KR890000019B1 - 벤조티아제핀 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

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Description

벤조타이제핀 유도체의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(I)의 신규한 벤조티아제핀 유도체 및 약학적으로 허용되는 이의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1및 R2는 각각 저급알킬이고, R3는 수소, 저급알킬 또는 히드록시-저급알킬이고. R4는 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 저급 알킬티오 또는 니트로이며, A는 저급알킬렌이다.
2-(4-메톡시페닐)-3-벤조일옥시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 및 2-(4-메톡시페닐)-3-벤질옥시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이도로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온이 관상 혈관 활성을 나타낸다는 것은 공지되어 있다. [참조 : 일본국 특허 공보 제 43784/1971호 및 제 8544/1972호].
광범한 연구의 결과로, 본 발명자들은 본발명의 화합물(I)이 방실전도에 대한 억제효과 및 심박수-감소효과 같은 바람직하지 못한 부작용을 나타냄이 없이 강력한 뇌 및/또는 관상 혈관 확장 활성을 나타낸다는 것을 밝혀내었다. 예를들어, 시험 화합물을 동맥내에 투여한 마취된 개의 척추 동맥혈류량을 검사함으로써 뇌혈관 확장활성을 측정한 경우, (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(2-클로로-4-니트로벤조일옥시)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 푸마레이트의 활성이 파파베린의 활성보다 4.5배 더 강력하였다. 한편, 기니아피그의 단리된 심장을 사용한 랑겐도르프(Langendorff)방법에 의해 시험한 경우, (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(2-클로로-4-니트로벤조일옥시)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 푸마레이트의 관상혈관 확장활성은 파파베린의 활성보다 10배나 더 강력하였다. 또한, 마취된 기니아 피그에게 정맥내로 투여한 경우에, 3mg/kg의 용량애서(+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(2-클로로-4-니트로벤조일옥시)-5-[2-(디메틸아미노)]에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 푸마레이트는 방실전도의 장해를 야기시키지 않는다.
또한 본 발명자들은 본 발명의 화합물(I)이 뇌허혈증에 대해 강력한 보호효과를 나타낸다는 것을 밝혀내었다. 예를들어, 랫트의 총경 동맥과 척추동맥을 폐색시켜 뇌허혈증을 유발시킨 다음, 랫트에게 시험 화합물을 정맥내 투여하여 뇌허혈증에 대한 보호효과를 시험한 경우(이 실험에서, 뇌혈류량은 폐색시킨지 1-분후에 다시 회복되며, 시험 화합물은 뇌혈류량이 회복되기 2분 전에 투여하기 식작하여 0.1mg/kg/분의 속도로 계속 투여한다). (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(2-클로로-4-니트로벤조일옥시)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 푸마레이트는 정상 회복후 1시간 내에 뇌파도(electrocoricogram : ECoG)의 약 50%회복 활성을 나타내었다.
본 발명의 화합물(I)의 또다른 특성은 독성이 낮다는 것이다. 예를들어, 마우스에게 경구투여하는 경우, (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(2-클로로-4-니트로벤조일옥시)-45-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 푸마레이트의 급성 독성(LD50)은 2g/kg 이상이다.
본 발명 화합물의 대표적인 예로는, R1이 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸과 같은 탄소수 1내지 4의 저급알킬이고 : R2가 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸과 같은 탄소수 1내지 4의 저급알킬이며 : R3는 수소 : 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸과 같은 탄소수 1내지 4의 저급알킬 ; 또는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필 및 4-히드록시부틸과 같은 탄소수 1내지 4의 히드록시-저급알킬이고 : R4는 수소 : 염소, 브롬 및 불소와 같은 할로겐 : 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸과 같은 탄소수 1내지 4의 저급알킬 : 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시와 같은 탄소수 1내지 4의 저급알콕시 : 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 및 부틸티오와 같은 탄소수 1내지 4의 저급알킬티오 : 또는 니트로이며 : A는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 및 테트라메틸렌과 같은 탄소수 1내지 4의 저급알킬렌인 일반식(I)의 화합물이 포함된다. 이들 화합물 중에서, 바람직한 서브 그룹에는 R1이 메틸 또는 에틸이고, R2는 메틸 또는 에틸이며, R3는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 20히드록시에틸이고 R4는 수소, 염소, 메틸, 메톡시, 메틸티오 또는 니트로이며, A는 에틸렌 또는 트리메틸렌인 일반식(I)의 화합물이 포함된다.
또 다른 바람직한 서브 그룹에는, R1이 메틸 또는 에틸이고, R2는 메틸 또는 에틸이며, R3는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 2-히드록시에틸이고, 일반식
Figure kpo00002
의 그룹은 4-니트로페닐, 3-니트로페닐, 2-니트로페닐, 2-클로로-4-니트로페닐, 2-클로로-5-니트로페닐, 4-클로로-2-니트로페닐, 4-클로로-3-니트로페닐, 5-클로로-2-니트로페닐, 3-메틸-4-니트로페닐, 3-메톡시-4-니트로페닐, 2-메틸티오-4-니트로페닐, 2, 4-디니트로페닐 또는 3, 4-디니트로페닐이고, A는 에틸렌 또는 트리메틸렌인 일반식(I)의 화합물이 포함된다.
그밖의 바람직한 서브 그룹에는 R1및 R2가 각각 메틸이고 R3는 메틸 또는 에틸이며, 일반식
Figure kpo00003
의 그룹은 4-니트로페닐2-클로로-4-니트로페닐, 4-클로로-2-니트로페닐 또는 3-메틸-4-니트로페닐이고, A는 에틸렌인 일반식(I)의 화합물이 있다.
더 바람직한 서브 그룹은 R1, R2및 R3가 각각 메틸이고, 일반식
Figure kpo00004
의 그룹이 4-니트로페닐, 2-클로로-4-니트로페닐, 4-클로로-2-니트로페닐 또는 3-메틸-4-니트로페닐이며, A는 에틸렌인 일반식(I)의 화합물이다.
본 발명의 화합물(I)는 2개의 비대칭 탄소원자를 함유하고 있기 때문에 2개의 입체이성체(즉, 시스 및 트랜스이성체)또는 4개의 광학이성체[즉, (+)-시스, (-)-시스, (+)-트랜스 및(-)-트랜스 이성체]의 형태로 존재할 수 있으며, 4개의 광학 이성체 모두 또는 이의 혼합물도 본 발명의 범주내에 포함된다. 그러나, 이들 이성체중에서, 화합물(I)의 시스이성체, 특히(+)-시스 이성체가 의약용을 바람직하다.
본 발명에 따르면, 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체와 축합시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
상기식에서 R1, R2, R3, R4및 A는 상기 정의한 바와같다.
다른 방법으로, 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 이의 염과 축합시켜 제조할 수 있다.
상기식에서,
R1, R2, R3, R4및 A는 상기 정의한 바와 같고 X1은 할로겐이다.
또 다른 방법으로, R3가 수소인 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ⅵ)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체와 축합시켜 일반식(Ⅶ)의 화합물을 수득한 다음, 수득된 화합물(Ⅶ)로부터 보호 그룹을 제거하여 일반식(I-a)의 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
상기식에서,
Figure kpo00008
R1, R2, R4및 A는 상기 정의한 바와 같고, Y1은 보호 그룹이다.
또 다른 방법으로, R3가 히드록시-저급알킬인 일반식(I)의 화합물은 화합물(I-a)또는 이의 염을 일반식(Ⅷ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅸ)의 화합물을 수득하고, Y2가 보호그룹인 경우, 수득된 화합물(Ⅸ)로 부터 보호 그룹을 제거하여 일반식(I-b)의 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
상기식에서, R1, R2, R4및 A는 상기 정의한 바와 같고, X2는 할로겐이고, B는 저급 알킬렌이며, Y2는 수소 또는 보호 그룹이다.
아미노 그룹에 대한 보호 그룹(Y1)의 예로는 벤질옥시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 트리틸, o-니트로페닐설페닐 등이있다. 한편 히드록시 그룹에 대한 보호 그룹(Y2)은 예를들어, 테트라하이드로피란-2-일, 벤질옥시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 2, 2, 2-트리클로로에틸카보닐, 메톡시메틸, 3급-부틱디메틸-실릴 등일 수 있다.
출발 화합물(Ⅱ), (Ⅳ), (Ⅵ)및 (I-a)들은 유리 형태 또는 이의 염 형태일 수 있다. 화합물 (Ⅱ), (Ⅵ)및 (I-a)의 염의 예로는 염산염, 브롬화수소산염 등과 같은 산부가염이 있다. 한편 화합물(Ⅳ)의 염의 예로는 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리금속염이 있다. 또한, 출발 화합물(Ⅴ)도 유리형태 또는 이의 염형태일 수 있다. 화합물(Ⅴ)의 염의 예로는 염산염, 브롬화수소산염 등과 같은 산부가염이 있다.
