JPS59231076A - ベンゾチアゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （技術分野） 本発明は医薬化合物として有用な新規１．５−ベンゾチ
アゼピン誘導体及びその製法に関する。

（従来技術） ２−（４−メトキシフェニル）−３−ペンツイルオキシ
−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）　−オ
ン及ＩＪ２−（４−メトキシフェニル）−３−ベンジル
オキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）　−２
，３〜ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オンが冠血管拡張作用を有することは知られている
（特公昭４６−４３７８４号及び同４７−８５４４号）
。

（発明の目的） 本発明は、優れた脳もしくは冠血管拡張作用及び脳虚血
保朽作用失を有し、しかも副作用（房室伝導抑制作用、
心拍数賊少作用）が極めて弱い新規１．５−ベンゾチア
ゼピンｇ　４体を提供しようとするものである。

（発明の（ｈ成及び効果） 本発明の新規１，５〜ベンゾチアゼピン読導体は次の一
般式（１）で示される。

（但しｌ　Ｒ’及びＲ２は低級アルキルＭ、Ｒ”は水素
原子、低級アルキル基又はヒドロキシ−低級アルキル基
Ｊ　Ｒ’は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、低、級アルキルチオ基又はニトロＭ
、Ａは低級アルキレン基を表わす。）本発明の化合物（
１）もしくはその塩は優れた脳・冠血管拡張作用を有す
ると共に房室伝導抑制作用や心拍数減少作用のような好
ましくない副作用を殆んど示さないという特徴を有して
いる。例えば、検体を麻酔穴に動脈内投与した後その椎
骨動脈血流量を測定して脳血管拡張作用を調べた場合。

本発明の（ト）−シス−２−＜４−メトキシフェニル）
−３＝（２−クロロ−４−ニトロベンゾイルオキシ）−
５−［２−（ジメチルアミノ）エチル〕　−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
・フマル酸塩はバパベリンヨリ約４５倍強力な脳血管拡
張作用を示した。また１モルモット摘出心臓を用いラン
ゲンドルフ法で調べｔ：　場合、　本ｉＱ　明の（＋）
−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−（２−１
０ロー４−ニトロベンゾイルオキシ）−５−Ｃ２−（ジ
メチルアミノ）エチル）−２，３−ジヒド゛ロー１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・フマル酸塩は
パパベリンより約１０倍強力な冠血管拡張作用を示した
。さらニ、検体を麻酔モルモットに静脈内投与した場合
。

本発明の（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）
−３−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイルオキシ）−
５−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕　−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
・フマル酸塩は投与量３η７Ｋｙで房室伝導障害を誘起
しなかった。

また２本発明の化合物（Ｉ）は優れた脳虚血保護作用を
有する。例えば、ラットの線類動脈と椎骨動脈の血流を
遮断して脳虚血を発生させ、遮断１０分後に脳血流を再
開すると共に・検体を脳血流再開２分前から０．１ηＡ
Ｉ／分の割合で連続的に静脈内投与して検体の脳虚血保
護作用を調べた場合１本発明の（ト）−シス−２−（４
−メトキシフェニル）−３−（２−クロロ−４−二トロ
ベンゾイルオキシ’）−５−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］　＝２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン・フマル酸塩は脳血流再開後１
時間以内にラットの脳活動電位（ＥＣｏ　Ｇ）を約５０
９６回復させた。

加えて１本発明の化合物（１）は毒性が低いという特徴
がある。例えば２本発明の＠−）−シス−２−（４−メ
トキシフェニル）−３−（２−クロロ−４−二トロベン
ゾイルオキシ）−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル
）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン・フマル酸塩の急性毒性（ＬＤ６ｏｉマ
ウス経口投与）は２９７〜以上である。

本発明の化合物としては、一般式（１）において。

例えばＲ１がメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基の如き炭素数１〜４の低級アルキル基、　Ｒ２がメチ
ル基、エチル基、プロピル基、ブチル基の如き炭素ａ１
〜４の低級アルキル基ＩＲ１′が水素原子、メチル基、
エチル基、プロピル基、ブチル基の如き炭素数１〜４の
低級アルキル基又はヒドロキシメチル基、２−ヒドロキ
シエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキ
シメチル基の如き炭素数１〜４のヒドロキシ−低級アル
キル基＋　Ｒ’が水素原子、塩素原子、臭素原子、フッ
素原子の如きハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、ブチル基の如き炭素数１〜４の低級アルキル基
、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基
の如き炭素数１〜４の低級アルコキシ基、メチルチオ基
、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基の如き
炭素数１〜４の低級アルキルチオ基又はニトロ基１Ａが
メチレン基。

エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基の如き
低級アルキレン基である化合物が挙げられる。これらの
うち、好ましい化合物としては、一般式（１）において
　Ｒ１がメチル基又はエチル基でありｌ　Ｒ２がメチル
基又はエチル基でありｌ　Ｒ８が水素原子、メチル基、
エチル基、プロピル基又・は２−ヒドロキシエチル基で
ありｌ　Ｒ’が水素原子、塩素原子、メチル基、メトキ
シ基、メチルチオ基又はニトロ基であり、Ａがエチレン
基又はトリメチレン基である化合物が挙げられる。他の
好ましい化合物としては、一般式（１）においてＩ　Ｒ
’がメチル基又はエチル基であり９　Ｒ２がメチル基又
はエチル基であり、Ｒ”が水素原子、メチル基、エチル
基３−−４ｏフェニル！、２−ニトロフェニル基。

２−りｏｏ−４−二トロフェニルｉ、２−１０ロー５−
＝トロフェニル＆、４−クロロー２−＝）ロフェニ　基
、４−クロロー３−二トロフェニル基、５−りｏロー２
−ニトロフェニ／Ｌ４＋３−メチル−４−二トロフェニ
ル！、３−メトキシ−４−ニトロフェニル＆、２−メチ
ルチオ−４−二トロフェニルＭ、２．４−ジニトロフェ
ニル基又Ｌｔ３゜４−ジニトロフェニル基であり、Ａが
エチレン基又はトリメチレン基である化合物が挙げられ
る。

さらに他の好ましい化合物としては、一般式（１）にお
いてｌ　Ｒ’及びＲ２がメチル基でありＩ　Ｒ”がメチ
基が４−ニトロフェニルＭｔ２−クロロ−４−二トロフ
ェニル基、４−クロロ−２−二トロフェニル基又は３−
メチル−４−二トロンエニル基テあり、Ａがエチレン基
である化合物が挙げられる。

さらにより好ましい化合物としては、一般式（１）にお
いでＩＲ’ｌＲ２及びＲ８がメチル基であり２式６：０
２で示される基が４−ニトロフェニル基。

２−クロロ−４−二トロフェニルＫ　＋　４−　クロロ
−２−ニトロフェニル基又は３−メチル−４−二トロフ
ェニル基であり、Ａがエチレン基である化合物が挙げら
れる。

本発明の化合物（１１は分子内に２個の不斉炭素原子を
有するため、２種の立体異性体（すなわち。

シス及びトランス異性体）もしくは４種の光学異性体（
すなわち、（＋）−シス、（−）−シスｌ＋）−）ラン
ス及びｆ−）−）ランス異性体）が存在するが１本発明
においてはこれら異性体もしくはそれらの混合物をも包
含するものである。しかしながら、医薬用途に供する化
合物としては、これら異性体のうち、シス異性体、とり
わけ忰）−シス異性体が好ましい。

（但し　Ｒ１，’　Ｒ２，Ｒｎ及びＡは前記と同一意味
を有する。） で示される化合物もしくはその塩と一般式（但し＋　Ｒ
’は前記と同一意味を有する。）で示される化合物もし
くはその反応性誘導体とを縮合反応させるか、或いは一
般式 （但しｌ　Ｒ’及びＲ４は前記と同一意味を有する。）
と同一意味を有する。） で示される化合物もしくはその塩とを縮合反応させるこ
とにより製することができる。

また、化合物（１）において「が水素原子である化合物
、すなわち一般式 （但し、　Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ’及びＡは前記と同一意味
を有する。） で示される化合物は、一般式 （但し　ｙ＋は保護基Ｉ　Ｒ’ｌ　Ｒ２及びＡは前記と
同一意味を有する。） で示される化合物もしくはその塩と化合物ｆｌＩｌ）も
しくはその反応性誘導体とを縮合反応させて一般式（但
し、　Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ’、　Ａ及びＹは前記と同一意
味を有する。） で示される化合物とし１次いで該化合物（■）から保護
基を除去することによっても製することができる。

さらに、化合物（１）においてＲ８がヒドロキシＬ低級
アルキル基である化合物、すなわ、ち一般式（但し、Ｂ
は低級アルキレン基、　Ｒ’、　Ｒ２，’ｆ？：及ヒＡ
は前記と同一意味を有する。） で示される化合物は、一般式 （但しｌ　Ｒ’ｌ　Ｒ２１Ｒ’及びＡは前記と同一意味
を有する。） で示される化合物もしくはその塩と一般式Ｘ２−Ｂ−Ｏ
Ｙ２（Ｖ［ｌ［） （但し　ｘ２はハロゲン原子、￥２は水素原子又は保護
基、Ｂは前記と同一意味を有する。）で示される化合物
と反応させて一般式 （但し、　Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ’、　Ａ、　Ｂ及びＹ２は
前記と同−保ＷＭを除去することによっても製すること
ができる。

上記製法において、アミノ基の保護基（Ｙｌ）としては
２例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ。

−ブトキシカルボニル基、トリチル基、０−ニトロフェ
ニルスルフェニル基などが挙ケられる。また、水酸基の
保護基（Ｙ２）としては２例えばテトラヒドロビラン−
２−イル基、ベンジルオキシカル、ボニル基、　　ｔｅ
ｒｔ、−ブトキシカルボニル！、２．２゜２−トリクロ
ロエチルカルボニル基、メトキシメチル基、　ｔｅｒｔ
、−フチルジメチルシリル基などが挙げられる。

また、原料化合物（ｎ）、　（ＩＶ）、　（Ｖｌ）及び
（１−ａ）は遊離化合物としても、またその塩へ形とし
ても使用することができる。化合物（Ｈ）、　（ＶＩ）
及び（Ｉ−ａ）の塩としては９例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩などの酸付加塩が好適に挙げられる。一方、化合物
（ＩＴ）の塩としては９例えばす［・リウム塩、カリウ
ム塩の如きアルカリ金属塩が挙げられる。さらに、原料
化合物（Ｖ）も遊離化合物又はその塩さしても使用する
ことかで岩る。化合物（Ｖ）の塩としては１例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩などの酸付加塩が好適に挙げられる。

化合物（ｎ）もしくはその塩と化合ｆ＃（１）との縮合
反応は適当な溶媒中縮合剤の存在下に実施すること紙工
きる。縮合剤としては２例えばジシ外口へキシルカルボ
ジイミド、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ
、Ｎ’−ジーＰ−トリルカルボジイミドなどが挙げられ
る。溶媒としては１例えハ塩化メチレン、クロロホルム
、エーテル、ベンゼン、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミドなどを用いるのが好ましい。本反応は０℃〜３
０’Ｃで実施するのが好ましい。

また、化合物（ＩＩ）もしくはその塩と化合物（１）の
反応性誘導体との縮合反応は適当な溶媒中実施すること
ができる。化合物（ｍ＞の反応性誘導体としては１例え
ば対応する酸ハライド（例えば、クロリド、プロミド）
、酸無水物２混酸無水物（例えば、エトキシカルボニル
エステル、イソププロポキシカルボニノしエステル、イ
ンブトキシカルボニルエステル）　、　活性エステル（
例、ｃ−ハ、　ｐ　−＝トロフェニルエステル、２，４
．５−トリクロロフェニルエステル、２．４．６−トリ
クロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ドエステル。

