JP5887134B2

JP5887134B2 - ヘテロアリールによって置換されている二環式のＳｍａｃの模倣物

Info

Publication number: JP5887134B2
Application number: JP2011504232A
Authority: JP
Inventors: ワン，シャオメン; スン，ハイイン; ニコロヴスカ−コレスカ，ザネータ
Original assignee: University of Michigan System
Current assignee: University of Michigan System; University of Michigan Ann Arbor
Priority date: 2008-04-11
Filing date: 2009-04-13
Publication date: 2016-03-16
Anticipated expiration: 2029-04-13
Also published as: JP2011516581A; US8445473B2; EP2265604A2; WO2009126947A2; CA2725398A1; CN102066361A; EP2265604A4; US20110046189A1; CN102066361B; AU2009234280A1; WO2009126947A3

Description

発明の詳細な説明

〔関連出願に対する相互参照〕
本願は、係属中の米国仮特許出願第６１／０４４，３３０号（出願日：２００８年４月１１日）および係属中の米国仮特許出願第６１／１０６，８８７号（出願日：２００８年１０月２０日）に対する優先権を主張する。両方の出願の全体が、参照によって本明細書に援用される。

〔連邦政府に後援を受けた研究または開発に関する記載〕
本発明は、国立衛生研究所によって付与されたＲ０１ＣＡ１０９０２５の下に、政府の支援を受けてなされた。政府は本発明に一定の権利を有している。

〔技術分野〕
本発明は医薬品化学の分野に属する。より詳細には、本発明は、ヘテロアリールによって置換されている、ＳｍａｃのＮ末端配列の二環式のＳｍａｃ模倣物に関する。ＳｍａｃのＮ末端配列は、アポトーシスタンパク質の阻害因子の阻害剤として機能する。また、本発明は、アポトーシス性の細胞死の誘導を細胞に生じさせるか、または生じさせ易くするこれらの模倣物の使用に関する。

〔関連技術〕
浸襲性のがん細胞の表現型は、細胞内のシグナル伝達経路の調節解除を起こす遺伝的および後遺伝的な種々の変化の結果である（Ponder, Nature 411:336 (2001)）。しかし、すべてのがん細胞に関する共通点は、アポトーシスプログラムを実施できないことであり、正常なアポトーシスの機序における欠損に起因して適切なアポトーシスが起こらないことが、がんの顕著な特徴である（Lowe et al., Carcinogenesis 21:485 (2000)）。最近のがん療法（化学療法剤、放射線照射および免疫療法が挙げられる）は、がん細胞におけるアポトーシスを直接的に誘導することによって作用する。したがって、正常なアポトーシスの機序における欠損に起因してがん細胞がアポトーシスプログラムを実施できないことは、化学療法、放射線照射または免疫療法によって誘導されるアポトーシスに対する耐性の上昇としばしば関連付けられている。異なる系統に属するヒトのがんが有している、アポトーシスの異常に起因する現在の処置手順に対する本来または後天性の耐性は、現在のがん療法における重要な課題である（Lowe et al., Carcinogenesis 21:485 (2000); Nicholson, Nature 407:810 (2000)）。したがって、新たな分子標的に特異的な抗がん療法を計画し、開発してがん患者の生存率および生活の質を向上させることに関する現在および今後の試みは、アポトーシスに対するがん細胞の耐性を特に目的にしている戦略を含んでいなければならない。この点について、がん細胞におけるアポトーシスを直接に阻害することに中心的な役割を果たしている非常に重要な負の調節因子の標的化は、新たな抗がん薬の設計のための非常に有望な治療戦略を意味している。

アポトーシスの中心的な負の調節因子の２つの部類が同定されている。調節因子の第１の部類は、２つの強力な抗アポトーシス分子、Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬタンパク質によって例示されるようなタンパク質のＢｃｌ−２ファミリーである（Adams et al., Science 281:1322 (1998)；Reed, Adv. Pharmacol. 41:501 (1997)；Reed et al., J. Cell. Biochem. 60:23 (1996)）。がん細胞の感受性を回復させ、がん細胞の耐性を克服するためにがんにおけるＢｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬを標的化する治療戦略は、広く調査されている（Adams et al., Science 281:1322 (1998); Reed, Adv. Pharmacol. 41:501 (1997); Reed et al., J. Cell. Biochem. 60:23 (1996)）。いくつもの研究室が、Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬの小分子阻害剤の設計に関心を寄せている。

アポトーシスの中心的な負の調節因子の第２の部類は、アポトーシスタンパク質阻害因子（ＩＡＰｓ）である（Deveraux et al., Genes Dev. 13:239 (1999); Salvesen et al., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 3:401 (2002)）。この部類としては、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ−１、ｃＩＡＰ−２ＭＬ−ＩＡＰ、ＨＩＡＰ、ＫＩＡＰ、ＴＳＩＡＰ、ＮＡＩＰ、サバイビン、リビン、ＩＬＰ−２、アポロンおよびＢＲＵＣＥといったタンパク質が挙げられる。ＩＡＰタンパク質は、広範なアポトーシスの刺激（化学療法剤、放射線照射および免疫療法が挙げられる）によって誘導される、がん細胞におけるアポトーシスを強く抑制する。

Ｘ連鎖ＩＡＰ（ＸＩＡＰ）は、すべてのＩＡＰメンバーのうちで、アポトーシスを抑制する最も強力な阻害因子である（Holcik et al., Apoptosis 6:253 (2001); LaCasse et al., Oncogene 17:3247 (1998); Takahashi et al., J. Biol. Chem. 273:7787 (1998); Deveraux et al., Nature 388:300 (1997); Sun et al., Nature 401:818 (1999); Deveraux et al., EMBO J. 18:5242 (1999); Asselin et al., Cancer Res. 61:1862 (2001)）。ＸＩＡＰは、細胞死受容体媒介経路およびミトコンドリア媒介経路の両方において、アポトーシスの負の制御に重要な役割を果たす。ＸＩＡＰは、酵素のカスパーゼファミリーの３つのメンバー、カスパーゼ−３，−７および−９と直接に結合し、強力に阻害することによって、内因性の強力なアポトーシス阻害因子として機能する（Takahashi et al., J. Biol. Chem. 273:7787 (1998); Deveraux et al., Nature 388:300 (1997); Sun et al., Nature 401:818 (1999); Deveraux et al., EMBO J. 18:5242 (1999); Asselin et al., Cancer Res. 61:1862 (2001); Riedl et al., Cell 104:791 (2001); Chai et al., Cell 104:769 (2001); Huang et al., Cell 104:781 (2001)）。ＸＩＡＰは、３つのバキュロウイルスのアポトーシスタンパク質阻害因子の繰返し（ＢＩＲ）ドメイン、およびＣ末端のＲＩＮＧフィンガーを含んでいる。第３のＢＩＲドメイン（ＢＩＲ３）は、ミトコンドリア経路における開始因子カスパーゼであるカスパーゼ−９を選択的に標的とし、ＢＩＲ１とＢＩＲ２とのリンカー領域は、カスパーゼ−３およびカスパーゼ−７の両方を阻害する（Salvesen et al., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 3:401 (2002)）。ＸＩＡＰとの結合が、３つのカスパーゼのすべての活性化を回避すると同時に、カスパーゼ−９との相互作用が、アポトーシスの阻害にもっとも重要であることが明らかになっている（Ekert et al., J. Cell Biol. 152:483 (2001); Srinivasula et al., Nature 410:112 (2001)）。ＸＩＡＰが、複数のシグナル伝達経路が集まる点である下流のエフェクターの段階においてアポトーシスを妨げるので、ＸＩＡＰを標的化する戦略は、アポトーシスに対するがん細胞の耐性を克服するために特に有効であることが分かっている（Fulda et al., Nature Med. 8:808 (2002); Arnt et al., J. Biol. Chem. 277:44236 (2002)）。

各タイプのがんにおけるＸＩＡＰの正確な役割は、完全に理解されている状態には程遠いが、多種類のがんにおいて、ＸＩＡＰが非常に過剰発現されており、種々の現在の治療剤に対するがん細胞の耐性に重要な役割を果たし得ることを示す証拠が増えている（Holcik et al., Apoptosis 6:253 (2001); LaCasse et al., Oncogene 17:3247 (1998)）。

ＸＩＡＰタンパク質は、ＮＣＩ６０ヒトがん細胞株のほとんどにおいて発現されていることが見出された（Tamm et al., Clin. Cancer Res. 6:1796 (2000)）。７８人のこれまでに未処置の患者におけるがんのサンプルの分析によって、より低レベルのＸＩＡＰを有している患者が有意に長く生存したことが示された（Tamm et al., Clin. Cancer Res. 6:1796 (2000)）。ＸＩＡＰは、ヒトの悪性神経膠腫において発現されることが見出された（Wagenknecht et al., Cell Death Differ. 6:370 (1999); Fulda et al., Nature Med. 8:808 (2002)）。ＸＩＡＰは、ヒトの前立腺がん細胞において発現されることが見出され、ミトコンドリアが活性化状態にある前立腺がん細胞のリガンド媒介性のアポトーシスを誘導する、Ａｐｏ２リガンド／腫瘍壊死因子と関連するアポトーシスを阻害する（McEleny et al., Prostate 51:133 (2002); Ng et al., Mol. Cancer Ther. 1:1051 (2002)）。ＸＩＡＰは、患者の非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）において過剰発現され、ＮＳＣＬＣの病原性に関連している（Hofmann et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 128:554 (2002)）。ＸＩＡＰの発現、およびシスプラチンを用いた処理によるＸＩＡＰの負の制御は、ヒトの卵巣がんのシスプラチン耐性に関連している（Li et al., Endocrinology 142:370 (2001); Cheng et al., Drug Resist. Update 5:131 (2002)）。まとめると、これらのデータは、ＸＩＡＰが現在の治療剤に対する種々のヒトのがんの耐性における重要な役割を果たし得ることを示唆している。

血管壁の完全な状態は、血管の恒常性および器官の機能にとって必須である。内皮細胞の生存およびアポトーシスの間の動的な釣合いは、血管の発達および病的な血管新生の間におけるこの完全な状態に寄与する。ｃＩＡＰ−１が、血管の発達の間における内皮細胞の生存および血管の恒常性の維持に必須であることについて示されている（Santoro et al., Nature Genetics 39:1397 (2007)）。したがって、ｃＩＡＰ−１は、胚形成、再生および腫瘍形成の間における血管新生および血管の恒常性の制御に重要な役割を果たし得る。

アポトーシスは、単一の過程というよりは、ときに相互関連しており、細胞退行性変化を導く異なるシグナル伝達経路の多くと関連がある。アポトーシスの特定の形態に関連する経路が、多くの要因（例えば、当該過程を開始させる単一または複数の損傷）に依存している。他の要因としては、特定の受容体の活性化または過剰な活性化（例えば、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、腫瘍壊死因子と関連するアポトーシス誘導リガンド（Ａｐｏ２Ｌ）またはＦＡＳリガンドによる“細胞死”受容体の活性化）が挙げられる。他の決定要因は関連する細胞種である。異なるシグナル伝達経路が、Ｆａｓ受容体またはＴＮＦα受容体の活性化後における、いわゆるタイプＩ細胞およびタイプＩＩ細胞に関して、示されているためである。

ＴＲＡＩＬ（Ａｐｏ２Ｌ）は、２つの前アポトーシスＴＲＡＩＬ受容体ＴＲＡＩＬ−Ｒ１（またはＤＲ４）（Pan et al., Science 276:111 (1997)）、またはＴＲＡＩＬ−Ｒ２（ＫＩＬＬＥＲまたはＤＲ５）（Wu et al., Nat. Genet. 17:141-143 (1997); Pan et al., Science 277:815 (1997); Walczak et al., EMBO J. 16:5386 (1997)）のいずれかと結合することによって、がん細胞におけるアポトーシスの選択的かつ強力な誘導因子であることが示されている。ＴＲＡＩＬによる前アポトーシス性の細胞死受容体の活性化は、適合因子としての受容体ＦＡＤＤからなる、細胞死を誘導するシグナル伝達複合体（ＤＩＳＣ）の形成を誘導する（Kischkel et al., Immunity 12:611 (2000); Kuang et al., J. Biol. Chem. 275:25065 (2000)）。ＤＩＳＣが形成されると、カスパーゼ−８は、誘導された近接性によって自己プロセシングされ、活性化される（Medema et al., EMBO J. 16:2794 (1997); Muzio et al., J. Biol. Chem. 273:2926 (1998)）。

ＴＲＡＩＬは、有望ながん療法として多大な関心を集めている（French et al., Nat. Med. 5:146 (1999)）。というのも、がん細胞を選択的に標的化すると同時に、通常の正常細胞がＴＲＡＩＬに対して耐性を示すためである（Ashkenazi et al., Science 281:1305 (1998); Walczak et al., Nat. Med. 5:157 (1999)）。ＴＲＡＩＬの全身性の投与は、異種移植された乳がんもしくは大腸がんの殺傷、およびマウスの生存の延長において、安全かつ有効であることが証明されている（Walczak et al., Nat. Med.5:157 (1999)）。ＴＲＡＩＬが多種類のがん細胞を特異的に殺傷し得るが、他の多くがＴＲＡＩＬ耐性を示す（Kim et al., Clin. Cancer Res. 6:335 (2000); Zhang et al., Cancer Res. 59:2747 (1999)）。さらに、がん細胞は、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１またはＴＲＡＩＬ−Ｒ２のいずれかを特異的に認識する抗体（モノクローナルまたはポリクローナル）の使用によって殺傷される。

多くの機序が、ＴＲＡＩＬ耐性を担う潜在的な要因として同定されている。当該機序は、多くの段階（受容体段階、ミトコンドリア段階、後ミトコンドリア段階およびＤＩＳＣ段階が挙げられる）に存在し得る。例えば、カスパーゼ−８発現の消失（Teitz et al., Nat. Med. 6:529 (2000); Griffith et al., J. Immunol. 161:2833 (1998)）、または細胞性のＦＬＩＣＥ阻害因子タンパク質（ｃＦＬＩＰ）の高発現（Kim et al., Clin. Cancer Res. 6:335 (2000); Zhang et al., Cancer Res. 59:2747 1999; Kataoka et al., J. Immunol. 161:3936 (1998)）が、ＴＲＡＩＬに対して耐性のがん細胞を形成する。Yeh et al.は、ｃＦＬＩＰを欠損している胚性のマウスの線維芽細胞が、受容体媒介性のアポトーシスに対して特に高感受性であることを示している（Yeh et al., Immunity 12:533 (2000)）。ｃＦＬＩＰの種々のスプライスバリアントが知られており、これらとしては、短いスプライスバリアントのｃＦＬＩＰ−Ｓおよびより長いスプライスバリアントのｃＦＬＩＰ−Ｌが挙げられる。ｃＦＬＩＰを欠損している胚性のマウスの線維芽細胞が、ｃＦＬＩＰ−Ｓのレトロウイルスを用いた導入の結果として、ＴＲＡＩＬによって誘導されるアポトーシスに耐性になることについて示されている（Bin et al., FEBS Lett. 510:37 (2002)）。

ＴＲＡＩＬは、腫瘍選択的な細胞死受容体の活性化（すなわち腫瘍細胞にアポトーシスを好ましく誘導するが、正常細胞には誘導しない）にとって潜在的に有望な候補物を代表している。しかし、多くのがん細胞は、上述のようなアポトーシスを誘導する薬剤に耐性である。結果として、当該薬剤を用いた処置は、治療効果を実現するために、放射線照射および／または細胞毒性の化学物質を用いた併用処置をしばしば必要とする。しかし、放射線照射および化学療法の両方が、重大な副作用を有しており、一般的には可能であれば避けられる。

したがって、周囲の正常な細胞の感受性を高めることなく、アポトーシスを誘導する選択的な薬剤（例えば、ＴＲＡＩＬまたはＴＲＡＩＬ受容体抗体）に対して腫瘍細胞の感受性を選択的かつ効果的に高め得る薬剤に対する必要性がある。そのような薬剤は、受容体を媒介するアポトーシス性の制がん剤の使用と一般的に関連している薬剤耐性の低下または抑制、したがって、薬剤の有効性の向上および組み合わせ療法の必要性の排除にとって有用である。

近年、Ｓｍａｃ／ＤＩＡＢＬＯ（ミトコンドリア由来の二次的なカスパーゼの活性化因子）が、アポトーシス性の刺激に応じて、ミトコンドリアから細胞質基質に放出されるタンパク質として同定された（Budihardjo et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 15:269 (1999); Du et al., Cell 102:33 (2000)）。Ｓｍａｃは、Ｎ末端のミトコンドリア標的化配列を有して合成されている。ミトコンドリア標的化配列は、成熟ポリペプチドへの成熟化の過程においてタンパク質分解性に除去される。Ｓｍａｃは、ＸＩＡＰおよび他のＩＡＰと直接に相互作用し、ＸＩＡＰおよび他のＩＡＰのカスパーゼとの結合を崩壊させ、カスパーゼの活性化を容易にすることが示された。

近年、Ｓｍａｃのタンパク質およびペプチドと複合体を形成するＸＩＡＰのＢＩＲ３ドメインの、高解像度の実験的な三次元（３Ｄ）構造が、決定されている（Sun et al., J. Biol. Chem. 275:36152 (2000); Wu et al., Nature 408:1008 (2000)）。ＳｍａｃのＮ末端の４ペプチド（Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＩｌｅまたはＡＶＰＩ（配列番号１））は、種々の水素結合相互作用およびファンデルワールス接触を介して、ＸＩＡＰのＢＩＲ３ドメイン上にある表面の溝を認識する。また、ＢＩＲ３およびカスパーゼ−９の間の相互作用が、ＢＩＲ３ドメイン上にある表面の同じ溝に対して、カスパーゼ−９の小サブユニットのアミノ末端上の４残基（Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−ＰｈｅまたはＡＴＰＦ（配列番号２））を必要とすることが示されている。種々の最近の研究によって、Ｓｍａｃが、ＢＩＲ３ドメインの表面にある同じ結合溝に関してカスパーゼ−９と競合することによって、カスパーゼ−９の触媒的な活性を促進することが十分に証明されている（Ekert et al., J. Cell Biol. 152:483 (2001); Srinivasula et al., Nature 410:112 (2001)）。

ほとんどのタンパク質−タンパク質の相互作用とは異なり、Ｓｍａｃ−ＸＩＡＰの相互作用は、Ｓｍａｃタンパク質における４つのアミノ酸残基、およびＸＩＡＰのＢＩＲ３における十分に明確な表面の溝のみによって媒介されている。ＸＩＡＰのＢＩＲ３に対するＳｍａｃのペプチドＡＶＰＩ（配列番号１）のＫ_ｄ値（Ｋ_ｄ＝０．４μＭ）は、成熟Ｓｍａｃタンパク質（Ｋ_ｄ＝０．４２μＭ）と実質的に同じである。十分に明確な表面のこの溝は、ＸＩＡＰに対するＳｍａｃの結合を模倣する非ペプチド性の薬剤様の小分子の設計にとって理想的である。

細胞内輸送を容易にする輸送ペプチドに繋がれている、ＳｍａｃのＮ末端の最初の４アミノ酸残基（ＡＶＰＩ（配列番号１））からなる細胞透過性のＳｍａｃペプチドは、細胞死受容体リガンドまたは細胞毒性薬剤によって誘導されるアポトーシスに対する、インビトロにおける種々の腫瘍細胞およびインビボにおける悪性の神経膠腫細胞の感受性を高めることが近年、示されている（Fulda et al., Nature Med. 8:808 (2002)）。重要なことに、このＳｍａｃペプチドが、頭蓋内に異種移植された悪性の神経膠腫モデルにおけるＡｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬの抗腫瘍活性をインビボにおいて強く増強した。確立された腫瘍の完全な根絶およびマウスの生存は、ＳｍａｃペプチドおよびＡｐｏ２／ＴＲＡＩＬとの組み合わせ処置によってのみ実現された。意義深いことに、Ｓｍａｃペプチドは、正常な脳組織に対する検出可能な毒性を有していない。

また、最近なされた独立した第２の研究によって、細胞内輸送を容易にする輸送ペプチドに繋がれている、ＳｍａｃのＮ末端の最初の４〜８アミノ酸残基からなるペプチドが、ＭＣＦ−７および他のヒト乳がん細胞株におけるアポトーシスの誘導、および種々の化学療法薬剤（パクリタキセル、エトポシド、ＳＮ−３８およびドキソルビシンが挙げられる）の長期的な抗増殖性の作用を増強することが示された（Arnt et al., J. Biol. Chem. 277:44236 (2002)）。この研究によって、ＸＩＡＰおよびｃＩＡＰ−１が細胞におけるこれらのペプチドにとっての主要な分子標的であると十分に示された。

第３の研究によって、ポリアルギニンに繋がれているＮ末端の最初の７残基が、非小細胞肺がんＨ４６０細胞におけるアポトソーム活性を回復させ、アポトーシス耐性を逆転させることが示された（Yang et al., Cancer Res. 63:831 (2003)）。ＸＩＡＰは、Ｈ４６０細胞におけるアポトソーム活性の欠損およびカスパーゼ活性の抑制を担っていることが示された。化学療法と組み合わせて使用される場合に、細胞透過性のＳｍａｃペプチドは、マウスにおけるわずかな毒性をともなって、インビボにおける腫瘍の成長を退行させた。まとめると、最近のこれらの独立した研究によって、強力かつ安定な細胞透過性のＳｍａｃの模倣物が、ヒトの乳がんおよび他の種類のがんの処置にとって優れた治療的な潜在性を有し得ると強く示唆された。

ペプチドに基づく阻害剤は、ＩＡＰの抗アポトーシス性の機能、および化学療法剤に対するがん細胞の応答におけるＩＡＰの役割を解明するための有用なツールである。しかし、ペプチドに基づく阻害剤は、潜在的に有用な治療剤としての固有の制限を有している。これらの制限としては、細胞透過性に乏しいこと、およびインビボにおける安定性に乏しいことが挙げられる。実際に、Ｓｍａｃに基づくペプチド阻害剤を用いているこれらの３つの研究において、ペプチドは、それらを比較的に細胞透過性にするための輸送ペプチドと融合させる必要があった。

ペプチドに基づく阻害剤の固有の制限を克服するために、本発明は、二環式の骨格に芳香族複素環の置換を有しており、立体配置が制限されているＳｍａｃ模倣物を提供する。

〔発明の概要〕
がん細胞またはそれらの支持細胞が遺伝的な障害またはアポトーシスの誘導要因（例えば、抗がん剤および放射線照射）に対する曝露に応じてアポトーシスを起こさないことは、がんの発症および進行の主な要因であると、一般的に受け入れられている。がん細胞またはそれらの支持細胞（例えば、腫瘍の脈管構造における新生血管細胞）におけるアポトーシスの誘導は、今日の市場または実践における有効ながん治療薬または放射線療法の実質的にすべてに関して、作用の共通する機序であると考えられている。細胞がアポトーシスを起こさないことの理由の１つは、ＩＡＰの増強された発現および蓄積である。

本発明は、がん、またはアポトーシスの調節不全と関連している他の過剰増殖性の障害もしくは疾患に罹っている動物の、ＩＡＰの（複数の）機能を阻害する治療有効量の（複数の）薬剤（例えば、小分子）に対する曝露が、異常細胞または支持細胞（生存し続けているこれらの細胞がＩＡＰの過剰な活性または過剰発現に依存している）を完全に殺傷するか、および／または当該細胞を、がん治療薬または放射線療法の細胞死を誘導する活性に対して、より感受性の高い集団にさせることを意図している。本発明は、ＩＡＰの機能に依存してがん細胞におけるアポトーシスを誘導する単独療法として投与される場合か、または他の細胞死を誘導するがん治療薬もしくは放射線療法と時間的な関連を有して投与される場合に、ＩＡＰの阻害剤が、多種類のがんの処置に関してこれまでに対処されていない必要性を満たして、単独のがん治療薬もしくは放射線療法のみを用いて処置される動物における細胞の対応する割合と比べて、より多くの割合のがん細胞または支持細胞にアポトーシスプログラムを行わせ易くさせることを意図している。

また、本発明は、ＩＡＰ（例えば、ｃＩＡＰ−ｃ）の（複数の）機能を阻害する（複数の）薬剤（例えば、小分子）の治療有効量を用いた、内皮細胞に関連する疾患（例えば、腫瘍、血管新生、網膜症およびアテローム性動脈硬化症）に罹っている動物の処置が、血管新生を妨げ得るか、または阻害し得、異常な状態における血管の発達の間に血管の恒常性を崩壊させ得ることを意図している。本発明の化合物を用いて処置され得る特定の疾患としては、黄斑変性症、リューマチ性関節炎、乾癬、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植片拒絶反応、血管新生緑内障、水晶体後繊維増殖症、皮膚潮紅、オスラー−ウェーバー症候群、心筋血管新生、プラーク血管新生、毛細血管拡張症、血友間接症、血管線維腫、創傷肉芽形成、腸管癒着症、強皮症および肥厚性瘢痕が挙げられる。