화합물(Ⅱ)또는 이의 염과 화합물(Ⅲ)과의 축합반응은 예를들어, 축합제의 존재하여 용매 중에서 수행할 수 있다. 축합제는 예를들어 디시클로헥실카보디이미드, N, N'-디이소프로필카보디이미드 및 N, N'-디-p-톨릴카보디이미드일 수 있다. 적합한 용매의 예로는 메틸렌 클로라이드 , 클로로포름, 에테르, 벤젠, 아세토니트릴 및 디메틸포름아미드가 있다. 반응은 0°내지 30℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
달리는, 축합반응은 예를들어 화합물(Ⅱ)의 또는 이의 염을 용매 중에서 화합물(Ⅲ)의 반응성 유도체와 반응시켜 수행할 수 있다. 화합물(Ⅲ)의 반응성 유도체는 예를들어 상응하는 산할라이드(예를들면, 클로라이드, 브로마이드), 산무수물, 혼합 .산무수불(예를들면, 에톡시카보닐에스테르, 이소프로폭시카보닐에스테르, 이소부톡시카보닐에스테르), 또는 활성 에스테르(예를들면, p-니트로 페닐에스테르, 2, 4, 5-트리클로로페닐 에스테르, 2, 4, 6-트리플로로페닐 에스테르, N-히드록시숙신이미도에스테르, 10벤조트리아졸릴 에스테르)일 수 있다. 적절한 용매의 예로는 메틸레클로라이드, 에테르, 아세톤, 디옥산, 에틸 아세테이트, 벤젠, 클로로포름, 아세토니트릴 및 디메틸 포름아미드가 있다. 반응은 0°내지 100℃의 온도, 즉 화합물(Ⅲ)을 산할라이드 형태로 사용하는 경우에는 0°내지 30℃의 온도 : 화합물(Ⅲ)을 산무수물 형태로 사용하는 경우에는 15°내지 100℃의 온도 : 화합물(Ⅲ)을 혼합 산 무수물 형태로 사용하는 경우에는 0°내지 30℃의 온도 : 또는 화합물(Ⅲ)을 활성 에스테르 형태로 사용하는 경우에는 0°내지 80℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 화합물(Ⅲ)을 산할라이드 형태로 사용하는 경우에, 반응은 산수용체의 존재하에서 수행하는 것이 또한 바람직하다. 산수용체로는 예를들어 피리딘, 트리에틸, 아민, 알칼리금속 탄산염(예를들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨), 알칼리금속 중탄산염(예를들면, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨)또는 알칼리금속 수산화물(예를들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨)이 사용될 수 있다.
화합물(Ⅳ)또는 이의 염과 화합물(Ⅴ)또는 이의 염과의 축합반응은 용매중에서 수행할 수 있다. 화합물(Ⅳ)를 유리형태로 사용하는 경우, 알칼리시약의 존재하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 알칼리시약의 예로는 알칼리금속 수산화물(예를들면, 수산화칼륨, 수산화나트륨), 알칼리금속 탄산염(예를들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨(또는 알칼리 금속 수소화물(예를들면, 수소화나트륨)이 있다. 적절한 용매의 예로는 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 1, 2-디메톡시에탄, 디옥산, 에틸아세트에트 및 아세톤이 있다. 반응은 0°내지 80℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
화합물(Ⅵ)또는 이의 염과 화합물(Ⅲ)또는 이의 반응성 유도체와의 축합반응은 예를들어, 화합물(Ⅱ)또는 이의 염과 화합물(Ⅲ)또는 이의 반응성 유도체와의 축합반응에서 사용된 것과 동일한 조건하에서 수행할 수 있다.
화합물(Ⅶ)로부터 보호 그룹(Y1)을 제거하는 반응은 예를들어 통상의 방법으로 수행할 수 있다. 예를들어, 보호그룹이 벤질옥시카보닐, 3급-부톡시카보닐 또는 트리틸인 경우에, 이는 산(예를들면, 브롬화수소-아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄설폰산)으로 처리하여 제거하는 것이 바람직하다. 반응은 -5°내지 30℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 한편, o-니트로페닐설페닐은 0°내지 40℃의 온도에서 산(예를들면, 아세트산, 염산)존재하에 용매(예를들면, 수성 에탄올, 에탄올 메틸렌클로라이드, 에테르)중에서 티오페놀, 20머캅토피리딘 또는 티오글리콜산으로 처리하여 제거하는 것이 바람직하다.
화합물(I-a)또는 이의 염과 화합물(Ⅷ)과의 반응은 예를들어, 산수용체 존재하에 용매 중에서 수행할 수 있다. 산수용체로는 예를들어 알칼리금속 중탄산염(예를들면, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨), 알칼리금속탄산염(예를들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨), 또는 유기염기(예를들면, 트리에틸아민, 피리딘, 디에틸아닐린)가 사용될수 있다. 적절한 용매의 예로는 아세톤, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 메틸렌클로라이드, 테트라하이드로푸란, 디옥사, 디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드가 있다. 반응은 5°내지 80℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
화합물(Ⅸ)로부터 보호그룹(Y2)을 제거하는 반응은 예를들어 통상의 방법으로 수행할 수 있다. 예를들어, 보호그룹이 테트라하이드로피란-2-일, 벤질옥시카보닐, 3급-부톡시카보닐 또는 메톡시메틸인 경우에, 이는 산(예를들면, 염산, 브롬화수소-아세트산, p-틀루엔설폰산, 트리플루오로아세트산)으로 처리하여 제거하는 것이 바람직하다. 반응은 용매(예를들면, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 디옥산)중, 5°내지 50℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 한편, 2, 2, 2-트리클로로에틸카보닐은 0℃내지 30℃의 온도에서 아연-에탄올로 처리하여 제거하는 것이 바람직하다. 3급-부틸디메틸실릴은 용매(예를들면, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디옥산)중, 0°내지 30℃의 온도에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 제거할 수있다.
본 발명의 출발화합물(Ⅱ), (Ⅳ), (Ⅵ)또는 (I-a)는 벤조티아제핀 골격의 2-및 3-위치에 있는 두개의 비대칭 탄소원자로 인해 4개의 광학이성체[즉, (+)-시스, (-)-시스, (+)-트랜스 및 (-)-트랜스이성체]로 존재한다. 그러나, 상기 언급된, 본 발명의 모든 반응은 라세미화 없이 수행될 수 있기 때문에, 본 발명의 화합물(I)은, 본 발명의 출발물질로서 화합물(Ⅱ), (Ⅳ), (Ⅵ)또는 (I-a)의 광학적 활성이성체를 사용함으로써, 광학적 활성형으로 용이하게 수득할 수 있다.
화합물(I)또는 유기염기로서 또는 그의 산부가염으로서 약제용으로 사용할 수 이싸ㄷ. 화합물(I)의 약학적으로 허용되는 산부가염의 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 요오도화 수소산염, 요오도화 수소산염, 과염소산염, 황산염, 또는 인산염과 같으 ㄴ무기산 부가염 : 및 푸마레이트, 말리에이트, 옥살레이트, 메탄설포네이트, 타트레이트 또는 숙시네이트와 같은 유기산 부가염이 있다. 이들 염은 예를들어, 화합물(I)을 산으로 중화시켜 제조할 수 있다. 화합물(I)또는 약학적으로 허용되는 이의 산부가염은 경고루 또는 비경구로 투여할 수 있다. 화합물(I)또는 이의 염은 또한, 이들 화합물을 경구 또는 비경구 투여에 적합한 약학적 부형제와 결합 또는 혼합하여 함유하는 약학적 제제의 형태로 사용할 수 있다. 적절한 부형제의 에로는 전분, 락토스, 글루코오스, 인산칼륨, 옥수수전분, 아라비아고무, 스테아르산 또는 그밖의 공지된 의약용 부형제가 있다. 약학적 제제는 정제, 산제, 캅셀제 또는 과립과 같은 고체 형태 : 또는 현탁액과 같은 액체 형태일 수 있다. 또한, 비경구투여할 경우, 약학적 제제는 주사제 형태로 사용할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물(I)은 뇌허혈증에 대한 강력한 보호효과뿐만 아니라 강력한 뇌 또는 관상혈관 확장활성을 나타낸다. 이와 관련하여, 5-[(3, 4-디메톡시펜에틸)메틸아미노]-2-(3, 4-디메톡시페닐)-2-이소프로필발레로니트릴(일반명 : 베라파밀)과 같은 칼슘-길항성 혈관 확장제는 방질전도를 억제하여 방실정도 시간을 연장시키는 것으로 알려져 있다. 이러한 전도장해는 때때로 부정맥을 야기시킬 수 있따. 그러나, 이러한 공지의 혈관 확장제와는 달리, 화합물(I)은 실질적인 부작용(예를들어, 방질전도 및 심박수에 대한 영향)을 나타내지 않으며, 동시에 독성이 낮다. 그러므로, 화합물(I)은 부작용(예를들어, 방실전도에 대한 억제효과)에 대한 뇌혈관 또는 관상혈관 확장효과의 높은 치료학적 비율 및, 또한 뇌 또는 관상혈관확장제로 사용하는데 있어서의 높은 안정성을 나타낸다는 특징이 있다. 화합물(I)은 인간을 포함한 온혈동물에 있어서의 뇌혈관 경련, 뇌허혈증 또는 뇌경색증과 같은 뇌질환 : 및 협심증 또는 심근경색증과 같은 심장질환의 치료/또는 예방에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물(I)은 강력한 혈소판응집-억제활성 및 과산화지질형성에 대한 강력한 예방효과를 가지고 있다. 뇌혈관 확장활성성과 함께 혈소판 응집-억제활성 및 과산화지질 형성에 대한 예방효과는 뇌혈관 경련, 뇌허령증, 또는 뇌경색증과 같은 뇌질환의 치료 작용을 제공할 수 있다.
