MX2008014140A - Mimeticos bivalentes de smac y los usos de los mismos. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a miméticos bivalentes de Smac, los cuales funcionan como inhibidores del Inhibidor de las Proteínas de Apoptosis. La invención también se refiere al uso de estos miméticos para inducir la muerte celular apoptótica, y para sensibilizar las células a los inductores de apoptosis.

Description

MIMÉTICOS BIVALENTES DE S AC Y LOS USOS DE LOS MISMOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención reivindica prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 60/798,018 presentada el 05 de mayo de 2006, y de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 60/923,415 presentada el 13 de abril de 2007, cada una de las cuales se incorpora a la presente como referencia en su totalidad. Campo de la Invención Esta invención está en el campo de la química medicinal. En particular, la invención se refiere a miméticos bivalentes de la secuencia N-terminal de Smac, que funcionan como inhibidores de las proteínas inhibidoras de apoptosis. La invención también se refiere al uso de estos miméticos para inducir o sensibilizar las células a la inducción de la muerte celular apoptótica. Técnica Relacionada El fenotipo de células de cáncer agresivo es el resultado de una variedad de alteraciones genéticas y epigenéticas que conducen a la mala regulación de las sendas de señalización intracelular (Ponder, Nature 411:336 (2001)). Sin embargo, lo común para todas las células de cáncer, es su fracaso para ejecutar un programa apoptótico, y la falta de una apoptosis apropiada debido a los defectos en la maquinaria de apoptosis normal, que es un indicador de cáncer (Lowe y colaboradores, Carcinogenesis 21:485 (2000)). La mayoría de las terapias de cáncer actuales, incluyendo los agentes quimioterapéuticos, la radiación, y la inmunoterapia, funcionan induciendo indirectamente la apoptosis en las células de cáncer. La incapacidad de las células de cáncer para ejecutar un programa apoptótico debido a los defectos en la maquinaria apoptótica normal, por lo tanto, con frecuencia está asociada con un aumento en la resistencia a la quimioterapia, a la radiación, o a la apoptosis inducida por inmunoterapia. La resistencia primaria o adquirida del cáncer humano de diferentes orígenes a los protocolos de tratamiento actuales debido a los defectos de apoptosis, es un importante problema en la terapia de cáncer actual (Lowe y colaboradores, Carcinogenesis 21:485 (2000); Nicholson, Nature 407:810 (2000)). De conformidad con lo anterior, los esfuerzos actuales y futuros hacia el diseño y desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer específicas del objetivo molecular para mejorar la sobrevivencia y la calidad de vida de los pacientes con cáncer, deben incluir estrategias que se dirijan específicamente a la resistencia de las células de cáncer a la apoptosis. En este aspecto, los reguladores negativos cruciales de dirección que tienen un papel central en la inhibición directa de la apoptosis en las células de cáncer, representan una estrategia terapéutica altamente prometedora para el nuevo diseño de fármacos contra el cáncer. Se han identificado dos clases de reguladores negativos centrales de apoptosis. La primera clase de reguladores es la familia de proteínas Bcl-2, como se ejemplifica mediante dos potentes moléculas anti-apoptóticas, las proteínas Bcl-2 y Bcl-XL (Adams y colaboradores, Science 281:1322 (1998); Reed, Adv. Pharmacol. 41:501 (1997); Reed y colaboradores, J. Cell. Biochem. 60:23 (1996)). Se han realizado extensamente las estrategias terapéuticas para dirigir Bcl-2 y Bcl-XL en el cáncer para restablecer la sensibilidad de las células de cáncer y superar la resistencia de las células de cáncer a la apoptosis (Adams y colaboradores, Science 281:1322 (1998); Reed, Adv. Pharmacol. 41:501 (1997); Reed y colaboradores, J. Cell. Biochem. 60:23 (1996)). Varios laboratorios están interesados en el diseño de inhibidores de moléculas pequeñas de Bcl-2 y Bcl-XL. La segunda clase de reguladores negativos centrales de apoptosis es el de las proteínas inhibidoras de apoptosis (lAPs) (Deveraux y colaboradores, Genes Dev. 13:239 (1999); Salvesen y colaboradores, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 3:401 (2002)). Esta clase incluye proteínas tales como XIAP, clAP-1, clAP-2, ML-IAP, HIAP, KIAP, TSIAP, NAIP, survivina, livina, ILP- 2, apolon, y BRUCE. Las proteínas ??? suprimen potentemente la apoptosis inducida por una gran variedad de estímulos apoptóticos, incluyendo agentes quimioterapéuticos, radiación, e inmunoterapia en las células de cáncer. La ??? enlazada con X (XIAP) es el inhibidor más potente para suprimir la apoptosis entre todos los miembros de ??? (Holcik y colaboradores, Apoptosis 6:253 (2001); LaCasse y colaboradores, Oncogene 17:3247 (1998); Takahashi y colaboradores, J. Biol. Chem. 273:7787 (1998); Deveraux y colaboradores, Nature 388:300 (1997); Sun y colaboradores, Nature 401:818 (1999); Deveraux y colaboradores, EMBO J. 18:5242 (1999); Asselin y colaboradores, Cáncer Res. 61:1862 (2001)). XIAP tiene un papel clave en la regulación negativa de apoptosis, tanto en la senda mediada por el receptor de muerte como en la senda mediada por mitocondrias. XIAP funciona como un potente inhibidor de apoptosis endógeno mediante el enlace directo y la inhibición potente de tres miembros de la familia de enzimas de caspasa, caspasa-3, -7, y -9 (Takahashi y colaboradores, J. Biol. Chem. 273:7787 (1998); Deveraux y