出願人は、二環式の骨格にヘテロアリール置換を有している特定のＳｍａｃ模倣物が、がん細胞株において予想外のインビトロにおける有効性を示すことを見出している。したがって、本発明の化合物は、アポトーシス性の細胞死の誘導に対して応答性の広範な疾患の処置に有用であると予想される。

本発明の特定の実施形態において、本発明の化合物の治療有効量および一連の抗がん剤もしくは放射線照射を用いた動物の組み合わせ処置が、単独の当該化合物または抗がん剤／放射線照射を用いて処理された動物と比べて、そのような動物においてより大きな腫瘍の応答および臨床的な利益を生み出すと予想される。言い換えると、本発明の化合物が、ＩＡＰを発現するすべての細胞のアポトーシスの閾値を低下させると考えられるので、抗がん剤／放射線照射のアポトーシスを誘導する作用に応じてアポトーシスプログラムを首尾よく実施する細胞の割合が増加する。代替的に、本発明の化合物は、より少ない（したがってより毒性が低く、より許容可能な）用量の抗がん剤および／または線量の放射線線量を用いて、従来の用量の抗がん剤／線量の放射線と同じ腫瘍の応答／臨床的な利益を生じさせ得ると予想される。認可されているすべての抗がん剤および放射線処置に関する使用量が公知であるので、本発明は、本発明の化合物とそれらとの種々の組み合わせを意図している。また、本発明の化合物がＩＡＰを阻害することによって少なくとも部分的に作用するので、治療有効量の当該化合物に対するがん細胞および支持細胞の曝露は、抗がん剤または放射線療法に応じてアポトーシスプログラムを実施する細胞の試みと一致させるために、時間を合わせられ得る。したがって、いくつかの実施形態において、特定の時間的な関連をともなう本発明の化合物の投与は、特に有効な治療方法を提供すると予想される。

本発明は、ＩＡＰタンパク質の活性の阻害、および特にアポトーシスの誘導に対する細胞の感受性の向上に有用なＳｍａｃ模倣物に関する。一実施形態において、Ｓｍａｃ模倣物は、式Ｉ：

の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩もしくはプロドラッグであり、ここで、
Ａ_１およびＡ_２が独立して、水素および任意に置換されているアルキルからなる群から選択され、ここで、Ａ_２が存在しない場合にＶがＯであり；
Ｖが、Ｎ、ＣＨおよびＯからなる群から選択され；
Ｗが、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
Ｘが、水素、任意に置換されているアルキル、およびアラルキルからなる群から選択され；
Ｙが、ＣＯＮ（Ｒ^１）、Ｎ（Ｒ^１）ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、（ＣＨ_２）_１−３、任意に置換されているアリール、および任意に置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、１つ以上のＣＨ_２基が、Ｏ、ＳまたはＮＲ^１によって置換され得；
Ｚが（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｒであり；
Ｄが（ＣＲ^３ａＲ^３ｂ）_ｎ−Ｕ−（ＣＲ^４ａＲ^４ｂ）_ｍであり；
Ｕが、ＣＲ^５ａＲ^５ｂおよびＮＲ^６からなる群から選択され；
Ｊが、（ＣＲ^７ａＲ^７ｂ）_ｐ−Ｌ−（ＣＲ^８ａＲ^８ｂ）_ｑであり；
Ｔが、任意に置換されているヘテロアリールであり；
ｎ、ｍ、ｑおよびｐが独立して、０−５からなる群から選択され；
ｒが、０−３であり；
Ｒ^１が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、および任意に置換されているヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂのそれぞれが独立して、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、および任意に置換されているヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒ^６が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクロおよびＣＯＲ^９からなる群から選択され；
Ｌが、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^１、ＮＣＯＲ^９、ＣＲ^７ａＲ^７ｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＣ＝ＮＲ^１からなる群から選択され；
Ｒ^９が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、および任意に置換されているヘテロシクロからなる群から選択される。

他の実施形態において、Ｓｍａｃ模倣物は、式ＩＩ：

の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩もしくはプロドラッグであり、ここで、Ａ_１、Ａ_２、Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｄ、ＪおよびＴは、式Ｉについて説明した意味と同じである。

他の実施形態において、Ｓｍａｃ模倣物は、式ＩＩＩ：

の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩もしくはプロドラッグであり、ここで、Ａ_１、Ａ_２、Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＵおよびＴは、式Ｉについて説明した意味と同じであり、ｍは１または２である。

他の実施形態において、Ｓｍａｃ模倣物は、式ＩＶ：

の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩もしくはプロドラッグであり、ここで、Ａ_１、Ａ_２、ＸおよびＵは、式Ｉについて説明した意味と同じであり、ｍは１または２である。

他の実施形態において、Ｓｍａｃ模倣物は、式Ｖ：

の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩もしくはプロドラッグであり、ここで、Ａ_１、Ａ_２、Ｘ、ＵおよびＴは、式Ｉについて説明した意味と同じであり、ｍは１または２である。

他の実施形態において、Ｓｍａｃ模倣物は、式ＶＩ：

の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩もしくはプロドラッグであり、ここで、Ａ_１およびＸは、任意に置換されているアルキルであり、Ｔは、任意に置換されているヘテロアリールである。

他の実施形態において、Ｓｍａｃ模倣物は、式ＶＩＩ：

の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩もしくはプロドラッグであり、ここで、Ａ_１およびＸは、任意に置換されているアルキルであり、Ｒ^９は、任意に置換されているアルキルまたはアラルキルであり、Ｔは、任意に置換されているヘテロアリールである。

他の実施形態において、Ｓｍａｃ模倣物は、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩もしくはプロドラッグであり、ここで、Ｔは、

（ここで、Ｑが、Ｏ、ＳまたはＮＲ^１２であり、Ｒ^１２が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリールまたは任意に置換されているヘテロシクロであり、Ｒ^１０ａ、Ｒ^１０ｂ、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃおよびＲ^１１ｄが独立して、水素、任意に置換されているアルキル、ハロアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクロ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミドまたはスルホンアミドであり、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３が独立して、ＣＲ^１１ｅまたはＮであり、ここで、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３の少なくとも１つがＣＲ^１１ｅであり、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３の少なくとも１つがＮであり、Ｒ^１１ｅが、水素、任意に置換されているアルキル、ハロアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクロ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミドまたはスルホンアミドである）
である。

（ここで、Ｑ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｒ^１０ａ、Ｒ^１０ｂ、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃおよびＲ^１１ｄが、上述のように説明した意味と同じである）
である。

他の実施形態において、Ｓｍａｃ模倣物は、式ＶＩＩＩ：

の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩もしくはプロドラッグであり、ここで、Ａ_１およびＸが、任意に置換されているアルキルであり、ｍが１または２であり、Ｑが、Ｏ、ＳまたはＮＲ^１２であり、Ｒ^１２が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリールまたは任意に置換されているヘテロシクロであり、Ｒ^１０ａおよびＲ^１０ｂが独立して、水素、任意に置換されているアルキル、ハロアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクロ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミドおよびスルホンアミドからなる群から選択される。

他の実施形態において、Ｓｍａｃ模倣物は、式ＩＸ：

の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩もしくはプロドラッグであり、ここで、Ａ_１およびＸが、任意に置換されているアルキルであり、ｍが１または２であり、Ｑが、Ｏ、ＳまたはＮＲ^１２であり、Ｒ^１２が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリールまたは任意に置換されているヘテロシクロであり、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃおよびＲ^１１ｄが独立して、水素、任意に置換されているアルキル、ハロアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクロ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミドおよびスルホンアミドからなる群から選択される。

他の実施形態において、Ｓｍａｃ模倣物は、式Ｘ：

の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩もしくはプロドラッグであり、ここで、Ａ_１およびＸが、任意に置換されているアルキルであり、Ｒ^９が、任意に置換されているアルキル、またはアラルキルであり、ｍが１または２であり、Ｑが、Ｏ、ＳまたはＮＲ^１２であり、Ｒ^１２が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリールまたは任意に置換されているヘテロシクロであり、Ｒ^１０ａおよびＲ^１０ｂが独立して、水素、任意に置換されているアルキル、ハロアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクロ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミドおよびスルホンアミドからなる群から選択される。

他の実施形態において、Ｓｍａｃ模倣物は、式ＸＩ：

の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩もしくはプロドラッグであり、ここで、Ａ_１およびＸが、任意に置換されているアルキルであり、Ｒ^９が、任意に置換されているアルキル、またはアラルキルであり、ｍが１または２であり、Ｑが、Ｏ、ＳまたはＮＲ^１２であり、Ｒ^１２が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリールまたは任意に置換されているヘテロシクロであり、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃおよびＲ^１１ｄが独立して、水素、任意に置換されているアルキル、ハロアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクロ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミドおよびスルホンアミドからなる群から選択される。

本発明は、ＩＡＰタンパク質の阻害剤である、式Ｉ〜ＸＩａによって表される化合物に関する。本発明は、細胞におけるアポトーシスの誘導、および血管形成の阻害のための本発明の化合物の使用に関する。上記化合物は、アポトーシス性の細胞死の誘導に応答する障害の処置、寛解または抑制に有用である。当該障害は、例えば、アポトーシスの調節不全によって特徴付けられる障害（がんなどの過剰増殖性の疾患）である。ある実施形態において、上記化合物は、がん療法に対する耐性によって特徴付けられるがん（例えば化学抵抗性、放射線抵抗性およびホルモン抵抗性などを示すがん）の処置、寛解または抑制に使用され得る。他の実施形態において、上記化合物は、それらを必要としている動物における血管形成を抑制または阻害する方法として使用され得る。本発明は、細胞にアポトーシスを誘導するか、またはアポトーシスの誘導因子に対する細胞の感受性を高めるために、治療有効量の式Ｉ〜ＸＩａの化合物を含んでいる薬学的組成物を提供する。

本発明は、式Ｉの化合物、および当該化合物を動物に投与するための取扱説明書を含んでいるキットをさらに提供する。上記キットは、他の治療剤（例えば、抗がん剤またはアポトーシス調節剤）を必要に応じて含み得る。

また、本発明は、式ＸＩＩ：

の化合物を調製する方法であって、
（ａ）式ＸＩＩＩ：

の化合物をアンモニアと縮合させて、式ＸＩＶ：

の化合物を生成させる工程、
（ｂ）式ＸＩＶの化合物を式ＸＶ：

の化合物に転化させる工程、
（ｃ）式ＸＶの化合物を式ＸＶＩ：

（ここで、Ｌ^２は離脱基である）
の化合物と縮合させて、式ＸＶＩＩ：

の化合物を生成させる工程、
（ｂ）式ＸＶＩＩの化合物を環化させて式ＸＩＩの化合物を生成させる工程を包含している方法を提供する。
ここで、
Ｒ^１３が、Ｎ（Ｈ）Ｐ^１、および、

からなる群から選択され；
Ｐ^１が、アミン保護基であり；
Ａ_１およびＡ_２が独立して、水素および任意に置換されているアルキルからなる群から選択され、ここで、Ａ_２が存在しない場合にＶがＯであり；
Ｖが、Ｎ、ＣＨおよびＯからなる群から選択され；
Ｗが、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
Ｘが、水素、任意に置換されているアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され；
Ｙが、ＣＯＮ（Ｒ^１）、Ｎ（Ｒ^１）ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、（ＣＨ_２）_１−３、任意に置換されているアリール、および任意に置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、１つ以上のＣＨ_２基が、Ｏ、ＳまたはＮＲ^６によって置換され得；
Ｚが、（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｒであり；
Ｕが、ＣＲ^５ａＲ^５ｂおよびＮＲ^１からなる群から選択され；
ｍが、１または２であり；
ｒが、０−３であり；
Ｒ^１が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、および任意に置換されているヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂのそれぞれが独立して、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリールおよび任意に置換されているヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒ^６が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクロ、およびＣＯＲ^９からなる群から選択され；
Ｒ^９が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、および任意に置換されているヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒ^１０ａおよびＲ^１０ｂが独立して、水素、任意に置換されているアルキル、ハロアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、および任意に置換されているヘテロシクロからなる群から選択される。

また、本発明は、式ＸＶＩＩＩ：

の化合物を調製する方法であって、
（ａ）式ＸＩＩＩ：

の化合物を、式ＸＩＸ：

の化合物と縮合させて、式ＸＸ：

の化合物を生成させる工程、および、
（ｂ）式ＸＸの化合物を環化させて、式ＸＶＩＩＩの化合物を生成させる工程を包含している方法を提供する。
ここで、
Ｒ^１３が、Ｎ（Ｈ）Ｐ^１および、

からなる群から選択され；
Ｐ^１が、アミン保護基であり；
Ａ_１およびＡ_２が独立して、水素および任意に置換されているアルキルからなる群から選択され、ここで、Ａ_２が存在しない場合にＶがＯであり；
Ｖが、Ｎ、ＣＨおよびＯからなる群から選択され；
Ｗが、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
Ｘが、水素、任意に置換されているアルキル、およびアラルキルからなる群から選択され；
Ｙが、ＣＯＮ（Ｒ^１）、Ｎ（Ｒ^１）ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、（ＣＨ_２）_１−３、任意に置換されているアリール、および任意に置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、１つ以上のＣＨ_２基が、Ｏ、ＳまたはＮＲ^１によって置換され得；
Ｚが、（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｒであり；
Ｕが、ＣＲ^５ａＲ^５ｂおよびＮＲ^６からなる群から選択され；
ｍが、１または２であり；
ｒが、０−３であり；
Ｒ^１が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、および任意に置換されているヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂのそれぞれが独立して、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、および任意に置換されているヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒ^６が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクロ、およびＣＯＲ^９からなる群から選択され；
Ｒ^９が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、および任意に置換されているヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃおよびＲ^１１ｄが独立して、水素、任意に置換されているアルキル、ハロアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクロ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミドおよびスルホンアミドからなる群から選択され；
Ｒ^１２が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、および任意に置換されているヘテロシクロからなる群から選択される。

また、本発明は、式ＸＸＩ：

の化合物を調製する方法であって、
式ＸＸＩＩＩ：

の化合物を、式ＸＸＩＶ：

（ここで、Ｌ^１は離脱基である）
の化合物と縮合させて、式ＸＸＩの化合物を生成させる工程を包含している方法を提供する。
ここで、
Ａ_１およびＡ_２が独立して、水素および任意に置換されているアルキルからなる群から選択され、ここで、Ａ_２が存在しない場合にＶがＯであり；
Ｖが、Ｎ、ＣＨおよびＯからなる群から選択され；
Ｗが、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
Ｘが、水素、任意に置換されているアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され；
Ｚが、（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｒであり；
Ｕが、ＣＲ^５ａＲ^５ｂおよびＮＲ^６からなる群から選択され；
ｍが、１または２であり；
ｒが、０−３であり；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂのそれぞれが独立して、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、および任意に置換されているヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒ^６が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクロ、およびＣＯＲ^９からなる群から選択され；
Ｒ^９が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、および任意に置換されているヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｔが、任意に置換されているヘテロアリールである。

〔図面の簡単な説明〕
図１は、ＸＩＡＰＢＩＲ３ドメインに対するＳｍａｃ模倣物の競合的な結合の曲線を示しているグラフである。

図２は、ｃＩＡＰ１ドメインに対するＳｍａｃ模倣物の競合的な結合の曲線を示しているグラフである。

図３は、ヒト乳がんのＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞株およびヒト卵巣がんのＳＫ−ＯＶ−３細胞株における、ＳＭ−１２３８による細胞死の誘導を示している棒グラフである。

〔発明の詳細な説明〕
本発明は、式Ｉ〜ＸＩａによって表される、立体配置が制限されている化合物に関する。当該化合物は、Ｓｍａｃ模倣物であり、ＩＡＰの阻害剤として機能する。式Ｉ〜ＸＩａのＳｍａｃ模倣物は、がん細胞株においてインビトロの強力な阻害剤活性を示す。本発明は、式Ｉ〜ＸＩａの化合物の単独、またはアポトーシスの誘導剤との組み合わせと細胞を接触させることを包含している、アポトーシスの誘導剤に対する細胞の感受性を高める方法、ならびに細胞にアポトーシスを誘導する方法に関する。本発明は、アポトーシスの誘導に応答する動物の障害を処置、寛解または抑制する方法であって、式Ｉ〜ＸＩａの化合物およびアポトーシス誘導剤を動物に投与することを包含している方法にさらに関する。当該障害としては、アポトーシスの調節不全によって特徴付けられる障害およびＩＡＰの過剰発現によって特徴付けられる障害が挙げられる。本発明は、式Ｉ〜ＸＩａの化合物を動物に投与することを包含している、それらを必要としている動物における血管形成を抑制または阻害する方法にさらに関する。

本明細書に使用されるとき、“ＩＡＰ”という用語は、アポトーシスタンパク質の阻害剤のファミリーに属する任意の公知のメンバー（ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ−１、ｃＩＡＰ−２ＭＬ−ＩＡＰ、ＨＩＡＰ、ＴＳＩＡＰ、ＫＩＡＰ、ＮＩＡＰ、サバイビン、リビン、ＩＬＰ−２、アポロンおよびＢＲＵＣＥが挙げられるが、これらに限定されない）を指す。

本明細書に使用されるとき、“ＩＡＰの過剰発現”という用語は、ＩＡＰタンパク質をコードしているｍＲＮＡを通常のレベルにおいて発現しているか、または通常のレベルのＩＡＰタンパク質を有している、病的ではない対応する類似の細胞と比べて、細胞内における（複数の）ＩＡＰタンパク質をコードしているｍＲＮＡの高いレベル（例えば、異常なレベル）、および／または（複数の）ＩＡＰタンパク質の高いレベルを指す。ＩＡＰタンパク質をコードしているｍＲＮＡの、細胞におけるレベル、またはＩＡＰタンパク質のレベルを検出する方法としては、ＩＡＰタンパク質の抗体を用いたウエスタンブロッティング、免疫組織化学的方法、および核酸増幅法もしくは直接なＲＮＡの検出方法が挙げられるが、これらに限定されない。当該細胞がＩＡＰタンパク質を過剰発現していることを判定するために、細胞におけるＩＡＰタンパク質の絶対的なレベルが重要であるように、当該細胞内における他の前アポトーシスシグナル伝達分子（例えば、前アポトーシス性のＢｃｌ−２ファミリーのタンパク質）に対するＩＡＰタンパク質の相対的なレベルも重要である。これらの２つのバランスが、前アポトーシスシグナル伝達分子（ＩＡＰタンパク質のレベルではなく）が細胞にアポトーシスプログラムを実行させ、細胞を死に至らしめるに十分な場合に、当該細胞は、生存に関してＩＡＰタンパク質に依存している。当該細胞において、阻害するために有効量のＩＡＰタンパク質の阻害剤に対する曝露によって、十分に、細胞にアポトーシスプログラムを実行させ、細胞を死に至らしめる。したがって、“ＩＡＰの過剰発現”という用語はまた、前アポトーシスシグナルおよび抗アポトーシスシグナルの相対的なレベルに起因して、ＩＡＰタンパク質の機能を阻害する化合物の阻害に有効な量に応じたアポトーシスを起こす細胞を指す。

本明細書に使用されるときに、“抗がん剤（anticancer agent）”および“抗がん剤（anticancer drug）”は、がん（例えば動物における）などの過剰増殖性の疾患の処置に使用される、任意の治療剤（例えば、化学療法化合物および／または分子治療化合物）、放射線療法または外科的処置を指す。

本発明に使用されるときに、“プロドラッグ”という用語は、（例えば酵素的、生理学的、力学的、電磁気的に）活性な薬剤を放出するか、またはプロドラッグを活性な薬剤に変換するために、標的の生理学的システム内における（例えば、自発的または酵素的な）生体内変換を必要とする、親の“薬剤”分子の、薬理学的に不活性な誘導体を指す。プロドラッグは、安定性、毒性、特性の欠乏、または限られた生体適合性と関連する問題を克服するように設計されている。例示的なプロドラッグは、活性な薬剤分子そのものおよび化学的なマスキング基（例えば、薬剤の活性を可逆的に抑制する基）を含んでいる。いくつかの好ましいプロドラッグは、代謝条件下において切断可能な基を有している化合物の変種または誘導体である。例示的なプロドラッグは、それらが生理学的条件において加溶媒分解を受ける場合、または酵素的な分解もしくは他の生化学的な転換（例えば、リン酸化、水素化、脱水素化、糖付加）を受ける場合に、インビボまたはインビトロにおいて薬理的に活性になる。プロドラッグは、哺乳類の器官における可溶性、組織適合性または徐放性といった利点をしばしば示す。例えば、Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam (1985); and Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, CA (1992)を参照すればよい。通常のプロドラッグとしては、酸の誘導体（例えば、親の酸および好適なアルコール（例えば、低級アルカノール）の反応によって調製されるエステル）、親の酸の化合物およびアミンの反応によって調製されるアミド、またはアクリル化された塩基性誘導体（例えば、低級アルキルアミド）を形成するために反応させた塩基性基が挙げられる。

本明細書に使用されるとき、“薬学的に受容可能な塩”という用語は、標的の動物（例えば、哺乳類）において生理学的に許容される、本発明の化合物の任意の塩（例えば、酸または塩基との反応によって得られる）を指す。本発明の化合物の塩は、有機または無機の酸および塩基から誘導され得る。酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、蟻酸、安息香酸、マロン酸、スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。それ自身は薬学的に受容可能ではないが、シュウ酸といった他の酸が、本発明の化合物を得るための中間体として有用な塩、および薬学的に受容可能なそれらの酸付加塩の調製に採用され得る。

塩基の例としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）の水酸化物、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）の水酸化物、アンモニアおよびＮＷ_４ ^＋（ここで、ＷはＣ_１−４アルキルなどである）などが挙げられるが、これらに限定されない。

塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、キャンホルスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、２−ヒドロキシ鉛丹スルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシラート、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。塩の他の例としては、好適なカチオン（例えば、Ｎａ^＋、ＮＨ_４ ^＋およびＮＷ_４ ^＋（ここで、ＷはＣ_１−４アルキルである））と化合された、本発明の化合物のアニオンなどが挙げられる。治療用途に関して、本発明の化合物の塩は、薬学的に受容可能であると考えられる。しかし、薬学的に受容可能ではない酸および塩基の塩はまた、例えば薬学的に受容可能な化合物の調製または精製における、用途を見出され得る。

本明細書に使用されるとき、“治療有効量”という用語は、障害の１つ以上の症状の寛解を生じるか、障害の進行を抑制するか、または障害の退行を引き起こすために十分な治療剤の量を指す。例えばがんの処置に関して、治療有効量は、少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％だけ、腫瘍の成長の速度を低下させるか、腫瘍の重量を低下させるか、転移の数を低下させるか、腫瘍が進行に要する時間を延ばすか、または生存期間を延ばす治療剤の量を好ましく指す。

本明細書に使用されるとき、“感受性の向上”および“感受性を高めること”は、第１の薬剤（例えば、式Ｉの化合物）の投与を介して、動物または動物内の細胞を、第２の薬剤の生物学的な作用（例えば、細胞性機能の一側面（細胞分裂、細胞増殖、増殖、浸潤、血管形成またはアポトーシスが挙げられるが、これらに限定されない）の促進または妨害）に対して、より感受性または応答性の高い状態にすることを指す。標的細胞に対する感受性を高める第１の薬剤の作用は、第１の薬剤の非投与と第１の薬剤の投与との間に見られる、第２の薬剤の投与によって観察される差異であって、生物学的な目的の作用（例えば、細胞性機能の一側面（細胞分裂、細胞増殖、増殖、浸潤、血管形成またはアポトーシスが挙げられるが、これらに限定されない）の差異として測定され得る。感受性が向上された細胞の応答は、第１の薬剤の非投与時における応答を、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも３５０％、少なくとも４００％、少なくとも４５０％、または少なくとも５００％だけ超えて増強され得る。

本明細書に使用されるとき、“アポトーシスの調節不全”という用語は、アポトーシスを介して細胞死に至る細胞の能力に関する任意の異常（例えば素因）を指す。アポトーシスの調節不全は、種々の障害と関連しているか、または当該障害によって誘導される。当該障害としては、例えば、自己免疫疾患（例えば、紅斑性狼蒼、リューマチ性の関節炎、移植片対宿主の疾患、重症筋無力症またはシェーグレン症候群）、過剰増殖性の疾患（例えば、腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫またはＴ細胞リンパ腫）、ウイルス感染（例えば、ヘルペス、パピローマまたはＨＩＶ）、および他の障害（例えば、骨関節炎およびアテローム性動脈硬化症）が挙げられる。ここで留意されるべきことは、調節不全がウイルス感染によって誘導されているか、またはウイルス感染と関連している場合に、ウイルス感染は、調節不全が生じているときもしくは観察されるときに、検出され得るか、または検出され得ないことである。すなわち、ウイルスに誘導される調節不全は、ウイルス感染の症状の消失の後にさえ生じ得る。