더구나, 본 발명의 화합물(I)은 강력한 항-칼모듈린(anti-calmodulin)활성을 가지고 있다. 칼모듈린 억제제는 혈관확장활성[참조 : The Journal of pharmacology and Experimental Therapeutics. 207. pp. ·8-15(1978)]과 혈소판응집-억제활성[참조 : The Journal of Biological chemistry, 256, pp·12523-12528(1981)) : Nature, 287, pp·863-865(1980)]을 가지고있는 것으로 보고되어 있다.
화합물(I)또는 그 염의 치료용량은 투여 경로 : 환자의 나이, 체중 및 상태 및 치료하고자 하는 특정 질환에따라 다르다. 그러나, 일반적으로 경구 투여인 경우에는 0.05내지 10mg/kg/일의 용량, 특히 0.5내지 10mg/kg/일의 용량으로 : 또는 비경구투어(예를들면, 정맥내 주사)인 경우에는 0.05내지 5mg/kg/일의 용량으로 사용할 수 있다.
본 발명의 출발화합물 중에서, 화합물(Ⅱ)와 (Ⅵ)은 예를들어, 일반식(Ⅹ)의 화합물을 일반식(Ⅴ)또는 (ⅩI)의 화합물과 축합시켜 제조할 수 있다.[참조 : 일본국 특허 공보 제 16749/1971호 및 제 10544/1971호 : Chem·Pharm·Bull·26,2889(1978)]
Figure kpo00010
(상기식에서, R1, R2, R3A, X1및 Y1은 상기 정의한 바와 같고 X3는 할로겐이다).
다른 방법으로, R3가 저급 알킬인 화합물(I I)는 예를들어, 상기에서 수득된 화합물(Ⅵ)으로부터 보호 그룹을 제거하여 일반식(Ⅶ)의 화합물을 수득한 다음[참조 : Chem·Pharm·Bull., 26,2889(1978)], 수득된 화합물(ⅩII)를 일반식(ⅩIII)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00011
X4-R5(ⅩIII)
(상기식에서, R1, R2및 A는 상기 정의한 바와 같고, X4는 할로겐이며, R3는 저급알킬이다). 또한, R1이 메틸이외의 다른 저급알킬이고 R3가 저급알킬인 화합물(Ⅱ)는 예를들어, 일반식(ⅩⅣ)의 화합물을 삼브롱화붕소로 처리하여 일반식(ⅩⅤ)의 화합물을 수득한 다음, 수득된 화합물(ⅩⅤ)를 일반식(ⅩⅥ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00012
상기식에서 R2, R5및 A는 상기 정의한 바와 같고, R(는 메틸이외의 다른 저급알킬이다.
한편, 출발화합물(Ⅳ)는 예를들어, 화합물(Ⅱ)와 화합물(Ⅲ)또는 이의 반응성 유도체와 축합반응에서 사용된 것과 동일한 방식으로, 화합물(Ⅹ)를 화합물(Ⅲ)또는 이의 반응성 유도체와 축합시켜 제조할 수 있다.
상기 언급한 모든 반응들은 라세미화없이 수행할 수 있다.
본 발명의 실질적이고도 바람직한 실시양태를 다음 실험과 실시예에서 설명하였다. 명세서와 청구범위전반에 걸쳐서, "저그발킬", "저급알콕시", "히드록시-저급알킬", "저급알킬티오" 및 "저급알킬렌"이라는 용어는 각각 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1내지 4의 히드록시알킬, 탄소수 1내지 4의 알킬티오 및 탄소수 1내지 4의 알킬렌으로 해석된다.
실험 1
(뇌혈관 확장활성)
체중 10내지 20kg 인 수컷 개를 나트륨펜토바르비탈(30mg/kg, 정맥내주사)로 마취시킨다. 척추동맥의 혈류량을 인공호흡하에서 전자 유량계를 사용하여 연속적으로 측정한다. 5%글루코오스 수용액에 용해시킨 시험화합물을 척추동맥내로 주사한다. 시험 화합물의 뇌혈관 확장활성은 이의 용량-반응 곡선으로부터 계산된, "파파베린에 대한 상기 화합물의 효능비율"에 의해서 평가한다. 또한, 시험 화합물의 뇌혈관 확장활성은 효능비율이 0.1 미만이면 "-" : 효능비율이 0.1이상 1미만이면 "±" : 효능비율이 1이상 2미만이며 "+" : 효능비율이 2이상 미만이면 "++" : 효능비율이 3이상이면 "+++"로 표시한다.
그 결과는 다음 표 1에 기술하였다.
[표 1]
Figure kpo00013
실험 2
(뇌혈관 확장 활성)
체중 11내지 16kg의 수컷 개들(한그룹 : 3마리)을 나트륨 펜토바르비탈(30mg/kg, 정맥내주사)로 마취시킨다. 척추혈류량을 인공호흡하에서 전자 유량계로 측정한다. 5% 글루코오스 수용액에 용해시킨 시험 화합물을 0.2mg/kg의 용량으로 정맥내에 주사한다. 시험 화합물의 뇌혈관 확장 활성은 "피이크 반응에서의 혈류 증가량(△ml/분)"을 "1/2지속 시간(T 1/2 : 분)"과 곱하여 계산되는 "총척추혈류 증가량"으로 평가한다.
이 실험에서. (+)-시스-(4-메톡시페닐)-3-(2-클로로-4-니트로벤조일옥시)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로, 1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 푸마레이트는 91 ml의 총 척추혈류 증가량을 나타내었다.
실험 3
(관상 혈관 확장활성)
기니아피그(약 280g)의 단리된 심장의 관혈류량에 대한 영향을 시험하기 위해 랑겐도로프(Langendorff)의 방법을 사용한다. 단리된 심장을 95% O2와 5%의 CO2의 혼합기계(30℃)로 포화된, 2%의 탈섬유소화 토끼혈액을 함유하는 록크-링거(Locke-Ringer)용액으로 관류시킨다. 관류 압력은 40cm H2O로 유지시킨다. 5%글루코오스 수용액중의 시험 화합물의 용액을 매심장당 0.1ml의 용량으로 관류 용액내에 주입시킨다. 관류액의 유출량을 적수계(drop couter)를 사용하여 측정한다.
시험화합물의 관상혈과 확장 활성은, 관 혈류 증가량이 100μg/심장의 투여량에서 0.5ml/분 미만이면 "±"로 : 증가량이 100μg/심장의 투여량에서 0.5ml/분 이상이면 "+"로 : 증가량이 30μg/심장의 투여량에서 0.5ml/분 이상이면 "++"로 : 증가량이 10μg/심장 이하의 투여량에서 0.5ml/분 이상이면 "+++"로 표시한다.
그 결과는 다음 표 2에 기술하였다.
[표 2]
Figure kpo00014
실험 4
(혈소판 응집-억제 활성)
애테르로 마취시킨 수컷 스프래구-돌리(Sprague-Dawley)종 랫트의 복부 대동맥으로 부터 혈액을 채취한다. 혈액 9용적을 38%(W/V)트리나트륨 시트레이트 수용액 1용적과 혼합하고, 혼합물을 원심분리하여 상동액으로서 혈소판의 풍부한 혈장("PRP")을 수득한다. 하부층을 더 원심분리하여 상등액으로서 혈소판이 빈약한 혈장("PPP")을 수득한다. PRP를 PPP로 희석하여 PRP의 혈소판 수가 0.8 내지 1×106/mm3이 되도록 조정한다. 희석한 PRP 200μl와 시험 화합물용액(최종농도 : 100μg/ml)2μl의 혼합물을 37℃에서 2분 동안 교반한 후, 여기에 콜라겐용액[참조 : Biochim, Biophvs, Acta, 186, Page 254(1969)]25μl를 첨가한다. 혈소판 응집도를 본(Borm)의 방법"참조 : Nature, 194, Page 927(1962))]으로 평가하고, 그로부터 혈소판 응집의 억제율(%)을 계산한다. 시험 화합물의 혈소판 응집-억제활성은 시험 화합물이 10%미만의 혈소판 응집 억제를 나타내면(-) : 시험 화합물이 10% 이상의 혈소판 응집 억제율을 나타내지만 이 억제율이 아세틸 살리실산(100μl/ml)의 억제율보다 낮으면 (+) : 또는 시험 화합물이 적어도 아세틸살리실산(100μg/ml)의 혈소판 응집-억제활성 정도의 혈소판 응집-억제 활성을 나타내면 (++)로 표시한다.
그 결과는 다음 표 3에 기술하였다.
[표 3]
Figure kpo00015
실험 5
(항-칼모듈린 활성)
칼모듈린 2μg, 포스포디에스테라제 1μg, 사독(snake venon)0.1mg 및 시험 화합물을 트리스-(히드록시메틸)아미노메탄 36mM, 이미다졸 36mM, 염화마그네슘 18mM, 에틸렌디아민테트라아세트산 2mM, 염화칼슘 1,979mM 및 염화칼륨 50mM을 함유하는 수용액(pH 7.5)0.8ml에 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 5분 동안 진탕시킨다. cAMP(즉, 사이클릭 3', 5'-AMP)수용액(cAMP의 최종 농도 : 300mM)0.2ml를 혼합물에 가하고, 생성된 혼합물을 30℃에서 10분 동안 진탕시킨다. 혼합물에 30% 트리클로로 아세트산 수용액 0.3ml를 가하여 반응을 종결시킨다. 물 0.2ml를 혼합물에 가하고 시험 화합물을 클로로포름 1ml로 추출한다. 수성층 1ml를 취하여, 여기에 4% 몰리브드산 수용액 0.5ml와 0.05%염화 제1주석 수용액 1ml를 가한다. 수성 혼합물의 광학 밀도를 660mm에서 측정하고, 이로부터 포스포디에스테라제활성(즉, cAMP의 분해속도)을 계산한다. 시험화합물의 항-칼모듈린 활성은 "ID50"(즉, 칼모듈린에 의한 포스포 디에스테라제 활성을 50%억제하는데 필요한 시험 화합물의 농도)에 의하여 평가한다.