■−ベンゾトリアゾールエステル）などが挙げられる。

溶媒としては２例えば塩化メチレン、エーテル、アセト
ン、ジオキサン、酢酸エチル、ベンゼン、クロロホルム
、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどを用いる
のが好ましい。当該反応を実施する゛に際し、化合物（
Ｉｌ［）を酸ハライドの形で使用する場合は０℃〜３０
℃；化合物（ｍ）を酸無水物の形で使用する場合は１５
℃〜１００℃番化合物（ＩＩＩ）を混酸無水物の形で使
用する場合はＯ℃〜３０℃；化合物（ＩＩＩ）を活性エ
ステルの形で使用する場合は０°Ｃ〜８０℃で実施する
のが好ましい。また。

化合物（ＩＩＩ）を酸ハライドの形で使用する。場合、
当該反応は脱酸剤の存在下に実施するのが好ましい。

カリウム）、炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素
す）　ＩＪウム、炭酸水素カリウム）、水酸化アルカリ
金属（例えば、水酸化すｌ−ＩＪウム、水酸化カリウム
）などが好適に挙げられる。

化合物（■）もしくはその塩と化合物（Ｖ）もしくはそ
の塩との縮合反応は適当な溶媒中実施することができる
。化合物（ＩＶ）を遊離の形で使用する場合、当該縮合
反応はアルカリ試薬の存在下に実施するのが好ましい。

アルカリ試薬としては１例えば水酸化アルカリ金属（例
えば、水酸化カリウム。

水酸化ナトリウム）、炭酸アルカリ金属（例えば。

炭酸カリウム、炭酸ナトリウム）　、　水’ｆｔ化アル
カリ金属（例えば、水素化す）　ＩＪウム）などが挙げ
られる。溶媒としては９例えばジメチルスルホキシド、
ジメチルホルムアミド、１，２−ジフト５キシエタン、
テトラヒドロフラン、′ジオキサン、アセトン、酢酸エ
チルなどを用いるのが好ましい。本反応はＯ℃〜８０℃
で実施するのが好ましい。

化合物（■）もしくはその塩と化合物（［［）もしくは
その反応性誘導体との縮合反応は化合物（ＩＩ）もしく
はその塩と化合物（ＩＩ＋）もしくはその塩との反かく
して得られる化合物（■）から保護基（￥１）を除去す
るには常法により実施することができる。。

例えば、保護基がベンジルオキシカルボニル基。

ｔｅ　ｒｔ　、−ブトキシカルボニル基又はトリチル基
である場合、これら保護基は酸（例えば臭化水素−酢酸
、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸）
で処理することにより除去することができる。本反応１
ま一り℃〜３０　’Ｃで実施するのが好ましい。また、
保護基が０−ニトロフェニルスルフェニル基である場合
、該保護基は適当ケ溶媒（水性エタノール、エタノール
、塩化メチレン、エーテル）中限（例えば、酢酸、塩酸
）の存在下０℃〜４０℃においてチオフェノール、２−
メルカプトピリジン、チオグリコール酸で処理すること
により除去することができる。

化合物（Ｉ−ａ）もしくはその塩と化合物（ＶＩＡＬ）
との反応は適当な溶媒中脱酸剤の存在下に実施すること
ができる。脱酸剤としては９例えば炭酸水素アルカリ金
属（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）
１．炭酸アルカリ金属（例えば。

炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、有機塩酸（例えハ、
トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアニリン）など
が挙げられる。溶媒としては１例えばアセ゛トン、アセ
トニトリル、酢酸エチル、メタノール、エタノール、塩
化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを用いるの
が好ましい′。

本反応は５℃〜８０℃で実施するのが好ましい。

化合物（ＩＸ）から保Ｑ基（ｒ）を除去するには常法に
より実施することができる。例えは、保ε立基がテトラ
ヒドロビラン−２−イル基、ベンジルオキシカルボニル
基、　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基又はメトキシメ
チル基である場合、これら保ａ　Ｌは酸（例えば、塩酸
、臭化水素−酢酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、トリフル
オロ酢酸）で処理することにより除去することｐ＜、で
きる。本反応は適当な溶媒（例えば、エタノール、アセ
トン、アセトニトリル６ジオキサン）中５℃〜５０’Ｃ
で実施するのが好ましい。また、保護基が２．２．２−
　）　！Ｉクロロエチルカルボニル基である場合、該保
護基は０℃〜（資）℃において亜鉛−エタノールで処理
するこ′とにより除去することができる。さらに、保護
基がｔｅｒｔ、−ブ曖ルジメチルシリル基である場合、
該保錘基は適当な溶媒（例えば、アセトニトリル。

テトラヒドロフラン、ジオキサン）中０°ｃ　−３０℃
においてテトラブチルアンモニウム・フルオライドで処
理することにより除去することができる。

本発明の原料化合物（ｎ）、　（ＩＶ）　、　（ＶＩ）
又は（Ｉ−ａ）はベンゾチアセビン骨格の２及び３位に
２個の不斉炭素原子を有するため４種の異性体（即ち、
（＋）−シス、（刊−シス１．（刊−トランス及び（−
）−トランス異性体）が存在するが、上記全ての反応は
ラセミ化を伴わずに進行するため、原料化合物として化
合物（■）、鰭、■又１１（Ｉ−ａ）の光学活性体を使
用すれば１本発明の化合物（Ｉ）を光学活性体として容
易に取得することができる。

本発明の化合物（Ｉｌは医薬として使用する場合。

遊離化合物としても、またその薬理的に許容しうる酸付
加塩としても使用することかできる。薬理的に許容しう
る酸付加塩としては１例えば塩酸塩。

臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩の如き無機酸付加塩、シュウ酸塩。

マレイン酸塩５フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン
酸塩、フハク酸塩の如き有機酸付加塩などが挙げられる
。これら塩は９例えば化合物（Ｉ）を酸で処理すること
により容易に取得することができる。化合物（Ｉｌもし
くはその薬理的に許容しうる酸付加塩は経口的にも非経
口的にも投与することができる。

本発明の化合物（Ｉｌもしくはその薬理的に許容しうる
酸付加塩を医薬として使用する場合、　ｎｉｆ記化金化
合物）を経口もしくは非経口投与に適した医薬賦形剤と
混合した医薬製剤として使用することができる。このよ
うな賦形剤としては１例えばデン粉。

ラクトース、グしレコース、リン酸カリウム、とうもろ
こしデン粉、アラビアゴム、ステアリン酸。

その他通常の医薬賦形剤などを好適に使用することがで
きる。医薬製剤は錠剤、丸剤、カプセル。

座剤の如き固型剤であってもよく、また溶液、けん濁液
、乳液の如き液剤であってもよい。さらに。

非経口的に投与する場合は、この医薬製剤は注射液とし
て使用することもできる。

前記の如く１本発明の化合物（Ｉ）は優れた脳・冠血管
拡張作用及び脳虚血保護作用を有している。

これに関連して、５−　（（３，４−ジメトキシフェニ
ル）メチルアミノ）−２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２−イソプロピルバレロニトリル（−船名：ベラ
パミル）のようなカルシウム拮抗性の血管拡張剤が房室
伝導を抑制して房室伝導時間を延長させることが知られ
ており、このような伝導障害は時には不整脈を引き起こ
す原因となるものとされている。しかしながら２本発明
の化合物（Ｉ）は、このような既知血管拡張剤とは異な
り、副作用（例えば、房室伝導抑制作用、心拍数減少作
用）を殆んど示さないと共に毒性も低い。このため。

化合物ｔｌ）は副作用（房室伝導抑制作用）に対する脳
もしくは冠血管拡張作用の治療係数が高く、シかも脳も
しくは冠血管拡張剤として使用する場合には非常に安全
性が高いという特徴を有している。

従って、代合物（Ｉ）は脳血管れん縮、脳虚血、脳梗塞
などの脳疾患　；狭心症、心筋梗塞などの心臓疾患の治
療・予防に有用である。

さらに２本発明の化合物（Ｉ）は優れた血小板凝集抑制
作用及び過酸化脂質形成抑制作用を有する。

血小板凝集抑制作用及び過酸化脂質形成抑制作用は脳血
管拡張作用と相まって脳血管れん縮、脳虚血、脳梗塞な
どの脳疾患の治療に役立つものである。

さらにまた１本発明の化合物（Ｉ）は伐れた抗カルモジ
ュリン作用も有する。カルモジュリン拮抗剤は血管弛緩
作用（ザ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アン
ド・イクスペリメンタル・セラビューティクス９．第２
５６巻、第８−１５頁（１９７８イ０参照）及び血小板
凝集抑制作用（ザ・ジャー−１１−／Ｌ／・オプ・バイ
オロジカル・ケミストリー、＄２５６巻、第１２５２３
−１２５２８頁（１９８１年）、ネイチャー、。

第２８７巻、第８６３−８６５頁（１９８０年）参照）
を有することが報告されている。

本発明０化合物ば）もしくはその薬理的に許容しうる塩
の１日当りの投与量は投与方法、患者の年令１体重、状
態及び疾患の種類によっても異なるが２通常、１日当り
の投与量は約０．０５〜１０〜〜が好ましく、と、りわ
け経口投与では約０．５〜１０”／ｈ−非経口投与（例
えば、静脈内注射）では約、０．０５〜５ηＡ２が好ま
しい。

本発明の原料化合物のうち、化合物（川及び■は。

例えば一般式 （但し、Ｒ′は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物と一般式 （但シ、　Ｘ３ハハロケン原子、　Ｒ２，Ｒ３，Ａ　−
Ｘ’及ヒＹ１は前記と同一意味を有する。） で示される化合物とを縮合反応させることにより製する
ことができる（特公昭４６−１６７４９号；　Ｃｈｅｍ
。

Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ　、、　２６．２８８９　（１
９７Ｂ）　）。また、化合物（ＩＩ）においてＲ３が低
級アルキル基である化合物は１例えば化合物■から保護
基を除去してＴ般式 （但し　ｔｚｌ、　Ｒ２及びＡは前記と同一意味を有す
る）で示される化合物としく　Ｃｈｅ１工ｔ　Ｐｌａｒ
ｍ、　Ｂｕｌｌ　、、　２６　。

２８８９　（１９７８）　）　、次いで該化合物（Ｍ）
と一般式％式％（） （但しｌ　Ｒ’はハロゲン原子　Ｒ５は低級・アルキル
基を表わす。） で示される化合物とを反応させることによってもは２例
えば一般式 （但し＋　Ｒ２＋　Ｒ５及びＡは前記と同−意、味を有
するので示される化合物を三臭化ホウ素で処理して一般
式 （但し、　Ｒ２，Ｒ５及びＡは前記と同一意味を有１−
る。）で示される化合物とし５次いで１亥化合物（ＸＶ
）と一般式 （） ％式％） （但し　Ｒ６はメチル基以外の低級アルキルわす。） で示される化合物とを反応合せること」こよっても製す
ることができる。

一方．原料化合物σ■は．例えば化合物（３）と化合物
（２）もしくはその反応性誘導体とを，化合物狙）と化
合物画もしくはその反応性誘導体との縮合反応と同様に
縮合反応させることにより製することができる。