本明細書に使用されるとき、“血管形成”という用語は、組織または器官における新たな血管の生成を意味する。本明細書に使用されるとき、“抗血管形成”という用語は、新たな血管の成長の抑制または縮小を指す。本発明の化合物を用いて処置され得る、血管形成と関連している疾患または障害としては、黄斑変性症、リューマチ性の関節炎、乾癬、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植片拒絶反応、血管新生緑内障、水晶体後繊維増殖症、皮膚潮紅、オスラー−ウェーバー症候群、心筋血管新生、プラーク血管新生、毛細血管拡張症、血友間接症、血管線維腫、創傷肉芽形成、腸管癒着症、強皮症および肥厚性瘢痕が挙げられる。

本明細書に使用されるとき、“過剰増殖性の疾患”という用語は、動物における増殖細胞の局在化した集団が正常な増殖の通常の制限によって管理されていない任意の障害を指す。過剰増殖性の疾患の例としては、がん（例えば、腫瘍、新生物、およびリンパ腫など）または自己免疫の障害が挙げられるが、これらに限定されない。新生物は、浸潤または転移しない場合に良性であり、いずれかを生じる場合に悪性である。細胞の異常増殖は、構造または機能に重大な変化を生じることのない、組織または器官における細胞数の増加を含む、細胞増殖の一形態である。異形成は、完全に分化したある種類の細胞が分化した他の種類の細胞に置き換わる、制御された細胞成長の一形態である。他の実施形態において、過剰増殖性の疾患は、リューマチ性の関節炎、炎症性の腸疾患、骨関節炎、平滑筋腫、腺腫、脂肪腫、血管腫、線維腫、血管閉塞症、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、前新生物性の障害（例えば、腺腫性の細胞異常増殖および前立腺における表皮内の新生物）、上皮内がん、口腔の毛髪状白斑または乾癬である。

活性化したリンパ球様細胞の病的な増殖は、自己免疫疾患または慢性の炎症性障害をしばしば生じる。本明細書に使用されるとき、“自己免疫疾患”は、生体が生体自身の分子、細胞または組織を認識する抗体または免疫細胞を生成している任意の障害を指す。自己免疫疾患の非限定的な例としては、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベルジェ病もしくはＩｇＡ腎症、セリアック病、慢性の疲労症候群、クローン氏病、皮膚筋炎、線維筋肉痛、移植片対宿主疾患、グレイブズ病、橋本甲状腺炎、突発性血小板減少性紫斑病、扁平苔癬、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、リューマチ熱、リュウマチ性関節炎、強皮症、シェーグレン症候群、全身性紅斑性狼瘡、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎および白斑などが挙げられる。

本明細書に使用されるとき、“新生物性の疾患”は、良性（非がん性）または悪性（がん性）のいずれかである細胞の、任意の異常な成長を指す。

本明細書に使用されるとき、“抗新生物剤”という用語は、標的化された（例えば悪性の）新生物の増殖、成長または蔓延を遅らせる任意の化合物を指す。

本明細書に使用されるとき、“抑制する”、“抑制すること”および“抑制”という用語は、動物における病的な細胞（例えば、過剰増殖の細胞または新生物性の細胞）の発生を減らすことを指す。抑制は、例えば対象における病的な細胞の完全な非存在を達成し得る。また、抑制は、対象における病的な細胞の発生が本発明を用いない場合よりも減らされるように、部分的であり得る。

本明細書に使用されるとき、“アポトーシスの調節剤”という用語は、アポトーシスの調節（例えば阻害、減少、増強、促進）に関与する薬剤を指す。一実施形態において、アポトーシスの調整剤はアポトーシスの誘導剤である。本明細書に使用されるとき、“アポトーシスの誘導剤”という用語は、細胞（例えば、がん細胞）におけるアポトーシスを誘導して、アポトーシスプログラムを当該細胞に、より実行させ易くする薬剤を指す。一実施形態において、アポトーシスを誘導する薬剤は抗がん剤である。アポトーシスの誘導剤の例としては、デスドメインを含んでいるタンパク質が挙げられる。当該デスドメインとしては、Ｆａｓ／ＣＤ９５、ＴＲＡＭＰ、ＴＮＦＲ１、ＤＲ１、ＤＲ２、ＤＲ３、ＤＲ４、ＤＲ５、ＤＲ６、ＦＡＤＤおよびＲＩＰが挙げられるが、これらに限定されない。他のアポトーシスの調節剤の例としては、ＴＮＦα、Ｆａｓリガンド、Ｆａｓ／ＣＤ９５に対する抗体および他のＴＮＦファミリー受容体、ＴＲＡＩＬ（Ａｐｏ２リガンドまたはＡｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬとしても知られている）、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１またはＴＲＡＩＬ−Ｒ２のアゴニスト（例えば、モノクローナルまたはポリクローナルのアゴニスト性の抗体）、Ｂｃｌ−２、ｐ５３、ＢＡＸ、ＢＡＤ、Ａｋｔ、ＣＡＤ、ＰＩ３キナーゼ、ＰＰ１ならびにカスパーゼタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。調節剤としては、ＴＮＦファミリー受容体およびＴＮＦファミリーリガンドのアゴニストおよびアンタゴニストが広く挙げられる。アポトーシスの調節剤は、可溶性であり得るか、または膜結合性（例えばリガンドまたは受容体）であり得る。好ましいアポトーシスの調節剤は、アポトーシスの誘導剤（例えば、ＴＮＦリガンドもしくはＴＮＦ関連リガンド、特にＴＲＡＭＰリガンド、Ｆａｓ／ＣＤ９５リガンド、ＴＮＦＲ−１リガンドまたはＴＲＡＩＬ）である。

本発明のＩＡＰの阻害剤は、一般式Ｉ：

を有しているＳｍａｃ模倣物の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩もしくはプロドラッグであり、ここで、
Ａ_１およびＡ_２が独立して、水素および任意に置換されているアルキルからなる群から選択され、ここで、Ａ_２が存在しない場合にＶがＯであり；
Ｖが、Ｎ、ＣＨおよびＯからなる群から選択され；
Ｗが、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
Ｘが、水素、任意に置換されているアルキル、およびアラルキルからなる群から選択され；
Ｙが、ＣＯＮ（Ｒ^１）、Ｎ（Ｒ^１）ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、（ＣＨ_２）_１−３、任意に置換されているアリール、および任意に置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、１つ以上のＣＨ_２基が、Ｏ、ＳまたはＮＲ^１によって置換され得；
Ｚが（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｒであり；
Ｄが（ＣＲ^３ａＲ^３ｂ）_ｎ−Ｕ−（ＣＲ^４ａＲ^４ｂ）_ｍであり；
Ｕが、ＣＲ^５ａＲ^５ｂおよびＮＲ^６からなる群から選択され；
Ｊが、（ＣＲ^７ａＲ^７ｂ）_ｐ−Ｌ−（ＣＲ^８ａＲ^８ｂ）_ｑであり；
Ｔが、任意に置換されているヘテロアリールであり；
ｎ、ｍ、ｑおよびｐが独立して、０−５からなる群から選択され；
ｒが、０−３であり；
Ｒ^１が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、および任意に置換されているヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂのそれぞれが独立して、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、および任意に置換されているヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒ^６が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクロおよびＣＯＲ^９からなる群から選択され；
Ｌが、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^１、ＮＣＯＲ^９、ＣＲ^７ａＲ^７ｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＣ＝ＮＲ^１からなる群から選択され；
Ｒ^９が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、および任意に置換されているヘテロシクロからなる群から選択される。

他の実施形態において、Ｓｍａｃ模倣物は、式Ｉの化合物であり、ここで、ｎは１であり、ｍは１または２であり、ｐは０であり、ＬはＣＨ_２であり、ｑは１である。他の実施形態において、Ｓｍａｃ模倣物は式Ｉの化合物であり、ここで、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂは水素である。他の実施形態において、Ｓｍａｃ模倣物は式Ｉの化合物であり、ここで、ＹはＣＯＮ（Ｈ）であり、ＷはＣＨであり、ｒは０であり、ＶはＮである。他の実施形態において、Ｓｍａｃ模倣物は式Ｉの化合物であり、ここで、ＹはＣＯＮ（Ｈ）であり、ＷはＣＨであり、ｒは１であり、ＶはＮであり、Ｒ^２ａは任意に置換されているアルキルであり、Ｒ^２ｂは水素である。

特定の他の実施形態において、Ｓｍａｃ模倣物は、式ＩＩ：

一実施形態において、Ｓｍａｃ模倣物は式ＩＩの化合物であり、ここで、ｎは１であり、ｍは１または２であり、ｐは０であり、ＬはＣＨ_２であり、ｑは１である。他の実施形態において、Ｓｍａｃ模倣物は式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂは水素である。他の実施形態において、Ｓｍａｃ模倣物は式ＩＩの化合物であり、ここで、ＹはＣＯＮ（Ｈ）であり、ＷはＣＨであり、ｒは０であり、ＶはＮである。他の実施形態において、Ｓｍａｃ模倣物は式ＩＩの化合物であり、ここで、ＹはＣＯＮ（Ｈ）であり、ＷはＣＨであり、ｒは１であり、ＶはＮであり、Ｒ^２ａは任意に置換されているアルキルであり、Ｒ^２ｂは水素であり、Ｘは水素である。

特定の他の実施形態において、Ｓｍａｃ模倣物は、式ＩＩＩ：

他の実施形態において、Ｓｍａｃ模倣物は式ＩＩＩの化合物であり、ここで、ＹはＣＯＮ（Ｈ）であり、ＷはＣＨであり、ｒは１であり、ＶはＮであり、Ｒ^２ａは任意に置換されているアルキルであり、Ｒ^２ｂは水素であり、Ｘは水素である。一実施形態において、ｍは１である。他の実施形態において、ｍは２である。

特定の他の実施形態において、Ｓｍａｃ模倣物は、式ＩＶ：

の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩もしくはプロドラッグであり、ここで、Ａ_１、Ａ_２、Ｙ、ＵおよびＴは、式Ｉについて説明した意味と同じであり、ｍは１または２である。

他の実施形態において、Ｓｍａｃ模倣物は式ＩＶの化合物であり、ここで、ｍは１である。他の実施形態において、ｍは２である。

特定の他の実施形態において、Ｓｍａｃ模倣物は、式Ｖ：

他の実施形態において、Ｓｍａｃ模倣物は式Ｖの化合物であり、ここで、Ａ_１は任意に置換されているアルキルであり、Ａ_２は水素である。他の実施形態において、Ｘは任意に置換されているアルキルである。他の実施形態において、ＵはＣＨ_２である。他の実施形態において、ＵはＮＲ^６である。他の実施形態において、Ｒ^６はＣＯＲ^９である。他の実施形態において、Ｒ^９は任意に置換されているアルキル、またはアラルキルである。他の実施形態において、Ｒ^９は−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。他の実施形態において、ｍは２である。他の実施形態において、ｍは１である。

特定の他の実施形態において、Ｓｍａｃ模倣物は、式ＶＩ：

の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩もしくはプロドラッグであり、ここで、Ａ_１およびＸは任意に置換されているアルキルであり、Ｔは任意に置換されているヘテロアリールである。

一実施形態において、Ａ_１およびＸは独立して、任意に置換されているＣ_１−４アルキルである。他の実施形態において、Ａ_１およびＸは独立して、Ｃ_１−４アルキルである。他の実施形態において、Ａ_１およびＸは独立して、メチルおよびエチルからなる群から選択される。一実施形態において、Ａ_１およびＸはメチルである。一実施形態において、Ａ_１はヒドロキシアルキルであり、Ｘは任意に置換されているアルキルである。他の実施形態において、Ａ_１はＨＯＣＨ_２ＣＨ_２−である。

特定の他の実施形態において、Ｓｍａｃ模倣物は、式ＶＩＩ：

の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩もしくはプロドラッグであり、ここで、Ａ_１およびＸは任意に置換されているアルキルであり、Ｒ^９は任意に置換されてアルキル、またはアラルキルであり、Ｔは任意に置換されているヘテロアリールである。

である。ここで、Ｑは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^１２であり、Ｒ^１２は、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または任意に置換されているヘテロシクロであり、Ｒ^１０ａ、Ｒ^１０ｂ、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃおよびＲ^１１ｄは独立して、水素、任意に置換されているアルキル、ハロアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクロ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミドおよびスルホンアミドからなる群から選択され、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３は独立して、ＣＲ^１１ｅまたはＮであり、ここで、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３の少なくとも１つはＣＲ^１１ｅであり、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３の少なくとも１つはＮであり、Ｒ^１１ｅは、水素、任意に置換されているアルキル、ハロアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクロ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミドおよびスルホンアミドからなる群から選択される。

一実施形態において、Ｒ^１０ａ、Ｒ^１０ｂ、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃおよびＲ^１１ｄ少なくとも１つは、任意に置換されているフェニル、アラルキルまたは任意に置換されているアルキルである。一実施形態において、Ｒ^１２は水素または任意に置換されているアルキルである。一実施形態において、Ｒ^１２は水素である。一実施形態において、Ｒ^１０ａは任意に置換されているフェニルである。一実施形態において、Ｒ^１１ａは任意に置換されているフェニルである。

特定の他の実施形態において、Ｓｍａｃ模倣物は、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩もしくはプロドラッグであり、ここで、Ｔは、

である。ここで、Ｑ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｒ^１０ａ、Ｒ^１０ｂ、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃおよびＲ^１１ｄは上述の意味を有している。

である。ここで、Ｑ、Ｒ^１０ａおよびＲ^１０ｂは上述の意味を有している。

一実施形態において、Ｒ^１０ａは、任意に置換されているアリール、アラルキルまたは任意に置換されているアルキルである。一実施形態において、Ｒ^１０ｂは水素である。他の実施形態において、Ｒ^１０ａは任意に置換されているアリールであり、Ｒ^１０ｂは水素である。一実施形態において、ＱはＳである。一実施形態において、ＱはＮＲ^１２である。一実施形態において、Ｒ^１２は水素または任意に置換されているアルキルである。他の実施形態において、Ｒ^１２は水素である。

である。ここで、Ｑ、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃおよびＲ^１１ｄは上述の意味を有している。

一実施形態において、Ｒ^１１ａは、任意に置換されているアリール、アラルキルまたは任意に置換されているアルキルである。一実施形態において、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃおよびＲ^１１ｄは水素である。他の実施形態において、Ｒ^１１ａは任意に置換されているアリールであり、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃおよびＲ^１１ｄは水素である。他の実施形態において、Ｒ^１１ｄは任意に置換されているアリールであり、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂおよびＲ^１１ｃは水素である。一実施形態において、ＱはＳである。一実施形態において、ＱはＮＲ^１２である。一実施形態において、Ｒ^１２は水素または任意に置換されているアルキルである。他の実施形態において、Ｒ^１２は水素である。

である。ここで、Ｑ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３およびＲ^１１ａは上述の意味を有している。

一実施形態において、Ｒ^１１ａは任意に置換されているアリール、アラルキルまたは任意に置換されているアルキルであり、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３の少なくとも１つはＮである。一実施形態において、Ｒ^１１ａは任意に置換されているアリールである。一実施形態において、Ｚ^１はＮであり、Ｚ^２およびＺ^３はＣＨである。一実施形態において、Ｚ^２はＮであり、Ｚ^１およびＺ^３はＣＨである。一実施形態において、Ｚ^３はＮであり、Ｚ^１およびＺ^２はＣＨである。一実施形態において、Ｚ^１およびＺ^３はＮであり、Ｚ^２はＣＨである。一実施形態において、ＱはＳである。一実施形態において、ＱはＯである。一実施形態において、ＱはＮＲ^１２である。一実施形態において、Ｒ^１２は水素または任意に置換されているアルキルである。他の実施形態において、Ｒ^１２は水素である。

特定の他の実施形態において、Ｓｍａｃ模倣物は、式ＶＩＩＩ：

の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩もしくはプロドラッグであり、ここで、Ａ_１およびＸは、任意に置換されているアルキルであり、ｍは１または２であり、Ｑは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^１２であり、Ｒ^１２は、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリールまたは任意に置換されているヘテロシクロであり、Ｒ^１０ａおよびＲ^１０ｂは独立して、水素、任意に置換されているアルキル、ハロアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクロ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミドおよびスルホンアミドからなる群から選択される。

一実施形態において、ｍは２である。他の実施形態において、ｍは１である。一実施形態において、Ｒ^１０ａは任意に置換されているアリールである。他の実施形態において、Ｒ^１０ｂは水素である。他の実施形態において、Ｒ^１０ａは任意に置換されているアリールであり、Ｒ^１０ｂは水素である。一実施形態において、Ｒ^９は水素または任意に置換されているアリールである。一実施形態において、ＱはＳである。

特定の他の実施形態において、Ｓｍａｃ模倣物は、式ＩＸ：

の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩もしくはプロドラッグであり、ここで、Ａ_１およびＸは、任意に置換されているアルキルであり、ｍは１または２であり、Ｑは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^１２であり、Ｒ^１２は、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリールまたは任意に置換されているヘテロシクロであり、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃおよびＲ^１１ｄは独立して、水素、任意に置換されているアルキル、ハロアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクロ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミドおよびスルホンアミドからなる群から選択される。

一実施形態において、ｍは２である。他の実施形態において、ｍは１である。一実施形態において、Ｒ^１１ａは任意に置換されているアリール、アラルキル、または任意に置換されているアルキルである。一実施形態において、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃおよびＲ^１１ｄは水素である。他の実施形態において、Ｒ^１１ａは任意に置換されているアリールであり、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃおよびＲ^１１ｄは水素である。他の実施形態において、Ｒ^１１ｄは任意に置換されているアリールであり、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂおよびＲ^１１ｃは水素である。一実施形態において、ＱはＮＲ^１２である。一実施形態において、Ｒ^１２は水素または任意に置換されているアルキルである。他の実施形態において、Ｒ^１２は水素である。一実施形態において、ＱはＳである。一実施形態において、ＱはＯである。

特定の他の実施形態において、Ｓｍａｃ模倣物は、式Ｘ：

の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩もしくはプロドラッグであり、ここで、Ａ_１およびＸが、任意に置換されているアルキルであり、Ｒ^９は、任意に置換されているアルキル、またはアラルキルであり、ｍは１または２であり、Ｑは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^１２であり、Ｒ^１２は、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリールまたは任意に置換されているヘテロシクロであり、Ｒ^１０ａおよびＲ^１０ｂは独立して、水素、任意に置換されているアルキル、ハロアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクロ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミドおよびスルホンアミドからなる群から選択される。

一実施形態において、ｍは２である。他の実施形態において、ｍは１である。一実施形態において、Ｒ^１０ａは任意に置換されているアリールである。一実施形態において、Ｒ^１０ｂは水素である。他の実施形態において、Ｒ^１０ａは任意に置換されているアリールであり、Ｒ^１０ｂは水素である。一実施形態において、Ｒ^１２は任意に水素または置換されているアルキルである。一実施形態において、Ｒ^９は−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。一実施形態において、ＱはＳである。

特定の他の実施形態において、Ｓｍａｃ模倣物は、式ＸＩ：

の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩もしくはプロドラッグであり、ここで、Ａ_１およびＸは、任意に置換されているアルキルであり、Ｒ^９は、任意に置換されているアルキル、またはアラルキルであり、ｍは１または２であり、Ｑは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^１２であり、Ｒ^１２は、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリールまたは任意に置換されているヘテロシクロであり、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃおよびＲ^１１ｄは独立して、水素、任意に置換されているアルキル、ハロアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクロ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミドおよびスルホンアミドからなる群から選択される。

一実施形態において、ｍは２である。他の実施形態において、ｍは１である。一実施形態において、Ｒ^１１ａは任意に置換されているアリール、アラルキル、または任意に置換されているアルキルである。一実施形態において、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃおよびＲ^１１ｄは水素である。他の実施形態において、Ｒ^１１ａは任意に置換されているアリールであり、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃおよびＲ^１１ｄは水素である。他の実施形態において、Ｒ^１１ｄは任意に置換されているアリールであり、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂおよびＲ^１１ｃは水素である。一実施形態において、ＱはＮＲ^１２である。一実施形態において、Ｒ^１２は水素または任意に置換されているアルキルである。他の実施形態において、Ｒ^１２は水素である。一実施形態において、ＱはＳである。一実施形態において、ＱはＯである。一実施形態において、Ｒ^９は−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。

特定の他の実施形態において、Ｓｍａｃ模倣物は、式Ｘの化合物であり、ここで、Ａ_１およびＸはメチルであり、ｍは１であり、Ｒ^９は任意に置換されているアルキル、またはアラルキルであり、Ｒ^１０ａは任意に置換されているアリールであり、Ｒ^１０ｂは水素であり、ＱはＳである。

特定の他の実施形態において、Ｓｍａｃ模倣物は、式ＸＩａ：

の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩もしくはプロドラッグであり、ここで、Ｒ^９は任意に置換されているアルキル、またはアラルキルであり、Ｒ^１１ａは任意に置換されているアリールである。

本明細書において、それ自身または他の基の一部によって使用されるとき、“アルキル”という用語は、１から１８の炭素または示されている炭素数（例えば、Ｃ_１−１８は１から１８の炭素を意味する）を有している、直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪族炭化水素を指す。他の実施形態において、アルキルはＣ_１−６アルキルである。他の実施形態において、アルキルはＣ_１−４アルキルである。例示的なアルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、ｎ−オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニルおよびデシルなどが挙げられる。

本明細書において、それ自身または他の基の一部によって使用されるとき、“任意に置換されているアルキル”という用語は、上述のように規定されるアルキルが、独立してヒドロキシ（すなわち−ＯＨ）、ニトロ（すなわち−ＮＯ_２）、シアノ（すなわち−ＣＮ）、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミドもしくはスルホンアミドから選択される置換基を１，２もしくは３つ用いて置換されているか、または置換されていないものを意味する。一実施形態において、任意に置換されているアルキルは置換基を２つ用いて置換されている、他の実施形態において、任意に置換されているアルキルは置換基を１つ用いて置換されている。他の実施形態において、置換基はヒドロキシ（すなわちヒドロキシアルキル）またはアミノ（すなわちアミノアルキル）から選択される。例示的な任意に置換されているアルキルとしては、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ、ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルなどが挙げられる。

本明細書において、それ自身または他の基の一部によって使用されるとき、“アルキレニル”という用語は、１つ，２つ，３つまたは４つの結合しているメチレン基を含んでいる２価のアルキルラジカルを指す。例示的なアルキレニル基としては、−（ＣＨ_２）−、−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−および−（ＣＨ_２）_４−が挙げられる。

本明細書において、それ自身または他の基の一部によって使用されるとき、“ハロアルキル”という用語は、１〜６のハロ置換基を有している、上述のように規定されるアルキルを指す。一実施形態において、ハロアルキルは、１つ，２つまたは３つのハロ置換基を有している。例示的なハロアルキル基としては、トリフルオロメチルおよび−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆなどが挙げられる。

本明細書において、それ自身または他の基の一部によって使用されるとき、“ヒドロキシアルキル”という用語は、１つ，２つまたは３つのヒドロキシ置換基を有している、上述のように規定されるアルキルを指す。一実施形態において、ヒドロキシアルキルは１つのヒドロキシ置換基を有している。例示的なヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルなどが挙げられる。

本明細書において、それ自身または他の基の一部によって使用されるとき、“アラルキル”という用語は、任意に置換されているアリール置換基を１つ，２つまたは３つ有している、任意に置換されている上述のように規定されるアルキルを指す。一実施形態において、アラルキルは、任意に置換されているアリール置換基を２つ有している。他の実施形態において、アラルキルは、任意に置換されているアリール置換基を１つ有している。他の実施形態において、アラルキルはアリール（Ｃ_１−６アルキル）である。他の実施形態において、アリール（Ｃ_１−６アルキル）は、任意に置換されているアリール置換基を２つ有している。他の実施形態において、アリール（Ｃ_１−６アルキル）は、任意に置換されているアリール置換基を１つ有している。例示的なアラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェニルエチル、（４−フルオロフェニル）エチル、フェニルプロピル、ジフェニルメチル（すなわちＰｈ_２ＣＨ−）およびジフェニルエチル（すなわちＰｈ_２ＣＨＣＨ_２−）が挙げられる。

本明細書において、それ自身または他の基の一部によって使用されるとき、“シクロアルキル”という用語は、３から１２の炭素原子（すなわちＣ_３−１２シクロアルキル）または示されている炭素数を有している１つから３つの環を含んでいる、飽和または部分的に不飽和の（１つまたは２つの二重結合を含んでいる）環状炭化水素基を指す。一実施形態において、シクロアルキルは１つの環を有している。他の実施形態において、シクロアルキルはＣ_３−７シクロアルキルである。例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル。シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリンおよびアダマンチルが挙げられる。

本明細書において、それ自身または他の基の一部によって使用されるとき、“任意に置換されているシクロアルキル”という用語は、上述のように規定されるシクロアルキルが、１つ，２つまたは３つの置換基（それぞれが独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、任意に置換されているアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミドまたはスルホンアミドから選択される）を用いて置換されているもの、または非置換であるものを意味する。また、“任意に置換されているシクロアルキル”は、上述のように規定されるシクロアルキルが任意に置換されているアリールに縮合され得るものを意味する。例示的な任意に置換されているシクロアルキルとしては、

