JP2008524333A

JP2008524333A - Ｉａｐのピロリジンインヒビター

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Publication number: JP2008524333A
Application number: JP2007548392A
Authority: JP
Inventors: フレデリックコーエン，; ヴィッキー，シャオ−ウェイツイ，; クウォンライ，; ジョン，エー．フライゲール，
Original assignee: Genentech Inc
Current assignee: Genentech Inc
Priority date: 2004-12-20
Filing date: 2005-12-19
Publication date: 2008-07-10
Anticipated expiration: 2025-12-19
Also published as: EP1836201A1; KR101278732B1; AU2005319305B2; US20090176822A1; US8609845B2; DK1836201T3; ES2349110T5; US20090318409A1; JP5007235B2; CN101146803A; ATE477254T1; NZ589670A; KR20070089174A; EP1836201B1; DE602005022936D1; EP1836201B2; EA019420B1; MX2007007195A; ZA200704910B; ES2349110T3

Abstract

本発明は、悪性腫瘍を治療するための治療剤として有用な新規のＩＡＰインヒビターを提供するものであり、該化合物は次の一般式(Ｉ)：
【化１】

[上式中、Ａ、Ｑ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_４'、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_６'は、ここで記載したものである]
を有する。

Description

この出願は、その全開示を出典明示によりここに援用する２００４年１２月２０日出願の米国仮出願番号第６０／６３８２０２号に基づいて米国特許法第１１９条(ｅ)(１)の優先権を主張する。

(発明の分野)
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物に係り、特に癌の治療に有用なＩＡＰタンパク質のインヒビターに関する。

(発明の背景)
アポトーシス又はプログラム細胞死は、無脊椎動物並びに脊椎動物における発達及びホメオスタシスにおいて重要な役割を担っている遺伝的、生化学的に調節されたメカニズムである。時期尚早の細胞死に至るアポトーシスにおける異常は、様々な発達障害に関連している。細胞死の欠如に至るアポトーシスにおける欠乏は、癌及び慢性ウイルス感染に関連している(Thompsonら, (1995) Science 267, 1456-1462)。

アポトーシスにおいて鍵となるエフェクター分子の一つはカスパーゼ(システイン含有アスパラギン酸特異的プロテアーゼ(cysteine containing aspartate specific proteases))である。カスパーゼは強力なプロテアーゼで、アルパラギン酸残基の後を切断し、ひとたび活性化されると、細胞内から重要な細胞タンパク質を消化する。カスパーゼはこのように強力なプロテアーゼであるため、このファミリーのタンパク質の厳格なコントロールが、時期尚早の細胞死を防ぐために必要である。一般に、カスパーゼは、活性であるためには、タンパク質プロセシングを必要とする殆どは不活性なチモーゲンとして合成される。このタンパク質プロセシングは、カスパーゼが調節される方法の一つに過ぎない。第２のメカニズムは、カスパーゼに結合しこれを阻害するタンパク質ファミリーを介する。

カスパーゼを阻害する分子ファミリーは、アポトーシスのインヒビター(ＩＡＰ)である(Deverauxら, J Clin Immunol (1999), 19:388-398)。ＩＡＰは、Ｐ３５タンパク質、抗アポトーシス遺伝子の代わりになるその機能的能力により、最初はバキュロウイルスにおいて発見された(Crookら (1993) J Virology 67, 2168-2174)。ＩＡＰはショウジョウバエからヒトまでの範囲にわたる生物において記述されている。それらの由来にかかわらず、構造的には、ＩＡＰは１〜３のバキュロウイルスＩＡＰ反復(ＢＩＲ)ドメインを含み、そのほとんどがカルボキシル末端ＲＩＮＧフィンガーモチーフをまた有する。ＢＩＲドメイン自体は、亜鉛イオンを配位したシステイン及びヒスチジン残基と共に、４つのαヘリックスと３つのβストランドを含む約７０の残基の亜鉛結合ドメインである(Hindsら, (1999) Nat. Struct. Biol. 6, 648-651)。カスパーゼを阻害してアポトーシスを阻害することにより、抗アポトーシス効果をもたらすと考えられているのはＢＩＲドメインである。一例として、ヒトＸ染色体連鎖ＩＡＰ(ＸＩＡＰ)は、カスパーゼ３、カスパーゼ７、及びカスパーゼ９のＡｐａｆ-１-チトクロムＣ媒介性活性化を阻害する(Deverauxら, (1998) EMBO J. 17, 2215-2223)。カスパーゼ３及び７はＸＩＡＰのＢＩＲ２ドメインにより阻害される一方、ＸＩＡＰのＢＩＲ３ドメインはカスパーゼ９活性の阻害の原因である。ＸＩＡＰは殆どの成人及び胎児組織において遍在的に発現しており(Listonら, Nature, 1996, 379(6563):349)、ＮＣＩ６０株化細胞パネルの多数の腫瘍細胞株において過剰発現している(Fongら, Genomics, 2000, 70:113; Tammら, Clin. Cancer Res. 2000, 6(5):1796)。腫瘍細胞におけるＸＩＡＰの過剰発現は、様々なアポトーシス促進性刺激からの保護をもたらし、化学療法に対する耐性を促進させることが実証されている(LaCasseら, Oncogene, 1998, 17(25):3247)。これに一致して、急性骨髄性白血病を患っている患者において、ＸＩＡＰタンパク質レベルと生存率との間に強い相関関係があることが実証されている(上掲のTammら)。アンチセンスオリゴヌクレオチドによるＸＩＡＰ発現のダウンレギュレーションは、インビトロ及びインビボの双方において、広範囲のアポトーシス促進剤により誘導される死に対し腫瘍細胞の感受性を増大させることが示されている(Sasakiら, Cancer Res., 2000, 60(20):5659; Linら, Biochem J., 2001, 353:299; Huら, Clin. Cancer Res., 2003, 9(7):2826)。Ｓｍａｃ／ＤＩＡＢＬＯ由来ペプチドもまた様々なアポトーシス促進剤により誘導されるアポトーシスに対して多数の異なる腫瘍細胞株の感受性を増大させることが実証されている(Arntら, J. Biol. Chem., 2002, 277(46):44236; Fuldaら, Nature Med., 2002, 8(8):808; Guoら, Blood,2002, 99(9):3419; Vucicら, J. Biol. Chem.,2002, 277(14):12275; Yangら, Cancer Res., 2003, 63(4):831)。

メラノーマＩＡＰ(ＭＬ-ＩＡＰ)は、ほとんどの正常成人組織では検出されないＩＡＰであるが、メラノーマにおいては強くアップレギュレートされている(Vucicら, (2000) Current Bio 10:1359-1366)。タンパク質構造の測定により、ヒトＸＩＡＰ、Ｃ-ＩＡＰ１及びＣ-ＩＡＰ２中に存在する対応ドメインに対して、ＭＬ-ＩＡＰＢＩＲ及びＲＩＮＧフィンガードメインには有意な相同性があることが実証された。ＭＬ-ＩＡＰのＢＩＲドメインは、ＸＩＡＰ、Ｃ-ＩＡＰ１及びＣ-ＩＡＰ２のＢＩＲ２及びＢＩＲ３に対して最も高い類似性を有していると思われ、欠損分析により測定したところでは、アポトーシスの阻害の原因であるようである。さらに、Vucicらは、ＭＬ-ＩＡＰが、化学治療剤誘導アポトーシスを阻害することができることを実証した。アドリアマイシン及び４-tertブチルフェノール(４-ＴＢＰ)等の薬剤を、ＭＬ-ＩＡＰを過剰発現しているメラノーマの細胞培養系において試験し、正常なメラノサイトコントロールと比較したところ、化学治療剤は細胞の殺傷においてあまり効果的ではなかった。ＭＬ-ＩＡＰが抗アポトーシス活性を生じるメカニズムは、部分的にはカスパーゼ３及び９の阻害による。ＭＬ-ＩＡＰはカスパーゼ１、２、６又は８を効果的には阻害しなかった。

アポトーシスは、複数の相互作用する因子を有する厳密にコントロールされる経路であるため、ＩＡＰ自体が調節されるという発見は特異なことではなかった。ショウジョウバエDrosophilaにおいて、刈り取り(Reaper)(ｒｐｒ)、頭部縮退欠損(Head Involution Defective)(ｈｉｄ)及びＧＲＩＭタンパク質は、ショウジョウバエ群のＩＡＰと物理的に相互作用し、その抗アポトーシス活性を阻害する。哺乳動物において、タンパク質ＳＭＡＣ／ＤＩＡＢＬＯはＩＡＰをブロックするように作用し、アポトーシスの進行を可能にする。正常なアポトーシス中、ＳＭＡＣは活性型にプロセシングされ、ミトコンドリアから細胞質中に放出され、そこでＩＡＰに物理的に結合し、ＩＡＰがカスパーゼへ結合するのを阻害することが示されている。ＩＡＰのこの阻害により、カスパーゼは活性を維持し、アポトーシスを進行させることができる。興味あることに、ＩＡＰインヒビター間の配列相同性では、プロセシングされた活性タンパク質のＮ末端に４つのアミノ酸モチーフが存在していることが示されている。このテトラペプチドは、ＢＩＲドメインの疎水性ポケット中に結合し、カスパーゼへのＢＩＲドメインの結合を乱すようである(Chaiら, (2000) Nature 406:855-862, Liuら, (2000) Nature 408:1004-1008, Wuら, (2000) Nature 408 1008-1012)。

(発明の概要)
本発明の一態様では、次の一般式Ｉ：

[上式中、
Ａは、１〜４のヘテロ原子Ｎ、Ｏ又はＳが導入された５員の芳香族ヘテロ環で、一又は複数のＲ_７及びＲ_８基で置換されていてもよく；
Ｑは、Ｈ、アルキル、炭素環、ヘテロ環であり；ここでアルキルの一又は複数のＣＨ_２又はＣＨ基は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)_２、-Ｎ(Ｒ_８)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-Ｃ(Ｏ)-、-ＳＯ_２-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-ＳＯ_２-、-ＮＲ_８-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-Ｃ(ＮＨ)-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-Ｃ(ＮＨ)-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-又は-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-で置き換えられていてもよく；アルキル、炭素環及びヘテロ環は、一又は複数のヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよく；
Ｘ_１及びＸ_２はそれぞれ独立して、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、結合、(ＣＲ_７Ｒ_７)_ｎ、Ｏ又はＳであり；ここでｎは１又は２であり、Ｒ_７はＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ又はアラルキルオキシであり；
Ｒ_１はＨであるか、又はＲ_１とＲ_２は共同して５−８員のヘテロ環を形成し；
Ｒ_２は、それぞれハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、スルホニル、アミノ及びニトロで置換されていてもよい、アルキル、炭素環、カルボシクリルアルキル、ヘテロ環又はヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ_３は、ハロゲン又はヒドロキシルで置換されていてもよいアルキル又はＨであり；又はＲ_３とＲ_４は共同して３−６のヘテロ環を形成し；
Ｒ_３'はＨであり；又はＲ_３とＲ_３'は共同して３−６の炭素環を形成し；
Ｒ_４とＲ_４'は独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、炭素環、カルボシクロアルキル、カルボシクロアルキルオキシ、カルボシクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ又はヘテロシクロアルキルオキシカルボニルであり；それぞれのアルキル、カルボシクロアルキル、カルボシクロアルキルオキシ、カルボシクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ及びヘテロシクロアルキルオキシカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、イミノ及びニトロで置換されていてもよく；又はＲ_４とＲ_４'は共同してヘテロ環を形成し；
Ｒ_５は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ_６とＲ_６'はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール又はアラルキルであり；
Ｒ_７は、Ｈ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、炭素環、ヘテロ環又は-Ｕ-Ｖであり；ここで、Ｕは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)_２、-Ｎ(Ｒ_８)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-Ｃ(Ｏ)-、-ＳＯ_２-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-ＳＯ_２-、-ＮＲ_８-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-Ｃ(ＮＨ)-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-Ｃ(ＮＨ)-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-又は-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-であり、Ｖは、アルキル、炭素環又はヘテロ環であり；ここでアルキルの一又は複数のＣＨ_２又はＣＨ基は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)_２、-Ｎ(Ｒ_８)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-Ｃ(Ｏ)-、-ＳＯ_２-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-ＳＯ_２-、-ＮＲ_８-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ_８-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-又は-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-で置き換えられていてもよく；アルキル、炭素環及びヘテロ環は、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよく；
Ｒ_８は、Ｈ、アルキル、炭素環又はヘテロ環であり；ここで該アルキルの一又は複数のＣＨ_２又はＣＨ基は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)_２、-Ｎ(Ｒ_８)又は-Ｃ(Ｏ)-で置き換えられていてもよく；該アルキル、炭素環及びヘテロ環は、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ(=Ｏ)、カルボキシル、アシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよい]
を有するＩＡＰタンパク質の新規インヒビター及びその塩及び溶媒和物が提供される。

本発明の他の態様では、式Ｉの化合物と、担体、希釈剤又は賦形剤を含有する組成物が提供される。
本発明の他の態様では、細胞にアポトーシスを誘導させる方法において、式Ｉの化合物を前記細胞に導入することを含んでなる方法が提供される。
本発明の他の態様では、アポトーシスシグナルに対して細胞の感受性を増加させる方法において、式Ｉの化合物を前記細胞に導入することを含んでなる方法が提供される。
本発明の他の態様では、カスパーゼタンパク質に対するＩＡＰタンパク質の結合を阻害する方法において、式Ｉの化合物に前記ＩＡＰタンパク質を接触させることを含んでなる方法が提供される。
本発明の他の態様では、哺乳動物におけるＩＡＰタンパク質の過剰発現に関連した病気又は症状を治療する方法において、有効量の式Ｉの化合物を前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法が提供される。

(好ましい実施態様の詳細な記述)
「アシル」とは、Ｒが、Ｈ、アルキル、炭素環、ヘテロ環、炭素環置換アルキル又はヘテロ環置換アルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、炭素環及びヘテロ環がここで定義された通りである式-Ｃ(Ｏ)-Ｒにより表されるカルボニル含有置換基を意味する。アシル基には、アルカノイル(例えばアセチル)、アロイル(例えばベンゾイル)、及びヘテロアロイルが含まれる。

「アルキル」とは、特定しない限りは、１２までの炭素原子を有する、分枝状又は非分枝状で飽和又は不飽和(すなわちアルケニル、アルキニル)の脂肪族炭化水素基を意味する。例えば「アルキルアミノ」等、他の用語の一部として使用される場合、アルキル部分は飽和炭化水素鎖でありうるが、不飽和炭化水素炭素鎖、例えば「アルケニルアミノ」及び「アルキニルアミノ」もまた含む。特定のアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ｎ-ペンチル、２-メチルブチル、２,２-ジメチルプロピル、ｎ-ヘキシル、２-メチルペンチル、２,２-ジメチルブチル、ｎ-ヘプチル、３-ヘプチル、２-メチルヘキシル等である。「低級アルキル」「Ｃ_１-Ｃ_４アルキル」及び「１〜４の炭素原子のアルキル」という用語は同義であって、交換可能に使用され、メチル、エチル、１-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、１-ブチル、sec-ブチル又はｔ-ブチルを意味する。特定しない限りは、置換アルキル基は、同一でも異なっていてもよい１、例えば２、３又は４の置換基を有していてよい。置換基の例は、特に定めない限りは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミジノ、グアニジノ、尿素、スルホニル、スルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、炭素環、ヘテロ環である。上述した置換アルキル基の例には、限定されるものではないが；シアノメチル、ニトロメチル、ヒドロキシメチル、トリチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、アルキルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、カルバモイルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、t-ブトキシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、６-ヒドロキシヘキシル、２,４-ジクロロ(ｎ-ブチル)、２-アミノ(イソ-プロピル)、２-カルバモイルオキシエチル等が含まれる。またアルキル基は、炭素環基で置換されていてもよい。具体例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチル基、並びに対応する-エチル、-プロピル、-ブチル、-ペンチル、-ヘキシル基等が含まれる。置換アルキルには、置換メチル基、例えば、「置換Ｃ_ｎ-Ｃ_ｍアルキル」基と同じ置換基で置換メチル基が含まれる。置換メチル基の例には、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル(例えばテトラヒドロピラニルオキシメチル)、アセトキシメチル、カルバモイルオキシメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、カルボキシメチル、ブロモメチル及びヨードメチル等の基が含まれる。

「アミジン」は、ＲがＨ又はアルキル又はアラルキルである-Ｃ(ＮＨ)-ＮＨＲ基を意味する。特定のアミジンは-ＮＨ-Ｃ(ＮＨ)-ＮＨ_２基である。
「アミノ」とは、第１級(すなわち-ＮＨ_２)、第２級(すなわち-ＮＲＨ)及び第３級(すなわち-ＮＲＲ)アミンを意味する。特定の第２級及び第３級アミンはアルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン及びジアラルキルアミンであり、アルキルはここで定義された通りで、置換されていてもよいものである。特定の第２級及び第３級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン及びジイソプロピルアミンである。
ここで使用される場合「アミノ保護基」とは、化合物上の他の官能基に対して反応が行われている間、アミノ基をブロック又は保護するのに通常用いられる基の誘導体を意味する。このような保護基の例には、カルバマート類、アミド類、アルキル及びアリール基、イミン類、並びに除去されて所望のアミン基に再生成することができる多くのＮ-ヘテロ原子誘導体が含まれる。特定のアミノ保護基はＢｏｃ、Ｆｍｏｃ及びＣｂｚである。これらの基のさらなる例は、T. W. Greene及びP. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第2版, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, 第7章; E. Haslam,「Protective Groups in Organic Chemistry」, J. G. W. McOmie編, Plenum Press, New York, NY, 1973, 第5章, 及びT.W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981に見出される。「保護されたアミノ」なる用語は、上述したアミノ保護基の一つで置換されたアミノ基を意味する。

「アリール」とは、単独で又は他の用語の一部として使用される場合、指定の炭素原子数を有するか、又は数が指定されない場合は、１４までの炭素原子を有する、縮合又は非縮合の炭素環式芳香族基を意味する。特定のアリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル(naphthacenyl)等(Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J.A.編)13版, 表7-2[1985]参照)である。特定のアリールはフェニルである。置換フェニル又は置換アリールとは、特定しない限りは、ハロゲン(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル(例えばＣ_１-Ｃ_６アルキル)、アルコキシ(例えばＣ_１-Ｃ_６アルコキシ)、ベンジルオキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキシメチル、保護されたカルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル、アミノメチル、保護されたアミノメチル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又は他の特定された基から選択される１、２、３、４又は５、例えば１−２、１−３又は１−４の置換基で置換されたフェニル基又はアリール基を意味する。これらの置換基における一又は複数のメチン(ＣＨ)及び／又はメチレン(ＣＨ_２)基は、ついで上述したようなものと同様の基で置換され得る。「置換フェニル」という用語の例には、限定されるものではないが、モノ-又はジ(ハロ)フェニル基、例えば２-クロロフェニル、２-ブロモフェニル、４-クロロフェニル、２,６-ジクロロフェニル、２,５-ジクロロフェニル、３,４-ジクロロフェニル、３-クロロフェニル、３-ブロモフェニル、４-ブロモフェニル、３,４-ジブロモフェニル、３-クロロ-４-フルオロフェニル、２-フルオロフェニル等；モノ-又はジ(ヒドロキシ)フェニル基、例えば４-ヒドロキシフェニル、３-ヒドロキシフェニル、２,４-ジヒドロキシフェニル、それらの保護されたヒドロキシ誘導体等；ニトロフェニル基、例えば３-又は４-ニトロフェニル；シアノフェニル基、例えば４-シアノフェニル；モノ-又はジ(低級アルキル)フェニル基、例えば、４-メチルフェニル、２,４-ジメチルフェニル、２-メチルフェニル、４-(イソ-プロピル)フェニル、４-エチルフェニル、３-(ｎ-プロピル)フェニル等；モノ又はジ(アルコキシ)フェニル基、例えば３,４-ジメトキシフェニル、３-メトキシ-４-ベンジルオキシフェニル、３-メトキシ-４-(１-クロロメチル)ベンジルオキシ-フェニル、３-エトキシフェニル、４-(イソプロポキシ)フェニル、４-(t-ブトキシ)フェニル、３-エトキシ-４-メトキシフェニル等；３-又は４-トリフルオロメチルフェニル；モノ-又はジカルボキシフェニル又は(保護されたカルボキシ)フェニル基、例えば４-カルボキシフェニル；モノ-又はジ(ヒドロキシメチル)フェニル又は(保護されたヒドロキシメチル)フェニル、例えば３-(保護されたヒドロキシメチル)フェニル又は３,４-ジ(ヒドロキシメチル)フェニル；モノ-又はジ(アミノメチル)フェニル又は(保護されたアミノメチル)フェニル、例えば２-(アミノメチル)フェニル又は２,４-(保護されたアミノメチル)フェニル；あるいはモノ-又はジ(Ｎ-(メチルスルホニルアミノ))フェニル、例えば３-(Ｎ-メチルスルホニルアミノ))フェニルが含まれる。また、「置換フェニル」という用語は、その置換基が異なっている二置換フェニル基、例えば３-メチル-４-ヒドロキシフェニル、３-クロロ-４-ヒドロキシフェニル、２-メトキシ-４-ブロモフェニル、４-エチル-２-ヒドロキシフェニル、３-ヒドロキシ-４-ニトロフェニル、２-ヒドロキシ-４-クロロフェニル等、並びにその置換基が異なっている三置換フェニル基、例えば３-メトキシ-４-ベンジルオキシ-６-メチルスルホニルアミノ、３-メトキシ-４-ベンジルオキシ-６-フェニルスルホニルアミノ、及びその置換基が異なっている四置換フェニル基、例えば３-メトキシ-４-ベンジルオキシ-５-メチル-６-フェニルスルホニルアミノを表す。特定の置換フェニル基には、２-クロロフェニル、２-アミノフェニル、２-ブロモフェニル、３-メトキシフェニル、３-エトキシ-フェニル、４-ベンジルオキシフェニル、４-メトキシフェニル、３-エトキシ-４-ベンジルオキシフェニル、３,４-ジエトキシフェニル、３-メトキシ-４-ベンジルオキシフェニル、３-メトキシ-４-(１-クロロメチル)ベンジルオキシ-フェニル、３-メトキシ-４-(１-クロロメチル)ベンジルオキシ-６-メチルスルホニルアミノフェニル基が含まれる。縮合アリール環はまた、置換アルキル基と同様の方式において、ここで特定した任意の、例えば１、２又は３の置換基で置換されていてもよい。

「カルボシクリル(Carbocyclyl)」、「カルボサイクリリック(carbocyclylic)」、「炭素環(carbocycle)」及び「カルボシクロ(carbocyclo)」は、単独で及びカルボシクロアルキル基のような複合基中の一部として使用される場合には、飽和又は不飽和で芳香族又は非芳香族であってよい、３〜１４の炭素原子、例えば３〜７の炭素原子を有する単環式、二環式、又は三環式の脂肪族環を称する。特定の飽和したカルボサイクリック基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基である。特定の飽和した炭素環はシクロプロピルである。他の特定の飽和した炭素環はシクロヘキシルである。特定の不飽和炭素環は、芳香族、例えば上述したアリール基、特にフェニル基である。「置換カルボシクリル」、「炭素環」及び「カルボシクロ」なる用語は、「置換アルキル」基と同様の置換基により置換された基を意味する。

ここで使用される場合「カルボキシ保護基」とは、化合物上の他の官能基に対して反応が行われている間、カルボン酸基をブロック又は保護するのに通常用いられるカルボン酸基のエステル誘導体の一つを意味する。そのようなカルボン酸保護基の例には、４-ニトロベンジル、４-メトキシベンジル、３,４-ジメトキシベンジル、２,４-ジメトキシベンジル、２,４,６-トリメトキシベンジル、２,４,６-トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３,４-メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４,４'-ジメトキシベンズヒドリル、２,２',４,４'-テトラメトキシベンズヒドリル、アルキル、例えばt-ブチル又はt-アミル、トリチル、４-メトキシトリチル、４,４'-ジメトキシトリチル、４,４',４"-トリメチトキシトリチル、２-フェニルプロプ-２-イル、トリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、フェナシル、２,２,２-トリクロロエチル、ベータ-(トリメチルシリル)エチル、ベータ-(ジ(ｎ-ブチル)メチルシリル)エチル、ｐ-トルエンスルホニルエチル、４-ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１-(トリメチルシリルメチル)プロプ-１-エン-３-イル等の部分が含まれる。誘導体化カルボン酸が、分子の他の位置に対する引き続く反応の条件に対して安定であり、適当な時点で分子の残りの部分を分裂させることなく除去できる限り、用いられるカルボキシ保護基の種は重要ではない。特に、カルボキシ保護された分子を強い求核塩基、例えば水酸化リチウム又はＮａＯＨ、又はＬｉＡｌＨ_４等の高活性化金属水素化物を用いる還元条件を施さないことが重要である。(このような過酷な除去条件は、下記に検討するアミノ保護基及びヒドロキシ保護基を除去する際でもまた避けるべきである。)特定のカルボン酸保護基は、アルキル(例えば、メチル、エチル、ｔ-ブチル)、アリル、ベンジル及びｐ-ニトロベンジル基である。セファロスポリン、ペニシリン及びペプチド分野で使用されるのと同様のカルボキシ保護基も、カルボキシ基置換基の保護に使用できる。これらの基のさらなる例は、T. W. Greene及びP. G. M. Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第2版, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1991, 第5章；E. Haslam,「Protective Groups in Organic Chemistry」, J.G.W. McOmie編, Plenum Press, New York, N.Y., 1973, 第5章,及びT.W. Greene,「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, 第5章に見出される。「保護されたカルボキシ」なる用語は、上述したカルボキシ保護基の一つで置換されたカルボキシ基を意味する。

「グアニジン」とは、ＲがＨ又はアルキル又はアラルキルである-ＮＨ-Ｃ(ＮＨ)-ＮＨＲ基を意味する。特定のグアニジンは-ＮＨ-Ｃ(ＮＨ)-ＮＨ_２基である。

ここで使用される場合「ヒドロキシ保護基」とは、化合物上の他の官能基に対して反応が行われている間、ヒドロキシ基をブロック又は保護するのに通常用いられるヒドロキシ基の誘導体を称する。このような保護基の例には、テトラヒドロピラニルオキシ、ベンゾイル、アセトキシ、カルバモイルオキシ、ベンジル、及びシリルエーテル(例えば、ＴＢＳ、ＴＢＤＰＳ)基が含まれる。これらの基のさらなる例は、T.W. Greene及びP.G.M. Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」、第2版, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, 第2-3章；E. Haslam, 「Protective Groups in Organic Chemistry」，J.G.W. McOmie編, Plenum Press, New York, NY, 1973, 第5章、及びT.W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」，John Wiley & Sons, New York, NY, 1981に見出される。「保護されたヒドロキシ」なる用語は、上述したヒドロキシ保護基の一つで置換されたヒドロキシ基を意味する。

「ヘテロサイクリック基(heterocyclic group)」、「ヘテロサイクリック(heterocyclic)」、「ヘテロ環(heterocycle)」、「ヘテロシクリル(heterocyclyl)」又は「ヘテロシクロ(heterocyclo)」は、単独で及びヘテロシクロアルキル基のような複合基中の一部として使用される場合には、交換可能に使用され、一般に５〜約１４の環状原子の、指定の原子数を有する任意の単環式、二環式又は三環式の飽和又は不飽和の芳香族(ヘテロアリール)又は非芳香族環を意味し、ここで環状原子は炭素及び少なくとも一のヘテロ原子(窒素、硫黄又は酸素)、例えば１〜４のヘテロ原子である。典型的には、５員環は０〜２の二重結合を有し、６員又は７員環は０〜３の二重結合を有し、窒素又は硫黄ヘテロ原子は場合によっては酸化されていてもよく(例えばＳＯ、ＳＯ_２)、任意の窒素へテロ原子は場合によっては第４級化されていてもよい。特定の非芳香族ヘテロ環は、モルホリニル(モルホリノ)、ピロリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、２,３-ジヒドロフラニル、２Ｈ-ピラニル、テトラヒドロピラニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチエタニル、アジリジニル、アゼチジニル、１-メチル-２-ピロリル、ピペラジニル及びピペリジニルである。「ヘテロシクロアルキル」基は、上述したようなアルキル基に共有結合した上述したようなヘテロ環基である。硫黄又は酸素原子と１〜３の窒素原子を有する特定の５-員ヘテロ環は、チアゾリル、特にチアゾル-２-イル及びチアゾル-２-イル-Ｎ-オキシド、チアジアゾリル、特に１,３,４-チアジアゾル-５-イル及び１,２,４-チアジアゾル-５-イル、オキサゾリル、例えばオキサゾル-２-イル、及びオキサジアゾリル、例えば１,３,４-オキサジアゾル-５-イル、及び１,２,４-オキサジアゾル-５-イルである。２〜４の窒素原子を有する特定の５員環ヘテロ環には、イミダゾリル、好ましくはイミダゾル-２-イル；トリアゾリル、好ましくは１,３,４-トリアゾル-５-イル；１,２,３-トリアゾル-５イル、１,２,４-トリアゾル-５-イル、及びテトラゾリル、例えば１Ｈ-テトラゾル-５-イルが含まれる。特定のベンゾ縮合した５員ヘテロ環は、ベンズオキサゾル-２-イル、ベンズチアゾル-２-イル及びベンズイミダゾル-２-イルである。特定の６員ヘテロ環は１〜３の窒素原子と場合によっては硫黄又は酸素原子を有し、例えばピリジル、特にピリド-２-イル、ピリド-３-イル、及びピリド-４-イル；ピリミジル、例えばピリミド-２-イル及びピリミド-４-イル；トリアジニル、例えば１,３,４-トリアジン-２-イル、及び１,３,５-トリアジン-４-イル；ピリダジニル、特にピリダジン-３-イル、及びピラジニルである。ピリジン-Ｎ-オキシド類、及びピリダジン-Ｎ-オキシド類、及びピリジル、ピリミド-２-イル、ピリミド-４-イル、ピリダジニル、及び１,３,４-トリアジン-２-イル基が特定の基である。「置換されていてもよいヘテロ環」のための置換基、例えば先に検討した５員及び６員環系のさらなる例は、W. Druckheimer等の米国特許第４２７８７９３号に見出すことができる。特定の実施態様では、このような置換されていてもよいヘテロ環基は、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノで置換されている。