그 결과는 다음 표 4에 기술하였다.
[표 4]
Figure kpo00016
[실시예 1]
(+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로, 1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 3.72g과 트리에틸아민 2.8ml을 벤젠 30ml에 용해시키고, 여기에 2-클로로-4-니트로벤조일 클로라이드 2.31g을 가한다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분동안 교반한다. 반응후에, 혼합물을 물 및 포화 중탄산나트륨 수용액으로 연속 세척한다. 그후 혼합물을 감암하에서 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 열 에탄올로부터 재결정화시켜, 연황색 침상결정으로(+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(2-클로로-4-니트로벤조일옥시)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 5.13g을 수득한다. 수율 : 92% 융점 : 156 내지 158℃
Figure kpo00017
: +75.20°(c=1.00, 클로로포름) 푸마레이트 : 무색침상결정(아세톤으로 부터 재결정화) 융점 : 152 내지 154.5℃
Figure kpo00018
: +38.80°(c=1.00, 메탄올) 염산염 : 연황색 분말(에테르와 이소프로필 에테르의 혼합물로부터 침전)
Figure kpo00019
: +38.40°(c=1.0, 메탄올)
원소분석 C27H26N3O6SCl·HCl·1/4H2O
계산치 : C, 54.32 : H, 4.64 : N, 7.04 : S, 5.37 : Cl, 11.88
실측치 : C, 54.29 : H, 4.85 : N, 6.80 : S, 5.25 : Cl, 11.76
설파메이트 : 무색침상결정(에탄올로부터 재결정화) 융점 :153.5내지 156.5℃
Figure kpo00020
: +34.20°(c=1.00, 메탄올) 옥살레이트 : 무색침상결정(메탄올로부터 재결정화)융점 : 177 내지 179℃
Figure kpo00021
: +50.37°(c=1.06, 디메틸포름아미드)
[실시예 2]
(+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5벤조티아제핀-4(5H)-온 1.2g, 2-클로로-4-니트로벤조산 1.1g, 디시클로헥실카보디이미드 0.76g 및 메틸렌 클로라이드 20ml의 혼합물에 4-(디메틸아미노)피리딘 0.04g을 가한다. 생성된 혼합물을 빙냉하에서 4.5시간 동안 교반한다. 반응 후에, 침전물을 여과하여 제거한다. 여액을 탄산 칼륨 수용액으로 세척한 다음, 물로 세척하여, 건조시키고 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 에탄올로부터 결정화시켜 연황색 침상결정으로 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(2-클로로-4-니트로벤조일옥시)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 1.68g을 수득한다. 수율 : 94%
생성물의 물리-화학적 특성치는 실시예 1에서 수득한 생성물의 특성치와 동일한다.
[실시예 3]
(±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아ㅔ핀-4(5H)-온 1.2g을 피리딘 15ml에 용해시키고, 여기에 빙냉하에서 4-니트로벤조일클로라이드 0.66g을 가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하ㄷ. 반응시킨 후에, 혼합물을 얼음-물에 부은 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 이소프로필에테르와 이소프로판올의 혼합물로 결정화시켜, 황색프리즘상 물질로(±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-니틀벤조일옥시)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 1.36g을 수득한다. 수율 : 87% 융점 : 122.5 내지 124℃ 말리에이트 : 무색프리즘상 물질(메탄올과 에탄올의 혼합물로부터 재결정화)융점 : 140 내지 142℃
원소분석 C27H27N3O6S·C4H4O41/2 H2O
계산치 : C, 57.49 : H, 5.14 : N, 6.48 : S, 4.95
실측치 : C, 57.43 : H, 5.04 : N, 6.31 : S, 5.00
[실시예 4]
(+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-ㅣ하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 1.2g을 피리딘 20ml에 용해시키고, 여기에 빙냉하에서 4-니트로 벤조일클로라이드 0.66g을 가한다. 수득된 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응시킨 후에, 혼합불을 얼음-물에 부은 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 에탄올로 결정화시켜, 연황색 프리즘상 물질로 (+)-시스-2-(4-ㅁ톡시페닐)-3-(4-니트로벤조일옥시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-은 990mg을 수득한다. 수율 : 59.3% 융점 : 113 내지 114.5℃
Figure kpo00022
: +23.58°(c=1.09, 클로로포름)염산염 : 연황색 침상 결정(에탄올로부터 재결정화)융점 : 125.5 내지 127℃[α]20: +1.73°(c=1.04, 메탄올)
원소분석 C27H27N3O6S·HCl·C2H5OH·1/2 H2O
계산치 : C, 56.81 : H, 5.75 : N, 6.85 : S, 5.23
실측치 : C, 56.50 : H, 5.53 : N, 6.23 : S, 5.25
푸마레이트 : 무색침상결정(에탄올로부터 재결정화)융점 : 124.5 내지 127℃
Figure kpo00023
: +6.64°(c=0.994. 메탄올)
원소분석 C27H27N3O6S·H4H4O4·H2O
계산치 : C, 56.78 : H, 5.07 : N, 6.41 : S, 4.89
실측치 : C, 56.78 : H, 4.94 : N, 6.43 : S, 4.92
[실시예 5]
(+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 3.73g을 메틸렌 클로라이드 20ml에 용해시키고, 여기에 중탄산나트륨 1.01g을 가한다. 실온에서 혼합물을 교반하면서 혼합물에 4-니트로벤조일 클로라이드 1.95g을 천천히 가하고, 생성된 혼합물을 동일 온도에서 4시간 동안 교반한다. 반응 시킨 후에, 혼합물을 물로 세척하고, 건조시킨다음 농축시킨다. 잔류물을 에탄올로 결정화시켜, 프리즘상 물질로서(+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-니트로벤조일옥시)-5-[2-(디메틸아미노)-에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4-(5H)-온 4.46g을 수득한다. 수율 : 73% 융점 : 113 내지 114.5℃
[실시예 6]
(+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 11.2g을 메틸 아세테이트ml에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민 6.1g을 가한다. 수득된 혼합물에 빙냉하에 교반하면서 4-니트로벤조일 클로라이드 5.85g을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응시킨 후, 혼합물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 에탄올로 결정화시켜, (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-니트로벤조일옥시)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 14.32g을 수득한다. 수율 : 91.5% 융점 : 113 내지 114.5℃
[실시예 7]
(+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 11.2g을 에틸 아세테이트 120ml에 용해시키고, 여기에 중탄산나트륨 7.56g을 가한다. 수득된 혼합물에 4-니트로벤조일 클로라이드 6.4g을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응시킨 후, 혼합물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 에탄올로 결정화시켜, (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-니트로벤조일옥시)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 11.2g을 수득한다. 수율 : 74.4% 융점 : 113 내지 114.5℃
[실시예 8]
(+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 11.2g을 아세톤 120ml에 용해시키고, 여기에 중탄산나트륨 7.56g을 가한다. 수득된 혼합물에 빙냉하에 교반하면서 4-니트로벤조일 클로라이드 6.4g을 가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응시킨 후, 혼합물에 물 10ml를 가하여 무기물질을 용해시키고, 이 혼합물을 감압하에서 증발시켜 아세톤을 제거한다. 이렇게 하여 수득된 오일을 에틸 에세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척하여, 건조시킨 다음 증발시켜 용매를 제거한다. 이렇게 하여, (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-니트로벤조일옥시)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 9.3g을 수득한다. 수율 : 59.3% 융점 : 113 내지 114.5℃
[실시예 9]
(+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 3.73g을 아세톤 40ml에 용해시키고, 여기에 탄산칼륨 2.07g을 가한다. 수득된 혼합물에 교반하면서 실온에서 혼합물에 4-니트로 벤조일 클로라이드 2.04g을 가하고, 이 혼합물을 동일온도에서 밤새 교반한다. 반응 시킨 후, 혼합물을 실시예 8에 기술한 것과 동일한 방법으로 처리한다. 이렇게 하여, (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-니트로벤조일옥시)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 3.8g을 수득한다. 수율 : 73% 융점 : 113 내지 114.5℃
[실시예 10]
(+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 4.09g을 물 40ml에 용해시키고, 여기에 벤젠 80ml를 가한다. 수득된 혼합물에 수산화나트륨 0.86g을 가하고, 이 혼합물을 15분 동안 교반한다. 혼합물에 빙냉하에서 4-니트로 벤조일 클로라이드 2.05g을 가하고, 수득된 혼합물을 동일 온도에서 10분 동안 교반한다음 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 벤젠층을 회수하여, 물로 세척하고, 건조시킨 다음 증발시켜 용매를 제거한다. 염화수소-에탄올을 사용하여 잔류물을 그의 염산염으로 전환시켜, (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-니트로벤조일옥시)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 염산염 2.12g을 수득한다. 수율 : 38% 융점 : 125.5 내지 127℃
[실시예 11]
(-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 1.24g을 피리딘 15ml에 용해시키고, 여기에 빙냉하에서 4-니트로 벤조일클로라이드 0.62g을 가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응시킨 후, 혼합물을 얼음-물에 부은 다음, 벤젠으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(용매, 클로로포름 : 메탄올=40 : 1)에 의해 정제하여, 연황색 침상 결정으로 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-니트로벤조일옥시)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 1.04g을 수득한다. 수율 : 60% 융점 : 108.5 내지 110.5℃
Figure kpo00024
: -23.8°(c=1.03, 클로로포름)푸마레이트 : 무색프리즘상물질(에탄올로부터 재결정화) 융점 : 122 내지 125.5℃
Figure kpo00025
: -6.64°(c=1.0, 메탄올)
원소분석 C27H27N3O6S·C4H4O4H2O
계산치 : C, 56.78 : H, 5.07 : N, 6.41 : S, 4.89
실측치 : C, 56.69 : H, 4.91 : N, 6.20 : S, 4.73
[실시예 12]