などが挙げられる。

本明細書において、それ自身または他の基の一部によって使用されるとき、“アルケニル”という用語は、炭素−炭素の二重結合を１つ，２つまたは３つ含んでいる、上述のように規定されるアルキル基を指す。一実施形態において、アルケニルは、炭素−炭素の二重結合を１つ有している。例示的なアルケニル基としては、−ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３などが挙げられる。

本明細書において、それ自身または他の基の一部によって使用されるとき、“任意に置換されているアルケニル”という用語は、上述のように規定されるアルケニルが、１つ，２つまたは３つの置換基（それぞれが独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、任意に置換されているアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミドまたはスルホンアミドから選択される）を用いて置換されているもの、または非置換であるものを意味する。例示的な任意に置換されているアルケニル基としては、−ＣＨ＝ＣＨＰｈおよび−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＰｈなどが挙げられる。

本明細書において、それ自身または他の基の一部によって使用されるとき、“シクロアルケニル”という用語は、炭素−炭素の二重結合を１つ，２つまたは３つ含んでいる、上述のように規定されるシクロアルキル基を指す。一実施形態において、アルケニルは、炭素−炭素の二重結合を１つ有している。例示的なシクロアルケニル基としては、シクロペンテンおよびシクロヘキセンなどが挙げられ得る。

本明細書において、それ自身または他の基の一部によって使用されるとき、“任意に置換されているシクロアルケニル”という用語は、上述のように規定されるシクロアルケニルが、１つ，２つまたは３つの置換基（それぞれが独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、任意に置換されているアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミドまたはスルホンアミドから選択される）を用いて置換されているもの、または非置換であるものを意味する。

本明細書において、それ自身または他の基の一部によって使用されるとき、“アルキニル”という用語は、炭素−炭素の三重結合を１つ〜３つ含んでいる上述のように規定されるアルキル基を指す。一実施形態において、アルキニルは、炭素−炭素の三重結合を１つ有している。例示的なアルキニル基としては、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨおよび−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３が挙げられる。

本明細書において、それ自身または他の基の一部によって使用されるとき、“任意に置換されているアルキニル”という用語は、上述のように規定されるアルキニルが、１つ，２つまたは３つの置換基（それぞれが独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、任意に置換されているアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミドまたはスルホンアミドから選択される）を用いて置換されているもの、または非置換であるものを意味する。例示的な任意に置換されているアルキニルとしては、−Ｃ≡ＣＰｈおよび−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＰｈなどが挙げられる。

本明細書において、それ自身または他の基の一部によって使用されるとき、“アリール”という用語は、６〜１４の炭素原子を有している単環式および二環式の芳香族環系（すなわちＣ_６−１４アリール）を指す。当該芳香族環系は、例えば、フェニル（Ｐｈと略される）、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどである。

本明細書において、それ自身または他の基の一部によって使用されるとき、“任意に置換されているアリール”という用語は、上述のように規定されるアリールが、１つ，２つまたは３つの置換基（それぞれが独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、任意に置換されているアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミドまたはスルホンアミドから選択される）を用いて置換されているもの、または非置換であるものを意味する。一実施形態において、任意に置換されているアリールは、任意に置換されているフェニルである。一実施形態において、任意に置換されているフェニルは、４つの置換基を有している。他の実施形態において、任意に置換されているフェニルは、３つの置換基を有している。他の実施形態において、任意に置換されているフェニルは、２つの置換基を有している。他の実施形態において、任意に置換されているフェニルは、１つの置換基を有している。例示的な任意に置換されているアリール基としては、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、２−エチルフェニル、３−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニルおよび３，５−ジメトキシフェニル、４−メチルフェニルなどが挙げられる。任意に置換されているアリールという用語は、任意に置換されている縮合されたシクロアルキルおよび任意に置換されている縮合されたヘテロシクロを有している基を包含することが意図されている。例としては、

などが挙げられる。

本明細書において、それ自身または他の基の一部によって使用されるとき、“ヘテロアリール”という用語は、１つ，２つ，３つもしくは４つの異種原子（それぞれ独立して、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される）および５〜１４の炭素原子を有している、単環式および二環式の芳香族環系（すなわちＣ_５−１４ヘテロアリール）を指す。一実施形態において、ヘテロアリールは３つの異種原子を有している。一実施形態において、ヘテロアリールは２つの異種原子を有している。一実施形態において、ヘテロアリールは１つの異種原子を有している。例示的なヘテロアリール基としては、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、４−ベンズイミダゾリル、５−ベンズイミダゾリル、２−ベンズチアゾリル、４−ベンズチアゾリル、５−ベンズチアゾリル、５−インドリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノオキサリニル、５−キノオキサリニル、２−キノリル、３−キノリルおよび６−キノリルなどが挙げられる。ヘテロアリールという用語は、適切な窒素酸化物を包含することが意図されている。

本明細書において、それ自身または他の基の一部によって使用されるとき、“任意に置換されているヘテロアリール”という用語は、上述のように規定されるヘテロアリールが、１つ〜４つの置換基、典型的に１つまたは２つの置換基（それぞれが独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、任意に置換されているアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミドまたはスルホンアミドから選択される）を用いて置換されているもの、または非置換であるものを意味する。一実施形態において、任意に置換されているヘテロアリールは１つの置換基を有している。他の実施形態において、上記置換基は、任意に置換されているアリール、アラルキル、または任意に置換されているアルキルである。他の実施形態において、上記置換基は、任意に置換されているフェニルである。利用可能な任意の炭素原子または窒素原子が置換され得る。例示的な任意に置換されているヘテロアリール基としては、

などが挙げられる。

本明細書において、それ自身または他の基の一部によって使用されるとき、“ヘテロシクロ”は、部分的に不飽和（１つまたは２つの二重結合を含んでいる）または飽和の環状基を指す。当該環状基は、３から１２の炭素原子ならびに１もしくは２の酸素原子、硫黄原子または窒素原子を有している１つから３つの環を含んでいる。ヘテロシクロは、必要に応じて、炭素原子または窒素原子を介して、分子の残りの部分と結合され得る。例示的なヘテロシクロ基としては、

などが挙げられる。

本明細書において、それ自身または他の基の一部によって使用されるとき、“任意に置換されているヘテロシクロ”という用語は、上述のように規定されるヘテロシクロが、１つ〜４つの置換基、典型的に１つまたは２つの置換基（それぞれが独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、任意に置換されているアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミド、スルホンアミド、−ＣＯＲ^ｃ、−ＳＯ_２Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｅ）ＣＯＲ^ｆ、−Ｎ（Ｒ^ｅ）ＳＯ_２Ｒ^ｇまたは−Ｎ（Ｒ^ｅ）Ｃ＝Ｎ（Ｒ^ｈ）−アミノから選択される）を用いて置換されているもの、または非置換であるものを意味する。置換は、任意に使用可能な炭素原子または窒素原子に存在し得る。例示的な置換されているヘテロシクロ基としては、

などが挙げられる。任意に置換されているヘテロシクロは、アリール基と縮合されて、上述のように規定される任意に置換されているアリールを提供し得る。

本明細書において、それ自身または他の基の一部によって使用されるとき、“アルコキシ”という用語は、末端の酸素原子に結合されている、ハロアルキル、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアルケニルまたは任意に置換されているアルキニルを指す。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、tert-ブトキシおよび−ＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２などが挙げられる。

本明細書において、それ自身または他の基の一部によって使用されるとき、“アリールオキシ”という用語は、末端の酸素原子に結合されている、任意に置換されているアリールを指す。例示的なアリールオキシとしては、フェノキシなどが挙げられる。

本明細書において、それ自身または他の基の一部によって使用されるとき、“アラルキルオキシ”という用語は、末端の酸素原子に結合されているアラルキルを指す。例示的なアラルキルオキシ基としては、ベンゾイルオキシなどが挙げられる。

本明細書において、それ自身または他の基の一部によって使用されるとき、“アルキルチオ”という用語は、末端の硫黄原子に結合されている、ハロアルキル、アラルキル、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアルケニルまたは任意に置換されているアルキニルを指す。例示的なアルキル基としては、−ＳＣＨ_３などが挙げられる。

本明細書において、それ自身または他の基の一部によって使用されるとき、“ハロ”または“ハロゲン”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。一実施形態において、ハロはフルオロまたはクロロである。

本明細書において、それ自身または他の基の一部によって使用されるとき、“アミノ”という用語は、式−ＮＲ^ａＲ^ｂのラジカルを指す。ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して、水素、ハロアルキル、アラルキル、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているヘテロシクロ、任意に置換されているアリールまたは任意に置換されているヘテロアリールであり；Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合している窒素原子とともに、任意に置換されている４員環から７員環のヘテロシクロを形成する。例示的なアミノ基としては、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）および−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２Ｐｈなどが挙げられる。

本明細書において、それ自身または他の基の一部によって使用されるとき、“カルボキシアミノ”という用語は、式−ＣＯ−アミノのラジカルを指す。例示的なカルボキシアミノ基としては、−ＣＯＮＨ_２−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ_３、−ＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈ、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２およびＣＯＮ（Ｈ）ＣＨＰｈ_２などが挙げられる。

本明細書において、それ自身または他の基の一部によって使用されるとき、“スルホンアミド”という用語は、式−ＳＯ_２−アミノのラジカルを指す。例示的なスルホンアミド基としては、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３および−ＳＯ_２Ｎ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。

本明細書に使用されるとき、“約”という用語は記載されている数値の±１０％の値を含んでいる。したがって、“約１０”は９〜１１を意味する。

本明細書に使用されるとき、“離脱基”という用語は、特定の反応において基質の残余部分または主要部分と見做される原子または基から引き離される原子または基を指す。アミドカップリング反応において、例示的な離脱基（すなわちＬ^１によって表される離脱基）としては、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＯＣ_６Ｆ_５およびＯ（ＣＯ）アルキルなどが挙げられ得る。一実施形態において、離脱基Ｌ^１は−Ｃｌである。他の実施形態において、離脱基Ｌ^１は−ＯＨの活性化された形態（例えば、ＯＢｔ、Ｏ−アシルイソ尿酸）である。活性化剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ベンゾトリアゾール−（１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｏｐ））が、アミドの形成に関するカルボン酸（すなわち離脱基は−ＯＨである）を活性化するために採用され得る。当該活性化剤は、有機合成の当業者にとって周知である。また、他の添加剤（例えば、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシニミド（ＨＯＳｕ））が加えられて、反応要素（例えば、速度、収量、純度、ラセミ化）を最適化し得る。求核置換反応（例えば、Ｓ_Ｎ２反応）において、例示的な離脱基（すなわちＬ^２によって表される離脱基）としては、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ_２Ｍｅ（メシレート）、−ＯＳＯ_２ＣＦ_３（トリフレート）、−ＯＳＯ_２Ｃ_６Ｈ_５（ベシレート）および−ＯＳＯ_２ＣＨ_３Ｃ_６Ｈ_４（トシレート）が挙げられる。一実施形態において、離脱基Ｌ^２は−Ｃｌまたは−Ｂｒである。他の実施形態において、離脱基Ｌ^２は−Ｂｒである。

本明細書に使用されるとき、“アミノ保護基”という用語は、分子の他の官能基または部分に対する反応が実施されている間に、アミノ官能性を遮断する（すなわち保護する）基を指す。当業者は、アミノ保護基の選択、結合および切断に精通しており、多くの保護基が当該技術において公知であり、１つまたは別の保護基の適合性が計画された合成手順の詳細に依存することを適切に理解する。これを主題とする論文（例えば、引用によってその開示事項が援用されるGreene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3rd Ed., pp. 17-245 (J. Wiley & Sons, 1999)）が、参考として利用可能である。好適なアミン保護基としては、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）基、tert-ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）基、フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）基およびベンジル（Ｂｎ）基が挙げられる。

本明細書を通して、これらの基および置換基は好適な部分および化合物を提供するために選択される。

本発明の特定の化合物は、立体異性体（光学異性体が挙げられる）として存在し得る。本発明は、すべての立体異性体（個々の純粋な立体異性体調製物およびそれぞれの濃縮された調製物の両方、ならびに当業者にとって周知の方法にしたがって分離され得るそのような立体異性体のラセミ混合物および個々の光学異性体のラセミ混合物の両方）を包含している。

ある実施形態において、式Ｉの化合物は、

である。

本発明の他の実施形態において、式Ｉの化合物は、

である。

本発明の特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、

または薬学的に受容可能なこれらの塩もしくはプロドラッグからなる群から選択される。

また、本発明は、式ＸＩＩ：

の化合物を調製する方法に関し、当該方法が、
（ａ）式ＸＩＩＩ：

の化合物をアンモニアと縮合させて、式ＸＩＶ：

の化合物を生成させる工程、ならびに、
（ｂ）式ＸＶＩＩの化合物を環化させて式ＸＩＩの化合物を生成させる工程を包含しており、
ここで、
Ｒ^１３が、Ｎ（Ｈ）Ｐ^１および、

からなる群から選択され；
Ｐ^１が、アミン保護基であり；
Ａ_１およびＡ_２が独立して、水素および任意に置換されているアルキルからなる群から選択され、ここで、Ａ_２が存在しない場合にＶがＯであり；
Ｖが、Ｎ、ＣＨおよびＯからなる群から選択され；
Ｗが、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
Ｘが、水素、任意に置換されているアルキル、およびアラルキルからなる群から選択され；
Ｙが、ＣＯＮ（Ｒ^１）、Ｎ（Ｒ^１）ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、（ＣＨ_２）_１−３、任意に置換されているアリール、および任意に置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、１つ以上のＣＨ_２基が、Ｏ、ＳまたはＮＲ^１によって置換され得；
Ｚが、（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｒであり；
Ｕが、ＣＲ^５ａＲ^５ｂおよびＮＲ^６からなる群から選択され；
ｍが、１または２であり；
ｒが、０−３であり；
Ｒ^１が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、および任意に置換されているヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂのそれぞれが独立して、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、および任意に置換されているヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒ^６が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクロ、およびＣＯＲ^９からなる群から選択され；
Ｒ^９が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、および任意に置換されているヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒ^１０ａおよびＲ^１０ｂが独立して、水素、任意に置換されているアルキル、ハロアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、および任意に置換されているヘテロシクロからなる群から選択される。

一実施形態において、Ｒ^１３は−Ｎ（Ｈ）Ｐ^１である。一実施形態において、Ｐ^１はカルボベンジルオキシ、tert-ブチルオキシカルボニルおよびベンジルからなる群から選択される。一実施形態において、Ｐ^１はカルボベンジルオキシおよびtert-ブチルオキシカルボニルからなる群から選択される。一実施形態において、Ｐ^１はカルボベンジルオキシである。一実施形態において、Ｐ^１はtert-ブチルオキシカルボニルである。一実施形態において、ＵはＣＨ_２である。一実施形態において、ＵはＮＣＯＲ^９である。他の実施形態において、Ｒ^９は任意に置換されているアルキルである。一実施形態において、ｍは２である。一実施形態において、ｍは１である。

一実施形態において、Ｌ^２は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ_２Ｍｅ、−ＯＳＯ_２ＣＦ_３、−ＯＳＯ_２Ｃ_６Ｈ_５、および−ＯＳＯ_２ＣＨ_３Ｃ_６Ｈ_４からなる群から選択される。他の実施形態において、Ｌ^２は−Ｃｌおよび−Ｂｒからなる群から選択される。他の実施形態において、Ｌ^２は−Ｂｒである。一実施形態において、Ｒ^１０ａは任意に置換されているフェニルである。一実施形態において、Ｒ^１０ｂは水素である。

一実施形態において、Ｒ^１３は、

である。一実施形態において、ＹはＣＯＮ（Ｈ）であり、ＷはＣＨであり、ｒは０であり、ＶはＮである。一実施形態において、ＵはＣＨ_２である。一実施形態において、ＵはＮＣＯＲ^９である。他の実施形態において、Ｒ^９は任意に置換されているアルキルである。一実施形態において、ｍは２である。一実施形態において、ｍは１である。

一実施形態において、アンモニアは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下において、約−２０℃から約２５℃、不活性な有機溶媒（例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなど）において、式ＸＩＩＩの化合物と縮合される。一実施形態において、式ＸＩＶの化合物は、約−２０℃から約４５℃、不活性な有機溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）において、Ｐ_４Ｓ_１０を用いて式ＸＶの化合物に転化される。一実施形態において、式ＸＶの化合物と式ＸＶＩの化合物との縮合は、約０℃から約５０℃、不活性な有機溶媒（例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなど）において実施される。一実施形態において、式ＸＶＩＩの化合物は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはブタノールにおいて環化される。一実施形態において、式ＸＶＩＩの化合物の環化は、約２５℃から約１００℃、一実施形態において、約３０℃において実施される。一実施形態において、式ＸＶＩＩＩの化合物の環化は、還流している溶液において実施される。一実施形態において、式ＸＶＩＩＩの化合物の環化は、還流しているエタノールにおいて実施される。

上述の反応のいずれかの進行は、当該分野において公知の分析法（例えば、ＴＬＣ、ＬＣ、ＬＣ／ＭＳ、ＨＰＬＣ、ＮＭＲなど）によって監視される。式ＸＩＩの化合物および任意の（複数の）合成中間体（すなわち式ＸＩＶ、式ＸＶまたは式ＸＶＩＩの化合物）は、当該分野において公知の手法（例えば、通常および逆相のカラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲル上におけるカラムクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣ）、結晶化、抽出など）によって単離され得、精製され得る。このようにして単離された生成物は、純度が所望の水準に達するまで、さらなる精製（例えば、再結晶化）にかけられ得る。一実施形態において、式ＸＩＩの化合物は、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上の純度を有している。

他の実施形態において、本発明は式ＸＶＩＩＩ：

の化合物を調製する方法に関し、当該方法は、
（ａ）式ＸＩＩＩ：

の化合物を式ＸＩＸ：

の化合物と縮合させて、式ＸＸ：

の化合物を生成させる工程、ならびに、
（ｂ）式ＸＸの化合物を環化させて、式ＸＶＩＩＩの化合物を生成させる工程を包含し、
ここで、
Ｒ^１３が、Ｎ（Ｈ）Ｐ^１および、

からなる群から選択され；
Ｐ^１が、アミン保護基であり；
Ａ_１およびＡ_２が独立して、水素および任意に置換されているアルキルからなる群から選択され、ここで、Ａ_２が存在しない場合にＶがＯであり；
Ｖが、Ｎ、ＣＨおよびＯからなる群から選択され；
Ｗが、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
Ｘが、水素、任意に置換されているアルキル、およびアラルキルからなる群から選択され；
Ｙが、ＣＯＮ（Ｒ^１）、Ｎ（Ｒ^１）ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、（ＣＨ_２）_１−３、任意に置換されているアリール、および任意に置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、１つ以上のＣＨ_２基が、Ｏ、ＳまたはＮＲ^１によって置換され得；
Ｚが、（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｒであり；
Ｕが、ＣＲ^５ａＲ^５ｂおよびＮＲ^６からなる群から選択され；
ｍが、１または２であり；
ｒが、０−３であり；
Ｒ^１が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、および任意に置換されているヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂのそれぞれが独立して、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリールおよび任意に置換されているヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒ^６が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクロ、およびＣＯＲ^９からなる群から選択され；
Ｒ^９が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、および任意に置換されているヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃおよびＲ^１１ｄが独立して、水素、任意に置換されているアルキル、ハロアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクロ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミドおよびスルホンアミドからなる群から選択され；
Ｒ^１２が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、および任意に置換されているヘテロシクロからなる群から選択される。

一実施形態において、Ｒ^１１ａは任意に置換されているフェニルである。一実施形態において、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃおよびＲ^１１ｄは水素である。一実施形態において、Ｒ^１１ａは任意に置換されているフェニルであり、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃおよびＲ^１１ｄは水素である。一実施形態において、ｍは２である。一実施形態において、ｍは１である。一実施形態において、ＵはＣＨ_２である。一実施形態において、ＵはＮＣＯＲ^９である。他の実施形態において、Ｒ^９は任意に置換されているアルキルである。一実施形態において、Ｒ^１２は水素である。

一実施形態において、Ｒ^１３は−Ｎ（Ｈ）Ｐ^１である。一実施形態において、Ｐ^１はカルボベンジルオキシ、tert-ブチルオキシカルボニルおよびベンジルからなる群から選択される。一実施形態において、Ｐ^１はカルボベンジルオキシおよびtert−ブチルオキシカルボニルからなる群から選択される。一実施形態において、Ｐ^１はカルボベンジルオキシである。一実施形態において、Ｐ^１はtert−ブチルオキシカルボニルである。一実施形態において、ＵはＣＨ_２である。一実施形態において、ＵはＮＣＯＲ^９である。他の実施形態において、Ｒ^９は任意に置換されているアルキルである。一実施形態において、ｍは２である。一実施形態において、ｍは１である。

一実施形態において、Ｒ^１３は、

一実施形態において、式ＸＩＩＩの化合物は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下において、約−２０℃から約２５℃、不活性な有機溶媒（例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなど）において、式ＸＩＸの化合物と縮合される。一実施形態において、式ＸＸの化合物は、約２５℃から約１１８℃の酢酸において環化される。他の実施形態において、式ＸＸの化合物は、還流している酢酸において環化される。

上述の反応のいずれかの進行は、当該分野において公知の分析法（例えば、ＴＬＣ、ＬＣ、ＬＣ／ＭＳ、ＨＰＬＣ、ＮＭＲなど）によって監視される。式ＸＶＩＩＩの化合物および任意の（複数の）合成中間体（すなわち式ＸＩＸの化合物）は、当該分野において公知の手法（例えば、通常および逆相のカラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲル上におけるカラムクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣ）、結晶化、抽出など）によって単離され得、精製され得る。このようにして単離された生成物は、純度が所望の水準に達するまで、さらなる精製（例えば、再結晶化）にかけられ得る。一実施形態において、式ＸＶＩＩＩの化合物は、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上の純度を有している。

また、本発明は、式ＸＸＩ：

の化合物を調製する方法に関し、当該方法は、式ＸＸＩＩＩ：

の化合物を、式ＸＸＩＶ：

（ここでＬ^１は離脱基である）
の化合物と縮合させて、式ＸＸＩの化合物を生成させる工程を包含し、
ここで、
Ａ_１およびＡ_２が独立して、水素および任意に置換されているアルキルからなる群から選択され、ここで、Ａ_２が存在しない場合にＶがＯであり；
Ｖが、Ｎ、ＣＨおよびＯからなる群から選択され；
Ｗが、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
Ｘが、水素、任意に置換されているアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され；
Ｚが、（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｒであり；
Ｕが、ＣＲ^５ａＲ^５ｂおよびＮＲ^６からなる群から選択され；
ｍが、１または２であり；
ｒが、０−３であり；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂのそれぞれが独立して、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、および任意に置換されているヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒ^６が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクロ、およびＣＯＲ^９からなる群から選択され；
Ｒ^９が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、および任意に置換されているヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｔが、任意に置換されているヘテロアリールである。

一実施形態において、ＷはＣＨであり、ＶはＮである、一実施形態において、Ｔは、

からなる群から選択され、
ここで、
Ｑが、Ｏ、ＳおよびＮＲ^１２からなる群から選択され；
Ｒ^１２が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリールおよび任意に置換されているヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒ^１０ａ、Ｒ^１０ｂ、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃおよびＲ^１１ｄが独立して、水素、任意に置換されているアルキル、ハロアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクロ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミドおよびスルホンアミドからなる群から選択される。一実施形態において、ＵはＣＨ_２である。一実施形態において、ＵはＮＣＯＲ^９である。一実施形態において、Ｒ^９は任意に置換されているアルキルである。一実施形態において、ｍは２である。一実施形態において、ｍは１である。

一実施形態において、Ｌ^１は−Ｃｌおよび−ＯＨからなる群から選択される。一実施形態において、Ｌ^１は−ＯＨであり、反応は活性化剤の存在下において実施される。

一実施形態において、式ＸＸＩＩＩの化合物は、式ＸＸＩＩ：

の化合物からＰ^１を除去することによって調製され、ここで、Ｐ^１は離脱基である。一実施形態において、Ｐ^１は、カルボベンジルオキシ、tert−フルオレニルメチルオキシカルボニルまたはベンジルである。一実施形態において、Ｐ^１はカルボベンジルオキシまたはtert−フルオレニルメチルオキシカルボニルである。一実施形態において、Ｐ^１はtert−フルオレニルメチルオキシカルボニルである。

一実施形態において、縮合反応は、不活性な有機溶媒（例えば、アセトニトリル、ベンゼン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジクロロメタン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンまたはテトラヒドロフラン）において実施される。他の実施形態において、縮合反応はテトラヒドロフランにおいて実施される。他の実施形態において、縮合反応はジクロロメタンにおいて実施される。一実施形態において、縮合反応は約−２０℃から約３５℃において実施される。他の実施形態において、縮合反応は約２５℃において実施される。一実施形態において、縮合反応は１時間から４８時間かかって完了する。他の実施形態において、縮合反応は約１２時間かかって完了する。