上記反応は全てラセミ化を伴うことな〈実施することが
できる。

なお、本明細書において．低級アルキル基，低級アルコ
キシ基，ヒドロキシ−低級アルキル基。

低級アルキルチオ基及び低級アルキレン基とはそれぞれ
炭素数１〜４のアルキル基，炭素数１〜４（７）　７　
ル：Ｉ　キシ基．炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基
，炭素数１〜４のアルキルチオ基及び炭素数１−４のア
ルキレン基を表わす。

実施例 （脳血管拡張作用） 雄性穴（体重二ｌＯ〜２ＱＫｆ）をベンドパルビタール
・ナトリウム塩（静脈内投与，投与量：　３０ｍｙ１０
）で麻酔した。推骨動脈の血流景を人工呼吸のもとで電
磁流量計を用いて経時的に測定した。検体の５％グルコ
ース溶液を椎骨動脈内に注射した。検体の脳血管拡張作
用は用量作用曲線から算出したパパベリンに対する効力
比として求め，下記指椋に基づいて判定した。

（−）、効力比がｏ．ｉ未満 （±）：効力比が０．１以上１未満 （＋）：効力比が１以上２未満 （＋＋）　：効力比が２以上３未満 （＋→；効力比が３以上 その結果は下記第１表の通りである。

第　　　１　　　表 実施例 （脳血管拡張作用） 雄性穴（体重＝１１〜１６Ｋｙ、一群＝３匹）をベンド
パルビタール・すｌ−’Ｊウム塩（静脈内注射、投与量
３０■／Ｋｇ）で麻酔した。椎骨動脈の血流量を人工呼
吸のもとて電磁流量計を用いて測定した。検体の５％グ
ルコース溶液を静脈内投与（投与量＝０．２η／Ｋｌ）
　Ｌ／た。検体の脳血管拡張作用は下式より求められる
椎骨動脈血流の全増加量を指標として判定した。

椎骨動脈血流の全増加量 −〔最大反応時の血流量の増加（△、ｎｌ／分）〕×〔
Δ％以上を示す持続時間（ＴＶ２：分）〕その〕結果ｉ
＋１−シスー４−メトキシフェニル）−３−（２−クロ
ロ−４−二トロペンゾイルオキシ）−５−（２−（ジメ
チルアミノ）エチル〕　−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・フマル酸塩は椎
骨動脈血流の全増加量が９１ｍ１であった。

実施例 （冠血管拡張作用） モルモット（体重：約２８０９　）摘出心臓の冠血流量
に対する効果をランゲンドルフ法を用いて調べた。摘出
心臓を線維素を除去したウサギ血液２％を含むロックリ
ンガ−溶液（酸素９５％と二酸化炭素５％からなる混合
ガスで飽和）で血流した。

？＋Ｍ流圧は４０ｃｒｎ水柱に保った。検体の５％グル
コース水溶液を心臓当り０．１ｙｒ、／ｌ！の容量で血
流液に注入した。流出副流液を点滴計数器を用いてΩ！
Ｊ定し、冠血流量とした。検体の冠血管拡張作用は下記
指杼に基づいて判定した。

（：＋）　　：冠血流量の増加が投与量１００ｕ、ノ／
心ｊ１７１、で０．５１ｎｌ／分未６：・ｂ （＋）二冠血流呈の増加が投与量１ＯＯｔｔｙ／心臓で
０．５ｍ１１分以上 （十〇二冠血流爪の増加が投与量３０μ９７−臓で０．
５７７１Ａ！／分以上 （＋１−１−）−冠血流量の増加が投与量１０μｇ／心
臓で０．５ｍｌ／分以上 その結果は下記第２表の通りである。

第　　　２　　　表 実施例 （血小板凝集抑制作用） エーテルで麻酔したＳＤ−系ｈＪＬ性ラフラット部大動
脈から血液を採取し゛た。ラット血液９容を３．８Ｗ／
Ｖ％クエン酸三ナトリウム塩水溶液１容と混和し、該混
合物を遠心分離により血小板けん濁血漿（ＰＲＰ）を調
製した。残存血液を更に遠心分離して血小板除去血’Ｉ
ｆ（ＰＰＰ）を調製した。ＰＲＰのｍｔ小板数をＰＰＰ
で０．８〜Ｉ　Ｘ　１０６／Ｔｕｉに調整した。稀釈Ｐ
ＲＰ　２００ｔｌＪ！と検体溶液２５μｌ！（検体の最
終濃度：１００β／ｒｎｌ）との混合物を３７℃で２分
間力）＜拌後、コラーゲン溶液〔ゼオキミカ・工・ビオ
フイジカ・アクタ４．第１８６巻、第２５４頁（１９６
９年）〕２５μｒを加えて血小板凝集を起こさせた。血
小板凝集介シ（まボーンの方法〔ネイチャー１．第１９
４巻、第９２７頁（１’９６２年〕〕、により測定し、
血小板凝集抑制率を求め、検体の血小板凝集抑制作用は
下記指標ｌこ基づいて判定した。

（−）：検体の血小板凝集抑制率が１０％未満（＋）：
検体の血小板凝集抑制率が１０％以上であるが、アセチ
ルサリチル酸（１００μｙ／ｍｌ）の抑制率よりも低い
。

（＋−１−）　：検体の血小板凝集抑制率がアセチルサ
リチル酸（１００ｔＬｆ／ｒｎｌ）の抑制率と同等以上
。

その結果は下記第３表の通りである。

第　　　３　　　表 実施例 （抗カルモジュリン作用） カルモジュリン２μ！、ホスホジェステラーゼ１０μノ
、蛇毒０．１〜及び検体をトリス（ヒドロキシメチル）
アミノメタン３５ｎＭｉ、　イミダゾール３６ｍＭ、　
塩化マグネシウム１３　ｍＭ　、　　エチレンジアミン
テトラ酢酸２ｍＭ、塩化カルシウム１．９７９ｍＭ及び
塩化カリウム５０ｍＭ含有水溶液（ｐＨ７，５）　０．
８ｍｌに加え、該混合物を３０℃で５分Ｉ？Ｓｊ振とう
した。この混合物にＣＡＭ、Ｐ　（即ち、環状３：　５
’　−ＡＭＰ　）水溶液（ＣＡＭＰの最終濃度：　３０
０ｍＭ）　０．２ｍｌを加え、該混合物を３０℃で１０
分分間上うした。次いで、混合物に３０％トリクロロ酢
酸水溶液０．３ｒｎｌを加えて反応を終了させた。混合
物に水０．２　ｍｌを加え、検体をクロロホルム１ｄで
抽出した。水層１ｄを採取し、該溶液に４％モリブデン
酸水溶液０．５１ｎｌ及び０．０５％５％塩化第−スズ
液Ｉｉを加え６６０　ｒｕｎの吸光度を測定し、ホスホ
ジェステラーゼ活性（即ち、ＣＡＭＰの分解速度）を調
べた。検体の抗カルモジュリン作用はＩＤ５ｏ（即ち、
カルモジュリンによるホスホジェステラーゼ活性の賦活
を５０％抑制するに必要な検体の濃度）として表わした
。

その結果は下記第４表の通りである。

第　　　４　　　表 実施例１ （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル）−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン３．７２’ｙ及びトリエチルアミン２．８コを
ベンゼン３０ｍ１に溶解し、該溶液に２−クロロ−４−
ニトロベンソイルクロリド２．３１１を加える。混合物
を２５°Ｃで３０分間かく拌する。反応終了後、混合物
を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した
後減圧下に濃縮して溶媒を留去・する。残査を熱エタノ
ールから再結晶することにより、（＋）−シス−２−（
４−メトキシフェニル）−３−（２−１０ロー４−二ト
ロペンゾイルオキシ）−５−（２−（ジメチルアミノ）
エチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン５．１３　ｆを淡黄色針状晶とし
て得る。収率：９２％ Ｍ、ｐ、　１５６−１５８°Ｃ 〔α片＋７５．２０°（Ｃ＝１．００．クロロホルム）
水晶のフマル酸塩： 無色針状晶（アセトンから再結晶） ＩｖＬｐ、　　１５２−１５４．５°Ｃ〔α冗＋３８．
８０’　（、Ｃ＝　１．００．メタノール〕本市の塩酸
塩： 淡黄色粉末（エーテルとイソプロピルエーテルとの混液
から沈殿） 〔α翔−１−３８．４０°（Ｃ＝１．０．メタノール）
元素分析値：Ｃ２゜Ｈ２６Ｎ３０６５Ｃｌ−ＨＣ６・１
／４　Ｈ２０計算値：　Ｃ，５４，３２；　Ｈ，４，６
４ｉ　Ｎ、　７．０４　ｉＳ、　５．３７　ｉ　Ｃｎ　
、　１１．８８実、験値：　Ｃ，５４，２９ｉ　Ｈ，４
，８５；　Ｎ、　６．８０　；Ｓ、　５．２５　；　Ｃ
１，１１，７６本品のスルファミン酸塩： 無色針状晶（エタノールから再結晶） Ｍ、ｐ、　　１５３．５−１５６．５℃〔α冗＋３４．
２０°　（ｃ＝ｉ、ｏｏ、メタノール〕本市のシュウ酸
塩： 無色針状晶（メタノールから再結晶） Ｍ、Ｉ）、　　１７７−１７９℃ 〔α〕賀　＋５０．３７°　（Ｃ＝１．０６．ジメチル
ホルムアミド）実施例２ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン０．０４ｆを（＋）−
シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−５−（２’−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン１．２ｆ、２−クロロ−４−二１・口安息香酸１．１
ｇ、ジシクロへキシルカルボジイミド０．７６１及び塩
化メチレン２０　ｍｌの混合物に加え、該混合物を水冷
下４．５時間が（拌する。反応終了後、不溶物をろ別し
、ろ液を炭酸カリウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥後減
圧下に溶媒を留去する。残査をエタノールで結晶化する
ことにより。

（刊−シスー２−（４−メトキシフェニル）−３−（２
−クロロ−４−二トロベンゾイルオキシ）−５−［２−
（ジメチルアミノ）エチル）−２，３へジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ、ン１．６８ｆ
を得る。　収率：９４％本品の物理化学的性質は実施例
１で得た標品に一致した。

実施例３ 出−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロ
キシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｉ−Ｉ
）−オン１，２ｇをピリジン１５ｍ１に溶解し、該溶液
に水金下４−ニトロベンゾイルクロリド０．６６１を加
える。混合物を室温で３時間かく拌する。反応終了後、
混合物を氷水に注加し、該混合物を酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残
金をイソプロピルエーテルとイソプロパツールとの混液
で結晶化することにより、（：Ｌ）−シス−２−（４−
メトキシフェニル）−３−（４−ニトロベンゾイルオキ
シ）−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オン１．３６１ｉ’を黄色プリズム品として得る。　収
率：８７％１ Ｍ、Ｉ）、　　１２２．５−１２４°Ｃ本品のマレイン
酸塩： 無色プリズム晶（メタノールとエタノールとの混液から
再結晶） Ｍ、ｐ、　　　１４０−１４２°Ｃ 元素分析値：　Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３０６Ｓ　−Ｃ４Ｈ４０
４−’／２Ｈ２０計算値：　Ｃ，５７，４９ｉ　Ｈ，５
，１４ｉ　Ｎ、　６．４８ｉ　Ｓ、　４．９５実験値：
　Ｃ，５７，４３讐Ｈ＋　５．０４　；　１’Ｌ　６．
３１　；　Ｓｔ　５．００実施例４ （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン１．２７をピリジン２０ｒｎｌに溶解し、該溶
液に水冷下４−ニトロベンゾイルクロリド０．６６ｇを
加える。混合物を同温で１時ｎｊかく拌する。反応終了
後混合物を氷水に注加し。

該混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗。

乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残金をエタノールで結
晶化することにより、（＋）−シス−２−（４−メトキ
シフェニル）−３−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−
５−［：２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，３−ジ
ヒドロ−１，６−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
９９０りを淡黄色プリズム品として得る。　収率：５９
．３％ Ｍ、ｐ、　　　１１３−１１４．５°Ｃ〔α〕π＋２３
．５８°　（Ｃ＝１．０９．クロロホルム）本市の塩酸
塩： 系黄色針状品（エタノールから再結晶）Ｍ、Ｉ）、　　
１２５．５°−１２７°Ｃ〔α片＋１．７３°　（Ｃ＝
１．０４．メタノール）元素分析値：Ｃ２□Ｈ２□Ｎ３
０６Ｓ−ＨＣｌ−Ｃ２Ｈ５０Ｈ・１ン２Ｈ２０ 計算値：　Ｃ，５６，８１ｉ　Ｈ，５，７５ｉ　Ｎ、　
６．８５　ｉ　Ｓ、　５．２３実験値：　Ｃ，、５６，
５０ｉＨ，５，５３；　Ｎ、　６．２３ｉ　Ｓ、　５．
２５本品のフマル酸塩： 缶色針状品（エタノールから再結晶） Ｍ、ｐ、　　１２４．５−１２７°Ｃ 〔α〕賀＋６．６４°　（Ｃ＝０．９９４．メタノール
）元素分析値：　Ｃ２７Ｈ２□Ｎ５Ｏｓ　Ｓ　”　Ｃ４
Ｈ４０４・ＨｈＯ計算値：　Ｃ，５６，７８ｉＨ，５，
０７ｉ　Ｎ、　６．４１　ｉ　Ｓ、　４．８９実験値：
　Ｃ，５６，７８ｉＨ，４，９４ｉＮ、　６．４３ｉ　
Ｓ、　４．９２実施例５ （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル）−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン３．７３１を塩化メチレン２０ｍ／に溶解し、
該溶液に炭酸水素ナトリウム１゜０．１ｙを加える。こ
の混合物に４−ニトロ−ベンゾイルクロリド１．９ｇを
室温かく拌下徐々に加え。

査をエタノールで結晶化することにより、（刊−シスー
２−（４−メトキシフェニル）　　−３−（４−ニトロ
ベンゾイルオキシ）−５−（２−（ジメチルアミノ）エ
チル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン４．４６９をプリズム品として得る
。　収率ニア３％Ｍ、Ｉ）、１１３−１１４．５°Ｃ 実施例６ （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−５−（２−（ジメチルアミノコエチル）−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン１１．２Ｆを酢酸エチル１００ゴに溶解し、該
溶液にトリエチルアミン６．１１を加える。この混合物
に４−ニトロベンゾイルクロリド５．８５　ｆを水冷か
く拌下に加え、該混合物を室温で一夜か（拌する。反応
終了後、混合物を水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去する
。残金をエタノールで結晶化することにより、（＋）−
シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ニト
ロベンゾイルオキシ）−５−（２−（ジメチルアミノ）
エチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン１４．３２ｙを得る。　収率：９
１５％ Ｍ、ｐ、　　１１３−１−１４．５°Ｃ実施例７ （刊−シスー２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒド
ロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン１１．２ｙを耐酸エチル１２０ｙｓｌに溶解し、
該溶液に炭酸水素ナトリウム７．５６１を加える。この
混合物に４−ニトロベンゾイルクロリド６．４ｙを加え
、該混合物を室温で一夜かく拌する。反応終了後、混合
物を水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残金をエタ
ノールから結晶化することにより、（刊−シスー２−（
４−メトキシフェニル）−３−（４−ニトロベンゾイル
オキシ）−５−（２−（ジメチルアミノ）エチルシー２
．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン１１．６５ｇを得る。　　収率ニア４４％ Ｍ、ｐ、　　１１３−１１４．５°Ｃ 実施例８ （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３＝ヒ
ドロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン１１．２ｇをアセトン１２０ゴに溶解し、該溶
液に炭酸水素ナトリウム７．５６１を加える。この混合
物に４−二トロベンゾイルクロリド６．４ｙを水冷かく
拌下に加え、該混合物を室温で２時間か（拌する。反応
終了後、混合物に水１０ｍ１を加えて無機物を溶解させ
、該混合物を減圧下に濃縮してアセトンを留去する。油
状残金を酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後
減圧下に溶媒を°留去することにより、（利−シス−２
−（４−メトキシフェニル’）−３−（４−二トロベン
ゾイルオキシ）−５−Ｃ２−（ジメチルアミノ）エチル
）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン９３１を得る。

収率：５９．３％ Ｍ、ｐ、　　１１３−１１４．５°Ｃ 実施例９ （−ト）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル）−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン３．７３ｇをアセトン４０ｍ１に溶解し、該
溶液に炭酸カリウム２．０７Ｆを加える。この混合物に
４−二トロベンゾイルクロリドを室温かく拌下に加え、
該混合物を同温で一夜か（拌する。反応終了後、混合物
を実施例８と同様に処理することにより、（刊−シス−
１−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ニトロベン
ゾイルオキシ）”５−　（２−（ジメチルアミノ）エチ
ル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン３．８ｇを得る。　　収率ニア３％ Ｍ、Ｉ）、１１３−１１４．５°Ｃ 実施例１０ （利−シスー２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒド
ロキシ−５−Ｃ２−Ｃジメチルアミン）エチル）−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン・塩酸塩４．０９９を水４０ｔｔｔｌに溶解し、
該溶液にベンゼン８０ゴを加える。

次いで、混合物に水酸化す）ＩＪウム０．８６ｇを加え
、該混合物を１５分間かく拌する。この混合物に水冷下
４−ニトロベンゾイルクロリド２．０５１を加え、該混
合物を同温で１０分、さらに室温で１．５時間かく拌す
る。ベンゼン層を採取し、水洗。

乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残金を塩化水素含有エ
タノールで塩酸塩とすることにより、（＋１−シス−２
−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ニトロベンゾ
イルオキシ）−５−Ｃ２−（ジメチルアミノ）エチル）
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オン・塩酸塩２、１２９を得る。　収率：３８
％ Ｍ、Ｉ）、　　　１２５．５−１２７°Ｃ実施例１１ （−）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン１．２１をピリジン１５ｍ１に溶解し、該溶液
に水冷下４−ニトロベンゾイルクロリド０．６２９を加
える。混合物を室温で一夜かく拌する。反応終了後、混
合物を氷水に注加し、ベンゼンで抽出する。抽出液を水
洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残有をシリカゲル
クロマトグラフィー（溶媒、クロロホルム：メタノール
＝４０　：　１）で精製することにより、（−）−シス
−２−（４−メトキシフェニル）−３’−（４−ニトロ
ベンゾイルオキシ）−５−Ｃ２−（ジメチルアミノ）エ
チル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ペンゾチアゼピン
ニ４　（５Ｈ）−オン］、、　０４１を淡黄色針状晶と
して得る。　収率：６０％Ｍ、ｐ、　　１０８．５−１
１０．５°Ｃ〔α冗−２３，８°　（Ｃ＝１．０３．ク
ロロホルム）水晶の７マル酸塩： 無色プリズム晶（エタノールから再結晶）Ｍ、ｐ、１２
２−１２５．５℃ 〔α片−６，６４°　（Ｃ＝１．０．メタノール）元素
分析値：　Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３０６５−Ｃ４Ｈ４０４”　
Ｈ２０計算値：　Ｃ，５６，７８ｉＨ，５，０７ｉＮ、
　６．４１ｉ　Ｓ、　４．８９実験値：　Ｃ，５６，６
９ｉＨ，４，９１ｉ　Ｎ、　６．２０　ｉ　Ｓ、　４．
７３実施例１２ （ｌ−Ｌ−）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−
３−ヒドロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル
）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン１，２ｇをピリジンＩＯＪ！／に溶解し
、該溶液に３−二トロベンゾイルクロリド０．６６９を
加える。混合物を室温で１時間かく拌する。反応終了後
、混合物を氷水に注加し、析出品をろ取する。結晶を酢
酸エチルとｎ−ヘキサンとの混液から再結晶することに
より、出−シス−２−（４−メトキシフェニル’）−３
−（３−ニトロベンゾイルオキシ）−５−（２−ジメチ
ルアミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１．２］ｇを無色プリ
ズム品として得る。　収率ニア５％Ｍ、ｐ、　、　１７
８．５−１７９．５℃本品のフマル酸塩： 無色針状晶（メタノールから再結晶） Ｍ、ｐ、１８７−１８９°Ｃ 実施例１３ （至）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３＝ヒ
ドロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン１．２ｇをピリジン１０πｔに溶解し、該溶液
に２−二トロベンゾイルクロリド０．６６Ｆを加える。

混合物を室温で２時間かく拌する。反応終了後、混合物
を氷水に注加し、析出晶をろ取する。結晶を酢酸エチル
と７１−ヘキサンとの混液から再結晶することにより、
出−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−（２−
ニトロベンゾイルオキシ）−５−（２−（ジメチルアミ
ノ）エチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン１．４１Ｆを無色針状晶とし
て得る。　収率：８４％ Ｍ、ｐ、１６１−１６２．５°Ｃ 水晶の塩酸塩： 無色プリズム晶（エタノールから再結晶）Ｍ、ｐ、２３
７−２４０°Ｃ（分解） 実施例１４ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン０．０４１を（刊−シ
スー２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−
５−（２−（ジメチルアミノ）エチルクー２．３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１
．２Ｍ、４−クロロ−２−二トロ安息香酸１．１　、ｆ
　、　ジシクロへキシルカルボジイミド０．７６１及び
塩化メチレン２０ゴの混合物に加え、該混合物を水冷下
３時間かく拌する。反応終了後、不溶物をろ別し、ろ液
を炭酸カリウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥後減圧下に
溶媒を留去する。残有をエタノールで結晶化することに
より。

（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−（
４−クロロ−２−二トロベンゾイルオキシ）−５−（２
−（ジメチルアミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｉ−Ｉ）−オン１．３
６ｇを淡黄色板状晶として得る。　Ｘ反率ニア６％ Ｍ、ｐ、　　１２３．５−１２５’Ｃ 〔α〕牙５　→−４４，９９°（Ｃ＝１．１０．クロロ
ホルム）本島の塩酸塩： 結晶性粉末（イソプロピルエーテルから沈殿）Ｍ、Ｉ）
、　　１２５−１３０°Ｃ（分解）実施例１５ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン０．０１を（＋）−シ
ス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−
ｓ−［２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１
．２ｙ、３−メチル−４−二トロ安息香酸０．９９ｙ、
　ジシクロヘキシルカルイミド０．１６ｆ及び塩化メチ
レン３０ｒｎｅの混合物に加え，該混合物を室温で一夜
かく拌する。反応終了後，不溶物をろ別し，ろ液を炭酸
カリウム水溶液及び水で洗浄し，乾燥後減圧下に溶媒を
留去スル。残有をイソプロピルエーテルで結晶化するこ
とにより，結晶性粉末（Ｍ．ｒ）、　７０−７３°Ｃ）
を得る。得られる粉末をタロロホルムとメタノールとの
混液に溶解し，該溶液に塩化水素／エーテル溶液を加え
る。析出沈殿をろ取することにより。

（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−（
３−メチル−４−二Ｉ・ロベンゾイルオー＋シ＞−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル）−２．３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４　（５Ｈ）−オン・塩
酸塩１．４５１ｉ’を白色粉末として得る。

収率ニア９第 Ｍ．ｐ．　　１３９−１４５°Ｃ（分解）本島のメタン
スルホン酸塩： 白色粉末（イソプロピルエーテルから沈殿）Ｍ．ｐ．　
　１１０．５−１１’７°Ｃ本品のスルファミン酸塩： づ）Ｗ色針状品（エタノールから再結晶）Ｍ．Ｉ）、１
１２．５−１１８°Ｃ 〔α虎　＋１２．　７　３°　（Ｃ＝１．０５，クロロ
ホルム）実施例１６ （十）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロへシー５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２
．３−ジヒドロ−１．５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
．）−オン１．２．ｆ，　　３−メトキシ−４−ニトロ
安息香酸１０８ｙ及びジシクロへキシルカルボジイミド
０．　９　６　９を塩化メチレン３０ｔｔｔｌとジメチ
ルホルムアミド８　ｍｌとの混液に水冷下に溶解し，該
溶液に触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを加え
る。混合物を室温で一夜かく拌する。反応終了後，不溶
物をろ別し，ろ液を炭酸カリウム水溶液及び水で洗浄し
，乾ｉＡ％後減圧下に溶媒を留去する。残有をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶媒，クロロホルム：メタノー
ル−２０二０、３）で精製することにより，（＋）−シ
ス−２−（４−メトキシフェニル）−３−（３−メトキ
シ−４−二トロベンゾイルオキシ）−５−（２−（ジメ
チルアミノ）エチル）−２．３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４　（５Ｈ）−オン１．２ｇを油状物
として得る。　収率：６７．４％本品のメタンスルホン
酸塩： 白色粉末（イソプロピルエーテルから沈殿）Ｉｖｌ．ｐ
．　　ｉｏｓ−１１２°Ｃ（分解）実施例１７ （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２
．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４　（５
Ｈ）−オン１．２ｇ，３．４−ジニトロ安息香酸１．１
６ｆ及びジシクロへキシルカルボジイミド０．７６９を
塩化メチレン２０ゴに溶解し。

該溶液を室温で一夜かく拌する。反応終了後，不溶物を
ろ別し，ろ液を水洗，乾燥後減圧下に溶媒を留去する。

残有をシリカゲルクロマトグラフィ（　溶媒１　クロロ
ホルム：メタノール＝１００：３）で精製することによ
り，汗）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−
（３．４−ジニトロベンゾイルオキシ）−５−　（２−
　Ｃジメチルアミノ）エチル）−２．３−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４　（５Ｈ）−オン０．８２
を油状物として得る。

本島のフマル酸塩： 黄色針状晶（エタノールから再結晶） Ｍ、ｐ、　　１３４−１３６°Ｃ（分解）元素分析値：
　Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４０８５−Ｃ４Ｈ４０４、Ｃ２Ｈ５０
Ｈ計算値：　Ｃ，５４，３９ｉ　Ｈ，４，９８ｉ　Ｎ、
　７．６９：　Ｓ、　４．４０実験値：　Ｃ，５４，３
７ｉ　Ｈ，４，９８ｉ　Ｎ、　７．５２ｉ　Ｓ、　４．
４５実施例１８ （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン１．８６ｆをピリジン１８ｍ１に溶解し、該溶
液に水冷下４−クロロー３−二トロペンゾイルクロリド
１．２７ｇを加える。この混合物を室温で２時間かく拌
する。反応終了後。

混合物を炭酸水素ナトリウム含有氷水に注加し。

該混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗。

乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残炎をエタノールと、
イソプロピルエーテルとの混液で結晶とし。

エタノールから再結晶することにより、（利−シス−２
−（４−メトキシフェニル）−３−（４−クロロ−３−
ニトロベンツイルオキシ）−５−（２−（ジメチルアミ
ノ）エチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５）Ｉ）−オン２．７ｙを黄色プリズム品
として得る。

Ｍ、Ｉ）、　　９３−９６°Ｃ 水晶・のシュウ酸塩： 無色プリズム品（エタノールから再結晶）Ｍ、ｐ、２０
３−２０５°Ｃ（分解） 〔α琢＋１９．４°　（Ｃ＝１．メタノール）実施例１
つ （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル）−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）オン１．２４Ｆを塩化メチレン１０ゴに溶解し、該溶
液にトリエチルアミン０．５　ｔｘｔ　ヲ加える。この
混合物に２−クロロ−５−二トロベンゾイルクロリド０
．８８ｇの塩化メチレン５　ｔｒｔｔ溶液を氷冷下に滴
下し、該混合物を室温で１時間かく拌する。反応終了後
、混合物を濃縮して溶媒を留去する。残炎を酢酸エチル
で抽出し、抽出液を水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去す
る。残炎をエタノールから再結晶することにより、（利
−シスー２−（４−メトキシフェニル）−３−（２−ク
ロロ−５−ニトロベンツイルオキシ）−５−（２−（ジ
メチルアミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１．７１ｆを黄色
板状晶として得る。　収率：９２％Ｍ、Ｉ）、１６９−
１７０°Ｃ 亘帽　＋９８．４°　（Ｃ＝１．　クロロホルム）水晶
のシュウ酸塩： 無色プリズム品（メタノールから再結晶）Ｍ、ｐ、　　
２２３−２２５°Ｃ（分解）〔α席　＋１０１．８°（
Ｃ＝１．ジメチルホルムアミド）実施例２０ （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン１．８．６ｇ及びトリエチルアミン１　ｔｔｔ
ｌを塩化メチレン１５ゴに溶解し、該溶液ζこ５−クロ
ロ−２−二トロベンゾイルクロリド１．２７１を加える
。混合物を室温で１時間かく拌する。反応終了後、混合
物を氷水に注加し、該混合物を酢酸エチルで抽出する。

抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び食塩水で順
次洗浄し。

乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残炎をエタノールで結
晶化することにより、（刊−シスー２−（４−メトキシ
フェニル）−３−（５−クロロ−２−二トロベンゾイル
オキシ）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル）−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン２．４５ｙを無色プリズム品として得る。　収
率：　８８．１％Ｍ、ｐ、１５９−１６０°Ｃ 〔α片＋４６．０°　（Ｃ＝１．０．メタノール）水晶
の塩酸塩： 無色プリズム晶（インプロパツールから再結晶）Ｍ、Ｉ
）、　　　１９４−１９６°Ｃ 〔α〕胃＋３４．２°　（Ｃ＝１．０．メタノ゛−ル）
実施例２１ （利−シスー２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒド
ロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，
３−ジヒドロ−１，５−ペンゾチアゼピン−４（５Ｉ−
Ｉ）−オン１，８６Ｌ１を塩イヒメチレン１５πｌに溶
解し、該溶液にトリエチルアミン２　ｒｔｔｔを加える
。この混合物に２−メチルチオ−４−ニトロベンゾイル
クロリド１．３９ｙを力）＜　ｆｌ′−下（こ加え、該
混合物を室温で１時間力）＜　ｖ＋ニする。反Ｔｒ谷Ｘ
％了後、混合物を水洗、乾燥後減圧丁番こ溶媒を留去す
る。残有をシリカゲルクロマトク゛ラフイー（溶媒、ク
ロロホルム：メタノール−５０：　１）　テＷｊ製する
ことにより、（刊−シスー２−（４−メトキシフェニル
）−３−（２−メチルチオ−４−ニトロベンゾイルオキ
シ）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２．３
−ジヒＩＪロー１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン２．Ｏｆをｒｔｌｔ状！Ｉ勿として得る。　収率
ニア０％ 本島の７マル酸塩： 黄色結晶性粉末（アセトン、イソプロノぐノール及びイ
ソプロピルエーテルの混液から沈殿）Ｍ、Ｉ）、　　１
１２−１１’６°Ｃ 〔α冗＋２２．０３°　（Ｃ＝１．０６．メタノール）
実施例２２ （刊−シスー２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒド
ロキシ−５−Ｃ２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン１．８６ｇを乾燥ベンゼン２０ｍ１に溶解し、該
溶液にトリエチルアミン３　ｍｌを加える。この混合物
に２，４−ジニトロベンゾイルクロリド１．３８Ｆの乾
燥ベンゼン５　ｍｌ溶液をか（拌下加え、該混合物を室
温で３０分間か（拌する。反応終了後、混合物を水洗、
乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残有を塩化メチレンと
エタノールとの混液から再結晶することにより、（＋）
−シス−２−（４−メトキシフェニル）　−３−（２，
４＝ジニトロベンゾイルオキシ）−５−Ｃ２−（ジメチ
ルアミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２．４５１を黄色針状
晶として得る。　収率：８７％Ｍ、ｐ、　　１５３．５
−１５６．５°Ｃ〔α）２０＋４８．６３°　（Ｃ＝１
．０．　クロロホルム）本島の塩酸塩： 淡黄色粉末（イソプロピルエーテルから沈殿）Ｍ−１）
、　　　１１４．５−１２４°Ｃ〔α〕胃＋５３．４０
°　（Ｃ＝　１．０　、　　ジメチルホルムアミ　ド） 実施例２３ （１）出−シスー２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−（２−（メチルアミノ）エチル］−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン２，０り及びヨウ化エチル０．９６ｇをジメチ
ルホルムアミド２０ｍ１に溶解し、該溶液に炭酸カリウ
ム１１６ｙを加える。混合物を室温で一夜かく拌する。

反応終了後、混合物を氷水に注加し、該混合物を酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水洗乾熾後減圧下に溶媒を留
去することにより、（：！７）−シス−２−（４−メト
キシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−（２−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−エチルアミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを黄色
油状物として得る。

（２）上記（１）で得た油状物をピリジン２０　ｍｌに
溶解し、該溶液に４−ニトロベンゾイルクロリド０．９
ｆを加える。混合物を室温で一夜かく拌する。反応終了
後、混合物を氷水に注加し、該混合物を酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去する
。残有をインプロパツールで結晶化することにより、０
Ｊ−シス−２−（４−メトキシフェニル）二３−（４−
ニトロベンゾイルオキシ）　−５’　−（２−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−エチルアミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１．３
１を淡黄色針状晶として得る。　収率：５０％ Ｎｉ、ｐ、１３８−１３９．５°Ｃ 本品のフマル酸塩： 無色針状晶（メタノールから再結晶） 工＼う、ｐ、　　１３０−１３４°Ｃ 元素分析値：Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３０６Ｓ−′／２Ｃ４Ｈ４
０４・ＣＨ３ｏＨ−賜Ｈ２０ 計算値：　Ｃ，５８，６６ｉＨ，５，７２ｉ　Ｎ、　６
．６２ｉ　Ｓ、　５．０５実験値：　Ｃ，５８，３６ｉ
Ｈ，５，６２ｉＮ、　６．５６ｉ　Ｓ、　４．８３実施
例２４ （１）出−シスー２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−［：２−　（メチルアミノ）エチル）
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５）−Ｉ）−オン２．０ｇ及びヨウ化ｎ−プロピル１．
Ｏｆをジメチルホルムアミド２５ゴに溶解し、該溶液に
炭酸カリウム１．１６　ｆを加える。

混合物を室温で４時間かく拌する。反応終了後。

混合物を氷水に注加し、該混合物を酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去すること
により、（ト）−シス−２−（４−メトキシフェニル）
−３−ヒドロキシ−５−Ｌ：２−（Ｎ−メチル−Ｎ−７
２−プロピルアミノ）エチルクー２，３−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを無色油状
物として得る。

（２）上記（１）で得た油状物をピリジン２０ゴに溶解
し、該溶液に４−ニトロベンゾイルクロリド０゜８１を
加える。混合物を室温で一夜かく拌する。

反応終了後、混合物を氷水に注加し、該混合物を酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後減圧下に溶媒を
留去する。残有をイソプロパツールで結晶化することに
より、（至）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−
３−（４−ニトロベンゾイルオキシ）　−５−（２−（
Ｎ−メチル−Ｎ−〕〕ｌ−プロピルアミノエチル：］−
］２．３−ジヒドロー１５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン１，２５１を淡黄色針状晶として得る。

Ｍ、ｐ、１１６−１１８°Ｃ 本旨のフマル酸塩： 無色針状晶（メタノールから再結晶） Ｍ、Ｔ）、１６８．５−１７０°Ｃ 元素分析値：　Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３０６Ｓ−Ｃ４Ｈ４０＋
・届Ｈ２０計算値：　Ｃ，５９，００ｉ）Ｉ、　５．３
５ｉＮ、　６．２６ｉ　Ｓ、　４．７７実験値：　Ｃ，
５９，１８ｉＨ，５，７１ｉ　Ｎ、　６．３５ｉ　Ｓ、
４．８９実施例２５ 出−シスー２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロ
キシ−５−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オン１．０９をピリジン１５Ｍｔに溶解し、該溶液に４
−二トロペンゾイルクロリド０．５１ｇを加える。混合
物を室温で４時間か（拌する。反応終了後、混合物を氷
水に注加し、該混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出液
を水洗。

乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残有をイソプロパツー
ルとメタノールとの混液から結晶化することにより、（
：ｉ）−シス−２−（４−メトキシフェニル）　−３−
（４−ニトロベンゾイルオキシ）−５−（２−（ジエチ
ルアミノ）エチル：］−］２．３−ジヒドロー１，５−
ベンゾチアゼピン４（５Ｈ）−オン１．１１を黄色針状
晶として得る。　収率：０９６ Ｍ、ｐ、　　１４４．５−１４６°Ｃ 本品のフマル酸塩： 無色釧状晶（メタノールとイソプロピルエーテルとの混
液から再結晶） Ｍ、Ｉ）、１１０−１１５．５°Ｃ 元素分析値：　Ｃ２ＱＩ４３□Ｎ３０６　Ｓ　”　’／
２　Ｃ４Ｉ’（４０４・偽ＣＨ３０Ｈ−Ｈ２０ 計算値：　Ｃ，５８，９６ｉ　Ｈ，５，８１ｉ　Ｎ、　
６．５５；　Ｓｔ　５．００実馳値：　Ｃ，５８，７６
ｉＨ，５，７２ｉＮ、６．５３ｉ　Ｓ、５．０７実施例
２６ （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−５−、Ｃ２−（ジエチルアミノ）エチル：ｌ
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オン１．５３ｆをピリジン８　ｍｌに溶解し、
該溶液に２−クロロ−４−二トロベンゾイルクロリド１
．０ｙを加える。混合物を室温で１８時間か（拌する。

反応終了後、混合物を氷水に注加し、該混合物を炭酸水
素す）　ＩＪウムでアルカリ性とした後酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗。

乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残有をシリカゲルクロ
マトグラフィー（溶媒、クロロホルム：メタノール−４
０：１）で精製することにより、（＋）−シス−２−（
４−メトキシフェニル）−３−（２−り０ロー４−ニト
ロベンゾイルオキシ）−５−［２−（ジエチルアミノ）
エチル：ｌ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）　−オン１．８０ｙを黄色油状物とし
て得る。　収率：８８％ 〔α〕貨＋５２．９°　（Ｃ＝０．９８．メタノール）
本旨の塩酸塩： 黄色粉末（イソプロピルエーテルから沈殿）Ｍ、Ｉ）、
　　　１１５−１２５°Ｃ 〔α冗＋４２．４°　（Ｃ＝０．９６．メタノール）実
施例２７ （刊−シスー２−（４−メトキシフェニル）−３＝ヒド
ロキシ−５−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン１．５３１をピリジン８　ｍｌに溶解し、該溶液
に４−クロロ−２−ニトロベンゾイルクロリド１．５０
１のクロロホルム２ゴ溶液を加える。混合物を室温で２
０時間かく拌する。

反応終了後、混合物を氷水に注加し、該混合物を炭酸水
素ナト乃つムでアルカリ性とした後酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残
香をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒、クロロホル
ム：メタノール−３０＝１）で精製することにより、（
刊−シスー２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−
クロロ−２−二トロベンゾイルオキシ）−５−（２−（
ジエチルアミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１．９０ｆを黄
色油状物として得る。　収率：９３％〔α〕響＋１３．
９°　（Ｃ＝０．５３．メタノール）水晶の塩酸塩： 淡黄色粉末（酢酸エチルとイソプロピルエーテルとの混
液から沈殿） Ｍ、ｐ、１２０−１２５℃ 〔α〕鷲＋０．８９°　（Ｃ＝’　１．０６　、メタノ
ール）実施例２８ （１）炭酸カリウム５．０５ダを（＋）−シス〜２−（
４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
１０．０ｙ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−二チルアミノ）エ
チルクロリド・塩酸塩５．５２１及びアセトン１００ｍ
？の混合物に加え、該混合物をか（押下に一夜還流する
。反応終了後、混合物を減圧下に濃縮して溶媒を留去す
る。残香を酢酸エチルと水との混液に溶解し、該溶液か
ら酢酸エチル層を採取する。酢酸エチル液を乾燥後減圧
下に溶媒を留去する。残香を塩酸塩とし、インプロパツ
ールから再結晶することにより、（＋）−シス−２−（
４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−（２−
（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチル〕−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン・塩酸塩１２．２８１！を無色プリズム品として得る
。　収率：８７％ 〔α〕胃＋１３５．７９°　（Ｃ＝１．１３．メタノー
ル）＜２）　　２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロ
リドｏ、ｓｓｙの塩化メチレン３Ｍｔ溶液を（刊−シス
ー２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５
−Ｃ２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチル）−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン・塩酸塩１．４１１ｉ’、塩化メチレン１５
１１及びトリエチルアミン１１！ｊｉの混合物に加え、
該混合物を１時間かく拌する。反応終了後、混合物を減
圧下に濃縮して溶媒を留去する。残香を酢酸エチルで抽
出し、抽出液を水洗。

乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残香をシュウ酸塩とし
、エタノールから再結晶することにより。

（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−（
２−クロロ−４−ニトロベンゾイルオキシ）　−５−（
２−（Ｎ−メチル−Ｎ−二チルアミノ）エチル）−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン〜４　（５Ｈ
）−オン・シュウ酸塩１．８３１を無色針状晶として得
る。　収率：８３．５９６Ｍ−ｐ、２０５−２０６°Ｃ
（分解） 〔α〕首　＋５３．２°　（Ｃ＝１．　　ジメチルポル
ムアミド）実施例２９ ４−　／／　ｏ　ａ　−２−二トロペンゾイルク０リド
０゜８８ｇの塩化メチレン３　ｍｌ溶液を（刊−シスー
２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−
（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチル）−２
，３−ジヒドロ−１，５−ペンツチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン・塩酸塩１．４１Ｆ、塩化メチレン１５ｍ１及
びトリエチルアミン１　ｍｌの混合物に加え、該混合物
を実施例２８の（２）と同様に処理する。得られる粗製
物をシュウ酸塩とし、メタノニルから再結晶することに
より、（刊−シスー２−（４−メトキシフェニル）−３
−（４−クロロ−２−ニトロベンゾイルオキシ）−５−
Ｃ２−（Ｎ−メチル−Ｎ−二チルアミノ）エチル）−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン・シュウ酸塩１．９１を無色プリズム品として
得る。　収率：８６．４％ Ｍ、ｐ、２１８−２２０°Ｃ（分解） 〔α３首　＋４８．０°　（Ｃ＝１．　　ジメチルホル
ムアミド）実施例３０ （１）炭酸カリウム５．０５１を（＋）−シス−２−（
４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−４ン
１０．Ｏｆ、　　２−（Ｎ−メチル−Ｎ　−ｎ−プロピ
ルアミノ）エチルクロリド・塩ｅ　ｆｍ　６．５７　ｆ
及びアセトン１００ｍ１の混合物に加え、該混合物をか
く押下に一夜還流する。反応終了後、混合物を実施例２
８の（１）と同様に処理することにより。

（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−５−（２−（Ｎ−メチ／Ｉ／　−Ｎ　−７２
−プロピルアミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１２．３ｇを
油状物として得る。　収率：９２９６本品の塩酸塩： 白色粉末（イソプロピルエーテルから沈殿）Ｍ、ｐ、　
　９３−１００．５°Ｃ 〔α〕貨＋１１０．２３°　（Ｃ＝１．０．メタノール
）（２）２１０ロー４−二Ｉ−ロベンソイルクロリド０
．８８１の塩化メチレン３　ｍｌ溶液を（＋）−シス−
２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−
Ｃ２−ＣＮ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）エチル
）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン１．３４ｇ、塩化メチレン１５ゴ及びト
リエチルアミン０．５　ｄの混合物に加え、該混合物を
室温で１時間か（拌する。

反応終了後、混合物を減圧下に濃縮して溶媒を留去する
。残炎を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗、乾燥後減
圧下に溶媒を留去する。残炎（２ｇ）をシュウ酸塩とし
、エタノールから再結晶することによす、　（＋１−シ
ス−２−（４−メトキシフェニル）−３−、（’２−ク
ロロー４−二トロベンゾイルオキシ）−５−（２−（Ｎ
−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）エチル）−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オン・シュウ酸塩１．９７１を無色プリズム品として（
Ｂる。　収率：８７．５９６ Ｍ、Ｉ）、　　１６４−１６５°Ｃ（分解）〔α席　＋
５３．０°　（Ｃ＝１．　　ジメチルホルムアミド）実
施例３１ ４−クロロ−２−ニトロベンゾイルクロリド０゜８８１
／の塩化メチレン３　ｙｔｔ溶液を（＋−ｊ−シスー２
−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−（
２−（Ｎ−メチル−Ｎ−１２−プロピルアミノ）エチル
）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン１．３４６塩化メチレン１５ｚｔ及びト
リエチルアミン０．５　ｗｔのｒｆＡ　合りに加え、該
混合物を実施例３ｏの（２）と同様に処１（ｊする。得
られる粗製物をシュウ酸塩とし、エタノールから再結晶
することにより、（刊−シスー２−（４−メトキシフェ
ニル）−３−（４−クロロ−２−二トロベンゾイルオキ
シ）−５−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミ
ノ）エチル）−２゜３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン・シュウ酸塩１．７８１’を
無色板状晶として得る。　収率ニア９．５％ Ｍ、Ｉ）、２０２−２０４°Ｃ（分解）〔α冗　＋４９
．６°　（Ｃ＝　１　、　　ジメチルポルムアミド）実
施例３２ （１）　　（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル
）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−７４（５Ｈ）−オン３．０１Ｆ及び３−
（ジメチルアミノ）プロピルクロリド・塩酸塩１．７４
９をアセトン３０ｔｔｔｌに溶解し、該溶液に炭酸カリ
ウム３．０４１を加える。混合物を一夜還流する。反応
終了後、混合物を減圧下に６縮して溶媒を留去する。残
・査を酢酸エチルと水との混液に溶解し、該溶液から酢
酸エチル層を採取する。

酢酸エチル液を乾燥後減圧下に溶媒を留去することによ
り、　（＋１−シス−２−（４−メトキシフェニル）−
３−ヒドロキシ−５−（３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン３．３１を油状物として得る。

（２）上記（１）で得た油状物（３，３１＞をビリジン
１５〃ｔに溶解し、該溶液に４−ニトロベンゾイルクロ
リド１．７４９を加える。混合物を室温で２時間か（拌
する。反応終了後、混合物を氷水に注加し、沈殿物をろ
取することにより、（刊−シスー２−（４−メトキシフ
ェニル）−３−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−５−
［３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを粉
末として得る。得られる粉末をシリカゲルクロマトグラ
フィー（溶媒、　クロロホルム：メタノール−４０：１
）で精製後板酸塩とすることにより、（刊−シスー２−
（４−メトキシフェニル）−３−（４−ニトロベンゾイ
ルオキシ）−５−［：３−　（ジメチルアミノ）プロピ
ル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン・塩酸塩４．２８１を黄色粉末として
得る。　収率ニア５％Ｍ、ｐ、　　＞６０°Ｃ（分解）
（イソプロピルエーテルから沈殿） Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ）　：　５３６　（Ｍ＋）実施例３
３ （１）（刊−シスー２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−Ｃ２−（ジメチルアミノ）エチル）
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オン、１２．８ｇを塩化メチレン２５０酩に溶
解し、該溶液に三臭化ホウ素４２．６ｇの塩化メチレン
２５０　ｉｔ温溶液一５０’Ｃで１５分間要して滴下す
る。混合物を室温で２時間かく拌する。反応終了後、混
合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を１０″Ｃ以下で
加えてアルカリ性とし。

該混合物から有機層を採取する。有機層を水洗。

乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残香をエタノールから
再結晶することにより、（＋）−シス−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−Ｃ２−（ジメ
チルアミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアセビン−４（５Ｈ）−オン１．１．２９を無色
針状晶として得る。　収率：９１．８％ Ｍ、ｐ、　　１２０−１２３°Ｃ 〔α〕貿＋１６４．２°　（Ｃ＝１．０．メタノール）
本島の塩酸塩： 無色針状晶（エタノールから再結晶） Ｍ、ｐ、　　１９６−１９７°Ｃ（分解）〔α〕譬　＋
１４３．４°　（Ｃ＝１．０．）Ｊ□＋２）　　ジメチ
ルホルムアミド２００ｉｔを（十）−シス−２−（４−
ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−Ｃ２−（
ジメチルアミノ）エチル〕−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１０ｇ、６０％
水素化ナトリウム１．３４１．　　ジエチル硫酸５．１
３１７及び乾炸テトラヒドロフラン２００　ｍｌの混合
物にかく押下に滴下し、該混合物を室温で２時間かく拌
する。反応終了後、混合物を減圧下に濃縮して溶媒を留
去する。

残香を酢酸エチルに溶解し、該溶液を炭酸カリウム水溶
液及び水で洗浄し、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残
香をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒、クロロホル
ム：メタノール−５０：１）で精製することにより、（
＋１−シス−２−（４−エトキシフェニル）−３−ヒド
ロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）２．３
−ジヒドロ−Ｃ５−ベンゾチアセビン−４（５Ｉ−Ｉ）
　−オン８．。

ｆを油状物として得る。　収率ニア４％本品の塩酸塩： 無色針状晶（アセトンとメタノールとの混液がら再結晶
） Ｍ、ｐ、　　１９５−１９７．５°Ｃ ｃ＜　＋　１０９．４４°　（Ｃ＝　１．０４．　メタ
／　−ル）元素分析値：　Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２０３Ｓ　−
ＨＣｌ　・１／２ＣＨ３ＣＯＣＨａ・降Ｈ２０ 計算値：　Ｃ，５８，６１ｉＨ，６，７８ｉ　Ｎ、　６
．０８ｉ　Ｓ、　６．９５；Ｃ／、７．６９ 実験値：　Ｃ，５８，３１ｉ　Ｉ−Ｉ、　６．５３ｉ　
Ｎ、　６．１９ｉ　Ｓ、　７．２４ｉＣ１，７，８３ （３）（刊−シスー２−（４−エトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オン９６０　Ｍｆを無水ベンゼア　２０　Ｍｔ
に溶解し、該溶液にトリエチルアミン１ｓｔ　ヲ加、す
る。この混合物に４−二トロベンソイルクロリド５１０
ツをかく押下徐々に滴下し、該混合物を室温で３０分間
かく拌すφ。反応終了後。

混合物を水洗、乾燥後減圧下に濃縮乾固する。残有をエ
タノールから再結晶することにより、（＋）−シス−２
−（４−エトキシフェニル）−３−（４−二Ｉ・ロベン
ゾイルオキシ）−５−Ｃ２−（ジメチルアミノ）エチル
）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン１．０４ｙを無色針状晶として得る。　
収率ニア８％Ｍ、ｐ、１４０．５−１４２℃ 〔α虎　＋１９．４１°　（Ｃ＝　１．０３　、クロロ
ホルム）水晶のシュウ酸塩： 無色針状晶（エタノールから再結晶） Ｍ、Ｉ）、　　１５８−１．６０．５°Ｃ〔α〕菅　＋
１８．５１°　（Ｃ＝１．０８．　　ジメチルホルムア
ミド）実施例３４ （＋）−シス−２−（４−エトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル）−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン１．０４９を乾燥ベンゼン２０ｒｔｔｌに溶解
し、該溶液にトリエチルアミン１　ｍｌを加える。この
混合物に２−クロロ−４−二トロベンゾイルクロリド０
．６２ｇの乾燥ベンゼン２　ｍｌ溶液をか（押下に加え
、該混合物を室温で３０分間か（拌する。反応終了後、
混合物を水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残有を
エタノールから再結晶することにより、（＋）−シス−
２−（４−エトキシフェニル）−３−（２−１０ロー４
−ニトロベンゾイルオキシ）−５−［２−（、ジメチル
アミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｉ−（）−オン０．９１を淡黄色針
状晶として得る。　収率：６１％Ｍ、ｐ、１０３−１０
５°Ｃ 〔α〕響　＋６８．３９°　（Ｃ＝１．０５．クロロホ
ルム）水晶のシュウ酸塩： 無色針状晶（エタノールから再結晶） Ｍ、ｐ、　　１７７−１７９．５°Ｃ 〔α〕臂　＋４５．２０°（Ｃ＝１．０．ジメチルホル
ムアミド）実施例３５ トリエチルアミン０．５ゴを（＋）−シス−２−（４−
メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−（２−（Ｎ
−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチル〕−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−４ン・
塩酸塩４３０　ｍｆｌの塩化メチレン１０ｍ１溶液に加
え、該混合物に４−り四ロー３−ニトロベンゾイルクロ
リド２７０　ＤＩを水冷かく押下に加える。混合物を室
温で一夜か（拌する。混合物を水洗、乾燥後減圧下に溶
媒を留去する。残有をアセトンに溶解し、該溶液にシュ
ウ酸９０　’！を加えた後放置する。析出品をろ取し、
乾恐することにより、（＋）−シス−２−（４−メトキ
シフェニル）　−３−（４−１０ロー３−ニトロベンゾ
イルオキシ）−５−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルア
ミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｉ（）−オン・シュウ酸塩４１０ダを
無色針状晶として得る。　収率：６１滲 Ｍ、Ｉ）、１６０．５−１６２℃ 〔α席　＋２０．４０°　（Ｃ＝０．５．メタノール）
実施例３６ ｍ　　ｆ＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−
３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン３．０１ｇをピリジン５０
ゴに溶解し、該溶液に２−クロロ−４−ニトロベンゾイ
ルクロリド２．３１ｇを水冷かく押下に加える。混合物
を室温で一夜かく拌する。

混合物を氷水に注加し、該混合物を酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を１０％塩酸及び水で洗浄し。

乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残有をシリカゲルクロ
マトグラフィー（溶媒、クロロポルム：メタノール−１
００：１）で精製することにより。

（−）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−（
２−クロロ−４−二トロベンゾイルオキシ）＝２．３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン４．８１ｆを淡黄色粉末として得る。

収率：９９％ 〔α琢　−１１，１４°　（Ｃ＝　１．０３　、クロロ
ホルム）Ｉ　Ｒν五譬：　３　（、、−リ　：　　３３
９０．　１７４０，１６９５，１６１ＯＮＭＲＣＣＤＣ
１３）δ： ３．７９　（ｓ、　３Ｈ）　、　５．２９　（ｄ、　Ｉ
Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）　。

５．５７　（ａ、　ＩＨ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　６．７
６−８．２２　（ｍ、　ＩＩＨ）。

８．７２　（ｂｒｏａｄ、　ＩＨ） Ｍａｓｓ（ｍｌｅ）：４８６　ＧＭ＋）、４８４　（Ｍ
”）＋２８３　（ｂａｓｅ　ｐｅａｋ） （２）　　（−）−シス−２−（４−メトキシフェニル
）−３−（２−１０ロー４−ニトロベンゾイルオキシ）
−ｉ、３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オン９７０　ｍｌをアセトン１　’　５　ｙｎ
ｌに溶解し、該溶液に炭酸カリウム６９０　Ｎｇ及び２
−（ジメチルアミノ）エチルクロリド・　塩酸塩３７５
岬を加える。混合物をか（押下に６時間還流する。反応
終了後、混合物を減圧下に濃縮して溶媒を留去する。残
香に酢酸エチルを加え、該混合物を水で洗浄する。酢酸
エチル液を乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残香を加熱
下エタノールに溶解後放置する。析出品をろ取し、乾燥
することにより、　（＋ｉミーシス−２−４−メトキシ
フェニル）−３−（２−クロロ−４−二トロベンゾイル
オキシ）−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン８１０りを淡黄色針状晶として得る。　収率ニ
ア３９６ Ｍ、ｐ、　　１５３−１５５．５°Ｃ 〔α席　＋７２．９４°　（Ｃ＝１．０２．クロロホル
ム）本島のフマル酸塩： Ｍ、ｐ、　　ｉ５０．ｏ−１５３°Ｃ 〔α〕胃　＋３６．６０°　（Ｃ＝１．０．メタノール
）実施例３７ （−）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−（
２−クロロ−４−ニトロベンゾイルオキシ）−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン９７０２ダをアセトン２０ゴに溶解し、該溶液に炭酸
カリウム６９０Ｈ９及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチル
アミノ）エチルクロリド・塩酸塩４１０ｑを加える。混
合物をか（押下に３時間還流する。反応終了後、混合物
を減圧下に濃縮して溶媒を留去する。残香に酢酸エチル
を加え、該混合物を水で洗浄する。酢酸エチル液を乾燥
後減圧下に溶媒を留去する。残香にシュウ酸１８０ダ及
びエタノール１５１１／を加え、該混合物を加熱して透
明溶液とした後放置する。析出晶をろ取し、乾燥するこ
とにより、（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル
）−３−（２−クロロ−４−＝−ニトロベンゾイルオキ
シ’）−５−（２−（Ｎ−メチル二Ｎ−エチルアミノ）
エチルクー２．３−ジヒドロ−′１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）　７オン・シュウ酸塩１．２０ｆを無
色針状晶として得る。　収率：９１％ Ｍ−１）、　　１９８−２００．’５°Ｃ（分解）〔α
〕譬　＋５３．００°（Ｃ＝　１．０　、ジメチルホル
ムアミド）実施例３８ （１）　　（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル
）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン３．０１ｆ’をピリジ
ン５０ｍ１に溶解し、該溶液に４−クロロ−３−二トロ
ベンゾイルクロリド２．３１Ｆを水冷かく押下に加える
。混合物を室温で一夜かく拌する。

混合物を氷水に注加し、該混合物を酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を１０９６塩酸及び水で洗浄し。

乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残香をシリカゲルクロ
マトグラフィー（溶媒、クロロホルム：メタノール＝１
００：１）で精製ず・ることにより。

（−）−シス−２−１４−メトキシフェニル）−３−（
４−クロロ−３−二トロベンゾイルオキシ）＝２．３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン３．６８９を無色粉末として得る。

収率ニア５％ 〔α斥　−６３，０１°　（Ｃ＝０．９７．クロロホル
ム）ＩＲ＋”；、３．ｊ”　（ｎ　’）　：　３３９０
．１７３５＋　１６９５ｔ　１６０５ＮＭＲ（ＣＤＣ１
３’）δ′： ３．８２　（ｓ、　３Ｈ）　、　　５．２８　（ｄ、　
ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）　。

５．５４　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．８０−
８．０４　（ｍ、　ＩＩＨ）。

８．５８　（ｂｒｏａｄ、　ｘｍ） Ｍａｓｓ　（ｍｌｅ）　：　４８６　（Ｍ＋）　、　４
８４　（Ｍ＋）　。

２８３　（ｂａｓｅ　ｐｅａｋ） （２）←）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３
−（４−クロロ−３−二トロベンソイルオキシ）−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン９７０ダをアセトン１５ゴに溶解し、該溶液に２
−（ジメチルアミノ）エチルクロリド・塩酸塩３７５ｑ
及び炭酸カリウム６９０ｑを加える。混合物をかく押下
に７時間遠流する。反応終了後、混合物を減圧下に濃縮
して溶媒を留去する。残香に酢酸エチルを加え、該混合
物を水で洗浄する。酢酸エチル液を乾燥後減圧下に溶媒
を留去する。残香をシリカゲルクロマトグラフィー（溶
媒、クロロホルム二メタ／−ル＝１００：３）で精製す
ることにより、（刊−シスー２−（’４−メトキシフェ
ニル）−３−（４−クロロ−３−二トロベンゾイルオキ
シ）−５＝（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オン９００ダを黄色油状物として得る。　収率：８１％
本品のシュウ酸塩： Ｍ、ｐ、２０２−２０４°Ｃ（分解） 〔α垢千１８．６０°　（Ｃ＝　１．０　、メタノール
）実施例３９ （−）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−（
４−クロロ−３−二トロベンゾイルオキシ）−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン９７０１１１ｇをアセトン２０ゴに溶解し、該溶液に
炭酸カリウム６９０’Ｑ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エ
チルアミノ）エチルクロリド・塩酸塩４　ｉ　ｏ　ｒａ
ｙを加える。混合物をか（押下に３時間還流する。反応
終了後、混合物を減圧下に濃縮して溶媒を留去する。残
香に酢酸エチルを加え。

該混合物を水で洗浄する。酢酸エチル液を乾燥後減圧下
に溶媒を留去する。残香にシュウ酸１８０り及びアセト
ン１０ｔｎｔを加え、該混合物を加熱して透明溶液とし
た後放置する。析出品をろ取し。

乾燥することにより、（＋）−シス−２−（４−メトキ
シフェニル゛）　−３−（４−クロロ−３−ニトロベン
ゾイルオキシ）−５−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチル
アミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン・シュウ酸塩１．０６Ｆ
を無色針状晶として得る。

収率：　８０９６ Ｍ、ｐ、　　１７１−１７３℃ 〔α〕π＋２２．４０’　　（Ｃ＝１．０．メタノール
）実施例４０ （刊−シスー２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒド
ロキシ−５−（２二（Ｎ−メチル−Ｎ−ベ、ンジルオキ
シカルボニルアミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ＞−オン１５ｇをピ
リジン６Ｃ）ｔｌに溶解し、該溶液に水冷下４−ニトロ
ベンゾイルクロリド５．９４１を加える。混合物を室温
で一夜かく拌する。反応終了後、混合物を氷水に注加し
、該混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出液番水洗、乾
條後減圧下に溶媒を留去する。残香を酢酸７０ｘｌに溶
解し。

該溶液を氷冷する。この溶液に２５％臭化水素−酢酸１
００ｙ／を加え、該混合物を室温で４５分間かく拌する
。混合物にエーテルを加え、析出沈殿（黄色粉末）をろ
取する。この粉末をエーテルで洗浄後減圧下に乾燥する
ことにより、（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニ
ル’）−３−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−５−［
２−（メチルアミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・臭化水素
酸塩１３．３ｆを得る。水晶を５ｔ４６炭酸カリウム水
溶液で中和後、フマル酸塩に変換する。

水晶の７マル酸塩： 無色針状晶（メタノールから再結晶） Ｍ、ｐ、　　１６４−１６７°Ｃ（分解）〔α〕胃＋２
．０°　（、Ｃ＝１．０　、メタノール：　クロロホル
ム（１：　１）　”） 元素分析値：　Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３０６５−Ｃ４Ｈ４０４
・’／２　Ｈ２０計算値：　Ｃ，５６，９５ｉ　Ｈ，４
，７８ｉ　Ｎ、　６．６４士Ｓ、５．０７実験値：　Ｃ
，５６，７７ｉＨ，４，６１ｉＮ、　６．６６；　Ｓ、
　４．９９実施例４１ （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−（
４−ニトロベンゾイルオキシ）−５−（２−（メチルア
ミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン１．１ｇ及びエチレンブロ
モヒドリン１．２１をジメチルホルムアミド１５ｔｘｔ
に溶解し、該溶液に炭酸水素ナトリウム０．９１を加え
る。混合物を５０℃で８時間かく拌する。冷後、混合物
を氷水に注加し、該混合物を酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水洗。

乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残香をインプロパツー
ルで結晶化することにより、（＋）−シス−２−（４−
メトキど７′エニル）−３−（４−ニトロベンゾイルオ
キシ’）−５−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）アミン）エチル〕−２，３−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１．２ｇを
淡黄色針状晶として得る。　収率：定量的 Ｍ、ｐ、１３３−１３６°Ｃ ｃα）Ｈ＋２８．０°　（Ｃ＝１．０．クロロホルム）
実施例４２ （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−（
４−ニトロベンゾイルオキシ）−５−［２−（メチルア
ミン）エチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｉ−Ｉ）−オン５．８８ダ及び２−（
２−ブロモエトキシ）−テトラヒドロビラン５．４４１
をジメチルホルムアミド５０ｍ１に溶解し、該溶液に炭
酸水素ナトリウム３．８６ｇを加える。混合物を５０°
Ｃで一夜かく拌する。冷後、混合物を氷水に注加し、該
混合物をベンゼンで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後減
圧下に溶媒を留去する。残炎（即ち、（＋）−シス−２
−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ニトロベンゾ
イルオキシ）−５，−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−
（テトラヒドロピラン−２−イル−オキシ）エチル）ア
ミノコエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ペンツチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン）全エタノール１００ゴに
溶解し、該溶液に１．５％塩酸５３ゴを加える。混合物
を室温で５時間かく拌する。

反応終了後、混合物を炭酸水素すｔｌｌラムで中性とし
た後酢酸エチルで抽出する。抽出液を実施例４１と同様
に処理することにより、（＋）−シス−２−（４−メト
キシフェニル）−３−（４−二トロベンゾイルオキシ）
−５−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ）エチル〕−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２．９６ｇを得る。

　収率ニア９％ Ｍ、ｐ、　　１３３−１３６°Ｃ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 （但しＩ　Ｒ’及びＲ２は低級アルキル基、Ｒ”は水素
   原子、低級アルキル基又はヒドロキシ−低級アルキル基
   ｒＲは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
   アルコキシ基、低級アルキルチオ基又はニトロ基、Ａは
   低級アルキレン基を表わす。）で示される１、５−ベン
   ゾチアゼピン誘導体もしくはその薬理的に許容しうる酸
   付加塩。 ２、一般式 （但し、Ｒ”及びＲ２は低級アルキル基Ｉ　Ｒ’は水素
   原子、低級アルキル基又はヒドロキシ−低級アルキル基
   を表わす。） で示される化合物もしくはその塩と一般式（但しｌ　Ｒ
   ’は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
   ルコキシ基、低級アルキルチオ基又はニトロ基を表わす
   。） で示される化合物もしくはその反応性誘導体とを縮合反
   応させ、要すれば生成物をその薬理的に許容しうる酸付
   加塩に変換することを特徴とする特許 （但し、Ｒ１，Ｒ２，ＲＲ及びＲ４は前記と同一意味を
   有ねもしくはその薬理的に許容しうる酸付加塩の製法。 ３、一般式 （但しｒ　Ｒ’は低級アルキル基Ｉ　Ｒ’は水素原子、
   ）＼ロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基低
   級アルキルチオ基又はニトロ基を表わす。）で示される
   化合物もしくはその塩と一般式％式％（） （但し　Ｒ２は低級アルキル基Ｉ　Ｒ’は水素原子、低
   級アルキル基又はヒドロキシ−低級アルキル基。 Ｘｌはハロゲン原子を表わす。） に変換することを特徴とする一般式 （但し＋　Ｒ＋　Ｒ２＋　Ｒ”及びＲ４は前記と同一意
   味を有する。） で示される１、５−ベンゾチアゼピン誘導体もしくはそ
   の薬理的に許容しつる酸付加塩の製法。 ４、一般式 （但し＋　Ｒ’及びＲ２は低級アルキル基、Ａは低級ア
   ルキレン基　ｙ＋は保護基を表わす。）で示される化合
   物もしくはその塩と一般式（但し、Ｗは水素原子、ハロ
   ゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級ア
   ルキルチオ基又はニトロ基を表わす。） で示される化合物もしくはその反応性誘与体とを縮合反
   応させて一般式 （但し、　Ｒ’、　Ｒ”、　Ｒ’、　Ａ及びＹ′は前記
   と同一意味を有する。） で示される化合物とし９次いで該化合物（■）から（但
   し＋　Ｒ’＋　Ｒ２＋　Ｒ’及びＡは前記と同一意味を
   有する。） テ示される１、５−ベンゾチアゼピン誘導体もしくはそ
   の薬理的に許容しうる酸付加塩の製法。 （但し＋　Ｒ’及びＲ２は低級アルキル基ｒ　Ｒ’は水
   素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキ
   シ基、低級アルキルチオ基又はニトロ基、Ａは低級アル
   キレン基を表わす。） で示される化合物もしくはその塩と一般式％式％（） （但し、Ｂは低級アルキレン基　Ｘ２はハロケン原子、
   Ｙ２は水素原子又は保獲基を表わす。）で示される化合
   物とを反応させて一般式（但し、　Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ’
   、　Ａ　、　Ｂ及びＹ２は前記と同−一般式 （但し、　Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ’、　Ａ及びＢは前記と同
   一意味を有する。） で示される１、５−ベンゾチアゼピン誘導体もしくはそ
   の桑理的に許容しうる酸付加塩の製法。