(±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 1.2g을 피리딘 10ml에 용해시키고, 여기에 3-니트로벤조일 클로라이드 0.66g을 가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응시킨 후, 혼합물을 얼음-물에 붓는다. 결정성 침전물을 여과하여 모아 에틸아세테이트 및 n-헥산의 혼합물로부터 재결정화시킨다. 이렇게 하여, 무색 프리즘상 물질로(±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(3-니트로벤조일옥시)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 1.26g을 수득한다. 수율 : 75% 융점 : 178.5 내지 179.5℃ 푸마레이트 : 무색침상결정(메탄올로부터 재결정화) 융점 : 187 내지 189℃
[실시예 13]
(±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 1.2g을 피리딘 10ml에 용해시키고, 여기에 2-니트로벤조일 클로라이드 0.66g을 가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응시킨 후, 혼합물을 얼음-물에 붓는다. 결정성 침전물을 여과하여 모아 에틸아세테이트와 n-헥산의 혼합물로부터 재결정화시킨다. 이렇게 하여, 무색 침상결정으로 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(2-니트로벤조일옥시)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 1.41g을 수득한다. 수율 : 84% 융점 : 161 내지 162.5℃ 염산염 : 무색프리즘상물질(에탄올로부터 재결정화) 융점 : 237 내지 240℃
[실시예 14]
(+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 1.2g, 4-클로로-2-니트로벤조산 1.1g, 디시클로헥실카보디이미드 0.76g 및 메틸렌 클로라이드 20ml의 혼합물에 4-(디메틸아미노)피리딘 0.04g을 가한다. 수득된 혼합물을 빙냉하에서 3시간 동안 교반한다. 반응시킨 후, 침전물을 여과하여 제거한다. 여액을 탄산칼륨 수용액으로 세척한 다음 물로 세척하고, 건조시킨 다음 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 에탄올로 결정화시켜, 연황색 판상 결정으로 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-니트로벤조일옥시)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 1.36g을 수득한다. 수율 : 76% 융점 : 123.5 내지 125℃
Figure kpo00026
: +44.99°(c=1.10, 클로로포름)염산염 : 결정성 분말(이소프로필 에테르로부터 침전)융점 : 125 내지 130℃
[실시예 15]
(+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 1.2g, 3-메틸-4-니트로벤조산 0.99g, 디시클로헥실카보디이미드 0.76g 및 메틸렌 클로라이드 30ml의 혼합물에 4-(디메틸아미노)피리딘 0.04g을 가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응시킨 후, 침전물을 여과하여 제거한다. 여액을 탄산칼륨 수용액으로 세척한 다음 물로 세척하고, 건조시킨 다음 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 이소프로필 에테르로 결정화시켜, 결정성 분말(융점 : 70°내지 73℃)을 수득한다. 이렇게 하여 수득된 분말을 클로로포름과 메탄올의 혼합물에 용해시키고, 생성된 용액에 염화수소-에테르를 가한다. 침전물을 여과하여 모아, 백색 분말로, (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(3-메틸-4-니트로벤조일옥시)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 염산염 1.45g을 수득한다. 수율 : 79% 융점 : 139 내지 145℃(분해) 메탄설포네이트 : 백색분말(이소프로필 에테르로부터 침전)융점 : 110.5 내지 117℃(분해) 설파메이트 : 무색 침상결정(에탄올로부터 재결정화)융점 : 112.5 내지 118℃
Figure kpo00027
: +12.73°(c=1.05, 클로로포름)
[실시예 16]
(+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 1.2g, 3-메톡시-4-니트로벤조산 1.08g 및 디시클로헥실카보디이미드 0.96g을 빙냉하에서 메틸렌 클로라이드 30ml와 디메틸포름아미드 8ml의 혼합물에 용해시킨다. 생성된 혼합물에 4-(디메틸아미노)피리딘의 촉매량을 가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응시킨후, 침전물을 여과하여 제거한다. 여액을 탄산 칼륨 수용액으로 세척한 다음 물로 세척하고 건조시킨 다음 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔크로마토그라피(용매, 클로로포름 : 메탄올=20 : 0.3)에 의해 정제한다. 이렇게 하여, 오일로서 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(3-메톡시-4-니트로벤조일옥시)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 1.2g을 수득한다. 수율 : 67.4% 메탄설포네이트 : 백색분말(이소프로필 에테르로부터 침전)융점 : 105 내지 112℃(분해)
[실시예 17]
(+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 1.2g, 3, 4-디니트로벤조산 1.16g 및 디시클로헥실카보디이미드 0.76g을 메틸렌 클로라이드 20ml에 용해시키고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 반응시킨 후, 침전물을 여과하여 회수한다. 여액을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(용매, 클로로포름 : 메탄올=100 : 3)에 의해 정제하여, 오일로서(+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(3, 4-디니트로벤조일옥시)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 0.8g을 수득한다. 푸마레이트 : 황색 침상결정(에탄올로부터 재결정화)융점 : 134 내지 136℃(분해)
원소분석 C27H26N4O8S·C2H7O4·C2H5OH
계산치 : C, 54.39 : H, 4.98 : N, 7.69 : S, 4.40
실측치 : C, 54.37 : H, 4.98 : N, 7.52 : S, 4.45
[실시예 18]
(+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 1.86을 피리딘 18ml에 용해시키고, 여기에 빙냉하에서 4-클로로-3-니트로벤조일 클로라이드 1.27g을 가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응시킨 후, 혼합물을 중타산나트륨을 함유하는 얼음-물에 부은 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 에탄올과 이소프로필에테르의 혼합물로 결정화시킨다. 이렇게 하여 수득한 조 결정(2.8g)을 에탄올로부터 재결정화시켜, 황색 프리즘상 물질로서(+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-클로로-3-니트로벤조일옥시)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 2.7g을 수득한다. 융점 : 93 내지 96℃ 옥살레이트 : 무색 프리즘상 물질(에탄올로부터 재결정화)융점 : 203 내지 205℃
Figure kpo00028
: +19.4°(c=1, 메탄올)
[실시예 19]
(+)-시스-2-(4-메록시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 1.24을 메틸렌 클로라이드 10ml에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민 0.5ml를 가한다. 수득된 혼합물에 메틸렌 클로라이드 5ml 중의 2-클로로-5-니트로벤조일 클로라이드 0.88g의 용액을 빙냉하에서 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응시킨 후에, 혼합물을 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척하여, 건조시킨 다음 증발시켜 용매를 제거한다. 이렇게 하여 수득된 조 생성물을 에탄올로부터 제결정화시켜, 황색 프리즘상 물질로서(+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(2-클로로-5-니트로벤조일옥시)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 1.71g을 수득한다. 수율 : 92% 융점 : 169 내지 170℃
Figure kpo00029
: +98.4°(c=1, 클로로포름) 옥살레이트 : 무색프리즘상물질(메탄올로부터 재결정화)융점 : 223 내지 225℃(분해)
Figure kpo00030
: +101.8°(c=1, 디메틸포름아미드)
[실시예 20]
(+)-시스-2-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 1.86g과 트리에틸아민 1ml를 메틸렌 클로라이드 15ml에 용해시키고 여기에 5-클로로-2-니트로벤조일 클로라이드 1.27g을 가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응시킨 후, 혼합물을 얼음-물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 중탄산타느륨 수용액, 물 및 염화나트륨 수용액으로 연속 세척한다. 그후 추출물을 증발시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 에탄올로 결정화시킨다. 이렇게 하여, 무색 프리즘상 물질로 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(5-클로로-5-니트로벤조일옥시)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 2.45g을 수득한다. 수율 : 88.1%
융점 : 159 내지 160℃
Figure kpo00031
: +46.0°(c=1.0, 메탄올)
염산염 : 무색프리즘상 물질(이소프로판올로부터 재결정화)
융점 : 194 내지 196℃
Figure kpo00032
: +34.2°(c=1.0, 메탄올)
[실시예 21]
(+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 1.86g을 메틸렌 클로라이드 15ml에 용해시키고, 여깅게 트리에틸아민 2ml를 가한다. 수득된 혼합물에 교반하면서 2-메틸티오-4-니트로벤조일 클로라이드 1.39g을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응시킨 후, 혼합물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(용매, 클로로포름 : 메탄올=50 : 1)에 의해 정제하여, 오일로서(+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(2-메틸티오-4-니트로벤조일옥시)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 2.0g을 수득한다. 수율 : 70%
푸마레이트 : 황색 결정성 분말(아세톤, 이소프로판올 및 이소프로필 에테르의 혼합물로부터 침전)
융점 : 112 내지 116℃
Figure kpo00033
: +22.03°(c=1.06, 메탄올)
[실시예 22]
(+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 1.86g을 무수 벤젠 20ml에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민 3ml를 가한다. 수득된 혼합물에 교반하면서 무수 벤젠 5ml중의 2, 4-디니트로벤조일 클로라이드 1.38g의 용액을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 반응시킨 후, 혼합물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 에탄올의 혼합물로부터 재결정화시켜, 황색 침상결정으로 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(2, 4-디니트로벤조일옥시)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 2.45g을 수득한다. 수율 : 87%
융점 : 153.5 내지 156.5℃
Figure kpo00034
: +48.63°(c=1.0, 클로로포름)
염산염 : 연황색 분말(이소프로필 에테르로부터 침전)
융점 : 114.5 내지 124℃
Figure kpo00035
: +53.40°(c=1.0, 디메틸포름아미드)
[실시예 23]
(1) (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 2.0g과 에틸 요오다이드 0.96g을 디메틸포름아미드 20ml에 용해시키고, 여기에 탄산 칼륨 1.16g을 가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응시킨 후, 혼합물을 얼음-물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 농축시켜, 황색 오일로서 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(N-메틸-N-에틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 수득한다.