一実施形態において、Ｌ^１は−Ｃｌ、−ＯＨまたは−ＯＢｔである。一実施形態において、Ｌ^１は−ＯＨまたは−ＯＢｔである。他の実施形態において、縮合反応は、活性化剤の存在下において実施される。他の実施形態において、活性化剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、またはベンゾトリアゾール−（１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートである。他の実施形態において、活性化剤は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである。他の実施形態において、縮合反応は、活性化剤、および反応要素（例えば、純度および収量）を最適化する添加剤の存在下において実施される。他の実施形態において、添加剤はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。

式ＸＸＩＩＩの化合物と式ＸＸＩＶの化合物との間における反応の進行は、当該分野において公知の分析法（例えば、ＴＬＣ、ＬＣ、ＬＣ／ＭＳ、ＨＰＬＣ、ＮＭＲなど）によって監視される。式ＸＸＩの化合物は、当該分野において公知の手法（例えば、通常および逆相のカラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲル上におけるカラムクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣ）、結晶化、抽出など）によって単離され得、精製され得る。このようにして単離された生成物は、純度が所望の水準に達するまで、さらなる精製（例えば、再結晶化）にかけられ得る。一実施形態において、式ＸＸＩの化合物は、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上の純度を有している。

他の実施形態において、本発明は、式ＸＸＩＩ：

を有している化合物に関し、
ここで、
Ｔが、任意に置換されているヘテロアリールであり；
ｍが、１または２であり；
Ｕが、ＣＨ_２またはＮＲ^６であり；
Ｒ^６が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクロおよびＣＯＲ^９からなる群から選択され；
Ｒ^９が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリールおよび任意に置換されているヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｐ^１が、アミン保護基である。

一実施形態において、Ｐ^１はｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルからなる群から選択される。

他の実施形態において、本発明は、式ＸＸＶ：

を有している化合物に関し、
ここで、
Ｔが、任意に置換されているヘテロアリールであり；
ｍが、１または２であり；
Ｕが、ＣＨ_２またはＮＲ^６であり；
Ｒ^６が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクロおよびＣＯＲ^９からなる群から選択され；
Ｒ^９が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリールおよび任意に置換されているヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｘが、水素、任意に置換されているアルキル、およびアラルキルからなる群から選択され；
Ａ^１が、水素および任意に置換されているアルキルからなる群から選択され；
Ｐ^１が、アミン保護基である。

一実施形態において、式ＸＸＶの化合物は、

である。

本発明の化合物は、当業者に公知の方法を用いて調製され得る。より詳細には本発明の化合物は、実施例における例示的な反応によって示されているように調製され得る。

本発明の重要な側面は、アポトーシスの誘導シグナルに応答して、化学式Ｉ−ＸＩａの化合物がアポトーシスを誘導すること、またアポトーシスの誘導を増強することである。したがって、これらの化合物がアポトーシス誘導因子に対する細胞（アポトーシス誘導因子に抵抗性である細胞が挙げられる）の感受性を向上させることが、意図されている。本発明のＩＡＰ阻害剤は、アポトーシスの誘導によって処置、寛解または抑制され得る任意の疾患において、アポトーシスの誘導に使用され得る。よって、本発明は、ＩＡＰタンパク質が過剰に発現している動物を対象とする組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、細胞（例えばがん細胞）が、非病理学的なサンプル（例えば非がん性の細胞）と比べて、高いＩＡＰタンパク質の発現レベルを示す。他の実施形態において、阻害に有効な量の化学式Ｉ−ＸＩａの化合物に応答して、アポトーシスプログラムおよび細胞死を実行することによって、操作にしたがって、細胞が、ＩＡＰタンパク質の高い発現レベルを示していることを明らかにする。この応答は、生存に関するＩＡＰタンパク質の機能に対する、当該細胞における依存性に少なくとも部分的に起因して、生じている。

他の実施形態において、本発明は、１つ以上のアポトーシス調節剤をともなって、アポトーシスと関連する状態を調節することに関する。アポトーシス調節剤の例としては、Ｆａｓ／ＣＤ９５、ＴＲＡＭＰ、ＴＮＦＲＩ、ＤＲ１、ＤＲ２、ＤＲ３、ＤＲ４、ＤＲ５、ＤＲ６、ＦＡＤＤ、ＲＩＰ、ＴＮＦα、Ｆａｓリガンド、ＴＲＡＩＬ、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１またはＴＲＡＩＬ−Ｒ２に対する抗体、Ｂｃｌ−２、ｐ５３、ＢＡＸ、ＢＡＤ、Ａｋｔ、ＣＡＤ、ＰＩ３キナーゼ、ＰＰ１、およびカスパーゼタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。また、アポトーシスの開始、決定および分解の過程に関与する他の薬剤が挙げられる。アポトーシス調節剤の例としては、薬剤の活性、存在、または濃度の変化によって、対象におけるアポトーシスを調節し得る薬剤が挙げられる。好ましいアポトーシス調節剤は、アポトーシスの誘導剤（例えば、ＴＮＦまたはＴＮＦに関連するリガンド、より詳細にはＴＲＡＭＰリガンド、Ｆａｓ／ＣＤ９５リガンド、ＴＮＦＲ−１リガンドまたはＴＲＡＩＬ）である。

いくつかの実施形態において、本発明に係る組成物および方法は、病的な細胞、病的な組織、病的な臓器、または動物における病的な状態および／または疾患状態を処置するために使用される。当該動物は、例えば、哺乳類の対象（ヒトおよび獣医学的な動物が挙げられるが、これらに限定されない）である。この点について、本発明に係る方法および組成物を用いる治療または抑制は、様々な疾患および病変に適している。これらの疾患および病状を例示する非限定的な例としては、乳癌、前立腺癌、リンパ腫、皮膚癌、膵（臓）癌、大腸癌、メラノーマ、悪性黒色腫、卵巣癌、脳腫瘍、原発性脳腫瘍、頭頸部癌、神経膠腫、膠芽腫、肝癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、小細胞肺癌、ウィルムス腫瘍、子宮癌、精巣癌、膀胱癌、膵臓癌、胃癌、大腸癌、前立腺癌、泌尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、骨髄腫、多発性骨髄腫、副腎癌、腎細胞癌、子宮内膜癌、副腎皮質癌、悪性膵インスリノーマ、悪性カルチノイド腫瘍、絨毛癌、菌状息肉腫、悪性高カルシウム血症、子宮肥大症、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性顆粒球性白血病、ヘアリー細胞白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、真性多血症、本態性血小板増加症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、軟部組織肉腫、骨肉腫、原発性マクログロブリン血症および網膜芽細胞腫など、ならびにＴ細胞媒介性およびＢ細胞媒介性の自己免疫疾患；炎症性疾患；感染症（例えばピロリ菌感染と関連して、例えば抗潰瘍剤として）、増殖性疾患；エイズ；変性条件；血管疾患（例えば、主静脈瘤）などが挙げられるが、これらに限定されない。また、本発明の化合物は、プログラムされた細胞死またはアポトーシスの機序に欠陥がある疾患（例えば、多発性硬化症、喘息および関節硬化症など）の処置に有用であり得る。いくつかの実施形態において、処置されるがん細胞は転移性を示し得る。他の実施形態において、処置されるがん細胞は、抗がん剤に耐性であり得る。

いくつかの実施形態において、本発明に係る組成物および方法による処置に適した感染症としては、ウイルス、細菌、真菌、マイコプラズマおよびプリオンなどによって引き起こされる感染症が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明に係るあるいくつかの実施形態は、化学式Ｉ−ＸＩａの化合物および少なくとも１つの付加的な治療剤（化学療法抗悪性腫瘍剤、アポトーシス調節剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌薬および抗炎症剤が挙げられるが、これらに限定されない）の有効量を投与する方法、および／または治療手法（例えば、外科的処置および／または放射線療法）を提供する。

適切な抗がん剤の多くが、本発明に係る方法における使用について考慮される。実際に、本発明は、限定するわけではないが、様々な抗がん剤の投与を意図している。当該抗がん剤としては、アポトーシス誘導剤；ポリヌクレオチド（例えば、アンチセンス、リボザイム、ｓｉＲＮＡ）；ポリペプチド（例えば、酵素および抗体）；生物学的模倣物（例えば、ゴシポールまたはＢＨ３模倣物）；Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質（例えば、Ｂａｘ）と結合（例えば、オリゴマー化または複合体化）する因子；アルカロイド；アルキル化剤；抗腫瘍性の抗生物質；代謝拮抗剤；ホルモン；白金の化合物；モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体（例えば、抗がん剤、毒素またはディフェンシンと抱合されている抗体）、毒素；放射性核種；生物学的な反応の修飾剤（例えば、インターフェロン（例えばＩＦＮ−α）およびインターロイキン（例えばＩＬ−２））；養子免疫療法剤；造血成長因子；腫瘍細胞の分化を誘導する因子（例えば、全トランス型のレチノイン酸）；遺伝子療法剤（アンチセンス療法の試薬およびヌクレオチドなど）；腫瘍ワクチン；血管新生阻害剤；プロテアソーム阻害剤：ＮＦ−КＢ調節剤；抗ＣＤＫ化合物；ＨＤＡＣ阻害阻などが挙げられる。開示されている上記化合物との同時投与に適した化学療法化合物および抗がん療法に関する多くの他の例が当業者に知られている。

特定の実施形態において、抗がん剤は、アポトーシスを誘導または刺激する因子を含んでいる。アポトーシスを誘導する因子としては、放射線（例えば、Ｘ線、ガンマ線、紫外線）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）と関連する因子（例えば、ＴＮＦファミリー受容体タンパク質、ＴＮＦファミリーリガンド、ＴＲＡＩＬ、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１に対する抗体またはＴＲＡＩＬ−Ｒ２に対する抗体）；キナーゼの阻害剤（例えば、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）キナーゼの阻害剤、血管増殖因子受容体（ＶＧＦＲ）キナーゼの阻害剤、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）キナーゼの阻害剤、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）キナーゼの阻害剤、およびＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼの阻害剤（例えばＧＬＥＥＶＥＣ）など）；アンチセンス分子；抗体（例えば、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ、ＲＩＴＵＸＡＮ、ＺＥＶＡＬＩＮおよびＡＶＡＳＴＩＮ）；抗エストロゲン（例えば、ラロキシフェンおよびタモキシフェン）；抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、アミノグルテチミド、ケトコナゾールおよびコルチコステロイド）；シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤（例えば、セレコキシブ、メロキシカム、ＮＳ−３９８、および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ））；抗炎症薬（例えば、フェニルブタゾン、ＤＥＣＡＤＲＯＮ、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ、デキサメタゾン、デキサメタゾンインテンゾル、ＤＥＸＯＮＥ、ＨＥＸＡＤＲＯＬ、ヒドロキシクロロキン、ＭＥＴＩＣＯＲＴＥＮ、ＯＲＡＤＥＸＯＮ、ＯＲＡＳＯＮＥ、オキシフェンブタゾン、ＰＥＤＩＡＰＲＥＤ、フェニルブタゾン、ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ、プレドニゾロン、プレドニゾン、ＰＲＥＬＯＮＥ、およびＴＡＮＤＥＡＲＩＬ）；がんの化学療法剤（例えば、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）、ＣＰＴ−１１、フルダラビン（ＦＬＵＤＡＲＡ）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、デキサメタゾン、ミトキサントロン、ＭＹＬＯＴＡＲＧ、ＶＰ−１６、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、５−ＦＵ、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ボルテゾミブ、ゲフィチニブ、ベバシズマブ、ＴＡＸＯＴＥＲＥ、またはＴＡＸＯＬ）；細胞内シグナル伝達分子；セラミドおよびサイトカイン；スタウロスポリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。

さらなる他の実施形態において、本発明の組成物および方法は、式Ｉ−ＸＩａの化合物、ならびにアルキル化剤、代謝拮抗剤および天然物（例えば、ハーブ、ならびに他の植物および／または動物に由来する化合物）から選択される少なくとも１つの抗増殖剤または抗腫瘍剤を提供する。

本発明に係る組成物および方法における使用に適しているアルキル化剤としては、（１）ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロルエタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン（Ｌ−サルコリシン）、およびクロラムブシル）；（２）エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）；（３）アルキルスルホン酸塩（例えば、ブスルファン）；（４）ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）；ロムスチン（ＣＣＮＵ）；セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）；およびストレプトゾシン（ストレプトゾトシン））；ならびに（５）トリアゼン（例えば、ダカルバジン（ＤＴＩＣ；ジメチルトリアゼノイミド−アゾールカルボキシアミド）が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、本発明に係る組成物および方法における使用に適している代謝拮抗剤としては、（１）葉酸類似体（例えば、メトトレキサート（アメトプテリン）；（２）ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル（５−フルオロウラシル；５−ＦＵ）、フロクスウリジン（フルオロデ−オキシウリジン；ＦｕｄＲ）、およびシタラビン（シトシンアラビノシド））；（３）プリン類似体（例えば、メルカプトプリン（６−メルカプトプリン；６−ＭＰ）、チオグアニン（６−チオグアニン；ＴＧ）、およびペントスタチン（２’−デオキシコホルマイシン））が挙げられるが、これらに限定されない。

さらなる他の実施形態において、本発明の組成物および方法における使用に適している化学療法剤としては、（１）ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン（ＶＬＢ）、ビンクリスチンなど）；（２）エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド、テニポシド）；（３）抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン（ダウノマイシン；ルビドマイシン）、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミスラマイシン）、およびマイトマイシン（マイトマイシンＣ））；（４）酵素（例えば、Ｌ型アスパラギナーゼ）；（５）生物学的反応の修飾因子（例えば、インターフェロンアルファ）；（６）白金配位錯体（例えば、シスプラチン（シス−ＤＤＰ）、およびカルボプラチン）；（７）アントラセンディオン（例えば、ミトキサントロン）；（８）置換ウレア（例えば、ヒドロキシウレア）；（９）メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン（Ｎ−メチルヒドラジン；ＭＩＨ））；（１０）副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン（ｏ，ｐ’−ＤＤＤ）およびアミノグルテチミド）；（１１）副腎皮質ステロイド（例えばプレドニゾン）；（１２）プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、および酢酸メゲストロール）；（１３）エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロールおよびエチニルエストラジオール）；（１４）抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン）；（１５）アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロンおよびフルオキシメステロン）；（１６）抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド）；（１７）性腺刺激ホルモン類似体（例えば、ロイプロリド）が挙げられるが、これらに限定されない。

がん療法において日常的に使用される任意の腫瘍の崩壊剤は、本発明の組成物および方法における用途が見出される。例えば、米国食品医薬品局（ＵＳＦＤＡ）は、米国における使用を認可された腫瘍の崩壊剤薬剤の処方を保持している。ＵＳＦＤＡに対応する国際機関は、同様の処方を保持している。表１は、米国における使用を認可された例示的な抗腫瘍剤のリストを示している。当業者は、米国において認可されたすべての化学療法に対して要求される「製品ラベル」には、例示的な薬剤に関する、認可された適応症、用量の情報および毒性情報などについて記載されていることを適切に理解する。

抗がん剤としては、抗がん活性を有していることが同定されているが、現状において、米国食品医薬品局または他の対応機関によって認可されていないか、または新しい用途に関する調査を受けている化合物がさらに挙げられる。例としては、３−ＡＰ、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート、１７ＡＡＧ、８５２Ａ、ＡＢＩ−００７、ＡＢＲ−２１７６２０、ＡＢＴ−７５１、ＡＤＩ−ＰＥＧ２０、ＡＥ−９４１、ＡＧ−０１３７３６、ＡＧＲＯ１００、アラノシン、ＡＭＧ７０６、抗体Ｇ２５０、抗新生物薬、ＡＰ２３５７３、アパジクオン（apaziquone）、ＡＰＣ８０１５、アチプリモド、ＡＴＮ−１６１、アトラセンタン、アザシチジン、ＢＢ−１０９０１、ＢＣＸ−１７７７、ベバシズマブ、ＢＧ００００１、ビカルタミド、ＢＭＳ２４７５５０、ボルテゾミブ、ブリオスタチン−１、ブセレリン、カルシトリオール、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＢ−２９１４、セフィキシム、セツキシマブ、ＣＧ００７０、シレンジタイド、クロファラビン、コンブレタスタチンＡ４リン酸、ＣＰ−６７５，２０６、ＣＰ−７２４，７１４、ＣｐＧ７９０９、クルクミン、デシタビン、ＤＥＮＳＰＭ、ドキセルカルシフェロール、Ｅ７０７０、Ｅ７３８９、エクチナサイジン７４３、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＫＢ−５６９、エンザスタウリン、エルロチニブ、エクシスリンド、フェンレチニド、フラボピリドール、フルダラビン、フルタミド、ホテムスチン、ＦＲ９０１２２８、Ｇ１７ＤＴ、ガリキシマブ、ゲフィチニブ、ゲニステイン、グルホフファミド、ＧＴＩ−２０４０、ヒストレリン、ＨＫＩ−２７２、ホモハリントニン、ＨＳＰＰＣ−９６、ｈｕ１４．１８−インターロイキン−２の融合タンパク質、ＨｕＭａｘ−ＣＤ４、イロプロスト、イミキモド、インフリキシマブ、インターロイキン−１２、ＩＰＩ−５０４、イロフルベン、イクサベピロン、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ロイプロリド、ＬＭＢ−９抗毒素、ロナファーニブ、ルニリキシマブ、マホスファミド、ＭＢ０７１３３、ＭＤＸ−０１０、ＭＬＮ２７０４、モノクローナル抗体３Ｆ８、モノクローナル抗体Ｊ５９１、モテキサフィン、ＭＳ−２７５、ＭＶＡ−ＭＵＣ１−ＩＬ２、ニルタミド、ニトロカンプトテシン、ノラトレキシド二塩酸塩、ノルバデックス、ＮＳ−９、Ｏ６−ベンジルグアニン、オブリメルセンナトリウム、ＯＮＹＸ−０１５、オレゴボマブ、ＯＳＩ−７７４、パニツムマブ、パラプラチン、ＰＤ−０３２５９０１、ペメトレキセド、ＰＨＹ９０６、ピオグリタゾン、ピルフェニドン、ピキサントロン、ＰＳ−３４１、ＰＳＣ８３３、ＰＸＤ１０１、ピラゾロアクリジン、Ｒ１１５７７７、ＲＡＤ００１、ランピルナーゼ、レベッカマイシン類似体、ｒｈｕアンジオスタチンタンパク質、ｒｈｕＭａｂ２Ｃ４、ロシグリタゾン、ルビテカン（rubitecan）、Ｓ−１、Ｓ−８１８４、サトラプラチン（satraplatin）、ＳＢ−１５９９２、ＳＧＮ−００１０、ＳＧＮ−４０、ソラフェニブ、ＳＲ３１７４７Ａ、ＳＴ１５７１、ＳＵ０１１２４８、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド、スラミン、タラボスタット、タランパネル、タリキダル、テミシロキム、ＴＧＦａ−ＰＥ３８抗毒素、サリドマイド、チマルファシン、チピファルニブ、チラパザミン、ＴＬＫ２８６、トラベクテジン、トリメトレキサートグルクロン酸、ＴｒｏＶａｘ、ＵＣＮ−１、バルプロ酸、ビンフルニン、ＶＮＰ４０１０１Ｍ、ボロシキシマブ、ボリノスタットと、ＶＸ−６８０、ＺＤ１８３９、ＺＤ６４７４、ジレウトン、およびゾスキダル三塩酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。

一実施形態において、抗がん剤は、タキソテール、ゲムシタビン、ラパチニブ（タイケルブ（登録商標））およびエトポシドからなる群から選択される。

当業者は、抗がん剤および他の治療剤のさらなる詳細な説明に関する多くの有益な任意の手引書を任意に参照することができる。当該手引書としては、「the Physician's Desk Reference」、ならびにGoodmanおよびGilmanの「Pharmaceutical Basis of Therapeutics」（第１０版、Hardman等編集、２００２年）が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明は、放射線療法を併用して、式Ｉ−ＸＩａIの化合物を投与する方法を提供する。本発明は、治療線量の放射線を動物に照射するために使用される種類、量、または照射と投与との系によって限定されない。例えば、動物は、光子放射線療法、粒子ビーム放射線療法、他のタイプの放射線療法、およびそれらの組み合わせを受け得る。いくつかの実施形態において、放射線は、線形加速器を用いて動物に照射される。さらなる他の実施形態において、放射線は、ガンマナイフを用いて照射される。

放射線源は動物の外部または内部に存在し得る。体外からの照射療法は、最も一般的であり、例えば線形加速器を使用して、皮膚を透過させて、高エネルギーの放射線のビームを腫瘍部位に導くことに関する。放射線のビームは腫瘍部位に集中するが、通常の健康な組織の曝露を避けることは、ほぼ不可能である。しかし、外部からの放射線は、通常、動物によって十分に許容される。内部からの照射療法は、放射線源（例えば、ビーズ、ワイヤー、ペレット、カプセルおよび粒子）を体内の腫瘍部位またはその近傍に埋め込むこと（がん細胞を特異的に標的にする送達系の使用（例えば、がん細胞結合リガンドに接続されている粒子の使用）が挙げられる）に関する。このような包埋物は、処置の後に除去され得るが、または不活性な状態において体内に残され得る。内部からの照射療法の種類としては、近接照射療法、間質放射線療法、腔内療法および放射免疫療法などが挙げられる。

動物は、放射線増感剤（例えば、メトロニダゾール、ミソニダゾール、動脈内Ｂｕｄｒ、静脈内ヨードデオキシウリジン（ＩｕｄＲ）、ニトロイミダゾール、５−置換−４−ニトロイミダゾール、２Ｈ−イソインドールジオン、[[（２−ブロモエチル）−アミノ］メチル]−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−エタノール、ニトロアニリン誘導体、ＤＮＡ親和性の低酸素症選択的な細胞毒素、ハロゲン化ＤＮＡリガンド、１，２，４−ベンゾトリアジン酸化物、２−ニトロイミダゾール誘導体、含フッ素ニトロアゾール（nitroazole）誘導体、ベンズアミド、ニコチンアミド、アクリジンインターカレーター、５−チオトレトラゾール（thiotretrazole）誘導体、３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール、４，５−ジニトロイミダゾール誘導体、水酸化テキサフィリン、シスプラチン、マイトマイシン、チリパザミン（tiripazamine）、ニトロソウレア、メルカプトプリン、メトトレキサート、フルオロウラシル、ブレオマイシン、ビンクリスチン、カルボプラチン、エピルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンデシン、エトポシド、パクリタキセル、熱（温熱療法）など）、および放射線保護剤（例えば、システアミン、アミノアルキル二水素ホスホロチオエート、アミホスチン（ＷＲ２７２１）、ＩＬ−１、ＩＬ−６など）の投与を、必要に応じて受け得る。放射線増感剤は腫瘍細胞の殺傷度を高める。放射線保護剤は、放射線の有害な作用から、健康な組織を保護する。

許容不可能な負の副作用を生じることなく、放射線の照射量が患者に許容される範囲にある限り、任意の種類の放射線を動物に照射し得る。放射線療法の好適な種類としては、例えば、電離（電磁界）放射線療法（例えば、Ｘ線またはガンマ線）、または粒子ビーム照射療法（例えば、高い線エネルギーの照射）が挙げられる。電離放射線は、イオン化（すなわち、電子の獲得または放出）を起こすために十分なエネルギーを有している粒子または光子を含んでいる放射線と規定される（例えば、参照によってその全体が本明細書に援用される米国特許第5,770,581号に記載されている）。放射線の影響は、少なくとも部分的に医師によって制御され得る。標的細胞の暴露の最大化および低毒性を実現するために、分割照射法が好ましく採用される。

動物に照射される放射線の総線量は、好ましくは約０．０１グレイ（Ｇｙ）から約１００Ｇｙである。より好ましくは、処置の全体を通して、約１０Ｇｙから約６５Ｇｙ（例えば、約１５Ｇｙ、２０Ｇｙ、２５Ｇｙ、３０Ｇｙ、３５Ｇｙ、４０Ｇｙ、４５Ｇｙ、５０Ｇｙ、５５Ｇｙまたは６０Ｇｙ）が照射される。いくつかの実施形態において、放射線の総線量を一日にわたって照射され得るが、理想的には、分割して数日にわたって総線量が照射される。放射線療法は、少なくとも約３日間、例えば、少なくとも５、７、１０、１４、１７、２１、２５、２８、３２、３５、３８、４２、４６、５２または５６日（約１−８週間）にわたって施されることが望ましい。したがって、放射線の毎日の線量は、約１から５Ｇｙ（例えば、約１Ｇｙ、１．５Ｇｙ、１．８Ｇｙ、２Ｇｙ、２．５Ｇｙ、２．８Ｇｙ、３Ｇｙ、３．２Ｇｙ、３．５Ｇｙ、３．８Ｇｙ、４Ｇｙ、４．２Ｇｙ、または４．５Ｇｙ）、好ましくは１から２Ｇｙ（例えば、１．５から２Ｇｙ）になるだろう。放射線の毎日の線量は、標的細胞の崩壊を誘導するために十分な線量であるべきである。期間を延長する場合には、照射が毎日行われないことが好ましく、これによって、動物を休息させつつ、治療効果の実現を可能にする。例えば、処置の各週の間に、照射は、連続する５日間にわたって行われ、２日間には行われないことが好ましく、これによって一週につき２日間の休息が実現される。しかし、動物の応答性および起こり得る任意の副作用に応じて、照射は、１日／週、２日／週、３日／週、４日／週、５日／週、６日／週、または７日／週すべてに行われ得る。放射線療法は、治療期間の任意の時点において開始され得る。好ましくは、照射は、治療期間の１週目または２週目に開始され、残りの治療期間にわたって行われる。例えば、固形腫瘍を処置する６週間にわたる治療期間のうち、１−６週間または２−６週間にわたって放射線が照射される。また、５週間にわたる治療期間のうち、１−５週間または２−５週間にわたって放射線が照射され得る。しかし、これらの例示的な放射線療法の管理スケジュールは、本発明を限定することを意図していない。

