CN102757426A - 一种苯并异恶唑基取代的噻唑类化合物、制备方法及用途 - Google Patents

一种苯并异恶唑基取代的噻唑类化合物、制备方法及用途 Download PDF

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CN102757426A CN2011101082626A CN201110108262A CN102757426A CN 102757426 A CN102757426 A CN 102757426A CN 2011101082626 A CN2011101082626 A CN 2011101082626A CN 201110108262 A CN201110108262 A CN 201110108262A CN 102757426 A CN102757426 A CN 102757426A
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余利岩
黄彬
王玉成
刘洪涛
游雪甫
刘红宇
张玉琴
司书毅
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Abstract

本发明涉及一种通式(I)所示的苯并异恶唑基取代的噻唑类化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前体药物、异构体；本发明还涉及所述化合物的制备方法、在制备抗菌药物中的用途以及包含所述化合物作为活性成分的药物组合物。本发明所述化合物结构新颖、合成方法简便，并且具有很好的抗菌活性，适宜用于制备新型的抗菌药物。

Description

一种苯并异恶唑基取代的噻唑类化合物、制备方法及用途
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种苯并异恶唑基取代的噻唑类化合物、制备方法、用途以及包含所述化合物活性成分的药物组合物。
背景技术
随着抗生素的应用，临床耐药问题越来越严重，控制耐药细菌性感染成为临床医生棘手的问题，已经严重危害人类生命健康。据目前开展的全国耐药调查结果显示，国际医学界公认的超级耐药菌(super-bug)在我国十分普遍，如甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)分离率高达60％以上，甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌在70％以上，产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs+)大肠埃希菌在30％以上，多重耐药铜绿假单胞菌(MDR-PA)在30％以上。全国细菌的整体耐药率在45％左右，远远高于欧美等发达国家。
更为严重的是，由于抗菌药物的大量不合理应用，我国临床分离菌的耐药率仍呈快速上升态势，多重耐药菌引起的医院感染导致患者病死率明显增加、医疗费用急剧上升，已成为威胁患者生命安全的严重公共卫生问题，临床在治疗细菌性感染时面临无药可用的境况。
因此，寻找和发现新的作用机制的、与已有的抗生素无交叉耐药的新型抗细菌，包括耐药细菌的药物，已成为本世纪全球关注的研究热点之一。
发明内容
本发明的目的是提供一种苯并异恶唑基取代的噻唑类化合物，为通式(I)所示结构
或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前体药物或异构体；
其中，R1为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、卤素、硝基或-NR3R4，所述R3、R4独立选自H、C1-C6烷基或苄基；
R2为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C6链烯基、包含或未包含取代基的芳基、包含或未包含取代基杂芳基；
所述芳基为苯基或萘基；所述芳基的取代基任选自下列基团中的一种或多种：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基或-NR3R4，所述R3、R4独立选自H、C1-C6烷基或苄基，所述取代基的个数为1-5个；
所述杂芳基为吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、恶唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异恶唑基、吡唑基、2，3-二氢苯并噻吩基或2，3-二氢苯并呋喃基；所述杂芳基的取代基任选自下列基团中的一种或多种：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、硝基或-NR3R4，所述R3、R4独立选自H、C1-C6烷基或苄基，所述取代基的个数为1-5个。