(2) 단계 (1)에서 수득한 생성물(황색오일)을 피리딘 20ml에 용해시키고, 여기에 4-니트로벤조일 클로라이드 0.9g을 가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응시킨 후, 혼합물을 얼음-물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 농축시킨다. 잔류물을 이소프로판올로 결정화시켜, 연황색 침상결정으로 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-니트로벤조일옥시)-5-[2-(N-메틸-N-에틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 1.3g을 수득한다. 수율 : 50%
융점 : 130 내지 134℃
원소분석 C28H29N3O8S·1/2 C4H4O4·CH3OH·1/2H2O
계산치 : C, 58.66 : H, 5.72 : N, 6.62 : S, 5.05
실측치 : C, 58.36 : H, 5.62 : N, 6.56 : S, 4.83
[실시예 24]
(1) (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 2.0g과 n-프로필 요오다이드 1.0g을 디메틸포름아미드 25ml에 용해시키고, 여기에 탄산칼륨 1.16g을 가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응시킨 후, 혼합물을 얼음-물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 농축시켜, 무색오일로서 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(N-메틸-N-n-프로필아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 수득한다.
(2) 단계 (1)에서 수득한 생성물(무색 오일)을 피리딘 20ml에 용해시키고, 여기에 4-니트로벤조일 클로라이드 0.84g을 가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응시킨 후, 혼합물을 얼음-물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 농축시킨다. 잔류물을 이소프로판올로 결정화시켜, 연황색 침상결정으로 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-니트로 벤조일옥시)-5-[2-(N-메틸-N-n-프로필아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 1.25g을 수득한다.
융점 : 116 내지 118℃
푸마레이트 : 무색 침상결정(메탄올로 부터 재결정화)
융점 : 168.5 내지 170℃
원소분석 C29H31N3O6S·C4H4O4·1/3H2O
계산치 : C ; 59.00, H ; 5.35, N ; 6.26, S ; 4.77
실측치 : C ; 59.18, H ; 5.71, N ; 6.35, S ; 4.89
[실시예 25]
(±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 1.0g을 피리딘 15ml에 용해시키고, 여기에 4-니트로벤조일 클로라이드 0.51g을 가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응시킨 후, 혼합물을 얼음-물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 이소프로판을과 메탄올의 혼합물로 결정화시켜, 황색 침상결정으로 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-니트로벤조일옥시)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 1.1g을 수득한다. 수율 : 80%
융점 : 144.5 내지 146℃
푸마레이트 : 무색 침상결정(메탄올과 이소프로필에테르의 혼합물로부터 재결정화)
융점 : 110 내지 115.5℃
원소분석 C29H31N3O6S·1/2 C4H4O4·1/2 CH3OH·H2O
계산치 : C ; 58.96, H ; 5.81, N ; 6.55, S ; 5.00
실측치 : C ; 58.76, H ; 5.72, N ; 6.53, S ; 5.07
[실시예 26]
(+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디에틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 1.53g을 피리딘 8ml에 용해시키고, 여기에 4-니트로벤조일 클로라이드 1.0g을 가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응시킨 후, 혼합물을 얼음-물에 붓는다. 수성혼합물을 중탄산나트륨으로 알칼리화 시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(용매, 클로로포름 : 메탄올=40 : 1)에 의해 정제하여, 황색오일로서 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(2-클로로-4-니트로 벤조일옥시)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 1.80g을 수득한다. 수율 : 88%
Figure kpo00036
: +52.9°(c=0.98, 메탄올)
염산염 : 황색분말(이소프로필 에테르로부터 침전)
융점 : 115 내지 125℃
Figure kpo00037
: +42.4°(c=0.96, 메탄올)
[실시예 27]
(+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디에틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 1.53g을 피리딘 8ml에 용해시킨다. 수득된 용액에 클로로포름 2ml중의 4-클로로-2-니트로벤조일 클로라이드 1.50g의 용액을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응시킨 후, 혼합물을 얼음-물에 붓는다. 수성혼합물을 중탄산나트륨으로 알칼리화 시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(용매, 클로로포름 : 메탄올=30 : 1)에 의해 정제하여, 황색오일로서 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-클로로-2-니트로 벤조일옥시)-5-[2-(디에틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 1.90g을 수득한다. 수율 : 93%
Figure kpo00038
: +13.9°(c=0.53, 메탄올)
염산염 : 연 황색분말(에틸 아세테이트와 이소프로필 에테르의 혼합무로부터 침전)
융점 : 120 내지 125℃
Figure kpo00039
: +0.89°(c=1.06, 메탄올)
[실시예 28]
(1) (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 10.0g, 2-(N-메틸-N-에틸아미노)에틸클로라이드 염산염 5.52g 및 아세톤 100ml의 혼합물에 탄산칼륨 5.05g을 가한다. 수득된 혼합물을 밤새 교반하면서 환류시킨다. 반응시킨 후, 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물에 용해시킨다. 에틸 아세테이트층을 취하여, 건조시킨 다음 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 그의 염산염으로 전환시킨 다음 이소프로판올로부터 재결정화시킨다. 이렇게 하여, 무색 프리즘상 물질로서 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(N-메틸-N-에틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)온 염산염 12.28g을 수득한다. 수율 : 87%
Figure kpo00040
: +135.79°(c=1.13, 메탄올)
(2) 메틸렌 클로라이드 3ml중의 2-클로로-4-니트로벤조일 클로라이드 0.88g의 용액을 실온에서 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(N-메틸-N-에틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 염산염 1.41g, 메틸렌 클로라이드 15ml 및 트리에틸아민 1ml의 혼합물에 적가한다. 수득된 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응시킨 후, 혼합물을 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척하여, 건조시킨 다음 증발시켜 용매를 제거한다. 이렇게 하여 수득한 오일을 그의 옥살레이트로 전환시킨 다음 에탄올로 부터 재결정화 시킨다. 이렇게 하여, 무색 침상결정으로 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(2-클로로-4-니트로벤조일옥시)-5-[2-(N-메틸-N-에틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)온 옥살레이트 1.83g을 수득한다. 수율 : 83.5%
융점 : 205 내지 206℃(분해)
Figure kpo00041
: +53.2°(c=1, 디메틸포름아미드)
[실시예 29]
메틸렌 클로라이드 3ml중의 4-클로로-2-니트로벤조일 클로라이드 0.88g의 용액을 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(N-메틸-N-에틸아미노)에틸]2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 염산염 1.41g, 메틸렌 클로라이드 15ml 및 트리에틸아민 1ml의 혼합물에 가한다. 수득된 혼합물을 실시예 28-(2)에서 기술한 방법과 동일한 방법으로 처리한다. 조 생성물을 그의 옥살레이트로 전환시킨 다음, 메탄올로 부터 재결정화 시킨다. 이렇게 하여, 무색 프리즘상 물질로 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-클로로-2-니트로벤조일옥시)-5-[2-(N-메틸-N-에틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)온 옥살레이트 1.9g을 수득한다. 수율 : 86.4%
융점 : 218 내지 220℃(분해)
Figure kpo00042
: +48.0°(c=1, 디메틸포름아미드)
[실시예 30]
(1) (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 10.0g, 2-(N-메틸-N-프로필아미노)에틸클로라이드 염산염 6.57g 및 아세톤 100ml의 혼합물에 탄산칼륨 5.05g을 가한다. 수득된 혼합물을 밤새 교반하면서 환류시킨다. 반응시킨 후, 혼합물을 실시예 28-(1)에서 기술한 방법과 동일한 방법으로 처리한다. 이렇게 하여, 오일로서 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(N-메틸-N-n-프로필아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)온 염산염 12.3g을 수득한다. 수율 : 92%
염산염 : 백색 분말(이소프로필 에테르로부터 침전)
융점 : 93 내지 100.5℃
Figure kpo00043
: +110.23°(c=1.0, 메탄올)
(2) 메틸렌 클로라이드 3ml중의 2-클로로-4-니트로벤조일 클로라이드 0.88g의 용액을 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(N-메틸-N-n-프로필아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 1.34g, 메틸렌 클로라이드 15ml 및 트리에틸아민 0.5ml의 혼합물에 가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응시킨 후, 혼합물을 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척하여, 건조시킨 다음 증발시켜 용매를 제거한다. 이렇게 하여 수득한 갈색(2g)을 그의 옥살레이트로 전환시킨 다음 에탄올로부터 재결정화 시킨다. 이렇게 하여, 무색 프리즘상 물질로서 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(2-클로로-4-니트로벤조일옥시)-5-[2-(N-메틸-N-n-프로필아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)온 옥살레이트 1.97g을 수득한다. 수율 : 87.5%
융점 : 164 내지 165℃(분해)
Figure kpo00044
: +53.0°(c=1, 디메틸포름아미드)
[실시예 31]
메틸렌 클로라이드 3ml중의 4-클로로-2-니트로벤조일 클로라이드 0.88g의 용액을 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(N-메틸-N-n-프로필아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 1.34g, 메틸렌 클로라이드 15ml 및 트리에틸아민 0.5ml의 혼합물에 가한다. 수득된 혼합물을 실시예 30-(2)에서 기술한 방법과 동일한 방법으로 처리한다. 조 생성물을 그의 옥살레이트로 전환시킨 다음 에탄올로부터 재결정화 시킨다. 이렇게 하여, 무색 판상 결정으로 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-클로로-2-니트로벤조일옥시)-5-[2-(N-메틸-N-n-프로필아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)온 옥살레이트 1.78g을 수득한다. 수율 : 79.5%
융점 : 202 내지 204℃(분해)
Figure kpo00045
: +49.6°(c=1, 디메틸포름아미드)
[실시예 32]
(1) (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 3.01g, 및 3-(디메틸아미노)프로필 클로라이드 염산염 1.74g을 아세톤 30ml에 용해시키고, 여기에 탄산칼륨 3.04g을 가한다. 수득된 혼합물을 밤새 교반하면서 환류시킨다. 반응시킨 후, 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 용해시킨다. 에틸 아세테이트층을 취하여, 건조시킨 다음 증발시켜 용매를 제거한다. 이렇게 하여, 오일로서 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[3-(디메틸아미노)프로필]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)온 3.3g을 수득한다.