また、抗菌療法剤は、本発明において治療剤として使用され得る。微生物の生体の機能を破壊し得るか、阻害し得るか、またはそうでなければ減弱させ得る任意の薬剤、ならびにこのような活性を示すと考えられる任意の薬剤が使用され得る。抗菌剤としては、単独にか、または組み合わせて使用される、天然または合成の抗生物質、抗体、阻害タンパク質（例えば、ディフェンシン）、アンチセンス核酸、および膜破壊剤などが挙げられる。実際には、抗生物質の任意の種類が使用され得、これらとしては、限定するわけではないが、抗菌剤、抗ウイルス剤および抗真菌剤などが挙げられる。

本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉ−ＸＩａの化合物および１つ以上の治療剤もしくは抗がん剤は、１つ以上の以下の条件において：異なる頻度において、異なる期間において、異なる濃度において、異なる投与経路によって、単一の組成物として、別個の組成物として、動物に投与される。いくつかの実施形態において、上記化合物は、治療剤または抗がん剤を投与する前（例えば、治療剤または抗がん剤の投与の、０．５、１、２、３、４、５、１０、１２もしくは１８時間前、１、２、３、４、５もしくは６日前、または１、２、３もしくは４週間前）に投与される。いくつかの実施形態において、上記化合物は、治療剤または抗がん剤を投与した後（例えば、治療剤または抗がん剤の投与の、０．５、１、２、３、４、５、１０もしくは１８時間後、１、２、３、４、５もしくは６日後、または１、２、３もしくは４週間後）に投与される。いくつかの実施形態において、上記化合物および治療剤もしくは抗がん剤は、同時投与されるが、異なるスケジュールにおいて投与される。例えば、上記化合物は毎日投与され、一方で治療剤または抗がん剤は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回または４週間に１回、投与される。他の実施形態において、上記化合物は１週間に１回、投与され、一方で治療剤または抗がん剤は、毎日、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回または４週間に１回、投与される。

本発明の範囲内の組成物は、意図される目的を達成するために有効な量の本発明の化合物が含まれている、すべての組成物を包含する。個体にとっての必要性が異なり、各成分の有効量の最適な範囲は、当業者の能力の範囲において決定される。典型的には、上記化合物は、アポトーシスの誘導に応答を示す疾患に関して処置される哺乳類の体重について、１日につき０．００２５〜５０ｍｇ／ｋｇまたは薬学的に受容可能なそれらの塩の対応量の用量において、哺乳類（例えば、ヒト）に対して経口投与され得る。例えば、疾患の処置、寛解または抑制のために、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇを経口投与する。筋肉内注射の用量は、経口投与の約半分が一般的である。例えば、適切な筋肉内への用量は、約０．００２５〜約２５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ）である。

経口的な単位用量は、約０．０１〜１０００ｍｇ（例えば約０．１〜１００ｍｇ）の上記化合物を含み得る。単位用量は、約０．１〜１０ｍｇ（好都合には約０．２５〜５０ｍｇ）の上記化合物またはその溶媒和物をそれぞれが含んでいる１つ以上の錠剤またはカプセル剤として１日に１回以上にわたって投与され得る。

局所製剤において、上記化合物は、１ｇの担体につき約０．０１〜１００ｍｇの濃度において存在し得る。一実施形態において、上記化合物は、約０．０７〜１．０ｍｇ／ｍｌ、例えば約０．１〜０．５ｍｇ／ｍｌ、例えば約０．４ｍｇ／ｍｌの濃度において存在している。

また、未加工の化学物質として上記化合物を投与することに加えて、本発明の上記化合物は、薬学的に許容可能な適切な担体を含有している薬学的な調製物の一部として投与され得る。当該担体は、上記調製物への上記化合物の加工を容易にする、薬学的に使用され得る賦形剤および助剤化合物から構成される。調製物（特に経口的もしくは局所的に投与され得、投与の好ましい種類のために使用され得る調製物（例えば、錠剤、糖衣錠、徐放トローチおよび徐放カプセル剤、口内洗浄剤およびうがい薬、ゲル、液体懸濁液、ヘアリンス、ヘアゲル、シャンプー）、および直腸に投与され得る調製物（例えば、坐剤）、ならびに点滴によってか、注射によってか、局所的にか、または経口的に投与されるために好適な溶液剤）は、約０．０１から９９パーセント、例えば、０．２５から７５パーセントの活性な（複数の）化合物を、賦形剤と共に含んでいることが好ましい。

本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を受け得る任意の動物に投与され得る。当該動物において最も重要な動物は、哺乳類（例えば、ヒト）であるが、本発明はそれに限定されることを意図されていない。その他の動物としては、家畜（ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌおよびネコなど）が挙げられる。

本発明の化合物および薬学的組成物は、意図される目的を達成する任意の手法によって投与され得る。例えば、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、頬、髄腔内、頭蓋内、鼻腔内または局所経路によって、投与され得る。代わりにか、または同時に、経口経路によって投与され得る。用量は、受容者の年齢、受容者の健康、受容者の体重、現在の処置の種類、もしあれば処置の頻度、および所望される効果の性質に依存する。

本発明の薬学的調製物は、公知の手法（例えば、混合、造粒、糖衣錠製造、溶解または凍結乾燥の従来のプロセス）によって、製造され得る。したがって、経口用の薬学的調製物は、固体賦形剤と活性な化合物との混合によって入手され得る。経口用の薬学的調製物は、所望されるか、または必要とされる場合に錠剤または糖衣錠のコアを得るために、必要に応じて適切な補助剤を追加した後に、生じた混合物を粉砕すること、および顆粒の混合物を加工することによって入手され得る。

特に、適切な賦形剤は、充填剤（例えば、糖類（例えば、ラクトースまたはスクロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロースの調製物）および／またはリン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム））および結合剤（例えばデンプン糊（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプンを用いたデンプン糊）、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン）である。崩壊剤（例えば、上述のデンプン、およびカルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはそれらの塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））が、必要に応じて加えられる。補助剤は、何よりも、流出調節剤および潤滑剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸もしくはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）、および／またはポリエチレングリコール）である。糖衣錠のコアは、必要に応じて、胃液に耐性を示す適切なコーティングが施されている。この目的のために、濃縮された糖の溶液が使用され得る。当該溶液は、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適当な有機溶媒もしくは溶媒混合物を任意に含んでいる。胃液に耐性を示すコーティングを生成するために、適切なセルロース調製物（例えば、アセチルセルロースフタル酸またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸）の溶液が用いられる。例えば、活性な化合物の用量の組み合わせを特徴づけるためにか、または識別するために、錠剤または糖衣錠コーティングに染料または顔料を添加し得る。

経口的に使用され得る他の薬学的調製物としては、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）からできている密閉ソフトカプセルが挙げられる。プッシュフィットカプセルは、充填剤（例えばラクトース）、結合剤（例えばデンプン）、および／または潤滑剤（例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム）、ならびに必要に応じて安定剤とともに混合され得る顆粒の形態として、活性な化合物を含み得る。ソフトカプセルにおいて、活性な化合物は、適切な液体（例えば、脂肪油または流動パラフィン）に溶解されるか、または懸濁されることが好ましい。さらに、安定剤が添加され得る。

直腸に使用され得る薬学的調製物としては、例えば、１つ以上の活性な化合物と坐剤の基剤との組み合わせからなる座剤が挙げられる。適切な坐剤の基剤は、例えば、天然のトリグリセリド、合成のトリグリセリドまたはパラフィン炭化水素である。それに加えて、活性な化合物と基剤との組み合わせからなるゼラチン直腸カプセルを使用することが可能である。考えられる基剤としては、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素が挙げられる。

非経口投与のための適切な製剤としては、水溶性の形態である活性な化合物の水性溶液（例えば水溶性塩およびアルカリ溶液）が挙げられる。さらに、適切な油性の注射懸濁液として、活性な化合物の懸濁液を投与し得る。適切な親油性も溶媒または賦形剤としては、脂肪油（例えばゴマ油）、または合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリドもしくはポリエチレングリコール−４００）が挙げられる。水性の注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストラン）を含み得る。上記懸濁液は任意で安定剤を含み得る。

本発明の局所組成物は、適切な担体を選択することによって、オイル、クリーム、ローション、および軟膏などとして調合されることが好ましい。適切な担体としては、植物油または鉱物油、白色ワセリン（白色軟パラフィン）、分岐鎖状の脂肪または油、動物性脂肪、および高分子量のアルコール（Ｃ１２を超える）が挙げられる。好ましい担体は、有効成分が溶解性を示す担体である。また、必要に応じて、色または香りを付与する薬剤と同様に、乳化剤、安定剤、保湿剤および酸化防止剤を含め得る。また、これらの局所製剤の中に経皮浸透の促進剤を用いることができる。このような促進剤の例は、米国特許第３９８９８１６号および米国特許第４４４４７６２号に見られ得る。

クリーム剤は、鉱物油、自己乳化蜜蝋および水の混合物から調合されることが好ましく、当該混合物には、少量のオイル（例えばアーモンド油）に溶解された活性成分が混合されている。このようなクリーム剤の典型的な例は、約４０部の水、約２０部の蜜蝋、約４０部の鉱物油および約１部のアーモンド油を含んでいるクリーム剤である。

軟膏は、植物油（例えばアーモンド油）に活性成分が溶解されている溶液を、温めた軟パラフィンと混合し、この混合物を冷却することによって調製され得る。このような軟膏の典型的な例は、約３０重量％のアーモンド油および約７０重量％の白色軟パラフィンを含んでいる軟膏である。

ローション剤は、適切な高分子量のアルコール（例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）に、活性成分を溶解させることによって好適に調製され得る。

ある側面において、本発明は、以下の特定の実施形態に描写される。

Ｉ．式Ｉ：

を有している化合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩もしくはプロドラッグであって、
ここで、
Ａ_１およびＡ_２が独立して、水素および任意に置換されているアルキルからなる群から選択され、ここで、Ａ_２が存在しない場合にＶがＯであり；
Ｖが、Ｎ、ＣＨおよびＯからなる群から選択され；
Ｗが、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
Ｘが、水素、任意に置換されているアルキル、およびアラルキルからなる群から選択され；
Ｙが、ＣＯＮ（Ｒ^１）、Ｎ（Ｒ^１）ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、（ＣＨ_２）_１−３、任意に置換されているアリール、および任意に置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、１つ以上のＣＨ_２基が、Ｏ、ＳまたはＮＲ^１によって置換され得；
Ｚが（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｒであり；
Ｄが（ＣＲ^３ａＲ^３ｂ）_ｎ−Ｕ−（ＣＲ^４ａＲ^４ｂ）_ｍであり；
Ｕが、ＣＲ^５ａＲ^５ｂおよびＮＲ^６からなる群から選択され；
Ｊが、（ＣＲ^７ａＲ^７ｂ）_ｐ−Ｌ−（ＣＲ^８ａＲ^８ｂ）_ｑであり；
Ｔが、任意に置換されているヘテロアリールであり；
ｎ、ｍ、ｑおよびｐが独立して、０−５からなる群から選択され；
ｒが、０−３であり；
Ｒ^１が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、および任意に置換されているヘテロ環からなる群から選択され；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂのそれぞれが独立して、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、および任意に置換されているヘテロ環からなる群から選択され；
Ｒ^６が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロ環およびＣＯＲ^９からなる群から選択され；
Ｌが、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^１、ＮＣＯＲ^９、ＣＲ^７ａＲ^７ｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＣ＝ＮＲ^１からなる群から選択され；
Ｒ^９が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、および任意に置換されているヘテロ環からなる群から選択される、化合物。

ＩＩ．ｎが１であり、ｍが１または２であり、ｐは０であり、ＬがＣＲ^７ａＲ^７ｂ、ｑが１、ならびに、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂが水素である、Ｉの化合物。

ＩＩＩ．ＹがＣＯＮ（Ｈ）であり、ＷがＣＨであり、ｒが０であり、ＶがＮである、ＩＩの化合物。

ＩＶ．式ＩＩ：

を有している、Ｉの化合物。

Ｖ．ｎが１であり、ｍが１または２であり、ｐが０であり、ＬがＣＨ２であり、ｑが１であり、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂが水素である、ＩＶの化合物。

ＶＩ．ＹがＣＯＮ（Ｈ）であり、ＷがＣＨであり、ｒが０であり、ＶがＮである、Ｖの化合物。

ＶＩＩ．式Ｖ：

を有している、ＶＩの化合物。

ＶＩＩＩ．Ａ１は任意に置換されているアルキルであり、Ａ_２は水素である、ＶＩＩの化合物。

ＩＸ．Ｘは任意に置換されているアルキルである、ＶＩＩの化合物。

Ｘ．ＵがＣＨ_２である、ＶＩＩの化合物。

ＸＩ．ＵがＮＲ^６である、ＶＩＩの化合物。

ＸＩＩ．Ｒ^６がＣＯＲ^９である、ＸＩの化合物。

ＸＩＩＩ．Ｒ^９が任意に置換されているアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される、ＸＩＩの化合物。

ＸＩＶ．ｍは２である、ＶＩＩの化合物。

ＸＶ．ｍは１である、ＶＩＩの化合物。

ＸＶＩ．Ａ_１が任意に置換されているアルキルであり、Ａ_２が水素であり、Ｘが任意に置換されているアルキルであり、ＵがＮＲ^６であり、Ｒ^６がＣＯＲ^９であり、Ｒ^９が任意に置換されているアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、ｍが１である、ＶＩＩの化合物。

ＸＶＩＩ．Ｔが、

からなる群から選択されるＩ−ＸＶの化合物であって、
ここで、
Ｑが、Ｏ、ＳおよびＮＲ^１２からなる群から選択され；
Ｒ^１２が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリールおよび任意に置換されているヘテロ環からなる群から選択され；
Ｒ^１０ａ、Ｒ^１０ｂ、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃおよびＲ^１１ｄが独立して、水素、任意に置換されているアルキル、ハロアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロ環、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミドおよびスルホンアミドなる群から選択され；
Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３が独立して、ＣＲ^１１ｅおよびＮからなる群から選択され、ここで、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３の少なくとも１つがＣＲ^１１ｅであり、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３の少なくとも１つがＮであり；
Ｒ^１１ｅが、水素、任意に置換されているアルキル、ハロアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロ環、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミドおよびスルホンアミドからなる群から選択される、化合物。

ＸＶＩＩＩ．Ｔが、

からなる群から選択される、ＸＶＩの化合物であって、
ここで、
Ｑが、Ｏ、ＳおよびＮＲ^１２からなる群から選択され；
Ｒ^１２が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリールおよび任意に置換されているヘテロ環からなる群から選択され；
Ｒ^１０ａ、Ｒ^１０ｂ、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃおよびＲ^１１ｄが独立して、水素、任意に置換されているアルキル、ハロアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロ環、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミドおよびスルホンアミドなる群から選択される、化合物。

ＸＩＸ．Ｔが、

である、ＸＶＩＩＩの化合物。

ＸＸ．Ｒ^１０ａが任意に置換されているアリールであり、Ｒ^１０ｂが水素である、ＸＩＸの化合物。

ＸＸＩ．Ｔが、

である、ＸＶＩＩＩの化合物。

ＸＸＩＩ．Ｒ^１１ａが、任意に置換されているアリール、アラルキルおよび任意に置換されているアルキルからなる群から選択され、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃ、およびＲ^１１ｄのそれぞれが水素である、ＸＸＩの化合物。

ＸＸＩＩＩ．Ｒ^１１ｄが、任意に置換されているアリール、アラルキルおよび任意に置換されているアルキルからなる群から選択され、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、およびＲ^１１ｃのそれぞれが水素である、ＸＸＩの化合物。

ＸＸＩＶ．式ＸＩａ：

を有している、ＸＸＩＩの化合物であって、
ここで、Ｒ^９が任意に置換されているアルキルまたはアラルキルであり、Ｒ^１１ａが任意に置換されているアリールである、化合物。

ＸＸＶ．以下のもの：

からなる群から選択される、Ｉの化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩もしくはプロドラッグ。

ＸＸＶＩ．Ｉ−ＸＸＶのいずれか１つの化合物、および薬学的に受容可能な担体を含んでいる薬学的組成物。

ＸＸＶＩＩ．細胞におけるアポトーシスを誘導する方法であって、上記細胞をＩ−ＸＸＶのいずれか１つの化合物に接触させる工程を包含する方法。

ＸＸＶＩＩＩ．アポトーシスの誘導因子に対して細胞を感受性にさせる方法であって、上記細胞をＩ−ＸＸＶのいずれか１つの化合物に接触させる工程を包含する方法。

ＸＸＩＸ．上記細胞をアポトーシスの誘導因子に接触させる工程をさらに包含する、ＸＸＸＶＩＩＩの方法。

ＸＸＸ．アポトーシスの上記誘導因子が化学療法薬である、ＸＸＩＸの方法。

ＸＸＸＩ．アポトーシスの上記誘導因子が放射線である、ＸＸＩＸの方法。

ＸＸＸＩＩ．アポトーシスの上記誘導因子が、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ＴＮＦ関連リガンド、またはＴＲＡＩＬ−Ｒ１もしくはＴＲＡＩＬ−Ｒ２のアゴニストである、ＸＸＩＸの方法。

ＸＸＸＩＩＩ．上記ＴＮＦ関連リガンドが、ＴＲＡＭＰリガンド、Ｆａｓ／ＣＤ９５リガンド、ＴＮＦＲ−１リガンドおよびＴＲＡＩＬからなる群から選択される、ＸＸＸＩＩの方法。

ＸＸＸＩＶ．上記ＴＦＴ関連リガンドがＴＲＡＩＬである、ＸＩＩＩの方法。

ＸＸＸＶ．上記ＴＲＡＩＬ−Ｒ１もしくはＴＲＡＩＬ−Ｒ２のアゴニストが抗体である、ＸＸＸＩＶの方法。

ＸＸＸＶＩ．アポトーシスの誘導に対して反応性を有している、動物における疾患を処置、寛解または抑制する方法であって、Ｉ−ＸＸＶのいずれか１つの化合物の治療有効量を上記動物に投与する工程を包含する方法。

ＸＸＸＶＩＩ．アポトーシスの上記誘導因子を投与する工程をさらに包含する、ＸＸＸＶＩの方法。

ＸＸＸＶＩＩＩ．アポトーシスの上記誘導因子が化学療法薬である、ＸＸＸＶＩＩの方法。

ＸＸＸＩＸ．アポトーシスの上記誘導因子が放射線である、ＸＸＸＶＩＩＩの方法。

ＸＬ．アポトーシスの上記誘導因子が、ＴＮＦ、ＴＮＦ関連リガンド、またはＴＲＡＩＬ−Ｒ１もしくはＴＲＡＩＬ−Ｒ２のアゴニストである、ＸＸＸＶＩＩの方法。

ＸＬＩ．上記ＴＮＦ関連リガンドが、ＴＲＡＭＰリガンド、Ｆａｓ／ＣＤ９５リガンド、ＴＮＦＲ−１リガンドおよびＴＲＡＩＬからなる群から選択される、ＸＬの方法。

ＸＬＩＩ．上記ＴＦＴ関連リガンドがＴＲＡＩＬである、ＸＬＩの方法。

ＸＬＩＩＩ．上記ＴＲＡＩＬ−Ｒ１またはＴＲＡＩＬ−Ｒ２のアゴニストは、抗体である、ＸＬＩＩの方法。

ＸＬＩＶ．アポトーシスの誘導に対して反応性を有している疾患が過剰増殖性疾患である、ＸＸＸＶＩの方法。

ＸＬＶ．上記過剰増殖性疾患ががんである、ＫＬＩＶの方法。

ＸＬＶＩ．アポトーシスの上記誘導因子の前に上記Ｉ−ＸＸＶの化合物を投与する、ＸＸＸＶＩの方法。

ＸＬＶＩＩ．アポトーシスの上記誘導因子の後に上記Ｉ−ＸＸＶの化合物を投与する、ＸＸＸＶＩの方法。

ＸＬＶＩＩＩ．アポトーシスの上記誘導因子と同時に上記Ｉ−ＸＸＶの化合物を投与する、ＸＸＸＶＩの方法。

ＸＬＩＸ．動物における過剰増殖性疾患を処置、寛解または抑制する方法であって、Ｉ−ＸＸＶのいずれか１つの化合物の治療有効量を、上記動物に投与する工程を包含する方法。

Ｌ．抗がん剤を投与する工程をさらに包含する、ＸＬＩＸの方法。

ＬＩ．上記抗がん剤がアポトーシスの誘導因子である、Ｌの方法。

ＬＩＩ．アポトーシスの上記誘導因子が化学療法薬である、ＬＩの方法。

ＬＩＩＩ．アポトーシスの上記誘導因子が放射線である、ＬＩＩの方法。

ＬＩＶ．アポトーシスの上記誘導因子が、ＴＮＦ、ＴＮＦ関連リガンド、またはＴＲＡＩＬ−Ｒ１もしくはＴＲＡＩＬ−Ｒ２のアゴニストである、ＬＩの方法。

ＬＶ．上記ＴＮＦ関連リガンドが、ＴＲＡＭＰリガンド、Ｆａｓ／ＣＤ９５リガンド、ＴＮＦＲ−１リガンドおよびＴＲＡＩＬからなる群から選択される、ＬＩＶの方法。

ＬＶＩ．上記ＴＦＴ関連リガンドがＴＲＡＩＬである、ＬＩＶの方法。

ＬＶＩＩ．上記ＴＲＡＩＬ−Ｒ１またはＴＲＡＩＬ−Ｒ２のアゴニストは、抗体である、ＬＩＶの方法。

ＬＶＩＩＩ．上記過剰増殖性疾患ががんある、ＸＬＩＸの方法。

ＬＩＸ．上記抗がん剤の前に上記Ｉ−ＸＸＶの化合物を投与する、Ｌの方法。

ＬＸ．上記抗がん剤の後に上記Ｉ−ＸＸＶの化合物を投与する、Ｌの方法。

ＬＸＩ．上記抗がん剤と同時に上記Ｉ−ＸＸＶの化合物を投与する、Ｌの方法。

ＬＸＩＩ．上記抗がん剤が、タキソテール、ラパチニブおよびゲムシタビンから成る群から選択される、Ｌの方法。

ＬＸＩＩＩ．それらを必要とする動物における血管新生を抑制または阻害する方法であって、Ｉ−ＸＸＶのいずれか１つの化合物の治療有効量を、上記動物に投与する工程を包含する方法。

ＬＸＩＶ．上記動物が、黄斑変性症、関節リウマチ、乾癬、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植片拒絶反応、血管新生緑内障、水晶体後線維増殖症、虹彩、オスラー-ウェバー症候群、心筋血管新生、プラーク血管新生、毛細血管拡張、血友病関節、血管線維腫、創傷造粒、腸の癒着、アテローム性動脈硬化症、強皮症、および肥厚性瘢痕からなる群から選択される疾患または障害にかかっている、ＬＸＩＩＩの方法。

