TW202140015A - 用於治療癌症之表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本說明書關於用於在治療癌症中使用的表皮生長因子受體（EGFR）酪胺酸激酶抑制劑（TKI），其中該EGFR TKI與Smac模擬物組合投與。

Description

用於治療癌症之表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑
本說明書關於用於在治療癌症中使用的表皮生長因子受體（EGFR）酪胺酸激酶抑制劑（TKI），其中該EGFR TKI與Smac模擬物組合投與。
表皮生長因子受體（EGFR）中激活突變的發現徹底改變了疾病的治療。在2004年，報導了EGFR的外顯子18-21中的激活突變與NSCLC中對EGFR-TKI療法的反應相關（Science [科學] [2004], 第304卷, 1497-1500;New England Journal of Medicine [新英格蘭醫學雜誌] [2004], 第350卷, 2129-2139）。據估計，該等突變在大約10%-16%的美國和歐洲NSCLC人類患者以及大約30%-50%的亞洲NSCLC人類患者中普遍存在。其中兩個最顯著的EGFR激活突變係外顯子19缺失和外顯子21中的誤義突變。外顯子19缺失占已知EGFR突變的大約45%。在外顯子19中檢測到導致三至七個胺基酸缺失的十一個不同突變，所有該等突變均以胺基酸747-749的一致缺失的密碼子為中心。最顯著的外顯子19缺失係E746-A750。外顯子21中的誤義突變占已知的EGFR突變的大約39%-45%，其中取代突變L858R占外顯子21中總突變的大約39%（J. Thorac. Oncol. [胸部腫瘤學雜誌] [2010], 1551-1558）。
目前有兩種第一代（埃羅替尼（erlotinib）和吉非替尼（gefitinib））、兩種第二代（阿法替尼（afatinib）和達克替尼（dacomitinib））和一種第三代（奧希替尼（osimertinib））表皮生長因子受體（EGFR）酪胺酸激酶抑制劑（TKI）可用於管理EGFR突變陽性NSCLC。所有該等TKI在NSCLC患者中均有效，其中該等患者的腫瘤中攜帶外顯子19的框內缺失和外顯子21的L858R點突變。這兩種突變約占所有EGFR突變的90%。在大約50%的患者中，對第一代和第二代EGFR TKI的抗性係由獲得「看門人（gatekeeper）」突變T790M而介導的。目前，奧希替尼係唯一對外顯子19缺失和L858R突變具有活性（無論是否存在T790M突變）的註冊EGFR TKI。然而，即使用奧希替尼治療的患者最終也會進展，這主要是由於其他抗性機制導致獲得性抗性的發展。因此，仍然需要開發用於治療NSCLC的新療法，特別是對於那些在用第三代EGFR TKI治療後已出現疾病進展的患者。
經由凋亡誘導程式性細胞死亡係奧希替尼和其他EGFR TKI抗癌作用的關鍵機制。凋亡可經由細胞內傳訊（所謂的「內源性」凋亡途徑）或經由細胞外配體激活的訊號（「外源性」途徑）激活。c-IAP（IAP =「凋亡抑制蛋白」）和x-IAP蛋白均為外源性凋亡的關鍵調節子，可阻止其觸發。已經開發了幾種稱為Smac模擬物的小分子抑制劑，它們直接結合c-IAP和x-IAP以抑制其功能，從而導致凋亡。
本說明書提供了一種利用Smac模擬物化合物與EGFR TKI組合來增強NSCLC中EGFR TKI治療的抗增殖作用和促凋亡作用之手段。
藉由使用對奧希替尼敏感的癌細胞群體進行實驗室實驗，發現使用Smac模擬物可在某些患者中增強EGFR TKI的作用。
還發現了EGFR TKI和Smac模擬物的組合可以提供針對EGFR相關癌症的有效的一線療法，即在先前未接受EGFR TKI治療的患者（在本文中稱為EGFR TKI初治患者（EGFR TKI-naïve patient））中。在此類患者中，組合治療可能會延遲或預防抗性的發展。
此外，已經發現在EGFR TKI治療中存活但以非增殖性抗性前狀態存在的細胞子集（在本文中稱為藥物耐受性持久性（Drug Tolerant Persister）[DTP]細胞））上調c-IAP1和c-IAP2，並因此對Smac模擬物敏感，並且發現用該等藥劑治療導致細胞死亡。
不受理論的束縛，提出在對EGFR途徑依賴的癌細胞中，抑制該蛋白質會誘導細胞對Smac模擬物易感的狀態。經過EGFR TKI單一療法長期治療後仍能存活的細胞具有細胞死亡缺陷，並可作為臨床抗性發展的儲存庫。然而，在該等患者的子集中，在EGFR抑制存在下的癌細胞避免死亡所需的細胞適應可能會揭示出Smac模擬物的新穎脆弱性。在臨床前細胞系模型中，與對奧希替尼敏感的親本細胞相比，對奧希替尼耐受的細胞子集顯示出對Smac模擬物的敏感性增強（無論是否存在共給藥的奧希替尼）。在不影響親本細胞的劑量下，Smac模擬物誘導DTP細胞顯著水平的凋亡。呈現出對Smac模擬物具有增強敏感性的耐受性細胞表現出與c-IAP1和c-IAP2蛋白兩者相對應的mRNA的上調。因此，患者腫瘤組織中該等mRNA或蛋白標記的高表現可能是患者中對Smac模擬物具有敏感性的潛在生物標記。
因此，本說明書揭露了EGFR TKI和Smac模擬物之組合，其既作為EGFR突變型NSCLC的一線治療（即在EGFR TKI初治患者中），也作為EGFR突變型NSCLC的微小殘留病階段的治療（即在先前用EGFR TKI治療的患者中，其中在最大藥物反應點開始組合治療）。
在第一方面，提供了用於在治療人類患者的癌症中使用的EGFR TKI，其中該EGFR TKI與Smac模擬物組合投與。
在另一個方面，提供了在需要這種治療的人類患者中治療癌症之方法，該方法包括向該人類患者投與治療有效量的EGFR TKI，其中該EGFR TKI與治療有效量的Smac模擬物組合投與。
在另一個方面，提供了EGFR TKI在製備用於治療人類患者的癌症的藥物中之用途，其中該EGFR TKI與Smac模擬物組合投與。
在另一個方面，提供了包含EGFR TKI、Smac模擬物和藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥物組成物。
在另一個方面，提供了用於在治療人類患者之非小細胞肺癌中使用的Smac模擬物，其中該患者的疾病在先前EGFR TKI治療期間或治療後已達到最大反應。
EGFR 突變陽性 NSCLC 和診斷方法
在實施方式中，癌症係肺癌，例如非小細胞肺癌（NSCLC）。
在實施方式中，癌症上調IAP。在實施方式中，癌症過表現IAP。在實施方式中，癌症具有增加的IAP表現。在實施方式中，由於暴露於EGFR TKI，癌症具有增加的IAP表現。
在實施方式中，NSCLC係EGFR突變陽性NSCLC。
在實施方式中，EGFR突變陽性NSCLC包含EGFR中的激活突變。在另外的實施方式中，EGFR突變陽性NSCLC包含非抗性突變。在另外的實施方式中，EGFR中的激活突變包含外顯子18-21中的激活突變。在另外的實施方式中，EGFR中的激活突變包含外顯子19缺失或外顯子21中的誤義突變。在另外的實施方式中，EGFR中的激活突變包含外顯子19缺失或L858R取代突變。在另外的實施方式中，EGFR中的突變包含T790M突變。
在實施方式中，EGFR突變陽性NSCLC係局部晚期EGFR突變陽性NSCLC。
在實施方式中，EGFR突變陽性NSCLC係轉移性EGFR突變陽性NSCLC。
在實施方式中，EGFR突變陽性NSCLC不適用於治癒性手術或放射療法。
技術者將認識到存在許多用於檢測EGFR激活突變之方法。適合用於在該等方法中使用的多個測試已由美國食品和藥物管理局（FDA）批准。該等方法包括基於腫瘤組織的診斷方法和基於血漿的診斷方法。通常，首先使用來源於人類患者的腫瘤組織活檢樣本來評估EGFR突變狀態。如果腫瘤樣本不可用，或如果腫瘤樣本為陰性，則可以使用血漿樣本來評估EGFR突變狀態。用於檢測EGFR突變（特別是檢測外顯子19缺失、L858R取代突變和T790M突變）的合適診斷測試之具體實例係CobasTM EGFR突變測試v2（羅氏分子診斷公司（Roche Molecular Diagnostics））。
因此，在實施方式中，EGFR突變陽性NSCLC包含EGFR中的激活突變（例如外顯子18-21中的激活突變，如外顯子19缺失、外顯子21中的誤義突變、和L858R取代突變；以及抗性突變，如T790M突變），其中使用適當的診斷測試來確定人類患者的EGFR突變狀態。在另外的實施方式中，使用腫瘤組織樣本來確定EGFR突變狀態。在另外的實施方式中，使用血漿樣本來確定EGFR突變狀態。在另外的實施方式中，診斷方法使用FDA批准的測試。在另外的實施方式中，診斷方法使用CobasTM EGFR突變測試（v1或v2）。
在實施方式中，人類患者係EGFR TKI初治人類患者。
在實施方式中，人類患者先前接受過EGFR TKI治療。在實施方式中，人類患者先前接受過用奧希替尼或其藥學上可接受的鹽治療。在另外的實施方式中，人類患者的疾病在先前EGFR TKI治療期間或治療後已達到最大反應（微小殘留病）階段。在另外的實施方式中，人類患者的疾病在先前用奧希替尼或其藥學上可接受的鹽治療期間或治療後已達到最大反應。EGFR TKI治療包括用第一、第二、或第三代EGFR TKI或其組合治療。在實施方式中，人類患者患有已發展的EGFR T790M突變陽性NSCLC。
在實施方式中，EGFR TKI與Smac模擬物的組合投與誘導藥物耐受性持久性細胞中的細胞死亡。EGFR TKI
EGFR TKI可以表徵為第一代、第二代或第三代EGFR TKI，如下所述。
第一代EGFR TKI係帶有激活突變的EGFR的可逆抑制劑，其不會顯著抑制帶有T790M突變的EGFR。第一代TKI之實例包括吉非替尼和埃羅替尼。
第二代EGFR TKI係帶有激活突變的EGFR的不可逆抑制劑，其不會顯著抑制帶有T790M突變的EGFR。第二代TKI之實例包括阿法替尼和達克替尼。
第三代EGFR TKI係帶有激活突變的EGFR的抑制劑，其也可以顯著抑制帶有T790M突變的EGFR，而不能顯著抑制野生型EGFR。第三代TKI之實例包括具有式 (I) 之化合物、奧希替尼、AZD3759、拉澤替尼（lazertinib）、納紮替尼（nazartinib）、CO1686（羅西替尼（rociletinib））、HM61713、ASP8273、EGF816、PF-06747775（馬韋爾替尼（mavelertinib））、阿維替尼（avitinib）（艾維替尼（abivertinib））、艾氟替尼（AST2818）和CX-101（RX-518）、阿美替尼（almonertinib）（HS-10296）和BPI-7711。
在實施方式中，EGFR TKI係第一代EGFR TKI。在另外的實施方式中，第一代EGFR TKI選自由以下組成之群組：吉非替尼或其藥學上可接受的鹽、埃克替尼或其藥學上可接受的鹽、和埃羅替尼或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式中，EGFR TKI係第二代EGFR TKI。在另外的實施方式中，第二代EGFR TKI選自達克替尼或其藥學上可接受的鹽、和阿法替尼或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式中，EGFR TKI係第三代EGFR TKI。在另一個實施方式中，第三代EGFR TKI係如下定義的具有式 (I) 之化合物。在另外的實施方式中，第三代EGFR TKI選自由以下組成之群組：奧希替尼或其藥學上可接受的鹽、AZD3759或其藥學上可接受的鹽、拉澤替尼或其藥學上可接受的鹽、艾維替尼或其藥學上可接受的鹽、艾氟替尼或其藥學上可接受的鹽、CX-101或其藥學上可接受的鹽、HS-10296或其藥學上可接受的鹽、和BPI-7711或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施方式中，第三代EGFR TKI係奧希替尼或其藥學上可接受的鹽。 具有式 (I) 之化合物
在一個方面，EGFR TKI係具有式(I) 之化合物：
Figure 02_image001
(I) 其中：G 選自4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-3-基、吲哚-3-基、吲唑-1-基、3,4-二氫-1H-[1,4]㗁𠯤並[4,3-a]吲哚-10-基、6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基、5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基、吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基和吡唑并[1,5-a ]吡啶-3-基；R1 選自氫、氟、氯、甲基和氰基；R2 選自甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基和甲基；R3 選自(3R )-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基、(3S )-3-(二甲基-胺基)吡咯啶-1-基、3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基、[2-(二甲基胺基)乙基]-(甲基)胺基、[2-(甲基胺基)乙基](甲基)胺基、2-(二甲基胺基)乙氧基、2-(甲基胺基)乙氧基、5-甲基-2,5-二氮雜螺[3.4]辛-2-基、(3aR ,6aR )-5-甲基己-氫-吡咯并[3,4-b ]吡咯-1(2H )-基、1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、4-甲基哌𠯤-1-基、4-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]哌𠯤-1-基、甲基[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]胺基、甲基[2-(𠰌啉-4-基)乙基]胺基、1-胺基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基和4-[(2S )-2-胺基丙醯基]哌𠯤-1-基；R4 選自氫、1-哌啶基甲基和N,N-二甲基胺基甲基；R5 獨立地選自甲基、乙基、丙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟、氯和環丙基；X 係CH或N；並且n 係0、1或2； 或其藥學上可接受的鹽。
在另一個方面，提供了如上定義的具有式(I) 之化合物，其中G 選自吲哚-3-基和吲唑-1-基；R1 選自氫、氟、氯、甲基和氰基；R2 選自甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基；R3 選自[2-(二甲基胺基)乙基]-(甲基)胺基、[2-(甲基胺基)乙基](甲基)胺基、2-(二甲基胺基)乙氧基和2-(甲基胺基)乙氧基；R4 係氫；R5 選自甲基、2,2,2-三氟乙基和環丙基；X 係CH或N；並且n 係0或1；或其藥學上可接受的鹽。
具有式 (I) 之化合物之實例包括描述於WO 2013/014448、WO 2015/175632、WO 2016/054987、WO 2016/015453、WO 2016/094821、WO 2016/070816和WO 2016/173438中的那些。 奧希替尼及其藥物組成物
奧希替尼具有以下化學結構：
Figure 02_image003
。
已知奧希替尼的游離鹼之化學名為：N -(2-{2-二甲基胺基 乙基-甲基胺基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)丙-2-烯醯胺。奧希替尼描述於WO 2013/014448中。奧希替尼也被稱為AZD9291。
奧希替尼能以如下甲磺酸鹽之形式存在：N -(2-{2-二甲基胺基乙基-甲基胺基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)丙-2-烯醯胺甲磺酸鹽。甲磺酸奧希替尼也被稱為TAGRISSOTM 。
甲磺酸奧希替尼目前被批准為每日一次口服片劑配製物，劑量為80 mg（以游離鹼表示，相當於95.4 mg甲磺酸奧希替尼），用於治療轉移性EGFR T790M突變陽性NSCLC人類患者。如果需要改變劑量，則可用40 mg每日一次口服片劑配製物（以游離鹼表示，相當於47.7 mg甲磺酸奧希替尼）。片芯包含藥物稀釋劑（如甘露醇和微晶纖維素）、崩解劑（如低取代的羥丙基纖維素）和潤滑劑（如硬脂醯延胡索酸鈉）。片劑配製物描述於WO 2015/101791中。
因此，在實施方式中，奧希替尼或其藥學上可接受的鹽係甲磺酸鹽之形式，即N -(2-{2-二甲基胺基 乙基-甲基胺基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)丙-2-烯醯胺甲磺酸鹽。
在實施方式中，奧希替尼或其藥學上可接受的鹽每日投與一次。在另外的實施方式中，甲磺酸奧希替尼每日投與一次。
在實施方式中，奧希替尼之總日劑量為約80 mg。在另外的實施方式中，甲磺酸奧希替尼之總日劑量為約95.4 mg。
在實施方式中，奧希替尼之總日劑量為約40 mg。在另外的實施方式中，甲磺酸奧希替尼之總日劑量為約47.7 mg。
在實施方式中，奧希替尼或其藥學上可接受的鹽係片劑形式。
在實施方式中，奧希替尼或其藥學上可接受的鹽以包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物之形式投與。在另外的實施方式中，該組成物包含一種或多種藥物稀釋劑（如甘露醇和微晶纖維素）、一種或多種藥物崩解劑（如低取代的羥丙基纖維素）或一種或多種藥物潤滑劑（如硬脂醯延胡索酸鈉）。
在實施方式中，組成物係片劑的形式，其中片芯包含：(a) 從2至70份奧希替尼或其藥學上可接受的鹽；(b) 從5至96份兩種或更多種藥物稀釋劑；(c) 從2至15份一種或多種藥物崩解劑；以及 (d) 從0.5至3份一種或多種藥物滑潤劑；並且其中所有份係按重量計並且該等份 (a) + (b) + (c) + (d) 之和 = 100。
在實施方式中，組成物係片劑的形式，其中片芯包含：(a) 從7至25份奧希替尼或其藥學上可接受的鹽；(b) 從55至85份兩種或多種藥物稀釋劑，其中該等藥物稀釋劑包含微晶纖維素和甘露醇；(c) 從2至8份藥物崩解劑，其中該等藥物崩解劑包含低取代的羥丙基纖維素；(d) 從1.5至2.5份藥物滑潤劑，其中該等藥物滑潤劑包含硬脂醯延胡索酸鈉；並且其中所有份係按重量計並且該等份 (a) + (b) + (c) + (d) 之和 = 100。
在實施方式中，組成物係片劑的形式，其中片芯包含：(a) 約19份甲磺酸奧希替尼；(b) 約59份甘露醇；(c) 約15份微晶纖維素；(d) 約5份低取代的羥丙基纖維素；以及 (e) 約2份硬脂醯延胡索酸鈉；並且其中所有份係按重量計並且該等份 (a) + (b) + (c) + (d) + (e) 之和 = 100。 AZD3759
AZD3759具有以下化學結構：
Figure 02_image005
。
已知AZD3759的游離鹼之化學名為：4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基 (2R )-2,4-二甲基-1-哌𠯤甲酸酯。AZD3759描述於WO 2014/135876中。
在實施方式中，AZD3759或其藥學上可接受的鹽每日投與兩次。在另外的實施方式中，AZD3759每日投與兩次。
在實施方式中，AZD3759之總日劑量為約400 mg。在另外的實施方式中，約200 mg的AZD3759每日投與兩次。 拉澤替尼
拉澤替尼具有以下化學結構：
Figure 02_image007
。
已知拉澤替尼的游離鹼之化學名為：N -{5-[(4-{4-[(二甲基胺基)甲基]-3-苯基-1H-吡唑-1-基}-2-嘧啶基)胺基]-4-甲氧基-2-(4-𠰌啉基)苯基}丙烯醯胺。拉澤替尼配製物WO 2016/060443中。拉澤替尼也被稱為YH25448和GNS-1480。
在實施方式中，拉澤替尼或其藥學上可接受的鹽每日投與一次。在另外的實施方式中，拉澤替尼每日投與一次。
在實施方式中，拉澤替尼之總日劑量為約20至320 mg。
在實施方式中，拉澤替尼之總日劑量為約240 mg。 阿維替尼
阿維替尼具有以下化學結構：
Figure 02_image009
。
已知阿維替尼的游離鹼之化學名為：N-(3-((2-((3-氟-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-7H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙-2-烯醯胺。阿維替尼揭露於US 2014038940中。阿維替尼也被稱為艾維替尼。
在實施方式中，阿維替尼或其藥學上可接受的鹽每日投與兩次。在另外的實施方式中，馬來酸阿維替尼每日投與兩次。
在實施方式中，馬來酸阿維替尼之總日劑量為約600 mg。 艾氟替尼
艾氟替尼具有以下化學結構：
Figure 02_image011
。
已知艾氟替尼的游離鹼之化學名為：N-{2-{[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯醯胺。艾氟替尼揭露於WO 2016/15453中。艾氟替尼也被稱為AST2818。
在實施方式中，艾氟替尼或其藥學上可接受的鹽每日投與一次。在另外的實施方式中，甲磺酸艾氟替尼每日投與一次。
在實施方式中，甲磺酸艾氟替尼之總日劑量為約80 mg。
在實施方式中，甲磺酸艾氟替尼之總日劑量為約40 mg。 阿法替尼
阿法替尼具有以下化學結構：
Figure 02_image013
。
已知阿法替尼的游離鹼之化學名為：N -[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-[(3S )-氧雜戊環-3-基]氧基喹唑啉-6-基]-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺。阿法替尼揭露於WO 02/50043中。阿法替尼也被稱為吉泰瑞（Gilotrif）。
在實施方式中，阿法替尼或其藥學上可接受的鹽每日投與一次。在另外的實施方式中，馬來酸阿法替尼每日投與一次。
在實施方式中，馬來酸阿法替尼之總日劑量為約40 mg。
在實施方式中，馬來酸阿法替尼之總日劑量為約30 mg。 CX-101
CX-101具有以下化學結構：
Figure 02_image015
。
已知CX-101的游離鹼之化學名為：N-(3-(2-((2,3-二氟-4-(4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)喹唑啉-8-基)苯基)丙烯醯胺。CX-101揭露於WO 2015/027222中。CX-101也被稱為RX-518。 HS-10296（阿美替尼）
HS-10296（阿美替尼）具有以下化學結構：
Figure 02_image017
。
已知HS-10296的游離鹼之化學名為：N-[5-[[4-(1-環丙基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基]-2-[2-(二甲基胺基)乙基-甲基-胺基]-4-甲氧基-苯基]丙-2-烯醯胺。HS-10296揭露於WO 2016/054987中。
在實施方式中，HS-10296之總日劑量為約110 mg。 埃克替尼
埃克替尼具有以下化學結構：
Figure 02_image019
。
已知埃克替尼的游離鹼之化學名為：N -(3-乙炔基苯基)-2,5,8,11-四氧雜-15,17-二氮雜三環[10.8.0.014,19 ]二十面體-1(12),13,15,17,19-五烯-18-胺。埃克替尼揭露於WO 2013064128中。埃克替尼也被稱為凱美納（Conmana）。
在實施方式中，埃克替尼或其藥學上可接受的鹽每日投與三次。在另外的實施方式中，鹽酸埃克替尼每日投與三次。
在實施方式中，鹽酸埃克替尼之總日劑量為約375 mg。 BPI-7711
BPI-7711具有以下化學結構：
Figure 02_image021
。
已知BPI-7711的游離鹼之化學名為：N-[2-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基]苯基]丙-2-烯醯胺。BPI-7711揭露於WO 2016/94821中。
在實施方式中，BPI-7711之總日劑量為約180 mg。 達克替尼
達克替尼具有以下化學結構：
Figure 02_image023
。
已知達克替尼的游離形式之化學名為：(2E )-N -{4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺。達克替尼揭露於WO 2005/107758中。達克替尼也被稱為PF-00299804。
達克替尼能以如下達克替尼一水合物的形式存在：即(2E)-N-{4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺一水合物。
在實施方式中，達克替尼或其藥學上可接受的鹽每日投與一次。在另外的實施方式中，達克替尼一水合物每日投與一次。
在實施方式中，達克替尼一水合物之總日劑量為約45 mg。
在實施方式中，達克替尼或其藥學上可接受的鹽係片劑形式。
在實施方式中，達克替尼或其藥學上可接受的鹽以包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物之形式投與。在另外的實施方式中，一種或多種藥學上可接受的賦形劑包括乳糖一水合物、微晶纖維素、羥乙酸澱粉鈉和硬脂酸鎂。 吉非替尼
吉非替尼具有以下化學結構：
Figure 02_image025
。
已知吉非替尼的游離鹼之化學名為：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-𠰌啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺。吉非替尼揭露於WO 1996/033980中。吉非替尼也被稱為IRESSATM 。
在實施方式中，吉非替尼或其藥學上可接受的鹽每日投與一次。在另外的實施方式中，吉非替尼每日投與一次。
在實施方式中，吉非替尼之總日劑量為約250 mg。 埃羅替尼
埃羅替尼具有以下化學結構：
Figure 02_image027
。
已知埃羅替尼的游離鹼之化學名為：N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基) 喹唑啉-4-胺。埃羅替尼揭露於WO 1996/030347中。埃羅替尼也被稱為TARCEVATM 。
在實施方式中，埃羅替尼或其藥學上可接受的鹽每日投與一次。在另外的實施方式中，埃羅替尼每日投與一次。
在實施方式中，埃羅替尼之總日劑量為約150 mg。
在實施方式中，埃羅替尼之總日劑量為約100 mg。Smac 模擬物
在實施方式中，Smac模擬物係結合並抑制一個或多個IAP（例如細胞IAP（c-IAP，例如c-IAP1或c-IAP2）或X連接的IAP（x-IAP））的活性之任何分子。
在實施方式中，Smac模擬物此在以下出版物中描述或要求保護的任何IAP抑制劑：US 20050197403、US 7244851、US 7309792、US 7517906、US 7579320、US 7547724、WO 2004/007529、WO 2005/069888、WO 2005/069894、WO 2005097791、WO 2006/010118、WO 2006/122408、WO 2006/017295、WO 2006/133147、WO 2006/128455、WO 2006/091972、WO 2006/020060、WO 2006/014361、WO 2006/097791、WO 2007/021825、WO 2007/106192、WO 2007/101347、WO 2008/045905、WO 2008/016893、WO 2008/128121、WO 2008/128171、WO 2008/134679、WO 2008/073305、WO 2009/060292、WO 2007/104162、WO 2007/130626、WO 2007/131366、WO 2007/136921、WO 2008/014229、WO 2008/014236、WO 2008/014238、WO 2008/014240、WO 2008/134679、WO 2009/136290、WO 2008/014236和WO 2008/144925。
在實施方式中，Smac模擬物選自由以下組成之群組：AZD5582或其藥學上可接受的鹽、比瑞那帕（birinapant）或其藥學上可接受的鹽、LCL161或其藥學上可接受的鹽、GDC-0152或其藥學上可接受的鹽、GDC-0917或其藥學上可接受的鹽、HGS1029或其藥學上可接受的鹽、和AT-406或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施方式中，Smac模擬物係AZD5582或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施方式中，Smac模擬物係AZD5582二鹽酸鹽。在另外的實施方式中，Smac模擬物係比瑞那帕或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施方式中，Smac模擬物係LCL161或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施方式中，Smac模擬物係GDC-0152或其藥學上可接受的鹽。 AZD5582
AZD5582具有以下化學結構：
Figure 02_image029
。
已知AZD5582的游離鹼之化學名為：3,3'-[2,4-己二炔-1,6-二基雙[氧基[(1S,2R)-2,3-二氫-1H-茚-2,1-二基]]]雙[N-甲基-L-丙胺醯基-(2S)-2-環己基甘胺醯基-L-脯胺醯胺。AZD5582揭露於WO 2010142994中。 比瑞那帕
比瑞那帕或TL32711具有以下化學結構：
Figure 02_image030
。
已知比瑞那帕的游離鹼之化學名為：(2S,2'S)-N,N'-[(6,6'-二氟-1H,1'H-2,2'-二吲哚-3,3'-二基)雙{亞甲基[(2R,4S)-4-羥基-2,1-吡咯啶二基][(2S)-1-側氧基-1,2-丁烷二基]}]雙[2-(甲基胺基)丙醯胺]。比瑞那帕揭露於US 8283372中。 LCL161
LCL161具有以下化學結構：
Figure 02_image032
。
已知LCL161的游離鹼之化學名為：(S)-N-((S)-1-環己基-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲醯基)噻唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺。LCL161揭露於WO 2008016893中。 GDC-0152
GDC-0152具有以下化學結構：
Figure 02_image034
。
已知GDC-0152的游離鹼之化學名為：(S)-1-[(S)-2-環己基-2-([S]-2-[甲基胺基]丙醯胺基)乙醯基]-N-(4-苯基-1,2,3-噻二唑-5-基)吡咯啶-2-甲醯胺。GDC-0152揭露於US 20060014700中。 GDC-0917
GDC-0917具有以下化學結構：
Figure 02_image036
。
已知GDC-0917的游離鹼之化學名為：(S)-1-((S)-2-環己基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)乙醯基)-N-(2-(㗁唑-2-基)-4-苯基噻唑-5-基)吡咯啶-2-甲醯胺。GDC-0917揭露於WO 2013103703中。 AT-406
AT-406具有以下化學結構：
Figure 02_image038
。
已知AT-406的游離鹼之化學名為：(5S,8S,10aR)-N-二苯甲基-5-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)-3-(3-甲基丁醯基)-6-側氧基十氫吡咯并[l,2-a][l,5]二氮芳辛-8-甲醯胺。AT-406揭露於WO 2008/128171中。 HGS1029
HGS1029具有以下化學結構：
Figure 02_image040
。
已知HGS1029的游離鹼為N1,N4-雙((3S,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-((R)-1,2,3,4-四氫萘乙醯胺-1-基胺基甲醯基)吡咯啶-3-基)對苯二甲醯胺。HGS1029揭露於WO 2007104162中。另外的實施方式
在一個方面，提供了用於在治療人類患者的癌症中使用的EGFR TKI，其中該EGFR TKI與Smac模擬物組合投與。在實施方式中，癌症係肺癌，例如NSCLC。在又另外的實施方式中，NSCLC係EGFR突變陽性NSCLC。
在一個方面，提供了在需要這種治療的人類患者中治療癌症之方法，該方法包括向該人類患者投與治療有效量的EGFR TKI，其中該EGFR TKI與治療有效量的Smac模擬物組合投與。在實施方式中，癌症係肺癌，例如NSCLC。在又另外的實施方式中，NSCLC係EGFR突變陽性NSCLC。
在一個方面，提供了EGFR TKI在製備用於治療人類患者的癌症的藥物中之用途，其中該EGFR TKI與Smac模擬物組合投與。在實施方式中，癌症係肺癌，例如NSCLC。在又另外的實施方式中，NSCLC係EGFR突變陽性NSCLC。
在一個方面，提供了用於在治療人類患者的癌症中使用的EGFR TKI和Smac模擬物的組合。在實施方式中，EGFR TKI係奧希替尼或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施方式中，人類患者係EGFR TKI初治人類患者。在另外的實施方式中，人類患者先前接受過EGFR TKI治療。在另外的實施方式中，人類患者先前接受過奧希替尼或其藥學上可接受的鹽。在仍另外的實施方式中，癌症係肺癌，例如NSCLC。在又另外的實施方式中，NSCLC係EGFR突變陽性NSCLC。
在一個方面，提供了在需要這種治療的人類患者中治療癌症之方法，該方法包括向該人類患者投與治療有效量的EGFR TKI和治療有效量的Smac模擬物的組合。在實施方式中，EGFR TKI係奧希替尼或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施方式中，人類患者係EGFR TKI初治人類患者。在另外的實施方式中，人類患者先前接受過EGFR TKI治療。在另外的實施方式中，人類患者先前接受過奧希替尼或其藥學上可接受的鹽。在仍另外的實施方式中，癌症係肺癌，例如NSCLC。在又另外的實施方式中，NSCLC係EGFR突變陽性NSCLC。
在一個方面，提供了EGFR TKI和Smac模擬物的組合在製備用於治療人類患者的癌症的藥物中之用途。在實施方式中，EGFR TKI係奧希替尼或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施方式中，人類患者係EGFR TKI初治人類患者。在另外的實施方式中，人類患者先前接受過EGFR TKI治療。在另外的實施方式中，人類患者先前接受過奧希替尼或其藥學上可接受的鹽。在仍另外的實施方式中，癌症係肺癌，例如NSCLC。在又另外的實施方式中，NSCLC係EGFR突變陽性NSCLC。
在一個方面，提供了用於在治療人類患者的癌症中使用的奧希替尼或其藥學上可接受的鹽和Smac模擬物的組合，其中在將Smac模擬物投與至該人類患者之前，向該人類患者投與奧希替尼或其藥學上可接受的鹽。在實施方式中，癌症係肺癌，例如NSCLC。在又另外的實施方式中，NSCLC係EGFR突變陽性NSCLC。
在一個方面，提供了在需要這種治療的人類患者中治療癌症之方法，該方法包括向該人類患者投與治療有效量的奧希替尼或其藥學上可接受的鹽和治療有效量的Smac模擬物的組合，其中在將Smac模擬物投與至該人類患者之前，向該人類患者投與奧希替尼或其藥學上可接受的鹽。在實施方式中，癌症係肺癌，例如NSCLC。在又另外的實施方式中，NSCLC係EGFR突變陽性NSCLC。
在一個方面，提供了奧希替尼或其藥學上可接受的鹽和Smac模擬物的組合在製備用於治療人類患者的癌症的藥物中之用途，其中在將Smac模擬物投與至該人類患者之前，向該人類患者投與奧希替尼或其藥學上可接受的鹽。在實施方式中，癌症係肺癌，例如NSCLC。在又另外的實施方式中，NSCLC係EGFR突變陽性NSCLC。
在一個方面，提供了用於在治療人類患者的癌症中使用的EGFR TKI，其中該治療包括向該人類患者分別、順序或同時投與 i) EGFR TKI和 ii) Smac模擬物。如果治療係分別的或順序的，則可以選擇EGFR TKI劑量與Smac模擬物劑量之間的間隔，以確保產生組合的治療效果。
在實施方式中，順序投與EGFR TKI和Smac模擬物，並且在投與Smac模擬物之前投與EGFR TKI。
在實施方式中，EGFR TKI係奧希替尼或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施方式中，人類患者係EGFR TKI初治人類患者。在另外的實施方式中，人類患者先前接受過EGFR TKI治療。在另外的實施方式中，人類患者先前接受過奧希替尼或其藥學上可接受的鹽。在仍另外的實施方式中，癌症係肺癌，例如NSCLC。在又另外的實施方式中，NSCLC係EGFR突變陽性NSCLC。
在一個方面，提供了在需要這種治療的人類患者中治療癌症之方法，該方法包括向該人類患者分別、順序或同時投與 i) 治療有效量的EGFR TKI和 ii) 治療有效量的Smac模擬物。在實施方式中，EGFR TKI係奧希替尼或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施方式中，人類患者係EGFR TKI初治人類患者。在另外的實施方式中，人類患者先前接受過EGFR TKI治療。在另外的實施方式中，人類患者先前接受過奧希替尼或其藥學上可接受的鹽。在仍另外的實施方式中，癌症係肺癌，例如NSCLC。在又另外的實施方式中，NSCLC係EGFR突變陽性NSCLC。
在一個方面，提供了EGFR TKI在製備用於治療人類患者的癌症的藥物中之用途，其中該治療包括向該人類患者分別、順序或同時投與 i) EGFR TKI和 ii) Smac模擬物。在實施方式中，EGFR TKI係奧希替尼或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施方式中，人類患者係EGFR TKI初治人類患者。在另外的實施方式中，人類患者先前接受過EGFR TKI治療。在另外的實施方式中，人類患者先前接受過奧希替尼或其藥學上可接受的鹽。在仍另外的實施方式中，癌症係肺癌，例如NSCLC。在又另外的實施方式中，NSCLC係EGFR突變陽性NSCLC。
在一個方面，提供了用於在治療人類患者的癌症中使用的Smac模擬物，其中該治療包括向該人類患者分別、順序或同時投與 i) EGFR TKI和 ii) Smac模擬物。在實施方式中，EGFR TKI係奧希替尼或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施方式中，人類患者係EGFR TKI初治人類患者。在另外的實施方式中，人類患者先前接受過EGFR TKI治療。在另外的實施方式中，人類患者先前接受過奧希替尼或其藥學上可接受的鹽。在仍另外的實施方式中，癌症係肺癌，例如NSCLC。在又另外的實施方式中，NSCLC係EGFR突變陽性NSCLC。
在一個方面，提供了在需要這種治療的人類患者中治療癌症之方法，該方法包括向該人類患者投與治療有效量的Smac模擬物，其中該治療包括向該人類患者分別、順序或同時投與 i) 治療有效量的EGFR TKI和 ii) 治療有效量的Smac模擬物。在實施方式中，EGFR TKI係奧希替尼或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施方式中，人類患者係EGFR TKI初治人類患者。在另外的實施方式中，人類患者先前接受過EGFR TKI治療。在另外的實施方式中，人類患者先前接受過奧希替尼或其藥學上可接受的鹽。在仍另外的實施方式中，癌症係肺癌，例如NSCLC。在又另外的實施方式中，NSCLC係EGFR突變陽性NSCLC。
在一個方面，提供了Smac模擬物在製備用於治療人類患者的癌症的藥物中之用途，其中該治療包括向該人類患者分別、順序或同時投與 i) EGFR TKI和 ii) Smac模擬物。在實施方式中，EGFR TKI係奧希替尼或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施方式中，人類患者係EGFR TKI初治人類患者。在另外的實施方式中，人類患者先前接受過EGFR TKI治療。在另外的實施方式中，人類患者先前接受過奧希替尼或其藥學上可接受的鹽。在仍另外的實施方式中，癌症係肺癌，例如NSCLC。在又另外的實施方式中，NSCLC係EGFR突變陽性NSCLC。
在一個方面，提供了套組（kit），該套組包含： -   第一藥物組成物，該第一藥物組成物包含EGFR TKI和藥學上可接受的稀釋劑或載體；以及 -   第二藥物組成物，該第二藥物組成物包含Smac模擬物和藥學上可接受的稀釋劑或載體。
在一個方面，提供了用於在治療人類患者之非小細胞肺癌中使用的Smac模擬物，其中該患者的疾病在先前EGFR TKI治療期間或治療後已達到最大反應。在實施方式中，人類患者在先前用奧希替尼或其藥學上可接受的鹽治療期間或治療後已出現疾病進展。在實施方式中，用Smac模擬物的治療誘導藥物耐受性持久性細胞中的細胞死亡。
在一個方面，提供了在治療人類患者之非小細胞肺癌中使用的奧希替尼或其藥學上可接受的鹽，其中該人類患者在用不同的EGFR TKI治療期間或治療後已出現疾病進展。
在一個方面，提供了在需要這種治療的人類患者中治療非小細胞肺癌之方法，該方法包括向該人類患者投與治療有效量的Smac模擬物，其中該患者在先前EGFR TKI治療期間或治療後已出現疾病進展。在實施方式中，人類患者在先前用奧希替尼或其藥學上可接受的鹽治療期間或治療後已出現疾病進展。在實施方式中，用Smac模擬物的治療誘導藥物耐受性持久性細胞中的細胞死亡。
在一個方面，提供了Smac模擬物在製備用於治療人類患者之非小細胞肺癌的藥物中之用途，其中該患者在先前EGFR TKI治療期間或治療後已出現疾病進展。在實施方式中，人類患者在先前用奧希替尼或其藥學上可接受的鹽治療期間或治療後已出現疾病進展。在實施方式中，用Smac模擬物的治療誘導藥物耐受性持久性細胞中的細胞死亡。實例
提供了以下具體實例並參考附圖，僅用於說明目的而不應被解釋為限制本文的教導。
PC9係來源於攜帶EGFR del E746_A750（Ex19-del）中激活突變的人肺腺癌的細胞系。HCC2935係來源於攜帶EGFR del E746_T751（Ex19-del）中激活突變的人肺腺癌的胸腔積液的細胞系。HCC2279係來源於帶有EGFR del Em746_A750中激活突變的人肺腺癌的細胞系。HCC4006係來源於帶有EGFR del E746_A750中激活突變的人肺腺癌的細胞系。II-18係來源於帶有EGFR L858R中激活突變的人肺腺癌的細胞系。NCI-H1975係來源於帶有EGFR L858R中激活突變和EGFR T790M中看門人突變的人肺腺癌的細胞系。
除非另有說明，否則所有試劑都係可商購的，並按原樣使用。 實例1：在體外用奧希替尼長時間治療後，EGFRm細胞系的子集顯示c-IAP1和c-IAP2上調
本實驗之目的係使用RNAseq分析經奧希替尼長期（14 d）或短期（24 h）治療的EGFRm細胞系中的基因表現。數據表明，在奧希替尼治療後，尤其是長期（DTP）方案治療後，PC9、HCC2935和NCI-H1975細胞系中編碼c-IAP1和c-IAP2的mRNA（分別為BIRC2和BIRC3）顯著上調。 實例2：在體外，與僅使用奧希替尼相比，用奧希替尼 + Smac模擬物的組合治療增強了EGFRm細胞系中的凋亡反應。
該實驗之目的係展示，藉由添加Smac模擬物可以增加奧希替尼對凋亡細胞死亡的誘導。數據表明達到此效果之原因係對於組中的每個細胞系，組合治療組的凋亡事件數（歸一化為細胞匯合）顯著高於奧希替尼單一療法組。
將EGFRm親本細胞（HCC2279、HCC2935、HCC4006、II-18、NCI-H1975和PC9）以5000個細胞/孔的濃度接種在96孔板中。第二天，用奧希替尼單一療法（160 nM）、Smac模擬物單一療法（1 µM）、或其組合以及終濃度為1 µM的Incucyte半胱天冬酶3/7試劑（綠色）治療細胞。然後將細胞置於Incucyte S3成像系統上，並且每4小時測量一次細胞匯合和綠色螢光。96 h後終止實驗，並藉由將單個綠點（凋亡事件）的數目除以細胞匯合來計算凋亡值。對於每個細胞系，將數據歸一化為48 h處用DMSO治療的值（峰凋亡）。圖2顯示了用奧希替尼+ AZD5582治療的所有6個細胞系的數據。圖3顯示了用奧希替尼 + 4種不同的Smac模擬物化合物治療的PC9和NCI-H1975細胞系的數據。 實例3用奧希替尼和Smac模擬物化合物的組合治療抑制了奧希替尼藥物耐受性持久性細胞的形成，而Smac模擬物單一療法抑制了體外已建立的持久性細胞的再生。
該實驗之目的係展示用Smac模擬物治療抑制了EGFR TKI治療後的藥物耐受性持久性細胞的建立，並抑制了EGFR TKI單一療法後的持久性細胞的再生長。數據表明達到此效果的原因係用奧希替尼和AZD5582的組合治療10天的PC9、HCC2935或NCI-H1975細胞在實驗結束時顯示的百分比匯合（細胞生長的量度）比僅用奧希替尼治療10天的細胞的百分比匯合低（圖4）。類似地，與僅用奧希替尼治療而隨後不用Smac模擬物治療相比，用奧希替尼治療10天且隨後用4種不同的Smac模擬物分子治療的PC9細胞在實驗結束時顯示的百分比匯合（細胞生長的量度）更低（圖6）。
將細胞以40,000個細胞/孔的濃度鋪板在48孔板中。第二天，用奧希替尼單一療法（500 nM）、指示劑量的Smac模擬物、這兩種藥劑的組合治療細胞，並使用Incucyte成像平臺開始匯合測量。10天後，將組合治療的孔、以及奧希替尼單一療法治療的孔的一個子集用磷酸鹽緩衝液（PBS）洗滌2次，並替換為無藥物培養基。在單獨的實驗中，將PC9細胞用奧希替尼單一療法治療10天，用PBS洗滌2次，並替換為含有指示劑量的Smac模擬物的培養基或對照培養基（DMSO）。匯合測量再繼續進行12-17天，並使用PRISM軟體繪製結果。數據示於圖4、5和6中。 實例4. Smac模擬物治療可在體外誘導奧希替尼藥物耐受性持久性細胞的凋亡。
該實驗之目的係展示用Smac模擬物治療誘導了奧希替尼藥物耐受性持久性（DTP）PC9的凋亡。數據表明達到此效果之原因係觀察到與用對照培養基（DMSO）或僅用奧希替尼治療的DTP細胞相比，用Smac模擬物單一療法、或奧希替尼和Smac模擬物的組合治療的DTP細胞中半胱天冬酶活性（凋亡的指標）增強（圖7）。
用500 nM奧希替尼治療PC9親本細胞10天，以建立藥物耐受性持久性細胞。此時，將細胞用1 µM劑量指示的Smac模擬物 +/- 奧希替尼（500 nM）治療，繼續進行奧希替尼單一療法（500 nM）治療或用無藥物對照培養基治療。所有孔另外用Incucyte半胱天冬酶3/7試劑（1 µM）治療。然後將細胞置於Incucyte S3成像系統上，並且每4小時測量一次細胞匯合和綠色螢光。96 h後終止實驗，並藉由將單個綠點（凋亡事件）之數目除以細胞匯合來計算凋亡值。對於每個治療，將數據歸一化為時間0處用奧希替尼單一療法治療的值。數據示於圖6中。 實例5. Smac模擬物抑制劑AZD5582增強了奧希替尼在體內PC9異種移植物中的抗增殖作用。
該實驗之目的係展示用Smac模擬物治療增強了EGFR TKI治療的抗腫瘤作用，並延遲了體內治療釋放後的再生長。數據表明達到此效果之原因係用奧希替尼和AZD5582的組合治療21天的PC9異種移植物顯示出與僅用奧希替尼治療21天的細胞相比延遲的再生長（圖8）。類似地，與僅用奧希替尼治療42天而隨後不用Smac模擬物治療的PC9異種移植物相比，用奧希替尼治療21天且隨後用AZD5582和奧希替尼的組合治療21天的PC9異種移植物顯示出再生長延遲（圖9）。
無
[圖 1 ]：用奧希替尼長時間治療後， EGFRm NSCLC 細胞系的子集上調了 c-IAP1 和 c-IAP2 mRNA 之表現。 對用奧希替尼長期治療（14天）的細胞進行RNA定序（RNAseq），並與未經治療（DMSO）或短期治療（24 h）的細胞進行比較。將BIRC2 mRNA（c-IAP1）和BIC3 mRNA（c-IAP2）之水平以log2標度繪製。
[圖 2 ]： Smac 模擬物 AZD5582 增強了奧希替尼誘導的一組 EGFRm 細胞系之凋亡 在一組6個EGFRm細胞系中，用奧希替尼單一療法治療或奧希替尼與AZD5582組合治療48 h後，測量半胱天冬酶-3/7激活（凋亡激活的直接讀數）。數據使用凋亡事件數除以細胞匯合來計算，並歸一化為針對DMSO對照的值。數據以log標度顯示，以更好地視覺化所有細胞系。
[圖 3 ]：多個 Smac 模擬物分子增強了奧希替尼誘導的 NCI-H1975 和 PC9 細胞之凋亡 在NCI-H1975和PC9細胞中，用奧希替尼單一療法治療或奧希替尼與4種不同的Smac模擬物小分子組合治療48 h後，測量半胱天冬酶-3/7激活（凋亡激活的直接讀數）。數據使用凋亡事件數除以細胞匯合來計算，並歸一化為針對DMSO對照的值。
[圖 4 ]： AZD5582 增強了奧希替尼在一系列 EGFRm 細胞系中之抗增殖作用。 將HCC2935、NCI-H1975和PC9細胞用奧希替尼、AZD5582或這兩種藥劑的組合治療10天，然後去除藥物以使細胞再生長。在Incucyte成像平臺上測量細胞匯合，作為細胞數的替代物。
[圖 5 ]：用奧希替尼 /AZD5582 組合治療的細胞在去除藥物後無法再生長。 代表性圖像取自圖4中描述的PC9和HCC2935細胞系中的細胞生長實驗。將細胞僅用奧希替尼或用奧希替尼與AZD5582組合治療10天，此時從7天去除藥物。
[圖 6 ]：奧希替尼 DTP 對 Smac 模擬物治療敏感。 用奧希替尼和4種不同的Smac模擬物的組合治療親本PC9細胞，以確定DTP存活率和再生長率。在Incucyte成像平臺上測量細胞匯合，作為DTP數的替代物。
[圖 7 ]： Smac 模擬物治療誘導 DTP 中的凋亡。 PC9 DTP的產生係藉由用奧希替尼單一療法治療14天且隨後用奧希替尼與Smac模擬物組合治療72 h。將細胞用綠色螢光半胱天冬酶活性試劑共治療，並在Incucyte成像平臺上隨時間監控。
[圖 8 ]： AZD5582 增強了奧希替尼在體內 PC9 異種移植物中之抗增殖作用。 媒介物、奧希替尼25 mg/kg PO QD、AZD5582 2 mg/kg IV QW、或這兩種藥劑的組合給藥持續3週，隨後在裸鼠PC9模型皮下再生長一段時間的腫瘤生長抑制。數據表示為平均值 ± SEM（n = 8/組）或單個小鼠的腫瘤體積。
[圖 9 ]：在微小殘留病時遞送的 AZD5582 增強了奧希替尼在體內 PC9 異種移植物中之抗增殖作用。 媒介物給藥持續3週、奧希替尼25 mg/kg PO QD給藥持續6週、或奧希替尼25 mg/kg PO Qd給藥持續3週，隨後奧希替尼25 mg/kg PO QD和AZD5582 2 mg/kg IV QW組合給藥持續3週，隨後在裸鼠PC9模型皮下再生長一段時間的腫瘤生長抑制。數據表示為平均值 ± SEM（n = 8/組）或單個小鼠的腫瘤體積。
無

Claims (20)

  1. 一種用於在治療人類患者的癌症中使用的EGFR TKI，其中該EGFR TKI與Smac模擬物組合投與。
  2. 用於如請求項1所述使用的EGFR TKI，其中分別、順序或同時投與該EGFR TKI和該Smac模擬物。
  3. 用於如請求項2所述使用的EGFR TKI，其中順序投與該EGFR TKI和該Smac模擬物，並且在投與該Smac模擬物之前投與該EGFR TKI。
  4. 用於如前述請求項中任一項所述使用的EGFR TKI，其中該EGFR TKI選自由以下組成之群組：奧希替尼或其藥學上可接受的鹽、AZD3759或其藥學上可接受的鹽、拉澤替尼或其藥學上可接受的鹽、艾維替尼或其藥學上可接受的鹽、艾氟替尼或其藥學上可接受的鹽、阿法替尼或其藥學上可接受的鹽、CX-101或其藥學上可接受的鹽、HS-10296或其藥學上可接受的鹽、BPI-7711或其藥學上可接受的鹽、達克替尼或其藥學上可接受的鹽、埃克替尼或其藥學上可接受的鹽、吉非替尼或其藥學上可接受的鹽、和埃羅替尼或其藥學上可接受的鹽。
  5. 用於如前述請求項中任一項所述使用的EGFR TKI，其中該EGFR TKI選自由以下組成之群組：奧希替尼或其藥學上可接受的鹽、AZD3759或其藥學上可接受的鹽、艾氟替尼或其藥學上可接受的鹽、HS-10296或其藥學上可接受的鹽、和拉澤替尼或其藥學上可接受的鹽。
  6. 用於如前述請求項中任一項所述使用的EGFR TKI，其中該EGFR TKI係奧希替尼或其藥學上可接受的鹽。
  7. 用於如前述請求項中任一項所述使用的EGFR TKI，其中該Smac模擬物選自由以下組成之群組：AZD5582或其藥學上可接受的鹽、比瑞那帕或其藥學上可接受的鹽、LCL161或其藥學上可接受的鹽、GDC-0152或其藥學上可接受的鹽、GDC-0917或其藥學上可接受的鹽、HGS1029或其藥學上可接受的鹽、和AT-406或其藥學上可接受的鹽。
  8. 用於如前述請求項中任一項所述使用的EGFR TKI，其中該癌症係非小細胞肺癌。
  9. 用於如請求項8所述使用的EGFR TKI，其中該非小細胞肺癌係EGFR突變陽性非小細胞肺癌。
  10. 用於如請求項9所述使用的EGFR TKI，其中該EGFR突變陽性非小細胞肺癌包含EGFR中的激活突變，該等激活突變選自外顯子19缺失和L858R取代突變。
  11. 用於如請求項9或請求項10所述使用的EGFR TKI，其中該EGFR突變陽性非小細胞肺癌包含T790M突變。
  12. 用於如請求項1至10中任一項所述使用的EGFR TKI，其中該人類患者係EGFR TKI初治人類患者。
  13. 用於如請求項1至11中任一項所述使用的EGFR TKI，其中該人類患者在先前EGFR TKI治療期間或治療後已出現疾病進展。
  14. 用於如請求項13所述使用的EGFR TKI，其中該EGFR TKI係奧希替尼或其藥學上可接受的鹽，並且該人類患者在用不同的EGFR TKI治療期間或治療後已出現疾病進展。
  15. 用於如前述請求項中任一項所述使用的EGFR TKI，其中該癌症上調IAP。
  16. EGFR TKI在製備用於治療人類患者的癌症的藥物中之用途，其中該EGFR TKI與Smac模擬物組合投與。
  17. 一種在需要這種治療的人類患者中治療癌症之方法，該方法包括向該人類患者投與治療有效量的EGFR TKI，其中該EGFR TKI與治療有效量的Smac模擬物組合投與。
  18. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含EGFR TKI、Smac模擬物和藥學上可接受的稀釋劑或載體。
  19. 一種用於在治療人類患者之非小細胞肺癌中使用的Smac模擬物，其中該患者的疾病在先前EGFR TKI治療期間或治療後已達到最大反應。
  20. 如請求項18所述之用於在治療非小細胞肺癌中使用的Smac模擬物，其中該EGFR TKI係奧希替尼或其藥學上可接受的鹽。
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