「ヘテロアリール」とは、単独で及びヘテロアラルキル基等の複合基中の一部として使用される場合、指定された原子数を有する任意の単環式、二環式又は三環式の芳香族環系を意味し、ここで少なくとも一の環は、窒素、酸素及び硫黄の群から選択される１〜４のヘテロ原子を有する５員、６員又は７員環であり、特定の実施態様では、少なくとも一のヘテロ原子は窒素である(Lang's Handbook of Chemistry, 上掲)。上述した任意のヘテロアリール環がベンゼン環に縮合している任意の二環式の基も定義に含まれる。特定のヘテロアリールには、窒素又は酸素ヘテロ原子が導入されている。次の環系：チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、テトラジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、テトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジニル及びプリニル、並びにベンゾ縮合誘導体、例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びインドリルが、「ヘテロアリール」という用語で示される(置換又は未置換の)ヘテロアリール基の例である。特定の「ヘテロアリール」は；１,３-チアゾル-２-イル、４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１,３-チアゾル-２-イル、４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１,３-チアゾル-２-イルのナトリウム塩、１,２,４-チアジアゾル-５-イル、３-メチル-１,２,４-チアジアゾル-５-イル、１,３,４-トリアゾル-５-イル、２-メチル-１,３,４-トリアゾル-５-イル、２-ヒドロキシ-１,３,４-トリアゾル-５-イル、２-カルボキシ-４-メチル-１,３,４-トリアゾル-５-イルのナトリウム塩、２-カルボキシ-４-メチル-１,３,４-トリアゾル-５イル、１,３-オキサゾル-２-イル、１,３,４-オキサジアゾル-５-イル、２-メチル-１,３,４-オキサジアゾル-５-イル、２-(ヒドロキシメチル)-１,３,４-オキサジアゾル-５-イル、１,２,４-オキサジアゾル-５-イル、１,３,４-チアジアゾル-５-イル、２-チオール-１,３,４-チアジアゾル-５-イル、２-(メチルチオ)-１,３,４-チアジアゾル-５-イル、２-アミノ-１,３,４-チアジアゾル-５-イル、１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-メチル-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(１-(ジメチルアミノ)エト-２-イル)-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾル-５-イルのナトリウム塩、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾル-５-イルのナトリウム塩、２-メチル-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１,２,３-トリアゾル-５-イル、１-メチル-１,２,３-トリアゾル-５-イル、２-メチル-１,２,３-トリアゾル-５-イル、４-メチル-１,２,３-トリアゾル-５-イル、ピリド-２-イル-Ｎ-オキシド、６-メトキシ-２-(ｎ-オキシド)-ピリダズ-３-イル、６-ヒドロキシピリダズ-３-イル、１-メチルピリド-２-イル、１-メチルピリド-４-イル、２-ヒドロキシピリミド-４-イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-５,６-ジオキソ-４-メチル-アス-トリアジン-３イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-４-(ホルミルメチル)-５,６-ジオキソ-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-アストリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-アス-トリアジン-３-イルのナトリウム塩、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-アストリアジン-３-イルのナトリウム塩、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-メトキシ-２-メチル-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-２-メチル-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-２,６-ジメチル-アス-トリアジン-３-イル、テトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジン-６-イル及び８-アミノテトラゾロ[１,５-ｂ]-ピリダジン-６-イルである。「ヘテロアリール」の他の基には：４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１,３-チアゾル-２-イル、４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１,３-チアゾル-２-イルのナトリウム塩、１,３,４-トリアゾル-５-イル、２-メチル-１,３,４-トリアゾル-５-イル、１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-メチル-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(１-(ジメチルアミノ)エト-２-イル)-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾル-５-イルのナトリウム塩、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾル-５-イルのナトリウム塩、１,２,３-トリアゾル-５-イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-５,６-ジオキソ-４-メチル-アス-トリアジン-３-イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-４-(２-ホルミルメチル)-５,６-ジオキソ-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-アス-トリアジン-３-イルのナトリウム塩、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-アス-トリアジン-３-イル、テトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジン-６-イル、及び８-アミノテトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジン-６-イルが含まれる。ヘテロアリール基は、ヘテロ環で記載したように置換されていてもよい。

「インヒビター」とは、カスパーゼタンパク質へのＩＡＰタンパク質の結合を低減又は防止し、もしくはＩＡＰタンパク質によるアポトーシスの阻害を低減又は防止する化合物を意味する。また「インヒビター」は、カスパーゼとＸ-ＩＡＰの結合相互作用又はＳＭＡＣとＭＬ-ＩＡＰの結合相互作用を防止する化合物を意味する。

特定しない限りは、「置換されていてもよい」とは、基が、その基について列挙された一又は複数(例えば０、１、２、３又は４)の置換基で置換されていてもよいことを意味し、該置換基は同一でも異なっていてもよい。一実施態様では、置換されていてもよい基は１の置換基を有している。他の実施態様では、置換されていてもよい基は２の置換基を有している。他の実施態様では、置換されていてもよい基は３の置換基を有している。

「製薬的に許容可能な塩」には、酸及び塩基との付加塩の双方が含まれる。「製薬的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効能と性質とを保持し、生物学的に又は他の形で所望されないものではない塩を意味するもので、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等を用いて形成され、有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族(araliphatic)、ヘテロ環、カルボキシル及びスルホンクラスのものから選択され得る。

「製薬的に許容可能な塩基付加塩」には、無機塩基、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩等から誘導されるものが含まれる。特定の塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩である。製薬的に許容可能な無毒の有機塩基から誘導される塩には、第１級、第２級及び第３級アミン、自然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２-ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン(hydrabamine)、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン(piperizine)、ピペリジン(piperidine)、Ｎ-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等が含まれる。特定の無毒の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。

「スルホニル」とは、Ｒがアルキル、炭素環、ヘテロ環、カルボシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである、-ＳＯ_２-Ｒ基を意味する。特定のスルホニル基は、アルキルスルホニル(すなわち-ＳＯ_２-アルキル)、例えばメチルスルホニル；アリールスルホニル、例えばフェニルスルホニル；アラルキルスルホニル、例えばベンジルスルホニルである。

ここで使用される場合、「及びその塩及び溶媒和物」なる表現は、本発明の化合物が塩及び溶媒和物の形態の一方又は混合物に存在し得ることを意味する。例えば、本発明の化合物は、一つの特定の塩又は溶媒和物の形態で実質的に純粋なものであってもよいし、又は２又はそれ以上の塩又は溶媒和物の形態の混合物であってもよい。

本発明は、次の一般式Ｉ：

[上式中、Ａ、Ｑ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_４'、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_６'はここで記載したものである]
を有する新規化合物を提供する。

環Ａは、基Ｑで置換され、一又は複数のＲ_７(環の炭素原子で置換)及び一又は複数のＲ_８(環の窒素で置換)でさらに置換されていてもよい、１〜４のヘテロ原子Ｎ、Ｏ又はＳが導入された５員の芳香族ヘテロ環である。

それぞれの場合においてＲ_７は独立して、Ｈ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、炭素環、ヘテロ環又は-Ｕ-Ｖであり；ここで、Ｕは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)_２、-Ｎ(Ｒ_８)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-Ｃ(Ｏ)-、-ＳＯ_２-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-ＳＯ_２-、-ＮＲ_８-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-Ｃ(ＮＨ)-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-Ｃ(ＮＨ)-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-又は-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-であり、Ｖは、アルキル、炭素環又はヘテロ環であり；ここでアルキルの一又は複数のＣＨ_２又はＣＨ基は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)_２、-Ｎ(Ｒ_８)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-Ｃ(Ｏ)-、-ＳＯ_２-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-ＳＯ_２-、-ＮＲ_８-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-Ｃ(ＮＨ)-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-Ｃ(ＮＨ)-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-又は-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-で置き換えられていてもよく；アルキル、炭素環及びヘテロ環は、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよい。「置換されていてもよい炭素環」及び「置換されていてもよいヘテロ環」の置換基は、ここで記載したものである。特定の実施態様において、このような炭素環及びヘテロ環基は、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノで置換されている。一実施態様では、Ｒ_７は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルである。

Ｒ_８は、Ｈ、アルキル、炭素環又はヘテロ環であり；ここで該アルキルの一又は複数のＣＨ_２又はＣＨ基は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)_２、-Ｎ(Ｒ_８)又は-Ｃ(Ｏ)-で置き換えられていてもよく；該アルキル、炭素環及びヘテロ環は、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ(=Ｏ)、カルボキシル、アシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよい。「置換されていてもよい炭素環」及び「置換されていてもよいヘテロ環」の置換基は、ここで記載したものである。特定の実施態様において、このような炭素環及びヘテロ環基は、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノで置換されている。特定の実施態様では、Ｒ_８は、Ｈ、アルキル又はアシルである。一実施態様において、Ｒ_８はメチルである。他の実施態様では、Ｒ_８はアセチルである。特定の実施態様において、Ｒ_８はＨである。一実施態様では、Ｒ_７は、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル又はアラルキルである。特定の実施態様では、Ｒ_７はハロゲン、例えばＣｌ又はＦである。特定の実施態様では、Ｒ_７はＨである。Ｒ_７及びＲ_８について定義された置換基、並びに全ての他の可変基は、許容される原子価に依存する。

特定の実施態様では、環Ａは次の一般式ＩＩ：

を有する。上式において、Ｚ_１はＮＲ_８、Ｏ又はＳであり；Ｚ_２、Ｚ_３及びＺ_４はそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ_７である。基ＱはＺ_２とＺ_３の間の環メンバーにて、式ＩＩ及びＩＩ'の環Ａに結合している。特定の実施態様では、Ｚ_１はＳである。特定の実施態様では、Ｚ_１はＯである。他の特定の実施態様では、Ｚ_１はＮＲ_８であり、Ｒ_８はここで記載したものである。特定の実施態様では、Ｚ_１はＮＲ_８であり、Ｒ_８はＨである。他の特定の実施態様では、Ｚ_１はＮＲ_８であり、Ｒ_８はＭｅである。他の実施態様では、Ｚ_１はＯ又はＳであり、Ｚ_２はＮであり、Ｚ_３はＮ又はＣＲ_７である。特定の実施態様では、Ｚ_１はＳであり、Ｚ_２はＮであり、Ｚ_３はＣＲ_７である。特定の実施態様では、Ｚ_１はＳであり、Ｚ_２はＮであり、Ｚ_３はＣＨである。

特定の実施態様では、環Ａは次の式ＩＩａ-ＩＩｃｃ：

からなる群から選択される芳香族ヘテロ環であり、ここで、Ｒ_７及びＲ_８はここで定義した通りである。Ｑは環Ａの一部ではなく、位置を示す目的のために示されている。特定の実施態様では、環Ａは基ＩＩａ-ＩＩｚの任意の一つであり、ここでＲ_８はＨであり、Ｒ_７はＨ、Ｃｌ、又はヒドロキシプロピニルである。他の特定の実施態様では、環Ａは基ＩＩａ-ＩＩｚの任意の一つであり、ここでＲ_７及びＲ_８は双方ともＨである。他の実施態様では、環ＡはＩＩｇである。他の実施態様では、環ＡはＩＩｇであり、Ｒ_７はＨである。

Ｑは、Ｈ、アルキル、炭素環、ヘテロ環であり；ここでアルキルの一又は複数のＣＨ_２又はＣＨ基は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)_２、-Ｎ(Ｒ_８)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-Ｃ(Ｏ)-、-ＳＯ_２-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-ＳＯ_２-、-ＮＲ_８-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-Ｃ(ＮＨ)-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-Ｃ(ＮＨ)-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-又は-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-で置き換えられていてもよく；次のアルキル、炭素環及びヘテロ環の任意のものは、一又は複数のヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよい。「置換されていてもよい炭素環」及び「置換されていてもよいヘテロ環」の置換基は、ここで記載したものである。特定の実施態様では、このような炭素環及びヘテロ環基は、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノで置換されている。特定の実施態様では、Ｑは、ハロゲン、アミノ、オキソ、アルキル、炭素環又はヘテロ環で置換されていてもよい炭素環又はヘテロ環であり：ここでアルキルの一又は複数のＣＨ_２又はＣＨ基は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)_２、-Ｎ(Ｒ_８)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-Ｃ(Ｏ)-、-ＳＯ_２-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-ＳＯ_２-、-ＮＲ_８-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-Ｃ(ＮＨ)-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-Ｃ(ＮＨ)-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-又は-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-で置き換えられていてもよく；該アルキル、炭素環及びヘテロ環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アシルオキシアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフィニル、及びアルキルスルフィニルアルキルで置換されていてもよい。

特定の実施態様では、Ｑは次の式ＩＩＩａ-ＩＩＩｓ：

からなる群から選択される炭素環又はヘテロ環である。上式において、ｎは１−４、例えば１−３、例えば１−２、例えば１であり；ＴはＯ、Ｓ、ＮＲ_８又はＣＲ_７Ｒ_７であり；ＷはＯ、ＮＲ_８又はＣＲ_７Ｒ_７であり；Ｒ_７及びＲ_８はここで定義した通りである。特定の実施態様では、ＱはＩＩＩａ-ＩＩＩｉの任意の一つであり、ここでＲ_８はＨであり、Ｒ_７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、メトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシエトキシ、アセトキシエトキシ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、フェニル及びモルホリン-４-イルからなる群から選択される。他の特定の実施態様では、ＱはＩＩＩｄである。特定の実施態様では、Ｑは、４-位がＲ_７で置換されたＩＩＩｄである。他の特定の実施態様では、Ｑは、５位がＲ_７で置換されたＩＩＩｄである。

Ｘ_１及びＸ_２はそれぞれ独立して、Ｏ又はＳである。特定の実施態様では、Ｘ_１及びＸ_２は双方ともＯである。他の特定の実施態様では、Ｘ_１及びＸ_２は双方ともＳである。他の特定の実施態様では、Ｘ_１はＳであり、Ｘ_２はＯである。他の特定の実施態様では、Ｘ_１はＯであり、Ｘ_２はＳである。

Ｙは、結合、(ＣＲ_７Ｒ_７)_ｎ、Ｏ又はＳであり；ここで、ｎは１又は２であり、Ｒ_７は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ又はアラルキルオキシである。特定の実施態様において、Ｙは(ＣＨＲ_７)_ｎ、Ｏ又はＳであり；ここでｎは１又は２であり、Ｒ_７はＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ又はアラルキルオキシである。特定の実施態様では、ＹはＣＨ_２である。特定の実施態様では、ｎは１である。特定の実施態様では、Ｙは結合である。特定の実施態様では、ｎは１であり、ＹはＣＨＲ_７であり、ここでＲ_７はアラルキルオキシ、例えばベンジルオキシである。特定の実施態様では、ｎは１であり、ＹはＣＨＲ_７であり、ここでＲ_７はＦである。特定の実施態様では、ｎは１であり、ＹはＣＨＲ_７であり、ここでＲ_７はアラルキルアミノ、例えばベンジルアミノである。他の特定の実施態様では、ＹはＯである。他の特定の実施態様では、ＹはＳである。

Ｒ_１はＨであるか、又はＲ_１及びＲ_２は共同して、５−８員環を形成する。特定の実施態様では、Ｒ_１はＨである。特定の実施態様では、Ｒ_１及びＲ_２は共同して、６員環を形成する。特定の実施態様では、Ｒ_１及びＲ_２は共同して、７員環を形成する。他の特定の実施態様では、Ｒ_１及びＲ_２は共同して、８員環を形成する。他の特定の実施態様では、Ｒ_１及びＲ_２は共同して、７員環を形成し、ＹはＳである。他の特定の実施態様では、Ｒ_１はＨであり、ＹはＣＨ_２である。他の特定の実施態様では、Ｒ_１はＨであり、ＹはＳである。他の特定の実施態様では、Ｒ_１はＨであり、ＹはＯである。

Ｒ_２は、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、スルホニル、アミノ及びニトロで置換されていてもよい、アルキル、炭素環、カルボシクリルアルキル、ヘテロ環又はヘテロシクリルアルキルである。特定の実施態様では、Ｒ_２は、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、メルカプト、チオン、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、スルホニル、アミノ及びニトロで置換されていてもよい、アルキル、炭素環、カルボシクリルアルキル、ヘテロ環又はヘテロシクリルアルキルである。一実施態様では、Ｒ_２は、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ及びニトロで置換されていてもよい、アルキル、炭素環、カルボシクリルアルキル、ヘテロ環又はヘテロシクリルアルキルである。特定の実施態様において、Ｒ_２は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ環又はヘテロシクリルアルキルである。特定の実施態様では、Ｒ_２はアルキル、シクロアルキル又はヘテロ環である。特定の実施態様では、Ｒ_２は、ｔ-ブチル、イソプロピル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン-４-イル、Ｎ-メチルスルホニルピペリジン-４-イル、テトラヒドロチオピラン-４-イル、テトラヒドロチオピラン-４-イル(Ｓは酸化形態ＳＯ又はＳＯ_２である)、シクロヘキサン-４-オン、４-ヒドロキシシクロヘキサン、４-ヒドロキシ-４-メチルシクロヘキサン、１-メチル-テトラヒドロピラン-４-イル、２-ヒドロキシプロプ-２-イル、ブト-２-イル、フェニル及び１-ヒドロキシエト-１-イルからなる群から選択される。本発明の一実施態様では、Ｒ_２は、ｔ-ブチル、イソプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル又はテトラヒドロピラン-４-イルである。特定の実施態様では、Ｒ_２はフェニルである。特定の実施態様では、Ｒ_２はシクロヘキシルである。他の実施態様では、Ｒ_２はテトラヒドロピラン-４-イルである。他の特定の実施態様では、Ｒ_２はイソプロピル(すなわち、バリンアミノ酸側鎖)である。他の特定の実施態様では、Ｒ_２はｔ-ブチルである。特定の実施態様では、Ｒ_２は、それを含むアミノ酸又はアミノ酸類似体がＬ-立体配置になるように配向している。

Ｒ_３は、ハロゲン又はヒドロキシルで置換されていてもよいアルキル又はＨであり；又はＲ_３及びＲ_４は共同して、３−６のヘテロ環を形成する。一実施態様では、Ｒ_３はＨ又はアルキルであり；又はＲ_３及びＲ_４は共同して、３−６のヘテロ環を形成する。一実施態様では、Ｒ_３はＨ、又はメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである。特定の実施態様では、Ｒ_３はＨ又はメチルである。他の特定の実施態様では、Ｒ_３はメチルである。他の特定の実施態様では、Ｒ_３はエチルである。特定の実施態様では、Ｒ_３はフルオロメチルである。特定の実施態様では、Ｒ_３はヒドロキシエチルである。他の実施態様では、Ｒ_３は、それが含むアミノ酸又はアミノ酸類似体がＬ-立体配置になるように配向している。特定の実施態様では、Ｒ_３及びＲ_４は共同して、それらが依存する原子と共に、３−６のヘテロ環を形成する。特定の実施態様では、Ｒ_３及びＲ_４は共同してアゼチジン環を形成する。特定の実施態様では、Ｒ_３及びＲ_４は共同してピロリジンを形成する。
Ｒ_３'はＨであり、又はＲ_３及びＲ_３'は共同して３−６の炭素環を形成する。一実施態様では、Ｒ_３'はＨである。他の実施態様では、Ｒ_３及びＲ_３'は３−６の炭素環、例えばシクロプロピル環を形成する。特定の実施態様では、Ｒ_３及びＲ_３'は双方ともメチルである。

Ｒ_４及びＲ_４'は独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、炭素環、カルボシクロアルキル、カルボシクロアルキルオキシ、カルボシクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ又はヘテロシクロアルキルオキシカルボニルであり；ここでそれぞれアルキル、カルボシクロアルキル、カルボシクロアルキルオキシ、カルボシクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ及びヘテロシクロアルキルオキシカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、イミノ及びニトロで置換されていてもよく；又はＲ_４及びＲ_４'は共同してヘテロ環を形成する。一実施態様では、Ｒ_４及びＲ_４'は独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、ここでそれぞれアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ及びニトロで置換されていてもよく；又はＲ_４及びＲ_４'は共同して、ヘテロ環を形成する。特定の実施態様では、Ｒ_４及びＲ_４'は共同して、ヘテロ環、例えばアゼチジン環又はピロリジン環を形成する。特定の実施態様では、Ｒ_４及びＲ_４'は双方ともＨである。他の特定の実施態様では、Ｒ_４はメチルであり、Ｒ_４'はＨである。特定の実施態様では、Ｒ_４及びＲ_４'の一方はヒドロキシル(ＯＨ)であり、他方はＨである。他の実施態様では、Ｒ_４及びＲ_４'の一方はアミノ、例えばＮＨ_２、ＮＨＭｅ及びＮＨＥｔであり、他方はＨである。特定の実施態様では、Ｒ_４'はＨであり、Ｒ_４はＨ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。特定の実施態様では、Ｒ_４は、次の式：

からなる群から選択される基である。

Ｒ_５はＨ又はアルキルである。特定の実施態様では、Ｒ_５はＨ又はメチルである。特定の実施態様では、Ｒ_５はＨである。他の特定の実施態様では、Ｒ_５はメチルである。

Ｒ_６及びＲ_６'はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール又はアラルキルである。特定の実施態様では、Ｒ_６はアルキル、例えばメチルである。他の特定の実施態様では、Ｒ_６はアリール、例えばフェニルである。他の特定の実施態様では、Ｒ_６はアラルキル、例えばベンジルである。特定の実施態様では、Ｒ_６及びＲ_６'は同一、例えば双方ともメチル等のアルキルである。他の特定の実施態様では、Ｒ_６はメチルであり、Ｒ_６'はＨである。他の実施態様では、Ｒ_６及びＲ_６'は双方ともＨである。

本発明の化合物は一又は複数の不斉炭素原子を含む。従って、化合物はジアステレオマー、エナンチオマー又はそれらの混合物として存在し得る。化合物の合成は、出発物質又は中間体として、ラセミ化合物、ジアステレオマー又はエナンチオマーを使用することができる。ジアステレオマー化合物はクロマトグラフィー又は結晶化法により分離することができる。同様に、エナンチオマー混合物は、同技術又は当該分野で知られている他の技術を使用して分離することができる。各不斉炭素原子はＲ又はＳ配置に存在し、これらの配置の双方が本発明の範囲内である。特定の実施態様では、本発明の化合物は、次の式Ｉ’：

[上式中、Ａ、Ｑ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_４'、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_６'はここで記載したものである]
の立体化学的配置を有する。

一実施態様では、本発明の化合物は、次の一般式ＩＶ：

を有し、ここで、Ｑ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_４'、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_６'及びＲ_７は、ここで記載した通りである。特定の実施態様では、Ｑは、一又は複数のヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよい炭素環又はヘテロ環であり、ここで該アルキルの一又は複数のＣＨ_２又はＣＨ基は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)_２、-Ｎ(Ｒ_８)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-Ｃ(Ｏ)-、-ＳＯ_２-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-ＳＯ_２-、-ＮＲ_８-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-Ｃ(ＮＨ)-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-Ｃ(ＮＨ)-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-又は-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-で置き換えられていてもよい。特定の実施態様では、Ｑは、一又は複数のヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであり、ここで該アルキルの一又は複数のＣＨ_２又はＣＨ基は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)_２、-Ｎ(Ｒ_８)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-Ｃ(Ｏ)-、-ＳＯ_２-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-ＳＯ_２-、-ＮＲ_８-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-Ｃ(ＮＨ)-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-Ｃ(ＮＨ)-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-又は-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-で置き換えられていてもよい。特定の実施態様では、Ｑは、一又は複数のヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ、グアニジノで置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである。特定の実施態様では、Ｑは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノで置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである。一実施態様では、ＱはＩＩＩａないしＩＩＩｓであり、Ｒ_７、Ｒ_８及びｎはここで記載したものである。特定の実施態様では、ＱはＩＩＩｑである。特定の実施態様では、ＱはＩＩＩｄである。特定の実施態様では、Ｑは、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｅ、ＩＩＩｆ、ＩＩＩｊ、ＩＩＩｋ、ＩＩＩｌ、ＩＩＩｎ、ＩＩＩｏ、ＩＩＩｑ、ＩＩＩｒ又はＩＩＩｓである。

一実施態様では、本発明の化合物が一般式ＩＶを有する場合、Ｒ_１はＨである。一実施態様では、本発明の化合物が一般式ＩＶを有する場合、Ｒ_２は、それぞれハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ及びニトロで置換されていてもよいアルキル、炭素環、カルボシクリルアルキル、ヘテロ環又はヘテロシクリルアルキルである。一実施態様では、本発明の化合物が一般式ＩＶを有する場合、Ｒ_３はＨ、又はメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである。一実施態様では、本発明の化合物が一般式ＩＶを有する場合、Ｒ_４はメチルであり、Ｒ_４'はＨである。一実施態様では、本発明の化合物が一般式ＩＶを有する場合、Ｒ_５はＨである。一実施態様では、本発明の化合物が一般式ＩＶを有する場合、Ｒ_６及びＲ_６'は双方ともＨである。一実施態様では、本発明の化合物が一般式ＩＶを有する場合、Ｒ_７は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルである。一実施態様では、本発明の化合物が一般式ＩＶを有する場合、Ｘ_１及びＸ_２は双方ともＯである。一実施態様では、本発明の化合物が一般式ＩＶを有する場合、ＹはＣＨ_２である。

また本発明は、上述した化合物のプロドラッグも包含する。適切なプロドラッグには、例えば加水分解されて放出されて、生理学的条件下で親化合物を生成する既知のアミノ保護及びカルボキシ保護基が含まれる。特定のクラスのプロドラッグは、アミノ、アミジノ、アミノアルキレンアミノ、イミノアルキレンアミノ又はグアニジノ基の窒素原子が、ヒドロキシ(ＯＨ)基、アルキルカルボニル(-ＣＯ-Ｒ)基、アルコキシカルボニル(-ＣＯ-ＯＲ)、アシルオキシアルキル-アルコキシカルボニル(-ＣＯ-Ｏ-Ｒ-Ｏ-ＣＯ-Ｒ)基で、Ｒが一価又は二価の基であり、上述の通りであるもの、又は式-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＰ１Ｐ２-ハロアルキルを有する基で、Ｐ１及びＰ２は同一か又は異なっており、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、低級ハロアルキル又はアリールであるもので置換された化合物である。特定の実施態様では、窒素原子は、本発明の化合物のアミジノ基の窒素原子の一つである。これらのプロドラッグ化合物は、上述した本発明の化合物と活性化アシル化合物とを反応させ、本発明の化合物中の窒素原子を活性化アシル化合物のカルボニルに結合させることで調製される。適切な活性化カルボニル化合物はカルボニル炭素に結合する良好な離脱基を有しており、アシルハロゲン化物、アシルアミン類、アシルピリジニウム塩、アシルアルコキシド、特にアシルフェノキシド、例えばｐ-ニトロフェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロフェノキシアシル、及びジフルオロフェノキシアシルを含む。反応は一般に発熱反応で、例えば−７８から約５０℃の低い温度にて不活性溶媒中で行われる。反応は通常は無機塩基、例えば炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウム、あるいは有機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン等を含むアミンの存在下で行われる。プロドラッグの調製方法の一つは、１９９７年４月１５日に出願された米国特許出願第０８／８４３３６９号(ＰＣＴ国際公開第９８４６５７６号に対応)に記載されており、その内容は出典を明示してその全体をここに援用する。

式Ｉの特定の化合物には、次のものが含まれる：

合成
本発明の化合物は、商業的に入手可能な出発物質及び試薬から、標準的な有機合成技術を使用して調製される。本発明の化合物の調製に使用される合成手順は、化合物に存在している特定の置換基に依存しており、有機合成において標準とされる種々の保護及び脱保護工程が必要な場合があるが、次の一般スキームには示さない場合があることが理解されるであろう。特定の一般合成スキームでは、本発明の化合物は、典型的なアミドカップリング手順を用い、アミノ酸残基類似体をカップリングさせることによる典型的なペプチド化学技術を使用して調製することができる。スキームＩにおいて、アミン保護されたアミノ酸残基類似体がカップリングされ、続いて脱保護されて、最終化合物が得られる。

アミノ酸類似体は、任意の順序でカップリングされてよく、当該技術で常套的な固相担体を使用して調製することができることが理解されるであろう。例えば、スキーム２は、別のアミノ酸残基類似体カップリング経路を示している。

環Ａを導入した中間体は、商業的に入手可能な試薬から、標準的な有機化学技術を使用して調製される。例えば、環Ａがチアゾールである場合、中間体はスキーム３に従い調製することができる。

ここで、Ｑ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_６及びＲ_６'はここで定義した通りであり、Ｐｒはアミン保護基である。α窒素が、例えばＢｏｃ又はＣｂｚで保護され(Ｐｒ)、アミド化されているプロリン類似体は、例えばWilliamsら(J. Org. Chem, 2001, 66:8463)に記載された手順に従い、ローソン(Lawesson's)試薬を使用し、対応するチオアミドに転換される。ついで、適切な臭化物を用いて、チアミドが環化され、例えばCiufoliniら(J. Org. Chem. 1997, 62: 3804)に記載されている手順を使用し、基Ｑで置換された所望のチアゾールが得られる。あるいは、本スキーム中の臭化物は、環化工程から形成されるチアゾールに所望の基Ｑをカップリングさせるのに使用され得る官能基を含んでいてもよい。

環Ａがオキサゾールである本発明の化合物の場合、中間体は、次のスキーム４に従い調製されうる。

ここで、Ｑ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_６及びＲ_６'はここで定義した通りであり、Ｐｒはアミン保護基である。出発プロリン類似体を、標準的なアミド形成手順を使用して適切なアミンと反応させる。得られたアミドを、例えばPihkoら(J. Org. Chem., 1999, 64:652)に記載の手順に従い、バージェス(Burgess)試薬を使用して環化させることで、ジヒドロオキサゾールが得られる。ついで、ジヒドロ-オキサゾールを還元すると、基Ｑで置換された所望のオキサゾールが得られる。あるいは、本スキームにおける第１工程のアミンは、環化工程から形成されるチアゾールに所望の基Ｑを直接的に又は間接的にカップリングさせるのに使用されうる官能基をＱの代わりに含んでいてもよい。

Ｒ_４又はＲ_４'がＨ以外である本発明の化合物は、出発アミノ酸残基類似体、例えばＮＨ_２-ＣＨ(Ｒ_３)-Ｃ(Ｏ)-ＯＨを適切なアルデヒド又はケトンと反応させて所望のＲ_４及びＲ_４'置換基が得られる例えば還元的アミノ化による標準的な有機化学技術に従い、調製することができる。スキーム５を参照のこと。ついで、得られたＲ_４／Ｒ_４'置換アミノ酸中間体を、標準的なペプチドカップリング手順を使用し、次のアミノ酸中間体又は化合物の残余部分に結合させることができる。

特定の実施態様では、アラニンを１-メチルインドール-２-カルボキシアルデヒドと反応させ、１％のＨＯＡｃ／ＤＭＦに溶解させたシアノホウ化水素ナトリウムで還元することで、本発明の化合物の調製に使用され得るＮ-置換アラニン残基が得られる。スキーム６を参照のこと。

あるいは、Ｒ_４／Ｒ_４'置換基を導入するための還元的アミノ化手順は、本発明の調製における最終工程である。
本発明の化合物がＨ以外のＲ_４又はＲ_４'置換基を含む場合、それらは、また、所望のアミンと共に離脱基を導入する適切な酸中間体の置換により調製することができる。例えば、Ｂｒ-ＣＨ(Ｒ_３)-Ｃ(Ｏ)-ＯＨは、スキーム７に従い、アミンＲ_４-ＮＨ_２又はＲ_４-ＮＨ-Ｒ_４'で置換される。

あるいは、Ｒ_４又はＲ_４'置換基を導入する置換反応は、スキーム８に示されているように、化合物の調製における最終工程として実施することができる。

特定の実施態様では、２-ブロモプロピオン酸を、ＤＭＦに溶解させた以下のアミン類と反応させ、置換が完了してＮ置換アラニン残基が形成されるまでバブリングする。

Ｘ_１又はＸ_２のいずれかが硫黄である本発明の化合物、すなわちチオアミドが組み込まれた化合物は、確立された有機化学技術に従い調製することができる。例えば、Ｘ_２が硫黄である化合物は、ＴＨＦに溶解したＦｍｏｃ保護アミノ酸残基類似体ＮＨ_２-ＣＨ(Ｒ_２)-ＣＯＯＨから出発するスキーム９に従い、ＤＩＰＥＡの添加、続いてイソブチルクロロホルマートの添加を伴い、−２５℃まで冷却することで調製可能である。１０分後、ジアミン、４-ニトロベンゼン-１,２-ジアミンを添加し、反応混合物を−２５℃で２時間、ついで室温で一晩攪拌し続ける。ＴＨＦを減圧吸引し、ついで、混合物を５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーを施して生成物を得る。Ｆｍｏｃ-アラニン誘導体、五硫化リン及び炭酸ナトリウムをＴＨＦ中にて混合し、一晩攪拌する。溶液を濃縮し、８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する直接クロマトグラフィーにより、活性化チオアラニンが生じる。ついで、活性化チオアラニンと亜硝酸ナトリウムを酢酸中にて混合し、Ｈ_２Ｏで希釈する。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、生成物を得る。環Ａ置換プロリンアミノ酸残基類似体にチオアラニンを、ＤＭＦに双方を溶解させることにより、カップリングさせる。ついで、チオアミド生成物を、２０％のＰＩＰ／ＤＭＡで１５分間脱保護し、Ｒ_４／Ｒ_４'-Ｎ-Ｃ(Ｒ_３)(Ｒ_３')-ＣＯＯＨに結合させるために使用する。あるいは、Ｆｍｏｃ保護チオアミドを、先ず環Ａ置換プロリンアミノ酸残基類似体にカップリングさせ、次にＦｍｏｃ脱保護し、さらにＲ_４／Ｒ_４'-Ｒ_４／Ｒ_４'-Ｎ-Ｃ(Ｒ_３)(Ｒ_３')ＣＯＯＨアミノ酸残基類似体にカップリングさせる。

(有用性)
本発明の化合物は、カスパーゼへのＩＡＰタンパク質の結合、特にカスパーゼ３及び７とのＸ-ＩＡＰ結合相互作用を阻害する。また本化合物は、ＭＬ-ＩＡＰのＳｍａｃタンパク質への結合も阻害する。従って、本発明の化合物は、細胞においてアポトーシスを誘導させ、又はアポトーシスシグナルに対して細胞の感受性を増大させ、特に癌細胞においてそのようにするのに有用である。本発明の化合物は、ＩＡＰタンパク質を過剰発現している細胞にアポトーシスを誘導させるのに有用である。あるいは、本発明の化合物は、例えばＢｃｌ-２のアップレギュレーション又はＢａｘ／Ｂａｋのダウンレギュレーションにより、ＭＬ-ＩＡＰタンパク質からのＳｍａｃの放出が阻害されるように、ミトコンドリアアポトーシス経路が破壊されるアポトーシスを細胞に誘導させるのに有用である。より広義には、化合物は、アポトーシスを被らない全ての癌型の治療に使用することができる。このような癌型の例には、神経芽細胞種、腸癌腫、例えば直腸癌、大腸癌、家族性大腸腺腫症癌、及び遺伝性非ポリポーシス大腸癌、食道癌、口唇癌、咽頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭癌、腎臓癌、腎実質癌、卵巣癌、頸部癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛癌、膵癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、尿癌(urinary carcinoma)、黒色腫、脳腫瘍、例えば神経膠芽腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、及び末梢神経外胚葉性腫瘍、ホジキンリンパ腫、非-ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支癌、小細胞肺癌、非-小細胞肺癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、及び形質細胞腫が含まれる。

本発明の化合物は、アポトーシスシグナルに対して細胞の感受性を増加させるのに有用である。従って、本化合物は、放射線療法、又は細胞増殖抑制剤又は抗悪性腫瘍剤による化学療法の前、同時又は後に投与されうる。適切な細胞増殖を抑制する化学療法用化合物には、限定されるものではないが、(ｉ)代謝拮抗剤、例えばシタラビン、フルダラビン、５-フルオロ-２'-デオキシウリジン(uiridine)、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素又はメトトレキセート；(ｉｉ)ＤＮＡ断片化剤、例えばブレオマイシン、(ｉｉｉ)ＤＮＡ架橋剤、例えばクロランブシル、シスプラチン、シクロホスファミド又はナイトロジェンマスタード；(ｉｖ)挿入剤、例えばアドリアマイシン(ドキソルビシン)又はミトキサントロン；(ｖ)タンパク質合成インヒビター、例えばＬ-アスパラギナーゼ、シクロヘキシミド、ピューロマイシン又はジフテリア毒素；(ｖｉ)トポイソメラーゼＩ毒素、例えばカンプトテシン又はトポテカン；(ｖｉｉ)トポイソメラーゼＩＩ毒素、例えばエトポシド(ＶＰ-１６)又はテニポシド；(ｖｉｉｉ)微小管作用剤(microtubule-directed agents)、例えばコルセミド、コルヒチン、パクリタキセル、ビンブラスチン又はビンクリスチン；(ｉｘ)キナーゼインヒビター、例えばフラボピリドール(flavopiridol)、スタウロスポリン、ＳＴＩ５７１(ＣＰＧ５７１４８Ｂ)又はＵＣＮ-０１(７-ヒドロキシスタウロスポリン)；(ｘ)種々の治験薬、例えばチオプラチン(thioplatin)、ＰＳ-３４１、フェニルブチラート、ＥＴ-１８-ＯＣＨ_３、又はファルネシルトランスフェラーゼインヒビター(Ｌ-７３９７４９、Ｌ-７４４８３２)；ポリフェノール類、例えばケルセチン、リスベラトロール、ピセタノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸及びその誘導体；(ｘｉ)ホルモン類、例えばグルココルチコイド類又はフェンレチニド(fenretinide)；(ｘｉｉ)ホルモンアンタゴニスト、例えばタモキシフェン、フェナステリド、又はＬＨＲＨアンタゴニストが含まれる。特定の実施態様では、本発明の化合物は、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソール、タキソテール、及びマイトマイシンＣからなる群から選択される細胞増殖抑制化合物と同時投与される。特定の実施態様では、細胞増殖抑制化合物はドキソルビシンである。

本発明で使用可能な他のクラスの活性化合物は、デスレセプターに結合することによりアポトーシスの感受性を増大させ又はアポトーシスを誘導するもの(「デスレセプターアゴニスト」)である。このようなデスレセプターのアゴニストには、デスレセプターリガンド、例えば腫瘍壊死因子ａ(ＴＮＦ-α)、腫瘍壊死因子β(ＴＮＦ-β、リンホトキシン-α)、ＬＴ-β(リンホトキシン-β)、ＴＲＡＩＬ(Ａｐｏ２Ｌ、ＤＲ４リガンド)、ＣＤ９５(Ｆａｓ、ＡＰＯ-１)リガンド、ＴＲＡＭＰ(ＤＲ３、Ａｐｏ-３)リガンド、ＤＲ６リガンド、並びに前記リガンドの何れかの断片及び誘導体が含まれる。一実施態様では、デスレセプターリガンドはＴＮＦ-αである。特定の実施態様では、デスレセプターリガンドはＡｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬである。さらに、デスレセプターアゴニストは、デスレセプターに対するアゴニスト抗体、例えば抗ＣＤ９５抗体、抗ＴＲＡＩＬ-Ｒ１(ＤＲ４)抗体、抗ＴＲＡＩＬ-Ｒ２(ＤＲ５)抗体、抗ＴＲＡＩＬ-Ｒ３抗体、抗ＴＲＡＩＬ-Ｒ４抗体、抗ＤＲ６抗体、抗ＴＮＦ-Ｒ１抗体、及び抗ＴＲＡＭＰ(ＤＲ３)抗体、並びに前記抗体の何れかの断片及び誘導体を含む。

アポトーシスに対して細胞の感受性を増加させる目的では、本発明の化合物は、放射線療法と組合せて使用することができる。「放射線療法」なる用語は、異常増殖の治療に電磁気又は微粒子放射線を使用することを意味する。放射線療法は、標的領域に送達される高線量の放射線により、腫瘍及び正常組織の双方において再生細胞を死亡させるという原理に基づく。線量投与計画は、放射線吸収量(ｒａｄ)、時間及び分割に関して一般的に定められており、腫瘍学者により注意深く定められなくてはならない。患者が受容する放射線の量は種々の検討材料に依存するが、最も重要な２つの検討材料は、体の他の重要な構造体又は器官に対する腫瘍の位置と、腫瘍の広がり程度である。放射線療法剤の例は、限定されるものではないが、放射線療法において提供され、当該分野で知られている(Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, Principles I and Practice of Oncology, 24875 (Devitaら, 4版, 1巻, 1993)。放射線療法における近年の進歩には、３次元原体外照射、強度変調放射線療法(ＩＭＲＴ)、定位的放射線療法及び近接放射療法(組織内照射治療)が含まれ、後者は、インプラントされた「種」として、腫瘍中に直接放射線源が配される。これらの新規な処置法により、より多くの線量の放射線が腫瘍に送達せしめられ、標準的な外照射療法と比較した場合に、それらの効果が増大する原因となっている。

β放出核種での電離放射線は、電離粒子(電子)の中程度の線エネルギー付与(ＬＥＴ)及びその中距離(典型的には組織中で数ミリメートル)のために、放射線療法への応用において最も有用であると考えられる。γ線は、より長い距離にわたってより低いレベルの線量を送達させる。α粒子は全く正反対で、非常に高いＬＥＴ線量を送達させるが、極度に制限された範囲であり、よって、治療される組織の細胞と密接に接触させなければならない。さらに、α放射体は一般的に重金属であり、可能なケミストリーを制約し、処置される領域からの放射性核種の漏出から過度の害をもたらす。処置される腫瘍に依存し、全種類の放射体が本発明の範囲に入ると考えられる。

さらに、本発明は非電離放射線のタイプ、例えば紫外線(ＵＶ)、高エネルギーの可視光線、マイクロ波照射(温熱治療)、赤外線(ＩＲ)及びレーザーを包含する。本発明の特定の実施態様では、ＵＶ線が適用される。

また本発明は、本発明の化合物と治療的に不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含む製薬用組成物又は医薬、並びにそのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法も含む。典型的には、本発明の方法に使用される式Ｉの化合物は、周囲温度、適切なｐＨで、所望する純度にて、生理学的に許容可能な担体、すなわち生薬投与形態に使用される用量及び濃度でレシピエントに無毒な担体と混合することにより製剤化される。製剤のｐＨは、主として化合物の濃度及び特定の用途に依存するが、約３から約８の範囲のどこかであってよい。ｐＨ５の酢酸バッファー中での製剤化が適切な実施態様である。一実施態様では、ここで使用される阻害化合物は滅菌されている。通常、化合物は固体組成物として保存されるが、凍結乾燥製剤又は水溶液も許容可能である。

本発明の組成物は、良好な医療プラクティスと一致した様式にて、製剤化され、投与量が決定され、投与されるであろう。ここで考慮される要因には、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の病状、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に知られている他の要因が含まれる。投与される化合物の「有効量」は、このような考慮により決定され、カスパーゼとのＩＡＰの相互作用を阻害し、アポトーシスを誘導させ、又はアポトーシスシグナルに対して悪性細胞の感受性を増加させるのに必要な最小量である。このような量は、正常細胞、又は全体としての哺乳動物に毒性である量以下である。
一般に、一用量あたりに非経口的に投与される本発明化合物の最初の製薬的有効量は、一日当たり約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）、例えば約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、使用される化合物の典型的な最初の範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。経口単位用量形態、例えば錠剤及びカプセルは、本発明の化合物を約２５〜約１０００ｍｇ含みうる。

本発明の化合物は、経口、局所、経皮、非経口、皮下、腹膜内、肺内、及び鼻孔内、局部的治療に対して所望される場合は病巣内部への投与を含む、任意の適切な手段により投与されうる。非経口的注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹膜内、又は皮下投与が含まれる。適切な経口投与形態の例は、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ又は５００ｍｇの本発明の化合物に、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)Ｋ３０、及び約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを配合して含む錠剤である。粉末成分をまず最初に混合し、次にＰＶＰ溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、一般的な装置を使用して錠剤形態に圧密化する。エアゾール製剤は、リン酸バッファー等の適切なバッファー溶液に、例えば５〜４００ｍｇの本発明の化合物を溶解させ、所望するならば、塩類、例えば塩化ナトリウム等のトニシファイヤー(tonicifier)を添加することにより調製することができる。典型的には、溶液は、例えば０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過され、不純物及び汚染物が除去される。

実施例
本発明は、次の実施例を参照することにより、さらに十分に理解されるであろう。しかしながら、それらは本発明の範囲を限定すると解釈されてはならない。試薬及び溶媒は商業的供給源から得て、受け入れた状態のまま使用した。ＩＳＣＯクロマトグラフィーとは、Teledyne-Isco, Inc. Lincoln, NebraskaによるCompanionシステムでの前もって充填されたシリカゲルカラムの使用を意味する。全ての化合物の同一性及び純度は、ＬＣＭＳ及び^１ＨＮＭＲ分析により確認した。
ここで使用される略語は以下の通りである：
ＡＣＮ：アセトニトリル；
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰ：４-ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＥ：１,２-ジメトキシエタン；
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＥＤＣ：１-エチル-３-(３-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド；
ＥＥＤＱ：２-エトキシ-１-エトキシカルボニル-１,２-ジヒドロキノリン；
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＨＡＴＵ：Ｏ-(７-アゾベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート；
ＨＯＢｔ：Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＨＢＴＵ：２-(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチル-ウロニウムヘキサフルオロホスファート；
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；
ＮＢＳ：Ｎ-ブロモスクシンアミド；
ＴＡＳＦ：トリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリカート；
ＴＥＡ：トリエチルアミン；
ＴＦＡ：トリフルオロアセタート；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。

実施例１２-[tert-ブトキシカルボニル-(１Ｈ-ピロール-２-イルメチル)-アミノ]-プロピオン酸

アラニンエチルエステルｂ(５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ)、ピロール-２-カルボキシアルデヒドａ(３．１ｇ、３２．５ｍｍｏｌ)、シアノホウ化水素ナトリウム(２．０４ｇ、３２．５ｍｍｏｌ)及びＡｃＯＨ(１％)をＤＭＦ中で混合し、一晩攪拌した。反応物をＨ_２Ｏで停止させ、ＤＭＦを蒸発させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１ＮのＮａＯＨで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、２．５ｇの生成物ｃを得た。得られたエステルｃ(２．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ)、ジ-tert-ブチルジカルボナート(３．０６ｇ、１４ｍｍｏｌ)を、ＮａＨＣＯ_３と共にＴＨＦ、Ｈ_２Ｏ中で混合し、一晩攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＮａＯＨ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ及びブラインで洗浄した。乾燥後、混合物を濃縮して、３．３ｇのＢｏｃ保護されたエステルｄを得た。Ｂｏｃ保護されたエステルｄ(１．６７ｇ、５．６ｍｏｌ)、水酸化リチウム一水和物(２８４ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ)を、０℃で、ＴＨＦ及びＨ_２Ｏ中で混合した。ＴＨＦを減圧吸引し、溶液を希Ｈ_２ＳＯ_４で酸性化させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を組合せ、乾燥させ、蒸発させて、２-[tert-ブトキシカルボニル-(１Ｈ-ピロール-２-イルメチル)-アミノ]-プロピオン酸ｅを得た。

実施例２チアゾール置換ピロリジン

Williams(Williams, D. Rら, M. J. Org. Chem. 2001, 66, 8463)の一般的手順に従い、Ｎ-Ｃｂｚ-プロリンアミドａ(５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ)、ローソン試薬(４２０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ)及びトルエン(５ｍＬ)の混合物を、還流下で２時間加熱した。その溶液を濃縮し、セライトに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、４０％の酢酸エチル-ヘキサン)で精製して、無色の固形物として３９３ｍｇ(７４％)の化合物ｂを得た。

Ciufolini(Ciufolini, M. Aら, J. Org. Chem. 1997, 62, 3804)の一般的手順に従い、ブロモピルビン酸エチル(２００μｌ、１．４３ｍｍｏｌ)を、エタノール(５ｍＬ)にチオアミドｂ(３７８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ)が入った懸濁液に添加し、混合物を８０℃で５分加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、勾配溶離、３０-４０-５０％の酢酸エチル-ヘキサン)で精製することにより、無色の固形物として、３９３ｍｇ(７４％)のチアゾールｃを得た。

フェニルマグネシウムブロミド(ＴＨＦにおける１．０Ｍ溶液を２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ)を、５分以上かけて、ＴＨＦ(５ｍＬ)にエステルｃ(３６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)が入った冷(−７８℃)溶液に滴下して加えた。冷浴を取り除き、溶液を放置して室温に到達せしめ、その時点でＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液(５０ｍＬ)に注いだ。水性層を５０％の酢酸エチル-ヘキサン(３×１０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機層を乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、勾配溶離、３０-４０％の酢酸エチル-ヘキサン)で精製して、無色の固形物として４０４ｍｇ(８４％)のチアゾールｄを得た。

トリエチルシラン(８５０μｌ、５．３ｍｍｏｌ)及びＴＦＡ(５ｍＬ)をアルコールｄに連続的に添加し、得られた溶液を室温で１時間放置した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、３０％の酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、無色の油として定量的収率の化合物ｅを得た。

Thurston(Bose, S. D.; Thurston, D. E. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6903)の一般的手順に従い、ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ(０．７８ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ)を、カルバマートｅ(２８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ)、プロパンチオール(５６０μｌ、６．２ｍｍｏｌ)及びＣＨ_２Ｃｌ_２(３ｍＬ)に室温で添加した。室温で１日後、反応物を１ＮのＮａＯＨ(５０ｍＬ)に注ぎ、１時間激しく攪拌した。層を分離させ、有機相を１ＮのＮａＯＨ(２×５ｍＬ)で洗浄した。組合せた水性層をＣＨ_２Ｃｌ_２(２×５ｍＬ)で抽出し、組合せた有機層を乾燥させ(Ｋ_２ＣＯ_３)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、勾配溶離、４０-５０-６０％の酢酸エチル-ヘキサン、１％のＴＥＡ)により精製して、無色の固形物として１２２ｍｇ(６１％)のアミンｆを得た。

実施例３オキサゾール置換ピロリジン

Ｎ-Ｂｏｃ-プロリンａ(５．３５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ)、セリンメチルエステルヒドロクロリドｂ(３．５０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(４．７６ｇ、２４．８５ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(４．０ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ)及びＣＨ_２Ｃｌ_２(９０ｍＬ)の混合物を一晩保持した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２(２００ｍＬ)で希釈し、１ＮのＨＣｌ(３×１００ｍＬ)、０．１ＮのＮａＯＨ(３×１００ｍＬ)及びブライン(１×１００ｍＬ)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、濃縮して、無色の泡状体として５．２ｇ(７３％)のジペプチドｃを得た。

ジペプチドｃ(４．５７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ)とＴＨＦ(１００ｍＬ)の冷(０℃)溶液に、３０分以上かけて、３回に分けてバージェス試薬(Pihko, P. M.; Koskinen, A. M. P.; Nissinen, M. J.; Rissanen, K. J. Org. Chem. 1999, 64, 652、及びその点での参考文献)(３．７７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ)を添加した。冷浴を取り除き、溶液を放置して室温に到達せしめ、ついで、還流にて１時間加熱した。室温まで冷却した後、ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)とＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液(２００ｍＬ)の間で分配した。有機層をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液(２×５０ｍＬ)で洗浄した。組合せた水性相をＥｔＯＡｃ(１×５０ｍＬ)で抽出し、組合せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、５０-７５-１００％の酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、無色の固形物として２．９４ｇ(６８％)の化合物ｄを得た。

Koskinen(Pihko, P. M.; Koskinen, A. M. P.; Nissinen, M. J.; Rissanen, K. J. Org. Chem. 1999, 64, 652、及びその点での参考文献)の一般的手順に従い、脱気したＣＨ_２Ｃｌ_２(２５ｍＬ)に、ＣｕＢｒ(８．７９ｇ、３９．３ｍｍｏｌ)、ヘキサメチレンテトラアミン(５．５１ｇ、３９．３ｍｍｏｌ)及びＤＢＵ(５．９ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ)を添加し、得られた暗色混合物を、０℃まで冷却しつつ、激しく攪拌した。この混合物に、５分以上かけて、脱気したｄの溶液(２．９４ｇ、９．８３ｍｍｏｌ)とＣＨ_２Ｃｌ_２(２５ｍＬ)を添加した。冷浴を取り除き、混合物を２時間激しく攪拌した。ついで、反応物を１：１のＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液：濃ＮＨ_４ＯＨ(２００ｍＬ)に注ぎ、３０分攪拌し、ＥｔＯＡｃ(３×５０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液(２×５０ｍＬ)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、４０-５０％の酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、無色の固形物として１．１ｇ(３８％)のオキサゾールｅを得た。

フェニルマグネシウムブロミド(ＴＨＦにおける１．０Ｍ溶液を４．４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ)を、５分以上かけて、ＴＨＦ(１０ｍＬ)にエステルｅ(６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ)が入った冷(−７８℃)溶液に滴下させて加えた。冷浴を取り除き、溶液を放置して室温に到達せしめ、その時点でＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液(５０ｍＬ)に注いだ。水性層を５０％の酢酸エチル-ヘキサン(３×１０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機層を乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、勾配溶離、２０-３０-４０％の酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、無色の固形物として４４３ｍｇ(５２％)のオキサゾールｆを得た。

トリエチルシラン(２０μｌ)とＴＦＡ(１ｍＬ)をアルコールｆ(５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ)とＣＨ_２Ｃｌ_２(１ｍＬ)の溶液に連続的に添加した。得られた溶液を室温で１時間放置した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)と１ＮのＮａＯＨ(２０ｍＬ)の間で分配した。有機相を１ＮのＮａＯＨ(２×２０ｍＬ)で洗浄した。組合せた水性相をＥｔＯＡｃ(１×２０ｍＬ)で抽出し、組合せた有機相をブライン(１×２０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、濃縮し、残余のトリエチルシランで汚染された無色の油としてアミンｇを得た。この物質を、次のカップリングで直接使用した。

実施例４メチルケトン類の合成

ジヒドロベンゾフランａ(Davies, H. M. L.;Grazini, M. V. A.; Aouad、E. Org. Lett. 2001, 3, 1475)(１６０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ)、ＤＤＱ(３００ｍｇ)及びＣＨ_２Ｃｌ_２(１１ｍＬ)の混合物を、室温で２日保持した。溶液を５０％の酢酸エチル-ヘキサンで希釈し、０．５ＮのＮａＯＨ(３×１０ｍＬ)、ブライン(１×１０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、濃縮して、１５０ｍｇ(９３％)のベンゾフランｂを得た。

塩化イソプロピルマグネシウム(ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液を７．１ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ)を、＜−２０℃に保持されたＴＨＦ(８ｍＬ)及びＮ,Ｏ-ジメチルヒドロキシアミンヒドロクロリド(６９０ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ)及びベンゾフランメチルエステルｂ(５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ)の混合物に滴下して加えた。混合物を放置し、２０分以上かけて０℃まで温め、ついで、５０ｍＬのＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液に注いだ。水性相をＥｔＯＡｃ(３×２０ｍＬ)で抽出し、組合せた有機相をブライン(１×５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、濃縮し、透明な油として５７７ｍｇ(８５％)のアミドｃを得た。

アミドｃ(６６０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ)とＴＨＦ(６ｍＬ)の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ (ＴＨＦ中３．０Ｍ溶液を３ｍＬ、９ｍｍｏｌ)を０℃で添加した。溶液を０℃で３０分保持し、ついで放置し、２０℃まで３０分温め、この時点で沈殿物が形成された。混合物を１００ｍＬのＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液に注いだ。水性相をＥｔＯＡｃ(３×５０ｍＬ)で抽出し、組合せた有機相をブライン(１×５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、濃縮し、無色の油として４６０ｍｇ(８９％)のケトンｄを得た。

カリウム-tert-ブトキシド(２．２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ)、フルオロケトンｅ(３．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ)及びエチレングリコール(３０ｍＬ)の混合物を、５０℃で１時間、ついで６０℃で２時間加熱した。ついで、混合物を５００ｍＬのＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液に注いだ。水性相をＥｔ_２Ｏ(３×１５０ｍＬ)で抽出し、組合せた有機相を水(３×１５０ｍＬ)、ブライン(１×５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させた(Ｎａ_２ＳＯ_４)。混合物をセライトに吸着させ、クロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２０ｇのシリカカラム、１０-６０％のＥｔＯＡｃ-ヘキサン)にかけ、無色の固形物として２．２３ｇ(６１％)のヒドロキシエーテルｆを得た。

シアン化カリウム(６．９ｇ、１０６ｍｍｏｌ)、フルオロケトンｅ(２．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ)及びＤＭＳＯ(２０ｍＬ)の混合物を、室温で４日間保持し、ついで、５０℃で１日加熱した。ついで、混合物を５００ｍＬの１ＮのＮａＯＨに注いだ。水性相をＥｔ_２Ｏ(３×１５０ｍＬ)で抽出し、組合せた有機相を、水(３×１５０ｍＬ)、ブライン(１×５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させた(Ｎａ_２ＳＯ_４)。混合物をセライトに吸着させ、クロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２０ｇのシリカカラム、０-２０％のＥｔＯＡｃ-ヘキサン)にかけ、黄色の固形物として１．１５ｇ(５５％)のニトリルｇを得た。

ジブロミドｈ(２．３３ｇ、７．７８ｍｍｏｌ)、ＮａＳＭｅ(６００ｍｇ、８．５６ｍｍｏｌ)、及びＥｔＯＨ(５ｍＬ)の混合物を、室温で１８時間保持した。混合物を７５ｍＬの１ＮのＮａＯＨに注ぎ、ＥｔＯＡｃ(３×５０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を、１ＮのＮａＯＨ(１×５０ｍＬ)、ブライン(３×５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、濃縮し、無色の油として２．０６ｇ(９８％)のチオエーテルｉを得た。

臭化物ｉ(５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ)とＴＨＦ(１５ｍＬ)の−７８℃溶液に、５分以上かけて、sec-ＢｕＬｉ(シクロヘキサンにおける１．４Ｍ溶液を１．６ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ)を添加した。−７８℃で５分後、暗紫色の溶液をＤＭＦ(０．５ｍＬ)でクエンチし、溶液を０℃まで温め、その温度で５分保持した。ついで、溶液をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液(５０ｍＬ)に注いだ。水性相をＥｔＯＡｃ(３×２５ｍＬ)で抽出し、組合せた有機相をブライン(１×５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過した。混合物をセライトに吸着させ、クロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇのシリカカラム、０-１０％のＥｔＯＡｃ-ヘキサン)にかけ、透明の油として２６０ｍｇ(６４％)のアルデヒドｊを得た。

アルデヒドｊ(４００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ)とＴＨＦ(５ｍＬ)の溶液に、０℃で、ＭｅＭｇＣｌ(ＴＨＦ中３．０Ｍ溶液を０．９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ)を添加した。溶液を０℃で３０分保持し、ついで放置して、２０℃まで３０分温めた。混合物を５０ｍＬのＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液に注いだ。水性相をＥｔＯＡｃ(３×２５ｍＬ)で抽出し、組合せた有機相をブライン(１×５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、濃縮し、透明な油として粗アルコールｋを得て、さらなる精製をすることなく使用した。

０℃で、粗硫化物ｋとＭｅＯＨ(５ｍＬ)の溶液に、２０分以上かけて、水(５ｍＬ)にオキソン(１．３ｇ、２．１ｍｍｏｌ)を懸濁させた懸濁液を添加した。溶液を放置して室温に到達せしめ、５０ｍＬのＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液に注いだ。水性相をＥｔＯＡｃ(３×２５ｍＬ)で抽出し、組合せた有機相をブライン(１×５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、濃縮した。この残渣をＭｅＯＨ(１０ｍＬ)に溶解させ、０℃まで冷却し、水(１０ｍＬ)にオキソン(２．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ)が入った懸濁液を、２０分以上かけて添加した。混合物を一晩攪拌し、ついで５０ｍＬのＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液に注いだ。水性相をＥｔＯＡｃ(３×２５ｍＬ)で抽出し、組合せた有機相をブライン(１×５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、濃縮し、透明な油として５５０ｍｇ(２工程で１００％)のスルホンｌを得た。

アルコールｌ(５５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ)、セライト(６８０ｍｇ)、及びＰＣＣ(５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で６時間、激しく攪拌した。さらなるＰＣＣ(２００ｍｇ)を添加し、混合物を一晩攪拌した。混合物をさらなるセライト(５ｇ)に吸着させ、クロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇのシリカカラム、０-５０％のＥｔＯＡｃ-ヘキサン)にかけたところ、無色の固形物として、３８０ｍｇ(６９％)のケトンｍを得た。

塩化チオニル(２６ｍＬ、３６５ｍｍｏｌ)を、２-メトキシ-１-ナフトエ酸ｎ(４．５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ)とトルエン(４５ｍＬ)の混合物に添加した。得られた混合物を、７５℃で３時間加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させ、中間酸塩化物を高真空下で１時間乾燥させた。ＴＨＦ(５０ｍＬ)に溶解させ、Ｎ_２下、０℃まで冷却した。ジメチル亜鉛(ヘプタンにおける１．０Ｍ溶液を４５ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ)を１５分以上かけて添加した。反応混合物を０℃で５分維持し、放置して室温まで温めた。反応を飽和したＮＨ_４Ｃｌ(２００ｍＬ)をゆっくりと添加することにより停止させた。水性相をＥｔＯＡｃ(３×１００ｍＬ)で抽出し、組合せた有機相をブライン(１×１００ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をセライトに吸着させ、ＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ４０ｇカラム(５-１５％の酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、白色の固形物として１．９６ｇ(４４％)のケトンｏを得た。

Caldwell(Ichinose, N.; Mizuno, K.; Otsuji, Y.; Caldwell, R.A.; Helms, A.M. J. Org. Chem. 1998, 63, 3176-84)の一般的手順に従い、ＴＨＦ(２０ｍＬ)にＣＨ_３ＭｇＣｌが入った溶液(ＴＨＦ中３．０Ｍ溶液を３．４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ)に、トルエン(１０ｍＬ)に４-メトキシ-１-ナフタレンカルボニトリルｐ(０．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ)が入った溶液を滴下して加えた。添加後、トルエン(１０ｍＬ)を混合物に添加した。得られた溶液を８時間加熱して還流させた。ＡｃＯＨ水(５０％、１０ｍＬ)を添加し、混合物を４時間加熱して還流させた。冷却後、混合物を水で希釈し、有機相を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、真空で濃縮し、黄色の油として０．５ｇ(９３％)のケトンｑを得、さらなる精製をすることなく使用した。

Boswell(Boswell, E.G.; Licause, J.F. J. Org. Chem. 1995, 60, 6592-94)の一般的手順に従い、Ｎ_２下、０℃で、無水ＤＭＳＯ(８ｍＬ)にナトリウムチオメトキシド(０．４１ｇ、５．８ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ＤＭＳＯ(８ｍＬ)に４-フルオロ-１-アセチルナフタレンｅ(１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ)が入った溶液を滴下して加えた。室温で１．５時間攪拌した後、混合物を水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２(３×２０ｍＬ)で抽出し、組合せた有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、真空で濃縮し、淡黄色の固形物として１．０ｇ(８８％)の硫化物ｒを得、さらなる精製をすることなく処理した。

Trost(Trost, B.M.; Curran, D.P. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1287-90)の一般的手順に従い、メタノール(５０ｍＬ)に硫化物ｒ(２．３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ)が入った冷(０℃)溶液に、５℃以下の反応温度を維持している水(７５ｍＬ)に過硫酸水素カリウム(オキソン、２２．８ｇ、３７．１ｍｍｏｌ)が入った溶液を滴下して加えた。得られたスラリーを室温で７２時間攪拌し、水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２(２×１００ｍＬ)で抽出した。組合せた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。残渣をセライトに吸着させ、ＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ４０ｇカラム(１０-４０％の酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、白色の固形物として２．３２ｇ(８８％)のスルホンｓを得た。

４-フルオロ-１-アセチルナフタレンｅ(４．７５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ)、モルホリン(６．６０ｍＬ、７５．８ｍｍｏｌ)、Ｋ_２ＣＯ_３(５．２１ｇ、３７．８ｍｍｏｌ)、ＤＭＳＯ(３０ｍＬ)、及び水(１２ｍＬ)の混合物を、９０℃で８時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２(２×１００ｍＬ)で抽出した。組合せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、真空で濃縮し、粗生成物を得た。それを水と共に粉砕し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、黄色の固形物として６．４０ｇ(９９％)のモルホリニルケトンｔを得た。

アセトン(１５０ｍＬ)に、２'-ヒドロキシ-１'-アセトナフトンｕ(５．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ)とＫ_２ＣＯ_３(１１．１ｇ、８１．０ｍｍｏｌ)が入ったものを、２０分攪拌した。この混合物に、ブロモエチルメチルエーテル(３．８ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ)及び触媒ＫＩを添加した。得られた混合物を７２時間加熱して還流させた。冷却後、溶媒を真空で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、１ＮのＮａＯＨ水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をセライトに吸着させ、ＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２０ｇカラム(５-２５％の酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、油として３．２１ｇ(４９％)のエーテルｖを得た。

Short(Short, W.F.; Wang, H. J. Chem. Soc. 1950, 991-4)の一般的手順に従い、還流冷却器、滴下漏斗及びＮａＯＨ水溶液トラップを具備する三つ口丸底フラスコに、１-ナフトエ酸ｗ(１０．０ｇ、５８．０ｍｍｏｌ)とＡｃＯＨ(３５ｍＬ)を添加した。この溶液を１１０℃で加熱し、臭素(３．１２ｍＬ、６１．０ｍｍｏｌ)の添加中、攪拌した。添加後、混合物をさらに１．５時間加熱し(加熱中、黄色の固形物が沈殿)、ついで室温で２４時間攪拌した。混合物を氷水に注いだ。固形物を濾過し、水で洗浄し、酢酸(２５０ｍＬ)から結晶化させ、白色の固形物として８．９ｇ(６１％)のブロモ酸(bromo acid)ｘを得た。

ＤＭＦ(３５ｍＬ)に、ブロモ酸ｘ(６．０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(２．３３ｇ、２３．９ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(４．６ｇ、２３．９ｍｍｏｌ)、及びＤＩＰＥＡ(６．３ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ)が入った溶液を、室温で４時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２(２×２００ｍＬ)で抽出した。組合せた有機層を、０．５ＮのＨＣｌ水、０．５ＮのＮａＯＨ水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をセライトに吸着させ、ＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２０ｇカラム(２-１０％の酢酸エチル-ＣＨ_２Ｃｌ_２)により精製し、油として４．６ｇ(６５％)のアミドｙを得た。

塩化メチルマグネシウム(ＴＨＦ中３Ｍ溶液を８．５ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ)を、アミドｚ(２．５ｇ、８．５ｍｍｏｌ)とＴＨＦ(８０ｍＬ)の冷(０℃)溶液に滴下して加えた。得られた溶液を０℃で１時間攪拌し、ついで放置して室温まで温めた。２．５時間後、ＡｃＯＨ水(５０％、１０ｍＬ)をゆっくり添加することによりクエンチし、水(１００ｍＬ)で希釈し、分離させた。水性層をＥｔＯＡｃ(１×１００ｍＬ)で抽出した。組合せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、真空で濃縮し、黄色固形物として１．９ｇ(９０％)のケトンａ'を得た。

ＤＭＦ(７０ｍＬ)に、２'-ヒドロキシ-１'-アセトナフトンｕ(５．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ)、Ｋ_２ＣＯ_３(７．４１ｇ、５３．７ｍｍｏｌ)、及び１-ブロモ-２-クロロエタン(４．４ｍＬ、５３．７ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、８０℃で２４時間加熱した。冷却した混合物を水で洗浄し、ＣＨ_２Ｃｌ_２(２×１００ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を０．５ＮのＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。残渣をセライトに吸着させ、ＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ４０ｇカラム(５-２５％の酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、淡黄色固形物として１．６ｇ(２４％)のクロロエトキシケトンｂ'を得た。

ＤＭＦ(２５ｍＬ)に、クロロエトキシケトンｂ'(３．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ)、安息香酸(１．４７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ)、及びＣｓ_２ＣＯ_３(４．７３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、５０℃で１６時間加熱した。安息香酸(０．７３５ｇ、６．０ｍｍｏｌ)とＣｓ_２ＣＯ_３(２．３６ｇ、７．２ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を８０℃で２４時間加熱した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、真空で濃縮し、黄色油として３．９５ｇ(９８％)のケトンｃ'を得た。

Oda(Oda, M.; Yamamuro, A.; Watabe, T. Chem. Lett. 1979, 1427-30)の一般的手順に従い、トリメチルシリルシアニド(４．５ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ)を、トルエン(１２ｍＬ)に５-メトキシ-１-テトラロンｄ'(５．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ)、触媒ＺｎＩ_２の混合物が入ったものにゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。ピリジン(４０ｍＬ)とＰＯＣｌ_３(８．０ｍＬ、８５．２ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を８時間加熱して還流させた。冷却された暗色溶液を、攪拌しつつ氷水(３００ｍＬ)及び濃ＨＣｌ(１０ｍＬ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(３×４００ｍＬ)で抽出した。組合せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、濃縮し、褐色固形物として４．７８ｇの粗不飽和ニトリルｅ'を得た。
トルエン(１００ｍＬ)に、上述した不飽和ニトリルｅ'(４．７８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ)とＤＤＱ(５．８６ｇ、２５．８ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、１００℃で３．５時間攪拌した。冷却後、沈殿物を濾過して除去し、トルエンで洗浄した。組合せたトルエン層を０．５ＮのＮａＯＨ(２×１００ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮し、黄色固形物として４．２２ｇ(８１％)のニトリルｆ'を得て、さらなる精製をすることなく処理した。

ｐをｑに転換させる一般的手順に従い、ニトリルｆ'(２．２０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ)から、褐色の油として１．６４ｇ(６８％)のケトンｇ'を得た。

(２-クロロエトキシ)トリメチルシラン(８．７０ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ)を、ＤＭＳＯ(６０ｍＬ)及び水(２０ｍＬ)に、２'-ヒドロキシ-１'-アセトナフトンｕ(５．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ)、ＫＯＨ(３．０ｇ、５３．８ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものに添加した。得られた混合物を８０℃で２４時間加熱した。混合物を水(４００ｍＬ)で希釈した。結晶性の沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させ、褐色固形物として５．２１ｇ(８４％)のヒドロキシケトンｈ'を得た。

臭素(６１０μｌ、１１．９ｍｍｏｌ)を、ＣＨ_２Ｃｌ_２(３０ｍＬ)とＡｃＯＨ(８．０ｍＬ)に、ヒドロキシケトンｈ'(２．５０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ)が入った溶液に、室温で１０分以上かけて添加した。２時間後、１０％のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水(５ｍＬ)でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２(５０ｍＬ)で希釈した。層を分離させ、水性層を５０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。洗浄液が塩基性になるまで、組合せた有機物を０．５ＮのＮａＯＨ水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、濃縮し、暗褐色の油として３．７０ｇ(９６％)のブロモケトンｉ'を得た。

ＴＨＦ(８０ｍＬ)に、２-メトキシエタノール(３．３５ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ)とカリウム-ｔ-ブトキシド(４．７６ｇ、４２．５ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、室温で１０分攪拌した。ＴＨＦ(２０ｍＬ)に４-フルオロ-１-アセチルナフタレン(４．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ)が入った溶液をこの混合物に滴下し、混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、相を分離させた。有機層を０．５ＮのＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、濃縮し、高真空下で固化した褐色の液体として５．６ｇ(１０６％、過度の重量は溶媒である)のケトンｊ'を得た。

Tagat(Tagat, J.R.; McCombie, S.W.; Nazareno, D.V.; Boyle, C.D.; Kozlowski, J.A.; Chackalamannil, S.; Josien, H.; Wang, Y.; Zhou, G. J. Org. Chem. 2002, 67, 1171-77)の一般的手順に従い、トルエン(１８ｍＬ)にブロモ酸ｘ(３．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ)が入った懸濁液を、８０℃で加熱した。この反応混合物に、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミドジ-tert-ブチルアセタール(１０．０ｍＬ、４２ｍｍｏｌ)を滴下し、得られた混合物をさらに３０分加熱した。室温まで冷却し、水、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、真空で濃縮し、黄色の油として２．８７ｇ(７８％)のｔ-ブチルエステルｋ'を得て、さらなる精製をすることなく処理した。

Tagatの一般的手順に従い、無水ＴＨＦ(３０ｍＬ)にｔ-ブチルエステルｋ'(１．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ)が入った攪拌溶液を、Ｎ_２下、−７８℃まで冷却した。ｎ-ＢｕＬｉ(ヘキサン中１．６Ｍ溶液を３．６５ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ)を添加し、得られた溶液を２分攪拌し、その後、ＴＨＦ(１０ｍＬ)にＮ-フルオロベンゼンスルホンイミド(２．８３ｇ、９．０ｍｍｏｌ)が入った溶液を添加した。−７８℃で３０分攪拌した後、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液を使用し、反応を−７８℃で停止させた。水性層をＥｔ_２Ｏ(２×５０ｍＬ)で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、真空で濃縮した。粗物質をセライトに吸着させ、ＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ４０ｇカラム(２-２０％のＥｔＯＡｃ-ヘキサン)により精製して、無色の液体として０．５７ｇ(５２％)のフルオロ化合物ｌ'を得た。

トリフルオロ酢酸(３．８５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ)を、ＣＨ_２Ｃｌ_２(５０ｍＬ)にフルオロ化合物ｌ'(１．２３ｇ、５．０ｍｍｏｌ)が入った攪拌溶液に、室温で添加した。攪拌３時間後、溶液を真空で濃縮し、油として０．９５ｇ(１００％)のフルオロ酸ｍ'を得、これを処理した。

ＤＭＦ(１２ｍＬ)に、フルオロ酸ｍ'(８２０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(４２０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(８２５ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ)、及びＤＩＰＥＡ(７５０μｌ、４．３ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、室温で３時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で希釈し、１０％のクエン酸、０．５ＮのＮａＯＨで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、セライトに吸着させ、ＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２ｇカラム(２-１０％のＥｔＯＡｃ-ヘキサン)により精製して、油として０．４８ｇ(４８％)のフルオロアミドｎ'を得た。

０℃で、ＴＨＦにフルオロアミドｎ'(１．０７ｇ、４．６ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ＣＨ_３ＭｇＣｌの溶液(ＴＨＦにおける３Ｍ溶液を４．６ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。得られた混合物を０℃で１時間、ついで室温で２時間攪拌した。混合物を、５０％のＡｃＯＨ水(１０ｍＬ)でクエンチし、水(５０ｍＬ)、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で希釈し、分離した。水性層をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で抽出した。組合せたＥｔＯＡｃ層を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、濃縮し、油として０．７７ｇ(８９％)のフルオロケトンｏ'を得た。

Coudret(Hortholary, C.; Coudret, C. J. Org. Chem. 2003, 68, 2167-74)の一般的手順に従い、０℃で、濃ＨＣｌ(５０ｍＬ)に４-アミノ-１-ナフタレンカルボニトリルｐ'(５．０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ)が入った溶液に、亜硝酸ナトリウム(３．０７ｇ、４４．５ｍｍｏｌ)を注意深く添加した。混合物を０℃で１時間攪拌し、ついで付加的な漏斗に移し、水(１５０ｍＬ)にＣｕＣｌ(５．３ｇ、５３．５ｍｍｏｌ)が入った氷冷溶液に滴下して加えた。添加後、ＣＨ_２Ｃｌ_２(８０ｍＬ)を反応混合物に添加した。得られた混合物を放置して室温まで温め、４時間攪拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、相を分離させた。水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２(２×１５０ｍＬ)で注意深く抽出した。組合せたＣＨ_２Ｃｌ_２相を飽和チオ硫酸ナトリウムで１回洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、セライトに吸着させ、ＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２０ｇカラム(２-１２％のＥｔＯＡｃ-ヘキサン)により精製して、白色固形物として２．６３ｇ(４６％)のクロロ化合物ｑ'を得た。

ｐをｑに転換させる一般的手順に従い、クロロ化合物ｑ'(２．６３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ)から、黄色の液体として２．１ｇ(７４％)のクロロケトンｒ'を得た。

Hallberg(Alterman, M.; Hallberg, A. J. Org. Chem. 2000, 68, 7984-89)の手順に従い、ブロモケトンｘ(１．４０ｇ、５．６２ｍｍｏｌ)、Ｚｎ(ＣＮ)_２(７９０ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ_３)_４(２１６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ)及びＤＭＦ(８ｍＬ)の混合物を、密封された肉厚チューブのマイクロ波反応器(Emry's Optimizer)中で１８０℃にて５分加熱した。冷却後、水(３０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、セライトに吸着させ、ＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ４０ｇカラム(５-２０％のＥｔＯＡｃ-ヘキサン)により精製して、白色固形物として９００ｍｇ(８３％)のニトリルケトンｓ'を得た。

Leadbeater(Arvela, R.; Leadbeater, N.E. SynLett. 2003, 8, 1145-48)の手順に従い、ブロモケトンｘ(１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ)、ＮｉＣｌ_２(１０３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ)及びＤＭＦ(２ｍＬ)の混合物を、密封された肉厚チューブのマイクロ波反応器(Emry's Optimizer)中で２００℃にて８分加熱した。冷却後、水(１５ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、セライトに吸着させ、ＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ４０ｇカラム(５-１５％のＥｔＯＡｃ-ヘキサン)により精製して、オフホワイト色の固形物として５５ｍｇ(６８％)のクロロケトンｔ'を得た。

実施例５メチルケトン類の臭素化及びチアゾール類の調製

臭素(２６０μｌ、５．０７ｍｍｏｌ)を、ＣＨ_２Ｃｌ_２(１０ｍＬ)にケトンａ(７８４ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ)が入った溶液に、２０分以上かけて添加した。溶液を室温で１時間保持し、ついで、１０％のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水(１０ｍＬ)でクエンチし、２０分激しく攪拌した。層を分離させ、有機相をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液(１×１０ｍＬ)、ブライン(１×１０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、濃縮し、黄色の油として１．１５ｇのブロモケトンｂを得た。^１ＨＮＭＲによる分析は、７０：１５：１５の生成物：出発ケトン：二臭素化物質の混合物であることを示している。

特定の手順：Ｂｏｃ-プロリン-アミドｃ(８．４ｇ、３９．２ｍｍｏｌ)、ローソン試薬(８．２５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ)及びトルエンの混合物を、５０℃で１時間加熱した(高温で使用すると、エナンチオ純度が損失する)。ついで、混合物をセライトに吸着させ、クロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２０ｇのシリカカラム、勾配溶離１０−７０％のＥｔＯＡｃ-ヘキサン)により精製して、無色の固形物として７．６ｇ(８４％)のチオアミドｄを得た。

チアゾール調製のための特定の手順：チオアミドｄ(７．８１ｇ、３４ｍｍｏｌ)、ブロモケトンｂ(７．０５ｇ、^１ＨＮＭＲによると８０％純粋、２２．６ｍｍｏｌ)、ピリジン(１．７６ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ)及びエタノール(７５ｍＬ)の混合物を、８０℃で１時間加熱した。減圧下でエタノールを除去し、残渣をセライトに吸着させた。残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、勾配溶離０−２．５−５％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２)にかけ、無色固形物として６．３ｇ(７３％)のチアゾールｅを得た。

臭化物ｆ(１４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ)、ＰｈＢ(ＯＨ)_２(１０７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ)、Ｋ_２ＣＯ_３(２．０Ｍ水溶液を８２５μｌ、１．６５ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ_３)_４(１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ)、及び２０％のＥｔＯＨ-トルエン(２．５ｍＬ)の混合物を、８０℃で３時間保持した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２(１０ｍＬ)で希釈し、１ＮのＮａＯＨ(２×５ｍＬ)で洗浄した。組合せた水性層をＣＨ_２Ｃｌ_２(１×１０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相をブライン(１×１０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、セライトに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、１０−１５−２０％のアセトン-ヘキサン)により精製して、無色固形物として７４ｍｇ(５２％)のチアゾールｇを得た。

１：１のジクロロメタン：ヘキサン(１．５ｍＬ)にチアゾールｅ(７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ)が入ったものを、Ｎ-クロロスクシンイミド(３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ)で処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、この時点で、さらなるＮＣＳ(１０ｍｇ)を添加し、混合物を一晩攪拌した。セライトを添加し、減圧下でジクロロメタンを除去した。生成物をクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇのシリカカラム、勾配溶離０-３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により精製して、７０ｍｇ(９９％)のクロロチアゾールｈを得た。

ジクロロメタン(１．５ｍＬ)にチアゾールｅ(１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)が入ったものを、Ｎ-ブロモスクシンイミド(６５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ)で処理した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。この時間後、セライトを添加し、減圧下でジクロロメタンを除去した。生成物をクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇのシリカカラム、まず、カラムをＣＨ_２Ｃｌ_２で７分フラッシュし、ついで９分以上かけて、０−９％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配をかけた)により精製し、１２８ｍｇ(９０％)の臭化物ｉを得た。

文献((1) Maguire, M. P.; Sheets, K. R.; McVety, K.; Spada, A. P.；Zilberstein, A.J. Med. Chem. 1994, 37, 2129-2137; (2) Moreno, I.; Tellitu, I.; Dominguez, E.; SanMartin, R.; Eur. J. Org. Chem. 2002, 2126-2135)の手順に従い、ブロモチアゾールｉ(２８０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ)及びアルキニルスタンナンｊ(Dabdoub, M. J.; Dabdoub, V. B.; Baroni, A. C. M. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9694-9695)(２５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ)、ＬｉＣｌ(約５０ｍｇ、１２０ｍｍｏｌ)及びトルエン(６ｍＬ)の混合物を、３０分、窒素で脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を１００℃で３時間加熱した。冷却後、混合物にセライトを添加し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇのシリカカラム、まず、カラムをＣＨ_２Ｃｌ_２で５分フラッシュし、ついで１０分以上かけて、０−２０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配をかけた)により精製し、１６０ｍｇ(６０％)のアルコールｋを得た。

文献(Neidlein, R.; Nussbaumer, T Heterocycles, 2000, 52, 349)の手順に従い、臭化物ｉ(６００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ)、ＴＭＳ-アセチレンｌ(１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ)及びＴＭＧ(０．６ｍＬ、５ｍｍｏｌ)を、ジメチルアセトアミド(６ｍＬ)に溶解させた。この混合物を、３０分、窒素で脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(４６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ)とヨウ化銅(Ｉ)(６２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ)を添加し、混合物をシールし、７０℃で３０分加熱した。混合物を１／２-飽和塩化アンモニウムで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。水性混合物を、ヘキサンに７０％のジエチルエーテルが入ったもの(３×２０ｍＬ)で抽出し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、セライトに吸着させ、クロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、４０ｇのカラム、ヘキサンで３分フラッシュした後、ヘキサンに０-１１％の酢酸エチルが入ったもの溶媒勾配)にかけた。末端アルキン生成物２７ｍｇ(５％)を、２００ｍｇのシリル誘導体と共に単離した。室温で３時間、メタノール(５ｍＬ)において炭酸カリウム(２００ｍｇ)を用いて処理することにより、この物質からＴＭＳ基を除去した。セライトとトルエン(１ｍＬ)を混合物に添加し、減圧下で溶媒を除去した。生成物をクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、４０ｇのカラム、純粋なヘキサンで３分フラッシュした後、０−１１％の酢酸エチル／ヘキサンの溶媒勾配)により精製して、さらに１１０ｍｇの末端アルキンｍ(組合せて２６％)を得た。

末端アルキンｍ(５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(０．３ｍＬ)に溶解させ、−７８℃まで冷却した。ＬＨＭＤＳ(ＴＨＦにおける１．０Ｍ溶液を０．１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ)を滴下して加え、１０分攪拌した。ヨウ化メチル(０．１ｍＬ超)を添加し、反応物を−７８℃で１０分攪拌し、ついで放置し、４５分以上かけて徐々に室温まで温めた。ついで、セライトを反応混合物に添加し、減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇ、カラム、勾配溶離、ヘキサンに０-１８％の酢酸エチルが入ったもの)により精製し、２５ｍｇ(６３％)のメチルアルキンｎを得た。

典型的なＢｏｃ脱保護：カルバマートｏ(７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ)を、２時間、ＣＨ_２Ｃｌ_２(２ｍＬ)においてＴＦＡ(２ｍＬ)と水(２滴)で処理した。減圧下で揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチル(１０ｍＬ)に溶解させ、１ＮのＮａＯＨ(３×３ｍＬ)で洗浄した。組合せた水性層を酢酸エチル(１×２ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相をブライン(１×３ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、濃縮し、定量的収率のアミンｐを得た。

実施例６線形カップリング手順

典型的なＨＡＴＵカップリング：アミンａ(１６９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ)、Ｎ-Ｂｏｃ-ｔ-ブトリイ(butly)グリシン(１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(４５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(２００μｌ、１．１８ｍｍｏｌ)及びＤＭＦ(２ｍＬ)の混合物を、室温で２時間保持した。溶液を酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、１ＮのＨＣｌ(３×１０ｍＬ)、１ＮのＮａＯＨ(３×５ｍＬ)、ブライン(１×１０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、１０-１５-２０％の酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、無色の固形物として２８６ｍｇ(９７％)のアミドｂを得た。

上述した一般的なＢｏｃ脱保護手順に従い、Ｂｏｃアミンｂ(３１７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ)から、無色の固形物として定量的収率のアミンｃを得た。

典型的なＥＤＣカップリング：アミンｃ(３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ)、Ｎ-Ｂｏｃ-アラニン(１５８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(１６１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ)、触媒ＤＭＡＰ及びＭｅＣＮ(３ｍＬ)の溶液を、室温で３時間保持した。溶液を酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、１ＮのＨＣｌ(３×１０ｍＬ)、１ＮのＮａＯＨ(３×５ｍＬ)、ブライン(１×１０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、濃縮し、４５３ｍｇの粗残渣ｄを得、直接処理した：

典型的な最終Ｂｏｃ除去及び精製：上述の粗残渣ｄを、２時間、ＣＨ_２Ｃｌ_２(２ｍＬ)においてＴＦＡ(２ｍＬ)と水(２滴)で処理した。減圧下で揮発性物質を除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ(Ｃ_１８、ＭｅＣＮ-Ｈ_２Ｏ、０．１％のＴＦＡ)により精製し、溶媒を凍結乾燥により除去し、無色のパウダーとして１６６ｍｇ(２工程で３８％)のアミンｅを得た。

実施例７Ｎ-Ｂｏｃ-Ｎ-メチル-Ｌ-アラニン-Ｌ-シクロヘキシルグリシン

ＤＣＭ(５０ｍＬ)とＤＩＰＥＡ(５．６ｍＬ、３２ｍｍｏｌ)にＦｍｏｃ-Ｌ-シクロヘキシルグリシン(３．６ｇ、９．６ｍｍｏｌ)を溶解させた溶液を、２-クロロトリチルクロリド樹脂(５ｇ、８ｍｍｏｌ)に添加し、室温で３時間、ゆっくりと攪拌した。樹脂をＤＣＭで４回、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＤＩＰＥＡ(１７：２：１)で３回、ＤＣＭで３回、ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ)で２回洗浄した。１５分、２０％のピペリジン／ＤＭＡ(５０ｍＬ)で樹脂を処理することにより、Ｆｍｏｃ基を除去した。樹脂をＤＭＡで６回洗浄した。Ｂｏｃ-Ｎ-メチルアラニン(３．３ｇ、１６ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ(６．１ｇ、１６ｍｍｏｌ)、及びＤＩＰＥＡ(５．６ｍＬ、３２ｍｍｏｌ)及びＤＭＡ／ＤＣＭ(１：１、５０ｍＬ)の溶液を樹脂に添加し、室温で２時間、ゆっくりと攪拌した。樹脂をＤＭＡで５回、ＤＣＭで２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。室温で２時間、ＨＯＡｃ／ＴＦＥ／ＤＣＭ(１：１：３、１００ｍＬ)と共にゆっくりと攪拌することにより、ジペプチドを樹脂から切断した。樹脂を濾過により除去し、溶液を濃縮した。ヘキサン(１５倍容量)で共沸させることにより、残留ＡｃＯＨを除去した。固形残渣を逆相ＨＰＬＣ(Ｃ_１８、ＭｅＣＮ-Ｈ_２Ｏ、０．１％のＴＦＡ)により精製し、凍結乾燥により溶媒を除去し、白色パウダーとして、１．２ｇ(４３％)のジペプチド-Ｎ-Ｂｏｃ-Ｎ-メチル-Ｌ-アラニン-Ｌ-シクロヘキシルグリシンを得た。

実施例８Ｎ-Ｂｏｃ-Ｎ-メチル-Ｌ-アラニン-Ｌ-デヒドロピラニルグリシン

Ｎ-Ｃｂｚ-デヒドロピラニルグリシンメチルエステルａ(Burk, M. J.;Gross, M. F.; Martinez, J. P. J. Am Chem. Soc. 1995, 117, 9375、及びその点での参考文献)(５．２ｇ、１７ｍｍｏｌ)、５％のＰｄ・Ｃ(５００ｍｇ)、ＭｅＯＨ(７５ｍＬ)及びＴＨＦ(２５ｍＬ)の混合物を、２４時間、Ｈ_２雰囲気下で保持した。混合物をセライトを通して濾過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮し、無色の油として定量的収率のアミンｂを得て、直接処理した。

上で調製されたアミンｂを、ＣＨ_２Ｃｌ_２(４０ｍＬ)、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液(４０ｍＬ)と組合せ、０℃まで冷却した。ついで、ベンジルオキシカルボニルクロリド(３．０ｍＬ)を滴下し、混合物を一晩激しく攪拌した。相を分離させ、水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２(３×２０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相をブライン(１×５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、セライトに吸着させ、クロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２０ｇのシリカカラム、勾配溶離５-５５％のＥｔＯＡｃ-ヘキサン)にかけ、４．１５ｇ(８０％)のラセミのＣｂｚ-ピラニルグリシンメチルエステルを得た。エナンチオマーは、１０％のＥｔＯＨ-ヘキサンを用いて溶出させるChiracel ODカラムで分離した。これらの条件下で、まず、所望のＳ-エナンチオマーｃが溶出する。

(Ｓ)-Ｎ-Ｃｂｚ-ピラニルグリシンｃメチルエステル(２．４ｇ、７．８２ｍｍｏｌ)１０％のＰｄ・Ｃ(７００ｍｇ)、ＭｅＯＨ(８０ｍＬ)の混合物を、２４時間、Ｈ_２雰囲気下で保持した。混合物を、ＭｅＯＨと共にセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮し、無色の油として１．３５ｇ(１００％)のアミンｄを得た。あるいは、ピラニルグリシンは、Ghosh(Ghosh, A. K.; Thompson, W. J.; Holloway, M. K.; McKee, S. P.; Duong, T. T.; Lee, H. Y.; Munson, P. M.; Smith, A. M.; Wai, J. M.; Darke, P. L.; Zugay, J. A.; Imini, E. A.; Schleif, W. A.; Huff, J. R.; Anderson, P. S. J. Med. Chem., 1993, 36, 2300)の手順に従い、エナンチオピュアな形態で合成することができる。

アミンｄ(１．３５ｇ、７．８ｍｍｏｌ)、Ｎ-Ｂｏｃ-Ｎ-メチルアラニンｅ(１．７４ｇ、８．６ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(１．６５ｇ８．８ｍｍｏｌ)及びＭｅＣＮ(５０ｍＬ)の混合物を、室温で一晩保持した。減圧下でＭｅＣＮを除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５ＮのＨＣｌ(３×１０ｍＬ)、０．５ＮのＮａＯＨ(３×１０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、濃縮し、透明な油として２．１ｇ(７５％)の保護ジペプチドｆを得た。

エステルｆ(２．１０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ)とＴＨＦ(５０ｍＬ)の０℃の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ(１．２３ｇ、２９．３ｍｍｏｌ)と水(２ｍＬ)を添加した。混合物を０℃で２時間保持し、ついで、冷浴を取り除き、混合物を一晩攪拌した。ついで、減圧下でほとんどのＴＨＦを取り除き、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、０．５ＮのＨＣｌで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、濃縮し、無色固形物として１．５３ｇ(７８％)のジペプチド-Ｎ-Ｂｏｃ-Ｎ-メチル-Ｌ-アラニン-Ｌ-デヒドロピラニルグリシンｇを得た。

収束カップリングの特定の手順：アミンｈ(６９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ)、実施例７のジペプチド-Ｎ-Ｂｏｃ-Ｎ-メチル-Ｌ-アラニン-Ｌ-シクロヘキシルグリシン(６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ)、ＨＯＡｔ(Carpino, L. A.; El-Faham, A. Tetrahedron, 1999, 55, 6813)(４７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ)、ＤＩＣ(５３μｌ、０．３４ｍｍｏｌ)及びＣＨ_２Ｃｌ_２(２ｍＬ)の混合物を、室温で一晩保持した。混合物をセライトに吸着させ、クロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、４ｇのシリカカラム、勾配溶離５-５０％のＥｔＯＡｃ-ヘキサン)により精製して、ジイソプロピル尿素で汚染された無色の固形物として９４ｍｇの生成物ｉを得た。混合物は次の工程に直接使用した。

上からの粗生成物ｉを、２時間、ＣＨ_２Ｃｌ_２(２ｍＬ)においてＴＦＡ(２ｍＬ)と水(２滴)で処理した。減圧下で揮発性物質を除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ(Ｃ_１８、ＭｅＣＮ-Ｈ_２Ｏ、０．１％のＴＦＡ)により精製し、溶媒を凍結乾燥により除去し、無色粉末として７７ｍｇ(２工程で５４％)のアミン塩ｊを得た。

メタノール水(１：２、ｖ：ｖ、１５ｍＬ)に、アセタート生成物ｋ(２２８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ)、Ｋ_２ＣＯ_３(５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、室温で１時間攪拌した。真空でメタノールを除去した。残渣を水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２(１×５０ｍＬ)で抽出し、有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮し、粗生成物を得た。アミン塩ｌへの転換は、一般的手順に従い、１８％の収率(３工程)で達成された。

実施例８

ＤＭＦ(１７ｍＬ)に、Kiceら(J. Org. Chem. 1989, 54, 3596-3602)に記載の手順に従い調製された酸ａ(１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ)、アミンＨＣｌ塩(８６８ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(１．３ｇ、６．９ｍｍｏｌ)、及びＤＩＰＥＡ(１．２ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、室温で一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で希釈し、０．５ＮのＨＣｌ、０．５ＮのＮａＯＨで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、真空で濃縮し、黄色固形物として１．３ｇ(７４％)のアミドｂを得て、さらなる精製をすることなく処理した。

１０％のＰｄ／Ｃ(２００ｍｇ)を、Parr反応器において、ＥｔＯＨ(２５ｍＬ)と水(５ｍＬ)に、酸ａ(５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ)、ＮａＯＨ(９２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加した。この混合物をＮ_２で１０分パージし、５０ｐｓｉ、室温で２．５時間、Parr水素化器(hydrogenator)を用いて水素化した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、真空で濃縮したところ、緑色がかった褐色の固形物として、５０ｍｇ(１０４％)のアミン塩ｂを得た。

実施例１０

０℃に冷却され、６ＮのＨＣｌ(３０ｍＬ)にアミン塩ａ(５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ)が入った攪拌混合物に、ＮａＮＯ_２(２４８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ)を一度に添加した(反応温度が上昇するため、使用に注意した)。０℃で１時間攪拌した後、滴下漏斗を介し、２０分以上かけて、水(３０ｍＬ)にＣｕＢｒ(６１８ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ)が入った氷冷水溶液に、この溶液を滴下して加えた。ついで、ジクロロメタン(４０ｍＬ)を反応混合物にゆっくりと添加した(発泡するため、注意して使用した)。得られた混合物を放置し、室温まで到達せしめ、４時間攪拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２(１００ｍＬ)で希釈し、分離させ、他の部分のＣＨ_２Ｃｌ_２(１００ｍＬ)で水性層を洗浄した。組合せたＣＨ_２Ｃｌ_２をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和水溶液で１度洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮した。粗生成物をセライトに吸着させ、ＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２ｇカラム(２０-１００％の酢酸エチル-ヘキサン)により精製し、淡黄色の固形物として１７５ｍｇ(２９％)のブロモ酸ｂを得た。

実施例１１

ＤＭＦ(１０ｍＬ)に、ブロモ酸ａ(６８０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ)、アミンＨＣｌ塩(２６４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(５２０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ)、及びＤＩＰＥＡ(４７２μＬ、２．７ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、室温で一晩攪拌した。混合物は水(５０ｍＬ)とＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)の間で分配し、分離し、他の部分のＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で水性層を洗浄した。組合せた有機物を１ＮのＨＣｌ(５０ｍＬ)、１ＮのＮａＯＨ(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をセライトに吸着させ、ＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２ｇカラム(１０-５０％の酢酸エチル-ヘキサン)により精製し、黄色の油として３００ｍｇ(３８％)のブロモアミドｂを得た。

実施例１２

０℃で、ＴＨＦ(８ｍＬ)にブロモアミドａ(３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ＣＨ_３ＭｇＣｌ溶液(ＴＨＦにおける３Ｍ溶液を２．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。得られた混合物を１時間攪拌し、放置して、室温まで２時間温めた。５０％のＡｃＯＨ水(４ｍＬ)を用い、混合物をクエンチし、水(５０ｍＬ)とＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で希釈し、分離させた。水性層をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で抽出した。組合せたＥｔＯＡｃを乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、濃縮した。粗生成物をセライトに吸着させ、ＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２ｇカラム(２−１０％の酢酸エチル-ヘキサン)により精製し、淡黄色の油として１５０ｍｇ(６０％)のブロモケトンｂを得た。化合物ｂは、Alvaroら(国際公開第2004099143号)及びTsunoら(Bull. Chem. Soc. of Japan 1975, 48(11), 3347-55)に記載されている手順を使用して、調製してもよい。

実施例１３

出発酸ａ(６．６ｇ、３０．４ｍｍｏｌ)を、７８℃で５時間、塩化チオニル(５０ｍＬ)、ＣＨＣｌ_３(５０ｍＬ)、及び１滴のＤＭＦで処理した。得られた混合物を真空で濃縮し、高真空下で一晩乾燥させた。得られた黄色の固形物を氷水浴で冷却し、ＭｅＯＨ(２００ｍＬ)をゆっくりと添加した。ついで、これを１時間還流した。室温まで冷却した後、得られた沈殿物を濾過により収集し、冷ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させ、黄色固形物として、５．０ｇ(７１％)のエステルｂを得た。

実施例１４

ＭｅＯＨ(２００ｍＬ)に、エステルａ(５．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ)と１０％のＰｄ／Ｃ(１．２ｇ)が入った懸濁液を、Ｎ_２で５分パージし、ついで、反応が完了するまで(ＬＣＭＳによりチェック)、室温でＨ_２のバルーンで処理した。Ｎ_２で１０分、反応混合物をパージした後、混合物をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空で濃縮し、高真空で乾燥させ、褐色の油として４．２ｇ(９７％)のアミンｂを得た。

実施例１５

ＤＭＦ(２ｍＬ)に、ブロモケトンａ(２８５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ)、Ｚｎ(ＣＮ)_２(４００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ)、及びＰｄ(ＰＰｈ_３)_４(８８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、２００℃で６００秒、マイクロ波で加熱した。冷却後、水(１０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×１０ｍＬ)で抽出した。不溶物質を濾過により除去し；溶媒を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濃縮した。粗生成物をセライトに吸着させ、ＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２ｇカラム(５-２０％の酢酸エチル-ヘキサン)により精製し、白色固形物として１４７ｍｇ(６６％)のニトリルケトンｂを得た。化合物ａは、Alvaroら(国際公開第2004099143号)及びTsunoら(Bull. Chem. Soc. of Japan 1975, 48(11), 3347-55)に記載されている手順を使用して、調製してもよい。

実施例１６

氷水浴で冷却され、６ＮのＨＣｌ(１００ｍＬ)にアミン塩ａ(４．２ｇ、２０．９ｍｍｏｌ)が入った懸濁液に、ＮａＮＯ_２(２．２ｇ、３１．４ｍｍｏｌ)を少しずつ添加した(反応温度が上昇するため、注意して使用した)。氷水温度で１時間攪拌した後、水(１５０ｍＬ)にＣｕＢｒ(５．４ｇ、３７．６ｍｍｏｌ)が入った氷冷溶液に、この冷溶液を滴下して加えた。添加後、ＣＨ_２Ｃｌ_２(８０ｍＬ)を混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を放置し、室温まで到達せしめ、４時間攪拌した。さらなるＣＨ_２Ｃｌ_２(５０ｍＬ)で希釈した。相を分離させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２(２×５０ｍＬ)で水性相を抽出した。組合せたＣＨ_２Ｃｌ_２を飽和したチオ硫酸ナトリウム(１００ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濃縮した。粗生成物をセライトに吸着させ、ＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２０ｇカラム(１-８％の酢酸エチル-ヘキサン)により精製し、白色固形物として３．１(６６％)のクロロエステルｂを得た。

実施例１７

Williamsら(Tetrahedron Lett. 1995, 36(31), 5461-5464)の一般的手順に従い、Ｎ_２下、−５℃で、ＴＨＦ(３０ｍＬ)にエステルａ(１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ)とアミン(７００ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ)が入った攪拌懸濁液に、０℃以下の温度を維持しつつ、２０分以上かけて、ＣＨ_３ＭｇＣｌ(ＴＨＦにおける３Ｍ溶液を１６．１ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ)を添加した。−５℃で０．５時間後、反応混合物を放置して室温まで温め、一晩攪拌した。反応を１ＮのＨＣｌで停止させ、１ＮのＨＣｌ(１００ｍＬ)で希釈し、３５℃で３時間、混合物を加熱し、ついで冷却し、ＥｔＯＡｃ(１５０ｍＬ)で希釈し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮した。粗生成物をセライトに吸着させ、ＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ４０ｇカラム(１-１０％の酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、透明な液体として９００ｍｇ(６４％)のクロロケトンｂを得た。化合物ｂは、Alvaroら(国際公開第2004099143号)及びTsunoら(Bull. Chem. Soc. of Japan 1975, 48(11), 3347-55)に記載されている手順を使用して、調製されてもよい。

実施例１８

濃硫酸(２ｍＬ)を、トルエン(１００ｍＬ)とＥｔＯＨ(７．６ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ)に２-フルオロフェニル酢酸ａ(１０．０ｇ、６５．０ｍｍｏｌ)が入った攪拌溶液にゆっくりと添加した。得られた混合物を１００℃で１．５時間加熱した。真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)で希釈し、洗浄液が塩基性になるまで、１０％のＫ_２ＣＯ_３で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮し、淡黄色の油として９．９ｇ(８４％)のエステルｂを得た。

実施例１９

濃硫酸(３ｍＬ)を、ＥｔＯＨ(１００ｍＬ)に２,４-ジフルオロフェニル酢酸ａ(１０．０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ)が入った攪拌溶液にゆっくりと添加し、室温で２日攪拌した。濃縮し、ＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)で希釈し、洗浄液が塩基性になるまで、１０％のＫ_２ＣＯ_３で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮し、白色固形物として１１．１ｇ(９５．５％)のジフルオロエステルｂを得た。

実施例２０

実施例１９のエステルを調製する手順に従い、２-ニトロフェニル酢酸ａ(１０．０ｇ、５５．２ｍｍｏｌ)から、淡黄色の固形物として１０．９ｇ(９５％)のニトロエステルｂを得た。

実施例２１

Kempら(J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 7305-7312)により記載された一般的手順に従い、ＥｔＯＨ(４０ｍＬ)に、ジフルオロ-エステルａ(４．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ)、亜硝酸イソアミル(３．２ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ)、及びＮａＯＥｔ(１．４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ)が入った反応物から、ＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ８０ｇカラム(２−８％の酢酸エチル-ヘキサン)により精製した後、淡黄色の固形物として２．１ｇ(４７％)のジフルオロオキシムｂを得た。

実施例２２

ＤＭＦ(３０ｍＬ)に、Kempら(J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 7305-7312)により記載された手順に従い調製されたニトロオキシムａ(５．０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ)が入った溶液を、Ｎ_２下、２５分以上かけて、ＤＭＦ(４０ｍＬ)にヘキサン洗浄されたＮａＨ(鉱物性油に６０％、８４０ｍｇ、２１．０ｍｍｏｌ)が入った、激しく攪拌された懸濁液に滴下して加えた。得られた暗色の溶液を、ゆっくりと１３０℃まで８時間加熱した。水(２００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×２００ｍＬ)で抽出し、ブラインでＥｔＯＡｃを洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮した。粗生成物をセライトに吸着させ、ＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２０ｇカラム(１−１０％の酢酸エチル-ヘキサン)により精製し、オフホワイト色の固形物として１．６ｇ(４１％)のベンゾイソオキサゾールｂを得た。

実施例２３

ＭｅＣＮ(５０ｍＬ)に、Kempら(J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 7305-7312)により記載された手順に従い調製されたベンゾイソオキサゾール酸ａ(１．２３ｇ、７．５ｍｍｏｌ)、アミンＨＣｌ塩(７３６ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(１．４４ｇ、７．５ｍｍｏｌ)、及びＤＩＰＥＡ(１．２ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、室温で一晩攪拌した。真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)に溶解させ、０．５ＮのＨＣｌ及び水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濃縮し、オフホワイト色の固形物として１．４ｇ(８８％)のベンゾイソオキサゾールアミドｂを得た。

実施例２４

実施例１２のブロモケトンを調製する手順に従い、ベンゾイソオキサゾールアミドａ(１．２ｇ、５．９ｍｍｏｌ)に、ＣＨ_３ＭｇＣｌ(ＴＨＦにおける３Ｍ溶液を６．０ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ)を添加した。粗生成物をセライトに吸着させ、ＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ４０ｇカラム(１−５％の酢酸エチル-ヘキサン)により精製し、白色の結晶として６７０ｍｇ(７１％)のベンゾイソオキサゾールケトンｂを得た。化合物ｂは、Smalleyら(Science of Synthesis 2002, 11, 289-335)及びFarooqら(国際公開第9614305号)により記載の手順に従い調製されてもよい。

実施例２５

臭素(１８４μＬ、３．６ｍｍｏｌ)を、ＡｃＯＨ(１．５ｍＬ)とＣＨ_２Ｃｌ_２(６．０ｍＬ)にベンゾイソオキサゾールケトンａ(５２５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ)が入った溶液に滴下して加えた。室温で１時間後、ＬＣＭＳは反応がないことを示した。５滴の濃ＨＣｌを反応混合物に添加し、室温で一晩攪拌した。１０％のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２(１００ｍＬ)で希釈し、５％のＮａＨＣＯ_３で洗浄し、分離させ、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮し、褐色の油として８２０ｍｇ(１０５％)のブロモケトンｂを得た。

実施例２６

Strupczewskiら(J. Med. Chem. 1985, 28, 761-769)の一般的手順に従い、ＴＨＦ(３．０ｍＬ)にＮａＨ(鉱物性油に６０％、３７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ)が入った懸濁液に、ＤＭＦ(１．５ｍＬ)にジフルオロオキシムａ(１４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ)が入った溶液を滴下して加えた。得られた混合物を７０℃で４時間加熱した。冷却し、水(３０ｍＬ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２×５０ｍＬ)で抽出した。ＥｔＯＡｃを水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濃縮した。粗生成物をセライトに吸着させ、ＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２ｇカラム(１−５％の酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、オフホワイト色の固形物として６０ｍｇ(４７％)のベンゾイソオキサゾールエステルｂを得た。

実施例２７

７０％のＨ_２ＳＯ_４(３０ｍＬ)にベンゾイソオキサゾールａ(１．６ｇ、７．８ｍｍｏｌ)が入った懸濁液を、８０℃で４時間加熱した。冷却し、粉砕した氷に注いだ。固形物を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させ、白色の固形物として１．３ｇ(８９％)のベンゾイソオキサゾール酸ｂを得た。

実施例２８

実施例２３のアミドを調製する手順に従い、ベンゾイソオキサゾール酸ａ(１．３ｇ、７．０ｍｍｏｌ)から、ＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２ｇカラム(２−１５％の酢酸エチル-ヘキサン)により精製した後、白色の固形物として７４０ｍｇ(４７％)のベンゾイソオキサゾールアミドｂを得た。

実施例２９

実施例２４のケトンを調製する手順に従い、ベンゾイソオキサゾールアミドａ(７４０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ)から、オフホワイト色の固形物として３９０ｍｇ(６６％)のベンゾイソオキサゾールケトンｂを得た。

実施例３０

実施例１９のエステルを調製する手順に従い、２,５-ジフルオロフェニル酢酸ａ(９．５６ｇ、５５．６ｍｍｏｌ)から、透明な液体として９．２４ｇ(８３％)のジフルオロエステルｂを得た。

実施例３１

実施例１９のエステルを調製する手順に従い、２,３-ジフルオロフェニル酢酸ａ(１０．０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ)から、透明な液体として１０．８ｇ(９３％)のジフルオロエステルｂを得た。

実施例３２

実施例２１のオキシムを調製する手順に従い、ジフルオロエステルａ(９．２ｇ、４６．０ｍｍｏｌ)から、白色の固形物として５．５７ｇ(５３％)のジフルオロオキシムｂを得た。

実施例３３

実施例２１のオキシムを調製する手順に従い、ジフルオロエステルａ(１０．８ｇ、５４ｍｍｏｌ)から、白色の固形物として４．９ｇ(４０％)のジフルオロオキシムｂを得た。

実施例３４

実施例２６のエステルを調製する手順に従い、ジフルオロオキシムａ(５．５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ)から、ＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ４０ｇカラム(１-５％の酢酸エチル-ヘキサン)により精製した後、オフホワイト色の固形物として２．６６ｇ(５３％)のベンゾイソオキサゾールエステルｂを得た。

実施例３５

実施例２６のエステルを調製する手順に従い、ジフルオロオキシムａ(４．９ｇ、２１．４ｍｍｏｌ)から、淡黄色の結晶として２．９ｇ(６５％)のベンゾイソオキサゾールエステルｂを得た。

実施例３６

実施例２７の酸を調製する手順に従い、ベンゾイソオキサゾールエステルａ(２．１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ)から、オフホワイト色の固形物として１．９２ｇ(８６％)のベンゾイソオキサゾール酸ｂを得た。

実施例３７

実施例２７の酸を調製する手順に従い、ベンゾイソオキサゾールエステルａ(２．４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ)から、オフホワイト色の固形物として１．９２ｇ(７６％)のベンゾイソオキサゾール酸ｂを得た。

実施例３８

実施例２３のアミドを調製する手順に従い、ベンゾイソオキサゾール酸ａ(１．４ｇ、７．７３ｍｍｏｌ)から、黄色の固形物として１．９５ｇ(８３％)のベンゾイソオキサゾールアミドｂを得た。

実施例３９

実施例２３のアミドを調製する手順に従い、ベンゾイソオキサゾール酸ａ(１．９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ)から、褐色の固形物として１．７ｇ(７２％)のベンゾイソオキサゾールアミドｂを得た。

実施例４０

実施例１２のケトンを調製する手順に従い、ベンゾイソオキサゾールアミドａ(１．９５ｇ、８．７ｍｍｏｌ)から、褐色の油として４４８ｍｇ(３０％)のベンゾイソオキサゾールケトンｂを得た。化合物ｂはFarooqら(国際公開第9614305号)により記載された手順に従い調製されてもよい。

実施例４１

実施例１２のケトンを調製する手順に従い、ベンゾイソオキサゾールアミドａ(１．７０ｇ、７．６ｍｍｏｌ)から、白色の結晶性固形物として１９２ｍｇ(１４％)のベンゾイソオキサゾールケトンｂを得た。

実施例４２

ＭｅＯＨ(７０ｍＬ)とＨ_２ＳＯ_４(５ｍＬ)に１,４-ナフタレンジカルボン酸ａ(１０．０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ)が入った懸濁液を、室温で２日攪拌し、ついで、５０℃で１０時間加熱した。真空で濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２(３００ｍＬ)に再溶解させ、１０％のＫ_２ＣＯ_３ (２００ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濃縮し、黄色の固形物として６．６ｇ(６０％)のジ-エステルｂを得た。

実施例４３

ＴＨＦ(４０ｍＬ)、水(５ｍＬ)、及びＭｅＯＨ(１ｍＬ)に、ジ-エステルａ(２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ)、ＬｉＯＨ(３４４ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、室温で一晩攪拌した。ＬＣＭＳは、出発ジ-エステルがいくらか、未反応のまま残っていることを示した。追加のＬｉＯＨ(８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ)を反応混合物に添加した。４時間後、０．５ＮのＨＣｌ(１００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濃縮し、淡黄色の固形物として１．４ｇ(７４％)の一酸ｂを得た。

実施例４４

トルエン(１５ｍＬ)に一酸ａ(１．４ｇ、６．１ｍｍｏｌ)とＳＯＣｌ_２(９ｍＬ)の混合物が入ったものを、７５℃で４時間加熱した。溶媒を真空で除去し、トルエン(５０ｍＬ)で希釈し、濃縮し、高真空下で一晩乾燥させた。残渣をトルエン(３０ｍＬ)に懸濁させ、氷水浴で冷却した。Ｍｅ_２Ｚｎ(ヘプタンにおける１Ｍ溶液を１２ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ)をゆっくりと添加し、室温で３．５時間攪拌した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌで停止させ、水(１００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×１００ｍＬ)で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮した。粗生成物をセライトに吸着させ、ＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ４０ｇカラム(１−１０％の酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、オフホワイト色の固形物として８９０ｍｇ(８６％)のケトンエステルｂを得た。化合物ｂはUehataら(日本国特許第2003073357号)により記載された手順に従い調製されてもよい。

実施例４５

臭素(１．４９ｇ、９．３ｍｍｏｌ)を、室温で、３３％のＨＢｒ／ＡｃＯＨ(２０ｍＬ)に、Bergら(国際公開第02066480号)により記載された手順に従い調製されたケトンａ(１．４７ｇ、８．５ｍｍｏｌ)が入った攪拌溶液に、ゆっくりと添加した。１時間攪拌し、エーテル(６５ｍＬ)で希釈し、１時間激しく攪拌した。固形物を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、高真空で乾燥させ、黄色固形物として２．８８ｇ(１００％)のブロモメチルケトンｂを得た。

実施例４６

ＤＭＦ(１１０ｍＬ)に、２-ヒドロキシキノリン-４-カルボン酸ａ(６．２５ｇ、３３．１ｍｍｏｌ)、ＭｅＩ(１０．３３ｇ、７２．７ｍｍｏｌ)、及びＫ_２ＣＯ_３(１０．０ｇ、７２．７ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、８０℃で１６時間一晩加熱した。ＬＣＭＳは不完全な反応であることを示した。追加のＭｅＩ(４．６９ｇ、３３．１ｍｍｏｌ)を反応混合物に添加し、１００℃で３時間加熱した。それを冷却し、氷水と１０％のＫ_２ＣＯ_３(５０ｍＬ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２×１５０ｍＬ)で抽出した。組合せたＥｔＯＡｃを水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮した。粗生成物をセライトに吸着させ、ＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ８０ｇカラム(２−５０％の酢酸エチル-ヘキサン)により精製し、オフホワイト色の固形物として４．６８ｇ(６５％)のジヒドロキノリンエステルｂを得た。

実施例４７

水酸化リチウム(１．４５ｇ、３４．５ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(４０ｍＬ)にジヒドロキノリンエステルａ(１．５０ｇ、６．９１ｍｍｏｌ)が入った溶液、続いて水(１０ｍＬ)に添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)と０．５ＮのＨＣｌ(１００ｍＬ)で希釈した。白色の固形物が沈殿し、濾過により収集し、水で洗浄した。ＥｔＯＡｃを分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮し、白色固形物の生成物を得た。白色固形物として、組合せて１．４１ｇ(１００％)の収量のジヒドロキノリン酸ｂを得て、さらなる精製をすることなく使用した。

実施例４８

Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(１．３７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ)を、ＭｅＣＮ(８０ｍＬ)にジヒドロキノリン酸ａ(２．４２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ)、アミン(１．４０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ)、及びＥＤＣ(２．２８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ)が入った懸濁液に添加し、室温で２時間攪拌した。真空で濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２(１００ｍＬ)で希釈し、０．５ＮのＨＣｌ(５０ｍＬ)と０．５ＮのＮａＯＨ(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濃縮し、白色固形物として１．９８ｇ(６７％)のジヒドロキノリンアミドｂを得て、さらなる精製をすることなく使用した。

実施例４９

実施例１２のケトンを調製する手順に従い、ジヒドロキノリンアミドａ(２．１７ｇ、８．８２ｍｍｏｌ)、ＣＨ_３ＭｇＣｌ(ＴＨＦにおける３Ｍ溶液を８．８２ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ)から、黄色固形物として７６６ｍｇ(４３％)のジヒドロキノリンケトンｂを得た。化合物ｂは、Fujitaら(Chem. & Pharm. Bull. 2001, 49(7), 900-904及びChem. & Pharm. Bull. 2001, 49(4), 407-412)により記載の手順に従い調製されてもよい。

実施例５０

Legrosら(Tetrahedron 2001, 57, 2507-2514)の一般的手順に従い、４-ブロモイソキノリンａ(１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ)から、淡黄色の固形物として７０７ｍｇ(８６％)のケトンｂを得た。

実施例５１

実施例４８のアミドを調製する手順に従い、Deadyら(J. Heterocyclic Chem. 2001, 38, 1185)により記載の手順に従い調製されたジヒドロイソキノリン酸ａ(１．２５ｇ、６．２ｍｍｏｌ)から、黄色のガムとして７５４ｍｇ(５０％)のジヒドロイソキノリンアミドｂを得た。

実施例５２

実施例４９のケトンを調製する手順に従い、ジヒドロイソキノリンアミドａ(０．７５４ｇ、３．０６ｍｍｏｌ)から、黄色の固形物として５１０ｍｇ(８５％)のジヒドロイソキノリンケトンｂを得た。化合物ｂは、Alvarezら(Science of Synthesis 2005,15, 839-906), Kimuraら(Chem. & Pharm. Bull. 1983, 31(4), 1277-82), Tomisawaら(Chem. & Pharm. Bull. 1975, 23(3), 592-6)及びDykeら(Tetrahedron 1973, 29(23), 3881-8)により記載の手順に従い調製されてもよい。

実施例５３

トルエン(４０ｍＬ)に、２-ヒドロキシキノリン-４-カルボン酸ａ(４．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ)、ＰＯＢｒ_３(２５．０ｇ、８７．２ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、１００℃で３時間加熱した。室温まで冷却し、粉砕した氷に注意深く注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２×２５０ｍＬ)で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮した。残渣を１ＮのＮａＯＨ(１５０ｍＬ)に溶解させ、ＥｔＯＡｃ(２×１００ｍＬ)で抽出した。ついで、水性層を１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ３に酸性化させた。白色の固形物を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させ、白色固形物として３．０ｇ(５６％)のブロモ酸ｂを得た。

実施例５４

実施例４８のアミドを調製する手順に従い、ブロモ酸ａ(３．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ)から白色の固形物として２．６７ｇ(７７％)のブロモアミドｂを得た。

実施例５５

(４６８０１−７８) 実施例４９のケトンを調製する手順に従い、ブロモアミドａ(１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ)から、オフホワイト色の固形物として８００ｍｇ(９４％)のブロモケトンｂを得た。

実施例５６

トリフルオロメタンスルホン酸無水物(６．８２ｇ、２４．２ｍｍｏｌ)を、Ｎ_２下、氷水浴の温度で、ＣＨ_２Ｃｌ_２(１００ｍＬ)にエチル-４-ヒドロキシキノリンカルボキシラートａ(５．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ)とピリジン(１．９５ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものに滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２(１００ｍＬ)で希釈し、０．５ＮのＮａＯＨ(１００ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮した。粗生成物をセライトに吸着させ、ＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ８０ｇカラム(２-１５％の酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、白色固形物として７．４ｇ(９３％)のトリフラートｂを得た。

実施例５７

Legrosら(Tetrahedron 2001, 57, 2507-2514)の一般的手順に従い、ＤＭＦ(１０ｍＬ)に、トリフラートａ(１．０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(０)(８２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ)、１,３-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ)、及びＥｔ_３Ｎ(１．１９ｍＬ、８．５８ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、Ｎ_２下、室温で１５分攪拌した。ＤＭＦ(５ｍＬ)にｎ-ブチルビニルエーテル(１．４３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ)が入ったものを添加し、得られた混合物を８０℃で２４時間攪拌した。室温まで冷却し、１ＮのＨＣｌ(３０ｍＬ)をゆっくりと添加し、室温で２４時間攪拌した。混合物を１ＮのＮａＯＨで中和し、エーテル(２×１００ｍＬ)で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濃縮した。粗生成物をセライトに吸着させ、ＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２ｇカラム(２−２０％の酢酸エチル-ヘキサン)により精製し、白色固形物として４６０ｍｇ(６６％)のケトンｂを得た。

実施例５８

ＥｔＯＨ(３０ｍＬ)に、ケトンエステルａ(１．５０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ)、ＫＯＨ(６４０ｍｇ、１１．３５ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水(１５０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で抽出した。ついで、水性層を１ＮのＨＣｌで酸性化させ、ＥｔＯＡｃ(２×１００ｍＬ)で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮し、黄色固形物として１．５３ｇ(１００％)のケトン酸ｂを得た。化合物ｂは、Priestlyら(Bioorg. & Med. Chem. 1996, 4(7), 1135-1147)により記載の手順に従い調製されてもよい。

実施例５９

ＭｅＣＮ(３０ｍＬ)に、ケトン酸ａ(１．３０ｇ、５．１６ｍｍｏｌ)、ジメチルアミンヒドロクロリド(４８０ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(１．１４ｇ、５．９３ｍｍｏｌ)、及びＤＩＰＥＡ(７６５ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、室温で一晩攪拌した。溶媒を除去した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２(１００ｍＬ)に溶解させ、１ＮのＨＣｌ(５０ｍＬ)と１ＮのＮａＯＨ(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濃縮した。粗生成物をセライトに吸着させ、ＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ４０ｇカラム(２-２０％の酢酸エチル-ジクロロメタン)により精製し、淡黄色のガムとして６５６ｍｇ(５３％)のケトンアミドｂを得た。

実施例６０

実施例５６のトリフラートを調製する手順に従い、５-ヒドロキシキノリンａ(３．４２ｇ、２３．６ｍｍｏｌ)から、淡黄色の液体として６．０ｇ(９２％)のトリフラートｂを得た。

実施例６１

実施例５７のケトンを調製する手順に従い、トリフラートａ(６．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ)から、褐色の油として３．５８ｇ(９７％)のケトンｂを得た。

実施例６２

実施例５６のトリフラートを調製する手順に従い、２-(トリフルオロメチル)-４-ヒドロキシキノリンａ(６．８７ｇ、３２．３ｍｍｏｌ)から、黄色の固形物として９．３１ｇ(８４％)のトリフラートｂを得た。

実施例６３

実施例５７のケトンを調製する手順に従い、トリフラートａ(７．３５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ)から、黄色の固形物として１．７９ｇ(３５％)のケトンｂを得た。

実施例６４

実施例５９のアミドを調製する手順に従い、２-フェニル-４-キノリンカルボン酸ａ(５．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ)から、オフホワイト色の固形物として３．２９ｇ(５６％)のアミドｂを得た。

実施例６５

実施例４９のケトンを調製する手順に従い、アミドａ(３．２９ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ)から、黄色の固形物として３．２９ｇ(１１８％)のケトンｂを得た。化合物ｂは、Satoら(日本国特許第2002371078号), Wongら(国際公開第9846572号), Leardiniら(J. Chem. Soc., Chem. Communications 1984, 20, 1320-1), Kanekoら(Chem. & Pharm. Bull. 1982, 30(1), 74-85), Schwenkら(J. Org. Chem. 1946, 11, 798-802)及びShivers ら(J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 119-23)により記載の手順に従い調製されてもよい。

実施例６６

実施例５９のアミドを調製する手順に従い、２-ヒドロキシ-４-キノリンカルボン酸ａ(５．０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ)から、クリーム色の固形物として１．８８ｇ(３０％)のアミドｂを得た。

実施例６７

実施例４９のケトンを調製する手順に従い、アミドａ(１．８８ｇ、８．１ｍｍｏｌ)から、淡黄色の固形物として９９３ｍｇ(６６％)のケトンｂを得た。化合物ｂは、Wetzelら(J. Med. Chem. 1973, 16(5), 528-32), Jonesら(J. Chem. Soc. [Section C]: Organic 1967, 19, 1808-13)及びOchiaら(Chem. & Pharm. Bull. 1963, 11, 137-8)により記載の手順に従い調製されてよい。

実施例６８

Ｂｏｃ-エステルａ(９００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ)を、氷水浴の温度で、ＴＨＦ(２０ｍＬ)とＭｅＯＨ(１ｍＬ)に溶解させた。ＮａＢＨ_４(３００ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を１時間、さらに１時間、室温で攪拌した。水を数滴添加することにより、反応を停止させ、ついでさらなる水(１００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×１００ｍＬ)で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮し、黄色の泡状固形物として７３９ｍｇ(９０％)のアルコールｂを得た。

実施例６９

ＭｅＣＮ(４ｍＬ)に、アミンａ(１５９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ)、Ｂｏｃ-シクロヘキシル-Ｇｌｙ-ＯＨｂ(１２９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ)、及びＨＡＴＵ(３５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものに、ＤＩＰＥＡ(１６２μＬ)を添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは不完全な反応であることを示した。追加の等価のＨＡＴＵ(１７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ)とＤＩＰＥＡ(８１μＬ、０．４６ｍｍｏｌ)を添加し、さらに１時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、ＣＨ_２Ｃｌ_２(１０ｍＬ)で希釈し、０．５ＮのＨＣｌ(１０ｍＬ)と水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濃縮した。粗生成物をセライトに吸着させ、ＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２ｇカラム(０-５％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２)で精製して、褐色固形物として１８７ｍｇ(７４％)の生成物ｃを得た。

実施例７０

ＭｅＣＮ(２ｍＬ)に、アミンａ(６２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ)、Ｂｏｃ-Ｎ-Ｍｅ-Ａｌａ-ＯＨｂ(２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ)とＨＡＴＵ(９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものに、ＤＩＰＥＡ(４６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、ＣＨ_２Ｃｌ_２(１０ｍＬ)で希釈し、０．５ＮのＨＣｌ(１０ｍＬ)と水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濃縮し、透明な油として６９ｍｇ(８５％)の生成物ｃを得た。

実施例７１

ＣＨ_２Ｃｌ_２(３ｍＬ)に、ジ-ペプチドａ(１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ)、チアゾールアミンｂ(１１３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ)、ＨＯＡｔ(５９ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ)、及びＤＩＣ(６７μＬ、０．４３５ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、室温で一晩攪拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２(１０ｍＬ)で希釈し、０．５ＮのＨＣｌ(１０ｍＬ)と０．５ＮのＮａＯＨ(１０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濃縮した。粗生成物をセライトに吸着させ、ＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２ｇカラム(１０−９０％の酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、透明な油として１７５ｍｇ(８９％)の生成物ｃを得た。

実施例７２

Ｂｏｃ-アミンａ(１７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ)を、室温で１時間、(１：１)ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２(８ｍＬ)、触媒トルエンで処理した。溶媒を真空で除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ(Ｃ_１８、ＭｅＣＮ-Ｈ_２Ｏ、０．１％のＴＦＡ)で精製し、凍結乾燥させ、白色の吸湿性固形物として９８ｍｇ(２工程で４９％)の所望の生成物ｂを得た。

実施例７３

ＴＨＦ(２ｍＬ)と水(２５μＬ)に、Ｂｏｃ-エステルａ(２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ)、ＬｉＯＨ(２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、室温で１時間攪拌した。ＭｅＯＨ(５００μＬ)を添加し、室温で一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)で希釈し、０．５ＮのＨＣｌ(１０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮し、白色固形物として１６０ｍｇ(８２％)のＢｏｃ酸１８７を得た。

実施例７４

ＤＭＦ(３ｍＬ)に、Ｂｏｃニトリルａ(２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、ＮａＮ_３(３０９ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ)、及びＮＨ_４Ｃｌ(２５２ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、１００℃で３．５日加熱した。室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×５０ｍＬ)で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮した。粗生成物をセライトに吸着させ、ＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ４ｇカラム(１０-９０％の酢酸エチル-ヘキサン)により精製し、褐色の油として３７ｍｇのテトラゾール＃を得た。さらなる物質を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で水性層を抽出することにより回収し、６５ｍｇの生成物を回収した。１０２ｍｇ(４９％)の組合せたテトラゾールｂが単離された。

実施例７５

ＥｔＯＨ(４ｍＬ)に、Ｂｏｃエステルａ(１３５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ)、ＫＯＨ(１４．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、室温で２時間攪拌し、ついで、ＥｔＯＡｃ(８ｍＬ)で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化させ、分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮し、高真空で乾燥させた。さらなる精製をすることなく、粗生成物ｂを処理した。

実施例７６

Yamamoto[Asao, N; Lee、S.; Yamamoto,Y. Tetrahedron Letters, 2003, 4265-4266]の一般的手順に従い、ＭｅＬｉ(エーテル中１．６Ｍ溶液を２０ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ)を、パウダー状のＣｕＩ(２．９０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ)とエーテル(５ｍＬ)の０℃の懸濁液に添加した。得られたグレイの溶液を、１０分激しく攪拌し、ついで、０℃で減圧下にて濃縮した。ジクロロメタン(２０ｍＬ、予め０℃に冷却)を添加し、ついで懸濁液を−７８℃まで冷却し、ＴＭＳＣｌ(１．９ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ)、続いてエステル１９２[国際公開第01168603号](１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ)とＣＨ_２Ｃｌ_２(５０ｍＬ)の溶液を素早く添加し、混合物を−７８℃で３０分、ついで０℃で２時間、激しく攪拌した。次に、混合物を１：１の飽和したＮＨ_４Ｃｌ：ＮＨ_４ＯＨ、２００ｍＬに注いだ。層を分離させ、水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２(２×２０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相をブライン(１×２０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、セライトに吸着させ、クロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２ｇカラム、０−８％の酢酸エチル-ヘキサンにより精製して、透明な油として７８３ｍｇ(７２％)のエステル１９３を得た。

実施例７７

エステルａ(７８０ｍｇ)、ＣＨ_２Ｃｌ_２(５ｍＬ)、及びＴＦＡ(２ｍＬ)の溶液を、室温で一晩保持した。減圧下で溶媒を除去し、無色の油として、定量的収率の酸ｂを得て、さらなる精製をすることなく使用した。

実施例７８

Evans[Evans, D. A.; Britton, T. C.; Ellman, J. A.; Dorow, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4011-4030]の一般的手順に従い、塩化ピバロイル(３．２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ)を、酸ａ(３．７２ｇ、２３．５ｍｍｏｌ)、ＴＥＡ(４．３ｍＬ、３１ｍｍｏｌ)及びＴＨＦ(５０ｍＬ)の−１０℃溶液に添加した。得られた白色のスラリーを放置し、激しく攪拌しつつ、２０分以上かけて−５℃まで温めた。ついで、混合物を−７８℃まで冷却し、(Ｓ)-４-ベンジル-２-オキサゾリジノンのリチウム塩の溶液(−７８℃で、(Ｓ)-４-ベンジル-２-オキサゾリジノン(７．５ｇ、４２．３ｍｍｏｌ)、ｎ-ＢｕＬｉ(ヘキサンにおける１．６Ｍ溶液を２６ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ)及びＴＨＦ(１５０ｍＬ)から調製)を、１０分以上かけて、カニューレを介して添加した。混合物を−７８℃で１時間保持し、ついで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ(２００ｍＬ)でクエンチし、減圧下でＴＨＦを除去した。水性相をＥｔＯＡｃ(３×５０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相をブライン(１×５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、セライトに吸着させ、クロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２０ｇカラム、５−４０％の酢酸エチル-ヘキサンにより精製し、透明な油として５．７ｇ(７６％)のイミドｂを得た。

実施例７９

Evans[Evans, D. A.; Britton, T. C.; Ellman, J. A.; Dorow, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4011-4030]の一般的手順に従い、イミドａ(５．７ｇ、１８ｍｍｏｌ)とＴＨＦ(６４ｍＬ)の冷(−７８℃)溶液を、１０分以上かけて、ＫＨＭＤＳ(２０ｍｍｏｌ)とＴＨＦ(１２０ｍＬ)の冷(−７８℃)溶液に添加した。無色の溶液を−７８℃で３０分保持し、ついで、ＴｒｓｙｌＮ_３(６．９ｇ、２２．４ｍｍｏｌ)とＴＨＦ(４０ｍＬ)の冷(−７８℃)溶液を、５分以上かけて、カニューレを介して添加した。酢酸(５．３ｍＬ、９０ｍｍｏｌ)を添加し、直ぐに混合物を３０℃にし、そこで１時間維持した。反応をブライン(２００ｍＬ)とＣＨ_２Ｃｌ_２(２００ｍＬ)で停止させた。相を分離させ、水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２(２×５０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を飽和したＮａＨＣＯ_３(１×５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、セライトに吸着させ、クロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ３３０ｇカラム、５−４５％の酢酸エチル-ヘキサンにより精製し、無色の固形物として４．２ｇ(６５％)のアゾイミドｂを得た。

実施例８０

アジド-イミドａ(４．７ｇ、１３ｍｍｏｌ)、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ(６６０ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ)、ＴＨＦ(９３ｍＬ)及び水(３１ｍＬ)の混合物を、室温で１日保持した。さらにＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ(２００ｍｇ)を添加し、混合物を２時間攪拌した。固体状のＮａＨＣＯ_３(２．１８ｇ)を添加し、減圧下でＴＨＦを除去した。次に水(１５０ｍＬ)で希釈し、水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２(３×５０ｍＬ)で洗浄し、組合せた有機相を飽和したＮａＨＣＯ_３(１×５０ｍＬ)で抽出した。組合せた水性相を濃ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化させ、ＥｔＯＡｃ(４×５０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濃縮し、無色固形物として１．３８ｇ(５３％)の酸ｂを得た。

実施例８１

イソキノリンカルボン酸ａ(５．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｏ-ジメチル-ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(３．１ｇ、３１．８ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(６．１ｇ、３２ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(５．７ｍＬ、３２ｍｍｏｌ)及びＭｅＣＮ(５０ｍＬ)を、互いに混合し、室温で一晩攪拌した。減圧下でＭｅＣＮを除去し、残渣を、水(２００ｍＬ)とＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)の間で分配した。相を分離させ、水性相をＥｔＯＡｃ(２×５０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相は、無色の固形物としてのｂであった。

実施例８２

塩化メチルマグネシウム(３ＭのＴＨＦを１２．３ｍＬ)を、アミドａ(４．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ)とＴＨＦ(４０ｍＬ)の０℃の溶液に添加した。０℃で３０分後、冷浴を４０分取り除いた。反応物を冷たい飽和ＮＨ_４Ｃｌ(２００ｍＬ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(３×５０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濃縮し、無色の油として３．１５ｇ(１００％)のケトンｂを得た。

実施例８３

Barlin[Barlin, G. A.; Davies, L. P.; Ireland, S. J.; Ngu, M. M. L. Aust. J. Chem. 1989, 42, 1735-1748]の一般的手順に従い、Ｂｒ_２(１５０μＬ、２．９２ｍｍｏｌ)を、ケトンａ(５００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ)と３３％のＨＢｒ／ＡｃＯＨ(１０ｍＬ)の溶液に、一度に添加した。１時間後、エーテル(２０ｍＬ)を添加し、濾紙でｐｐｔを収集し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、黄色固形物として９１０ｍｇ(９４％)の臭化物ｂを得た。

実施例８４

４-カルボキシ-２-ヒドロキシキノリンａ(５００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ)及びＰＯＣｌ_３(５ｍＬ)の混合物を、１００℃で１時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２(１０ｍＬ)に溶解させ、０℃まで冷却した。モルホリン(１．０ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ)を滴下して加え、混合物を放置して室温にした。ついで、混合物を０℃まで再冷却し、さらなるモルホリン(１．０ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ)を滴下して加え、混合物を放置して一晩室温にした。ついで、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２(５０ｍＬ)で希釈し、飽和したＮＨ_４Ｃｌ(３×２０ｍＬ)で洗浄した。組合せた水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２(１×２０ｍＬ)で抽出し、組合せた有機相を乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、セライトに吸着させ、クロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２ｇカラム、５−７５％の酢酸エチル-ヘキサンにより精製し、無色固形物として５７０ｍｇ(７８％)のアミドｂを得た。

実施例８５

ジエチル亜鉛(トルエン中１．１Ｍ溶液を２．３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ)を、アミドａ(５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ)、ＮｉＣｌ_２ＤＰＰＰ(１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ)、及びＴＨＦ(５ｍＬ)の混合物に添加した(発熱反応のため、注意して使用した)。ついで、暗色溶液を、μＷ反応器において１５分、１００℃で加熱した。ついで、反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ(５０ｍＬ)中で停止させ、ＥｔＯＡｃ(３×２０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、セライトに吸着させ、クロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２ｇカラム、０−７５％の酢酸エチル-ヘキサンにより精製し、無色固形物として３５０ｍｇ(７１％)のアミドｂを得た。

実施例８６

ジイソプロピル亜鉛(トルエンにおける１．０Ｍ溶液を３ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ)を、塩化物ａ(５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ)、ＮｉＣｌ_２ＤＰＰＰ(１１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ)、及びＴＨＦ(３ｍＬ)の混合物に添加した。ついで、暗色溶液を、μＷ反応器において１５分、１００℃で加熱した。ついで、反応物を飽和したＮＨ_４Ｃｌ(５０ｍＬ)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(３×２０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、セライトに吸着させ、クロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２ｇカラム、０-１５％の酢酸エチル-ヘキサンにより精製して、無色の固形物として、３８３ｍｇ(７４％)のアミドｂを得た。

実施例８７

塩化メチルマグネシウム(３ＭのＴＨＦを１２．３ｍＬ、３７ｍｍｏｌ)を、アミドａ(２．８４ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ)とＴＨＦ(２０ｍＬ)の０℃溶液に添加した。溶液を放置して室温にし、ついでその温度で４時間保持した。反応を冷却された飽和ＮＨ_４Ｃｌ(１００ｍＬ)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(３×５０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相をブライン(１×５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、セライトに吸着させ、クロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ４０ｇカラム、０−３０％の酢酸エチル-ヘキサンにより精製し、無色の油として１．８８ｇ(８６％)のケトンｂを得た。

実施例８８

Barlin[Barlin, G. A.; Davies, L. P.; Ireland, S. J.; Ngu, M. M. L. Aust. J. Chem. 1989, 42, 1735-1748]の一般的手順に従い、Ｂｒ_２(６４０μＬ、２．９２ｍｍｏｌ)を、ケトンａ(２．２７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ)と３３％のＨＢｒ／ＡｃＯＨ(４０ｍＬ)の溶液に、一度に添加した。１時間後、エーテル(５０ｍＬ)を添加し、濾紙でｐｐｔを収集し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、黄色固形物として３．８８ｇ(９４％)の臭化物ｂを得た。

実施例８９

Rieke[Zhu, L.; Wehmeyer, R. M.; Rieke, R. D. J. Org. Chem. 1991, 56, 1445-1453]の一般的手順に従い、プロピルジンクブロミド(ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液を４．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ)を、塩化物ａ(５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ_３)_４(１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ)及びＴＨＦ(３ｍＬ)の混合物に添加した。得られた溶液をμＷ反応器において１５分、７０℃で加熱した。ついで、反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ(５０ｍＬ)中で停止させ、ＥｔＯＡｃ(３×２０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、セライトに吸着させ、クロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２ｇカラム、０−７５％の酢酸エチル-ヘキサンにより精製し、無色の固形物として４００ｍｇ(７７％)のアミドｂを得た。

実施例９０

Rieke[Zhu, L.; Wehmeyer, R. M.; Rieke, R. D. J. Org. Chem. 1991, 56, 1445-1453]の一般的手順に従い、シクロペンチルジンクブロミド(ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液を４．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ)を、塩化物ａ(５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ_３)_４(１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ)及びＴＨＦ(３ｍＬ)の混合物に添加した。得られた溶液をμＷ反応器において１５分、７０℃で加熱した。ついで、反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ(５０ｍＬ)中で停止させ、ＥｔＯＡｃ(３×２０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、セライトに吸着させ、クロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２ｇカラム、０−７５％の酢酸エチル-ヘキサンにより精製し、無色固形物として３３３ｍｇ(５９％)のアミドｂを得た。

実施例９１

塩化メチルマグネシウム(ＴＨＦに３Ｍを７．３ｍＬ、２２ｍｍｏｌ)を、アミドａ(１．７７ｇ、６．２ｍｍｏｌ)とＴＨＦ(１５ｍＬ)の０℃溶液に添加した。溶液を放置して室温にし、ついでその温度で４時間保持した。反応を冷却した飽和ＮＨ_４Ｃｌ(１００ｍＬ)中で停止させ、ＥｔＯＡｃ(３×５０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相をブライン(１×５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、セライトに吸着させ、クロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ４０ｇカラム、０−３０％の酢酸エチル-ヘキサンにより精製し、無色の油として１．１４ｇ(８５％)のケトンｂを得た。

実施例９２

Angibaud[Angibaud, P;ら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 4365-4369]の一般的手順に従い、塩化物ａ(１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ) ＮａＮ_３(１．６ｇ、２５ｍｍｏｌ)ＤＭＦ(１０ｍＬ)及び水(１．０ｍＬ)の混合物を、μＷ反応器において２時間、１２０℃で加熱した。ついで、反応を水(５０ｍＬ)中で停止させ、ＥｔＯＡｃ(３×２０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、セライトに吸着させ、クロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ４０ｇカラム、０−５０％の酢酸エチル-ヘキサンにより精製し、黄色の固形物として３００ｍｇ(２８％)のテトラゾールｂを得た。

実施例９３

トリフルオロメタンスルホン酸無水物(５．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ)を、Ｎ_２下、氷水浴の温度で、ＣＨ_２Ｃｌ_２(２５ｍＬ)に２-メチル-４-ヒドロキシキノリンａ(２．５６ｇ、１６．１ｍｍｏｌ)とピリジン(１．５４ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものに滴下して加えた。混合物を放置して１０℃まで温めた。ＣＨ_２Ｃｌ_２(１００ｍＬ)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３(３×５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、セライトに吸着させ、ＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ４０ｇカラム(０−３０％の酢酸エチル-ヘキサン)により精製し、暗色の油として２．５７ｇ(５４％)のトリフラートｂを得た。

実施例９４

トリフラート化の一般的手順に従い、７-クロロ-４-ヒドロキシキノリンａ(１０．０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ)から、無色の固形物として７．５ｇ(６８％)のトリフラートｂを得た。

実施例９５

トリフラート化の一般的手順に従い、６-フルオロ-４-ヒドロキシキノリンａ(５．０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ)から、無色の固形物として６．６ｇ(７５％)のトリフラートｂを得た。

実施例９６

Legrosら[Tetrahedron 2001, 57, 2507-2514]の一般的手順に従い、ＤＭＦ(５０ｍＬ)に、トリフラートａ(７．５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(０)(６９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ)、１,３-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(５４６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ)、及びＥｔ_３Ｎ(１０ｍＬ、７２．３ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、Ｎ_２下、室温で１５分攪拌した。ＤＭＦ(１５ｍＬ)にｎ-ブチルビニルエーテル(１５ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ)が入ったものを添加し、得られた混合物を８０℃で２４時間攪拌した。室温まで冷却し、１ＮのＨＣｌ(１５０ｍＬ)をゆっくりと添加し、室温で２４時間攪拌した。混合物を１ＮのＮａＯＨで中和し、エーテル(３×１００ｍＬ)で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濃縮した。粗生成物をセライトに吸着させ、ＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２０ｇカラム(５−３０％の酢酸エチル-ヘキサン)により精製し、白色固形物として１．６２ｇ(３２％)のケトンｂを得た。

実施例９７

実施例９６のケトンを調製する一般的手順に従い、６．５６ｇのトリフラートａから、無色の固形物として３．１４ｇ(７３％)のケトンｂを得た。

実施例９８

実施例９６のケトンを調製する一般的手順に従い、２．５７ｇのトリフラートａから、無色の固形物として８２０ｍｇ(５０％)のケトンｂを得た。

実施例９９

塩化メチルマグネシウム(ＴＨＦに３Ｍを０．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ)を、エステルａ(２３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ)とＴＨＦ(５ｍＬ)の０℃溶液に添加した。溶液を０℃で２時間保持した。反応を冷却された飽和ＮＨ_４Ｃｌ(５０ｍＬ)で停止させ、ＥｔＯＡｃ(３×２０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相をブライン(１×５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、セライトに吸着させ、クロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２ｇカラム、０−５０％の酢酸エチル-ヘキサンにより精製し、無色の油として１３５ｍｇ(６１％)のアルコールｂを得た。

実施例１００

臭素(１２２μＬ、２．４ｍｍｏｌ)を、ＡｃＯＨ(１．５ｍＬ)とＣＨ_２Ｃｌ_２(６ｍＬ)にベンゾイソオキサゾールケトンａ(３９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ)が入った溶液に滴下して加えた。室温で１時間後、ＬＣＭＳは反応がないことを示した。４滴の濃ＨＣｌを反応混合物に添加し、室温で一晩攪拌した。１０％のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２(１００ｍＬ)と水で希釈し、分離させ、有機層を５％のＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濃縮し、オフホワイト色の固形物として５３７ｍｇ(９５％)のブロモケトンｂを得た。

実施例１０１

ＥｔＯＨ(１５ｍＬ)に、ブロモケトンａ(５３７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ)、チオアミドｂ(７１８ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ)、及びピリジン(１５３μＬ、１．９ｍｏｌ)の混合物が入ったものを、７０℃で１時間加熱した。真空で濃縮した。粗生成物をセライトに吸着させ、ＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ４０ｇカラム(３−３０％の酢酸エチル-ヘキサン)により精製し、淡黄色のガムとして１９０ｍｇ(２３％)のチアゾールｃを得た。

実施例１０２テトラヒドロピラニルグリシン

テトラヒドロピラニルグリシンを、NovaBiochemから購入するか、又は文献：Ghosh, A. K.; Thompson, W. J.; holloway, M. K.; McKee, S. P.; Duong, T. T.; Lee, H. Y.; Munson, P. M.; Smith, A. M.; Wai, J. M; Darke, P. L.; Zugay, J. A.; Emini, E. A.; Schleife, W. A.; Huff, J. R.; Anderson, P. S. J. Med. Chem, 1993, 36, 2300-2310に従い合成した。

実施例１０３ピペリジニルグリシン

ピペリジニルグリシンを、Shiehら(Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 2421-2425により記載の手順に従い合成した。

実施例１０４４,４-ジフルオロシクロヘキシルグリシン

４,４-ジフルオロシクロヘキシルグリシンを、米国特許第２００３／０２１６３２５号に記載の手順に従い作製した。

実施例１０５Ｂｏｃ(Ｓ)-２-アミノ-２-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸

Sheihら(Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 2421-2425)により記載の手順に従い、ケトンａ(８．４ｇ)とＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)の溶液を、Ｎ-Ｃｂｚ-ホスホノグリシンメチルエステルｂ、ＴＭＧ(４．５ｍＬ)及びＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)の溶液に添加した。溶液を室温で４８時間維持し、ついで、１ＮのＨＣｌ(３×５０ｍＬ)、ブライン(１×５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、濃縮した。残渣をセライトに吸着させ、クロマトグラフィーにより精製し、ついで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させてさらに精製して、５．２ｇの生成物ｃを得た。

Sheih(Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 2421-2425)により記載の手順に従い、エネアミドｃ(５．０ｇ)、(Ｓ,Ｓ)-Ｍｅ-ＢＰＥ-Ｒｈ(Ｉ)(１．５ｇ、Strem Chemicals, Newburyport, MA)、及びＭｅＯＨ(１００ｍＬ)の溶液を、７０ｐｓｉのＨ_２下、４８時間激しく振盪した。減圧下で溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、さらなるＥｔＯＡｃと共にＳｉＯ_２を通して濾過した。減圧下で溶媒を除去し、無色の固形物として４．０ｇの生成物ｄを得た。

Ｃｂｚ-カルバマートｄ(４．０ｇ) Ｂｏｃ_２Ｏ、(２．９ｇ)、２０％のＰｄ(ＯＨ)_２・Ｃ(１．０ｇ)及びＭｅＯＨ(３０ｍＬ)の混合物を、Ｈ_２雰囲気下、６時間保持した。混合物を、ＭｅＯＨと共にセライトを通して濾過した。減圧下で溶媒を除去し、４．５ｇの残渣ｅを得、これを直接取り上げた。

上からの残渣ｅを、Ｈ_２Ｏ(１０ｍＬ)、ＡｃＯＨ(３０ｍＬ)、ＴＨＦ(５ｍＬ)、及びジクロロ酢酸(３ｍＬ)に溶解させ、室温で一晩保持した。水(５ｍＬ)を添加し、ＨＰＬＣ-ＭＳによりモニターして、加水分解が完了するまで保持した。ガスの発生が止まるまで、固体状のＮａ_２ＣＯ_３を注意深く添加し、混合物をＮａＨＣＯ_３水で希釈し、１０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで抽出した。組合せた有機相をブラインで１回洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、２．９ｇの生成物ｆを得た。

ケトンｆ(１．５ｇ) ＭｅＯＨ(５０ｍＬ)の混合物を、０℃で２０分、ＮａＢＨ４(２９０ｍｇ)で処理した。１０％のクエン酸水を用いて、混合物を〜ｐＨ１まで酸性化させ、減圧下でＭｅＯＨを除去した。残渣を水で希釈し、２０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで抽出した。組合せた有機相をブラインで１回洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、１．１７ｇの生成物ｇと０．２３ｇの生成物ｈを得た。

エステルｇ(１．１７ｇ) ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ(１６０ｍｇ)、ＴＨＦ(３ｍＬ)及び水(４．５ｍＬ)の混合物を、室温で一晩激しく攪拌した。混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで徹底して抽出した。組合せた有機相をブラインで１回洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、濃縮し、酸ｉ(５２５ｍｇ)を得た。

実施例１０６Ｎ-Ｂｏｃ-Ｎ-シクロプロピルメチル-Ｌ-アラニン

Ｌ-アラニンメチルエステルヒドロクロリドａ(５ｇ、３５．８ｍｍｏｌ)とシクロプロパンカルボキシアルデヒドｂ(２．６７ｍｌ、３５．８ｍｍｏｌ)を、５０ｍｌのＴＨＦｗ／１％のＡｃＯＨに懸濁させた。５ｍＬのＣＨ_３ＯＨを添加すると、濁った溶液が透明になった。ＮａＣＮＢＨ_４(２．２５ｇ、３５．８ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。１ＮのＮａＯＨ水を添加することにより反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮乾固させた。３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するクロマトグラフィー(ニンヒドリンにより染色)により粗物質を精製し、化合物ｃ(１ｇ、１８％)を得た。化合物ｃ(１ｇ、６．３７ｍｍｏｌ)及びジ-ｔ-ｂｏｃジカルボナート(２．１ｇ、９．５５ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(２０ｍｌ)とＨ_２Ｏ(２０ｍｌ)で希釈し、ＮａＨＣＯ_３(１．３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ)を添加した。完全になるまで反応混合物を一晩攪拌した。減圧下でＴＨＦを除去し、水性層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組合せた有機層を１ＮのＮａＯＨ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ、続いてブラインにより洗浄し、乾固させた。Ｂｏｃ保護化合物ｄ(１．３９ｇ、５．４０ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(２０ｍｌ)とＨ_２Ｏ(２０ｍｌ)にＬｉＯＨ.Ｈ_２Ｏ (１．１４ｇ、２７ｍｍｏｌ)が入ったものと共に、室温で一晩攪拌した。ＴＨＦを取り除き、１０％のクエン酸を添加することにより、水性層をｐＨ＝４に調節し、ついでＥｔＯＡｃで３回抽出した。組合せた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。０％−５０％のアセトニトリル／Ｈ_２Ｏにより溶離する逆相Ｃ-１８カラムにより、粗物質を精製し、白色の固形物として純粋な化合物ｅ(７９４ｍｇ)を得た。

実施例１０７

ホスホナートｂ(７．２ｇ、２１ｍｍｏｌ)を、室温で、ＴＨＦ(２５ｍＬ)に溶解させ、ＴＭＧ(３．６ｍＬ、２９ｍｍｏｌ、１．３当量)を滴下して加えた。混合物を室温で１５分攪拌した。商業的に入手可能なケトンａ(６．７ｇ、４３ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(２５ｍＬ)に溶解させ、ホスホナートと塩基の混合物に滴下して加えた。反応を、室温で２４時間攪拌し、約２００ｍＬの１ＮのＨＣｌを添加することにより停止させた。有機生成物を８０％の酢酸エチル-ヘキサン(全体で４００ｍＬ)中で素早く抽出した。組合せた有機相を乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、セライトに吸着させ、クロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２０ｇカラム、０−５５％の酢酸エチル-ヘキサンで２０分以上かけて、続いて５５％の酢酸エチル-ヘキサンで５分、２回精製することにより、白色固形物として３．８３ｇ(１０．６ｍｍｏｌ、５０％)の生成物アミノエステルｃを得た。

実施例１０８

ケタールａ(１．５６ｇ、４．７３ｍｍｏｌ)を６ｍＬのＴＨＦに溶解させた。この溶液に、脱イオン水(１５ｍＬ)、氷酢酸(６ｍＬ)、及びジクロロ酢酸(１ｍＬ)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。１Ｎの水酸化ナトリウム水(約１００ｍＬ)を添加し、粗生成物をジクロロメタン(約２００ｍＬ)において抽出した。有機生成物を、溶媒を蒸発させることによりセライトに吸着させ、０−４０％の酢酸エチル-ヘキサンの溶媒勾配を有するクロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ８０ｇカラムにより、２０分以上かけて精製し、４５２ｍｇ(１．５８ｍｍｏｌ、３３％)のケトンｂを得た。

実施例１０９

エステルａ(１８４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ)を２ｍＬのＴＨＦに溶解させた。脱イオン水(１ｍＬ)、続いて水酸化リチウム一水和物(４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、ついで、１ＮのＨＣｌを用いて酸性化させ、ジクロロメタン中で抽出した。乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、溶媒を蒸発させ、１７５ｍｇ(定量的収率)のカルボン酸ｂを得た。

実施例１１０

小さなバイアルに、アミンｂ(１３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ)、酸ａ(１７５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ)及びＥＤＣ・ＨＣｌ(１３５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ)を充填した。混合物をジクロロメタン(３ｍＬ)に溶解させ、室温で一晩攪拌した。反応物にセライトを添加し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、１０分以上かけて０−４５％の酢酸エチル-ヘキサン、ついで５分、４５％の酢酸エチル-ヘキサンの溶媒勾配を有するクロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ４０ｇカラムにより精製した。このカップリング反応で得られたＢＯＣ保護アミンを、ジクロロメタン(２ｍＬ)、脱イオン水(０．５ｍＬ)及びトリフルオロ酢酸(１ｍＬ)に溶解させ、放置し、室温で３時間攪拌した。減圧下で有機溶媒を除去し、１ＮのＮａＯＨを少量使用して、水性層を塩基性にし、生成物をジクロロメタン中で抽出した。有機溶媒を除去し、１１０ｍｇ(０．２５ｍｍｏｌ、４５％のアミン＃)の遊離アミン＃を得た。

実施例１１１

アミンｂ(１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ) Ｌ-ＢＯＣ-Ｎ-メチルアラニンａ(７２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ)及びＥＤＣ(６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ)を使用し、標準的なＥＤＣカップリング手順を実施した。ＢＯＣ保護された最終生成物を、１５分以上かけて５−５５％の酢酸エチル-ジクロロメタン、ついで４分、５５％の酢酸エチル-ジクロロメタンの溶媒勾配を有するクロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２ｇカラムにより精製した。数滴の水と共に、２：１のＤＣＭ：ＴＦＡを使用し、ＢＯＣ脱保護を実施した。２０分以上かけて、５−５０％のアセトニトリル-水の溶媒勾配を有する逆相ＨＰＬＣＣ_１８カラムにより、最終生成物ｃ(５４ｍｇ、６６％)を精製した。

実施例１１２

Burk[Burk, M. J.; Gross, M. F.; Martinez, J. P. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 9375-9376]の一般的手順に従い、５．０ｇ(１３．８ｍｍｏｌ)のアルケンａ、１００ｍＬの乾燥メタノール、及び[(Ｓ,Ｓ)-Ｍｅ-ＢＰＥ-Ｒｈ(ＣＯＤ)]^＋ＯＴｆ⁻(１．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ)を、窒素パージがなされたParr振盪フラスコ中で混合した。Parr振盪器を空にし、その後、７０ｐｓｉの水素ガスを３２時間充填した。減圧下でメタノールを除去し、酢酸エチルを使用し、シリカゲルの小栓を通して粗生成物を濾過した。溶媒を蒸発させ、＞９８％の収率で４．０ｇ(１１ｍｍｏｌ、８０％)の生成物ｂを得た。

実施例１１３

Ｚ保護されたアミノエステルａ(４．０ｇ、１１ｍｍｏｌ)を、メタノール(３０ｍＬ)に溶解させた。この溶液に、ＢＯＣ-無水物(２．９ｇ、１３．５ｍｍｏｌ)、続いて２０％のＰｄ(ＯＨ)_２・Ｃ(１．０ｇ)を添加した。家の掃除機(vacuum)により反応フラスコから全ての空気を除去し、混合物を、５分激しく攪拌した。ついで、フラスコに水素ガスを満たし、室温で６時間、激しく攪拌した。水素雰囲気を排出した後、メタノールを使用し、セライトを通して混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。
生成物ＢＯＣ保護アミンｂを、５ｍＬのＴＨＦに溶解させた。ついで、次の溶媒：脱イオン水(１５ｍＬ)、氷酢酸(３０ｍＬ)、及びジクロロ酢酸(３ｍＬ)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、ガスの放出が見えなくなるまで、激しく攪拌しつつ、固体状の炭酸ナトリウムをゆっくりと添加することにより、反応を停止させた。粗生成物を、１０％の酢酸エチル-ジクロロメタン中で抽出した。生成物を、溶媒を蒸発させることによりセライトに吸着させ、２０分以上かけて、０−３６％の酢酸エチル-ヘキサンの溶媒勾配を有するクロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２００ｇカラムにより、ついで、５分、３６％の酢酸エチル-ヘキサンを用いたフラッシングにより精製し、２．８６ｇ(１０．０ｍｍｏｌ、９１％)のケトンｂを得た。

実施例１１４

アミンｂ(４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ)、カルボン酸ａ(４２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、ｓｙｎ-ジアステレオマー)及びＥＤＣ(３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ)を使用し、標準的なＥＤＣカップリングを実施した。ＢＯＣ保護された最終生成物を、１５分以上かけて０−２８％の酢酸エチル-ジクロロメタン、ついで３分、２８％の酢酸エチル-ジクロロメタンの溶媒勾配を有するクロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈスタッカー２×４ｇカラムにより精製した。数滴の水と共に、２：１のＤＣＭ：ＴＦＡを使用し、標準的なＢＯＣ脱保護を実施した。ＴＦＡ塩を塩基(１ＮのＮａＯＨ水)で処理し、ジクロロメタン中で抽出した。

実施例１１５

Ｌ-ＢＯＣ-Ｎ-メチルアラニンｂ(１２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ)への生成物第１級アミンａ(２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ)のカップリングを、ＥＤＣ(１０ｍｇ０．０５２ｍｍｏｌ)を添加し、ジクロロメタン(１ｍＬ)に溶解させることにより、実施した。ＢＯＣ保護された最終生成物を、２０分以上かけて０−７０％の酢酸エチル-ジクロロメタン、ついで５分、７０％の酢酸エチル-ジクロロメタンの溶媒勾配を有するクロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈスタッカー２×１２ｇカラムにより精製した。数滴の水と共に、２：１のＤＣＭ：ＴＦＡを使用し、ＢＯＣ脱保護を実施した。２０分以上かけて、５−５０％のアセトニトリル-水の勾配を有する逆相ＨＰＬＣＣ_１８カラムにより、最終生成物ｃを精製した。生成物アンチ-ジアステレオマーｃの収量は２２ｍｇであった。

実施例１１６

アミンｂ(１１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ)、カルボン酸ａ(１０５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ)及びＥＤＣ(８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ)を使用し、標準的なＥＤＣカップリングを実施した。ＢＯＣ保護された最終生成物を、１５分以上かけて０−２８％の酢酸エチル-ジクロロメタン、ついで３分、２８％の酢酸エチル-ジクロロメタンの溶媒勾配を有するクロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈスタッカー２×４ｇカラムにより精製した。数滴の水と共に、２：１のＤＣＭ：ＴＦＡを使用し、標準的なＢＯＣ脱保護を実施した。ＴＦＡ塩を塩基(１ＮのＮａＯＨ水)で処理し、ジクロロメタン中で抽出した。

実施例１１７

Ｌ-ＢＯＣ-Ｎ-メチルアラニンａ(８１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ)への生成物第１級アミンｂ(１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ)のカップリングを、ＥＤＣ(７７ｍｇ０．４０ｍｍｏｌ)を添加し、ジクロロメタン(２ｍＬ)に溶解させることにより実施した。ＢＯＣ保護された最終生成物を、２０分以上かけて０−７０％の酢酸エチル-ジクロロメタン、ついで５分、７０％の酢酸エチル-ジクロロメタンの溶媒勾配を有するクロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈスタッカー２×１２ｇカラムにより精製した。数滴の水と共に、２：１のＤＣＭ：ＴＦＡを使用し、標準的なＢＯＣ脱保護を実施した。２０分以上かけて、５−５０％のアセトニトリル-水の溶媒勾配を有する逆相ＨＰＬＣＣ_１８カラムにより、最終生成物ｃを精製した。

実施例１１８

ケトンａ(１．４５ｇ、５．３ｍｍｏｌ)を乾燥ジエチルエーテル(２０ｍＬ)に溶解させ、−７８℃まで冷却した。反応混合物にメチルリチウム(Ｅｔ_２Ｏに１．６Ｍ、９．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ)を滴下して加え、低温で１時間激しく攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液に冷混合物を注いで反応を停止させ、ジクロロメタン中で有機物を抽出した。有機層を乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、セライトに吸着させ、クロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２０ｇカラム、２５分以上かけて０−５０％の酢酸エチル-ヘキサン、ついで３分、５０％の酢酸エチル-ヘキサンによるフラッシング、さらに３分、９０％の酢酸エチル-ヘキサンにより精製した。この精製により、３４４ｍｇ(１．１ｍｍｏｌ、４２％)のｓｙｎ−ジアステレオマーｃと、２９９ｍｇ(０．９９ｍｍｏｌ、３７％)のａｎｔｉ-ジアステレオマーｂを得た。

実施例１１９

メチルエステルａ(３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ)の加水分解を、ＴＨＦ(０．８ｍＬ)に溶解させ、脱イオン水(１．２ｍＬ)及びＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ(４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ)を添加することにより実施した。混合物を室温で２時間攪拌し、ついで１ＮのＨＣｌ水を使用して再酸性化させ、９０％の酢酸エチル-ジクロロメタン中で抽出した。抽出を助けるため、酸性水溶液層にブラインを添加した。乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、溶媒を蒸発させ、カルボン酸ｂ(７９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ)を得た。

実施例１２０

メチルエステルａ(３４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ)の加水分解を、ＴＨＦ(０．９ｍＬ)に溶解させ、脱イオン水(１．４ｍＬ)及びＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ(５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ)を添加することにより実施した。混合物を室温で２時間攪拌し、ついで１ＮのＨＣｌ水を使用して再酸性化させ、９０％の酢酸エチル-ジクロロメタンにおいて抽出した。抽出を助けるため、酸性水溶液層にブラインを添加した。乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、溶媒を蒸発させ、精製をすることなく次の工程で使用するのに十分清浄なカルボン酸ｂ(２５４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ)を得た。

実施例１２１

アミンｂ(６２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ)、カルボン酸ａ(３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ)及びＥＤＣ(２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ)を使用し、標準的なＥＤＣカップリングを実施した。ＢＯＣ保護された最終生成物を、２２分以上かけて０−４０％の酢酸エチル-ジクロロメタン、ついで３分、６７％の酢酸エチル-ジクロロメタンの溶媒勾配を有するクロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２ｇカラムにより精製した。数滴の水と共に、２：１のＤＣＭ：ＴＦＡを使用し、標準的なＢＯＣ脱保護を実施した。ＴＦＡ塩を塩基(１ＮのＮａＯＨ水)で処理し、１０％のジクロロメタンを含む酢酸エチル中で抽出した。

実施例１２２

Ｌ-ＢＯＣ-Ｎ-メチルアラニンａ(６５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ)への第１級アミンｂ(４７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ)のカップリングを、ＥＤＣ(６１ｍｇ０．３２ｍｍｏｌ)を添加し、ジクロロメタン(２ｍＬ)に溶解させることにより実施した。ＢＯＣ保護された最終生成物を、２５分以上かけて５−６５％の酢酸エチル-ジクロロメタンの溶媒勾配を有するクロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２ｇカラムにより精製した。２：１のＤＣＭ：ＴＦＡ＋数滴の水を使用し、標準的なＢＯＣ脱保護を実施した。２０分以上かけて、５−５０％のアセトニトリル-水の溶媒勾配を有する逆相ＨＰＬＣＣ_１８カラムにより、最終生成物ｃを精製した。ａｎｔｉ-ジアステレオマー生成物ｃの収量は、２２ｍｇ(プロリンアミン出発物質から３１％)であった。

実施例１２３

アミンｂ(８２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ)、カルボン酸ａ(９５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ)及びＥＤＣ(６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ)を使用し、標準的なＥＤＣカップリングを実施した。ＢＯＣ保護された最終生成物を、２２分以上かけて０−４０％の酢酸エチル-ジクロロメタン、ついで３分、６７％の酢酸エチル-ジクロロメタンの溶媒勾配を有するクロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２ｇカラムにより精製した。数滴の水と共に、２：１のＤＣＭ：ＴＦＡを使用し、標準的なＢＯＣ脱保護を実施した。ＴＦＡ塩を塩基(１ＮのＮａＯＨ水)で処理し、１０％のジクロロメタンを含む酢酸エチル中で抽出した。

実施例１２４

Ｌ-ＢＯＣ-Ｎ-メチルアラニンａ(３７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ)への生成物第１級アミンｂ(７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ)のカップリングを、ＥＤＣ(３６ｍｇ０．１９ｍｍｏｌ)を添加し、ジクロロメタン(２ｍＬ)に溶解させることにより達成した。ＢＯＣ保護された最終生成物を、２０分以上かけて１−５１％の酢酸エチル-ジクロロメタン、ついで、３分、５１％の酢酸エチル-ジクロロメタンの溶媒勾配を有するクロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２ｇカラムにより精製した。２：１のＤＣＭ：ＴＦＡ＋数滴の水を使用し、標準的なＢＯＣ脱保護を実施した。２０分以上かけて、５−５０％のアセトニトリル-水の溶媒勾配を有する逆相ＨＰＬＣＣ_１８カラムにより、最終生成物ｂを精製した。生成物ｂの収量は４９ｍｇであった。

実施例１２５

Shieh[Shieh, W-C.; Xue, S.; Reel, N.; Wu, R.; Fitt, J.; Repic, O. Tetrahedron:Asymmetry, 2001, 12, 2421-2425]の一般的手順に従い合成された硫化物ａ(８１０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ)を、メタノール(２５ｍＬ)に溶解させた。オキソン(４．５ｇ)を脱イオン水(２５ｍＬ)に溶解させた。基質のメタノール溶液を−１０℃に冷却し、オキソン水溶液を反応物にゆっくりと添加した。反応を氷上で維持し、一晩攪拌しつつ、徐々に室温まで温めた。脱イオン水を使用し、反応物を約１５０ｍＬに希釈し、抽出のため９０％の酢酸エチル-ヘキサンに注いだ。有機相を乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、セライトに吸着させ、３０分以上かけて、クロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ４０ｇカラム、５−９０％の酢酸エチル-ヘキサンにより精製し、８０４ｍｇ(２．２７ｍｍｏｌ、９１％)の生成物スルホンｂを得た。

実施例１２６

Burk[Burk, M. J.; Gross, M. F.; Martinez, J. P. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 9375-9376]の一般的手順に従い、アルケンａ(７７４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ)、ドライメタノール(４０ｍＬ)、及び[(Ｓ,Ｓ)-Ｍｅ-ＢＰＥ-Ｒｈ(ＣＯＤ)]^＋ＯＴｆ⁻(５００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ)を、窒素パージがなされたParr振盪フラスコ中で混合した。Parr振盪器を空にし、その後、６０ｐｓｉの水素ガスを充填し、一晩激しく振盪した。減圧下でメタノールを除去し、酢酸エチルを使用し、シリカゲルの小栓を通して、粗生成物を濾過した。溶媒を蒸発させ、＞９８％の収率で、７３０ｍｇ(２．０ｍｍｏｌ、９４％)の生成物ｂを得た。

実施例１２７

Ｚ保護されたアミノエステルａ(８０４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ)を、メタノール(１６ｍＬ)に溶解させた。この溶液に、ＢＯＣ無水物(１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ)、続いて２０％のＰｄ(ＯＨ)_２・Ｃ(２５０ｍｇ)を添加した。家の掃除機により反応フラスコから全ての空気を除去し、混合物を、５分激しく攪拌した。ついで、フラスコに水素ガスを満たし、室温で６時間、激しく攪拌した。水素雰囲気を排出した後、メタノールを使用し、セライトを通して混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た(５０８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、収率７０％)。

実施例１２８

エステルａ(５０８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ)を８ｍＬのＴＨＦに溶解させた。脱イオン水(４ｍＬ)、続いてＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ(１２０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、１ＮのＨＣｌ水を使用して酸性化させ、酢酸エチル中で抽出した。乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、溶媒を蒸発させ、精製をすることなく次の工程で使用するのに十分清浄なカルボン酸ｂを３７２ｍｇ(１．２１ｍｍｏｌ、収率７８％)得た。

実施例１２９

アミンｂ(１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ)、カルボン酸ａ(５８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ)及びＥＤＣ(５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ)を使用し、標準的なＥＤＣカップリングを実施した。ＢＯＣ保護された最終生成物を、１５分以上かけて０−６５％の酢酸エチル-ジクロロメタンの溶媒勾配を有するクロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２ｇカラムにより精製した。数滴の水と共に、２：１のＤＣＭ：ＴＦＡを使用し、標準的なＢＯＣ脱保護を実施した。１８分以上かけて、５−５０％のアセトニトリル-水の溶媒勾配を有する逆相ＨＰＬＣＣ_１８カラムにより、最終生成物ｃを精製した。生成物ｃの収量は１３２ｍｇであった。

実施例１３０

アミンｂ(１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ)、カルボン酸ａ(６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ)及びＥＤＣ(６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ)を使用し、標準的なＥＤＣカップリングを実施した。ＢＯＣ保護された最終生成物を、１５分以上かけて０−６５％の酢酸エチル-ジクロロメタンの溶媒勾配を有するクロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２ｇカラムにより精製した。数滴の水と共に、２：１のＤＣＭ：ＴＦＡを使用し、標準的なＢＯＣ脱保護を実施した。１８分以上かけて、５−５０％のアセトニトリル-水の溶媒勾配を有する逆相ＨＰＬＣＣ_１８カラムにより、最終生成物ｃを精製した。生成物ｃの収量は７８ｍｇであった。

実施例１３１

Grigg[Blaney, P.; Grigg, R.; Rankovic, Z.; Thornton-Pett, M.; Xu, J. Tetrahedron, 2002, 58, 1719-1737]の一般的手順に従い、丸底フラスコに水素化ナトリウム(油に４８０ｍｇ、６０％分散、１２．０ｍｍｏｌ、４．０当量)を充填し、１５分、窒素でパージした。フラスコにＴＨＦ(６．０ｍＬ)を添加し、氷水浴を使用して懸濁液を０℃に冷却した。分離用フラスコに、ＢＯＣグリシンａ(５２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ)、乾燥ＴＨＦ(６．０ｍＬ)及びヨウ化エチル(１．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、４当量)を充填した。この混合物を、０℃で激しく攪拌しつつ、ＴＨＦにＮａＨが入った懸濁液に滴下して加えた。攪拌１時間後、反応物を室温まで温め、一晩攪拌した。再度、反応物を０℃まで冷却し、メタノール(４ｍＬ)を非常にゆっくりと添加し、過剰の水素化物をクエンチした。脱イオン水を添加して、混合物を希釈し、減圧下でメタノールを除去した。不純物を９０％の酢酸エチル-ヘキサン中で抽出し、ついで水性層を、ｐＨが２−３に達するまで、固体状のクエン酸を添加することにより酸性化させた。生成物を９０％の酢酸エチル-ヘキサンにおいて抽出した。この有機層を乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過した。減圧下で溶媒を除去し、定量的収率の生成物ｂを得た。

実施例１３２

アミンｂ(７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ)、カルボン酸ａ(４９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ)及びＥＤＣ(４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ)を使用し、標準的なＥＤＣカップリングを実施した。ＢＯＣ保護された最終生成物を、１５分以上かけて０−５５％の酢酸エチル-ジクロロメタンの溶媒勾配を有するクロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２ｇカラムにより精製した。数滴の水と共に、２：１のＤＣＭ：ＴＦＡを使用し、標準的なＢＯＣ脱保護を実施した。１８分以上かけて、５−５０％のアセトニトリル-水の溶媒勾配を有する逆相ＨＰＬＣＣ_１８カラムにより、最終生成物ｃを精製した。生成物ｃの収量は８２ｍｇであった。

実施例１３３

遊離の第１級アミンｂ(３５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ)、無水炭酸カリウム(７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ)及び塩酸ホルムアミジンａ(３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ)をバイアルにおいて混合し、メタノール(１．２ｍＬ)に溶解させた。混合物を室温で１．５時間攪拌した。ガスの放出が見えなくなるまで、氷酢酸を添加し、混合物を濾過した。０．１％のＴＦＡと共に、２５分以上かけて、５−５０％のアセトニトリル-水の溶媒勾配と、Ｃ_１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより、所望の生成物ｃを分離させ、凍結乾燥後に８．２ｍｇ(０．０１５ｍｍｏｌ、収率２７％)のＴＦＡ塩を得た。

実施例１３４

保護されていないアミノ酸ａ(７７５ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ)と炭酸ナトリウム(１．６９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ)の混合物を、脱イオン水とＴＨＦ(それぞれ１５ｍＬ)の１：１溶液に溶解させた。この混合物にＢＯＣ無水物ｂ(１．７３ｇ、７．９６ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下でＴＨＦを除去した。ついで、クエン酸飽和水溶液を用いて、混合物をｐＨ２−３に酸性化させ、生成物を１０％の酢酸エチル-ジクロロメタンにおいて抽出した。有機層を乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、減圧下で濃縮し、さらなる精製をすることなく使用される清浄なＢＯＣ保護アミノ酸ｃ(１．４０ｇ、６．７ｍｍｏｌ、９３％)を得た。

実施例１３５

アミンｂ(６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ)、カルボン酸ａ(４１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ)及びＥＤＣ(３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ)を使用し、標準的なＥＤＣカップリングを実施した。ＢＯＣ保護された最終生成物を、１０分以上かけて０−５５％の酢酸エチル-ジクロロメタンの溶媒勾配を有し、ついで３分、５５％の酢酸エチル-ジクロロメタンの定常流によるクロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２ｇカラムにて精製した。２：１のＤＣＭ：ＴＦＡ＋数滴の水を使用し、標準的なＢＯＣ脱保護を実施した。１８分以上かけて、５−５０％のアセトニトリル-水の溶媒勾配を有する逆相ＨＰＬＣＣ_１８カラムにより、最終生成物ｃを精製した。生成物ｃの収量は７０．２ｍｇであった。

実施例１３６

塩酸アミンｂ(２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ)、カルボン酸ａ(１８７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ)及びＥＤＣ(１５７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ)を使用し、標準的なＥＤＣカップリングを実施した。反応物を室温で４８時間攪拌した。ＢＯＣ保護された最終生成物を、１０分以上かけて０−２５％の酢酸エチル-ヘキサンの溶媒勾配を有し、ついで３分、２６％の酢酸エチル-ヘキサンの定常流によるクロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２ｇカラムにて精製した。ジオキサンにＨＣｌが入ったもの(４．０Ｍ、３．０ｍＬ)を使用し、標準的なＢＯＣ脱保護を実施した。
第１級塩酸アミンｃ(１７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ)とＬ-ＢＯＣ-Ｎ-メチルアラニン(９１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ)に、ジクロロメタン(２ｍＬ)、ＤＩＰＥＡ(０．２０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ)及びＥＤＣ(８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ)を添加し、室温で２４時間攪拌した。ＢＯＣ保護された最終生成物を、１３分以上かけて、０．５−５２％の酢酸エチル-ヘキサン、ついで３分、５２％の酢酸エチル-ヘキサンの溶媒勾配を有するクロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２ｇカラムにより精製した。数滴の水と共に、２：１のＤＣＭ：ＴＦＡを使用し、標準的なＢＯＣ脱保護を実施した。２０分以上かけて、５−６０％のアセトニトリル-水の溶媒勾配を有する逆相ＨＰＬＣＣ_１８カラムにより、最終生成物を精製した。最終生成物の収量は９０ｍｇであった。

実施例１３７

塩酸アミン＃(２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ)、カルボン酸ａ(１８７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０．３５０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ)及びＥＤＣ(１５７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ)を使用し、標準的なＥＤＣカップリングを実施した。反応物を室温で３時間攪拌した。ＢＯＣ保護された最終生成物を、１０分以上かけて０−２５％の酢酸エチル-ヘキサンの溶媒勾配を有し、ついで３分、２６％の酢酸エチル-ヘキサンの定常流によるクロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２ｇカラムにて精製した。ジオキサン(４．０Ｍ、３．０ｍＬ)にＨＣｌが入ったものを使用し、標準的なＢＯＣ脱保護を実施した。
第１級塩酸アミン(１６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ)とＬ-ＢＯＣ-Ｎ-メチルアラニン(９１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ)に、ジクロロメタン(２ｍＬ)、ＤＩＰＥＡ(０．２００ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ)及びＥＤＣ(８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ)を添加し、室温で２４時間攪拌した。ＢＯＣ保護された最終生成物を、１３分以上かけて、０．５−５２％の酢酸エチル-ヘキサン、ついで３分、５２％の酢酸エチル-ヘキサンの溶媒勾配を有するクロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２ｇカラムにより精製した。数滴の水と共に、２：１のＤＣＭ：ＴＦＡを使用し、標準的なＢＯＣ脱保護を実施した。２０分以上かけて、５-６０％のアセトニトリル-水の溶媒勾配を有する逆相ＨＰＬＣＣ_１８カラムにより、最終生成物を精製した。生成物ｃの収量は７９ｍｇであった。

実施例１３８

塩酸アミンｂ(２３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ)、カルボン酸ａ(１６５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０．３５０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ)及びＥＤＣ(１５７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ)を使用し、ＥＤＣカップリングを実施した。反応物を室温で３時間攪拌し、ＬＣ／ＭＳで半分のみが完了したことが示された。さらなるカルボン酸(１６０ｍｇ)とＥＤＣ(１５０ｍｇ)を反応に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。ＢＯＣ保護された最終生成物を、１７分以上かけて０−５５％の酢酸エチル-ヘキサンの溶媒勾配を有し、ついで５分、５６％の酢酸エチル-ヘキサンの定常流によるクロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ４０ｇカラムにて精製した。２：１のＤＣＭ：ＴＦＡ＋数滴の水を使用し、標準的なＢＯＣ脱保護を実施した。Ｌ-ＢＯＣ-Ｎ-メチルアラニン(１４０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ)への生成物第１級アミンｃ(１９９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ)のカップリングを、ＥＤＣ(１３５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ)とジクロロメタン(３ｍＬ)を用いて実施した。ＢＯＣ-保護された最終生成物を、１５分以上かけて０−４０％の酢酸エチル-ジクロロメタン、ついで３分、４０％の酢酸エチル-ジクロロメタンの溶媒勾配を有するクロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２ｇカラムにより精製した。数滴の水と共に、２：１のＤＣＭ：ＴＦＡを使用し、標準的なＢＯＣ脱保護を実施した。２０分以上かけて、５−５０％のアセトニトリル-水の溶媒勾配を有する逆相ＨＰＬＣＣ_１８カラムにより、最終生成物ｃを精製した。最終生成物の収量は１７８ｍｇであった。

実施例１３９

Miki[Miki, Y.; Nakamura, N.; Hachiken, H.; Takemura, S. J. Heterocyclic Chem., 1989, 26, 1739-1745]の一般的手順に従い合成されたメチルケトンａ(４８０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ)を、酢酸(６ｍＬ)に３３％のＨＢｒが入ったものに懸濁させた。室温で激しく攪拌しつつ、基本的に臭素を６度で添加した(６×０．０２５ｍＬ、全体で０．１５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ)。ジエチルエーテルを添加した(１０ｍＬ)場合、１０分の攪拌後、反応物が明色を有するように見えた。室温での攪拌を３０分続けた。フリットを通して混合物を濾過し、残された固形物を２０ｍＬのエーテルですすぎ、バイアルに移し、高真空下で乾燥させた。得られた固形物(８４０ｍｇ)は、チアゾール形成工程においてさらなる精製をすることなく使用される、出発物質のＨＢｒ塩と所望の生成物ｂの混合物であった。

実施例１４０

丸底フラスコにおいて、チオアミドａ(２．２６ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ)を、ブロモメチルケトンｂとメチルケトン(１．４４ｇ)の混合物に添加した。エタノール(３０ｍＬ)を添加し、チオアミドを溶解させ、塩を懸濁させた。ついで、ピリジンを滴下して加え(０．４ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ)、混合物を室温で５分攪拌した。次に、油浴にて、激しく攪拌しつつ、反応用フラスコを７０℃まで加熱した。１０分後、塩の懸濁はもはや見えなくなり、反応物は均質になった。反応物を放置して室温まで４５分冷却し、トルエン(２０ｍＬ)と共にセライトを添加した。減圧下で溶媒を除去した。セライトに吸着させた粗生成物を、２０分以上かけて、０−３０％の酢酸エチル-ジクロロメタン、ついで５分以上かけて３０−７０％の酢酸エチル-ジクロロメタンの勾配のクロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２０ｇカラムにより精製して、５１８ｍｇ(１．４ｍｍｏｌ、４７％)のチアゾール生成物を得た。プロリンアミンからのＢＯＣの除去を、標準的な手順に従い、数滴の水と共に、２：１のＤＣＭ：ＴＦＡに基質を溶解させることにより遂行した。１Ｎの水酸化ナトリウム水でＴＦＡ塩を処理し、ジクロロメタン中でアミンを抽出することにより、遊離の塩基を得た。有機層を乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、３５６ｍｇ(１．３ｍｍｏｌ、９３％)の遊離のアミンｃを得た。

実施例１４１

上のジペプチドをアミンにカップリングさせるため、ＨＯＡｔ、ＤＩＣ手順を使用した。第２級アミンｂ(６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ)、カルボン酸ａ(９７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ) ＨＯＡｔ(５３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ)及びＤＩＣ(５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ)。ＢＯＣ保護された最終生成物を、１５分以上かけて、０−６５％の酢酸エチル-ジクロロメタンの溶媒勾配を有するクロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２ｇカラムにより精製した。２：１のＤＣＭ：ＴＦＡ＋数滴の水を使用し、標準的なＢＯＣ脱保護を実施した。１８分以上かけて、５-５０％のアセトニトリル-水の溶媒勾配を有する逆相ＨＰＬＣＣ_１８カラムにより、最終生成物ｃを精製した。生成物ｃの収量は９８ｍｇであった。

実施例１４２

上のジペプチドをアミンにカップリングさせるため、ＨＯＡｔ、ＤＩＣ手順を使用した。第２級アミンｂ(５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ)、カルボン酸ａ(７２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ)、ＨＯＡｔ(４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ)及びＤＩＣ(３８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ)。ＢＯＣ保護された最終生成物を、２０分以上かけて、１０−８５％の酢酸エチル-ジクロロメタンの溶媒勾配を有するクロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ１２ｇカラムにより精製した。２：１のＤＣＭ：ＴＦＡ＋数滴の水を使用し、標準的なＢＯＣ脱保護を実施した。２０分以上かけて、３−４０％のアセトニトリル-水の溶媒勾配を有する逆相ＨＰＬＣＣ_１８カラムにより、最終生成物ｃを精製した。最終生成物ｃの収量は２５ｍｇであった。

実施例１４３

保護されていないアミノ酸ａ(１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ)と炭酸ナトリウム(８５０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ)の混合物を、脱イオン水とＴＨＦ(それぞれ１３ｍＬ)の１：１溶液に溶解させた。この混合物に、１時間以上かけて、ＦＭＯＣ-ＯＳｕｂ(６×５５０ｍｇ、全体で３．３ｇ、９．８ｍｍｏｌ)を添加した。ＦＭＯＣ-ＯＳｕの各添加後、１Ｍの重炭酸ナトリウム水を２−３ｍＬ添加し、反応混合物を塩基性のｐＨに維持した。混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下でＴＨＦを除去した。ついで、混合物を脱イオン水で希釈し、分液漏斗にて酢酸エチルに注ぎ、６ＮのＨＣｌの添加により酸性にした。酢酸エチル中で抽出した後、有機層を脱イオン水、ついでブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、減圧下で濃縮し、さらなる精製をすることなく使用されるＦＭＯＣ保護されたアミノ酸ｃ(１．０５ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、３２％)を得た。

実施例１４４

Freidinger[Freidinger, R. M.; Hinkle, J. S.; Perlow, D. S.; Arison, B. H. J. Org. Chem., 1983, 48, 77-81]の一般的手順に従い、ＦＭＯＣ保護された第１級アミンａ(１．０４ｇ、３．１７ｍｍｏｌ)を、トルエン(６０ｍＬ)に溶解させた。パラホルムアルデヒド(６３０ｍｇ)、ついで触媒量のｐ-トルエンスルホン酸(７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を還流温度で４５分、激しく攪拌し、Dean Starkトラップにおいて、発生した水を収集した。ついで、反応混合物を放置して室温まで冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(２×３０ｍＬ)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、減圧下で濃縮し、９１０ｍｇ(２．７ｍｍｏｌ)のオキサゾリジノンｂを得た。オキサゾリジノン(３３７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(２０ｍＬ)に溶解させた。この溶液に、無水三塩化アルミニウム(２６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ)、ついでトリエチルシラン(０．３２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌し、ついで、１ＮのＨＣｌ水２０ｍＬでクエンチした。カルボン酸生成物を、２５％の酢酸エチル-ジクロロメタンにおいて抽出し、１ＮのＨＣｌ水(２０ｍＬ)、ついでブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過した。セライトを添加し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をセライトに吸着させ、２５分以上かけて、クロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ４０ｇカラム、１−５５％の酢酸エチル-ジクロロメタンにより精製し、２７２ｍｇ(０．７９ｍｍｏｌ、ＦＭＯＣ第１級アミンからの収率２５％)のＦＭＯＣ保護されたＮ-メチルアミノ酸ｃを得た。

実施例１４５

アミン＃(１４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ)、粗カルボン酸ａ(１７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ)及びＥＤＣ(８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ)を使用し、標準的なＥＤＣカップリングを実施した。ＢＯＣ保護された最終生成物を、２０分以上かけて１−４０％の酢酸エチル-ジクロロメタンの溶媒勾配を有するクロマトグラフィーＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ４０ｇカラムにより精製した。ＦＭＯＣ基を除去するために、所望のＢＯＣ保護された生成物を２つの部分に分割した。第１の部分(５０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(１．０ｍＬ)に溶解させ、ピペリジン(０．１０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ)で処理し、室温で２時間攪拌した。第２の部分(１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１．０ｍＬ)に２０％のピペリジンが入ったものに溶解させ、室温で一晩攪拌した。双方の反応を、数滴のＴＦＡを添加することにより停止させた。２０分以上かけて、３−４０％のアセトニトリル-水の溶媒勾配を有する逆相ＨＰＬＣＣ_１８カラムにより、最終生成物を精製した。最終生成物ｃの組合せた収量は５５ｍｇであった。

実施例１４６ＩＡＰ阻害アッセイ
以下の実験では、１１０残基の１１がＸＩＡＰ-ＢＩＲ３に見出されるものに対応し、残りがＭＬ-ＩＡＰ-ＢＩＲに対応するＭＬＸＢＩＲ３ＳＧと称されるキメラＢＩＲドメインを使用した。キメラタンパク質ＭＬＸＢＩＲ３ＳＧは、天然ＢＩＲドメインのいずれかよりも著しく良好にカスパーゼ-９に結合して阻害することが示されているが、天然ＭＬ-ＩＡＰ-ＢＩＲのものに類似した親和性でＳｍａｃベースのペプチド及び成熟Ｓｍａｃに結合した。キメラＢＩＲドメインＭＬＸＢＩＲ３ＳＧのカスパーゼ-９阻害の改善は、ＭＣＦ７細胞に形質移入した場合のドキソルビシン誘導性アポトーシスの阻害の増加と相関している。
ＭＬＸＢＩＲ３ＳＧ配列：
ＭＧＳＳＨＨＨＨＨＨＳＳＧＬＶＰＲＧＳＨＭＬＥＴＥＥＥＥＥＥＧＡＧＡＴＬＳＲＧＰＡＦＰＧＭＧＳＥＥＬＲＬＡＳＦＹＤＷＰＬＴＡＥＶＰＰＥＬＬＡＡＡＧＦＦＨＴＧＨＱＤＫＶＲＣＦＦＣＹＧＧＬＱＳＷＫＲＧＤＤＰＷＴＥＨＡＫＷＦＰＧＣＱＦＬＬＲＳＫＧＱＥＹＩＮＮＩＨＬＴＨＳＬ(配列番号：１)

ＴＲ-ＦＲＥＴペプチド結合アッセイ
時間分解蛍光共鳴エネルギー転移競合実験を、Kolbら(Journal of Biomolecular Screening, 1996, 1(4):203)の手順に従い、Wallac Victor2 Multilabeled Counter Reader(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences、Inc.)で実施した。３００ｎＭのｈｉｓ-タグＭＬＸＢＩＲ３ＧＳ；２００ｎＭのビオチン化ＳＭＡＣペプチド(ＡＶＰＩ)；５μｇ／ｍＬの抗ｈｉｓアロフィコシアニン(ＸＬ６６５)(CISBio International)；及び２００ｎｇ／ｍＬのストレプトアビジン-ユーロピウム(Perkin Elmer)を含む試薬カクテルを、試薬バッファー(５０ｍＭのトリス[ｐＨ７．２]、１２０ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のウシグロブリン、５ｍＭのＤＴＴ及び０．０５％のオクチルグルコシド)中で調製した。(あるいは、このカクテルは、それぞれ６．５ｎＭ及び２５ｎＭ濃度のユーロピウム標識抗Ｈｉｓ(Perkin Elmer)及びストレプトアビジン-アロフィコシアニン(Perkin Elmer)を使用して作製することもできる)。試薬カクテルを室温で３０分インキュベートした。インキュベート後、３８４ウェルの黒色のＦＩＡプレート (Greiner Bio-One、Inc.)中で、アンタゴニスト化合物(出発濃度は５０μＭ)の１：３連続希釈液に、混合物を添加した。室温でのインキュベートの９０分後、ユーロピウムの励起(３４０ｎｍ)用、及びユーロピウム(６１５ｎｍ)及びアロフィコシアニン(６６５ｎｍ)の発光波長用のフィルターを用いて、蛍光を読み取った。６１５ｎｍでのユーロピウムの発光に対する６６５ｎｍでのアロフィコシアニンの発光シグナルの比率として、アンタゴニストデータを算出した(データ操作を容易にするために、これらの比率には１０００の因数をかけた)。得られた値を、アンタゴニスト濃度の関数としてプロットし、Kaleidographソフトウエア(Synergy Software、Reading,PA)を使用し、４パラメータ等式にあてはめた。アンタゴニスト能の表示はＩＣ５０値から決定した。このアッセイで試験した本発明の化合物は、ＬＡＰ阻害活性を示す２００μＭ未満のＩＣ５０値を示した。

蛍光偏光ペプチド結合アッセイ
偏光実験を、Keating、S.M., Marsters, J, Beresini, M., Ladner, C., Zioncheck, K., Clark, K., Arellano, F., 及びBodary., S.(2000), Proceedings of SPIE : In Vitro Diagnostic Instrumentation (Cohn, G.E.編)pp128-137, Bellingham, WAの手順に従い、アナリストＨＴ９６-３８４(Molecular Devices Corp.)で実施した。蛍光偏光親和測定のためのサンプルは、偏光用バッファー(５０ｍＭのトリス[ｐＨ７．２]、１２０ｍＭのＮａＣｌ、１％のウシグロブリン、５ｍＭのＤＴＴ及び０．０５％のオクチルグルコシド)中、最終濃度５μＭのＭＬＸＢＩＲ３ＳＧで出発して、最終濃度５ｎＭの５-カルボキシフルオレセイン-結合ＡＶＰｄｉ-Ｐｈｅ-ＮＨ_２(ＡＶＰ-ｄｉＰｈｅ-ＦＡＭ)まで、１：２連続希釈液を添加することにより調製した。

９６ウェルの黒色のＨＥ９６プレート(Molecular Devices Corp)において、フルオレセインフルオロフォア(λ_ｅｘ＝４８５ｎｍ；λ_ｅｍ＝５３０ｎｍ)用の標準的なカットオフフィルターを用い、室温で１０分のインキュベート時間の後、反応を読み取った。蛍光値をタンパク質濃度の関数としてプロットし、Kaleidographソフトウエア(Synergy Software、Reading, PA)を使用し、データを４パラメータ等式にあてはめることで、ＩＣ５０を得た。偏光用バッファー中に、３００μＭ濃度で出発するアンタゴニスト化合物の１：３連続希釈液、並びに５ｎＭのＡＶＰ-ｄｉＰｈｅ-ＦＡＭプローブを含むウェルに、３０ｎＭのＭＬＸＢＩＲ３ＳＧを添加することにより、競合実験を実施した。１０分のインキュベート後、サンプルを読み取った。蛍光偏光値をアンタゴニスト濃度の関数としてプロットし、Kaleidographソフトウエア(Synergy Software, Reading, PA)を使用し、データを４パラメータ等式にあてはめることでＩＣ_５０を得た。アンタゴニストに対する阻害定数(Ｋ_ｉ)をＩＣ_５０値から決定した。このアッセイで試験した本発明の化合物は、１００μＭ未満のＫｉを示した。

Claims

次の式Ｉ：

[上式中、
Ａは、１〜４のヘテロ原子Ｎ、Ｏ又はＳが導入された５員の芳香族ヘテロ環で、一又は複数のＲ_７及びＲ_８基で置換されていてもよく；
Ｑは、Ｈ、アルキル、炭素環、ヘテロ環であり；ここでアルキルの一又は複数のＣＨ_２又はＣＨ基は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)_２、-Ｎ(Ｒ_８)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-Ｃ(Ｏ)-、-ＳＯ_２-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-ＳＯ_２-、-ＮＲ_８-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-Ｃ(ＮＨ)-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-Ｃ(ＮＨ)-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-又は-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-で置き換えられていてもよく；アルキル、炭素環及びヘテロ環は、一又は複数のヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよく；
Ｘ_１及びＸ_２はそれぞれ独立して、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、結合、(ＣＲ_７Ｒ_７)_ｎ、Ｏ又はＳであり；ここでｎは１又は２であり、Ｒ_７はＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ又はアラルキルオキシであり；
Ｒ_１はＨであるか、又はＲ_１とＲ_２は共同して５−８員環を形成し；
Ｒ_２は、それぞれハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、スルホニル、アミノ及びニトロで置換されていてもよい、アルキル、炭素環、カルボシクリルアルキル、ヘテロ環又はヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ_３は、ハロゲン又はヒドロキシルで置換されていてもよいアルキル又はＨであり；又はＲ_３とＲ_４は共同して３−６のヘテロ環を形成し；
Ｒ_３'はＨであり；又はＲ_３とＲ_３'は共同して３−６の炭素環を形成し；
Ｒ_４とＲ_４'は独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、炭素環、カルボシクロアルキル、カルボシクロアルキルオキシ、カルボシクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ又はヘテロシクロアルキルオキシカルボニルであり；それぞれのアルキル、カルボシクロアルキル、カルボシクロアルキルオキシ、カルボシクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ及びヘテロシクロアルキルオキシカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、イミノ及びニトロで置換されていてもよく；又はＲ_４とＲ_４'は共同してヘテロ環を形成し；
Ｒ_５は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ_６とＲ_６'はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール又はアラルキルであり；
どの場合でも、Ｒ_７は独立して、Ｈ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、炭素環、ヘテロ環又は-Ｕ-Ｖであり；ここで、Ｕは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)_２、-Ｎ(Ｒ_８)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-Ｃ(Ｏ)-、-ＳＯ_２-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-ＳＯ_２-、-ＮＲ_８-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-Ｃ(ＮＨ)-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-Ｃ(ＮＨ)-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-又は-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-であり、Ｖは、アルキル、炭素環又はヘテロ環であり；ここでアルキルの一又は複数のＣＨ_２又はＣＨ基は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)_２、-Ｎ(Ｒ_８)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-Ｃ(Ｏ)-、-ＳＯ_２-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-ＳＯ_２-、-ＮＲ_８-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-Ｃ(ＮＨ)-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-Ｃ(ＮＨ)-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-又は-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-で置き換えられていてもよく；アルキル、炭素環及びヘテロ環は、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよく；
Ｒ_８は、Ｈ、アルキル、炭素環又はヘテロ環であり；ここで該アルキルの一又は複数のＣＨ_２又はＣＨ基は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)_２、-Ｎ(Ｒ_８)又は-Ｃ(Ｏ)-で置き換えられていてもよく；該アルキル、炭素環及びヘテロ環は、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ(=Ｏ)、カルボキシル、アシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよい]
の化合物、及びその塩及び溶媒和物。
環Ａが、次の一般式ＩＩ又はＩＩ'：

[上式中、Ｚ_１はＮＲ_８、Ｏ又はＳであり；Ｚ_２、Ｚ_３及びＺ_４はそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ_７であり；ここでＲ_８はＨ、アルキル又はアシルであり；Ｒ_７はＨ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル又はアラルキルである]
を有する、請求項１に記載の化合物。
環Ａ及びＱが共に、次の式ＩＩａ-ＩＩｚ：

[上式中、Ｒ_８はＨ、アルキル又はアシルであり；Ｒ_７はＨ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル又はアラルキルである]
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｑが、ハロゲン、アミノ、オキソ、アルキル、炭素環又はヘテロ環で置換されていてもよい炭素環又はヘテロ環であり：ここでアルキルの一又は複数のＣＨ_２又はＣＨ基は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)_２、-Ｎ(Ｒ_８)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-Ｃ(Ｏ)-、-ＳＯ_２-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-ＳＯ_２-、-ＮＲ_８-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-Ｃ(ＮＨ)-ＮＲ_８-、-ＮＲ_８-Ｃ(ＮＨ)-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-又は-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-で置き換えられていてもよく；該アルキル、炭素環及びヘテロ環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アシルオキシアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフィニル、及びアルキルスルフィニルアルキルで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
Ｑが次の式ＩＩＩａ-ＩＩＩｓ：

[上式中、ｎは１−４であり、ＴはＯ、Ｓ、ＮＲ_８又はＣＲ_７Ｒ_７であり；ＷはＯ、ＮＲ_８又はＣＲ_７Ｒ_７である]
からなる群から選択される炭素環又はヘテロ環である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１がＨである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_２がアルキル、シクロアルキル又はヘテロ環である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_２が、ｔ-ブチル、イソプロピル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン-４-イル、Ｎ-メチルスルホニルピペリジン-４-イル、テトラヒドロチオピラン-４-イル、テトラヒドロチオピラン-４-イル(Ｓは酸化形態ＳＯ又はＳＯ_２に存在)、シクロヘキサン-４-オン、４-ヒドロキシシクロヘキサン、４-ヒドロキシ-４-メチルシクロヘキサン、１-メチル-テトラヒドロピラン-４-イル、２-ヒドロキシプロプ-２-イル、ブト-２-イル、フェニル及び１-ヒドロキシエト-１-イルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_３がメチルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_４がＨ又はメチルであり、Ｒ_４'がＨである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_５がＨ又はメチルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_６及びＲ_６'が独立して、Ｈ又はメチルである、請求項１に記載の化合物。
Ｘ_１及びＸ_２が独立してＯである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１がＨであり；Ｒ_２が、イソプロピル、ｔ-ブチル、シクロヘキシル又はピランであり；Ｒ_３がメチルであり；Ｒ_４がＨ又はメチルであり、Ｒ_４'がＨであり；Ｒ_５がＨ又はメチルであり；Ｘ_１及びＸ_２が双方ともＯである、請求項２に記載の化合物。
細胞にアポトーシスを誘導させる方法において、請求項１に記載の化合物を前記細胞内に導入することを含んでなる方法。
アポトーシスシグナルに対して細胞の感受性を増加させる方法において、請求項１に記載の化合物を前記細胞内に導入することを含んでなる方法。
前記アポトーシスシグナルが、前記細胞を、シタラビン、フルダラビン、５-フルオロ-２'-デオキシウイリジン、ゲムシタビン、メトトレキセート、ブレオマイシン、シスプラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン(ドキソルビシン)、ミトキサントロン、カンプトテシン、トポテカン、コルセミド、コルヒチン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、タモキシフェン、フェナステリド、タキソテール、及びマイトマイシンＣからなる群から選択される化合物又は放射線と接触させることにより誘導される、請求項１６に記載の方法。
前記アポトーシスシグナルが、前記細胞をＡｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬと接触させることにより誘導される、請求項１６に記載の方法。
カスパーゼタンパク質へのＩＡＰタンパク質の結合を阻害する方法であって、前記ＩＡＰタンパク質を請求項１の化合物と接触させることを含んでなる方法。
哺乳動物におけるＩＡＰの過剰発現に関連した病気又は症状を治療する方法において、請求項１に記載の化合物の有効量を前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
請求項１に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる、癌の治療方法。