ＬＸＶ．上記Ｉ−ＸＸＶのいずれか１つの化合物、および当該化合物を動物に投与するための取扱説明書を含んでいる、キット。

ＬＸＶＩ．抗がん剤をさらに含んでいる、ＬＸＶのキット。

ＬＸＶＩＩ．上記抗がん剤がアポトーシスの誘導因子である、ＬＸＶＩのキット。

ＬＸＶＩＩＩ．アポトーシスの上記誘導因子が化学療法薬である、ＬＸＶＩＩのキット。

ＬＸＩＸ．アポトーシスの上記誘導因子が、ＴＮＦ、ＴＮＦ関連リガンド、またはＴＲＡＩＬ−Ｒ１もしくはＴＲＡＩＬ−Ｒ２のアゴニストである、ＬＸＶＩＩのキット。

ＬＸＸ．上記ＴＮＦ関連リガンドが、ＴＲＡＭＰリガンド、Ｆａｓ／ＣＤ９５リガンド、ＴＮＦＲ−１リガンドおよびＴＲＡＩＬからなる群から選択される、ＬＸＩＸのキット。

ＬＸＸＩ．上記ＴＦＴ関連リガンドがＴＲＡＩＬである、ＬＸＸのキット。

ＬＸＸＩＩ．上記ＴＲＡＩＬ−Ｒ１またはＴＲＡＩＬ−Ｒ２のアゴニストは、抗体である、ＬＸＩＸのキット。

ＬＸＸＩＩＩ．上記取扱説明書が、過剰増殖性疾患にかかっている動物に上記化合物を投与するためのものである、ＬＸＶのキット。

ＬＸＸＩＶ．上記過剰増殖性疾患ががんである、ＬＸＸＩＩＩのキット。

ＬＸＸＶ．式ＸＩＩ：

（ここで、
Ｒ^１３が、Ｎ（Ｈ）Ｐ^１および、

からなる群から選択され；
Ｐ^１が、アミン保護基であり；
Ａ_１およびＡ_２が独立して、水素および任意に置換されているアルキルからなる群から選択され、ここで、ＶがＯである場合にＡ_２が存在せず；
Ｖが、Ｎ、ＣＨおよびＯからなる群から選択され；
Ｗが、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
Ｘが、水素、任意に置換されているアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され；
Ｙが、ＣＯＮ（Ｒ^１）、Ｎ（Ｒ^１）ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、（ＣＨ_２）_１−３、任意に置換されているアリール、および任意に置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、１つ以上のＣＨ_２基が、Ｏ、ＳまたはＮＲ^６によって置換され得；
Ｚが、（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｒであり；
Ｕが、ＣＲ^５ａＲ^５ｂおよびＮＲ^１からなる群から選択され；
ｍが、１または２であり；
ｒが、０−３であり；
Ｒ^１が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、および任意に置換されているヘテロ環からなる群から選択され；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂのそれぞれが独立して、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリールおよび任意に置換されているヘテロ環からなる群から選択され；
Ｒ^６が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロ環、およびＣＯＲ^９からなる群から選択され；
Ｒ^９が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、および任意に置換されているヘテロ環からなる群から選択され；
Ｒ^１０ａおよびＲ^１０ｂが独立して、水素、任意に置換されているアルキル、ハロアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、および任意に置換されているヘテロ環からなる群から選択される）
の化合物を調製する方法であって、
（ａ）式ＸＩＩＩ：

の化合物をアンモニアと縮合させて、式ＸＩＶ：

を生成させる工程、ならびに、
（ｂ）式ＸＶＩＩの化合物を環化させて式ＸＩＩの化合物を生成させる工程を包含している、方法。

ＬＸＸＶＩ．Ｌ^２がＣｌおよびＢｒからなる群から選択される、ＬＸＸＶの方法。

ＬＸＸＶＩＩ．Ｌ^２がＢｒである、ＬＸＸＶＩの方法。

ＬＸＸＶＩＩＩ．Ｒ^１０ａが任意に置換されているアリールである、ＬＸＸＶＩの方法。

ＬＸＸＩＸ．ｍが１である、ＬＸＸＶの方法。

ＬＸＸＸ．Ｒ^１３が−Ｎ（Ｈ）Ｐ^１である、ＬＸＸＶの方法。

ＬＸＸＸＩ．Ｐ^１がｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルからなる群から選択される、ＬＸＸＸの方法。

ＬＸＸＸＩＩ．Ｒ^１３が、

である、ＬＸＸＶの方法。

ＬＸＸＸＩＩＩ．ＹがＣＯＮ（Ｈ）であり、ＷがＣＨであり、ｒが０であり、ＶがＮである、ＬＸＸＸＩＩの方法。

ＬＸＸＸＩＶ．ＵがＮＲ^６であり、Ｒ^６がＣＯＲ^９である、ＬＸＸＶの方法。

ＬＸＸＸＶ．式ＸＶＩＩＩ：

（ここで、
Ｒ^１３が、Ｎ（Ｈ）Ｐ^１および、

からなる群から選択され；
Ｐ^１が、アミン保護基であり；
Ａ_１およびＡ_２が独立して、水素および任意に置換されているアルキルからなる群から選択され、ここで、ＶがＯである場合にＡ_２が存在せず；
Ｖが、Ｎ、ＣＨおよびＯからなる群から選択され；
Ｗが、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
Ｘが、水素、任意に置換されているアルキル、およびアラルキルからなる群から選択され；
Ｙが、ＣＯＮ（Ｒ^１）、Ｎ（Ｒ^１）ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、（ＣＨ_２）_１−３、任意に置換されているアリール、および任意に置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、１つ以上のＣＨ_２基が、Ｏ、ＳまたはＮＲ^１によって置換され得；
Ｚが、（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｒであり；
Ｕが、ＣＲ^５ａＲ^５ｂおよびＮＲ^６からなる群から選択され；
ｍが、１または２であり；
ｒが、０−３であり；
Ｒ^１が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、および任意に置換されているヘテロ環からなる群から選択され；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂのそれぞれが独立して、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、および任意に置換されているヘテロ環からなる群から選択され；
Ｒ^６が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロ環、およびＣＯＲ^９からなる群から選択され；
Ｒ^９が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、および任意に置換されているヘテロ環からなる群から選択され；
Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃおよびＲ^１１ｄが独立して、水素、任意に置換されているアルキル、ハロアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロ環、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミドおよびスルホンアミドからなる群から選択され；
Ｒ^１２が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、および任意に置換されているヘテロ環からなる群から選択される）
の化合物を調製する方法であって、
（ａ）式ＸＩＩＩ：

の化合物を式ＸＩＸ：

の化合物と縮合させて式ＸＸ：

を生成させる工程、ならびに、
（ｂ）式ＸＸの化合物を環化させて式ＸＶＩＩＩの化合物を生成させる工程を包含している、方法。

ＬＸＸＸＶＩ．Ｒ^１２が水素である、ＬＸＸＸＶの方法。

ＬＸＸＸＶＩＩ．Ｒ^１１ａが任意に置換されているフェニルである、ＬＸＸＸＶの方法。

ＬＸＸＸＶＩＩＩ．ｍが１である、ＬＸＸＸＶの方法。

ＬＸＸＸＩＸ．Ｒ^１３が−Ｎ（Ｈ）Ｐ^１である、ＬＸＸＸＶの方法。

ＸＣ．Ｐ^１がｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルからなる群から選択される、ＬＸＸＸＩＸの方法。

ＸＣＩ．Ｒ^１３が、

である、ＬＸＸＸＶの方法。

ＸＣＩＩ．ＹがＣＯＮ（Ｈ）であり、ＷがＣＨであり、ｒが０であり、ＶがＮである、ＸＣＩの方法。

ＸＣＩＩＩ．ＵがＮＲ^６であり、Ｒ^６がＣＯＲ^９である、ＬＸＸＸＶの方法。

ＸＣＩＶ．式ＸＸＩ：

（ここで、
Ａ_１およびＡ_２が独立して、水素および任意に置換されているアルキルからなる群から選択され、ここで、ＶがＯである場合にＡ_２が存在せず；
Ｖが、Ｎ、ＣＨおよびＯからなる群から選択され；
Ｗが、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
Ｘが、水素、任意に置換されているアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され；
Ｚが、（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｒであり；
Ｕが、ＣＲ^５ａＲ^５ｂおよびＮＲ^６からなる群から選択され；
ｍが、１または２であり；
ｒが、０−３であり；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂのそれぞれが独立して、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、および任意に置換されているヘテロ環からなる群から選択され；
Ｒ^６が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロ環、およびＣＯＲ^９からなる群から選択され；
Ｒ^９が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、および任意に置換されているヘテロ環からなる群から選択され；
Ｔが、任意に置換されているヘテロアリールである）
の化合物を調製する方法であって、
式ＸＸＩＩＩ：

の化合物を式ＸＸＩＶ：

（ここで、Ｌ^１が離脱基である）
の化合物と反応させて、式ＸＸＩの化合物を生成させる工程を包含している、方法。

ＸＣＶ．ＷがＣＨであり、ＶがＮである、ＸＣＩＶの方法。

ＸＣＶＩ．Ｔが、

からなる群から選択され、
ここで、
Ｑが、Ｏ、ＳおよびＮＲ^１２からなる群から選択され；
Ｒ^１２が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリールおよび任意に置換されているヘテロ環からなる群から選択され；
Ｒ^１０ａ、Ｒ^１０ｂ、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃおよびＲ^１１ｄが独立して、水素、任意に置換されているアルキル、ハロアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロ環、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミドおよびスルホンアミドなる群から選択される、ＸＣＩＶの方法。

ＸＣＶＩＩ．ＵがＣＨ_２である、ＸＣＩＶの方法。

ＸＣＶＩＩＩ．ＵがＮＣＯＲ^９である、ＸＣＩＶの方法。

ＸＣＩＸ．Ｒ^９が任意に置換されているアルキルである、ＸＣＶＩＩＩの方法。

Ｃ．Ｌ^１が−Ｃｌおよび−ＯＨからなる群から選択される、ＸＣＩＶの方法。

ＣＩ．Ｌ^１が−ＯＨであり、活性化剤の存在下において縮合が実施される、Ｃの方法。

ＣＩＩ．上記ＸＸＩＩＩの式の化合物が、式ＸＸＩＩの化合物：

（ここで、Ｐ^１がアミン保護基である）
からＰ^１を除去することによって調合される、ＸＣＩＶの方法。

ＣＩＩＩ．Ｐ^１がｔ−ブトキシダルボニルおよびベンジルオキシカルボニルからなる群から選択される、ＣＩＩの方法。

ＣＩＶ．式ＸＸＩＩ：

を有している化合物であって、
ここで、
Ｔが、任意に置換されているヘテロアリールであり；
ｍが、１または２であり；
Ｕが、ＣＨ_２またはＮＲ^６であり；
Ｒ^６が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロ環、およびＣＯＲ^９からなる群から選択され；
Ｒ^９が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、および任意に置換されているヘテロ環からなる群から選択され；
Ｐ^１が、アミン保護基である、化合物。

ＣＶ．Ｐ^１がｔ−ブトキシダルボニルおよびベンジルオキシカルボニルからなる群から選択される、ＣＩＶの化合物。

ＣＶＩ．式ＸＸＶ：

を有している化合物であって、
ここで、
Ｔが、任意に置換されているヘテロアリールであり；
ｍが、１または２であり；
Ｕが、ＣＨ_２またはＮＲ^６であり；
Ｒ^６が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロ環、およびＣＯＲ^９からなる群から選択され；
Ｒ^９が、水素、任意に置換されているアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリールおよび任意に置換されているヘテロ環からなる群から選択され；
Ｘが、水素、任意に置換されているアルキル、およびアラルキルからなる群から選択され；
Ａ^１が、水素および任意に置換されているアルキルからなる群から選択され；
Ｐ^１が、アミン保護基である、化合物。

ＣＶＩＩ．Ｐ^１がｔ−ブトキシダルボニルおよびベンジルオキシカルボニルからなる群から選択される、ＣＶＩの化合物。

ＣＶＩＩＩ．以下の構造：

を有している、ＣＶＩＩの化合物。

以下の実施例は例示的なものであり、本発明の方法および組成物を限定するものではない。臨床治療において通常に直面する様々な状態および要因の、当業者にとって明白な他の適切な変更および適合は、本発明の精神および範囲の内である。

（実施例１：共有結合的に制限されている（Covalently Constrained）Ｓｍａｃ模倣物の合成）
一般的な手法：ＮＭＲスペクトルを陽子周波数３００ＭＨｚにおいて得た。^１Ｈ化学シフトを、Ｍｅ_４Ｓｉ（０．００ｐｐｍ）、ＣＨＣｌ_３（７．２６ｐｐｍ）、ＣＤ_２ＨＯＤ（３．３１ｐｐｍ）またはＤＨＯ（４．７９ｐｐｍ）を内部標準として用いて記録している。^１３Ｃ化学シフトを、ＣＤＣｌ_３（７７．００ｐｐｍ）、ＣＤ_３ＯＤ（４９．００ｐｐｍ）、または１，４−ジオキサン（６７．１６ｐｐｍ）を内部標準として用いて記録している。旋光度を室温において測定した。本発明の化合物は、逆層ＨＰＬＣ（水中０．１％のＴＦＡ、溶離液としてのアセトニトリル中０．１％のＴＦＡ）によって精製され、ＴＦＡ塩として分離され得る。

一般的な手順Ａ（カルボキシル酸とアミンとの縮合）
２つの上記基質のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（副次的な基質について２０ｍｇ／ｍＬ）に、ＥＤＣ（アミノ基当たり１．１当量）、ＨＯＢｔ（アミノ基当たり１．１当量）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（アミノ基当たり４当量）を、攪拌しながら０℃において加えた。混合物を室温において８時間にわたって混合し、それから濃縮した。残余物をクロマトグラフィーによって精製して生成物を得た。

一般的な手順Ｂ（Ｂｏｃの脱保護）
上記基質のメタノール溶液（２０ｍｇ／ｍＬ）に、ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、Ｂｏｃ当たり１０〜２０当量）を加えた。その溶液を室温において一晩にわたって混合し、それから凝縮して生成物を得た。

（実施例２：Ｓｍａｃ模倣物中間体の合成）
立体配置的に制約されているＳｍａｃ模倣物にとっての合成経路における中間体は、手順１〜７に記載の方法論を用いて合成され得る。

試薬および条件：（ａ）ｉ．１，４−ジオキサン、メタノール中の１．４ＮＨＣｌ；ｉｉ．Ｂｏｃ−Ｄａｐ（Ｚ）−ＯＨ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＣＨ_２Ｃｌ_２、２ステップの間５２％；（ｂ）Ｏ_３、次に、ＰＰｈ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、９０％；（ｃ）Ｈ_２、１０％Ｐｄ−Ｃ、ｉ−ＰｒＯＨ、４１％；（ｄ）Ｈ_２、１０％Ｐｄ−Ｃ、ｉ−ＰｒＯＨ；（ｅ）ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、ＴＨＦ；（ｆ）ｉ．デス−マーチン−ペルヨージナン（Dess-Martin periodinane）、ＣＨ_２Ｃｌ_２；ｉｉ．Ｈ_２、１０％Ｐｄ−Ｃ、ｉ−ＰｒＯＨ、２ステップの間５０％；（ｈ）Ｈ_２、１０％Ｐｄ−Ｃ、ｉ−ＰｒＯＨ；（ｉ）ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、ＴＨＦ。

中間体５および７の合成は手順１に示されている。化合物２は、報告されている方法（（１） Zhang, J.; Xiong, C.; Wang, W.; Ying, J.; Hruby, V., J. Org. Lett., 2002, 4 (23), 4029-4032、（２） Polyak, F. and Lubell, W. D. J. Org, Chem. 1998, 63, 5937-5949、および（３）Tetrahedron Letters 2005, 46, 945-947参照）に従って、Ｒ型異性体を主要な生成物（比率約４：１）として有している２つのジアステレオマーの混合物として、ピログルタミン酸が１つから５つのステップにおいて調製され得る。２におけるＢｏｃ基の除去の後、Ｎ−α−（tert−ブトキシルカルボニル）−Ｎ−β−（ベンズオキキシルカルボニル）−Ｌ−ジアミノ−プロピオン酸（Ｂｏｃ−Ｄａｐ（Ｚ）−ＯＨ）との縮合によってアミド３が得られた。３におけるＣ−Ｃ二重結合のオゾン酸化によってアルデヒド４が得られた。４におけるＣｂｚ基の切断、生成されたアミンとアルデヒド基との分子内縮合、およびエナミンのその後の還元をワンポットにおいて実現し、長時間の反応において化合物５が生成じた。この代わりに、４のＣｂｚ基の脱保護、分子内環化、エナミン中間体の分離および還元によって５が生成される。この変換において化合物５のみが得られ、その異性体の検出可能な形成がなく、これらの条件において副次的な異性体からのアミノ酸アルデヒドが環化しないことを示唆している。

化合物２（５４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのメタノール溶液に、４規定のＨＣｌの４ｍｌの１，４−ジオキサン溶液を加えた。この溶液を室温において一晩にわたって撹拌し、それから凝縮してアンモニウム塩が得られた。この塩と１５ｍＬのジクロロメタンとの混合物に、１．１７ｇ（２．４当量）のＢｏｃ−Ｄａｐ（Ｚ）−ＯＨ・ＤＣＨＡ、４６０ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）のＥＤＣ、３２０ｇ（２．４ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ、および３ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。その混合物を室温において一晩にわたって攪拌し、それから凝縮した。残余物をクロマトグラフィーによって精製して、化合物３（ＹＰ−３４８）（５８０ｍｇ、５９％）が得られた。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, TMS) (major isomer) δ 7.34-7.28 (m, 5H), 5.80-5.77 (m, 1H), 5.59 (m, 1H), 5.36-5.33 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.19-5.01 (m, 4H), 4.67-4.62 (m, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 3.76-3.74 (s, 1H), 3.74-3.71 (s, 2H), 2.32-2.30 (m, 1H), 2.16-2.12 (m, 1H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.42 (s, 9H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 172.4, 170.5, 156.5, 155.2, 136.4, 134.6, 133.8, 128.3, 127.9, 118.5, 117.1, 80.0, 66.6, 59.7, 58.2, 52.6, 43.4, 29.2, 28.1, 26.6。

化合物３（４９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、淡い青色になるまで、−７８℃においてＯ_３を通してバブリングした。１５分間以上にわたってＯ_３によってバブリングした後、空気によってバブリングして、過剰なＯ_３を取り除いた。３ｍＬのＥｔ_３Ｎを加えた後、その混合物を室温まで加熱し、１時間にわたって攪拌した。溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィーによって残余物を精製してアルデヒド４（ＹＰ−３６７）（３４０ｍｇ、６９％）が得られた。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, TMS) (major isomer) δ 9.78-9.67 (m, 1H), 7.53-7.32 (m, 5H), 5.44 (s, 1/2 H), 5.32 (s, 1/2 H), 5.15-5.06 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 4.40-4.39 (m, 1H), 3.78-3.76 (s, 3/2 H), 3.76-3.74 (s, 3/2H), 3.48-3.42 (m, 3H), 2.78-2.52 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.06-1.89 (m, 1H), 1.44-1.43 (m, 9H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 200.3, 199.5, 172.6, 172.2, 170.3, 156.5, 136.4, 128.4, 128.0, 66.7, 59.7, 59.1, 54.3, 52.4, 52.3, 48.4, 43.3, 29.6, 28.2, 21.0。

化合物４（２９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのイソプロパノール溶液に、０．２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。その混合物をＨ_２存在下の室温において一晩にわたって攪拌し、セライトに通して濾過し、凝縮した。残余物を無水ＴＨＦに溶解させた。この溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温において一晩にわたって撹拌し、Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて希釈し、塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４に通して乾燥させ、濃縮した。残余物をクロマトグラフィーによって精製して、化合物５（７２ｍｇ、３５％）が得られた。[α] ²⁰ _D - 30.2 (c = 1.7, CHCl₃); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, TMS) δ5.45 (brd, J = 8.0 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.52 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 13.6, 10.9 Hz, 1), 2.35 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.86-1.74 (m, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.43 (brs, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3, TMS) δ 173.42, 170.60, 155.16, 79.68, 59.46, 58.39, 54.92, 52.44, 46.72, 37.45, 32.15, 29.64, 28.29, 26.98。

９−ＢＢＮを用いて３におけるＣ−Ｃ二重結合を臭化水素化した後に、生じたボランのアルカリ酸化によって、アルコール６が得られた。デス−マーチン−ペルヨージナンを用いた６の酸化によって、２つのアルデヒドの混合物が得られた。この混合物を、化合物５にとっての手法と同じ手順において環化させて、化合物７が生じた。５と同様に、この変換において、単一の異性体のみが得られた。

化合物７に関する分析データ：[α] ²⁰D - 23.2 (c = 1.0, CHCl3); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, TMS) δ 5.23 (brd, J = 8.0 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.65 (dd, J = 9.7, 8.2 Hz), 4.22 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.02-2.80 (m, 4H), 2.38-1.70 (m, 9H), 1.43 (brs, 9H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃, TMS) δ 173.38, 171.59, 155.09, 79.68, 62.03, 59.82, 53.72, 53.15, 52.48, 50.09, 34.66, 34.55, 29.47, 28.31, 27.33。

ＹＰ−２４８Ｐに関する分析データ：¹H NMRは、この化合物が２：１の比において２つの回転異性体を有していること示している。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, TMS) δ 7.47-7.44 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 4H), 5.65-5.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.31-5.16 (m, 2H), 4.64-4.60 (m, 1H), 4.51-4.46 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.24-4.23 (m, 1H), 4.23-4.21 (m, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.63-3.61 (m, 1H), 3.61-3.31 (m, 1H), 2.36-2.34 (m, 1H), 2.11-1.76 (m, 6H), 1.44-1.45 (s, 9H)。

アミド中間体に関する分析データ：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, TMS) δ 5.79 (brd, J = 7.0 Hz, 1H), 4.50-4.35 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.98-3.85 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.32-3.04 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.40-2.26 (m, 2H), 2.25-1.60 (m, 6H), 1.39 (s, 9H), 0.98-0.89 (m, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 173.12, 172.52, 168.85, 154.69, 79.80, 59.51, 56.11, 54.38, 53.51, 52.23, 46.18, 42.02, 32.51, 31.12, 28.12, 26.54, 25.81, 22.69, 22.40。

ＹＰ−２３７Ｐに関する分析データ：[α] ²⁰ _D -21.5° (c = 1.0, CHCl₃); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, TMS) δ 3.71 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 3.60 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.95-1.63 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 174.5, 80.8, 61.5, 60.6, 57.5, 38.8, 31.8, 30.4, 28.0, 25.9, 18.2, -5.4; HRMS: calcd. m/z for [M+H]⁺330.2464; found 330.2466。

ＹＰ−２３８Ｐに関する分析データ：[α] ²⁰ _D-90.0° (c = 1.67, CHCl₃); ¹H NMRは、この化合物が１：１の比において２つの回転異性体を有していることを示している。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, TMS) δ 7.28 (m, 5H), 5.59 (m,1H), 5.35 (m, 1H), 5.20-5.05 (m, 2H), 4.85 (m, 1/2 H), 4.65 (m, 1/2 H), 4.46 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.80 (m, 1/2 H), 3.70-3.50 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.25 (m, 1/2 H), 2.32 (m, 1H), 2.20-1.50 (m, 4H), 1.46 (s, 4.5H), 1.44 (s, 4.5H), 1.43 (s, 4.5H), 1.41 (s, 4.5H); HRMS: calcd m/z 558.2791 for [M+Na]⁺; found 558.2794。

ＹＰ−２３９に関する分析データ：[α] ²⁰ _D-51.6° (c = 1.67, CHCl₃); ¹H NMRは、この化合物が２：１の比において２つの回転異性体を有していることを示している。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, TMS) δ 9.76 (s, 2/3 H), 9.71 (s, 1/3 H), 7.40-7.28 (m, 5H), 5.72-5.30 (m, 2H), 5.20-4.95 (m, 2H), 4.90-4.25 (m, 3H), 3.52-3.05 (m, 3H), 2.90-1.60 (m, 4H), 1.50-1.35 (m, 18H); HRMS: calcd m/z 556.2635 for [M+Na]⁺；found 556.2629。

ＹＰ−２３９Ｐに関する分析データ：[α] ²⁰ _D -8.4° (c = 0.65, CHCl₃); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, TMS) δ 5.49 (brd, J = 8.1 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.41 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 13.5, 11.1 Hz, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.18-1.60 (m, 6H), 1.49 (s, 9H), 1.44 (s, 9H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 171.8, 170.4, 155.2, 81.7, 79.5, 60.6, 58.5, 54.9, 52.3, 46.9, 37.5, 32.1, 28.3, 28.0, 27.0; HRMS: calcd m/z 406.2318 for [M+Na]⁺; found 406.2317。

化合物６は、文献（Duggan et al., Org. Biomol. Chem. 3:2287 （２００５））に報告されている方法に従って、調製され得る（手順４）。アルケンの還元およびベンジルエステルの加水分解によって、酸７が得られた。

化学式Ａによって表される化合物は、手順５に示される方法によって調製され得る。科学式Ａにおいて、ｍは１〜２であり、Ｒ^１０ａおよびＲ^１０ｂが独立して、水素、任意に置換されているアルキル、ハロアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または任意に置換されているヘテロ環であり、Ｕが、式Ｉについて上述されたような意味を有している。簡単に言えば、アンモニアと酸ａの縮合によって、一級アミドｂが生じる。一級アミドからチオアミドｃへの選択的な変換は、室温において、ＣＨ_２Ｃｌ_２におけるＰ_４Ｓ₁₀との、ｂの反応によって実現され得る。ｃとの、ｄの反応によってｅが得られる（ここで、Ｌ^２が離脱基である）。Ｌ^２は離脱基である。一実施形態において、ｄはα−ブロモケトンである。エタノールにおける還流によってｅを環化させて、化学式Ａのチオゾール（thiozole）が得られる。