上述化合物优选为：N-(2-二甲氨基乙基)-4-甲基-2-苯并异恶唑基-噻唑-5-甲酰胺、N-(2-二甲氨基乙基)-4-甲基-2-(6-甲基苯并异恶唑基)-噻唑-5-甲酰胺、N-(2-二甲氨基乙基)-4-甲基-2-(6-乙基苯并异恶唑基)-噻唑-5-甲酰胺、N-(2-二甲氨基乙基)-4-甲基-2-(6-氯苯并异恶唑基)-噻唑-5-甲酰胺、N-(2-二甲氨基乙基)-4-甲基-2-(6-氨基苯并异恶唑基)-噻唑-5-甲酰胺、N-(2-二甲氨基乙基)-2-(6-苄氨基苯并异恶唑基)-噻唑-5-甲酰胺，或其药学上可接受的盐或水合物或前体药物或异构体。
所述溶剂合物为有机溶剂或水合物，优选醇合物或水合物。
所述异构体为立体异构体或光学异构体；所述立体异构体为单一构型的异构体或多种构型的混合物，所述光学异构体为光学纯的异构体或外消旋体。
所述药学上可接受的盐为药学上可接受的酸加成盐、金属盐或烷基化铵盐。
所述酸加成盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐或扁桃酸盐。
所述金属盐为碱金属盐、碱土金属盐或银盐。
本发明进一步提供了上述化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)以化合物A为起始原料，与羟胺反应生成醛肟B，所述X为卤原子
Figure BDA0000058075140000031
(2)将B溴化得到C
Figure BDA0000058075140000032
(3)C脱去卤化氢生成取代的苯并异恶唑D
Figure BDA0000058075140000041
(4)D与氰化物反应生成E
Figure BDA0000058075140000042
(5)E通入H2S，经过加成反应生成F
Figure BDA0000058075140000043
(6)F再与R2COCHXCOOC2H5缩合生成G，所述X为卤原子
Figure BDA0000058075140000044
(7)将G水解、再与N，N-二甲基乙二胺反应得目标化合物
Figure BDA0000058075140000045
上述制备方法中，步骤(1)起始原料中的卤代原子优选反应活性更高的氟或溴；步骤(2)可选用常用的溴化试剂如NBS、溴水等；步骤(3)在无机碱的存在下脱去一分子的卤化氢；步骤(4)所述氰化物优选无机氰化物如氰化钠、氰化钾等；步骤(5)所述反应过程中适当加入碱吸收多余的硫化氢气体；步骤(6)所述卤原子X为氯或溴；步骤(7)所述的水解优选在碱如NaOH作用下水解。
上述合成路线为：
Figure BDA0000058075140000051
所述制备方法具体为：4-取代基-2-氟苯甲醛与盐酸羟胺(摩尔比1∶1.0-1.2)在有机溶剂如乙醇中回流反应3-5h，萃取，蒸除溶剂，得苯甲醛肟；所得苯甲醛肟与NBS(摩尔比1∶1.0-1.5)在有机溶剂如氯仿中室温反应10-15h，得溴化物；溴化物与氢化钠(摩尔比1∶1.5-2.0)在THF中回流反应5-8h，萃取，蒸除溶剂，生成溴代苯并异恶唑；所述溴代苯并异恶唑与氰化钠(摩尔比1∶1.0-1.5)在有机溶剂如无水乙醇中回流3-5h，乙酸乙酯萃取，蒸除溶剂，得氰基取代的苯并异恶唑；通入H2S气体并与有机溶剂如乙醇中回流反应15-20h，溶剂中加入适量有机碱(如吡啶、三乙胺等)吸收多余H2S气体，蒸除溶剂得取代的碳酰亚胺硫羟基苯并异恶唑；所述化合物有在乙腈中和2-氯乙酰乙酸乙酯(摩尔比1∶1.0-1.5)回流反应5-10h，得苯并异恶唑基取代的噻唑甲酸乙酯；所述噻唑甲酸乙酯经过碱水解，所得的羧酸在催化剂作用下，与N，N-二甲基乙二胺(摩尔比1∶1.0-1.5)于有机溶剂如二氯甲烷室温下反应10-15h，过滤、水洗，即得目标产物。
本发明还提供了上述化合物在制备抗菌药物中的用途。
本发明所述化合物可显著抑制革兰氏阳性细菌，如金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、耻垢分枝杆菌和海分枝杆菌，以及革兰氏阴性细菌如大肠杆菌等的生长，针对于部分细菌尤其是耐药细菌的抗菌活性能够超过常用抗菌药利福平(如表1所示)。
所述抗菌药物为抗革兰氏细菌的药物，优选抗耐药革兰氏细菌的药物。
所述耐药革兰氏细菌优选大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、耻垢分枝杆菌、海分枝杆菌或结核分枝杆菌；进一步优选产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌(ESBL+AMPC)、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)、万古霉素耐药粪肠球菌(VRE)或耐多药结核分枝杆菌(MDR)。
本发明还提供了一种药物组合物，包括前述苯并异恶唑基取代的噻唑类化合物作为活性成分，以及药学上可接受的辅料或载体。
所述辅料或载体可以是本领域常见的，包括但不限于分散剂、表面活性剂、润滑剂、乳化剂、崩解剂、防腐剂、矫味剂、填充剂、润湿剂、吸附剂、稳定剂、助流剂、赋形剂等等。
所述药物化合物可制作成所有常见剂型，包括口服剂型或注射剂型，如散剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、细颗粒剂、滴丸剂、注射剂、冻干粉针剂、大输液或其他各种剂型。
本发明所述化合物结构新颖、合成方法简便，并且具有很好的抗菌活性，适宜用于制备新型抗菌药物。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1 N-(2-二甲氨基乙基)-4-甲基-2-苯并异恶唑基-噻唑-5-甲酰胺的制备
(1a)2-氟苯甲醛肟的制备
N2保护下，将2-氟苯甲醛(10g，80.65mmol)、盐酸羟胺(6.72g，96.77mmol)加入至乙醇(100mL)中，混合物于80℃搅拌反应3小时后，将所得反应液减压旋蒸除去乙醇，剩余液加入乙酸乙酯(100mL)萃取，水洗，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂真空干燥得白色粉末状固体9.64g，收率86％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.1(1H，s)，7.31-7.62(4H，s)，8.31(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：140.1(M++1，100％)
(1b)2-氟-N-羟基苯甲亚胺基溴的制备
N2保护下，实施例1步骤(1a)的产物(8g，57.5mmol)与NBS(15.35mL，86.25mmol)加入至150mL氯仿溶液中，室温反应10小时。所得混合物旋干，残余物用乙酸乙酯(80mL)溶解，水洗，有机层无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂真空干燥得类白色粉末状固体8.5g，收率68％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8ppm：2.2(1H，s)，7.40-7.82(4H，m)。
MS(ESI，m/z)：219.0(M++1，100％)
(1c)3-溴代苯并异恶唑的制备
实施例1步骤(1b)产物(7g，32.1mmol)溶于重蒸的THF(60mL)中，向反应液中加入65％钠氢(1.4g，58.3mmol)，回流反应5小时，冷却至室温，加入少量的水淬灭钠氢，抽滤，滤液滤液蒸除溶剂，乙酸乙酯萃取(70mL)，水洗，有机层无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂真空干燥得类白色粉末状固体4.6g，收率72％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：7.38(1H，m)，7.75(1H，m)，8.11(1H，m)，8.39(1H，m)。
MS(ESI，m/z)：199.0(M++1，100％)。
(1d)3-氰基代苯并异恶唑的制备
将实施例1步骤(1c)产物(6.0g，30.3mmol)溶于无水乙醇(60mL)中，加入氰化钠(1.6g，33.3mmol)，升温至回流3小时，降至室温，向反应瓶中加入氢氧化钠，再加入双氧水，蒸溶剂，剩余液用乙酸乙酯萃取(80mL)，水洗，有机层无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂真空干燥得类白色粉末状固体3.5g，收率81％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：7.33(1H，m)，7.71(1H，m)，8.06(1H，m)，8.25(1H，m)。
MS(ESI，m/z)：145.1(M++1，100％)。
(1e)3-碳酰亚胺硫羟基苯并异恶唑的制备
实施例1步骤(1d)的产物(3.0g，20.8mmol)溶于乙醇中(40mL)中，加入吡啶和三乙胺，向反应瓶中通入硫化氢气体，回流反应18小时，蒸除溶剂，向剩余物中加入盐酸，有大量固体产生，抽滤，滤饼用水洗，干燥得淡黄色粉末状固体2.9g，收率78％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.83(1H，m)，7.37(1H，m)，7.72(1H，m)，8.14(1H，m)，8.33(1H，m)。
MS(ESI，m/z)：179.2(M++1，100％)。
(1f)2-苯并异恶唑基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制备
将实施例1步骤(1e)的产物(2.5g，14.0mmol)溶于乙腈(25mL)中，向反应瓶中滴加入2-氯乙酰乙酸乙酯(3g，18.3mmol)的乙腈(10mL)溶液，升温至回流8小时，蒸除溶剂，残留物加乙醚研磨，抽滤，乙醚(40mL)洗涤，真空干燥得到白色粉末状固体3.4g，收率83％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.28(3H，t)，2.43(3H，s)，4.32(2H，m)，7.29(1H，m)，7.75(1H，m)，8.13(1H，m)，8.41(1H，m)。。
MS(ESI，m/z)：289.3(M++1，100％)。
(1g)2-苯并异恶唑基-4-甲基-5-甲酸噻唑的制备
将实施例1步骤(1f)的产物(3g，10.4mmol)溶于80％乙醇中，(24mL)向反应瓶中滴加入20％氢氧化钠(0.5g，12.5mmol)水溶液，升温至回流8小时，蒸除溶剂，残留物加入盐酸中pH＝3-4，产生大量固体，抽滤，水洗涤，真空干燥得到类白色粉末状固体2.4g，收率90％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.45(3H，s)，7.39(1H，m)，7.75(1H，m)，8.12(1H，m)，8.42(1H，m)，11.2(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：261.3(M++1，100％)。
(1h)N-(2-二甲氨基乙基)-4-甲基-2-苯并异恶唑基-噻唑-5-甲酰胺的制备
将实施例1步骤(1g)的产物(1.9g，7.3mmol)溶于二氯甲烷中(10mL)，向反应瓶中滴加入HOBt(1.2g，8.8mmol)，EDC(1.7g，8.8mmol)，DIPEA(1.2g，8.8mmol)和N，N-二甲基乙二胺(0.68g，9.5mmol)的二氯甲烷溶液，室温反应14小时，将反应液倾入水中产生大量固体，抽滤，水洗涤，真空干燥得到类白色粉末状固体1.69g，收率70％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.21(6H，s)，2.43(3H，s)，2.61(2H，m)，3.22(2H，m)，7.36(1H，m)，7.71(1H，m)，8.01(1H，s)，8.12(1H，m)，8.45(1H，m)。
MS(ESI，m/z)：331.4(M++1，100％)。
实施例2 N-(2-二甲氨基乙基)-4-甲基-2-(6-甲基苯并异恶唑基)-噻唑-5-甲酰胺的制备
(2a)2-氟-4-甲基苯甲醛肟的制备
根据实施例1步骤(1a)的方法，以2-氟-4-甲基苯甲醛为原料制备，得到副标题化合物，为类白色粉末状，收率88％。
MS(ESI，m/z)：1541(M++1，100％)。
(2b)2-氟-4-甲基-N-羟基苯甲亚胺基溴的制备
根据实施例1步骤(1b)的方法制备，用实施例2步骤(2a)的产物制备，得到副标题化合物，为类白色粉末状，收率70％。
MS(ESI，m/z)：233(M++1，100％)。
(2c)3-溴-6-甲基苯并异恶唑的制备
根据实施例1步骤(1c)的方法制备，用实施例2步骤(2b)的产物制备，得到副标题化合物，为白色粉末状，收率70％。
MS(ESI，m/z)：213(M++1，100％)。
(2d)3-氰基-6-甲基苯并异恶唑的制备
根据实施例1步骤(1d)的方法制备，用实施例2步骤(2c)的产物制备，得到副标题化合物，为白色粉末状，收率83％。
MS(ESI，m/z)：159(M++1，100％)。
(2e)3-碳酰亚胺硫羟基-6-甲基苯并异恶唑的制备
根据实施例1步骤(1e)的方法制备，用实施例2步骤(2d)的产物制备，得到副标题化合物，为淡黄色粉末状，收率79％。
MS(ESI，m/z)：193(M++1，100％)。
(2f)2-(6-甲基苯并异恶唑基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制备
根据实施例1步骤(1f)的方法制备，用实施例2步骤(2e)的产物制备，得到副标题化合物，为类白色粉末状，收率85％。
MS(ESI，m/z)：303(M++1，100％)。
(2g)2-(6-甲基苯并异恶唑基)-4-甲基-5-甲酸噻唑的制备
根据实施例1步骤(1g)的方法制备，用实施例2步骤(2f)的产物制备，得到副标题化合物，为类白色粉末状，收率85％。
MS(ESI，m/z)：275(M++1，100％)。
(2h)N-(2-二甲氨基乙基)-4-甲基-2-(6-甲基苯并异恶唑基)-噻唑-5-甲酰胺的制备
根据实施例1步骤(1h)的方法制备，用实施例2步骤(2g)的产物制备，得到副标题化合物，为类白色粉末状，收率68％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.19(6H，s)，2.30(3H，s)2.42(3H，s)，2.59(2H，m)，3.21(2H，m)，7.23(1H，m)，7.45(1H，s)，7.60(1H，m)，8.01(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：345(M++1，100％)。
实施例3 N-(2-二甲氨基乙基)-4-甲基-2-(6-乙基苯并异恶唑基)-噻唑-5-甲酰胺的制备
(3a)2-氟-4-乙基苯甲醛肟的制备
根据实施例1步骤(1a)的方法，以2-氟-4-甲基苯甲醛为原料制备，得到副标题化合物，为类白色粉末状，收率82％。
MS(ESI，m/z)：168.1(M++1，100％)。
(3b)2-氟-4-乙基-N-羟基苯甲亚胺基溴制备
根据实施例1步骤(1b)的方法制备，用实施例3步骤(3a)的产物制备，得到副标题化合物，为类白色粉末状，收率71％。
MS(ESI，m/z)：247(M++1，100％)。
(3c)3-溴-6-乙基苯并异恶唑的制备
根据实施例1步骤(1c)的方法制备，用实施例3步骤(3b)的产物制备，得到副标题化合物，为白色粉末状，收率75％。
MS(ESI，m/z)：227(M++1，100％)。
(3d)3-氰基-6-乙基苯并异恶唑的制备
根据实施例1步骤(1d)的方法制备，用实施例3步骤(3c)的产物制备，得到副标题化合物，为白色粉末状，收率80％。
MS(ESI，m/z)：173(M++1，100％)。
(3e)3-碳酰亚胺硫羟基-6-乙基苯并异恶唑的制备
根据实施例1步骤(1e)的方法制备，用实施例3步骤(3d)的产物制备，得到副标题化合物，为淡黄色粉末状，收率76％。
MS(ESI，m/z)：207(M++1，100％)。
(3f)2-(6-乙基苯并异恶唑基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制备
根据实施例1步骤(1f)的方法制备，用实施例3步骤(3e)的产物制备，得到副标题化合物，为类白色粉末状，收率86％。
MS(ESI，m/z)：317(M++1，100％)。
(3g)2-(6-乙基苯并异恶唑基)-4-甲基-5-甲酸噻唑的制备
根据实施例1步骤(1g)的方法制备，用实施例3步骤(3f)的产物制备，得到副标题化合物，为类白色粉末状，收率85％。
MS(ESI，m/z)：289(M++1，100％)。
(3h)N-(2-二甲氨基乙基)-4-甲基-2-(6-乙基苯并异恶唑基)-噻唑-5-甲酰胺的制备
根据实施例1步骤(1h)的方法制备，用实施例3步骤(3g)的产物制备，得到副标题化合物，为类白色粉末状，收率68％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.25(3H，m)，2.26(6H，s)，2.49(3H，s)，2.53(2H，m)，2.60(2H，m)，3.31(2H，m)，7.30(1H，m)，7.51(1H，s)，7.59(1H，m)，8.10(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：359(M++1，100％)。
实施例4 N-(2-二甲氨基乙基)-4-甲基-2-(6-氯苯并异恶唑基)-噻唑-5-甲酰胺的制备
(4a)2-氟-4-氯苯甲醛肟的制备
根据实施例1步骤(1a)的方法，以2-氟-4-氯苯甲醛为原料制备，得到副标题化合物，为类白色粉末状，收率88％。
MS(ESI，m/z)：174(M++1，100％)。
(4b)2-氟-4-氯-N-羟基苯甲亚胺基溴的制备
根据实施例1步骤(b)的方法制备，用实施例4步骤(4a)的产物制备，得到副标题化合物，为类白色粉末状，收率65％。
MS(ESI，m/z)：253(M++1，100％)。
(4c)3-溴-6-氯苯并异恶唑的制备
根据实施例1步骤(1c)的方法制备，用实施例4步骤(4b)的产物制备，得到副标题化合物，为白色粉末状，收率70％。
MS(ESI，m/z)：233(M++1，100％)。
(4d)3-氰基-6氯苯并异恶唑的制备
根据实施例1步骤(1d)的方法制备，用实施例4步骤(4c)的产物制备，得到副标题化合物，为白色粉末状，收率76％。
MS(ESI，m/z)：179(M++1，100％)。
(4e)3-碳酰亚胺硫羟基-6-氯苯并异恶唑的制备
根据实施例1步骤(1e)的方法制备，用实施例4步骤(4d)的产物制备，得到副标题化合物，为淡黄色粉末状，收率71％。
MS(ESI，m/z)：213(M++1，100％)。
(4f))2-(6-氯苯并异恶唑基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制备
根据实施例1步骤(1f)的方法制备，用实施例4步骤(4e)的产物制备，得到副标题化合物，为类白色粉末状，收率79％。
MS(ESI，m/z)：323(M++1，100％)。
(4g)2-(6-氯苯并异恶唑基)-4-甲基-5-甲酸噻唑的制备
根据实施例1步骤(1g)的方法制备，用实施例4步骤(4f)的产物制备，得到副标题化合物，为类白色粉末状，收率80％。
MS(ESI，m/z)：295(M++1，100％)。
(4h)N-(2-二甲氨基乙基)-4-甲基-2-(6-氯苯并异恶唑基)-噻唑-5-甲酰胺的制备
根据实施例1步骤(1h)的方法制备，用实施例4步骤(4g)的产物制备，得到副标题化合物，为类白色粉末状，收率60％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.28(6H，s)，2.42(3H，s)，2.55(2H，m)，3.38(2H，m)，7.29(1H，s)，7.47-7.51(2H，m)，8.05(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：365(M++1，100％)。
实施例5 N-(2-二甲氨基乙基)-4-甲基-2-(6-氨基苯并异恶唑基)-噻唑-5-甲酰胺的制备
(5a)2-氟-4-氨基苯甲醛肟的制备
根据实施例1步骤(1a)的方法，以2-氟-4-氨基苯甲醛为原料制备，得到副标题化合物，为类白色粉末状，收率79％。
MS(ESI，m/z)：155(M++1，100％)。
(5b)2-氟-4-氨基-N-羟基苯甲亚胺基溴制备
根据实施例1步骤(1b)的方法制备，用实施例5步骤(5a)的产物制备，得到副标题化合物，为类白色粉末状，收率60％。
MS(ESI，m/z)：234(M++1，100％)。
(5c)3-溴-6-氨基苯并异恶唑的制备
根据实施例1步骤(1c)的方法制备，用实施例5步骤(5b)的产物制备，得到副标题化合物，为白色粉末状，收率65％。
MS(ESI，m/z)：214(M++1，100％)。
(5d)3-氰基-6-胺基苯并异恶唑的制备
根据实施例1步骤(1d)的方法制备，用实施例5步骤(5c)的产物制备，得到副标题化合物，为白色粉末状，收率72％。
MS(ESI，m/z)：160(M++1，100％)。
(5e)3-碳酰亚胺硫羟基-6-氨基苯并异恶唑的制备
根据实施例1步骤(1e)的方法制备，用实施例5步骤(5d)的产物制备，得到副标题化合物，为淡黄色粉末状，收率70％。
MS(ESI，m/z)：194(M++1，100％)。
(5f)2-(6-氨基苯并异恶唑基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制备
根据实施例1步骤(1f)的方法制备，用实施例5步骤(5e)的产物制备，得到副标题化合物，为类白色粉末状，收率78％。
MS(ESI，m/z)：304(M++1，100％)。
(5g)2-(6-氨基苯并异恶唑基)-4-甲基-5-甲酸噻唑的制备
根据实施例1步骤(1g)的方法制备，用实施例5步骤(5f)的产物制备，得到副标题化合物，为类白色粉末状，收率80％。
MS(ESI，m/z)：276(M++1，100％)。
(5h)N-(2-二甲氨基乙基)-4-甲基-2-(6-氨基苯并异恶唑基)-噻唑-5-甲酰胺的制备
根据实施例1步骤(1h)的方法制备，用实施例5步骤(5g)的产物制备，得到副标题化合物，为类白色粉末状，收率60％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.26(6H，s)，2.46(3H，s)，2.55(2H，m)，3.36(2H，m)，6.28(2H，s)，6.50(1H，m)，6.85(1H，s)，7.35(1H，m)，8.06(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：346(M++1，100％)。
实施例6 N-(2-二甲氨基乙基)-2-(6-苄氨基苯并异恶唑基)-噻唑-5-甲酰胺的制备
(6a)2-氟-4-苄氨基苯甲醛肟的制备
根据实施例1步骤(1a)的方法，以2-氟-4-苄氨基苯甲醛为原料制备，得到副标题化合物，为类白色粉末状，收率72％。
MS(ESI，m/z)：245(M++1，100％)。
(6b)2-氟-4-苄氨基-N-羟基苯甲亚胺基溴制备
根据实施例1步骤(1b)的方法，用实施例6步骤(6a)的产物制备，得到副标题化合物，为类白色粉末状，收率61％。
MS(ESI，m/z)：324(M++1，100％)。
(6c)3-溴-6-苄氨基苯并异恶唑的制备
根据实施例1步骤(1c)的方法，用实施例6步骤(6b)的产物制备，得到副标题化合物，为白色粉末状，收率63％。
MS(ESI，m/z)：304(M++1，100％)。
(6d)3-氰基-6-苄氨基苯并异恶唑的制备
根据实施例1步骤(1d)的方法，用实施例6步骤(6c)的产物制备，得到副标题化合物，为白色粉末状，收率70％。
MS(ESI，m/z)：250(M++1，100％)。
(6e)3-碳酰亚胺硫羟基-6-苄氨基苯并异恶唑的制备
根据实施例1步骤(1e)的方法，用实施例6步骤(6d)的产物制备，得到副标题化合物，为淡黄色粉末状，收率66％。
MS(ESI，m/z)：284(M++1，100％)。
(6f)2-(6-苄氨基苯并异恶唑基)-5-噻唑甲酸乙酯的制备
根据实施例1步骤(1f)的方法，用实施例6步骤(6e)的产物和2-氯-3-氧代丙酸乙酯制备，得到副标题化合物，为类白色粉末状，收率72％。
MS(ESI，m/z)：380(M++1，100％)。
(6g)2-(6-苄氨基苯并异恶唑基)-5-甲酸噻唑的制备
根据实施例1步骤(1g)的方法，用实施例6步骤(6f)的产物制备，得到副标题化合物，为类白色粉末状，收率75％。
MS(ESI，m/z)：352(M++1，100％)。
(6h)N-(2-二甲氨基乙基)-2-(6-苄氨基苯并异恶唑基)-噻唑-5-甲酰胺的制备
根据实施例1步骤(1h)的方法，用实施例6步骤(6g)的产物制备，得到副标题化合物，为类白色粉末状，收率63％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.26(6H，s)，2.51(2H，m)，3.36(2H，m)，4.10(1H，s)，4.36(2H，s)，6.44(1H，m)，6.86(1H，s)，7.22-7.37(6H，m)，8.45(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：422(M++1，100％)。
实施例7琼脂稀释法测定实施例1-6所述化合物的体外抗菌活性
所测菌株包括金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、大肠杆菌、耻垢分枝杆菌、海分枝杆菌和结核分枝杆菌等。
待测样品和培养基的制备
(1)培养基使用Mueller-Hinton(MH)或7H11琼脂培养基，按本领域常规方法进行配制，pH7.2～7.4。
(2)检定菌株的培养
5株检定菌株于37℃过夜培养。
(3)含药平板制备
将不同浓度(μg/ml)的样品分别加入MH琼脂或7H11琼脂培养基中(45～50℃)，充分混匀后倾倒各灭菌平皿。
(4)接种物制备与接种
制备浓度相当于0.5麦氏标准比浊管的菌悬液，再1∶10稀释，以多点接种器吸取制备好的菌液(约1～2μl)接种于各琼脂平板表面，每点菌数约为104CFU，形成直径为5～8mm的菌斑。接种后置37℃孵育16～48h，对于结核分枝杆菌，接种后需置37℃孵育3-4周。
(5)结果判断
与生长对照比较，将平板上完全抑制细菌生长的最低药物浓度作为MIC。
表1列出了本发明实施例1-6所述化合物对多种革兰氏阳性菌和阴性菌的体外抗菌活性，并与抗菌药利福平进行比较。
表1实施例1-6所述化合物的体外抗菌活性
Figure BDA0000058075140000181
虽然上文中已经用一般性说明、具体实施方式及实验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种苯并异恶唑基取代的噻唑类化合物，为通式(I)所示结构，
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前体药物、异构体；
其中，R1为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、卤素、硝基或-NR3R4，所述R3、R4独立选自H、C1-C6烷基或苄基；
R2为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C6链烯基、包含或未包含取代基的芳基、包含或未包含取代基杂芳基；
所述芳基为苯基或萘基；所述芳基的取代基任选自下列基团中的一种或多种：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基或-NR3R4，所述R3、R4独立选自H、C1-C6烷基或苄基，所述取代基的个数为1-5个；
所述杂芳基为吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、恶唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异恶唑基、吡唑基、2，3-二氢苯并噻吩基或2，3-二氢苯并呋喃基；所述杂芳基的取代基任选自下列基团中的一种或多种：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、硝基或-NR3R4，所述R3、R4独立选自H、C1-C6烷基或苄基，所述取代基的个数为1-5个。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为：N-(2-二甲氨基乙基)-4-甲基-2-苯并异恶唑基-噻唑-5-甲酰胺、N-(2-二甲氨基乙基)-4-甲基-2-(6-甲基苯并异恶唑基)-噻唑-5-甲酰胺、N-(2-二甲氨基乙基)-4-甲基-2-(6-乙基苯并异恶唑基)-噻唑-5-甲酰胺、N-(2-二甲氨基乙基)-4-甲基-2-(6-氯苯并异恶唑基)-噻唑-5-甲酰胺、N-(2-二甲氨基乙基)-4-甲基-2-(6-氨基苯并异恶唑基)-噻唑-5-甲酰胺、N-(2-二甲氨基乙基)-2-(6-苄氨基苯并异恶唑基)-噻唑-5-甲酰胺，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前体药物、异构体。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述溶剂合物为有机溶剂或水合物，优选醇合物或水合物；
所述异构体为立体异构体或光学异构体；所述立体异构体为单一构型的异构体或多种构型的混合物，所述光学异构体为光学纯的异构体或外消旋体。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为药学上可接受的酸加成盐、金属盐或烷基化铵盐。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，所述酸加成盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐或扁桃酸盐；所述金属盐为碱金属盐、碱土金属盐或银盐。
6.权利要求1-5任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以A为起始原料，与羟胺反应生成醛肟B，所述X为卤原子
Figure FDA0000058075130000021
(2)将B溴化得到C
(3)C脱去卤化氢生成取代的苯并异恶唑D
(4)D与氰化物反应生成E
Figure FDA0000058075130000033
(5)E通入H2S，经过加成反应生成F
Figure FDA0000058075130000034
(6)F再与化合物R2COCHXCOOC2H5缩合生成G，所述X为卤原子
Figure FDA0000058075130000035
(7)将G水解、再与N，N-二甲基乙二胺反应得目标化合物
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述卤原子X为氟；步骤(6)所述卤原子X为氯或溴。
8.权利要求1-5所述的化合物在制备抗菌药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述抗菌药物为抗革兰氏细菌的药物，优选抗耐药革兰氏细菌的药物；
所述耐药革兰氏细菌优选大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、耻垢分枝杆菌、海分枝杆菌或结核分枝杆菌；进一步优选产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌、万古霉素耐药粪肠球菌或耐多药结核分枝杆菌。
10.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-5所述的苯并异恶唑基取代的噻唑类化合物，以及药学上可接受的辅料或载体。
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