(2) 단계 (1)에서 수득한 오일(3.3g)을 피리딘 15ml에 용해시키고, 여기에 4-니트로벤조일 클로라이드 1.74g을 가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응시킨 후, 혼합물을 얼음-물에 붓는다. 침전물을 여과하여 회수하여, 분말로서 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-니트로벤조일옥시)-5-[3-(디에틸아미노)프로필]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 수득한다. 이렇게 해서 수득한 생성물(분말)을 실리카겔 크로마토그라피(용매, 클로로포름 : 메탄올=40 : 1)로 정제한 다음 염화수소, 에테르 및 이소프로필 에테르의 혼합물로 처리한다. 이렇게 하여, 황색 분말로서 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-니트로벤조일옥시)-5-[3-(디메틸아미노)프로필]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)온 염산염 4.28g을 수득한다. 수율 : 75%
융점 : >60℃(분해) (이소프로필 에테르로 부터 침전)
Mass(m/e) : 536(M+)
[실시예 33]
(1) (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 12.8g을 디클로로메탄 250ml에 용해시킨다. 생성된 용액에 디클로로메탄 250ml중의 삼브롬화붕소 42.6g의 용액을 -50℃에서 15분간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응시킨 후, 10℃이하의 온도에서 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하여 혼합물을 알칼리화한다. 유기층을 취하여, 물로 세척하고, 건조시킨 다음 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화시켜, 무색 침상결정으로 (+)-시스-2-(4-히드록시페닐)-3-(2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 11.2g을 수득한다. 수율 : 91.8%
융점 : 120 내지 123℃
Figure kpo00046
: +164.2°(c=1.0, 메탄올)
염산염 : 무색 침상결정(에탄올로부터 재결정화)
융점 : 196 내지 197℃(분해)
[α] : +143.4°(c=1.0, 물)
(2) (+)-시스-2-(4-히드록시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 10g, 60% 수산화나트륨 1.34g, 디에틸설페이트 5.13g 및 무수 테트라하이드로푸란 200ml의 혼합물에 교반하면서 디메틸포름아미드 200ml를 가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응시킨 후, 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시키고, 생성된 용액을 탄산칼륨 수용액 및 물로 연속 세척한다. 그후 용액을 건조시키고 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(용액, 클로로포름 : 메탄올=50 : 1)에 의해 정제하여, 오일로서 (+)-시스-2-(4-에톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 8.0g을 수득한다. 수율 : 74%
염산염 : 무색 침상결정(아세톤과 메탄올의 혼합물로부터 재결정화)
융점 : 195 내지 197.5℃
Figure kpo00047
: +109.44°(c=1.04, 메탄올)
원소분석 C21H26N2O3S·HCl·1/2CH3COCH31/2H2O
계산치 : C ; 58.61, H ; 6.78, N ; 6.08, Cl ; 7.69
실측치 : C ; 58.31, H ; 6.53, N ; 6.19, Cl ; 7.83
(3) (+)-시스-2-(4-에톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 960mg을 무수벤젠 20ml에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민 1ml를 가한다. 수득된 혼합물에 교반하면서 4-니트로벤조일 클로라이드 510mg을 조금씩 가하고, 이혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 반응시킨 후, 혼합물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 농축건조시킨다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화시켜, 무색침상 결정으로 (+)-시스-2-(4-에톡시페닐)-3-(4-니트로벤조일옥시)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 1.04g을 수득한다. 수율 : 78%
융점 : 140.5 내지 142℃
Figure kpo00048
: +19.41°(c=1.03, 클로로포름)
옥살레이트 : 무색 침상결정(에탄올로부터 재결정화)
융점 : 158 내지 160.5℃
Figure kpo00049
: +15.81°(c=1.08, 디메틸포름아미드)
[실시예 34]
(+)-시스-2-(4-에톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 1.04g을 무수벤젠 20ml에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민 1ml를 가한다. 수득된 혼합물에 교반하면서 무수벤젠 2ml중의 2-클로로-4-니트로벤조일클로라이드 0.62g의 용액을 혼합물에 가하고, 이혼합물을 실온에서 0.5시간 교반한다. 반응시킨 후, 혼합물을 물로 세척하여, 건조시키고 농축건조시킨다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화시켜, 연황색 침상결정으로 (+)-시스-2-(4-에톡시페닐)-3-(2-클로로-4-니트로벤조일옥시)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 0.94g을 수득한다. 수율 : 61%
융점 : 103 내지 105℃
Figure kpo00050
: +68.39°(c=1.05, 클로로포름)
옥살레이트 : 무색 침상결정(에탄올로부터 재결정화)
융점 : 177 내지 179.5℃
Figure kpo00051
: +45.20°(c=1.0, 디메틸포름아미드)
[실시예 35]
메틸렌 클로라이드 10ml중의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(N-메틸-N-에틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 염산염 430mg의 용액에 트리에틸아민 0.5ml를 가하고, 빙냉하에 교반하면서 여기에 4-클로로-3-니트로벤조일 클로라이드 270mg을 가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 물로 세척하고 건조시킨 다음 감압하에서 농축건고시킨다. 잔류물을 아세톤에 용해시키고, 여기에 옥살산 90ml을 가한다. 수득된 혼합물을 정치시킨다. 결정성 침전물을 여과하여 회수하고 건조시킨다. 이렇게하여, 무색 침상결정으로 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-클로로-3-니트로벤조일옥시)-5-[2-(N-메틸-N-에틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 옥살레이트 410mg을 수득한다. 수율 : 61%
융점 : 160.5 내지 162℃
Figure kpo00052
: +20.40°(c=0.5, 메탄올)
[실시예 36]
(+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 3.01g을 피리딘 50ml에 용해시키고, 여기에 빙냉하여 교반하면서 2-클로로-4-니트로벤조일 클로라이드 2.31g을 가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이 혼합물을 얼음-물에 부은다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 10% 염산 및 물로 세척하여, 건조시킨 다음 감압하에서 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(용매, 클로로포름 : 메탄올=100 : 1)에 의해 정제한다. 이렇게 하여 연황색 분말로서 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(2-클로로-4-니트로벤조일옥시)-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 4.81g을 수득한다. 수율 : 99%
Figure kpo00053
: -11.14°(c=1.03, 클로로포름)
Figure kpo00054
: 3390, 1740, 1695, 1610
NMR(CDCl3) : 3.79(s, 3H), 5,29(d, 1H, J=7.2Hz), 5.57(d, 1H, J=7.2Hz), 6.76 내지 8.22(m, 11H), 8.72(브로도, 1H)
Mass(m/e) : 486(M+), 484(M+), 283(기본 피크)
(2) (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(2-클로로-4-니트로벤조일옥시)-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 970mg을 아세톤 15ml에 용해시키고, 여기에 탄산칼륨 690mg과 2-(디메틸아미노)에틸 클로라이드 염산염 375ml를 가한다. 수득된 혼합물을 교반하면서 6시간 동안 환류시킨다. 반응시킨 후, 혼합물을 감압하에서 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 가하고, 이 혼합물을 물로 세척한다. 에틸 아세테이트 용액을 건조시키고 감압하에서 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 가열하면서 에탄올에 용해시키고, 이 혼합물을 정치시킨다. 결정성 침전을 여고하여 회수하고 건조시켜, 연황색 침상결정으로 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(2-클로로-4-니트로벤조일옥시)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 810mg을 수득한다. 수율 : 73%
융점 : 153 내지 155.5℃
Figure kpo00055
: +72.94°(c=1.02, 클로로포름)
푸마레이트 : 융점 : 150 내지 153℃
Figure kpo00056
: +36.60°(c=1.0, 메탄올)
[실시예 37]
(-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(2-클로로-4-니트로벤조일옥시)-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 970mg을 아세톤 20ml에 용해시키고, 여기에 탄산칼륨 690mg과 2-(N-메틸-에틸아미노)에틸 클로라이드 염산염 410mg을 가한다. 수득된 혼합물을 교반하면서 3시간 동안 환류시킨다. 반응시킨 후, 혼합물을 감압하에서 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 가하고, 이 혼합물을 물로 세척한다. 에틸 아세테이트 용액을 건조시키고 감압하에서 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물에 옥살산 180mg과 에탄올 15ml를 가하고, 이 혼합물을 가열하여 등명한 용액으로 만든다. 수득된 등명한 용액을 정치시킨다. 결정성 침전을 여과에 의해 회수하고 건조시켜, 무색 침상결정으로 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(2-클로로-4-니트로벤조일옥시)5-[2-(N-메틸-N-에틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 옥살레이트 1.20g을 수득한다. 수율 : 1%
융점 : 198 내지 200.5℃(분해)
Figure kpo00057
: +53.00°(c=1.0, 디메틸포름아미드)
[실시예 38]
(+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 3.01g을 피리딘 50ml에 용해시키고, 여기에 빙냉하여 교반하면서 4-클로로-3-니트로벤조일 클로라이드 2.31g을 가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이 혼합물을 얼음-물에 붓고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 10% 염산 및 물로 세척하고, 건조시킨 다음 감압하에서 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(클로로포름 : 메탄올=100 : 1)에 의해 정제한다. 이렇게 하여 무색 분말로서 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-클로로-3-니트로벤조일옥시)-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 3.68g을 수득한다. 수율 : 75%
Figure kpo00058
: -63.01°(c=0.97, 클로로포름)
Figure kpo00059
: 3390, 1735, 1695, 1605
NMR(CDCl3)δ : 3.82(s, 3H), 5,28(d, 1H, J=7Hz), 5.54(d, 1H, J=7Hz), 6.80 내지 8.04(m, 11H), 8.58(브로도, 1H)
Mass(m/e) : 486(M+), 484(M+), 283(base peak)
(2) (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-클로로-3-니트로벤조일옥시)-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 970mg을 아세톤 15ml에 용해시키고, 여기에 탄산칼륨 690mg과 2-(디메틸아미노)에틸 클로라이드 염산염 375mg을 가한다. 수득된 혼합물을 교반하면서 7시간 동안 환류시킨다. 반응시킨 후, 혼합물을 감압하에서 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 가하고, 이 혼합물을 물로 세척한다. 에틸 아세테이트 용액을 건조시키고 감압하에서 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(용매, 클로로포름 : 메탄올=100 : 3)에 의해 정제하여, 황색 오일로서 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-클로로-3-니트로벤조일옥시)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 900mg을 수득한다. 수율 : 81%
융점 : 202 내지 204℃(분해)
Figure kpo00060
: +18.60°(c=1.0, 메탄올)
[실시예 39]
(-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-클로로-3-니트로벤조일옥시)-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 970mg을 아세톤 20ml에 용해시키고, 여기에 탄산칼륨 690mg과 2-(N-메틸-N-에틸아미노)에틸 클로라이드 염산염 410mg을 가한다. 수득된 혼합물을 교반하면서 3시간 동안 환류시킨다. 반응시킨 후, 혼합물을 감압하에서 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 가하고, 이 혼합물을 물로 세척한다. 에틸 아세테이트 용액을 건조시키고 감압하에서 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물에 옥살산 180mg과 아세톤 10ml를 가하고, 수득된 혼합물을 가열하여 등명한 용액으로 만든다. 생성된 등명한 용액을 정치시킨다. 생성된 결저성 침전물을 여과하여 모아 건조시켜, 무색 침상결정으로 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-클로로-3-니트로벤조일옥시)-5-[2-(N-메틸-N-에틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 옥살레이트 1.06g을 수득한다. 수율 : 80%
융점 : 171 내지 173℃(분해)
Figure kpo00061
: +22.40°(c=1.0, 메탄올)
[실시예 40]
(+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(N-메틸-N-벤질옥시카보닐아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 15mg을 피리딘 60ml에 용해시키고, 여기에 빙냉하에서 4-니트로벤조일 클로라이드 5.94g을 가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응시킨 후, 혼합물을 얼음-물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 증발시켜 용매를 제거한다. 이렇게 하여 수득한 오일을 아세트산 70ml에 용해시키고, 생성된 용액을 빙냉시킨다. 이 용액에 25% 브롬화 수소-아세트산 100ml를 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한다. 혼합물에 에테르를 가하고, 침전물(황색 분말(을 여과하여 모아 에테르로 세척한 다음 감압하에서 건조시킨다. 이렇게 하여,
(+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-니트로벤조일옥시)-5-[2-(N-메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 1.1g과 에틸렌 브로모하이드린 1.2g을 디메틸 포름아미드 15ml에 용해시키고, 여기에 중탄산 나트륨 0.9g을 가한다. 수득된 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음-물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 이소프로판올로 결정화시켜, 연황색 침상결정으로 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-니트로벤조일옥시)-5-[2-(N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노)-에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 1.2g을 수득한다. 수율 : 이론치
융점 : 133 내지 136℃
Figure kpo00062
: +28.0°(c=1.0, 클로로포름)
(+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-니트로벤조일옥시)-5-[2-(메틸아미노)-에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 브롬화수소산염 13.3g을 수득한다.
생성물은 5% 탄산칼륨 수용액으로 중화시킨 다음 유리염기를 그의 푸마레이트로 전환시킴으로써 정제한다.
푸마레이트 : 무색 침상결정(메탄올로부터 재결정화)
융점 : 164 내지 167℃(분해)
Figure kpo00063
: +2.0°(c=1.0, 메탄올-클로로포름(1 : 1))
원소분석 C26H25N3O6S·C4H4O4·1/2H2O
계산치 : C ; 56.95, H ; 4.78, N ; 6.64, Cl ; 5.07
실측치 : C ; 56.77, H ; 4.61, N ; 6.66, Cl ; 4.99
[실시예 41]
(+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-니트로벤조일옥시)-5-[2-(N-메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 5.88g과 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로피란 5.44g을 디메틸포름아미드 50ml에 용해시키고, 여기에 중탄산 나트륨 3.86g을 가한다. 수득된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음-물에 붓고 벤젠으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 감압하에서 농축시킨다. 잔류물(즉, (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-니트로벤조일옥시)-5[2-[N-메틸-N-(2-(테트라하이드로피란-2-일-옥시)에틸)-아미노]에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4-(5H)-온)을 에탄올 100ml에 용해시키고, 여기에 1.5% 염산 53ml를 가한다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응시킨 후, 혼합물을 중탄산 나트륨 수용액으로 중화시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 실시예 41에서 기술한 방법과 동일한 방법으로 처리하여, (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-니트로벤조일옥시)-5-[2-(N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 2.69g을 수득한다. 수율 : 79%
융점 : 133 내지 136℃

Claims (5)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체와 축합시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00064
    상기식에서, R1및 R2는 각각 저급알킬이며, R3는 수소, 저급알킬 또는 히드록시-저급알킬이고, R4는 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 저급 알킬티오 또는 니트로이며, A는 저급알킬렌이다.
  2. 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 이의 염과 축합시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00065
    Figure kpo00066
    상기식에서, R1및 R2는 각각 저급알킬이며, R3는 수소, 저급알킬 또는 히드록시-저급알킬이고, R4는 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 저급 알킬티오 또는 니트로이며, A는 저급알킬렌이고, X1은 할로겐이다.
  3. 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체와 축합시켜 일반식(Ⅶ)의 화합물을 수득하고, 일반식(Ⅶ)의 화합물로부터 보호그룹을 제거함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ-a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00067
    Figure kpo00068
    상기식에서, R1및 R2는 각각 저급알킬이며, R4는 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 저급 알킬티오 또는 니트로이고, A는 저급알킬렌이고, Y1은 보호그룹이다.
  4. 일반식(Ⅰ-a)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(Ⅷ-a)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00069
    상기식에서, R1및 R2는 각각 저급알킬이며, R4는 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 저급 알킬티오 또는 니트로이고, A는 저급알킬렌이며, B는 저급알킬렌이고, X2는 할로겐이다.
  5. 일반식(Ⅰ-a)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(Ⅷ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅸ)의 화합물을 수득하고, 일반식(Ⅸ)의 화합물로부터 보호그룹을 제거함을 특징으로 하여, 일반식(I-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00070
    상기식에서, R1및 R2는 각각 저급알킬이며, R4는 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 저급 알킬티오 또는 니트로이고, A는 저급알킬렌이고, B는 저급알킬렌이며, X2는 할로겐이고, Y2는 보호그룹이다.
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