化学式Ｂによって表される化合物は、手順６に記載されているように調製され得る。化学式Ｂにおいて、ｍが１〜２であり、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃおよびＲ^１１ｄが独立して、水素、任意に置換されているアルキル、ハロアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロ環、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミドおよびスルホンアミドであり；Ｒ^１２が、水素、任意に置換されているアルキル、ハロアルキル、アラルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロ環であり、Ｕが、式Ｉについて上述されたような意味を有している。簡単に言えば、置換ジアミノベンゼンｂと酸ａとの縮合によってアミドｃが得られる。ＡｃＯＨにおける還流によってｃを環化させて化学式Ｂの化合物が得られる。

化学式Ｃによって表される化合物は、手順７において示されたように調製され得る。化学式Ｃにおいて、ｍが１または２であり、Ａ_１、Ａ_２、Ｚ、Ｘ、ＴおよびＵは、式Ｉについて上述されたような意味を有している。簡単に言えば、ａにおけるＢｏｃ保護基の除去によってアミンｂが得られる。対応するＢｏｃ保護アミノ酸とｂとの縮合によってアミドｃが得られる。ｃにおけるＢｏｃ保護基の除去によってｄが得られる。ハロゲン化アルキルを用いたｄの置換によるＡ_１基の導入、または対応するアルデヒドを用いたｄの還元的アミノ化によって、化学式Ｃによって表されるＳｍａｃ模倣物が得られる。

化学式Ｄによって表される化合物は、手順８に記載されているように調製され得る。化学式Ｄにおいて、ｍが１または２であり、ＴおよびＲ^９は、式１について上述されたような意味を有している。簡単に言えば、カルボン酸Ｒ^９ＣＯ_２Ｈまたはカルボン酸塩化物Ｒ^９ＣＯＣｌとの、アミンａの反応によって、アミドｂが得られる。ｂのＢｏｃ保護基の除去によって、化学式Ｄによって表される化合物が得られる。

試薬および条件：（ａ）３−ブロモ−１，２−ジアミン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＣＨ_２Ｃｌ_２；（ｂ）ＨＯＡｃ、７０℃、１０ｈ；（ｃ）アリールボロン酸、ｄｂａＰｄ、トリ−tert−ブチルホスフィン、Ｋ_２ＣＯ_３、メチレングリコールジメチルエーテル、還流、一晩；（ｄ）ｉ．１，４−ジオキサン中の４ＮＨＣｌ、メタノール；ｉｉ．Ｌ−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−アラニン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＣＨ_２Ｃｌ_２；（ｅ）ｉ．Ｈ_２、１０％Ｐｄ−Ｃ、メタノール；ｉｉ．Ｒ^９ＣＯ_２Ｈ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＣＨ_２Ｃｌ_２；ｉｉｉ．１，４−ジオキサン中の４規定のＨＣｌ、メタノール。

化学式Ｅによって表される化合物は、手順９に記載されているように調製され得る。化学式Ｅにおいて、ｍが１または２であり、Ｒ^９は、式１について上述されたような意味を有している。簡単に言えば、３−ブロモ−１，２−ジアミンとの、酸１の反応によってアミド２が得られる。酢酸における２の環化によってベンズイミダゾール３が得られる。アリールボロン酸（例えば、２−，３−または４−フルオロフェニルボロン酸）との鈴木カップリングによって４が得られる。４のＢｏｃ脱保護、およびＬ−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアラニンとの反応によって５が得られる。Ｃｂｚ脱保護、Ｒ^９ＣＯ_２Ｈとのカップリング、およびＢｏｃ脱保護によって化学式Ｅによって表される化合物が得られる。

（実施例３）

ＳＭ−１２２９に関する分析データ: ¹H NMR (300 MHz, D₂O) δ 7.65-7.50 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.18-6.96 (m, 3H), 5.20 (t, J = 6.86 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.20-1.70 (m, 4H), 1.70-1.20 (m, 11H); ¹³C NMR (75 MHz, D₂O) δ 173.18, 172.38, 169.49, 153.65, 133.89, 129.09, 128.52, 126.44, 114.79, 60.55, 60.26, 57.20, 50.95, 37.08, 33.03, 32.44, 31.37, 31.15, 25.28, 22.63, 15.72。

（実施例４）

ＳＭ−１２３５（主な配座異性体）に関する分析データ: ¹H NMR (300 MHz, D₂O) δ 7.72-7.65 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.40-7.20 (m, 3H), 5.21 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.98-3.20 (m, 5H), 2.55 (s, 3H), 2.35-1.70 (m, 9H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.80-0.62 (m, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, D₂O) δ175.84, 173.60, 169.91, 154.59, 133.96, 129.42, 126.69, 114.57, 71.08, 61.57, 59.80, 57.28, 51.35, 46.62, 42.82, 34.30, 31.62, 22.25, 22.09, 15.61。

（実施例５）

ＳＭ−１２３７についての分析データ: ¹H NMR (300 MHz, D₂O) δ 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36-7.20 (m, 6H), 71.5 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.45-2.10 (m, 3H), 1.92-1.37 (m, 8H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 (m, 1H); ¹³C NMR (75 MHz, D₂O) δ 173.85, 169.76, 153.02, 135.56, 131.66, 129.48, 129.18, 128.72, 128.50, 128.26, 127.10, 113.10, 60.97, 57.15, 55.36, 51.23, 36.59, 32.72, 32.34, 31.31, 29.58, 24.86, 22.80, 15.55。

（実施例６）

ＳＭ−１２３８（主な配座異性体）に関する分析データ： ¹H NMR (300 MHz, D₂O) δ7.70 (m, 1H), 7.60-7.40 (m, 7H), 5.40 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.03-3.86 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.60-2.20 (m, 4H), 2.15-1.70 (m, 3H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42 (m, 1H), 0.96 (m, 1H), 0.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。

（実施例７）

実施例７の化合物に関する分析データ: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, TMS) δ7.70-7.35 (m, 6H), 7.32-7.15 (m, 2H), 6.88 (brs, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.65 (brm, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.25-3.08 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.35-1.75 (m, 5H), 1.45 (brs, 9H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI MS (m/z) 561.3 (M+H)⁺。

（実施例８）

ＳＭ−１２５７（主な配座異性体）に関する分析データ: ¹H NMR (300 MHz, D₂O) δ 7.70-7.49 (m, 8H), 7.15-7.02 (m, 3H), 6.72-6.62 (m, 2H), 5.47 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.10-3.85 (m, 2H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.68-2.25 (m, 4H), 2.20-1.82 (m, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI MS (m/z) 579.3 (M+H)⁺。

（実施例９）

ＳＭ−１２６８（主な配座異性体）に関する分析データ: ¹H NMR (300 MHz, D₂O) δ 7.69-7.42 (m, 8H), 6.70-6.52 (m, 4H), 5.48 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.09-3.92 (m, 2H), 3.75-3.62 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.68-2.25 (m, 4H), 2.18-1.83 (m, 3H); ESI MS (m/z) 597.3 (M+H)⁺。

（実施例１０）

ＳＭ−１２７０（主な配座異性体）に関する分析データ: ¹H NMR (300 MHz, D₂O) δ 7.82 (m, 1H), 7.70-6.97 (m, 7H), 7.20-7.09 (m, 3H), 6.73-6.65 (m, 2H), 5.49 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.10-3.95 (m, 2H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.72-2.55 (m, 2H), 2.52-1.95 (m, 6H), 1.80-1.62 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI MS (m/z) 593.3 (M+H)⁺。

（実施例１１）

ＳＭ−１２７１（主な配座異性体）に関する分析データ: ¹H NMR (300 MHz, D₂O) δ 7.64 (m, 1H), 7.45-7.20 (m, 6H), 7.05 (m, 1H), 6.65-6.50 (m, 2H), 6.50-6.39 (m, 2H), 5.42 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.65-3.45 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.65-2.02 (m, 7H), 1.95-1.70 (m, 1H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.54 (m, 1H); ESI MS (m/z) 611.3 (M+H)⁺。

（実施例１２）

ＳＭ−１３０６に関する分析データ: ¹H NMR (300 MHz, D₂O) δ 7.70-7.50 (m, 4H), 7.40-7.20 (m, 3H), 6.82-6.58 (m, 4H), 5.47 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.75-4.50 (m, 2H), 4.05-3.88 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.65 (m, 3H), 2.62-1.90 (m, 6H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI MS (m/z) 615.3 (M+H)⁺。

（実施例１３）

ＳＭ−１３０７に関する分析データ: ¹H NMR (300 MHz, D₂O) δ 7.40 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 3H), 7.05-5.85 (m, 3H), 6.60-6.35 (m, 4H), 5.38 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.05-3.80 (m, 2H), 3.70-3.50 (m, 2H), 3.50-3.20 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.60-1.70 (m, 6H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI MS (m/z) 615.3 (M+H)⁺。

（実施例１４）

ＳＭ−１３０８に関する分析データ: ¹H NMR (300 MHz, D₂O) δ 7.38 (m, 1H), 7.30-7.10 (m, 2H), 7.05-6.85 (m, 4H), 6.60-6.35 (m, 4H), 5.35 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.60-3.02 (m, 4H), 2.75-2.60 (m, 4), 2.58-1.60 (m, 6H), 4.05-3.80 (m, 2H), 3.70-3.50 (m, 2H), 3.50-3.20 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.60-1.70 (m, 6H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI MS (m/z) 615.3 (M+H)⁺。

（実施例１５）

ＳＭ−１３１６に関する分析データ: ¹H NMR (300 MHz, D₂O) δ 7.70 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 5.45 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.03-3.90 (m, 2H), 3.70-3.50 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.60-1.60 (m, 7H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 1.50 (m, 1H), 1.02 (m, 1H), 0.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.30 (d, J = 7.2 Hz, 3H); ESI MS (m/z) 563.3 (M+H)⁺。

（実施例１６）

ＳＭ−１３１７に関する分析データ: ¹H NMR (300 MHz, D₂O) δ 7.55 (m, 1H), 7.50-7.30 (m, 3H), 7.22 (m, 1H), 7.18-7.05 (m, 2H), 6.98-6.90 (m, 3H), 6.85-6.50 (m, 2H), 5.38 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.02-3.80 (m, 2H), 3.75-3.50 (m, 2H), 3.45-3.20 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.58-1.75 (m, 6H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI MS (m/z) 597.3 (M+H)⁺。

（実施例１７）
ＸＩＡＰに対する阻害剤の結合
蛍光偏光（ＦＰ）に基づく方法を用いて高感度かつ定量的なインビトロの結合アッセイを行い、ＸＩＡＰタンパク質に対するＳｍａｃ模倣物の結合親和性を決定した（Nikolovska-Coleska et al., Anal. Biochem. 332:261-73 (2004)）。このアッセイについて、５−カルボキシフルオレセイン（５−Ｆａｍ）が、変異Ｓｍａｃペプチド（ＡｂｕＲＰＦ−Ｋ−（５−ＦＡＭ）−ＮＨ_２（ＳＭ５Ｆと称する））のリジン側鎖に結合された。また、ＳＭ５Ｆよりも高い親和性を有している他の蛍光標識Ｓｍａｃ模倣物（ＳＭ−Ｆ１と称する）を使用した。

Ｋｄ値を決定するために、ウルトラプレートリーダー（Ultra plate reader）（Tecan U.S., Research Triangle Park, NC）を用いて、マイクロフルオロ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｏｒ）２９６ウェルの黒い丸底プレート（thermo Scientific）における蛍光偏光度を測定した。ＳＭ−Ｆ１トレーサーの一例として、ＳＭ−Ｆ１（それぞれ２ｎＭの、１ｎＭ、および１ｎＭのＸＩＡＰ−ＢＩＲ３、ｃＩＡＰ１−ＢＩＲ３、およびｃＩＡＰ２−ＢＩＲ３）および異なる濃度のタンパク質を各ウェルに対して、アッセイのバッファー（ｐＨ７．５の１００ｍＭのリン酸カリウム、１００μｇ／ｍｌウシのγ−グロブリン、０．０２％のアジ化ナトリウム（Invitrogen社）、４％のＤＭＳＯ）が１２５μｌの最終容積になるまで加えた。プレートを混合し、穏やかに振とうさせながら室温において３時間にわたってインキュベートして、平衡状態を確保した。ミリ偏光ユニット（ｍＰ）の偏光度を、励起波長４８５ｎｍおよび発光波長５３０ｎｍにおいて測定した。それから、Graphpad Prism 5.0ソフトウェア（Graphpad Software, San Diego, CA）を用いて、タンパク質濃度に応じて増加するシグモイドの用量依存性のＦＰをフィッティングすることによって、平衡解離定数（Ｋｄ）を算出した。

組換えＸＩＡＰＢＩＲ３、ｃＩＡＰ−１ＢＩＲ３、ｃＩＡＰ−２ＢＩＲ３に対するＳＭ５ＦのＫｄ値は１７．９ｎＭであると測定された（Nikolovska-Coleska et al., Anal. Biochem. 332:261-73 (2004)）。組換えＸＡＩＰ−ＢＩＲ３タンパク質に対するＳＭ−Ｆ１のＫ_ｄ値は４．７ｎＭであると測定された。

ＸＩＡＰＢＩＲ３タンパク質に対するトレーサーとしてＳＭ５Ｆを用いた競合的な結合実験において、試験化合物を、アッセイの緩衝液（１００ｍＭのリン酸カリウム、ｐＨ７．５；１００μｇ／ｍｌのウシのγグロブリン；０．０２％のアジ化ナトリウム、Invitrogen社）において、ＸＩＡＰＢＩＲ３タンパク質（３０ｎＭ）およびＳＭ５Ｆ（５ｎｍ）と共にインキュベートした。用量依存性の競合的な結合ＦＰ実験を、試験化合物の段階希釈液を用いて行った。各アッセイには、組換えＸＩＡＰＢＩＲ３タンパク質およびＳＭ５Ｆを含んでいる結合ペプチドの対照（０％の阻害に相当）、ならびに遊離型のペプチドＳＭ５Ｆのみを含んでいる遊離型ペプチドの対照（１００％の阻害に相当）が含まれる。偏光度は、３時間のインキュベーション後、ウルトラリーダー（ULTRA READER）（Tecan U.S. Inc., Research Triangle Park, NC）を使用して結合が平衡に達したときに測定された。ＩＣ_５０値、すなわち、結合ペプチドの５０％が置換されているときの阻害剤濃度は、非線形最小二乗解析を用いてプロットから決定される。曲線の適合化は、ＧＲＡＰＨＰＡＤＰＲＩＳＭソフトフェア（GraphPad Software, Inc., San Diego, CA）を使用して実行される。

ＸＩＡＰＢＩＲ３タンパク質に対するトレーサーとしてＳＭ−Ｆ１を用いた競合的な結合実験では、試験化合物を、アッセイの緩衝液（１００ｍＭのリン酸カリウム、ｐＨ７．５；１００μｇ／ｍｌウシのγグロブリン；０．０２％のアジ化ナトリウム、Invitrogen社）において、ＸＩＡＰＢＩＲ３タンパク質（１０ｎＭ）およびＳＭ-１Ｆ（２ｎＭ）と共にインキュベートした。用量依存性の競合的な結合ＦＰの実験を、試験化合物の段階希釈液を用いて行った。各アッセイには、組換えＸＩＡＰＢＩＲ３タンパク質およびＳＭ−１Ｆを含んでいる結合ペプチドの対照（０％の阻害に相当）、ならびに遊離型のペプチドＳＭ−１Ｆのみを含んでいる遊離型ペプチドの対照（１００％の阻害に相当）が含まれる。偏光度を、３時間のインキュベーション後、ウルトラリーダー（Tecan U.S. Inc., Research Triangle Park, NC）を使用して結合が平衡に達したときに測定した。ＩＣ_５０値、すなわち、結合ペプチドの５０％が置換されているときの阻害剤濃度は、非線形最小二乗解析を用いたプロットから決定される。曲線の適合化は、ＧＲＡＰＨＰＡＤＰＲＩＳＭソフトフェア（GraphPad Software, Inc., San Diego, CA）を使用して実行される。

タンパク質／トレーサー複合体のみを含んでいる陰性対照（０％の阻害に相当）、および遊離型トレーサーのみを含んでいる陽性対照（１００％の阻害に相当）が各アッセイ用プレートに入れられた。ＦＰ値は上述のように測定された。ＩＣ^５０値を、競合曲線の非線形回帰適合化によって測定した。競合的な阻害剤のＫｉ値を、測定したＩＣ_５０値、異なるタンパク質に対するトレーサーのＫｄ値、ならびに競合アッセイにおけるタンパク質およびトレーサーの濃度に基づいて、前述の式（Nikolovska-Coleska et al., Anal. Biochem. 332:261-73 (2004)）を用いて計算した。また、Ｋｉ値を、文献（Huang, X. J. Biomol. Screen. 8:34-38 (2003））で知られている一般的に使用される式を用いて算出した。

結合アッセイにおいて表２に示すようにＳＭ５ＦまたはＳＭ−１Ｆのいずれかをトレーサーとして用いて試験したとき、ならびに図１に示すようにトレーサーとしてＳＭ５Ｆを用いて試験したとき、本発明に係るＳｍａｃ模倣物は、ＸＩＡＰＢＩＲ３タンパク質との強い結合親和性を示した。これらのデータによると、これらのＳｍａｃ模倣物は、高い親和性をもってＸＩＡＰと結合することが分かる。

（実施例１８）
他のＩＡＰタンパク質に対する阻害剤の結合
他のＩＡＰタンパク質（ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２）に対する、立体的に制約されているＳｍａｃ模倣物の結合能を試験するために、結合アッセイ条件を変更した。ヒスタグと融合させた組換えｃＩＡＰ１ＢＩＲ３ドメイン（２５３残基から３６３残基）、ｃＩＡＰ２ＢＩＲ３ドメイン（２３８残基から３４９残基）を結合アッセイに使用した。他のＩＡＰタンパク質の競合的な結合アッセイは、ＸＩＡＰＢＩＲ３について説明したものと同様に実行される。組換えｃＩＡＰ−１ＢＩＲ３およびｃＩＡＰ−２ＢＩＲ３に対するＳＭ５ＦのＫｄ値は、それぞれ、４．１ｎＭ（Peng et al. J. Med. Chem.51: 8158-8162 (2008)）、および６．６ｎＭ（Peng et al. J. Med. Chem.51: 8158-8162 (2008））であると測定された。組換えｃＩＡＰ−ＢＩＲ３、およびｃＩＡＰ２−ＢＩＲｓタンパク質に対するＳＭ−Ｆ１のＫ_ｄ値は、それぞれ、１．１ｎＭおよび２．３ｎＭであると測定された。

ｃＩＡＰ−１ＢＩＲ３タンパク質に対するトレーサーとしてＳＭ５Ｆを使用した競合的な結合実験では、試験化合物を、分析バッファー中で、ｃＩＡＰ−１ＢＩＲ３タンパク質（１０ｎＭ）およびＳＭ５Ｆ（２ｎＭ）と共にインキュベートした。ｃＩＡＰ−２ＢＩＲ３タンパク質に対するトレーサーとしてＳＭ５Ｆを用いた競合的な結合実験では、試験化合物を、アッセイの緩衝液において、ｃＩＡＰ−２ＢＩＲ３タンパク質（２５ｎＭ）およびＳＭ５Ｆ（２ｎＭ）と共にインキュベートした。ｃＩＡＰ−１ＢＩＲ３およびｃＩＡＰ−２ＢＩＲ３タンパク質のための他のすべての手順は、ＸＩＡＰＢＩＲ３タンパク質競合実験に使用されるものと同じであった。

ｃＩＡＰ−１ＢＩＲ３タンパク質に対するトレーサーとしてＳＭ−Ｆ１を用いた競合的な結合実験では、アッセイの緩衝液において、ｃＩＡＰ−１ＢＩＲ３タンパク質（３ｎＭ）およびＳＭ−Ｆ１（１ｎＭ）と共に試験化合物をインキュベートした。ｃＩＡＰ−２ＢＩＲ３タンパク質に対するトレーサーとしてＳＭ−Ｆ１を用いた競合的な結合実験では、アッセイの緩衝液において、ｃＩＡＰ−２ＢＩＲ３タンパク質（５ｎＭ）およびＳＭ−Ｆ１（１ｎＭ）と共に試験化合物をインキュベートした。

トレーサーとしてＳＭ５Ｆを用いると、図２に示すように、本発明のＳｍａｃ模倣物は、ｃＩＡＰ１ＢＩＲ３タンパク質との強い結合親和性を示した。表３は、トレーサーとしてのＳＭ５ＦまたはＳＭ−Ｆ１のいずれかを使用した、ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２タンパク質に対する本発明の化合物の結合親和性を示している。これらのデータによって、本発明の化合物がｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２活性の強力な阻害剤として作用することが示唆された。

（実施例１９）
立体的に制約されているＳｍａｃ模倣物による細胞増殖の阻害
様々な癌細胞の成長に対する本発明の化合物の影響を試験した。９６ウェルの平底細胞培養プレートに、試験化合物と共に細胞を各ウェルにつき３０００の密度に播き、３７℃、９５％の空気および５％のＣＯ_２の環境において、４日間にわたって細胞をインキュベートした。異なる濃度の化合物を用いて処理した後の細胞増殖の阻害率を、ＷＳＴ−８キット（２−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−５−（２，４−ジスルフォフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウムモノナトリウム塩（Dojindo Molecular Technologies, Inc., Gaithersburg, Maryland））を用いて測定した。１０％の最終濃度のＷＳＴ−８を各ウェルに加えた後、プレートを３７℃において２〜３時間にわたってインキュベートした。ウルトラテカンリーダー（ULTRA Tecan Reader）（分子デバイス）を用いて４５０ｎｍにおいてサンプルの吸光度を測定した。細胞増殖を５０％抑制する試験化合物の濃度（ＩＣ_５０）を、試験化合物を用いて処理した細胞および未処理の細胞の吸光度を比較することによって算出した。

ヒト乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１および卵巣癌細胞株ＳＫ−ＯＶ−３に対して試験したとき、本発明の化合物は、表４に示すように強い阻害活性を示した。これによれば、本発明の化合物が癌細胞の増殖の阻害剤であることが示された。

（実施例２０）
細胞死の誘導
ＳＭ−１２３８による細胞死の誘導能を、乳がん細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１および卵巣癌細胞株ＳＫ−ＯＶ−３において試験した（図３）。細胞を、ＳＭ−１２３８を用いて４８時間にわたって処理し、トリパンブルー排除アッセイを用いて細胞の生存を判定した。ＳＭ−１２３８は濃度依存的に両方の細胞の細胞死を誘導した。

（実施例２１）
ラットにおける経口投与後の薬物動態
雄のスピローグ−ダウリーラットにＳＭ−１２３８（実施例６）を２５ｍｇ／ｋｇの用量において経口投与した後の、Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣ（０−∞）、および半減期（Ｔ１／２）についての平均値±ＳＤ値は、それぞれ、８３１±１３５μｇ／Ｌ、２．０±１．７時間、７０９９±９３１μｇ／Ｌ＊時間、および３．７±２．０時間であった（ｎ＝３）。

雄のスピローグ−ダウリーラットにＳＭ−１２６８（実施例９）を２５ｍｇ／ｋｇの用量において経口投与した後において、Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣ（０−∞）、および半減期（Ｔ１／２）についての平均値±ＳＤ値は、それぞれ、６１２±１６μｇ／Ｌ、２．０±０．０時間、６４８９±９６５μｇ／Ｌ＊時間、および４．２±１．０時間であった（ｎ＝３）。

雄のスピローグ−ダウリーラットにＳＭ−１３１６（実施例１５）を２５ｍｇ／ｋｇの用量において経口投与した後の、Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣ（０−∞）、および半減期（Ｔ１／２）についての平均値±ＳＤ値は、それぞれ、１５２８±２７５μｇ／Ｌ、２．０±０．０時間、１４３０４±１９６８μｇ／Ｌ＊時間、および６．７±１．２時間であった（ｎ＝３）。

これらの実験は、本発明の化合物が経口的に生物適合性であることを示す。

本発明を十分に説明したが、本発明またはその任意の実施形態の範囲に影響を与えることなく、条件、処方、および他のパラメータについて広範かつ同等の範囲内で同様のことを行うことが可能であることは、当業者にとって理解されるだろう。前述した全ての特許、特許出願および刊行物は、参照によってその全体が本明細書に十分に援用される。

図１は、ＸＩＡＰＢＩＲ３ドメインに対するＳｍａｃ模倣物の競合的な結合の曲線を示しているグラフである。図２は、ｃＩＡＰ１ドメインに対するＳｍａｃ模倣物の競合的な結合の曲線を示しているグラフである。図３は、ヒト乳がんのＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞株およびヒト卵巣がんのＳＫ−ＯＶ−３細胞株における、ＳＭ−１２３８による細胞死の誘導を示している棒グラフである。

Claims

下記式：

（ここで、Ａ _１およびＡ _２が、Ａ _１がメチルおよびＡ _２が水素と、Ａ _１が水素およびＡ _２がメチルとのうちの一方から選択され；
ここで、Ｘが、水素又はメチルからなる群から選択され；
ここで、Ｕが、ＣＨ _２，

からなる群から選択され；
ここで、Ｔが、

からなる群から選択される）を有している、化合物。
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩。