль). Через 10 мин добавляют раствор 2,6-лутидина (1,2 мл, 10 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл). Спустя еще 10 мин добавляют раствор (S)-N-1-бензил-N-1-метилпропан-1,2-диамина (1,3 г, 7,3 ммоль) и триэтиламина (1,6 мл, 12 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды. Спустя 15,25 час реакционную смесь распределяют между насыщенным NaHCO3 (100 мл) и CH2Cl2 (100 мл). Водный слой отделяют и снова экстрагируют CH2Cl2 (20 мл). Объединенные органические слои промывают Н2О (50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией (силикагель, EtOAc) дает (S)-метил-2-((S)-1-(бензил(метил)амино)пропан-2-иламино)пропаноат (0,98 г, 50%, который содержит 2,6-лутидин в количестве приблизительно 2:1 продукт:2,6-лутидин). 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия Е. (S)-Метил-2-((S)-1-(бензил(метил)амино)пропан-2-иламино)пропаноат (0,98 г, 3,7 ммоль), концентрированный HCl (мл) и 10% Pd на угле (200 мг) смешивают в этаноле (25 мл). Реакционную смесь встряхивают на аппарате Парра в атмосфере водорода (15 фунт/кв. дюйм). Через 16,75 час реакционную смесь фильтруют через целит и слой целита промывают СН3ОН и CH2Cl2. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом (S)-метил-2-((S)-1-(метиламино)пропан-2-иламино)пропаноат, который непосредственно применяют в следующей реакции. МС соответствует структуре соединения.
Стадия F. Неочищенный (S)-метил-2-((S)-1-(метиламино)пропан-2-иламино)пропаноат растворяют в этаноле (30 мл) и добавляют п-толуолсульфоновую кислоту (175 мг). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 час, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между CH2Cl2 (40 мл) и насыщенным NaHCO3 (20 мл). Водный слой отделяют и снова экстрагируют CH2Cl2 (20 мл). Объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом (3S,5S)-1,3,5-триметилпиперазин-2-он (230 мг, 43%, содержит 2,6-лутидин в количестве приблизительно 2:1 продукт:2,6-лутидин) в виде янтарного масла. 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Синтез метил-2-(2S,6S)-2,4,6-триметил-3-оксопиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилата. Смесь метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилата (342 мг, 1,62 ммоль), (3S,5S)-1,3,5-триметилпиперазин-2-она (230 мг, 1,62 ммоль) и карбоната калия (670 мг, 4,85 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 час. Реакционную смесь разбавляют Н2О (20 мл) и экстрагируют EtOAc (2×40 мл). Объединенные органические слои промывают 0,5 н. HCl (10 мл), Н2О (10 мл), насыщенным раствором соли (10 мл), сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают с диэтиловым эфиром и твердое вещество удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют и очищают колоночной хроматографией (силикагель, от 10% CH2Cl2 в EtOAc до 100% EtOAc), получая при этом метил-2-(2S,6S)-2,4,6-триметил-3-оксопиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат (98 мг, 19%). 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия G. По общей методике GP-B3 метил-2-((2S,6S)-2,4,6-триметил-3-оксопиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат превращают в 2-((2S,6S)-2,4,6-триметил-3-оксопиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту, которую непосредственно далее превращают без очистки.
Стадия Н. По общей методике GP-C2 конденсируют 2-((2S,6S)-2,4,6-триметил-3-оксопиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана с получением гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,4,6-триметил-3-оксопиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 121: Получение гидрохлорида эндо-2-амино-6-фтор-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К раствору ди-(1Н-имидазол-1-ил)метанимина (1,05 г, 6,52 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляют метил-2-амино-5-фтор-3-гидроксибензоат (0,96 г, 5,22 ммоль) при комнатной температуре и образовавшуюся реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в EtOAc (200 мл) и промывают Н2О (4×100 мл), насыщенным водным хлоридом аммония (2×100 мл), насыщенным раствором соли (2×100 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом метил-2-амино-6-фторбензоксазол-4-карбоксилат (0,95 г, 87%). 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. 2-Амино-6-фторбензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-B3. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют 2-амино-6-фторбензоксазол-4-карбоновую кислоту и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана с получением эндо-2-амино-6-фтор-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)бензоксазол-4-карбоксамида, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 122: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,4,6-триметилпиперазин-1)бензоксазол-4-карбоксамида
Смесь эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида (80 мг, 0,19 ммоль), формальдегида (37% водный раствор, 6,0 мл, 76,9 ммоль) и NaCNBH3 (25 мг, 0,39 ммоль) в смеси СН3ОН/НОАс (10:1, 5,5 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 час. Реакционную смесь концентрируют, разбавляют насыщенным хлоридом аммония (5 мл) и экстрагируют CH2Cl2 (2×25 мл). рН водной фазы регулируют до 8 и экстрагируют CH2Cl2 (2×25 мл) и объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,4,6-триметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 123: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((3S,5S)/(3R,5R)-3,5-диметилтиоморфолин-1,1-диоксид)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К раствору свежеперегнанного хлорацетона (31,0 г, 0,33 моль) в этаноле (335 мл) при 75°С в атмосфере N2 по каплям добавляют раствор Na2S·9Н2О (40,2 г, 0,17 моль) в Н2О (110 мл). После завершения добавления реакционную смесь нагревают в течение дополнительных 45 мин перед тем, как ей предоставляют возможность охладиться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь концентрируют до приблизительно половины объема при пониженном давлении и затем распределяют между EtOAc (400 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл). Слои разделяют и органический слой промывают насыщенным раствором соли (200 мл) и сушат над Na2SO4 перед концентрированием при пониженном давлении. Оставшееся оранжевое масло перегоняют при высоком вакууме (140°С, <1 мм Hg), получая при этом 1,1'-тиодипропан-2-он (10,3 г, 42%). 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. К перемешиваемому раствору дифенилметанамина (2,36 мл, 13,7 ммоль), НОАс (0,86 мл, 15,1 ммоль) и гидроксида калия (0,19 г, 3,4 ммоль) в СН3ОН (25 мл), охлажденному до 0°С, добавляют раствор 1,1'-тиодипропан-2-она (2,0 г, 13,7 ммоль) в СН3ОН (10 мл). Затем добавляют NaCNBH3 (0,86 г, 13,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 час. Добавляют дополнительную порцию NaCNBH3 (0,43 г, 6,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение еще 4 час. Реакционную смесь распределяют между EtOAc (150 мл) и Н2О (150 мл) и слои разделяют. Органический слой промывают Н2О (150 мл), насыщенным раствором соли (150 мл), затем сушат над Na2SO4. После концентрирования при пониженном давлении образовавшийся остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 10-50% EtOAc в гексанах), получая при этом (3S,5S)/(3R,5R)-4-бензгидрил-3,5-диметилтиоморфолин (0,52 г, 13%). 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия С. Смесь (3S,5S)/(3R,5R)-4-бензгидрил-3,5-диметилтиоморфолина (0,52 г, 1,75 ммоль), триэтилсилана (1,12 мл, 7,00 ммоль) и TFA (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 20 час. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток распределяют между 1 н. HCl (10 мл) и Et2O (20 мл). Водный слой отделяют и лиофилизуют, получая при этом гидрохлорид (3S,5S)/(3R,5R)-3,5-диметилтиоморфолина (285 мг, 97%). 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия D. Смесь метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилата (360 мг, 1,70 ммоль), гидрохлорида (3S,5S)/(3R,5R)-3,5-диметилтиоморфолина (270 мг, 1,62 ммоль) и карбоната калия (672 мг, 4,86 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 6 час. Реакционную смесь затем нагревают при 55°С в течение 2 час перед тем, как ее разбавляют Н2О (20 мл) и экстрагируют EtOAc (2×40 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой метиловый эфир сохраняют для дальнейшей очистки. Оставшуюся водную фазу затем подкисляют до рН 5 добавлением 1 н. HCl и экстрагируют CH2Cl2 (2×40 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении с получением сырой (3S,5S)/(3R,5R)-3,5-диметилтиоморфолино)бензоксазол-4-карбоновой кислоты (70 мг, 15%), которую непосредственно далее превращают без очистки.
Стадия Е. К раствору (3S,5S)/(3R,5R)-3,5-диметилтиоморфолино)бензоксазол-4-карбоновой кислоты (68 мг, 0,23 ммоль) в СН3ОН (3 мл) и диоксане (0,5 мл) добавляют раствор оксона (215 мг, 0,35 ммоль) в Н2О (1,5 мл). Образовавшуюся суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 час, затем распределяют между CH2Cl2 (50 мл) и Н2О (50 мл). Слои разделяют и водную фазу экстрагируют далее CH2Cl2 (50 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенную 2-((3S,5S)/(3R,5R)-3,5-диметилтиоморфолин-1,1-диоксид)бензоксазол-4-карбоновую кислоту, которую непосредственно далее превращают без очистки. 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия F. По общей методике GP-C1 конденсируют 2-((3S,5S)/(3R,5R)-3,5-диметилтиоморфолин-1,1-диоксид)бензоксазол-4-карбоновую кислоту и дигидрохлорид эндо-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-амина с получением эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((3S,5S)/(3R,5R)-3,5-диметилтиоморфолин-1,1-диоксид)бензоксазол-4-карбоксамида, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 124: Получение гидрохлорида N-(хинуклидин-8-ил)-2-((2S,6S)-2,4,6-триметил-3-оксопиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. По общей методике GP-A смесь метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилата и (3S,5S)-1,3,5-триметилпиперазин-2-она превращают в метил-2-((2S,6S)-2,4,6-триметил-3-оксопиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат. 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия В. По общей методике GP-B3 получают 2-((2S,6S)-2,4,6-триметил-3-оксопиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту, которую непосредственно далее превращают без характеризации.
Стадия С. По общей методике GP-C2 конденсируют 2-((2S,6S)-2,4,6-триметил-3-оксопиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту (237 мг, 0,78 ммоль) и дигидрохлорид (S)-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана с получением N-(хинуклидин-8-ил)-2-((2S,6S)-2,4,6-триметил-3-оксопиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 125: Получение гидрохлорида эндо-(3S,5S)-метил-3,5-диметил-4-(4-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-илкарбамоил)бензоксазол-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата
Стадия А. К охлажденной льдом смеси эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбокамида (222,1 мг, 0,54 ммоль) и триэтиламина (82,1 мл, 0,59 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляют метилхлорформиат (45,1 мл, 0,59 ммоль), смесь перемешивают и дают ей возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение дополнительных 20 час. Реакционную смесь гасят смесью CH3OH/насыщенный раствор соли (1:2, 15 мл) и экстрагируют CH2Cl2 (2×30 мл). Объединенные органические слои промывают последовательно 1 н. водным HCl (30 мл), насыщенным раствором соли (25 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией (силикагель, от смеси 9:1 CH2Cl2/СН3ОН до смеси 90:9:1 CH2Cl2/СН3ОН/NH4OH) дает (3S,5S)-метил-3,5-диметил-4-(4-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-илкарбамоил)бензоксазол-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (51,2 мг, 20%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. 3,5-Диметил-4-(4-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-илкарбамоил)бензоксазол-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 126: Получение дигидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((4aS,8aS)-октагидрохиноксалин-1(2Н)-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К охлажденному льдом раствору (1S,2S)-(+)-1,2-диаминоциклогексана в Н2О (120 мл) добавляют хлоруксусную кислоту (3,31 г, 35,02 ммоль) и КНСО3 (3,51 г, 35,02 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час, затем нагревают при 90°С в течение 4 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом (4aS,8aS)-октагидрохиноксалин-2(1Н)-он (8,82 г, >99%).
Стадия В. Смесь (4aS,8aS)-октагидрохиноксалин-2(1Н)-она (8,82 г, 57,19 ммоль), 2,4-диметоксибензальдегида (9,50 г, 57,19 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (36,31 г, 171,57 ммоль) в 1% НОАс в CH2Cl2 (250 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час. Смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором NaHCO3 (200 мл). Органический слой отделяют и промывают Н2О (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очистка остатка колоночной хроматографией (силикагель, от 0% до 100% раствора смеси 90:9:1 CH2Cl2/СН3ОН/NH4OH в CH2Cl2) дает (4aS,8aS)-4-(2,4-диметоксибензил)октагидрохиноксалин-2(1Н)-он (1,10 г, 11,1% после двух стадий). 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. К охлажденному льдом 1,0 М раствору LiAlH4 в ТГФ (4,10 мл, 4,10 ммоль) добавляют раствор (4aS,8aS)-4-(2,4-диметоксибензил)октагидрохиноксалин-2(1Н)-он (500 мг, 1,64 ммоль) в ТГФ (10 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 час. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и осторожно гасят EtOAc (50 мл) и 1 н. раствором NaOH (20 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин и слои разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очистка остатка колоночной хроматографией (силикагель, 0%-60% раствор смеси 90:9:1 CH2Cl2/СН3ОН/NH4OH в CH2Cl2) дает (4aS,8aS)-1-(2,4-диметоксибензил)декагидрохиноксалин (120,1 мг, 25,4%). 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия D. По общей методике GP-A (4aS,8aS)-1-(2,4-диметоксибензил)декагидрохиноксалин (120,1 мг, 0,41 ммоль) и метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилат превращают в метил-2-((4aS,8aS)-4-(2,4-диметоксибензил)октагидрохиноксалин-1(2Н)-ил)бензоксазол-4-карбоксилат. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия Е. 2-((4aS,8aS)-4-(2,4-Диметоксибензил)октагидрохиноксалин-1(2Н)-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-B3. МС соответствует структуре соединения.
Стадия F. По общей методике GP-C2 конденсируют 2-((4aS,8aS)-4-(2,4-диметоксибензил)октагидрохиноксалин-1(2Н)-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана с получением эндо-2-((4aS,8aS)-4-(2,4-диметоксибензил)октагидрохиноксалин-1(2Н)-ил)-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)бензоксазол-4-карбоксамида. МС соответствует структуре соединения.
Стадия G. Смесь эндо-2-((4aS,8aS)-4-(2,4-диметоксибензил)октагидрохиноксалин-1(2Н)-ил)-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)бензоксазол-4-карбоксамида (200 мг, 0,34 ммоль), 10% палладия на угле (25 мг, 0,04 ммоль) в СН3ОН (10 мл) выдерживают в атмосфере газообразного водорода при давлении 30 фунт/кв. дюйм при комнатной температуре в течение 7 час. Смесь фильтруют и фильтровальный осадок промывают СН3ОН. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Очистка остатка колоночной хроматографией (силикагель, 0%-100% раствор смеси 90:9:1 CH2Cl2/СН3ОН/NH4OH в CH2Cl2) дает эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((4aS,8aS)-октагидрохиноксалин-1(2Н)-ил)бензоксазол-4-карбоксамид (25,1 мг, 16,9%). 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия Н. По общей методике GP-D1 эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((4aS,8aS)-октагидрохиноксалин-1(2Н)-ил)бензоксазол-4-карбоксамид превращают в дигидрохлоридную соль. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 127. Получение гидрохлорида (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-амино-6-метилбензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К раствору метил-2-амино-3-метоксибензоата (13,0 г, 71,8 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляют NBS (14,38 г, 80,8 ммоль) при комнатной температуре и образовавшуюся реакционную смесь перемешивают в течение 17 час. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, 2%-5% EtOAc в гексанах), получая при этом метил-2-амино-5-бром-3-метоксибензоат (13,7 г, 73%). 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия В. Смесь метил-2-амино-5-бром-3-метоксибензоата (6,50 г, 25 ммоль), метилбороновой кислоты (3,0 г, 50 ммоль), фторида калия (5,8 г, 100 ммоль) и тетрафторбората три-трет-бутилфосфония (0,87 г, 3,0 ммоль) в ТГФ (200 мл) деоксигенируют и затем заполняют аргоном. Добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (1,43 г, 1,5 ммоль) и смесь нагревают при 70°С в течение 17 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, 0%-5% раствор EtOAc в гексанах), получая при этом метил-2-амино-5-метокси-3-метилбензоат (3,55 г, 73%). 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия С. Смесь метил-2-амино-5-метокси-3-метилбензоата (2,96 г, 15,21 ммоль), 48% HBr (25 мл) и НОАс (2,5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 8 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры с образованием суспензии. Твердое вещество выделяют и сушат в высоком вакууме, получая при этом требуемый гидробромид 2-амино-3-гидрокси-5-метилбензойной кислоты (2,32 г, 61%). 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия D. К раствору гидробромида 2-амино-3-гидрокси-5-метилбензойной кислоты (2,65 г, 10,7 ммоль) в безводном СН3ОН (50 мл) добавляют тионилхлорид (3,9 мл, 53,4 ммоль) при -78°С. Образовавшейся реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и затем кипятят с обратным холодильником в течение 17 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают насыщенным водным раствором NaHCO3 для установления рН до 7 и затем экстрагируют EtOAc (4×100 мл). Объединенную органическую фазу промывают Н2О, насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом метил-2-амино-3-гидрокси-5-метилбензоат (1,40 г, 72%). 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия Е. К раствору ди-(1Н-имидазол-1-ил)метанимина (1,56 г, 9,67 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляют метил-2-амино-3-гидрокси-5-метилбензоат (1,40 г, 7,73 ммоль) при комнатной температуре и образовавшуюся реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в CH2Cl2 (100 мл), обрабатывают насыщенным водным хлоридом аммония (25 мл) и затем экстрагируют CH2Cl2 (2×100 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (2×100 мл), сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом желтое твердое вещество. Твердое вещество растирают с СН3ОН с получением метил-2-амино-6-метилбензоксазол-4-карбоксилата (0,717 г, 45%). 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия F. По общей методике GP-B3 метил-2-амино-6-метилбензоксазол-4-карбоксилат превращают в 2-амино-6-метилбензоксазол-4-карбоновую кислоту. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия G. По общей методике GP-C1 конденсируют 2-амино-6-метилбензоксазол-4-карбоновую кислоту (0,35 г, 1,79 ммоль) и дигидрохлорид (S)-(-)-3-аминохинуклидина с получением (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-амино-6-метилбензоксазол-4-карбоксамида, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 128: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-амино-5-фторбензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Раствор персульфата натрия (15,4 г, 64,5 ммоль) в Н2О (160 мл) добавляют по каплям к раствору 2-амино-6-фторбензойной кислоты (10 г, 64,5 ммоль) в 2 н. NaOH (60 мл) на протяжении 3 час. Образовавшуюся черную смесь перемешивают в течение 2 дней при температуре окружающей среды и экстрагируют последовательно эфиром (3 л) и EtOAc (1 л). Водный слой концентрируют при пониженном давлении и образовавшийся остаток суспендируют в СН3ОН (1 л) и перемешивают на протяжении ночи при температуре окружающей среды. Осадок отделяют фильтрованием, маточный раствор концентрируют до 1/3 начального объема, охлаждают до -78°С и обрабатывают SOCl2 (15 мл, 128 ммоль). Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры, затем кипятят с обратным холодильником в течение 16 час. Смесь концентрируют при пониженном давлении и образовавшийся остаток суспендируют в EtOAc (1 л) и экстрагируют насыщенным водным NaHCO3 (300 мл). Органическую фракцию промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, смесь 1:3 EtOAc/гексаны), получая при этом метил-2-амино-6-фтор-3-гидроксибензоат (0,4 г, 3,3%). 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. К раствору метил-2-амино-6-фтор-3-гидроксибензоата (0,4 г, 2,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют ди-(1Н-имидазол-1-ил)метанимин (0,44 г, 2,75 ммоль) при комнатной температуре и образовавшуюся реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в CH2Cl2 (100 мл) и раствор обрабатывают насыщенным водным хлоридом аммония (25 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют дополнительным CH2Cl2 (2×100 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (2×100 мл), сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество растирают с эфиром, получая при этом метил-2-амино-5-фторбензоксазол-4-карбоксилат. МС соответствует структуре соединения.
Стадия С. 2-Амино-5-фторбензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-B3. МС соответствует структуре соединения.
Стадия D. По общей методике GP-C1 конденсируют смесь 2-амино-5-фторбензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-амино-5-фторбензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 129: Получение гидрохлорида эндо-2-амино-6-метил-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
По общей методике GP-C1 конденсируют 2-амино-6-метилбензоксазол-4-карбоновую кислоту и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-2-амино-6-метил-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 130: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметил-4-пивалоилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
По общей методике GP-C1 конденсируют эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид и пивалоилхлорид, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметил-4-пивалоилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 131: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
По общей методике GP-Е конденсируют эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид и метансульфонилхлорид, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 132: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-4-(циклогексанкарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
По общей методике GP-Е конденсируют эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид и циклогексаноилхлорид, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-4-(циклогексанкарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 133: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-4-(циклопентанкарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
По общей методике GP-Е конденсируют эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид и циклопентаноилхлорид, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-4-(циклопентанкарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 134: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметил-4-пропионилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
По общей методике GP-Е конденсируют эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид и пропионилхлорид, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметил-4-пропионилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 135: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-4-изобутирил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
По общей методике GP-Е конденсируют эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид и изобутирилхлорид, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметил-4-изобутирилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 136: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметил-4-(диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К раствору метил-2-((2S,6S)-2,6-диметил-4-пиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилата (235 мг, 0,81 ммоль) и диизопропилэтиламина (339 мл, 1,95 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляют 1-диметилкарбамоилкарбонилхлорид (163 мл, 1,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 90 мин, затем распределяют между CH2Cl2 (50 мл) и 0,5 М лимонной кислотой (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан, затем смесь 90:9:1 CH2Cl2/СН3ОН/концентрированный NH4OH), получая при этом метил-2-((2S,6S)-2,6-диметил-4-(диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат в виде бесцветного масла (270 мг, 92%). 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. К раствору метил-2-((2S,6S)-2,6-диметил-4-(диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилата (265 мг, 0,74 ммоль) в пиридине (5 мл) добавляют LiI (984 мг, 7,35 ммоль). Смесь нагревают при 110°С в течение 14 час и дают ей возможность охладиться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь частично концентрируют при пониженном давлении перед распределением между смесью 9:1 CH2Cl2/2-пропанол (50 мл) и 1 н. HCl (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенную 2-((2S,6S)-2,6-диметил-4-(диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту в виде оранжевого масла, которую непосредственно далее превращают без очистки.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют 2-((2S,6S)-2,6-диметил-4-(диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметил-4-(диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 137: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметил-4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
К смеси эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида (150 мг, 0,36 ммоль) и пиридина (65 мл, 0,80 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляют 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (115 мл, 0,80 ммоль) и смесь нагревают до 110°С в течение 20 час. Реакцию гасят насыщенным хлоридом аммония (10 мл) и экстрагируют CH2Cl2 (2×30 мл). Объединенные органические слои промывают последовательно NaHCO3 (10 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл) и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и раствор концентрируют при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией (силикагель, от смеси 9:1 CH2Cl2/СН3ОН до смеси 90:9:1 CH2Cl2/СН3ОН/NH4OH) дает эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметил-4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид (52 мг, 29%), который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 138: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-4-(изобутоксикарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К раствору иодида лития (185 мг, 1,38 ммоль) в кипящем с обратным холодильником безводном пиридине (10 мл) добавляют метил-2-((2S,6S)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат (100 мг, 0,346 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют досуха и сушат в вакууме, получая при этом 2-((2S,6S)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат лития в виде твердого вещества, который применяют без дополнительной очистки. МС соответствует структуре соединения.
Стадия В. К энергично перемешиваемой суспензии 2-((2S,6S)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилата лития (97 мг, 0,346 ммоль) и NaHCO3 (87 мг, 1,037 ммоль) в хлороформе (6 мл) и Н2О (6 мл) по каплям добавляют изобутилхлорформиат (54 мл, 0,415 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час, затем нейтрализуют 1 н. водным HCl и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом 2-((2S,6S)-4-(изобутоксикарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту. МС соответствует структуре соединения.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют смесь 2-((2S,6S)-4-(изобутоксикарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту и дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-4-(изобутоксикарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 139: Получение гидрохлорида (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-амино-5-фторбензоксазол-4-карбоксамида
По общей методике GP-C2 конденсируют 2-амино-5-фторбензоксазол-4-карбоновую кислоту и дигидрохлорид (S)-(-)-3-аминохинуклидина, получая при этом (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-амино-5-фторбензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 140: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметил-4-(пирролидин-1-карбонил)пиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. По общей методике GP-E конденсируют метил-2-((2S,6S)-2,6-диметил-4-пиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат и 1-пирролидинкарбонилхлорид, получая при этом метил-2-((2S,6S)-2,6-диметил-4-(пирролидин-1-карбонил)пиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. К раствору метил-2-((2S,6S)-2,6-диметил-4-(пирролидин-1-карбонил)пиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилата (200 мг, 0,52 ммоль) в пиридине (2 мл) добавляют иодид лития (550 мг, 4,11 ммоль). Смесь нагревают при 110°С в течение 18 час и затем дают ей возможность охладиться до температуры окружающей среды перед распределением между смесью 9:1 дихлорметана и изопропанола (100 мл) и 1 н. HCl (50 мл). Негомогенный органический слой промывают насыщенным раствором соли и концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают смесью 9:1 толуол/метанол (100 мл) и концентрируют в вакууме, получая при этом сырую 2-((2S,6S)-2,6-диметил-4-(пирролидин-1-карбонил)пиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту в виде коричневого твердого вещества, которую непосредственно далее превращают без очистки.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют смесь 2-((2S,6S)-2,6-диметил-4-(пирролидин-1-карбонил)пиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметил-4-(пирролидин-1-карбонил)пиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, за исключением того, что реакционную смесь экстрагируют смесью CH2Cl2/2-пропанол (9/1). Карбоксимид превращают в дигидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 141: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. По общей методике GP-E конденсируют метил-2-(2S,6S)-2,6-диметил-4-пиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат и 1-пиперидинкарбонилхлорид, получая при этом метил-2-((2S,6S)-2,6-диметил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. К раствору метил-2-((2S,6S)-2,6-диметил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилата (200 мг, 0,52 ммоль) в пиридине (2 мл) добавляют иодид лития (495 мг, 3,70 ммоль). Смесь нагревают при 110°С в течение 18 час и дают ей возможность охладиться до температуры окружающей среды перед распределением между смесью 9:1 дихлорметан/2-пропанол (100 мл) и 1 н. HCl (50 мл). Негомогенный органический слой промывают насыщенным раствором соли и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают смесью 9:1 толуола и метанола (100 мл) и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом 2-((2S,6S)-2,6-диметил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту в виде коричневого твердого вещества, которую непосредственно далее превращают без очистки.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют смесь 2-((2S,6S)-2,6-диметил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, за исключением того, что реакционную смесь экстрагируют смесью 9:1 CH2Cl2/2-пропанол (9:1). Карбоксамид превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 142: Получение гидрохлорида (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-((2S,6S)-4-бензил-2,6-диметил-3-оксопиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. 2-((2S,6S)-4-Бензил-2,6-диметил-3-оксопиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-B3. 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия В. По общей методике GP-C2 конденсируют смесь 2-((2S,6S)-4-бензил-2,6-диметил-3-оксопиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида (S)-(-)-3-аминохинуклидина, получая при этом (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-((2S,6S)-4-бензил-2,6-диметил-3-оксопиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 143: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-4-(изопропоксикарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К энергично перемешиваемой суспензии 2-((2S,6S)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилата лития (208 мг, 0,743 ммоль) и NaHCO3 (187 мг, 2,23 ммоль) в хлороформе (12 мл) и Н2О (2 мл) добавляют по каплям изопропилхлорформиат (1 М раствор в толуоле, 892 мл, 0,891 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час, затем нейтрализуют 1 н. водным HCl. Смесь концентрируют при пониженном давлении, получая при этом 2-((2S,6S)-4-(изопропоксикарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат лития. МС соответствует структуре соединения.
Стадия В. По общей методике GP-C1 конденсируют 2-((2S,6S)-4-(изопропоксикарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат лития и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-4-(изопропоксикарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 144: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-4-(этоксикарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К энергично перемешиваемой суспензии метил-2-((2S,6S)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилата (208 мг, 0,743 ммоль) и NaHCO3 (187 мг, 2,23 ммоль) в хлороформе (12 мл) и Н2О (2 мл) добавляют по каплям этилхлорформиат (85 мл, 0,891 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час, затем нейтрализуют 1 н. водным HCl и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом 2-((2S,6S)-4-(этоксикарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат лития. МС соответствует структуре соединения.
Стадия В. По общей методике GP-C1 конденсируют 2-((2S,6S)-4-(этоксикарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат лития и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-4-(этоксикарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 145: Получение N-((4-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил)-2-амино-6-хлорбензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. Раствор 5-(хлорметил)-4-метил-1-тритил-1Н-имидазола (1,00 г, 2,68 ммоль) в аммиаке (7н в СН3ОН, 4 мл, 28 ммоль) нагревают до 50°С в герметизированной ампуле в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и неочищенное вещество очищают колоночной хроматографией (силикагель, от 100% CH2Cl2 до 50% СН3ОН), получая при этом (4-метил-1-тритил-1Н-имидазол-5-ил)метанамин (250 мг, 26%). 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия В. Раствор (4-метил-1-тритил-1Н-имидазол-5-ил)метанамина (250 мг, 0,07 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (50 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют досуха, получая при этом (4-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанамин (79 мг, количественный выход). 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют 2-амино-6-хлорбензоксазол-4-карбоновую кислоту и (4-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанамин, получая при этом N-((4-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил)-2-амино-6-хлорбензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 146: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметил-4-(пирролидин-1-карбонил)пиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Эндо-N-(9-Азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-2,6-диметил-4-(пирролидин-1-карбонил)пиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид неожиданно выделяют в качестве побочного продукта при конденсировании 2-((2S,6S)-2,6-диметил-4-(пирролидин-1-карбонил)пиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновой кислоты и дигидрохлорида эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана (см. пример 141) по общей методике GP-C1, за исключением того, что реакционную смесь экстрагируют смесью CH2Cl2/2-пропанол (9/1). Карбоксамид превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 147: Получение дигидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S*,5R*)-4-аллил-2,5-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. По общей методике GP-A метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилат и (±)-транс-1-аллил-2,5-диметилпиперазин превращают в метил-2-((2S*,5R*)-4-аллил-2,5-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. 2-((2S*,5R*)-4-Аллил-2,5-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-B3 и затем применяют без дополнительной очистки. МС соответствует структуре соединения.
Стадия С. 2-((2S*,5R*)-4-Аллил-2,5-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоновую кислоту и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана конденсируют по общей методике GP-C1, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S*,5R*)-4-аллил-2,5-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия D. По общей методике GP-D1 эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S*,5R*)-4-аллил-2,5-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид превращают в дигидрохлорид эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S*,5R*)-4-аллил-2,5-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида, за исключением того, что продукт выделяют из водного раствора лиофилизацией. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 148: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-4-бензил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. По общей методике GP-A метил-2-хлорбензоксазол-4-карбоксилат обрабатывают карбонатом калия и (3S,5S)-1-бензил-3,5-диметилпиперазином в N,N-диметилформамиде при 40°С в течение 60 час, получая при этом метил-2-((2S,6S)-4-бензил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. 2-((2S,6S)-4-Бензил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат лития синтезируют по общей методике GP-B2. 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия С. По общей методике GP-C1 конденсируют 2-((2S,6S)-4-бензил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксилат лития и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, получая при этом эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S,6S)-4-бензил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 151: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2R)-3-этилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К охлажденной льдом перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60% в масле, 2,1 г, 52,0 ммоль) в толуоле (65 мл) до каплям добавляют раствор (R)-2-аминобутан-1-ола (2,0 г, 22,0 ммоль) в толуоле (48 мл). После завершения добавления реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и по каплям добавляют раствор этилхлорацетата (3,0 г, 25,0 ммоль) в толуоле (12 мл). Образовавшуюся смесь затем перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 20 час, охлаждают до комнатной температуры и к реакционной смеси добавляют твердый хлорид аммония (2,7 г, 52,0 ммоль). Смесь перемешивают в течение 20 мин и затем концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией (силикагель, смесь 95:5 дихлорметан/метанол), получая при этом (R)-5-этилморфолин-3-он (2,0 г, 70%) в виде светло-желтого твердого вещества. К охлажденному льдом тетрагидрофурану (10 мл) добавляют литийалюминийгидрид (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 31,0 мл, 31,0 ммоль). После завершения добавления на протяжении 20 мин по каплям добавляют раствор (R)-5-этилморфолин-3-она (2,0 г, 16 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). После завершения добавления ледяную баню убирают и реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 20 час. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и к ней медленно добавляют воду (1,3 мл), затем 15% раствор гидроксида натрия (1,3 мл) и затем воду (1,3 мл). Образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 час и затем фильтруют, промывая твердое вещество этилацетатом (50 мл). Фильтрат концентрируют при комнатной температуре и при пониженном давлении, получая при этом (R)-3-этилморфолин (1,6 г, 90%) в виде светло-желтого масла. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Стадия В. (R)-Метил-2-(3-этилморфолино)бензоксазол-4-карбоксилат синтезируют по общей методике GP-A. МС соответствует структуре соединения.
Стадия С. (R)-2-(3-Этилморфолино)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-B3. МС соответствует структуре соединения.
Стадия D. По общей методике GP-C2 конденсируют (R)-2-(3-этилморфолино)бензоксазол-4-карбоновую кислоту и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана с получением эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2R)-3-этилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
Пример 152: Получение гидрохлорида эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2R)-3-изопропилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамида
Стадия А. К охлажденной льдом, перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60% в масле, 1,6 г, 40,0 ммоль) в толуоле (52 мл) до каплям добавляют раствор (R)-2-амино-3-метилбутан-1-ола (1,8 г, 17,0 ммоль) в толуоле (38 мл). После завершения добавления реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и по каплям добавляют раствор этилхлорацетата (2,3 г, 19,0 ммоль) в толуоле (8 мл). Образовавшуюся смесь затем перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 20 час, охлаждают до комнатной температуры и к реакционной смеси добавляют твердый хлорид аммония (2,1 г, 40,0 ммоль). Смесь перемешивают в течение 20 мин и затем концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией (силикагель, смесь 95:5 дихлорметан/метанол), получая при этом (R)-5-изопропилморфолин-3-он (1,7 г, 68%) в виде светло-желтого твердого вещества.
К охлажденному льдом тетрагидрофурану (8,0 мл) добавляют литийалюминийгидрид (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 23,0 мл, 23,0 ммоль). После завершения добавления на протяжении 20 мин по каплям добавляют раствор (R)-5-изопропилморфолин-3-он (1,7 г, 12 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл). После завершения добавления ледяную баню убирают и реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 20 час. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и к ней медленно добавляют воду (1,0 мл), затем 15% раствор гидроксида натрия (1,0 мл) и затем воду (1,0 мл). Образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 час и затем фильтруют, промывая твердое вещество этилацетатом (50 мл). Фильтрат концентрируют при комнатной температуре и при пониженном давлении, получая при этом (R)-3-изопропилморфолин (1,4 г, 93%) в виде светло-желтого масла. 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Стадия В. (R)-Метил-2-(3-изопропилморфолино)бензоксазол-4-карбоксилат синтезируют по общей методике GP-A. МС соответствует структуре соединения.
Стадия С. (R)-2-(3-Изопропилморфолино)бензоксазол-4-карбоновую кислоту синтезируют по общей методике GP-B3. МС соответствует структуре соединения.
Стадия D. По общей методике GP-C2 конденсируют (R)-2-(3-изопропилморфолино)бензоксазол-4-карбоновую кислоту и дигидрохлорид эндо-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана с получением эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2R)-3-изопропилморфолино)бензоксазол-4-карбоксамид, который превращают в гидрохлоридную соль по общей методике GP-D1. 1Н ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
В других вариантах осуществления, где R2 не является атомом водорода или галогена, способ получения вышеуказанных соединений является подобным способам, представленным в заявке на патент США 2006/183769, полное содержание которой включено здесь в качестве ссылки. В случаях, в которых может существовать несогласованность в номенклатуре между вышеуказанной заявкой и настоящей заявкой, номенклатура и определения настоящей заявки имеют приоритет.
Аффинность соединений в отношении рецептора 5-НТ3 человека (анализ А)
Соединения испытывали MDS Pharma Services - Taiwan Ltd., 158 Li-The Road, Peitou, Taipei, Taiwan 112 R.O.C. Для оценки относительной аффинности различных соединений в отношении рецептора 5-НТ3 человека разработали клеточные линии N1E-155 для экспрессии белка-мишени. Для связывания указанные клетки гомогенизировали, центрифугировали и промывали буфером (20 мМ HEPES, 150 мМ NaCl, рН 7,4), затем суспендировали в 0,5 мл буфера и добавляли [3H]-GR6530 при концентрации 3,5×10-10 М. Затем добавляли испытуемое соединение при начальной единой концентрации 10-7 М. Инкубацию проводили при комнатной температуре в течение 60 минут при 25°С, затем прекращали быстрым удалением среды для инкубации. Радиоактивность оценивали с применением жидкостной сцинтилляционной спектрометрии после воздействия коктейля для сцинтилляционного счета в течение по меньшей мере трех часов. Соединения, проявляющие более 75% ингибирования связывания радиолиганда при 10-7 М, затем снова анализировали по вышеуказанному протоколу с применением диапазона концентраций испытуемого соединения: 10-9 М, 10-8 М, 3×10-8 М, 10-7 М, 3×10-7 М и 10-6 М. Затем строили кривые конкуренции и определения IC50 проводили применением нелинейного регрессионного анализа. Величины Ki затем вычисляли из уравнения Cheng-Prusoff. Во всех вышеуказанных исследованиях связывания неспецифической детерминантой был MDL-72222 (1,0 мкМ).
Аффинность соединений в отношении рецептора 5-НТ3 человека (анализ В)
Относительную аффинность различных соединений в отношении рецептора 5-НТ3 человека измеряли анализом связывания радиолиганда с применением формата сцинтилляционного проксимального анализа (SPA). Испытуемые соединения растворяли до концентрации 10 мМ в 100% ДМСО, затем серийно разводили при концентрациях для анализа 10× в 100% ДМСО в 96-луночных полипропиленовых планшетах и далее разводили до концентраций для анализа 4× буфером для анализа. Образцы инкубировали в 50 мМ трис-HCl, рН 7,5, 3 мМ MgCl2, 1 мМ EDTA и 10% ДМСО с 10 нМ [9-метил-3Н]BRL-43694 (Perkin Elmer), 3 мкг мембран с рецептором 5-НТ3 человека (Perkin Elmer) и 0,5 мг/мл гранул для SPA (WGA PVT, Amersham Biosciences) в конечном объеме 0,2 мл. Реакции связывания проводили в лунках PicoPlates-96 (Perkin Elmer) добавлением последовательно 50 мкл каждого конкурирующего соединения или буфера, гранул SPA, радиолиганда и мембран рецептора 5-НТ3. После инкубации в течение 60 мин при комнатной температуре на смесителе Nutator планшеты центрифугировали в течение 15 мин при 1500 об/мин с последующей инкубацией в темноте в течение 30 мин. Радиоактивность подсчитывали счетчиком для микропланшетов TopCount (Perkin Elmer) в течение 5 мин. Общее связывание контроля, содержащего только буфер; неспецифическое связывание определяли в присутствии 30 мкМ MDL-72222. Специфическое связывание определяли вычитанием неспецифического связывания из общего связывания. Все эксперименты проводили в двух повторностях с применением десяти концентраций конкурирующего лиганда, причем ондансетрон включали в качестве контроля в каждом опыте. Величины IC50 определяли из данных специфического связывания с применением программного обеспечения построения кривых XLfit4.1 от IDBS Ltd. Величины Ki затем вычисляли из уравнения Cheng-Prusoff.
Аффинность соединений в отношении рецептора 5-НТ3 мышей (анализ С)
Соединения испытывали посредством Novoscreen Biosciences Corporation, 7170 Standard Drive, Hanover, Maryland в анализе связывания радиолиганда с применением мышиного рецептора 5-НТ3, полученного из клеток нейробластом мышей, и [3H]-GR65630 (лиганд). Детерминантой неспецифического связывания был MDL-72222. Соединения испытывали при единой концентрации 100 нМ в двух повторностях. Указывается процентное ингибирование. Для оценки относительной аффинности различных соединений в отношении рецептора 5-НТ3 разрабатывали клеточные линии N1E-155 для экспрессии белка-мишени. Для связывания указанные клетки гомогенизировали, центрифугировали и промывали буфером (20 мМ HEPRS, 150 мМ NaCl, рН 7,4), затем суспендировали в 0,5 мл буфера и добавляли [3H]-GR65630 при концентрации 3,5×10-10 М. Затем добавляли испытуемое соединение при начальной единой концентрации 10-7 М. Инкубацию проводили при комнатной температуре в течение 60 минут при 25°С, затем инкубацию прекращали быстрым удалением среды для инкубации. Радиоактивность оценивали с применением жидкостной сцинтилляционной спектрометрии после воздействия коктейля для сцинтилляционного счета в течение по меньшей мере трех часов. Соединения, проявляющие более 75% ингибирования связывания радиолиганда при 10-7 М, затем снова анализировали по вышеуказанному протоколу с применением следующего диапазона концентраций испытуемого соединения: 10-9 М, 10-8 М, 3×10-8 М, 10-7 М, 3×10-7 М и 10-6 М. Затем строили кривые конкуренции и определения IC50 проводили применением нелинейного регрессионного анализа. Величины Ki затем вычисляли из уравнения Cheng-Prusoff. Во всех вышеуказанных исследованиях связывания неспецифической детерминантой был MDL-72222 (1,0 мкМ).
В приведенной ниже таблице показан анализ, в котором были получены данные (как А, В или С), вместе с данными. Представленные данные получали методом В, если не указано иначе.
Структура Пр. Данные ЯМР и МС Ki 5-HT3 (нМ)
Figure 00000014
 1 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,49 (ушир.с, 1Н), 10,48 (ушир.с, 0,4Н), 9,71 (ушир.с, 0,6Н), 9,11 (д, J=5,5 Гц, 0,4Н), 8,86 (д, J=5,5 Гц, 0,6Н), 7,81-7,77 (м, 1Н), 7,69-7,65 (м, 1Н), 7,23-7,18 (м, 1Н), 4,60-4,50 (м, 0,6Н), 4,38-4,25 (м, 2,4Н), 3,72 (т, J=12,5 Гц, 2Н), 3,63 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 3,58-3,50 (м, 3Н), 3,30-3,18 (м, 2Н), 2,86-2,75 (м, 6Н), 2,72-2,58 (м, 2Н), 2,25 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 2,18-2,05 (м, 2Н), 1,85-1,70 (м, 3Н), 1,60-1,42 (м, 2Н); МС (ESI+) m/z 398 (M+H). 85
Figure 00000015
 2 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,56 (ушир.с, 1Н), 10,39 (ушир.с, 1Н), 9,23 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 7,77 (дд, J=8,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,69 (дд, J=8,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,21 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 4,45-4,36 (м, 1Н), 4,30 (д, J=14,0 Гц, 2Н), 3,78-3,63 (м, 3Н), 3,54 (д, J=11,5 Гц, 2Н), 3,40-3,31 (м, 1Н), 3,30-3,18 (м, 6Н), 2,80 (с, 3Н), 2,23 (дд, J=6,0, 3,0 Гц, 1Н), 2,10-2,02 (м, 1Н), 1,98-1,85 (м, 3Н); МС (ESI+) m/z 370 (M+H). 382
Figure 00000016
 3 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (ушир.с, 0,4Н), 9,70 (ушир.с, 0,6Н), 9,28 (д, J=6,0 Гц, 0,4Н), 9,03 (д, J=6,0 Гц, 0,6Н), 7,76-7,72 (м, 1Н), 7,59-7,57 (м, 1Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 4,64-4,45 (м, 0,6Н), 4,38-4,30 (м, 0,4Н), 3,68 (ушир.с, 4Н), 3,63-3,50 (м, 2Н), 2,85-2,82 (м, 3Н), 2,72-2,60 (м, 2Н), 2,32-2,08 (м, 3Н), 1,85-1,72 (м, 3Н), 1,65 (ушир.с, 6Н), 1,51 (т, J=11,0 Гц, 2Н); МС (ESI+) m/z 383 (M+H). 10,4
Figure 00000017
 4 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,34 (ушир.с, 1Н), 9,42 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 7,71 (дд, J=9,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,60 (дд, J=9,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,12 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 4,40-4,32 (м, 1Н), 3,74 (т, J=12,5 Гц, 1Н), 3,68 (ушир.с, 4Н), 3,29 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 3,23 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 3,12 (дд, J=13,5, 4,0 Гц, 1Н), 2,27-2,22 (м, 1Н), 2,14-2,08 (м, 1Н), 1,98-1,88 (м, 3Н), 1,66 (ушир.с, 6Н); МС (ESI+) m/z 355 (M+H). 34,2
Figure 00000018
 5 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,15 (с, 0,8Н), 11,10 (с, 0,2Н), 10,29 (ушир.с, 0,2Н), 9,47 (ушир.с, 0,8Н), 9,04 (д, J=6,0 Гц, 0,2Н), 9,00 (д, J=6,0 Гц, 0,8Н), 7,85-7,65 (м, 4Н), 7,45-7,38 (м, 2Н), 7,24 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,13 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 4,69-4,62 (м, 0,8Н), 4,41-4,35 (м, 0,2Н), 3,70 (д, J=9,5 Гц, 1,6Н), 3,61 (д, J=9,5 Гц, 0,4Н), 2,88-2,82 (м, 3Н), 2,78-2,60 (м, 2Н), 2,16-1,97 (м, 3Н), 1,80-1,70 (м, 2Н), 1,68-1,40 (м, 3Н); МС (ESI+) m/z 391 (M+H). 6,25
Figure 00000019
 6 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,14 (с, 1Н), 10,24 (ушир.с, 1Н), 9,23 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 7,79 (дд, J=8,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,72 (дд, J=8,0, 1,0 Гц, 3Н), 7,43 (дд, J=8,5, 7,5 Гц, 2Н), 7,26 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,13 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 4,45-4,35 (м, 1Н), 3,79 (т, J=11,5 Гц, 1Н), 3,30-3,12 (м, 5Н), 2,31-2,28 (м, 1Н), 2,20-2,10 (м, 1Н), 2,02-1,85 (м, 3Н); МС (ESI+) m/z 363 (M+H). 8,1
Figure 00000020
 7 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,27 (ушир.с, 0,4Н), 9,61 (ушир.с, 0,6Н), 9,32 (д, J=6,0 Гц, 0,4Н), 9,09 (д, J=6,0 Гц, 0,6Н), 7,76-7,72 (м, 1Н), 7,60-7,58 (м, 1Н), 7,12-7,08 (м, 1Н), 4,55-4,47 (м, 0,6Н), 4,38-4,30 (м, 0,4Н), 3,67-3,52 (м, 2Н), 3,25-3,18 (м, 6Н), 2,86-2,83 (м, 3Н), 2,75-2,60 (м, 2Н), 2,30-2,08 (м, 3Н), 1,83-1,72 (м, 3Н), 1,60-1,44 (м, 2Н); МС (ESI+) m/z 343 (M+H). 6,1
Figure 00000021
 8 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,06 (ушир.с, 1Н), 9,51 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 7,72 (дд, J=8,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,61 (дд, J=8,0 Гц, 1,0 Гц, 1Н), 7,11 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 4,42-4,37 (м, 1Н), 3,75 (т, J=11,5 Гц, 1Н), 3,35-3,20 (м, 10Н), 3,13 (д, J=13,0 Гц, 1Н), 2,28-2,21 (м, 1Н), 2,18-2,08 (м, 1Н), 1,98-1,88 (м, 3Н); МС (ESI+) m/z 315 (M+H). 18,1
Figure 00000022
 9 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,53 (ушир.с, 0,4Н), 9,80 (ушир.с, 0,6Н), 9,20 (д, J=5,8 Гц, 0,4Н),8,94 (д, J=6,6 Гц, 0,6Н), 7,78-7,74 (м, 1Н), 7,65-7,60 (м, 1Н), 7,18-7,12 (м, 1Н), 4,56-4,50 (м, 0,6Н), 4,30-4,25 (м, 0,4Н), 3,80-3,75 (м, 4Н), 3,72-3,66 (м, 4Н), 3,65-3,60 (м, 1,2Н), 3,55-3,50 (м, 0,8Н), 2,85-2,80 (м, 3Н), 2,70-2,65 (м, 2Н), 2,30-2,20 (м, 1Н), 2,15-2,05 (м, 2Н), 1,85-1,72 (м, 3Н), 1,55-1,45 (м, 2Н); МС (ESI+) m/z 385 (M+H). 42
Figure 00000023
 10 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,64 (ушир.с, 1Н), 9,36 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,74 (дд, J=8,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,64 (дд, J=8,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,16 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 4,42-4,35 (м, 1Н), 3,78-3,70 (м, 4Н), 3,78-3,65 (м, 4Н), 3,35-3,32 (м, 5Н), 3,12 (дд, J=14,1, 4,2 Гц, 1Н), 2,30-2,20 (м, 1Н), 2,18-2,10 (м, 1Н), 2,00-1,90 (м, 3Н); МС (ESI+) m/z 357 (M+H). 164
Figure 00000024
 11 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,10 (ушир.с, 0,6Н), 10,98 (ушир.с, 0,4Н), 10,34 (ушир.с, 0,4Н), 9,61 (ушир.с, 0,6Н), 9,19 (ушир.с, 0,4Н), 8,98 (д, J=3,5 Гц, 0,6Н), 7,79-7,63 (м, 2Н), 7,17-7,13 (м, 1Н), 4,58-4,47 (м, 0,6Н), 4,38-4,30 (м, 0,4Н), 4,22-4,10 (м, 1Н), 4,00-3,75 (м, 3Н), 3,65-3,55 (м, 2Н), 3,40-3,25 (м, 3Н), 3,05-2,95 (м, 1Н), 2,85-2,75 (м, 6Н), 2,72-2,60 (м, 3Н), 2,30-2,15 (м, 2Н), 2,14-2,05 (м, 2Н), 1,82-1,70 (м, 3Н), 1,60-1,42 (м, 2Н); МС (ESI+) m/z 412 (M+H). 89,6
Figure 00000025
 12 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,26 (ушир.с, 1Н), 10,35 (ушир.с, 1Н), 9,39 (ушир.с, 1Н), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,16 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 4,45-4,32 (м, 1Н), 4,28-4,10 (м, 1Н), 4,00-3,70 (м, 4Н), 3,55-2,98 (м, 9Н), 2,80-2,70 (м, 4Н), 2,30-1,85 (м, 6Н). МС (ESI+) m/z 384 (M+H). 317
Figure 00000026
 13 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,20 (ушир.с, 0,3Н), 9,45 (ушир.с, 0,7Н), 8,95 (д, J=6,5 Гц, 0,3Н), 8,74 (д, J=6,5 Гц, 0,7Н), 7,92-7,86 (м, 2Н), 7,47-7,42 (м, 1Н), 4,63-4,55 (м, 0,7Н), 4,40-4,32 (м, 0,3Н), 3,70-3,52 (м, 2Н), 3,88-2,82 (м, 6Н), 2,72-2,54 (м, 2Н), 2,20-2,04 (м, 3Н), 1,85-1,75 (м, 3Н), 1,60-1,42 (м, 2Н); МС (ESI+) m/z 346 (M+H). 4,6 (А)
Figure 00000027
 14 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,11 (ушир.с, 1Н), 9,12 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 7,90-7,86 (м, 2Н), 7,46 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 4,45-4,36 (м, 1Н), 3,74 (т, J=11,0 Гц, 1Н), 3,30-3,16 (м, 5Н), 2,85 (с, 3Н), 2,30-2,27 (м, 1Н), 2,20-2,10 (м, 1Н), 1,98-1,85 (м, 3Н); МС (ESI+) m/z 318 (M+H). 2,6 (А)
Figure 00000028
 15 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,27 (ушир.с, 0,2Н), 10,12 (ушир.с, 0,8Н), 9,10 (ушир.с, 0,2Н), 8,95 (д, J=7,0 Гц, 0,8Н), 7,74 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,14 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 4,21-4,18 (м, 0,2Н), 4,09-4,00 (м, 0,8Н), 3,79-3,75 (м, 4Н), 3,70-3,65 (м, 4Н), 3,45 (д, J=11,5 Гц, 2Н), 3,12 (т, J=11,5 Гц, 2Н), 2,75 (с, 3Н), 2,18 (д, J=12,5 Гц, 2Н), 1,85-1,75 (м, 2Н); МС (ESI+) m/z 345 (M+H). 87 (С)
Figure 00000029
 16 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,52 (ушир.с, 1,2Н), 9,50-9,40 (м, 1Н), 9,16 (ушир.с, 0,8Н), 9,07 (д, J=6,0 Гц, 0,4Н), 8,89 (д, J=6,0 Гц, 0,6Н), 7,76-7,73 (м, 1Н), 7,65-7,60 (м, 1Н),7,19-7,15 (м, 1Н), 5,05-4,51 (м, 2Н), 4,38-4,02 (м, 4Н), 3,70-3,62 (м, 2Н), 3,10-2,93 (м, 1Н), 2,85-2,80 (м, 3Н), 2,75-2,60 (м, 3Н), 2,18-2,02 (м, 2Н), 1,90-1,72 (м, 3Н), 1,65-1,50 (м, 2Н); МС (ESI+) m/z 370 (M+H). 179
Figure 00000030
 17 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,32 (ушир.с, 0,4Н), 9,69 (ушир.с, 0,6Н), 9,23 (д, J=6,0 Гц, 0,4Н), 9,02 (д, J=6,0 Гц, 0,6Н), 7,79-7,74 (м, 1Н), 7,61-7,60 (м, 1Н),7,16-7,12 (м, 1Н), 4,53-4,45 (м, 0,6Н), 4,38-4,30 (м, 0,4Н), 4,10-4,00 (м, 2Н), 3,70-3,69 (м, 2Н), 3,65-3,50 (м, 2Н), 2,95-2,80 (м, 5Н), 2,72-2,60 (м, 2Н), 2,35-2,05 (м, 3Н), 1,86-1,70 (м, 3Н), 1,60-1,45 (м, 2Н), 1,20-1,13 (м, 6Н); МС (ESI+) m/z 413 (M+H). 54,2
Figure 00000031
 18 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,11 (ушир.с, 1Н), 9,39 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 7,73 (дд, J=8,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,62 (дд, J=8,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,16 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 4,42-4,37 (м, 1Н), 4,08-4,01 (м, 2Н), 3,78-3,70 (м, 3Н), 3,35-3,22 (м, 4Н), 3,15 (дд, J=13,5, 4,5 Гц, 1Н), 2,97-2,88 (м, 2Н), 2,28-2,21 (м, 1Н), 2,18-2,08 (м, 1Н), 1,98-1,89 (м, 3Н), 1,17 (д, J=6,0 Гц, 6Н); МС (ESI+) m/z 385 (M+H). 443
Figure 00000032
 19 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,12 (ушир.с, 0,4Н), 9,47 (ушир.с, 0,6Н), 9,10 (д, J=6,0 Гц, 0,4Н), 8,88 (д, J=6,0 Гц, 0,6Н), 7,79-7,74 (м, 1Н), 7,68-7,60 (м, 1Н), 7,50-7,30 (м, 5Н), 7,19-7,12 (м, 1Н), 5,40-5,35 (м, 1Н), 4,53-4,45 (м, 1Н), 4,38-4,25 (м, 1Н), 4,10-3,95 (м, 3Н), 3,80-3,69 (м, 1Н), 3,65-3,45 (м, 3Н), 2,85-2,78 (м, 3Н), 2,70-2,55 (м, 2Н), 2,12-1,93 (м, 3Н), 1,80-1,52 (м, 3Н), 1,47-1,37 (м, 2Н); МС (ESI+) m/z 461 (M+H). 17
Figure 00000033
 20 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,10 (ушир.с, 1Н), 9,27-9,23 (м, 1Н), 7,74 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,50-7,28 (м, 5Н), 7,20-7,14 (м, 1Н), 5,40-5,33 (м, 1Н), 4,45-4,27 (м, 2Н), 4,10-3,96 (м, 3Н), 3,80-3,52 (м, 3Н), 3,25-3,00 (м, 5Н), 2,25-2,03 (м, 1Н), 1,93-1,62 (м, 4Н); МС (ESI+) m/z 433 (M+H). 34,4
Figure 00000034
 21 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,48 (ушир.с, 0,4Н), 9,72 (ушир.с, 0,6Н), 9,56 (ушир.с, 2Н), 9,11 (д, J=5,5 Гц, 0,4Н), 8,86 (д, J=5,5 Гц, 0,6Н), 7,80-7,74 (м, 1Н), 7,68-7,62 (м, 1Н), 7,22-7,15 (м, 1Н), 4,60-4,51 (м, 0,6Н), 4,38-4,30 (м, 0,4Н), 3,98-3,88 (м, 4Н), 3,63 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 3,35-3,27 (м, 4Н), 2,85-2,80 (м, 3Н), 2,75-2,60 (м, 2Н), 2,40-2,05 (м, 3Н), 1,85-1,72 (м, 3Н), 1,60-1,45 (м, 2Н); МС (ESI+) m/z 384 (M+H). 74,6
Figure 00000035
 22 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,35 (ушир.с, 1Н), 9,59 (ушир.с, 2Н), 9,25 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,66 (дд, J=8,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,19 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 4,42-4,37 (м, 1Н), 3,94 (т, J=5,0 Гц, 4Н), 3,74 (т, J=11,6 Гц, 1Н), 3,36-3,20 (м, 8Н), 3,15 (дд, J=13,4, 4,2 Гц, 1Н), 2,27-2,20 (м, 1Н), 2,10-2,02 (м, 1Н), 1,98-1,83 (м, 3Н); МС (ESI+) m/z 356 (M+H). 321
Figure 00000036
 23 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,67 (ушир.с, 0,2Н), 10,52 (ушир.с, 0,4Н), 10,10-9,56 (м, 1,4Н), 9,03-8,52 (м, 1Н), 7,88-7,61 (м, 2Н), 7,48-7,29 (м, 5Н), 7,20-7,15 (м, 1Н), 5,94 (ушир.с, 0,8Н), 5,55-5,37 (м, 0,2Н), 4,60-4,26 (м, 3Н), 3,82-3,25 (м, 6Н), 2,98-2,80 (м, 6Н), 2,76-2,52 (м, 2Н), 2,07-1,90 (м, 3Н), 1,81-1,20 (м, 5Н); МС (ESI+) m/z 474 (M+H). 25,2
Figure 00000037
 24 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,81 (ушир.с, 0,2Н), 10,70-10,45 (м, 1Н), 10,17 (ушир.с, 0,8Н), 9,20-8,97 (м, 1Н), 7,80-7,73 (м, 2Н), 7,42-7,23 (м, 5Н), 7,18-7,08 (м, 1Н), 6,02-5,50 (м, 1Н), 4,71-4,15 (м, 3Н), 3,84-3,20 (м, 5Н), 3,18-2,81 (м, 8Н), 2,18-1,45 (м, 5Н); МС (ESI+) m/z 446 (M+H). 103
Figure 00000038
 25 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,58 (ушир.с, 0,4Н), 9,85 (ушир.с, 1,6Н), 9,49 (ушир.с, 1Н), 9,11 (д, J=7,0 Гц, 0,4Н), 8,89 (д, J=7,0 Гц, 0,6Н), 7,80-7,74 (м, 1Н), 7,68-7,62 (м, 1Н), 7,22-7,15 (м, 1Н), 4,65-4,58 (м, 1Н), 4,55-4,47 (м, 0,6Н), 4,38-4,28 (м, 0,4Н), 4,20-4,12 (м, 1Н), 3,68-3,60 (м, 2Н), 3,52-3,25 (м, 4Н), 3,18-3,08 (м, 1Н), 2,85-2,80 (м, 3Н), 2,75-2,60 (м, 2Н), 2,32-2,05 (м, 3Н), 1,80-1,72 (м, 3Н), 1,60-1,45 (м, 5Н); МС (ESI+) m/z 398 (M+H). 27,5
Figure 00000039
 26 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,49 (ушир.с, 1Н), 9,91 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 9,53 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 9,29 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,17 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 4,68-4,59 (м, 1Н), 4,41-4,32 (м, 1Н), 4,18 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,72 (т, J=12,0 Гц, 1Н), 3,61 (т, J=12,0 Гц, 1Н), 3,40-3,05 (м, 9Н), 2,27-2,20 (м, 1Н), 2,10-2,02 (м, 1Н), 1,98-1,83 (м, 3Н), 1,50-1,45 (м, 3Н); МС (ESI+) m/z 370 (M+H). 241
Figure 00000040
 27 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (ушир.с, 0,2Н), 9,54 (ушир.с, 0,8Н), 8,72 (д, J=6,5 Гц, 2,2Н), 8,61 (д, J=6,5 Гц, 0,8Н), 8,18-8,05 (м, 2Н), 7,88-7,80 (м, 2Н), 7,43-7,36 (м, 1Н), 4,73-4,63 (м, 0,8Н), 4,42-4,38 (м, 0,2Н), 3,72-3,55 (м, 2Н), 2,87-2,82 (м, 3Н), 2,78-2,53 (м, 3Н), 2,20-2,05 (м, 3Н), 1,86-1,45 (м, 5Н); МС (ESI+) m/z 392 (M+H). 4,5
Figure 00000041
 28 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,48 (ушир.с, 1Н), 8,89 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 8,80 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 8,17 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 7,89 (дд, J=8,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,84 (дд, J=8,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,43 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 4,42 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 3,78 (т, J=11,0 Гц, 1Н), 3,38-3,15 (м, 6Н), 2,38-2,34 (м, 1Н), 2,20-2,10 (м, 1Н), 2,01-1,87 (м, 3Н); МС (ESI+) m/z 364 (M+H). 5,3
Figure 00000042
 29 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,70 (ушир.с, 0,3Н), 9,77 (ушир.с, 0,7Н), 9,17 (д, J=5,5 Гц, 0,3Н), 9,01 (д, J=7,0 Гц, 0,7Н), 7,84 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,21 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 6,96 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 6,73 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,63 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,65-4,55 (м, 0,7Н), 4,40-4,30 (м, 0,3Н), 4,08-4,40 (м, 2Н), 3,64 (д, J=9,0 Гц, 1,3Н), 3,60-3,50 (м, 0,7Н), 3,48-3,42 (м, 2Н), 2,86-2,80 (м, 3Н), 2,70-2,58 (м, 2Н), 2,20-1,96 (м, 3Н), 1,80-1,60 (м, 2Н), 1,56-1,50 (м, 1Н), 1,48-1,36 (м, 2Н); МС (ESI+) m/z 432 (M+H). 3,6
Figure 00000043
 30 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,26 (ушир.с, 0,7Н), 10,80 (ушир.с, 0,3Н), 9,80 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,54 (дд, J=7,9, 0,9 Гц, 1Н), 7,08-7,04 (м, 1Н), 4,75-4,65 (м, 1Н), 4,28-4,20 (м, 2Н), 4,04 (д, J=12,9 Гц, 1,4Н), 3,86 (д, J=12,9 Гц, 0,6Н), 3,48-3,40 (м, 2Н), 3,20 (с, 6Н), 3,01 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 2,88 (д, J=5,0 Гц, 2Н), 2,85-2,80 (м, 0,6Н), 2,72-2,62 (м, 1,4Н), 1,97 (м, 0,6Н), 1,75 (м, 1,4Н); МС (ESI+) m/z 345 (M+H). 79
Figure 00000044
 31 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,02-10,96 (м, 1Н), 10,79 (ушир.с, 0,3Н), 9,85 (ушир.с, 0,7Н), 9,08 (ушир.с, 0,3Н), 8,81 (ушир.с, 0,7Н), 7,78-7,75 (м, 1Н), 7,62 (дд, J=7,9, 0,8 Гц, 1Н), 7,15-7,12 (м, 1Н), 5,95 (ушир.с, 3Н), 4,69-4,62 (м, 0,7Н), 4,38-4,35 (м, 0,3Н), 4,07-4,00 (м, 2Н), 3,65-3,62 (м, 1,5Н), 3,56-3,52 (м, 0,5Н), 3,47-3,42 (м, 2Н), 3,25 (с, 3Н), 2,85-2,82 (м, 9Н), 2,69-2,57 (м, 2Н), 2,31-2,05 (м, 3Н), 1,82-1,73 (м, 3Н), 1,53-1,48 (м, 3Н); МС (ESI+) m/z 400 (M+H). 107
Figure 00000045
 32 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,95 (ушир.с, 0,7Н), 10,86 (ушир.с, 0,3Н), 10,50 (ушир.с, 0,3Н), 9,72 (ушир.с, 0,7Н), 9,15 (ушир.с, 0,3Н), 8,93-8,90 (м, 1,7Н), 7,76-7,73 (м, 1Н), 7,60-7,58 (м, 1Н), 7,16-7,12 (1Н), 4,64-4,55 (м, 0,8Н), 4,36-4,32 (м, 0,2Н), 4,21 (ушир.с, 6Н), 3,87-3,77 (м, 2Н), 3,65-3,62 (м, 1,4Н), 3,55-3,52 (м, 0,6Н), 3,40-3,35 (м, 2Н), 2,84-2,82 (м, 9Н), 2,69-257 (м, 2Н), 2,29-2,05 (м, 3Н), 1,84-1,71 (м, 2,6Н), 1,57-1,49 (м, 2,4Н); МС (ESI+) m/z 386 (M+H). 234
Figure 00000046
 33 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,45 (ушир.с, 0,7), 11,18 (ушир.с, 0,3Н), 10,32 (ушир.с, 0,3Н), 9,57 (ушир.с, 0,7Н), 9,16 (ушир.с, 0,3Н), 8,93-8,90 (м, 1,7Н), 7,76-7,73 (м, 1Н), 7,59 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,16-7,12 (м, 1Н), 4,61-4,52 (м, 0,6Н), 4,35-4,31 (м, 0,4Н), 3,99-3,84 (м, 3,5Н), 3,66-3,43 (м, 3,5Н), 3,17-3,13 (м, 1Н), 2,85-2,81 (м, 3Н), 2,67-2,59 (м, 3Н), 2,22-2,05 (м, 3Н), 1,87-1,71 (м, 4Н), 1,56-1,50 (м, 2Н), 0,89-0,62 (м, 2Н); МС (ESI+) m/z 428 (M+H). 168
Figure 00000047
 34 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,46 (ушир.с, 0,4Н), 9,81 (ушир.с, 0,6Н), 9,42 (д, J=5,9 Гц, 0,4Н), 9,17 (д, J=6,5 Гц, 0,6Н), 8,55-8,45 (м, 1Н), 7,75-7,66 (м, 1Н), 7,57-7,50 (м, 1Н), 7,10-7,04 (м, 1Н), 4,55-4,45 (м, 1,2Н), 4,35-4,25 (м, 0,8Н), 3,65-3,57 (м, 1,2Н), 3,55-3,50 (м, 0,8Н), 3,02-2,94 (м, 3Н), 2,88-2,80 (м, 3Н), 2,74-2,70 (м, 2Н), 2,30-2,20 (м, 1Н), 2,15-2,05 (м, 2Н), 1,84-1,72 (м, 3Н), 1,60-1,45 (м, 2Н); МС (ESI+) m/z 329 (M+H). 5,3
Figure 00000048
 35 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,54 (ушир.с, 0,3Н), 9,81 (ушир.с, 0,7Н), 9,37 (д, J=5,5 Гц, 0,3Н), 9,03 (д, J=7,1 Гц, 0,7Н), 8,30 (ушир.с, 1,4Н), 8,18 (ушир.с, 0,6Н), 7,78-7,70 (м, 1Н), 7,60-7,50 (м, 1Н), 7,15-7,05 (м, 1Н), 4,65-4,55 (м, 0,7Н), 4,35-4,25 (м, 0,3Н), 3,70-3,50 (м, 2Н), 2,90-2,80 (м, 3Н), 2,72-2,55 (м, 2Н), 2,15-2,05 (м, 3Н), 1,90-1,70 (м, 3Н), 1,54-1,45 (м, 2Н); МС (ESI+) m/z 315 (M+H). 9,1
Figure 00000049
 36 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,69 (ушир.c, 0,4H), 9,89 (ушир.c, 0,6H), 9,15-9,14 (м, 0,4H), 8,96-8,95 (м, 0,6H), 7,77-7,74 (м, 1Н), 7,61-7,59 (м, 1H), 7,15-7,11 (м, 1Н), 4,57-4,53 (м, 0,6H), 4,34-4,33 (м, 0,4H), 4,04-4,03 (м, 1H), 3,94-3,84 (м, 3H), 3,68-3,46 (м, 5H), 2,83-2,81 (м, 3H), 2,68-2,62 (м, 2Н), 2,27-2,25 (м, 1H), 2,12-2,10 (м, 2H), 1,91-1,74 (м, 5H), 1,53-1,47 (м, 2H), 0,93-0,86 (м, 3H); MC (ESI+) m/z 413 (М+H). 4,7
Figure 00000050
 37 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,35-11,15 (м, 0,8H), 10,96-10,85 (м, 0,2H), 10,62 (c, 0,2H), 10,00-9,60 (м, 0,8H), 9,18-9,06 (м, 0,5H), 8,98 (д, J=7,0 Гц, 0,5H), 8,74-8,66 (м, 1H), 7,80-7,70 (м, 1H), 7,60-7,54 (м, 1H), 7,18-7,12 (м, 1Н), 4,96-4,82 (м, 1H), 4,68-4,60 (м, 0,6H), 4,40-4,24 (м, 0,4H), 3,66-3,50 (м, 4H), 2,90-2,74 (м, 6H), 2,70-2,60 (м, 3H), 2,36-2,20 (м, 2H), 2,16-2,00 (м, 5H), 1,94-1,88 (м, 1H), 1,86-1,70 (м, 2Н), 1,68-1,46 (м, 5Н); MC (ESI+) m/z 452 (М+H). 243
Figure 00000051
 38 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,77 (c, 0,4Н), 10,05 (c, 0,6Н), 9,30 (д, J=5,5 Гц, 0,4H), 9,12 (д, J=6,5 Гц, 0,6Н), 8,77 (c, 1Н), 8,30-7,80 (ушир.c, 1H), 7,74-7,71 (м, 1H), 7,55 (дд, J=8,0, 1,0 Гц, 1H), 7,10 (кажущийся т, J=8,0 Гц, 1H), 4,56-4,48 (м, 0,6H), 4,38-4,30 (м, 0,4H), 3,64-3,50 (м, 6H), 3,30 (д, J=3,5 Гц, 3H), 2,84-2,80 (м, 3H), 2,74-2,62 (м, 2H), 2,38-2,24 (м, 1,2H), 2,11 (д, J=6,5 Гц, 1,8H), 1,82-1,70 (м, 3Н), 1,50-1,46 (м, 2Н); MC (ESI+) m/z 373 (М+H). 7,5
Figure 00000052
 39 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,70 (c, 0,4Н), 9,99 (c, 0,6Н), 9,34 (д, J=5,5 Гц, 0,4H), 9,16 (д, J=6,5 Гц, 0,6H), 8,73-8,66 (м, 1Н), 7,90-7,50 (ушир.c, 1Н), 7,80-7,66 (м, 1H), 7,56-7,53 (м, 1Н), 7,09 (кажущийся т, J=8,0 Гц, 1Н), 4,56-4,50 (м, 0,6H), 4,36-4,30 (м, 0,4H), 3,61 (д, J=9,0 Гц, 1H), 3,53 (ушир.c, 1Н), 3,46-3,38 (м, 4H), 3,23 (д, J=1,0 Гц, 3H), 2,82 (дд, J=8,5, 5,0 Гц, 3H), 2,75-2,62 (м, 2H), 2,16-2,08 (м, 1,2H), 2,12 (д, J=7,0 Гц, 1,8H), 1,92-1,82 (м, 2H), 1,80-1,70 (м, 3H), 1,60-1,44 (м, 2H); MC (ESI+) m/z 387 (М+Н). 13,2
Figure 00000053
 40 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,76 (c, 0,4H), 10,03 (c, 0,6H), 9,36 (д, J=6,0 Гц, 0,4H), 9,20 (д, J=6,0 Гц, 0,6H), 8,70-8,62 (м, 1H), 7,90-7,50 (ушир.c, 1Н), 7,80-7,70 (м, 1Н), 7,60-7,52 (м, 1Н), 7,10 (кажущийся т, J=8,0 Гц, 1Н), 4,60-4,50 (м, 0,6H), 4,40-4,30 (м, 0,4H), 3,61 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 3,54-3,50 (м, 2Н), 3,49-3,40 (м, 2Н), 2,85-2,80 (м, 2Н), 2,74-2,60 (м, 2H), 2,38-2,28 (м, 1Н), 2,16-2,08 (м, 2H), 1,82-1,70 (м, 4H), 1,60-1,46 (м, 2H); MC (ESI+) m/z 373 (М+H). 7,8
Figure 00000054
 41a 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,47 (ушир.c, 0,4Н), 9,50-9,57 (м, 1,6H), 9,41 (ушир.c, 1H), 9,10 (c, 0,4Н), 8,89 (c, 0,6H), 7,88-7,72 (м, 1H), 7,65 (c, 1H), 7,32-7,06 (м, 1H), 4,64 (ушир.c, 1H), 4,54-4,49 (м, 1H), 4,27-4,09 (м, 1H), 3,75-3,56 (м, 2H), 3,53 (c, 1H), 3,34-3,22 (м, 3H), 3,22-3,01 (м, 1Н), 2,84 (c, 3H), 2,72-2,60 (м, 2H), 2,26 (c, 1H), 2,11 (c, 2H), 1,93-1,64 (м, 3H), 1,63-1,33 (м, 5H); MC (ESI+) m/z 398 (М+H). 14,2
Figure 00000055
 41b 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,47 (ушир.c, 0,4H), 9,50-9,57 (м, 1,6H), 9,41 (ушир.c, 1H), 9,10 (c, 0,4H), 8,89 (c, 0,6H), 7,88-7,72 (м, 1H), 7,65 (c, 1H), 7,32-7,06 (м, 1H), 4,64 (ушир.c, 1H), 4,54-4,49 (м, 1H), 4,27-4,09 (м, 1H), 3,75-3,56 (м, 2H), 3,53 (c, 1H), 3,34-3,22 (м, 3H), 3,22-3,01 (м, 1H), 2,84 (c, 3H), 2,72-2,60 (м, 2H), 2,26 (c, 1H), 2,11 (c, 2H), 1,93-1,64 (м, 3H), 1,63-1,33 (м, 5H); MC (ESI+) m/z 398 (М+H). 125
Figure 00000056
 42 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,41 (c, 2H), 7,84 (c, 1H), 7,62-7,47 (м, 1H), 7,28-7,05 (м, 1H), 6,81-6,61 (м, 1Н), 4,66-4,29 (м, 1H), 4,17-3,97 (м, 4Н), 3,96-3,78 (м, 4Н), 3,78-3,58 (м, 2H), 3,08-2,91 (м, 311), 2,91-2,62 (м, 2H), 2,37-2,11 (м, 3H), 2,11-1,91 (м, 2,5H), 1,80-1,59 (м, 2,5H); MC (ESI+) m/z 462 (М+H). 11
Figure 00000057
 43 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,14-8,93 (м, 0,5H), 7,85-7,65 (м, 0,8H), 7,65-7,53 (м, 0,8H), 7,25-6,99 (м, 0,9H), 5,39-5,00 (м, 1H), 4,74-3,98 (м, 6H), 3,86-3,39 (м, 9H), 3,29-2,58 (м, 6H), 2,48-1,93 (м, 5H); MC (ESI+) m/z 400 (М+H). 480
Figure 00000058
 44 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 10,21 (ушир.c, 1H), 7,94-7,68 (м, 1H), 7,56-7,38 (м, 1Н), 7,26-6,96 (м, 1H), 4,81-4,63 (м, 1H), 4,11-3,89 (м, 2H), 3,88-3,70 (м, 10H), 2,85-2,67 (м, 2Н), 2,68-2,48 (м, 5H), 1,71-1,51 (м, 2H); MC (ESI+) m/z 387 (М+H). 323
Figure 00000059
 45 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,91-10,88 (м, 0,6H), 10,86-10,53 (м, 0,4H), 10,53-10,10 (м, 0,2H), 9,42-9,13 (м, 0,8Н), 7,98-7,79 (м, 1H), 7,79-7,60 (м, 3,9H), 7,58-7,34 (м, 2H), 7,34-7,17 (м, 1H), 7,15-6,98 (м, 1H), 4,79-4,51 (м, 1Н), 4,35-4,12 (м, 0,9H), 4,12-3,90 (м, 2,4H), 3,90-3,65 (м, 1H), 3,65-3,40 (м, 2,3H), 3,10-2,96 (м, 1,3H), 2,96-2,84 (м, 1,8H), 2,84-2,62 (м, 2,4H), 2,17-1,97 (м, 0,8H), 1,95-1,73 (м, 1,2H); MC (ESI+) m/z 393 (М+H). 22,6
Figure 00000060
 46 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,56 (ушир.c, 0,5H), 10,07 (c, 0,5H), 10,01 (c, 0,5H), 9,52 (c, 1Н), 9,22 (д, J=5,5 Гц, 0,4H), 8,99 (д, J=5,5 Гц, 0,6H), 7,78 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,19-7,16 (м, 1Н), 4,91 (c, 0,5H), 4,87 (c, 0,5H), 4,34-4,31 (д, J=10,5 Гц, 1Н), 3,79-3,76 (м, 1H), 3,62-3,59 (м, 1H), 3,52 (c, 1Н), 3,42 (c, 1Н), 3,34-3,32 (м, 1Н), 2,89-2,83 (м, 3H), 2,78-2,62 (м, 2H), 2,30-2,23 (м, 2H), 2,17-2,08 (м, 1Н), 2,05 (д, J=10,0 Гц, 1H), 1,83-1,78 (м, 3Н), 1,63-1,58 (м, 1Н), 1,51-1,49 (м, 1H); MC (ESI+) m/z 396 (М+H). 284
Figure 00000061
 47 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,40 (ушир.c, 1Н), 9,62 (ушир.c, 1Н), 9,21-9,20 (м, 0,3H), 9,08-9,06 (м, 0,7H), 8,75 (ушир.c, 0,7Н), 8,67-8,65 (м, 0,3H), 7,74-7,71 (м, 1H), 7,58 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 4,80 (ушир.c, 4H), 4,31 (м, 2,5H), 3,65-3,63 (м, 1,5Н), 3,54 (ушир.c, 0,5H), 3,03 (c, 3H), 3,00 (c, 1Н), 2,87-2,80 (м, 6Н), 2,70-2,59 (м, 2H), 2,20 (ушир.c, 0,8H), 2,11-2,09 (м, 2,2H), 1,78-1,74 (м, 3H), 1,53-1,45 (2,5H); MC (ESI+) m/z 400 (М+H). 137
Figure 00000062
 48 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,77 (ушир.c, 0,4H), 9,98 (ушир.c, 0,6Н), 9,14-9,13 (м, 0,4H), 8,98-8,97 (м, 0,6H), 7,77-7,74 (м, 1Н), 7,60-7,58 (м, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 4,58-4,51 (м, 0,6Н), 4,34-4,33 (м, 0,4H), 4,04-3,91 (м, 3H), 3,76-3,71 (м, 1Н), 3,68-3,44 (м, 5H), 2,83-2,77 (м, 3H), 2,73-2,64 (м, 2Н), 2,46-2,35 (м, 1Н), 2,32-2,18 (м, 1Н), 2,12-2,08 (м, 2H), 1,80-1,73 (м, 3H), 1,54-1,45 (м, 2H), 1,07-0,99 (м, 3H), 0,91-0,81 (м, 3H); MC (ESI+) m/z 427 (М+H). 6,0
Figure 00000063
 49 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,59 (ушир.c, 0,4H), 9,89 (ушир.c, 0,6H), 9,18-9,17 (м, 0,4H), 8,98-8,98 (м, 0,6H), 7,77-7,74 (м, 1Н), 7,62-7,61 (м, 1Н), 7,16-7,12 (м, 1Н), 5,50-5,00 (ушир.c, 4H), 4,57-4,53 (м, 0,6H), 4,34-4,33 (м, 0,4H), 4,04-1,03 (м, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 3,86 (м, 1Н), 3,74-3,72 (м, 2H), 3,60-3,51 (м, 4H), 2,83-2,81 (м, 3H), 2,68-2,62 (м, 2H), 2,27-2,25 (м, 1Н), 2,12-2,10 (м, 2H), 1,80-1,78 (м, 3H), 1,53-1,47 (м, 2H), 1,36-1,34 (м, 3H); MC (ESI+) m/z 399 (М+H). 10,9
Figure 00000064
 50 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,70 (c, 0,4H), 10,49 (c, 1Н), 9,99 (c, 0,6H), 9,80-9,60 (м, 1H), 9,07 (д, J=5,5 Гц, 0,5H), 8,98 (д, J=6,0 Гц, 0,5Н), 7,78 (дд, J=11,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,17 (кажущийся т, J=8,0 Гц, 1Н), 4,60-4,55 (м, 3H), 4,54-4,49 (м, 1,5H), 4,38-4,28 (м, 0,5H), 3,66-3,58 (м, 1,2H), 3,56-3,48 (м, 0,8H), 3,38-3,22 (м, 4H), 2,88-2,78 (м, 3H), 2,74-2,64 (м, 2Н), 2,38-2,18 (м, 1,2H), 2,16-2,06 (м, 1,8H), 1,82-1,72 (м, 3H), 1,60-1,46 (м, 6H); MC (ESI+) m/z 412 (М+H). 13,6
Figure 00000065
 51 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,0-10,71 (м, 1H), 10,39 (ушир.c, 0,8H), 10,01-9,73 (м, 0,8H), 7,89-7,56 (м, 4H), 7,56-7,36 (м, 2H), 7,26-7,17 (м, 1H), 7,17-6,98 (м, 1H), 4,62-4,33 (м, 1H), 3,60-3,35 (м, 2,5H), 3,32-3,10 (м, 1H), 2,98-2,73 (м, 5,5H), 2,73-2,62 (м, 1,6H), 2,62-2,53 (м, 2H), 2,09-1,59 (м, 4,8H); MC (ESI+) m/z 406 (М+H). 212
Figure 00000066
 52 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,30-11,00 (м, 1H), 10,68 (ушир.c, 0,5H), 8,81 (ушир.c, 0,5H), 8,97-8,66 (м, 1H), 7,93-7,63 (м, 4H), 7,62-7,37 (м, 2H), 7,34-7,19 (м, 1H), 7,19-7,02 (м, 1H), 5,47-5,10 (м, 1Н), 3,85-3,62 (м, 3H), 3,27-3,03 (м, 2H), 3,03-2,86 (м, 4H), 2,86-2,61 (м, 2H), 2,43-1,93 (м, 6H); MC (ESI+) m/z 406 (М+H). Экзо 27,6
Figure 00000067
 53 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,15 (ушир.c, 0,3H), 9,40 (ушир.c, 0,7H), 9,14 (ушир.c, 1H), 7,76-7,73 (м, 1H), 7,69 (c, 1Н), 7,63 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,22 (ушир.c, 1H), 7,14-7,09 (м, 1H); 4,54-4,32 (м, 4H), 3,83-3,54 (м, 4H), 2,84-2,82 (м, 3H), 2,73-2,52 (м, 2H), 2,38-2,30 (м, 1H), 2,12-1,95 (м, 5H), 1,80-1,68 (м, 2H), 1,55-1,45 (м, 2H); MC (ESI+) m/z 412 (М+H). 212
Figure 00000068
 54 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,32 (c, 0,4H), 9,63 (c, 0,6H), 9,07 (д, J=6,0 Гц, 0,4H), 8,88 (д, J=6,0 Гц, 0,6H), 7,78 (дд, J=8,0, 1,0 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,24-7,18 (м, 1Н), 5,20 (д, J=12,0 Гц, 2H), 4,58-4,50 (м, 0,6H), 4,40-4,34 (м, 2,4H), 4,25-4,20 (м, 2H), 3,64 (д, J=9,0 Гц, 2H), 2,85-2,84 (м, 3H), 2,73-2,60 (м, 2H), 2,32-2,22 (м, 1H), 2,20-2,08 (м, 2H), 1,90-1,78 (м, 2H), 1,60-1,46 (м, 2Н); MC (ESI+) m/z 490 (М+H). 118
Figure 00000069
 55 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,02-10,84 (м, 0,7H), 10,29-10,17 (м, 0,3H), 9,61-9,46 (м, 0,5H), 9,10-9,00 (м, 0,4H), 8,90-8,80 (м, 0,6Н), 7,84-7,71 (м, 1H), 7,71-7,58 (м, 1H), 7,26-7,07 (м, 1H), 4,79-4,65 (м, 1H), 4,59-4,44 (м, 0,7H), 4,39-4,20 (м, 1,5H), 3,79-3,59 (м, 2,5H), 3,59-3,45 (м, 3H), 3,26-3,09 (м, 1,2H), 2,88-2,78 (м, 6,3H), 2,75-2,57 (м, 2,5H), 2,29-2,15 (м, 1,5Н), 2,14-2,01 (м, 2H), 1,86-1,68 (м, 3H), 1,59-1,40 (м, 4H); MC (ESI+) m/z 412 (М+H). 28,8
Figure 00000070
 56 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,7-8,47 (ушир.м, 2,5H), 7,70 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,44 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,16 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 4,73-4,12 (ушир.м, 1Н), 3,60 (д, J=9,0 Гц, 2H), 3,17 (c, 1Н), 2,81 (c, 3H), 2,42 (ушир.c, 2H), 2,25-2,07 (м, 3Н), 1,87 (т, J=11,9 Гц, 2H), 1,70-1,35 (м, 3Н); MC (ESI+) m/z 316 (М+H). 72
Figure 00000071
 57 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,43-10,14 (м, 0,3H), 9,86-9,63 (м, 0,7H), 9,60-9,48 (м, 0,5H), 9,48-9,16 (м, 0,8H), 9,07-8,94 (м, 0,4H), 8,85-8,62 (м, 0,7H), 7,94-7,81 (c, 1H), 7,80-7,53 (c, 1H), 4,71-4,56 (м, 1Н), 4,56-4,43 (м, 0,7H), 4,40-4,37 (м, 0,5H), 4,27-4,02 (м, 1Н), 3,76-3,58 (м, 2,5H), 3,58-3,45 (м, 1H), 3,21-3,03 (м, 1,4H), 2,95-2,76 (м, 3,4H), 2,76-2,56 (м, 2,7H), 2,32-1,98 (м, 3,4H), 1,98-1,64 (м, 3H), 1,63-1,34 (м, 6H); MC (ESI+) m/z 432 (М+H). 11,4
Figure 00000072
 58 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,54-10,34 (м, 0,3H), 9,79-9,53 (м, 0,6Н), 9,11-8,94 (м, 0,4H), 8,87-8,62 (м, 0,6H), 7,95-7,81 (c, 1H), 7,80-7,67 (c, 1H), 4,66-4,44 (м, 0,6H), 4,44-4,10 (м, 2,4H), 3,83-3,49 (м, 6H), 3,28-3,09 (м, 2,5Н), 2,91-2,75 (м, 6H), 2,74-2,54 (м, 2,5H), 2,35-2,17 (м, 1H), 2,17-1,97 (м, 2H), 1,87-1,71 (м, 3H), 1,60-1,41 (м, 2H); MC (ESI+) m/z 432 (М+H). 11,9
Figure 00000073
 59 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,01-10,91 (м, 0,7H), 10,91-10,84 (м, 0,2Н), 10,34-10,08 (м, 0,2H), 9,60-9,40 (м, 0,7H), 9,16-9,00 (м, 1H), 7,86-7,50 (м, 4H), 7,31-7,16 (м, 1Н), 7,06-6,85 (м, 2H), 4,72-4,49 (м, 0,7H), 4,48-4,26 (м, 0,2Н), 3,87-3,72 (м, 3H), 3,72-3,52 (м, 2H), 2,94-2,78 (м, 3H), 2,78-2,59 (м, 1,5H), 2,23-1,89 (м, 3H), 1,89-1,32 (м, 5Н); MC (ESI+) m/z 421 (М+H). 7,6
Figure 00000074
 60 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,63 (c, 0,4H), 9,87 (ушир.c, 1,6H), 9,67 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 9,07 (д, J=6,50 Гц, 0,4H), 8,90 (д, J=6,50 Гц, 0,6H), 7,79-7,75 (м, 1Н), 7,65 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,19-7,16 (м, 1Н), 4,57-4,50 (м, 1,6H), 4,34-4,32 (м, 0,4Н), 3,91-3,79 (м, 2H), 3,70-3,62 (м, 2H), 3,53-3,45 (м, 2H), 3,16-3,13 (м, 1Н), 2,83 (т, J=5,2 Гц, 3H), 2,73-2,61 (м, 2Н), 2,30-2,23 (м, 1Н), 2,18-2,06 (м, 2H), 1,79-1,68 (м, 3Н), 1,56-1,42 (м, 5H), 1,37-1,34 (м, 3H). MC (ESI+) m/z 412 (М+H). 10,5
Figure 00000075
 61 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,25-10,03 (м, 0,5Н), 9,52-9,09 (м, 1Н), 9,30-9,09 (м, 0,5Н), 8,66-8,47 (м, 1Н), 7,79-7,65 (м, 1Н), 7,65-7,46 (м, 1Н), 7,15-7,03 (м, 1Н), 4,61-4,41 (м, 1Н), 4,41-4,25 (м, 0,5Н), 3,84-3,61 (м, 2H), 3,61-3,52 (м, 1Н), 3,25-3,03 (м, 0,75H), 2,94-2,78 (м, 2,75H), 2,78-2,55 (м, 2H), 2,35-1,94 (м, 3Н), 1,90-1,62 (м, 5H), 1,62-1,37 (м, 3H), 1,37-1,21 (м, 0,5H), 1,19-0,99 (м, 3H), 0,99-0,82 (м, 0,5H); MC (ESI+) m/z 387 (М+H). 19,9
Figure 00000076
 62 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,43 (ушир.c, 0,35H), 9,65 (ушир.c, 0,65H), 9,05-9,04 (м, 0,35H), 8,85-8,83 (м, 0,65H), 7,81 (apt c, 1H), 7,71-7,64 (м, 1H), 4,58-4,50 (м, 0,7Н), 4,35-4,32 (м, 0,3H), 4,03-4,00 (м, 1H), 3,95-3,80 (м, 3H), 3,72-3,44 (м, 5H), 2,83-2,82 (м, 3H), 2,71-2,54 (м, 2H), 2,24-2,17 (м, 1Н), 2,13-2,01 (м, 2H), 1,93-1,74 (м, 5H), 1,58-1,44 (м, 2H), 0,94-0,86 (м, 3H); MC (ESI+) m/z 447 (М+H). 6,3
Figure 00000077
 63 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,58-8,62 (м, 1H), 7,94-7,77 (м, 1H), 7,77-7,58 (м, 1H), 4,81-4,58 (м, 0,3H), 4,56-4,06 (м, 2H), 4,06-3,83 (м, 0,8H), 3,83-3,59 (м, 1,5Н), 3,55-3,39 (м, 2H), 2,92-2,79 (м, 4,5H), 2,79-2,56 (м, 3,5H), 2,40-1,93 (м, 7,3H), 1,86-1,65 (м, 2,8H), 1,61-1,17 (м, 5,5H); MC (ESI+) m/z 446 (М+H). 16,1
Figure 00000078
 64 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,32-10,24 (м, 1H), 10,09-9,89 (м, 0,25H), 9,38-9,20 (м, 0,75H), 9,20-9,10 (м, 0,25H), 9,10-8,91 (м, 0,75H), 8,09-7,95 (м, 0,75H), 7,87-7,59 (м, 1,25H), 7,72-7,60 (м, 1H), 7,31-7,08 (м, 3H), 7,08-6,86 (м, 1H), 4,71-4,45 (м, 0,75H), 4,41-4,22 (м, 0,25H), 3,97-3,79 (м, 3H), 3,76-3,59 (м, 1,5H), 2,92-2,79 (м, 3H), 2,74-2,53 (м, 2H), 2,20-1,78 (м, 3H), 1,78-1,19 (м, 5H); MC (ESI+) m/z 421 (М+H). 16,2
Figure 00000079
 65 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,59 (ушир.c, 0,4Н), 9,89 (ушир.c, 0,6H), 9,18-9,17 (м, 0,4H), 8,98-8,98 (м, 0,6H), 7,77-7,74 (м, 1H), 7,62-7,61 (м, 1H), 7,16-7,12 (м, 1Н), 4,60-4,20 (м, 2H), 3,95 (м, 1H), 3,74-3,72 (м, 1H), 3,56-3,46 (м, 4H), 2,83-2,81 (м, 3H), 2,68-2,62 (м, 2H), 2,27-2,25 (м, 2H), 2,12-2,10 (м, 2H), 1,80-1,78 (м, 3H), 1,53-1,47 (м, 3H), 1,36-1,34 (м, 3H); MC (ESI+) m/z 399 (М+H). 89
Figure 00000080
 66 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,66 (ушир.c, 0,35H), 9,81 (ушир.c, 0,65H), 9,14-9,12 (м, 0,35H), 8,92-8,90 (м, 0,65H), 1,11-1,14 (м, 1H), 7,61-7,59 (м, 1H), 7,14-7,11 (м, 1H), 4,61-4,53 (м, 0,65H), 4,36-4,32 (м, 0,35H), 4,17-4,14 (м, 1H), 3,94-3,89 (м, 2H), 3,85-3,81 (м, 1H), 3,69-3,47 (м, 5H), 2,83-2,78 (м, 3H), 2,73-2,61 (м, 2H), 2,32-2,17 (м, 1H), 2,14-2,02 (м, 2H), 1,92-1,70 (м, 5H), 1,55-1,22 (м, 4H), 0,96-0,89 (м, 3H); MC (ESI+) m/z 427 (М+H). 4,1
Figure 00000081
 67 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,67 (ушир.c, 0,3H), 9,73 (ушир.c, 0,7H), 9,10-9,09 (м, 0,3H), 8,82-8,81 (м, 0,7Н), 7,77-7,72 (м, 1H), 7,61-7,59 (м, 1H), 7,15-7,11 (м, 1H), 4,63-4,60 (м, 0,7H), 4,37-4,35 (м, 0,3H), 4,27-4,20 (м, 1H), 3,94-3,90 (м, 2H), 3,83-3,78 (м, 1H), 3,71-3,64 (м, 2H), 3,60-3,49 (м, 3Н), 2,87-2,77 (м, 3H), 2,74-2,54 (м, 2H), 2,36-2,17 (м, 1H), 2,13-2,00 (м, 2H), 1,86-1,37 (м, 8H), 1,02-0,89 (м, 6H); MC (ESI+) m/z 441 (М+H). 3,9
Figure 00000082
 68 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,76 (ушир.c, 0,35H), 9,87 (ушир.c, 0,65H), 9,13-9,12 (м, 0,35H), 8,98-8,97 (м, 0,65H), 7,79-7,70 (м, 1H), 7,63-7,59 (м, 1H), 7,16-7,09 (м, 1H), 4,61-4,59 (м, 0,65H), 4,38-4,33 (м, 0,35H), 4,25-4,14 (м, 1H), 4,13-4,02 (м, 1H), 3,95-3,77 (м, 2H), 3,72-3,36 (м, 5H), 2,87-2,78 (м, 3H), 2,77-2,58 (м, 2H), 2,41-1,95 (м, 3Н), 1,77-1,70 (м, 3H), 1,56-1,36 (м, 2Н), 1,09-1,08 (м, 9H); MC (ESI+) m/z 441 (М+H). 2,0
Figure 00000083
 69 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,79 (ушир.c, 0,2Н), 10,20-9,95 (м, 2Н), 9,05-8,90 (м, 0,8H), 7,84-7,77 (м, 1H): 7,72-7,65 (м, 1H), 7,15-7,05 (м, 1H), 6,80 (ушир.c, 1H), 4,60-4,45 (м, 0,5H), 4,41-4,32 (м, 2H), 3,60-3,40 (м, 4,5H), 3,39-3,17 (м, 2H), 2,82 (c, 3H), 2,73-2,62 (м, 2H), 2,28-2,22 (м, 0,6H), 2,20-2,00 (м, 2H), 1,80-1,62 (м, 2,4H), 1,60-1,20 (м, 8H); MC (ESI+) m/z 412 (М+H). 32,7
Figure 00000084
 70 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,56 (c, 0,4H), 9,79 (c, 0,6H), 9,25 (д, J=5,5 Гц, 0,4H), 9,21 (д, J=5,5 Гц, 0,6H), 8,60-8,53 (м, 1Н), 7,73-7,68 (м, 1H), 7,55-7,50 (м, 1H), 7,07 (кажущийся т, J=8,0 Гц, 1H), 4,54-4,50 (м, 1H), 3,60-3,52 (м, 3H), 2,90-2,80 (м, 3H), 2,75-2,65 (м, 2H), 2,27 (c, 1H), 2,22-1,97 (м, 4H), 1,75-1,60 (м, 5H), 1,57-1,46 (м, 4H), 1,37-1,26 (м, 4H); MC (ESI+) m/z 397 (М+H). 19,2
Figure 00000085
 71 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,40 (c, 0,3H), 9,52 (c, 0,7H), 8,96 (c, 0,4H), 8,61 (c, 0,6H), 7,78 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,69 (ушир.c, 2H), 7,63 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,44 (ушир.c, 3H), 7,36 (c, 1H), 7,18-7,15 (м, 1H), 4,71-4,52 (м, 1H), 4,50-4,38 (м, 1Н), 4,34-4,27 (м, 2H), 3,84-3,70 (м, 1Н), 3,65 (д, J=9,0 Гц, 2H), 3,54 (ушир.c, 1H), 3,32-3,30 (м, 1H), 3,25-3,11 (м, 1Н), 2,84-2,82 (м, 3H), 2,75-2,62 (м, 1Н), 2,60-2,52 (м, 2H), 2,30-2,14 (м, 1Н), 2,11-2,06 (м, 3Н), 1,91-1,80 (м, 1H), 1,72-1,62 (м, 3H), 1,53-1,35 (м, 3H), 1,30-1,23 (м, 1Н), 0,95-0,89 (м, 6H); MC (ESI+) m/z 530 (М+H). 48,6
Figure 00000086
 72 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,59-7,91 (ушир.м, 2H), 7,58-7,49 (м, 1H), 7,26 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,95 (т, J=7,8 Гц, 1H), 5,76-4,52 (ушир.м, 1Н), 3,62 (ушир.c, 2H), 3,32 (ушир.c, 1H), 2,82 (ушир.c, 3H), 2,57 (ушир.c, 2H), 2,09 (ушир.c, 3H), 1,72 (ушир.c, 2H), 1,55 (ушир.c, 3H); МС (ESI+) m/z 332 (М+H). 30,8
Figure 00000087
 73 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,69 (ушир.c, 0,2H), 10,00-9,70 (м, 2H), 9,10-8,90 (м, 0,8H), 7,84-7,76 (м, 1Н), 7,70-7,68 (м, 1H), 7,20-7,14 (м, 1H), 5,20 (ушир.c, 1H) 4,60-4,45 (м, 0,6H), 4,41-4,32 (м, 2,4Н), 3,66-3,42 (м, 4H), 3,32-3,20 (м, 2H), 2,85 (c, 3H), 2,80-2,60 (м, 2Н), 2,30-2,00 (м, 3H),1,80-1,62 (м, 2H), 1,60-1,20 (м, 9H); MC (ESI+) m/z 412 (М+H). 2,2
Figure 00000088
 74 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,35 (c, 0,4H) 9,85-9,78 (м, 1H), 9,61-9,56 (м, 1,6H), 9,05 (д, J=5,8 Гц, 0,4H), 8,85 (д, J=7,1 Гц, 0,6H), 7,80-7,77 (м, 1H), 7,67-7,64 (м, 1H), 7,21-7,15 (м, 1H), 4,63-4,56 (м, 0,7H), 4,40-4,56 (м, 1H), 4,23 (т, J=9,2 Гц, 1,3H), 3,73-3,64 (м, 3H), 3,56 (ушир.c, 1Н),3,52-3,35 (м, 9Н), 3,27-3,23 (м, 1H), 2,84-2,80 (м, 3Н), 2,73-2,63 (м, 1H), 2,62-2,58 (м, 2H), 2,28-2,22 (м, 1H), 1,87-1,72 (м, 4H), 1,61-1,51 (м, 3H), 1,45 (т, J=12,0 Гц, 2H), 0,95-0,93 (м, 6H); MC (ESI+) m/z 440 (М+H). 72,9
Figure 00000089
 75 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,89-7,84 (м, 1H), 7,57-7,55 (м, 1H), 7,23-7,20 (м, 1H), 4,60-4,45 (м, 1H), 4,19-4,15 (м, 2H), 3,97-3,93 (м, 2H), 3,76-3,65 (м, 2H), 3,64-3,60 (м, 2H), 3,02 (c, 0,75H), 2,98 (c, 2,25H), 2,90-2,70 (м, 2Н), 2,30-2,10 (м, 3H), 1,97-1,86 (м, 2,5H), 1,73-1,60 (м, 2,5H), 1,49-1,46 (м, 6Н); MC (ESI+) m/z 413 (М+H). 0,59
Figure 00000090
 76 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,50 (c, 0,3H), 9,75 (c, 0,7H), 9,76 (д, J=5,0 Гц, 1H), 9,53-9,43 (м, 1Н), 9,04 (д, J=5,5 Гц, 0,4H), 8,91 (д, J=5,5 Гц, 0,6H), 7,80-7,75 (м, 1Н), 7,64-7,62 (м, 1H), 7,18-7,14 (м, 1H), 4,57-4,52 (м, 0,6H), 4,40-4,22 (м, 1,4H), 4,08 (дд, J=10,0, 3,0 Гц, 0,7H), 4,04 (дд, J=10,0, 3,0 Гц, 0,3H), 3,81-3,61 (м, 5H), 3,66-3,48 (м, 3H), 3,34-3,22 (м, 2H), 3,20-3,08 (м, 1H), 2,87-2,82 (м, 3H), 2,75-2,62 (м, 3H), 2,25-2,21 (м, 1Н), 2,18-2,14 (м, 1H), 1,81-1,72 (м, 2H), 1,55-1,45 (м, 2H), 1,07-1,03 (м, 3H), 0,89-0,86 (м, 3H); МС (ESI+) m/z 426 (М+H). 9,8
Figure 00000091
 77 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,56 (c, 0,4H) 9,82 (д, J=7,5 Гц, 1H), 9,68 (м, 0,7H), 9,42 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 9,00 (д, J=6,0 Гц, 0,3H), 8,75 (д, J=7,0 Гц, 0,6H), 7,79-7,77 (м, 1H), 7,65-7,63 (м, 1Н), 7,17 (т, J=8,0 Гц, 1H), 4,64-4,61 (м, 1Н), 4,55 (c, 0,5H), 4,35 (c, 0,5H), 4,24-4,19 (м, 1Н), 3,70-3,53 (м, 3H), 3,40-3,28 (м, 2H), 3,18-3,05 (м, 1Н), 2,80 (c, 3H), 2,75-2,65 (м, 1H), 2,62-2,55 (м, 2H), 2,35-2,20 (м, 1Н), 2,15-1,98 (м, 2Н), 1,97-1,78 (м, 2H), 1,75-1,63 (м, 2H), 1,60-1,50 (м, 2H), 1,56 (т, J=13,5 Гц, 2H), 1,00-0,86 (м, 6H); МС (ESI+) m/z 440 (М+H). 6,4
Figure 00000092
 78 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,30 (c, 0,3H), 9,70-9,52 (м, 1Н), 9,44 (ушир.c, 0,7H), 9,35 (c, 1Н), 9,03 (д, J=6,0 Гц, 0,3H), 8,87 (д, J=6,0 Гц, 0,7H), 7,80-7,77 (м, 1H), 7,70-7,64 (м, 1Н), 7,21-7,17 (м, 1Н), 4,64-4,56 (м, 0,7H), 4,42-4,37 (м, 1H), 4,26 (д, J=12,5 Гц, 1,3H), 3,72-3,62 (м, 2H), 3,51 (ушир.c, 1Н), 3,48-3,41 (м, 2H), 3,40-3,25 (м, 2H), 2,88 (c, 3H), 2,72-2,64 (м, 1H), 2,62-2,54 (м, 1Н), 2,28-2,18 (м, 1Н), 2,10-1,97 (м, 3Н), 1,82-1,65 (м, 2H), 1,58-1,49 (м, 1Н), 1,42 (т, J=15,0 Гц, 2H), 1,21-0,95 (м, 6Н); МС (ESI+) m/z 426 (М+H). 25,8
Figure 00000093
 79 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,40 (c, 0,4H), 9,60 (c, 0,6H), 9,08 (д, J=5,5 Гц, 0,4H), 8,86 (д, J=5,5 Гц, 0,6H), 7,85-7,78 (м, 1Н), 7,75-7,66 (м, 3H), 7,26-7,20 (м, 1Н), 5,25-5,15 (м, 2Н), 4,62-4,50 (м, 0,7H), 4,40-4,30 (м, 2,3H), 4,25-4,15 (м, 2H), 3,72-3,64 (м, 1,5H), 3,60-3,48 (м, 1Н), 2,85 (c, 3H), 2,80-2,62 (м, 2,5H), 2,32-2,24 (м, 1Н), 2,15-2,05 (м, 2H), 1,88-1,80 (м, 2,7H), 1,64-1,54 (м, 2,3H); МС (ESI+) m/z 421 (М+H). 29,3
Figure 00000094
 80 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,68-9,74 (ушир.м, 1Н), 9,02-8,86 (ушир.м, 1Н), 7,82-7,80 (м, 1Н), 7,69-7,61 (м, 1Н), 4,59 (ушир.c, 1Н), 4,18 (д, J=12,4 Гц, 2H), 4,07 (ушир.c, 1Н), 3,95 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 3,72-3,55 (м, 5H), 2,82 (д, J=4,3 Гц, 3H), 2,73-2,59 (м, 2H), 2,29-2,23 (м, 1Н), 2,15-2,05 (м, 2H), 1,80-1,65 (м, 3H), 1,55-1,53 (м, 1Н), 1,47-1,40 (м, 1Н), 1,31-1,18 (м, 1Н), 1,10-1,07 (м, 8H); МС (ESI+) m/z 475 (М+H). 29,4
Figure 00000095
 81 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,86-7,84 (м, 1Н), 7,57-7,56 (м, 1Н), 7,21 (кажущийся т, J=8,0 Гц, 1Н), 4,44-4,35 (м, 1Н), 4,19-4,16 (м, 2H), 3,96-3,90 (м, 4H), 3,64-3,60 (м, 2H), 2,69-2,61 (м, 2H), 2,17-2,06 (м, 1Н), 1,96-1,90 (м, 2H), 1,79-1,67 (м, 5Н), 1,49 (д, J=6,5 Гц, 6H); МС (ESI+) m/z 399 (М+H). 16,8
Figure 00000096
 82 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,88-7,84 (м, 1H), 7,58-7,56 (м, 1Н), 7,23-7,19 (м, 1H), 4,57-4,51 (м, 0,7H), 4,47-4,43 (м, 0,3H), 4,31-4,29 (м, 4H), 3,74-3,67 (м, 2H), 3,36-3,32 (м, 4H), 3,00-2,98 (м, 3H), 2,88-2,80 (м, 0,6H), 2,77-2,70 (м, 1,4H), 2,43-2,14 (м, 3H), 2,03-1,93 (м, 2,5H), 1,70-1,62 (м, 2,5H); (ESI+) m/z 433 (М+H). 132
Figure 00000097
 83 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,39 (ушир.c, 1H), 9,52 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,73-7,71 (м, 1H), 7,61-7,60 (м, 1H), 7,11 (т, J=7,9 Гц, 1H), 4,37 (ушир.c, 1H), 3,78-3,70 (м, 1Н), 3,65-3,60 (м, 2H), 3,29 (т, J=8,1 Гц, 2H), 3,23 (т, J=8,1 Гц, 2H), 3,20 (c, 3H), 3,12-3,07 (м, 1H), 2,25-2,23 (м, 1H), 2,18-2,06 (м, 1H), 1,97-1,90 (м, 3H), 1,23 (т, J=7,1 Гц, 3H); МС (ESI+) m/z 329 (М+H). 6,8
Figure 00000098
 84 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,74 (c, 0,4H) 9,93-9,87 (м, 1,6H), 9,59-9,53 (м, 1H), 9,06 (д, J=5,5 Гц, 0,4H), 8,88 (д, J=5,5 Гц, 0,6H), 7,76 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,62-4,42 (м, 4H), 4,41-4,25 (м, 2H), 4,23 (т, J=13,0 Гц, 1Н), 3,70-3,48 (м, 3H), 3,42-3,22 (м, 3H), 3,20-3,05 (м, 1Н), 2,83-2,81 (м, 3H), 2,72-2,61 (м, 2H), 2,32-2,27 (м, 1Н), 2,20-2,01 (м, 3H), 2,00-1,86 (м, 1Н), 1,85-1,65 (м, 3H), 1,60-1,40 (м, 2H), 0,93-0,88 (м, 3H); МС (ESI+) m/z 412 (М+H). 11,3
Figure 00000099
 85 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,44 (ушир.c, 1Н), 9,52 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 7,72-7,71 (м, 1H), 7,61-7,59 (м, 1Н), 7,11 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 4,52-4,43 (м, 1Н), 4,40-4,32 (м, 1Н), 3,77-3,72 (м, 1Н), 3,29 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,23 (т, J=7,9 Гц, 2H), 3,08 (c, 3H), 2,25-2,23 (м, 1Н), 2,16-2,08 (м, 1Н), 1,97-1,94 (м, 3H), 1,28-1,26 (м, 6H), 0,99 (c, 1Н); МС (ESI+) m/z 343 (М+H). 28,9
Figure 00000100
 86 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,88-7,84 (м, 1Н), 7,58-7,56 (м, 1Н), 7,21-7,18 (м, 1Н), 4,73-4,46 (м, 1Н), 4,38 (c, 2H), 4,35 (c, 1Н), 4,01-3,97 (м, 2H), 3,74-3,71 (м, 1,4H), 3,69-3,65 (м, 0,6H), 3,55-3,53 (м, 2H), 3,01 (c, 1Н), 2,99 (c, 2H), 2,89-2,81 (м, 0,6H), 2,78-2,72 (м, 1,4H), 2,49-2,56 (м, 0,3H), 2,30-2,14 (м, 2,7H), 2,05-1,96 (м, 2,5H), 1,75-1,64 (м, 2,5H); МС (ESI+) m/z 398 (М+H). 66,2
Figure 00000101
 87 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,89-7,83 (м, 1Н), 7,57-7,53 (м, 1Н), 7,23-7,16 (м, 1Н), 4,64-4,49 (м, 1Н), 4,09-4,03 (м, 2H), 4,01-3,93 (м, 1Н), 3,91-3,89 (м, 2Н), 3,77-3,73 (м, 2H), 3,55-3,48 (м, 1Н). 3,02 (c, 0,6H), 2,97 (c, 2,4H), 2,90-2,68 (м, 2H), 2,30-1,68 (м, 9Н), 1,57-1,52 (м, 4Н), 1,01-0,94 (м, 3H); МС (ESI+) m/z 427 (М+H). 1,0
Figure 00000102
 88 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,96 (ушир.с, 1H), 7,89 (дд, J=8,0, 0,9 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,0, 0,9 Гц, 1Н), 7,17 ( кажущийся т, J=8,0 Гц, 1Н), 4,44-4,30 (м, 1Н), 4,24-4,19 (м, 3Н), 4,12-4,05 (м, 1Н), 4,02-3,93 (м, 3Н), 3,60 (дд, J=11,6, 5,4 Гц, 2Н), 3,56-3,48 (м, 2Н), 3,20-3,02 (м, 3Н), 2,90-2,70 (м, 2Н), 2,24-2,22 (м, 1Н), 2,02-2,00 (м, 1Н), 1,44 (дд, J=6,5 Гц, 6Н); МС (ESI+) m/z 415 (М+H). 19,9
Figure 00000103
 89 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,61-9,92 (ушир.м, 1H), 9,26-9,00 (ушир.м, 1H), 7,76-7,73 (м, 1H), 7,60-7,58 (м, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1H), 4,52-4,33 (м, 1H), 3,92-3,86 (м, 2Н), 3,61 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,57-3,49 (м, 4H), 3,30 (c, 3H), 2,84-2,81 (м, 3H), 2,72-2,64 (м, 2H), 2,29 (д, J=6,3 Гц, 1H), 2,18-2,08 (м, 2H), 1,99-1,95 (м, 2H), 1,84-1,75 (м, 3H), 1,64-1,57 (м, 2H), 1,53-1,48 (м, 2H); МС (ESI+) m/z 413 (М+H). 36,9
Figure 00000104
 90 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,0 (ушир.c, 1H), 9,30 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=8,0, 0,8 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=8,0, 0,7 Гц, 1H), 7,21 (кажущийся т, J=8,0 Гц, 1H), 4,41-4,35 (м, 1H), 4,11-4,08 (м, 2H), 3,90 (дд, J=11,6, 3,6 Гц, 2H), 3,80-3,74 (м, 1H), 3,56 (дд, 3=11,6, 5,4 Гц, 2H), 3,30-3,23 (м, 4H), 3,18-3,12 (м, 1H), 2,21-2,19 (м, 1H),2,12-2,05 (м, 1H), 1,97-1,88 (м, 3H), 1,38 (дд, J=6,5 Гц, 6H); МС (ESI+) m/z 385 (М+H). 6,8
Figure 00000105
 91 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,52-9,84 (ушир.м, 1Н), 9,24-8,99 (м, 1H), 7,76-7,73 (м, 1H), 7,60-7,58 (м, 1H), 7,14-7,11 (м, 1H), 4,52-4,33 (м, 1H), 3,95 (c, 3H), 3,79-3,76 (м, 4H), 3,61 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,53-3,46 (м, 5H), 2,83 (т, J=5,5 Гц, 2H), 2,73-2,63 (м, 2H), 2,28-2,26 (м, 1H), 2,15-2,08 (м, 1H), 1,83-1,77 (м, 6H), 1,54-1,47 (м, 2H); МС (ESI+) m/z 441 (М+H). 14,5
Figure 00000106
 92 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37-9,69 (ушир.м, 1H), 9,24-8,99 (м, 1Н), 7,79-7,76 (м, 1H), 7,66-7,64 (м, 1Н), 7,18-7,14 (м, 1H), 4,53-4,34 (м, 1H), 4,05-4,01 (м, 4H), 3,62 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,49 (ушир.c, 1H), 3,32 (c, 3H), 2,83 (т, J=4,4 Гц, 3H), 2,72-2,58 (м, 6H), 2,36-2,22 (м, 1Н), 2,17-2,08 (м, 2H), 1,85-1,75 (м, 2H), 1,53-1,49 (м, 2H); МС (ESI+) m/z 397 (М+H). 21,2
Figure 00000107
 93 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (c, 1H), 9,50 (д, J=6,6 Гц, 1H), 8,09 (ушир.c, 2H), 7,69 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,54 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,09 (т, J=7,9 Гц, 1H), 4,40-4,35 (м, 1Н), 3,74 (т, J=11,4 Гц, 1H), 3,31-3,20 (м, 4H), 3,10-3,03 (м, 1H), 2,25-2,16 (м, 2H), 1,97-1,85 (м, 3H); МС (ESI+) m/z 287 (М+H). 12,1
Figure 00000108
 94 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,20 (ушир.c, 0,5H), 8,85 (ушир.c, 1Н), 7,73 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,56 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,11 (д, J=7,9 Гц, 1H), 5,09-4,96 (м, 1Н), 4,53-4,22 (м, 1Н), 4,21-4,02 (м, 2H), 4,02-3,81 (м, 3H), 3,81-3,39 (м, 5Н), 3,26-3,14 (м, 1,5H), 3,13-2,87 (м, 1,5H), 2,48-2,22 (м, 3H), 2,22-0,75 (м, 8H); МС (ESI+) m/z 415 (М+H). 27,5
Figure 00000109
 95 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,96 (ушир.c, 1H), 7,74 (дд, J=8,0, 0,8 Гц, 1Н), 7,58 (дд, J=7,9, 0,8 Гц, 1Н), 7,12 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 4,38-4,32 (м, 1Н), 4,07 (д, J=9,9 Гц, 2H), 3,38-3,20 (м, 7H), 3,13 (д, J=12,4 Гц, 1Н), 2,99 (д, J=7,7 Гц, 2Н), 2,98-2,85 (м, 1Н), 2,60 (ушир.c, 3H), 2,15-2,02 (м, 3H), 1,58-1,45 (м, 3Н), 1,35-1,20 (м, 2H), 1,13 (д, J=5,3 Гц, 3H); МС (ESI+) m/z 398 (М+H). 52,4
Figure 00000110
 96 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,49 (c, 0,4H), 9,64 (ушир.c, 1,6H), 9,15 (c, 1Н), 9,00 (c, 0,3H), 8,93 (д, J=5,0 Гц, 0,7H), 7,83-7,75 (м, 1Н), 7,67-7,63 (м, 1Н), 7,23-7,14 (м, 1Н), 4,67-4,57 (м, 1Н), 4,41-4,25 (м, 2H), 3,68-3,63 (м, 2H), 3,56 (c, 1Н), 3,48-3,32 (м, 2H), 3,26 (ушир.c, 2Н), 2,83 (c, 3H), 2,75-2,61 (м, 2H), 2,27-2,18 (м, 1Н), 2,15-2,01 (м, 2H), 1,82-1,62 (м, 3H), 1,58-1,53 (м, 1Н), 1,50-1,38 (м, 1H), 1,04-0,99 (м, 9H); МС (ESI+) m/z 440 (М+H). 7,5
Figure 00000111
 97 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,85-7,83 (м, 1Н), 7,56-7,54 (м, 1Н), 7,38-7,31 (м, 5H), 7,18 (кажущийся т, J=8,0 Гц, 1Н), 4,76-4,63 (м, 3H), 4,52-4,47 (м, 2H), 3,91 (дд, J=13,7, 3,5 Гц, 1H), 3,64-3,61 (м, 2H), 3,41-3,37 (м, 1H), 2,92 (c, 3H), 2,82-2,71 (м, 2H), 2,23-2,19 (м, 3H), 1,90-1,88 (м, 2H), 1,73-1,60 (м, 6H), 1,13 (д, J=6,5 Гц, 3H); МС (ESI+) m/z 516 (М+H). 0,40
Figure 00000112
 98 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,87-7,83 (м, 1Н), 7,56-7,54 (м, 1Н), 7,20-7,16 (м, 1Н), 4,79-4,76 (м, 1Н), 4,54-4,41 (м, 1Н), 4,30-4,25 (м, 1Н), 3,78-3,65 (м, 3H), 3,62-3,55 (м, 1Н), 3,48-3,42 (м, 1H), 3,01-2,99 (м, 3H), 2,90-2,80 (м, 0,7H), 2,80-2,72 (м, 1,3H), 2,50-2,37 (м, 0,3H), 2,30-2,14 (м, 2,7H), 2,04-1,94 (м, 2,5H), 1,75-1,61 (м, 5,5H); МС (ESI+) m/z 412 (М+H). 14,6
Figure 00000113
 99 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,70 (ушир.c, 2H), 9,33 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,18 (кажущийся т, J=8,0 Гц, 1Н), 4,40-4,30 (м, 3H), 3,76-3,73 (м, 1Н), 3,42-3,00 (м, 10H), 2,20 (ушир.c, 1Н), 2,18-2,05 (м, 3H), 1,48 (д, J=6,5 Гц, 3H), 1,44 (д, J=6,5 Гц, 3H); МС (ESI+) m/z 384 (М+H). 13,2
Figure 00000114
 100 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,39-9,56 (ушир.м, 1H), 8,87-8,65 (м, 1Н), 7,81-7,78 (м, 1Н), 7,71-7,66 (м, 1Н), 7,24-7,19 (м, 1H), 4,72-4,37 (м, 1Н), 4,00-3,98 (м, 2Н), 3,68-3,58 (м, 2H), 3,28-3,25 (м, 4H), 3,17 (c, 1Н), 2,85-2,83 (м, 3H), 2,75-2,54 (м, 2H), 2,46-2,27 (м, 2H), 2,23-2,10 (м, 3H), 2,07 (c, 1H), 2,03-1,94 (м, 1H), 1,91-1,84 (м, 2H), 1,72-1,62 (м, 4H), 1,59-1,53 (м, 1Н), 1,45 (д, J=13,8 Гц, 2H); МС (ESI+) m/z 438 (М+H). 11,4
Figure 00000115
 101 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,89 (c, 1Н), 8,95 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,18 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 4,37-4,33 (м, 1Н), 4,15-4,08 (м, 2H), 3,90 (ушир.c, 2H), 3,86 (дд, J=11,5, 0,5 Гц, 2H), 3,57-3,52 (м, 2H), 3,33 (ушир.c, 3H), 2,66 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 2,28-2,21 (м, 2H), 2,20-2,10 (м, 4H), 2,04-1,99 (м, 2H), 1,41-1,39 (м, 6H); МС (ESI+) m/z 399 (М+H). 2,6
Figure 00000116
 102 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,94-8,89 (ушир.м, 1H), 7,78 (дд, J=7,9, 0,6 Гц, 1Н), 7,66 (дд, J=7,9, 0,7 Гц, 1Н), 7,20 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 4,52 (ушир.c, 1Н), 3,87 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 3,58-3,52 (м, 2H), 3,31 (ушир.c, 3H), 3,22 (т, J=5,4 Гц, 2H), 3,11 (ушир.c, 2H), 2,78 (ушир.c, 3H), 2,67-2,61 (м, 2H), 2,12-2,01 (м, 3H), 1,65 (c, 6H), 1,61-1,52 (м, 2H), 1,50-1,40 (м, 2H); МС (ESI+) m/z 412 (М+H). 15,8
Figure 00000117
 103 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,22 (c, 1Н), 9,38 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 8,27, (ушир.c, 2H), 7,76 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,62 (д, 7 = 2,0 Гц, 1Н), 4,37-4,33 (м, 1Н), 3,73 (т, J=11,4 Гц, 1Н), 3,30-3,20 (м, 4H), 3,10-3,06 (м, 1Н), 2,22-2,12 (м, 2H), 1,97-1,85 (м, 3H); МС (ESI+) m/z 321 (М+H). 5,1
Figure 00000118
 104 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,51 (c, 1Н), 9,57 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 8,71-8,69 (м, 1Н), 7,69 (дд, J=7,0, 1,0 Гц, 1Н); 7,56 (дд, J=7,0, 0,7 Гц, 1H), 7,10 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 4,75 (ушир.c, 2H), 4,37 (c, 1Н), 3,74 (т, J=6,0 Гц, 1Н), 3,42-3,38 (м, 2H), 3,33-3,23 (м, 2H), 3,21-3,17 (м, 2H), 3,09 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 2,24-2,22 (м, 1Н), 3,18-3,08 (м, 1H), 1,97-1,94 (м, 3H), 1,24 (т, J=7,5 Гц, 3H); МС (ESI+) m/z 315 (М+H). 13,5
Figure 00000119
 105 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,30 (c, 04H), 9,65 (c, 0,6H), 9,35 (д, J=6,0 Гц, 0,4H), 9,17 (д, J=6,0 Гц, 0,6H), 8,60-8,58 (м, 1Н), 7,73-7,68 (м, 1Н), 7,55 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,10-7,05 (м, 1Н), 4,60-4,48 (м, 1,5H), 4,40-4,30 (м, 0,5H), 3,70-3,60 (м, 1Н), 3,59-3,52 (м, 1H), 3,45-3,33 (м, 2H), 2,83 (c, 3H), 2,80-2,60 (м, 2Н), 2,30-2,20 (м, 1Н), 2,18-2,05 (м, 2H), 1,60-1,40 (м, 3H), 1,28-1,15 (м, 3H); МС (ESI+) m/z 343 (М+H). 3,3
Figure 00000120
 106 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,67 (ушир.c, 0,35H), 9,18 (ушир.c, 0,65H), 9,07 (д, J=5,3 Гц, 0,35H), 8,84 (д, J=6,7 Гц, 0,65Н), 7,83 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,70-7,67 (м, 1H), 4,49-4,25 (м, 2H), 3,98-3,95 (м, 1Н), 3,85-3,52 (м, 7H), 2,86-2,83 (м, 3H), 2,72-2,52 (м, 2H), 2,14-2,05 (м, 3H), 1,82-1,78 (м, 3H), 1,53-1,47 (м, 2H), 1,36-1,33 (м, 3H); МС (ESI+) m/z 433 (М+H). 12,6
Figure 00000121
 107 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (c, 0,3H), 9,86 (c, 2H), 9,58 (c, 0,7H), 8,83 (д, J=5,5 Гц, 0,4H), 8,75 (д, J=5,5 Гц, 0,6H); 7,82-7,77 (м, 1H), 7,16-7,12 (м, 1H),4,60-4,52 (м, 0,7H), 4,45-4,40 (м, 2H), 4,36 (ушир.c, 0,3H), 3,66-3,62 (м, 1Н), 3,55 (ушир.c, 1H), 3,52-3,43 (м, 2H), 3,28-3,22 (м, 3H), 2,86 (c, 3H), 2,76-2,71 (м, 1Н), 2,70-2,58 (м, 1Н), 2,28-2,00 (м, 3H), 1,82-1,65 (м, 3H), 1,60-1,39 (м, 8H); МС (ESI+) m/z 430 (М+H). 14,2
Figure 00000122
 108 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,68-9,74 (ушир.м, 1H), 9,02-8,86 (ушир.м, 1H), 7,82-7,80 (м, 1H), 7,69-7,67 (м, 1H), 4,59 (ушир.c, 1H), 4,18 (д, J=12,4 Гц, 2H), 4,07 (ушир.c, 1H), 3,95 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 3,72-3,55 (м, 5H), 2,82 (д, J=4,3 Гц, 3H), 2,73-2,59 (м, 2H), 2,29-2,23 (м, 1H), 2,15-2,05 (м, 2H), 1,80-1,65 (м, 3Н), 1,55-1,53 (м, 1H); 1,47-1,40 (м, 1Н), 1,31-1,18 (м, 1H), 1,10-1,07 (м, 8H); МС (ESI+) m/z 349 (М+H). 14,4
Figure 00000123
 109 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (ушир.c, 1H), 9,50-9,39 (м, 1H), 9,33 (д, J=6,7, 1H), 7,75 (дд, J=8,2, 0,8 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,0, 0,8 Гц, 1H), 7,19 (т, J=8,0 Гц, 1H), 4,47-4,07 (м, 3H), 3,72 (т, J=11,0 Гц, 1H), 3,28 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,24 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,19-3,10 (м, 1H), 2,24-2,22 (м, 1H), 2,17-2,06 (м, 1H), 1,97-1,93 (м, 2H), 1,92-1,82 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 369 (М+H). 47,9
Figure 00000124
 110 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,90 (ушир.м, 0,4H), 9,16 (ушир.м, 0,6Н), 7,78 (дд, J=7,9, 0,6 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,9, 1H), 7,16 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 4,39 (ушир.м, 3H), 3,89 (м, 2H), 3,68-3,34 (м, 4H), 2,86 (м, 3H), 2,85-2,51 (м, 3H), 2,12-2,08 (м, 3H), 1,48-1,23 (м, 8H); МС (ESI+) m/z 454 (М+H). 2,2
Figure 00000125
 111 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,30 (ушир.c, 0,25H), 9,58 (ушир.c, 0,75H), 9,26 (д, J=5,8 Гц, 0,25H), 8,91 (д, J=5,8 Гц, 0,75H), 8,28 (ушир.c, 2H), 7,75 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,63 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,64-4,59 (м, 0,75H), 4,35-4,25 (м, 0,25H), 3,64 (д, J=9,2 Гц, 1,2H), 3,60-3,55 (м, 0,25H), 2,85-2,80 (м, 3H), 2,72-2,54 (м, 2H), 2,27-2,10 (м, 3Н), 2,85-2,65 (м, 3H), 1,60-1,42 (м, 2H); МС (ESI+) m/z 349 (М+H). 2,0
Figure 00000126
 112 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,00 (c, 1H), 9,30 (д, J=6,6 Гц, 1H), 8,32 (c, 2H), 7,71-7,68 (м, 1H), 7,04 (т, J=8,0 Гц, IH), 4,40-4,28 (м, 1H), 3,80-3,70 (м, 1H), 3,35-3,26 (м, 2H), 3,25-3,20 (м, 2H), 3,10-3,02 (м, 1H), 2,28-2,22 (м, 1H), 2,18-2,10 (м, 1H), 1,98-1,92 (м, 3H); МС (ESI+) m/z 305 (М+H). 33,3
Figure 00000127
 113 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (ушир.c, 1H), 9,61 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,55-8,52 (м, 1H), 7,70 (дд, J=8,1, 0,9 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,1, 1,0 Гц, 1H), 7,10 (т, J=8,0 Гц, 1H), 4,39-4,37 (м, 1H), 3,75 (т, J=11,4 Гц, 1H), 3,31 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,24 (т, J=8,8 Гц, 2H), 3,15-3,11 (м, 1H), 2,97 (c, 3H), 2,24-2,23 (м, 1H), 2,21-2,16 (м, 1H), 1,97-1,90 (м, 3H); МС (ESI+) m/z 301 (М+H). 14,5
Figure 00000128
 114 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,15 (д, J=6,0 Гц, 0,3H), 9,08 (д, J=6,0 ГЦ, 0,3H), 7,84-7,82 (м, 1H), 7,66 (д, J=1,5 Гц, 1H), 4,62-4,46 (м, 3H), 3,82-3,60 (м, 4H), 3,44-3,38 (м, 2H), 3,01-2,97 (м, 3H), 2,92-2,70 (м, 2H), 2,32-2,16 (м, 3H), 2,00-1,82 (м, 3H), 1,72-1,64 (м, 1H), 1,63 (д, J=7,0 Гц, 6H); МС (ESI+) m/z 446 (М+H). 6,6
Figure 00000129
 115 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,55 (ушир.м, 1H), 7,73 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,62 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,12 (т, J=7,9 Гц, 1H), 4,29 (ушир.м, 1H), 3,65 (м, 5H), 3,12 (м, 4H), 2,99 (м, 1H), 2,15 (м, 2H), 1,87 (м, 3H), 1,23 (т, J=3,6 Гц, 6H); MC (ECI+) м/z 343 (М+H). 4,8
Figure 00000130
 116 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,39 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,10 (ушир.c, 2H), 7,60 (дд, J=8,1, 2,7 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=8,1, 2,7 Гц, 1Н), 4,23-4,06 (м, 1H), 3,55-3,45 (м, 1H), 3,09-2,95 (м, 4H), 2,79 (дд, J=13,5, 4,5 Гц, 1Н), 2,10-1,90 (м, 2H), 1,82-1,64 (м, 3H); МС (ESI+) m/z 305 (М+H). 9,4
Figure 00000131
 117 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,90-9,80 (м, 0,25H), 9,40-9,00 (м, 1,5H), 7,74 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,55-7,48 (м, 5H), 7,13 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 4,53-4,20 (м, 2H), 4,05-3,85 (м, 3H), 3,70-3,42 (м, 2H), 2,85-2,75 (м, 2,5H), 2,70-2,40 (м, 4,25H), 2,16-1,90 (м, 3H), 1,88-1,62 (м, 2,5H), 1,60-1,40 (м, 5H), 1,28-1,20 (м, 4H); МС (ESI+) m/z 516 (М+H). 2,3
Figure 00000132
 118 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,08-9,90 (ушир.c, 1Н), 9,78-9,60 (ушир.c, 2H), 9,10 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 7,80-7,77 (м, 1Н), 7,17-7,13 (м, 1Н), 4,44-4,40 (м, 3H), 3,80-3,75 (м, 1Н), 3,51-3,47 (м, 2H), 3,38-3,20 (м, 6H), 3,17-3,08 (м, 1Н), 2,62-2,60 (м, 0,5H), 2,38-2,36 (м, 0,5H), 2,19-2,18 (м, 1Н), 2,10-2,00 (м, 1Н), 1,98-1,85 (м, 3H), 1,52-1,49 (м, 6H); МС (ESI+) m/z 402 (М+H). 26,8
Figure 00000133
 119 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,20-11,00 (м, 1H), 10,32 (ушир.c, 0,3H), 9,50 (c, 0,7H), 9,00-8,90 (м, 1Н), 7,86-7,80 (м, 1H), 7,72-7,68 (м, 1H), 7,26-7,18 (м, 1H), 4,86-4,74 (м, 1H), 4,68-4,58 (м, 0,7H), 4,40-4,32 (м, 0,3H), 4,28-4,20 (м, 1Н), 3,70-3,56 (м, 4H), 3,20-3,00 (м, 3H), 2,86 (c, 3H), 2,40-1,92 (м, 3H), 1,80-1,72 (м, 6H), 1,70-1,54 (м, 4H), 1,50-1,40 (м, 2H), 1,30-1,18 (м, 1H), 0,70-0,60 (м, 2H), 0,50-0,30 (м, 2H); МС (ESI+) m/z 466 (М+H). 6,6
Figure 00000134
 120 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, смесь ротамеров) δ 9,95 (ушир.c, 0,35H), 9,34 (ушир.c, 0,65H), 9,08 (д, J=5,4 Гц, 0,35H), 9,01 (д, J=6,9 Гц, 0,65H), 7,80-7,66 (м, 2H), 7,19-7,14 (м, 1H), 4,55-4,34 (м, 3H), 3,97-3,93 (м, 1H), 3,67-3,58 (м, 2H), 3,39-3,36 (м, 1H), 3,00 (c, 3H), 2,285 (д, J=4,6 Гц, 3H), 2,73-2,61 (м, 2H), 2,15-2,06 (м, 3H), 1,80-1,69 (м, 3H), 1,59-1,46 (м, 5H), 1,30-1,23 (м, 3H); МС (ESI+) m/z 440 (М+H). 1,9
Figure 00000135
 121 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,30 (ушир.c, 0,25H), 9,58 (ушир.c, 0,75H), 9,26 (д, J=5,8 Гц, 0,25H), 8,91 (д, J=5,8 Гц, 0,75H), 8,28 (ушир.c, 2H), 7,75 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,63 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,64-4,59 (м, 0,75H), 4,35-4,25 (м, 0,25H), 3,64 (д, J=9,2 Гц, 1,2H), 3,60-3,55 (м, 0,25H), 2,85-2,80 (м, 3H), 2,72-2,54 (м, 2H), 2,27-2,10 (м, 3H), 2,85-2,65 (м, 3H), 1,60-1,42 (м, 2H); МС (ESI+) m/z 333 (М+H). 9,0
Figure 00000136
 122 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,20-11,00 (м, 1Н), 10,36 (ушир.c, 0,25H), 9,51 (ушир.c, 0,75H), 7,82-7,76 (м, 1H), 7,70-7,68 (м, 1H), 7,25-7,20 (м, 1Н), 4,76-4,70 (м, 1Н), 4,62-4,58 (м, 0,7H), 4,40-4,30 (м, 0,3H), 4,20-4,10 (м, 1H), 3,70-3,45 (м, 2H), 3,10-3,02 (м, 1H), 2,95-2,85 (м, 5H), 2,75-2,50 (м, 7H), 2,30-1,85 (м, 3H), 1,80-1,38 (м, 10H); МС (ESI+) m/z 426 (М+H). 2,3
Figure 00000137
 123 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,85-7,92 (м, 1H), 7,59 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,24 (т, J=8,0 Гц, 1H), 4,47-4,60 (м, 1H), 3,68-3,77 (м, 2H), 3,40-3,58 (м, 6H), 3,12 (c, 0,75H), 2,97 (c, 2,25), 2,72-2,86 (м, 2H), 2,08-2,37 (м, 3H), 1,60-2,00 (м, 12H); МС (ESI+) m/z 461 (М+H). 57
Figure 00000138
 124 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,22 (ушир.с, 1H), 9,39 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=7,9, 0,9 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=7,9, 0,9 Гц, 1H), 7,17 (кажущийся т, J=7,9 Гц, 1H), 4,49-4,40 (м, 3H), 3,93 (дд, J=13,7, 3,3 Гц, 1H), 3,76-3,72 (м, 1H), 3,39-3,36 (м, 1H), 3,34-3,30 (м, 2H), 3,26-3,23 (м, 2H), 3,19-3,15 (м, 1H), 3,01 (c, 3H), 2,22-2,20 (м, 1H), 2,19-2,15 (м, 1Н), 1,98-1,91 (м, 3H), 1,53 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,28 (д, J=6,5 Гц, 3H); МС (ESI+) m/z 412 (М+H). 17,7
Figure 00000139
 125 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,89 (м, 0,3H), 9,23 (1Н, 0,7Н), 7,78 (м, 1H), 7,63 (м, 1H), 7,15 (м, 1H), 4,52 (м, 0,3н), 4,44 (м, 2,7H), 3,87-3,52 (м, 9H), 2,90 (c, 3H), 2,77-2,65 (м, 2H), 2,36-2,10 (м, 3H), 1,87-1,31 (м, 11H); МС (ESI+) m/z 470 (М+H). 2,1
Figure 00000140
 126 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,85-9,30 (м, 2H), 9,00-8,85 (м, 1H), 7,80 (м, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,16 (м, 1H), 4,61 (м, 0,8H), 4,33 (м, 0,2H), 4,16 (м, 1Н), 3,96-3,40 (м, 6Н), 2,84 (c, 3H), 2,72-2,56 (м, 3Н), 2,39-1,41 (м, 19H); МС (ESI+) m/z 438 (М+H). 16,5
Figure 00000141
 127 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,31 (ушир.c, 1Н), 9,44 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 7,97 (ушир.c, 2Н), 7,51 (c, 1Н), 7,39 (c, 1Н), 4,40-4,30 (м, 1H), 3,74 (т, J=11,6 Гц, 1Н), 3,55-3,20 (м, 4H), 3,05-3,01 (м, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 2,22-2,12 (м, 2H), 1,95-1,85 (м, 3H); МС (ESI+) m/z 301 (М+H). 20,0
Figure 00000142
 128 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,20 (c, 0,2H), 9,42 (c, 0,8H), 8,93 (д, J=7,5 Гц, 0,2H), 8,65 (д, J=7,5 Гц, 0,8H), 7,85 (c, 2H), 7,43-7,39 (м, 1Н), 6,84-6,79 (м, 1Н), 4,61-4,44 (м, 0,8H), 4,31-4,18 (м, 0,2H), 3,63-3,55 (м, 2H), 2,82-2,81 (м, 3H), 2,66-2,54 (м, 1H), 2,47-2,42 (м, 1Н), 2,19-1,92 (м, 3H), 1,74-1,68 (м, 3H), 1,58-1,49 (м, 1Н), 1,47-1,36 (м, 2H); МС (ESI+) m/z 333 (М+H). 124
Figure 00000143
 129 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,30 (ушир.c, 0,3H), 9,42 (ушир.c, 0,7H), 9,32 (д, J=5,7 Гц, 0,3H), 8,95 (д, J=5,7 Гц, 0,7Н), 7,88 (ушир.c, 1,4H), 7,86 (c, 0,6H), 7,52 (c, 0,7H), 7,51 (c, 0,3H), 7,37 (c, 1Н), 4,60-4,55 (м, 0,7H), 4,35-3,25 (м, 0,3Н), 3,65 (д, J=8,9 Гц, 1,4H), 3,60-3,55 (м, 0,3H), 2,85-2,80 (м, 3H), 2,75-2,55 (м, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,20-2,00 (м, 3H), 1,85-1,65 (м, 3H), 1,60-1,40 (м, 2H); МС (ESI+) m/z 329 (М+H). 10,7
Figure 00000144
 130 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,20-10,10 (м, 0,4H), 9,50-9,40 (м, 0,6H), 9,18-9,06 (м, 1Н), 7,84-7,74 (м, 1Н), 7,66 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,13 (дт, J=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 4,54-4,50 (м, 0,7H), 4,42-4,30 (м, 2,3H), 3,96-3,86 (м, 2H), 3,82-3,68 (м, 2Н), 3,64-3,50 (м, 2H), 2,85 (м, 3H), 2,76-2,52 (м, 2H), 2,12-1,90 (м, 2H), 1,82-1,42 (м, 5H), 1,40-1,30 (м, 6H), 1,25 (c, 9H); МС (ESI+) m/z 496 (М+H). 2,8
Figure 00000145
 131 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,40 (c, 0,4H), 9,64 (c, 0,6H), 9,12-9,00 (м, 1Н), 7,82-7,74 (м, 1Н), 7,65 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,17 (кажущийся т, J=8,0 Гц, 1Н), 4,60-4,54 (м, 0,6H), 4,42-4,32 (м, 2,4H), 3,70-3,36 (м, 8H), 3,02 (c, 3H), 2,84 (c, 1Н), 2,80-2,58 (м, 2H), 2,30-1,98 (м, 2H), 1,80-1,68 (м, 2H), 1,60-1,52 (м, 1Н), 1,50-1,38 (м, 7H); МС (ESI+) m/z 490 (М+H). 1,0
Figure 00000146
 132 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,30-10,10 (м, 0,4H), 9,80-9,30 (м, 0,6H), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,13 (кажущийся т, J=8,0 Гц, 1H), 4,60-4,30 (м, 3H), 3,96-3,90 (м, 2H), 3,86-3,78 (м, 1H), 3,60-3,46 (м, 3H), 2,80 (c, 3H), 2,64-2,55 (м, 3H), 2,30-2,00 (м, 3H), 1,80-1,60 (м, 7H), 1,60-1,10 (м, 14H); МС (ESI+) m/z 522 (М+H). 1,9
Figure 00000147
 133 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,60-9,30 (м, 0,2H), 9,20-9,02 (м, 0,8H), 7,75 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,13 (кажущийся т, J=8,0, Гц, 1H), 4,54-4,30 (м, 3H), 4,00-3,82 (м, 3H), 3,70-3,40 (м, 2H), 3,38-3,26 (м, 6H), 3,02-2,96 (м, 1H), 2,90-2,50 (м, 4H), 2,40-1,90 (м, 3H), 1,88-1,40 (м, 10H), 1,40-1,30 (м, 6H); МС (ESI+) m/z 508 (М+H). 1,8
Figure 00000148
 134 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,05 (c, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,12 (кажущийся т, J=8,0 Гц, 1H), 4,50-4,34 (м, 3H), 3,96 (дд, J=13, 1,5 Гц, 1H), 3,88 (дд,J=13,5, 4,0 Гц, 1H), 3,73 (дд, J=13, 1,5 Гц, 1H), 3,51 (дд, J=13,5, 4,0 Гц, 1H), 3,32-3,27 (м, 5H), 2,60-2,30 (м, 3H), 2,15-1,85 (м, 3H), 1,60-1,30 (м, 9H), 1,15-1,05 (м, 3H); МС (ESI+) m/z 468 (М+H). 1,7
Figure 00000149
 135 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,16-8,96 (м, 1H), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,12 (кажущийся т, J=8,0 Гц, 1H), 4,50-4,30 (м, 2H), 3,96-3,90 (м, 2H), 3,86-3,80 (м, 1H), 3,60-3,46 (м, 2H), 3,30-3,26 (c, 6H), 2,96-2,80 (м, 2H), 2,20-1,90 (м, 3Н), 1,70-1,20 (м, 9H), 1,16-1,08 (м, 6H). МС (ESI+) m/z 482 (М+H). 2,0
Figure 00000150
 136 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,80-7,87 (м, 1H), 7,55-7,61 (м, 1H), 7,17-7,25 (м, 1H), 4,44-4,69 (м, 3H), 3,90-3,97 (м, 2H), 3,67-3,77 (м, 2Н), 3,42-3,47 (м, 2Н), 2,97-3,03 (м, 3H), 2,89 (c, 6H), 2,69-2,82 (м, 2H), 2,15-2,42 (м, 3H), 1,87-2,02 (м, 2,5H), 1,59-1,75 (м, 2,5H), 1,47-1,53 (м, 6H); МС (ESI+) m/z 483 (М+H). 2,6
Figure 00000151
 137 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,96-8,80 (c, 1Н), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,18 (кажущийся т, J=8,0 Гц, 1H), 4,40-4,24 (м, 1H), 4,20-4,14 (м, 2,H), 3,36-3,22 (м, 6H), 3,16-2,88 (м, 3H), 2,72-2,62 (м, 2H), 2,60-2,34 (м, 3H), 2,12-1,88 (м, 3H), 1,60-1,40 (м, 8Н), 1,38-0,88 (м, 3H); 19F {1H}ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6), δ 64,02; МС (ESI+) m/z 494 (М+H). 1,8
Figure 00000152
 138 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,90-7,72 (м, 1H), 7,59-7,45 (м, 1H), 7,25-7,03 (м, 1H), 4,59-4,34 (м, 3H), 4,07-3,88 (м, 2H), 3,88-3,67 (м, 4H), 3,50-3,36 (м, 2H), 2,83-2,54 (м, 5H), 2,22-2,06 (м, 3H), 2,06-1,87 (м, 1Н), 1,80-1,58 (м, 3H), 1,58-1,36 (м, 8H), 1,08-0,91 (м, 6H); МС (ESI+) m/z 513 (М+H). 2,4
Figure 00000153
 139 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,24 (c, 1H), 9,04 (д, J=6,5 Гц, 1H), 7,93 (c, 2H), 7,45-7,42 (м, 1H), 6,85-6,81 (м, 1H), 4,33-4,31 (м, 1H), 3,69-3,65 (м, 1Н), 3,25-3,19 (м, 4H), 3,06-2,98 (м, 2H), 2,24-2,08 (м, 2H), 1,92-1,89 (м, 2H), 1,81-1,71 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 305 (М+H). 67,4
Figure 00000154
 140 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,82-7,87 (м, 1H), 7,55-7,61 (м, 1H), 7,16-7,24 (м, 1H), 4,45-4,63 (м, 3H), 3,92 (дд, J=13,0, 3,3 Гц, 1H), 3,67-3,78 (м, 2H), 3,49-3,56 (м, 4H), 3,30-3,38 (м, 2H), 3,02 (c, 1H), 2,97 (c, 2H), 2,72-2,91 (м, 2H), 2,15-2,43 (м, 3H), 1,60-2,02 (м, 9H), 1,47-1,53 (м, 6H); МС (ESI+) m/z 509 (М+H). 2,2
Figure 00000155
 141 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,82-7,87 (м, 1Н), 7,53-7,57 (м, 1H), 7,15-7,20 (м, 1H), 4,43-4,58 (м, 3H), 3,90-3,96 (м, 2H), 3,67-3,78 (м, 2H), 3,44 (дд, J=13,1, 2,3 Гц, 2H), 3,17-3,25 (м, 2H), 3,02 (c, 0,75H), 2,97 (c, 2,25H), 2,72-2,92 (м, 2H), 2,13-2,42 (м, 3H), 1,86-2,02 (м, 2H), 1,46-1,75 (14H); МС (ESI+) m/z 523 (М+H). 1,8
Figure 00000156
 142 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,84 (дд, J=8,0, 1,0 Гц, 1H),7,57 (дд, J=8,0, 0,9 Гц, 1H), 7,39-7,32 (м, 5H), 7,19 (кажущийся т, J=8,0 Гц, 1H), 4,77-4,65 (м, 3H), 4,55-4,45 (м, 2H), 3,93-3,89 (м, 2H), 3,48-3,38 (м, 5Н), 3,30-3,25 (м, 1H), 2,38-2,36 (м, 2H), 2,17-2,12 (м, 3H), 1,67 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,12 (д, J=6,5 Гц, 3H); МС (ESI+) m/z 488 (М+H). 11,5
Figure 00000157
 143 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,90-7,78 (м, 1H), 7,57-7,49 (м, 1H), 7,21-7,12 (м, 1H), 5,04-4,89 (м, 1Н), 4,58-4,41 (м, 3H), 3,87-3,66 (м, 6H), 3,00 (c, 3H), 2,92-2,65 (м, 2H), 2,47-1,58 (м, 8H), 1,53-1,43 (м, 6H), 1,36-1,22 (м, 6Н); МС (ESI+) m/z 498 (М+H). 1,4
Figure 00000158
 144 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,89-7,80 (м, 1H), 7,60-7,49 (м, 1H), 7,20-7,12 (м, 1H), 4,61-4,41 (м, 3H), 4,30-4,16 (м, 2H), 3,91-3,63 (м, 6H), 3,06-2,95 (м, 3H), 2,90-2,69 (м, 2H), 2,38-1,53 (м, 8H), 1,53-1,36 (м, 6H), 1,36-1,23 (м, 3H); МС (ESI+) m/z 484 (М+H). 1,0
Figure 00000159
 145 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,20 (c, 1H), 7,76 (c, 1H), 7,48 (c, 1H), 4,61 (c, 2Н), 2,35 (c, 3H); МС (ESI+) m/z 306 (М+H). 127
Figure 00000160
 146 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,82 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,54 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,15 (т, J=8,0 Гц, 1H), 4,43-4,52 (м, 2H), 4,33-4,42 (м, 1H), 3,88-3,93 (м, 4H), 3,48-3,55 (м, 4H), 3,30-3,35 (м, 2H), 2,62-2,72 (м, 2H), 2,10-2,22 (м, 1H), 1,65-2,02 (м, 11H), 1,52 (д, J=6,7 Гц, 6H); МС (ESI+) m/z 495 (М+H). 32,2
Figure 00000161
 147 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,40-10,30 (м, 0,4H), 9,60-9,53 (м, 0,6H), 9,10-9,00 (м, 0,4H), 8,89-8,83 (д, J=6,0 Гц, 0,6H), 7,80-7,76 (м, 1H),7,65 (д, J=10 Гц, 1H), 7,20-7,17 (м, 1H), 6,26-6,16 (м, 0,8H), 6,07-6,02 (м, 0,2H), 5,61-5,50 (м, 2H), 4,68 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,60-4,48 (м, 1H), 4,32-4,30 (м, 0,5H), 4,16-4,05 (м, 1Н), 4,02-3,98 (м, 1H); 3,60-3,54 (м, 2H), 3,52-3,48 (м, 1H), 3,46-3,16 (м, 5H),2,85 (c, 3H), 2,75-2,55 (м, 2H), 2,27-2,18 (м, 1H), 2,12-2,05 (1Н, 2H), 1,78-1,68 (м, 3H), 1,60-1,40 (м, 2H), 1,30-1,22 (м, 3H); МС (ESI+) m/z 452 (М+H). 10,8
Figure 00000162
 148 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,62-11,44 (м, 1H), 10,40-10,32 (м, 0,3H), 9,58-9,50 (м, 0,7Н), 8,96-8,78 (м, 1H), 7,84-7,64 (м, 4H), 7,54-7,30 (м, 3H), 7,22-7,18 (м, 1H), 4,80-4,72 (м, 1H), 4,68-4,58 (м, 1H), 4,56-4,46 (м, 1H), 4,40-4,22 (м, 2H), 3,90-3,50 (3H), 3,42-3,30 (м, 1H), 3,22-3,12 (м, 2H), 2,86 (c, 3H), 2,78-2,62 (1Н, 2Н), 2,20-1,90 (м,3H), 1,76-1,60 (м, 5H), 1,56-1,44 (м, 6H); MC (ESI+) m/z 502 (М+H). 1,6
Figure 00000163
 151 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,66 (ушир.c, 0,4Н), 9,86 (ушир.c, 0,6H), 9,16-9,15 (м, 0,4H), 8,96-8,95 (м, 0,6H), 7,77-7,72 (м, 1H), 7,61-7,57 (м, 1H), 7,15-7,11 (м, 1H), 4,59-4,51 (м, 0,6H), 4,36-4,31 (м, 0,4H), 4,06-4,03 (м, 1H), 3,95-3,84 (м, 3H), 3,68-3,46 (м, 5H), 2,83-2,81 (м, 3H), 2,75-2,62 (м, 2H), 2,31-2,19 (м, 1H), 2,11-2,09 (м, 2H), 1,94-1,74 (м, 5H), 1,58-1,45 (м, 2H), 0,93-0,87 (м, 3H); МС (ESI+) m/z 413 (М+H). 34
Figure 00000164
 152 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,66 (ушир.c, 0,4H), 9,84 (ушир.c, 0,6H), 9,14-9,13 (м, 0,4H), 8,98-8,97 (м, 0,6H), 7,77-7,73 (м, 1H), 7,60-7,58 (м, 1H), 7,14-7,10 (м, 1H), 4,58-4,50 (м, 0,6H), 4,36-4,31 (м, 0,4H), 4,04-3,91 (м, 3H), 3,76-3,71 (м, 1Н), 3,63-3,44 (м, 5H), 2,83-2,81 (м, 3H), 2,73-2,62 (м, 2H), 2,46-2,36 (м, 1H), 2,26-2,18 (м, 1H), 2,12-2,01 (м, 2H), 1,81-1,73 (м, 3H), 1,54-1,45 (м, 2H), 1,09-0,99 (м, 3Н), 0,95-0,85 (м, 3H); МС (ESI+) m/z 427 (М+H). 75
Анализ Bezold-Jarisch in vivo. Для демонстрации функционального антагонизма рецепторов 5-НТ3 соединения (см. ниже) оценивали по их способности ингибировать индуцированную серотонином брадикардию in vivo у мыши [Saxena, P.R. and Lawang, A. A comparison of cardiovascular and smooth muscle effects of 5-hydroxytryptamine and 5-carboxamidotryptamine, a selective agonist of 5-HT1 receptors. Arch. Int. Pharmacodyn. 277: 235-252, 1985]. Каждое из испытуемых веществ и наполнитель [2% твин 80] вводили перорально (0,3-3 мг/кг) группе 5 самцов или самок мышей CD-1 (Crl.), каждая из которых весит 24±2 г. Применяли дозу объемом 10 мл/кг. Спустя шестьдесят минут индуцированную 5-НТ (0,1 мг/кг, внутривенно) брадикардию регистрировали у животных, анестезированных уретаном (2225-2500 мг/кг, внутрибрюшинно введенным за 10 минут перед введением 5-НТ).
5-НТ 3 -антагонизм in vivo у мыши (рефлекс брадикардии)
Соединение Пример % ингибирования при дозе испытуемого соединения (пероральное введение)
Figure 00000165
 8 83% @ 0,3 мг/кг
Figure 00000166
 49 86% @ 1 мг/кг
Figure 00000167
 75 98% @ 1 мг/кг
Figure 00000168
 50 80% @ 3 мг/кг
Figure 00000169
 93 85% @ 3 мг/кг
Figure 00000170
 103 97% @ 3 мг/кг
Figure 00000171
 112 97% @ 3 мг/кг
Соединения изобретения можно вводить перорально или посредством инъекции при дозе от 0,001 до 2500 мг/кг в день. Диапазон доз для взрослых людей обычно составляет от 0,005 мг до 10 г/день. Таблетки или другие препаративные формы, представленные в виде дискретных единиц, могут подходящим образом содержать количество соединения изобретения, которое является эффективным при такой дозе или нескольких таких дозах, например, единиц, содержащих от 5 мг до 500 мг, обычно около от 10 мг до 200 мг. Точное количество соединения, вводимого пациенту, определяет лечащий врач больницы. Однако применяемая доза будет зависеть от ряда факторов, включающих возраст и пол пациента, определенное расстройство, подвергаемое лечению, и его тяжесть. Кроме того, путь введения может варьировать в зависимости от состояния и его тяжести.
Хотя соединения формул I и II можно вводить в виде отдельного химического соединения, предпочтительным является представление их в виде фармацевтической композиции. Согласно следующему аспекту, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы I или II или его фармацевтически приемлемую соль или сольват вместе с одним или несколькими его фармацевтическими носителями и необязательно одним или несколькими другими терапевтическими ингредиентами. Носитель(и) должен быть «приемлемым» в том смысле, что он является совместимым с другими ингредиентами препаративной формы и не является вредным для его реципиента.
Препаративные формы включают формы, подходящие для перорального, парентерального (в том числе подкожного, внутрикожного, внутримышечного, внутривенного и внутрисуставного), ректального и местного (в том числе кожного, трансбуккального, сублингвального и внутриглазного) введения. Наиболее подходящий путь может зависеть от состояния и нарушения у реципиента. Препаративные формы можно подходящим образом представить в лекарственной форме и можно получить любым из способов, хорошо известных в области фармации. Все способы включают стадию объединения (смешивания) соединения формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата («активного ингредиента») с носителем, который включает один или несколько вспомогательных ингредиентов. В общем, препаративные формы получают однородным и тесным смешиванием активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями или теми и другими и затем, если необходимо, формованием продукта в требуемую препаративную форму. Предпочтительными лекарственными формами являются лекарственные формы, содержащие эффективную дозу или подходящую часть эффективной дозы активного ингредиента.
Препаративные формы настоящего изобретения, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, саше или таблетки, причем каждая содержит заданное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости или в виде жидкой эмульсии типа масло в воде или жидкой эмульсии типа вода в масле. Активный ингредиент может быть представлен также в виде болюса, электуария или пасты.
Таблетка может быть изготовлена прессованием или формованием, необязательно с применением одного или нескольких вспомогательных ингредиентов. Прессованные таблетки можно получить прессованием в подходящей машине активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связывающим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, лубрикантом, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки можно изготовить формованием в подходящей машине смеси порошковидного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки можно необязательно покрыть оболочкой или нанести на них риски и можно изготовить так, чтобы обеспечить стойко поддерживаемое, замедленное или регулируемое высвобождение из них активного ингредиента.
Препаративные формы для парентерального введения включают водные и неводные стерильные растворы для инъекции, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, которые делают препаративную форму изотоничной с кровью предполагаемого реципиента. Препаративные формы для парентерального введения включают также водные или неводные стерильные суспензии, которые включают суспендирующие агенты и загущающие агенты. Препаративные формы могут быть представлены в контейнерах с одной дозой или множеством доз, например, запаянных ампулах и пузырьках, их можно хранить в высушенном замораживанием (лиофилизованном) состоянии, при котором требуется только добавление стерильного жидкого носителя, например физиологического раствора, фосфатно-солевого буферного раствора (PBS) или тому подобное, непосредственно перед применением. «Импровизированные» растворы и суспензии для инъекции можно получить из стерильных порошков, гранул и таблеток ранее описанного типа.
Препаративные формы для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория с обычными носителями, такими как масло какао или полиэтиленгликоль.
Препаративные формы для местного введения в полость рта, например трансбуккально или сублингвально, включают лепешки, содержащие активный ингредиент в основе с приятным вкусом и запахом, такой как сахароза и аравийская камедь или трагакант, и пастилки, содержащие активный ингредиент в такой основе, как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь.
Должно быть понятно, что помимо ингредиентов, конкретно указанных выше, препаративные формы данного изобретения могут включать другие агенты, общепринятые в данной области и имеющие отношение к типу рассматриваемой препаративной формы, например, препаративные формы, подходящие для перорального введения, могут включать корригенты.
Хотя данное изобретение описано подробно для целей иллюстрации, специалисту в данной области должно быть сразу очевидно, что могут быть сделаны изменения и модификации, не выходящие за пределы объема описанного здесь изобретения.

Claims (18)

1. Соединение формулы II:
Figure 00000172

где
R1, R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода,
галогена и низшего алкила, содержащего 1-6 атомов углерода;
R4 представляет собой остаток, выбранный из группы, состоящей из
Figure 00000173

и где
m равно 1, 2, 3 или 4;
n равно 0, 1, 2, 3 или 4;
Q представляет собой N(СН3) или -О- и
R5 представляет собой водород или метил; и
R10 выбран из группы, состоящей из
(i) водорода;
(ii) (C1-С10) алкила;
(iii) (С1-С10)алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -N(СН3)2, морфолинила, (C1-C4)алкокси, гидроксила, -CON(СН3)2 и галогена;
(iv) моноциклического (С3-C8)циклоалкила, содержащего один гетероатом N;
(v) 9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана;
(vi) фенила и
(vii) фенила, замещенного одним или несколькими (С1-С4)алкокси;
R11 выбран из группы, состоящей из водорода и (С1-С10)алкила;
или
R10, R11 и атом азота, к которому они присоединены, взятые вместе, образуют азотистый гетероцикл или замещенный азотистый гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из морфолина, пиперазина, пиперидина, диазепана, тетрагидрохиноксалина, триазолопиразина, 6,9-диазаспиро[4.5]декана, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана, 3-оксопиперазина, тиоморфолин-1,1-диоксида, или любого из вышеуказанных гетероциклов, замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, (С1-С6)алкоксиалкила, фенила, пиримидинила, (С1-С4)алкилкарбонила, бензоила, (C5-С6)циклоалкилкарбонила, карбоксамидо и (С1-С4)алкоксикарбонила.
2. Соединение по п.1 формулы IIa или IIb
Figure 00000174
3. Соединение по п.1, где R4 выбран из хинуклидина, тропана, азабицикло[3.3.1]нонана, метилазабицикло[3.3.1]нонана, диметилдиазабицикло[3.3.1]нонана, метилпиперидина и метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонана.
4. Соединение по п.1, где R1, R2 и R3, представляют собой водород.
5. Соединение по п.1, где один из R1, R2 и R3 представляет собой галоген.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где R10 выбран из группы, состоящей из водорода и (С1-С3)алкила.
7. Соединение по п.1, где R11 представляет собой Н или СН3.
8. Соединение по любому из пп.1-5, где R10 выбран из группы, состоящей из фенила, фенила, замещенного одним или несколькими (С1-С4)алкокси, (С1-С6)алкила, моноциклического (С4-С7)циклоалкила, содержащего один гетероатом N, 9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана, диметиламино(С1-С6)алкила, морфолинил(С1-С6)алкила, (С1-С4)алкокси(С1-С6)алкила, гидрокси(С1-С6)алкила и диметиламинокарбонил(С1-С6)алкила.
9. Соединение по п.1, где R10 и R11, взятые вместе, образуют азотистый гетероцикл или замещенный азотистый гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из морфолина, пиперазина, пиперидина, диазепана, тетрагидрохиноксалина, триазолопиразина, 6,9-диазаспиро[4.5]декана, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана, 3-оксопиперазина, тиоморфолин-1,1-диоксида, или любого из вышеуказанных гетероциклов, замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, (С1-С6)алкоксиалкила, фенила, пиримидинила, (С1-С4)алкилкарбонила, бензоила, (С5-С6)циклоалкилкарбонила, карбоксамидо и (C1-С4)алкоксикарбонила.
10. Соединение по п.1, которое представляет собой гидрохлорид (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-(диметиламино)бензоксазол-4-карбоксамида.
11. Соединение по п.1, которое представляет собой гидрохлорид эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((S)-3-метилморфолино)-бензоксазол-4-карбоксамида.
12. Соединение по п.1, которое представляет собой гидрохлорид эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((3S,5S)-3,5-диметил-морфолино)бензоксазол-4-карбоксамида.
13. Соединение по п.1, которое представляет собой гидрохлорид эндо-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-2-((2S*,6R*)-2,6-диметил-пиперазин-1-ил)бензоксазол-4-карбоксамида.
14. Соединение по п.1, которое представляет собой гидрохлорид (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-аминобензоксазол-4-карбоксамида.
15. Соединение по п.1, которое представляет собой гидрохлорид (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-амино-6-хлорбензоксазол-4-карбоксамида.
16. Соединение по п.1, которое представляет собой гидрохлорид (S)-N-(хинуклидин-8-ил)-2-амино-7-фторбензоксазол-4-карбоксамида.
17. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью к модуляции рецептора серотонина типа 3, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-16.
18. Способ лечения расстройства, которое зависит от модуляции рецептора серотонина типа 3, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-16.
RU2009108327/04A 2006-08-07 2007-08-07 2-аминобензоксазолкарбоксамиды в качестве модуляторов 5-нт3 RU2448105C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82164606P 2006-08-07 2006-08-07
US60/821,646 2006-08-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009108327A RU2009108327A (ru) 2010-09-20
RU2448105C2 true RU2448105C2 (ru) 2012-04-20

Family

ID=38686790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009108327/04A RU2448105C2 (ru) 2006-08-07 2007-08-07 2-аминобензоксазолкарбоксамиды в качестве модуляторов 5-нт3

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7863271B2 (ru)
EP (1) EP2061460A2 (ru)
JP (1) JP5512268B2 (ru)
KR (1) KR101417159B1 (ru)
CN (1) CN101528225B (ru)
AU (1) AU2007281678B2 (ru)
BR (1) BRPI0716069A2 (ru)
CA (1) CA2660349A1 (ru)
IL (1) IL196949A (ru)
MX (1) MX2009001494A (ru)
NO (1) NO20090994L (ru)
NZ (1) NZ574756A (ru)
RU (1) RU2448105C2 (ru)
WO (1) WO2008019372A2 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2673084C2 (ru) * 2013-11-08 2018-11-22 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное карбоксиметилпиперидина
RU2767878C2 (ru) * 2016-12-26 2022-03-22 Мейдзи Сейка Фарма Ко., Лтд. Новое соединение и его фармакологически приемлемая соль

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0716069A2 (pt) 2006-08-07 2013-09-17 Albany Molecular Res Inc composto, composiÇço farmacÊutica, e, mÉtodo para tratar um distérbio
BRPI0908807A2 (pt) * 2008-02-15 2015-07-28 Hoffmann La Roche Derivados de 3-alquil-piperazina e usos dos mesmos
DE102008022221A1 (de) 2008-05-06 2009-11-12 Universität des Saarlandes Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2
MX2010012807A (es) * 2008-05-29 2010-12-21 Albany Molecular Res Inc Moduladores del rceptor 5-hidroxitriptamina 3, metodos de fabricacion y uso de los mismos.
US8178666B2 (en) 2008-10-23 2012-05-15 Albany Molecular Research, Inc. 2-aminobenzoxazole process
WO2011008572A2 (en) 2009-07-14 2011-01-20 Albany Molecular Research, Inc. 5-ht3 receptor modulators, methods of making, and use thereof
US8541404B2 (en) 2009-11-09 2013-09-24 Elexopharm Gmbh Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2
WO2011085389A1 (en) * 2010-01-11 2011-07-14 Astraea Therapeutics, Llc Nicotinic acetylcholine receptor modulators
PT2616460E (pt) 2010-09-13 2015-11-24 Otsuka Pharma Co Ltd Compostos heterocíclicos para tratar ou prevenir distúrbios provocados por neurotransmissão reduzida de serotonina, norepinefrina ou dopamina
WO2013137479A1 (en) * 2012-03-12 2013-09-19 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Decahydroquinoxaline derivatives and analogs thereof
JPWO2014051055A1 (ja) * 2012-09-28 2016-08-22 東レ株式会社 キヌクリジンウレア誘導体及びその医薬用途
CN103113321B (zh) * 2013-02-27 2015-02-18 南通大学 2-(甲硫基)苯并[d]噁唑-5-羧酸及其制备方法
EP3020718B1 (en) * 2013-07-10 2018-12-26 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Novel pde4 inhibitor
WO2019193134A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 H. Lundbeck A/S Process for the preparation of 2,2-dimethylpiperazine
WO2023287241A1 (ko) * 2021-07-15 2023-01-19 주식회사 휴사이온 신규한 벤즈옥사졸아민 유도체 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2005112712A (ru) * 2002-09-25 2006-02-27 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн (Us) Индазолы, бензотиазолы, бензоизотиазолы, их получение и применение

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5482653A (en) * 1989-05-30 1996-01-09 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Fluoro-chloro-benzene derivatives
US5260303A (en) 1991-03-07 1993-11-09 G. D. Searle & Co. Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists
JP3193560B2 (ja) 1993-04-16 2001-07-30 明治製菓株式会社 新規ベンゾオキサゾール誘導体
ES2202855T3 (es) * 1997-04-18 2004-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de antagonistas 5ht3 para promover el lavado intestinal.
GB0003256D0 (en) * 2000-02-11 2000-04-05 Darwin Discovery Ltd Heterocyclic compounds and their therapeutic use
WO2003037896A1 (en) 2001-10-26 2003-05-08 Pharmacia & Upjohn Company N-azabicyclo-substituted hetero-bicyclic carboxamides as nachr agonists
KR20070114748A (ko) 2005-02-17 2007-12-04 에이엠알 테크놀로지, 인크. Ｃｉｎｖ 및 ｉｂｓ­ｄ를 치료하기 위한 벤족사졸카복스아미드
US7553846B2 (en) 2006-08-07 2009-06-30 Albany Molecular Research, Inc. 2-alkylbenzoxazole carboxamides as 5-HT3 modulators
BRPI0716069A2 (pt) 2006-08-07 2013-09-17 Albany Molecular Res Inc composto, composiÇço farmacÊutica, e, mÉtodo para tratar um distérbio
MX2010012807A (es) 2008-05-29 2010-12-21 Albany Molecular Res Inc Moduladores del rceptor 5-hidroxitriptamina 3, metodos de fabricacion y uso de los mismos.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2005112712A (ru) * 2002-09-25 2006-02-27 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн (Us) Индазолы, бензотиазолы, бензоизотиазолы, их получение и применение

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2673084C2 (ru) * 2013-11-08 2018-11-22 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное карбоксиметилпиперидина
RU2767878C2 (ru) * 2016-12-26 2022-03-22 Мейдзи Сейка Фарма Ко., Лтд. Новое соединение и его фармакологически приемлемая соль

Also Published As

Publication number Publication date
CA2660349A1 (en) 2008-02-14
NZ574756A (en) 2011-03-31
US20080255114A1 (en) 2008-10-16
JP5512268B2 (ja) 2014-06-04
WO2008019372A3 (en) 2008-04-17
IL196949A0 (en) 2009-11-18
KR20090038034A (ko) 2009-04-17
US7863271B2 (en) 2011-01-04
BRPI0716069A2 (pt) 2013-09-17
CN101528225B (zh) 2013-07-17
WO2008019372A2 (en) 2008-02-14
CN101528225A (zh) 2009-09-09
AU2007281678A1 (en) 2008-02-14
AU2007281678B2 (en) 2012-08-02
KR101417159B1 (ko) 2014-07-16
IL196949A (en) 2013-11-28
MX2009001494A (es) 2009-04-23
RU2009108327A (ru) 2010-09-20
EP2061460A2 (en) 2009-05-27
JP2010500368A (ja) 2010-01-07
NO20090994L (no) 2009-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2448105C2 (ru) 2-аминобензоксазолкарбоксамиды в качестве модуляторов 5-нт3
JP6251220B2 (ja) Ｂｔｋ阻害剤としての４−イミダゾピリダジン−１−イル−ベンズアミドおよび４−イミダゾトリアジン−１−イル−ベンズアミド
CA2979537C (en) Piperazine carbamates and methods of making and using same
CA3098585A1 (en) Pyridazinones as parp7 inhibitors
CN104159896B (zh) 用作激酶抑制剂的杂环取代的吡啶基化合物
US7553846B2 (en) 2-alkylbenzoxazole carboxamides as 5-HT3 modulators
AU2009234140B2 (en) Thiazolopyridin-2-yloxy-phenyl and thiazolopyrazin-2-yloxy-phenyl amines as modulators of leukotriene A4 hydrolase
CN104254533A (zh) 用作激酶抑制剂的噻唑或噻二唑取代的吡啶基化合物
EP3455226B1 (en) Spirocycle compounds and methods of making and using same
CA2833507A1 (en) Indazole- and pyrrolopyridine-derivative and pharmaceutical use thereof
CN116635378A (zh) 二环1,4-二氮杂环庚酮和其治疗用途
WO2008100621A2 (en) Tetrahydro-pyrazolo-pyridine thioether modulators of cathepsin s
WO2008100620A2 (en) Bicyclic aminopropyl tetrahydro-pyrazolo-pyridine modulators of cathepsin s
EP2430019B1 (en) Compounds with two fused bicyclic heteroaryl moieties as modulators of leukotriene a4 hydrolase
TW202233602A (zh) 可用於治療5-ht2a血清素受體相關疾病之作為5-ht2a血清素受體調節劑之嘧啶衍生物
CA3001649C (en) Dopamine d3 receptor antagonists having a morpholine moiety
WO2008100635A1 (en) 1- [3- (monocyclic amino) propyl] - 4, 5, 6, 7-tetrahydro-1h-pyrazolo [4, 3-c] -pyridines as modulators of cathepsin s
Beauchamp et al. AT 2 R antagonists and uses thereof
TW202227404A (zh) 可用於治療與5-ht2a血清素受體相關疾病之作為5-ht2a血清素受體調節劑之異噁唑衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20150808