colaboradores, Nature 388:300 (1997); Sun y colaboradores, Nature 401:818 (1999); Deveraux y colaboradores, EMBO J. 18:5242 (1999); Asselin y colaboradores, Cáncer Res. 61:1862 (2001); Riedl y colaboradores, Cell 104:791 (2001); Chai y colaboradores, Cell 104:769 (2001); Huang y colaboradores, Cell 104:781 (2001)). XIAP contiene tres dominios de repetición de inhibidor de apoptosis de baculovirus (BIR), así como un dedo RING C-terminal. El tercer dominio BIR (BIR3) dirige selectivamente la caspasa-9, la caspasa iniciadora en la senda mitocondrial, mientras que la región enlazadora entre BIR1 y BIR2 inhibe tanto la caspasa-3 como la caspasa-7 (Salvesen y colaboradores, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 3:401 (2002)). Aunque el enlace con XIAP previene la activación de las tres caspasas, se puede ver que la interacción con la caspasa-9 es la más crítica para su inhibición de apoptosis (Ekert y colaboradores, J. Cell Biol. 152:483 (2001); Srinivasula y colaboradores, Nature 410:112 (2001)). Debido a que XIAP bloquea la apoptosis en la fase efectora corriente abajo, un punto en el que convergen múltiples sendas de señalización, las estrategias que dirigen XIAP pueden probar ser especialmente efectivas para superar la resistencia de las células de cáncer a la apoptosis (Fulda y colaboradores, Nature Med. 8:808 (2002); Arnt y colaboradores, J. Biol. Chem.277:44236 (2002)). Aunque el papel preciso de XIAP en cada tipo de cáncer está lejos de ser completamente entendido, se está presentando evidencia que indica que XIAP se sobre-expresa ampliamente en muchos tipos de cáncer, y puede tener un papel importante en la resistencia de las células de cáncer a una variedad de agentes terapéuticos actuales (Holcik y colaboradores, Apoptosis 6:253 (2001); LaCasse y colaboradores, Oncogene 17:3247 (1998)). Se encontró que la proteína XIAP se expresa en la mayoría de las líneas celulares de cáncer humanas NCI 60 (Tamm y colaboradores, Clin. Cáncer Res. 6:1796 (2000)). El análisis de muestras tumorales de 78 pacientes previamente no tratados, mostró que aquéllos con niveles más bajos de XIAP, tenían una sobrevivencia significativamente más larga (Tamm y colaboradores, Clin. Cáncer Res. 6:1796 (2000)). Se encontró que XIAP se expresa en el glioma maligno humano (Wagenknecht y colaboradores, Cell Death Differ.6:370 (1999); Fulda y colaboradores, Nature Med. 8:808 (2002)). Se encontró que XIAP se expresa en las células de cáncer de próstata humanas, y bloquea la apoptosis relacionada con el ligando Apo2/factor de necrosis tumoral, induciendo la apoptosis mediada por el ligando de las células de cáncer de próstata en la presencia de la activación mitocondrial (McEleny y colaboradores, Prostate 51:133 (2002); Ng y colaboradores, Mol Cáncer Ther. 1:1051 (2002)). XIAP se sobre-expresa en el cáncer pulmonar no microcelular (NSCLC) en los pacientes, y se ha implicado en la patogénesis del cáncer pulmonar no microcelular (Hofinann y colaboradores, J. Cáncer Res. Clin. Oncol. 128:554 (2002)). La expresión de XIAP y la falta de sub-regulación de XIAP después del tratamiento con cisplatina, se han implicado en la resistencia a cisplatina del cáncer de ovario humano (Li y colaboradores, Endocrinology 142:370 (2001); Cheng y colaboradores, Drug Resist. Update 5:131 (2002)) .Tomados juntos, estos datos sugieren que XIAP puede tener un papel importante en la resistencia de varios cánceres humanos a los agentes terapéuticos actuales. La apoptosis no es un proceso individual, sino que más bien está involucrado con un número de diferentes sendas de señalización, algunas veces interconectadas, que conducen a la degradación celular. Las sendas involucradas en una forma particular de apoptosis dependen de muchos factores, tales como la agresión o las agresiones que inician el proceso. Otros factores incluyen la activación o sobre-activación de receptores específicos, tales como la activación de los receptores de "muerte" mediante el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), el ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TRAIL o Apo2L), o el ligando FAS. Otro factor determinante es el tipo de célula que está involucrada, debido a que se muestran diferentes sendas de señalización para las células denominadas como tipo I y tipo II después de la activación del receptor Fas o de TNFa. Se ha demostrado que TRAIL (Apo2L) es un inductor selectivo y potente de apoptosis en las células de cáncer (pero no en las células normales) después de su enlace con cualquiera de dos receptores de TRAIL apoptóticos, TRAIL-R1 (o DR4) (Pan y colaboradores, Science 276:111 (1997)) o TRAIL-R2 (KILLER, o DR5) (Wu y colaboradores, Nat. Genet. 17:141-143 (1997); Pan y colaboradores, Science 277:815 (1997); Walczak y colaboradores, EMBO J. 16:5386 (1997)). La activación de los receptores de muerte pro-apoptóticos mediante TRAIL induce la formación del complejo de señalización inductor de muerte (DISC), el cual consiste en el receptor FADD como un adaptador (Kischkel y colaboradores, Immunity 12:611 (2000); uang y colaboradores, J. Biol Chem. 275:25065 (2000)), y la caspasa-8 como una caspasa iniciadora. Una vez que se forma el complejo de señalización inductor de muerte, la caspasa-8 se auto-procesa y se activa mediante la proximidad inducida (Medema y colaboradores, EMBO J. 16:2794 (1997); Muzio y colaboradores, J. Biol. Chem.273:2926 (1998)). TRAIL ha generado un interés significativo como un producto terapéutico de cáncer potencial (French y colaboradores, Nat. Med. 5:146 (1999)), debido a su dirección selectiva a las células de cáncer, mientras que la mayoría de las células normales parecen ser resistentes a TRAIL (Ashkenazi y colaboradores, Science 281:1305 (1998); Walczak y colaboradores, Nat. Med. 5:157 (1999)). La administración sistémica de TRAIL ha probado ser segura y efectiva para aniquilar los tumores xeno-injertados de mama o de colon, y para prolongar la sobrevivencia en ratones (Walczak y colaboradores, Nat. Med. 5:157 (1999)). Aunque TRAIL puede aniquilar específicamente a muchos tipos de células de cáncer, muchos otros exhiben resistencia a TRAIL (Kim y colaboradores, Clin. Cáncer Res. 6:335 (2000); Zhang y colaboradores, Cáncer Res. 59:2747 (1999)). En adición, las células de cáncer han sido aniquiladas mediante la aplicación de anticuerpos (monoclonales o policlonales) que reconocen específicamente ya sea TRAIL-R1 ó TRAIL-R2. Se han identificado numerosos mecanismos como factores potenciales responsables de la resistencia a TRAIL. Estos mecanismos existen en un número de niveles, incluyendo al nivel del receptor, al nivel de las mitocondrias, al nivel posterior a las mitocondrias, y al nivel del complejo de señalización inductor de muerte. Por ejemplo, la pérdida de la expresión de caspasa-8 (Teitz y colaboradores, Nat. Med. 6:529 (2000); Griffith y colaboradores, J. Immunol. 161:2833 (1998)), o la alta expresión de la proteína inhibidora de FLICE celular (cFLIP) (Kim y colaboradores, Clin. Cáncer Res. 6:335 (2000); Zhang y colaboradores, Cáncer Res. 59:2747 (1999); Kataoka y colaboradores, J. Immunol. 161:3936 (1998)) hacen a las células de cáncer resistentes a TRAIL. Yeh y colaboradores han demostrado que los fibroblastos de ratón embrionarios deficientes en cFLIT son particularmente sensibles a la apoptosis mediada por el receptor (Yeh y colaboradores, Immunity 12:533 (2000)). Se conocen varias variantes de empalme de cFLIP, incluyendo una variante de empalme corta, cFLIP-S, y una variante de empalme más larga, cFLIP-L. Se ha demostrado que los fibroblastos de ratón embrionarios deficientes en cFLIP llegan a ser resistentes a la apoptosis inducida por TRAIL como un resultado de la transducción mediada por retrovirus de cFLIP-S (Bin y colaboradores, FEBS Lett. 510:37 (2002)). Aunque TRAIL representa un candidato potencialmente prometedor para la activación del receptor de muerte selectivo de tumor (es decir, induce la apoptosis preferencialmente en las células tumorales pero no en los tejidos normales), muchas células de cáncer son resistentes a los fármacos inductores de apoptosis, como se discute anteriormente. Como un resultado, el tratamiento con estos fármacos con frecuencia requiere de un co-tratamiento con irradiación y/o con productos químicos citotóxicos, para lograr un efecto terapéutico. Sin embargo, tanto la radiación como la quimioterapia tienen efectos secundarios significativos, y en general se evitan si es posible. Por consiguiente, existe una necesidad de un agente que pueda sensibilizar de una manera selectiva y eficiente las células tumorales a los fármacos inductores de apoptosis selectivos, tales como TRAIL o los anticuerpos receptores de TRAIL, sin sensibilizar también a las células normales circundantes. Este agente también sería útil para reducir o prevenir la resistencia a fármacos comúnmente asociada con el uso de fármacos de cáncer apoptóticos mediados por el receptor, mejorando de esta manera su efectividad, y eliminando la necesidad de terapias de combinación. Recientemente, se identificó Smac(DIABLO (activador de caspasas derivado de segunda mitocondria) como una proteína liberada desde la mitocondria hacia el citosol en respuesta a los estímulos apoptóticos (Budihardjo y colaboradores, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 15:269 (1999); Du y colaboradores, Cell 102:33 (2000)). Smac se sintetiza con una secuencia de dirección mitocondrial N-terminal que se remueve proteolíticamente durante la maduración hasta el polipéptido maduro. Se demostró que Smac interactúa directamente con XIAP y otras lAPs, y que interrumpe su enlace con las caspasas, y facilita la activación de la caspasa. Smac es un potente inhibidor endógeno de XIAP. Recientemente se han determinado las estructuras tridimensionales (3D) experimentales de alta resolución del dominio BIR3 de XIAP en complejo con la proteína Smac y el péptido (Sun y colaboradores, J. Biol. Chem. 275:36152 (2000); Wu y colaboradores, Nature 408:1008 (2000)) (Figura 1). El tetrapéptico N-terminal de Smac (Ala-Val-Pro-lle, o AVPI (SEQ ID NO:1)) reconoce una ranura superficial sobre el dominio BIR3 de XIAP a través de varias interacciones de enlace de hidrógeno y contactos de van der Waals. También se ha demostrado que la interacción entre BIR3 y la caspasa-9 involucra a cuatro residuos (Ala-Thr-Pro-Phe, o ATPF (SEQ ID NO:2)) sobre el término amino de la subunidad pequeña de la caspasa-9 para la misma ranura superficial sobre el dominio BIR3. Varios estudios recientes han demostrado de una manera convincente que Smac promueve la actividad catalítica de la caspasa-9 compitiendo con la caspasa-9 por la misma ranura de enlace sobre la superficie del dominio BIR3 (Ekert y colaboradores, J. Cell Biol. 152:483 (2001); Srinivasula y colaboradores, Nature 410:112 (2001)). A diferencia de la mayoría de las interacciones de proteína-proteína, la interacción de Smac-XIAP es mediada solamente por cuatro residuos de aminoácidos sobre la proteína Smac y una ranura superficial bien definida sobre el dominio BIR3 de XIAP. El valor Kd del péptido AVPI de Smac (SEQ ID NO:1) a la XIAP (Kd = 0.4 µ?) es esencialmente el mismo que el de la proteína Smac madura (Kd = 0.42 µ?). Este sitio de interacción bien definido es ideal para el diseño de moléculas pequeñas tipo fármaco no peptídicas que imiten el enlace de Smac con XIAP. Recientemente se demostró que un péptido Smac permeable a células, que consiste en los primeros cuatro residuos de aminoácidos (AVPI (SEQ ID NO:1)) del término N de Smac, se ataba a un péptido portador para facilitar el suministro intracelular, con el fin de sensibilizar diferentes células tumorales in vitro y células de glioma maligno in vivo, a la apoptosis inducida por el ligamiento del receptor de muerte o los fármacos citotóxicos (Fulda y colaboradores, Nature Med. 8:808 (2002)). Es importante que este péptido Smac potenció fuertemente la actividad antitumoral de Apo2L/TRAIL en un modelo de xenoinjerto de glioma maligno intracraneal in vivo. La erradicación completa de los tumores establecidos y la sobrevivencia de los ratones solamente se logró después del tratamiento combinado con los péptidos Smac y Apo2L/TRAIL. Es significativo que el péptido Smac no tiene una toxicidad detectable para el tejido cerebral normal. Un segundo estudio independiente reciente también demostró que los péptidos consistentes en los primeros 4 a 8 residuos de aminoácidos del término N de Smac, se ataban a un péptido portador diferente, potenciando la inducción de apoptosis y los efectos anti-proliferativos a largo plazo de diversos fármacos quimioterapéuticos, incluyendo paclitaxel, etoposida, SN-38, y doxorrubicina en MCF-7 y otras líneas celulares de cáncer de mama humano (Arnt y colaboradores, J. Biol. Chem. 277:44236 (2002)). Este estudio demostró conclusivamente que XIAP y clAP-1 son los objetivos moleculares primarios para estos péptidos en las células. Un tercer estudio demostró que un péptido Smac de los primeros siete residuos N-terminales atados a la poliarginina, restablecía la actividad del apoptosoma, y revertía la resistencia a apoptosis en las células de cáncer pulmonar no microcelular H460 (Yang y colaboradores, Cáncer Res. 63:831 (2003)). Se demostró que XIAP es responsable del defecto en la actividad de la apoptosoma y de la supresión de la actividad de la caspasa en las células H460. Cuando se utilizó en combinación con quimioterapia, el péptido Smac permeable a células revertió el crecimiento tumoral in vivo con poca toxicidad para el murino. Tomados juntos, estos estudios independientes recientes sugieren fuertemente que un mimético de Smac permeable a células, potente y estable, puede tener un gran potencial terapéutico para el tratamiento del cáncer de mama humano y otros tipos de cáncer. Los inhibidores basados en péptidos son herramientas útiles para elucidar la función anti-apoptótica de las lAPs y el papel de las lAPs en la respuesta de las células de cáncer a los agentes quimioterapéuticos. Pero los inhibidores basados en péptidos en general tienen limitaciones intrínsecas como agentes terapéuticos potencialmente útiles. Estas limitaciones incluyen su mala permeabilidad celular y su mala estabilidad in vitro. En realidad, en estos tres estudios publicados que utilizan inhibidores de péptidos basados en Smac, los péptidos se tuvieron que fusionar con péptidos portadores para hacerlos relativamente permeables a células. La Solicitud de Patente Publicada de los Estados Unidos de Norteamérica Número 2005/0197403 da a conocer compuestos miméticos de Smac diméricos de la Fórmula I: en donde R1 y R1' se seleccionan a partir de hidrógeno, metilo opcionalmente sustituido, e hidroxilo; R2 y Rz se seleccionan a partir de metilo opcionalmente sustituido, y etilo opcionalmente sustituido; R3 y R3' se seleccionan a partir de CH2, NH, O, y S; R4 y R4 se seleccionan a partir de CH y N; R5-R8, y R5'-R8' se seleccionan a partir de hidrógeno, opcionalmente hetero-alquilo opcionalmente sustituido, opcionalmente hetero-alquenilo opcionalmente sustituido, opcionalmente hetero-alquinilo opcionalmente sustituido, opcionalmente hetero-arilo opcionalmente sustituido; y L es un enlazador que enlaza covalentemente R2, R5, R6, ó R7 con R2 , R5', R6', ó R7'; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Para superar las limitaciones intrínsecas de los inhibidores basados en péptidos, la presente invención involucra el diseño de miméticos de Smac bivalentes conformacionalmente limitados.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En general se acepta que la incapacidad de las células de cáncer o sus células de apoyo para sufrir apoptosis en respuesta a las lesiones genéticas o a la exposición a los inductores de apoptosis (tales como los agentes contra el cáncer y la radiación), es un importante factor en el establecimiento y progreso del cáncer. Se piensa que la inducción de apoptosis en las células de cáncer o en sus células de soporte (por ejemplo, las células neovasculares en la vasculatura tumoral) es un mecanismo universal de acción para virtualmente todos los fármacos terapéuticos efectivos para cáncer o las terapias de radiación en el mercado o en la práctica de la actualidad. Una razón para la incapacidad de una célula para sufrir apoptosis es la mayor expresión y acumulación de lAPs. La presente invención contempla que la exposición de los animales que sufran de cáncer u otros trastornos o enfermedades híper-proliferativas asociadas con la mala regulación de la apoptosis, a cantidades terapéuticamente efectivas de fármacos (por ejemplo, moléculas pequeñas) que inhiban las funciones de las proteínas inhibidoras de apoptosis, aniquilará a las células enfermas o a las células de soporte directamente (las células cuya sobrevivencia continua depende de la sobre-actividad o sobre-expresión de las proteínas inhibidoras de apoptosis), y/o hará que estas células sean como una población más susceptible a la actividad inductora de muerte celular de los fármacos terapéuticos de cáncer o las terapias de radiación. La presente invención contempla que los inhibidores de las proteínas inhibidoras de apoptosis satisfacen una necesidad insatisfecha para el tratamiento de múltiples tipos de cáncer, ya sea cuando se administran como una monoterapia para inducir la apoptosis en las células de cáncer dependiente de la función de las proteínas inhibidoras de apoptosis, o cuando se administran en una relación temporal con otros fármacos terapéuticos de cáncer inductores de muerte celular o terapias de radiación, para hacer que una mayor proporción de las células de cáncer o de las células de soporte sea susceptible a la ejecución del programa de apoptosis, comparándose con la proporción correspondiente de células en un animal tratado solamente con el fármaco terapéutico de cáncer o la terapia de radiación solos. En ciertas modalidades de la invención, el tratamiento en combinación de los animales con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención y un curso de un agente contra el cáncer o radiación, produce una mayor respuesta del tumor y un beneficio clínico en estos animales, comparándose con aquéllos tratados con el compuesto o con los fármacos contra el cáncer/radiación solos. Puesto de otra manera, debido a que los compuestos disminuyen el umbral apoptotico de todas las células que expresan las proteínas inhibidoras de apoptosis, aumenta la proporción de células que ejecutan con éxito el programa de apoptosis en respuesta a la actividad inductora de apoptosis de los fármacos contra el cáncer/radiación. De una manera alternativa, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para permitir la administración de una dosis más baja, y por consiguiente menos tóxica y más tolerable, de un agente contra el cáncer y/o radiación, para producir la misma respuesta del tumor/beneficio clínico que la dosis convencional del agente contra el cáncer/radiación solos. Debido a que se conocen las dosis para todos los fármacos contra el cáncer aprobados y las terapias de radiación, la presente invención contempla las diferentes combinaciones de ellos con los compuestos de la presente invención. También, debido a que los compuestos de la presente invención actúan cuando menos en parte mediante la inhibición de las proteínas inhibidoras de apoptosis, la exposición de las células de cáncer y de las células de soporte a cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos, se puede ligar temporalmente para coincidir con los intentos de las células por ejecutar el programa de apoptosis en respuesta al agente contra el cáncer o a la terapia de radiación. Por consiguiente, en algunas modalidades, la administración de las composiciones de la presente invención en conexión con ciertas relaciones temporales, proporciona prácticas terapéuticas especialmente eficaces. La presente invención se refiere a miméticos de Smac que son útiles para inhibir la actividad de las proteínas IAP, y para aumentar la sensibilidad de las células a los inductores de apoptosis. En una modalidad particular, los miméticos de Smac son compuestos de la Fórmula II: en donde: Ai y A se seleccionan a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, y Z; A2 y ?2· se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, y COR1, en donde A2 está ausente cuando V es O, y A2' está ausente cuando V es O; V y V se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en N, CH, y O; W y W se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en CH y N; X y X' son independientemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido; Y e Y' se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en CONR1 , C(0)0, (CR1R2)1.3, en donde uno o más grupos CH2 pueden ser reemplazados por O, S, ó NR , arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; D y D' se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en alquileno opcionalmente sustituido, y (CR1 R2)n-R5a-(CR3R4)m; J y J' se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en alquilenilo opcionalmente sustituido, y (CR1R2)P-R5b-(CR3R )q; T y T' se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en C=0, C=S, C = NR1, S, O, NR1, CR1R2, carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; U y U' se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, NR1 R2, OR1, SR1, alquilo opcionalmente sustituido, y arilo opcionalmente sustituido; n, m, p, y q son independientemente de 0 a 5; cada R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, V Z; cada R2, R3, y R4 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R5a y R5b se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en C=0, C=S, C=NR1, S, O, NR1, y CR1R2; y Z es un enlazador que enlaza covalentemente uno de A, Y, D, J, T, y U con uno de Ar, Y', D\ J', T', y U'; o sales farmacéuticamente aceptables o pro-fármacos de los mismos. La invención se refiere a los compuestos representados por la Fórmula II, los cuales son inhibidores de las proteínas IAP. La invención se refiere al uso de los compuestos de la invención para inducir apoptosis en las células. La invención también se refiere al uso de los compuestos de la invención para sensibilizar a las células a los inductores de apoptosis. Los compuestos son útiles para el tratamiento, la mejoría, o la prevención de los trastornos que respondan a la inducción de la muerte celular apoptótica, por ejemplo los trastornos caracterizados por una mala regulación de 0 apoptosis, incluyendo las enfermedades híper-proliferativas tales como cáncer. En ciertas modalidades, los compuestos se pueden utilizar para tratar, mejorar, o prevenir el cáncer que se caracterice por una resistencia a las terapias de cáncer (por ejemplo, aquéllos que son quimiorresistentes, resistentes a la radiación, resistentes a hormonas, y similares). En otras modalidades, los compuestos se pueden utilizar para tratar las enfermedades híper-proliferativas caracterizadas por una sobre-expresión de proteínas inhibidoras de apoptosis. La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula II en una cantidad terapéuticamente efectiva para inducir apoptosis en las células o para sensibilizar a las células a los inductores de apoptosis. La invención proporciona además kits que comprenden un compuesto de la Fórmula II, e instrucciones para administrar el compuesto a un animal. Los kits pueden contener opcionalmente otros agentes terapéuticos, por ejemplo agentes contra el cáncer o agentes moduladores de apoptosis. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra el enlace competitivo de los miméticos de Smac a la proteína XIAP BIR3. La Figura 2 muestra la inhibición del crecimiento celular en las células MDA-MB-231 , MAMLE-3M, SK-OV-3, y OVCAR-4, mediante SH-164. La Figura 3 muestra la inducción de la muerte celular en las células MDA-MB-231, MAMLE-3M, y OVCAR-4, mediante SH-164. Las Figuras 4A-4C muestran la inhibición del crecimiento celular en las células MDA-MB-231 (A), MDA-MB-453 (B), y PC-3 (C), mediante SH-164 en combinación con TRAIL. La Figura 5 muestra la inhibición del crecimiento celular en las células MDA-MB-231 mediante SH-164 en combinación con cisplatina o mitoxantrona. La Figura 6 muestra la inducción de apoptosis mediante SH-164 en la línea celular de cáncer de mama MDA-MB-231. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos bivalentes conformacionalmente limitados representados por la Fórmula II, los cuales son miméticos de Smac, y funcionan como inhibidores de las proteínas inhibidoras de apoptosis. Estos compuestos sensibilizan a las células a los inductores de apoptosis, y en algunos casos, ellos mismos inducen la apoptosis mediante la inhibición de las proteínas inhibidoras de apoptosis. Por consiguiente, la invención se refiere a métodos para sensibilizar a las células a los inductores de apoptosis, y a métodos para inducir la apoptosis en las células, los cuales comprenden poner en contacto las células con un compuesto de la Fórmula II solo o en combinación con un inductor de apoptosis. La invención se refiere además a métodos para el tratamiento, mejoría, o prevención de los trastornos en un animal que respondan a la inducción de apoptosis, los cuales comprenden administrar al animal un compuesto de la Fórmula II y un inductor de apoptosis. Estos trastornos incluyen aquéllos caracterizados por una mala regulación de apoptosis, y aquéllos caracterizados por una sobre-expresión de las proteínas inhibidoras de apoptosis. El término "proteínas IAP", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier miembro conocido de la familia de las Proteínas Inhibidoras de Apoptosis", incluyendo, pero no limitándose a, XIAP, clAP-1, clAP-2, ML-IAP, HIAP, TSIAP, KIAP, NAIP, survivina, livina, ILP-2, apolon, y BRUCE. El término "sobre-expresión de las proteínas inhibidoras de apoptosis", como se utiliza en la presente, se refiere a un nivel elevado (por ejemplo, un nivel aberrante) de ARNms que codifican para una proteína ???, y/o a los niveles elevados de las proteínas ??? en las células, comparándose con las células no patológicas similares correspondientes que expresen niveles básales de ARNms que codifiquen las proteínas ???, o que tengan niveles básales de proteínas ???. Los métodos para detectar los niveles de ARNms que codifican proteínas ??? o los niveles de proteínas ??? en una célula incluyen, pero no se limitan a, Western blot utilizando anticuerpos de proteína ???, métodos inmunohistoquímicos, y métodos de amplificación de ácido nucleico, o detección directa del ARN. Tan importante como el nivel absoluto de las proteínas ??? en las células, es para determinar que sobre-expresen las proteínas ???, también lo es el nivel relativo de proteínas ??? para otras moléculas de señalización pro-apoptóticas (por ejemplo, las proteínas pro-apoptóticas de la familia Bcl-2) dentro de estas células. Cuando el equilibrio de estas dos es tal que, si no fuera por los niveles de las proteínas ???, las moléculas de señalización pro-apoptóticas serían suficientes para hacer que las células ejecutaran el programa de apoptosis y murieran, estas células serían dependientes de las proteínas ??? para su sobrevivencia. En estas células, la exposición a una cantidad inhibidora efectiva de un inhibidor de proteína IAP será suficiente para hacer que las células ejecuten el programa de apoptosis y mueran. Por consiguiente, el término "sobre-expresión de una proteína IAP" también se refiere a las células que, debido a los niveles relativos de las señales pro-apoptóticas y de las señales anti-apoptóticas, sufren apoptosis en respuesta a las cantidades inhibidoras efectivas de los compuestos que inhiben la función de las proteínas IAP. Los términos "agente contra el cáncer" y "fármaco contra el cáncer", como se utilizan en la presente, se refieren a cualesquiera agentes terapéuticos (por ejemplo, compuestos quimioterapéuticos y/o compuestos terapéuticos moleculares), terapias de radiación, intervenciones quirúrgicas, utilizados en el tratamiento de las enfermedades híper-proliferativas, tales como cáncer (por ejemplo, en mamíferos). El término "pro-fármaco", como se utiliza en la presente, se refiere a un derivado farmacológicamente inactivo de una molécula de "fármaco" progenitora que requiere de biotransformación (por ejemplo, ya sea espontánea o enzimática) dentro del sistema fisiológico objetivo para liberar, o para convertir (por ejemplo, enzimáticamente, fisiológicamente, mecánicamente, electromagnéticamente) el pro-fármaco en el fármaco activo. Los pro-fármacos se diseñan para superar los problemas asociados con la estabilidad, la toxicidad, la falta de especificidad, o la biodisponibilidad limitada. Los pro-fármacos de ejemplo comprenden una molécula de fármaco activa misma, y un grupo enmascarador químico (por ejemplo, un grupo que suprime reversiblemente la actividad del fármaco). Algunos pro-fármacos preferidos son variaciones o derivados de compuestos que tienen grupos disociables bajo condiciones metabólicas. Los pro-fármacos de ejemplo llegan a ser farmacéuticamente activos in vivo o in vitro cuando se someten a solvólisis bajo las condiciones fisiológicas, o cuando sufren degradación enzimática u otra transformación bioquímica (por ejemplo, fosforilación, hidrogenación, deshidrogenación, glicosilación). Los pro-fármacos ofrecen con frecuencia las ventajas de la solubilidad, compatibilidad con el tejido, o una liberación retardada en el organismo del mamífero. (Véanse, por ejemplo, Bundgard, Design of Prodrugs, páginas 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam (1985); y Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, páginas 352-401, Academic Press, San Diego, CA (1992)). Los pro-fármacos comunes incluyen derivados de ácidos, tales como los ésteres preparados mediante la reacción de los ácidos progenitores con un alcohol adecuado (por ejemplo, un alcanol inferior), las amidas preparadas mediante la reacción del compuesto de ácido progenitor con una amina, o los grupos básicos que reaccionan para formar un derivado de base acilado (por ejemplo, una alquilo inferior-amida). El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier sal (por ejemplo, obtenida mediante la reacción con un ácido o con una base) de un compuesto de la presente invención, que sea fisiológicamente tolerada en el animal objetivo (por ejemplo, un mamífero). Las sales de los compuestos de la presente invención se pueden derivar a partir de ácidos y bases inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de los ácidos incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, toluen-p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metan-sulfónico, etan-sulfónico, fórmico, benzoico, malónico, sulfónico, naftalen-2-sulfónico, bencen-sulfónico, y similares. Se pueden emplear otros ácidos, tales como ácido oxálico, aunque no sean ellos mismos farmacéuticamente aceptables, en la preparación de las sales útiles como intermediarios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de las bases incluyen, pero no se limitan a, hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, de sodio), hidróxidos de metales alcalinotérreos (por ejemplo, de magnesio), amoniaco, y los compuestos de la Fórmula NWV, en donde W es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y similares. Los ejemplos de las sales incluyen, pero no se limitan a: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencen-sulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canfor-sulfonato, ciclopentan-propionato, digluconato, dodecil-sulfato, etan-sulfonato, fumarato, flucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, cloruro, bromuro, yoduro, 2-hidroxi-etan-sulfonato, lactato, maleato, mesilato, metan-sulfonato, 2-naftalen-sulfonato, nicotinato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, undecanoato, y similares. Otros ejemplos de sales incluyen los aniones de los compuestos de la presente invención, mezclados con un catión adecuado, tal como Na+, NH , y NW4+ (en donde W es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), y similares. Para uso terapéutico, se contempla que las sales de los compuestos de la presente invención son farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, las sales de los ácidos y bases que no sean farmacéuticamente aceptables, también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se utiliza en ia presente, se refiere a la cantidad del agente terapéutico suficiente para dar como resultado la mejoría de uno o más síntomas de un trastorno, o para prevenir el avance de un trastorno, o para provocar la regresión de un trastorno. Por ejemplo, con respecto al tratamiento de cáncer, una cantidad terapéuticamente efectiva de preferencia se refiere a la cantidad de un agente terapéutico que disminuye el índice de crecimiento del tumor, disminuye la masa tumoral, disminuye el número de metástasis, aumenta el tiempo para el progreso del tumor, o aumenta el tiempo de sobrevivencia por cuando menos el 5 por ciento, de preferencia por cuando menos el 10 por ciento, por cuando menos el 15 por ciento, por cuando menos el 20 por ciento, por cuando menos el 25 por ciento, por cuando menos el 30 por ciento, por cuando menos el 35 por ciento, por cuando menos el 40 por ciento, por cuando menos el 45 por ciento, por cuando menos el 50 por ciento, por cuando menos el 55 por ciento, por cuando menos el 60 por ciento, por cuando menos el 65 por ciento, por cuando menos el 70 por ciento, por cuando menos el 75 por ciento, por cuando menos el 80 por ciento, por cuando menos el 85 por ciento, por cuando menos el 90 por ciento, por cuando menos el 95 por ciento, o por cuando menos el 100 por ciento. Los términos "sensibilizar" y "sensibilizante", como se utiliza en la presente, se refiere a hacer, a través de la administración de un primer agente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula II), que un animal o una célula dentro de un animal, sea más susceptible, o más responsivo, a los efectos biológicos (por ejemplo, la promoción o el retardo de un aspecto de la función celular, incluyendo, pero no limitándose a, división celular, crecimiento celular, proliferación, invasión, angiogénesis, o apoptosis) de un segundo agente. El efecto sensibilizante de un primer agente sobre una célula objetivo se puede medir como la diferencia en el efecto biológico pretendido (por ejemplo, promoción o retardo de un efecto de la función celular, incluyendo, pero no limitándose a, crecimiento celular, proliferación, invasión, angiogénesis, o apoptosis) observado después de la administración de un segundo agente con y sin la administración del primer agente. La respuesta de la célula sensibilizada se puede incrementar por cuando menos el 10 por ciento, por cuando menos el 20 por ciento, por cuando menos el 30 por ciento, por cuando menos el 40 por ciento, por cuando menos el 50 por ciento, por cuando menos el 60 por ciento, por cuando menos el 70 por ciento, por cuando menos el 80 por ciento, por cuando menos el 90 por ciento, por cuando menos el 100 por ciento, por cuando menos el 150 por ciento, por cuando menos el 200 por ciento, por cuando menos el 250 por ciento, por cuando menos el 300 por ciento, por cuando menos el 350 por ciento, por cuando menos el 400 por ciento, por cuando menos el 450 por ciento, o por cuando menos el 500 por ciento sobre la respuesta en ausencia del primer agente. El término "mala regulación de apoptosis", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier aberración en la capacidad (por ejemplo, predisposición) de una célula para sufrir la muerte celular por medio de la apoptosis. La mala regulación de apoptosis está asociada con, o es inducida por, una variedad de condiciones, incluyendo, por ejemplo, trastornos autoinmunes (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad del injerto contra el huésped, miastenia gravis, o síndrome de Sjógren), condiciones inflamatorias crónicas (por ejemplo, soriasis, asma, o enfermedad de Crohn), trastornos híper-proliferativos (por ejemplo, tumores, linfomas de células-B, o linfomas de células-T), infecciones virales (por ejemplo, herpes, papiloma, o VIH), y otras condiciones, tales como osteoartritis y ateroesclerosis) . Se debe observar que, cuando la mala regulación es inducida por, o está asociada con, una infección viral, la infección viral puede o no ser detectable en el momento en el que se presenta o se observa la mala regulación. Es decir, la mala regulación inducida por virus puede presentarse inclusive después de la desaparición de los síntomas de la infección viral. El término "enfermedad íper-proliferativa", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier condición en donde una población localizada de células en proliferación en un animal no es regulada por las limitaciones usuales de crecimiento normal. Los ejemplos de los trastornos híper-proliferativos incluyen, pero no se restringen a, tumores, neoplasmas, linfomas, y similares. Se dice que un neoplasma es benigno si no se sufre invasión o metástasis, y que es maligno si sufre cualquiera de las mismas. Una célula "metástasis" significa que la célula puede invadir y destruir las estructuras corporales vecinas. La hiperplasia es una forma de proliferación celular que involucra un aumento en el número de células en un tejido u órgano sin una alteración significativa en la estructura o función. La metaplasia es una forma de crecimiento celular controlado en donde un tipo de célula completamente diferenciada sustituye a otro tipo de célula diferenciada. El crecimiento patológico de las células linfoides activadas con frecuencia da como resultado un trastorno autoinmune o una condición inflamatoria crónica. Como se utiliza en la presente, el término "trastorno autoinmune" se refiere a cualquier condición en donde un organismo produce anticuerpos o células inmunes que reconocen las propias moléculas, células o tejidos del organismo.

Los ejemplos no limitantes de los trastornos autoinmunes incluyen anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmune, enfermedad de Berger o nefropatía de IgA, prurito celíaco, síndrome de fatiga crónica, enfermedad de Crohn, dermatomiocitis, fibromialgia, enfermedad del injerto contra el huésped, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, púrpura trombocitopénica idiopática, liquen plano, esclerosis múltiple, miastenia gravis, soriasis, fiebre reumática, artritis reumática, esclerodermia, síndrome de Sjógren, lupus eritematoso sistémico, diabetes tipo 1, colitis ulcerativa, vitíligo, y similares. El término "enfermedad neoplásica", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier crecimiento anormal de las células, ya sea benigno (no canceroso) o maligno (canceroso). El término "agente anti-neoplásico", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier compuesto que retarda la proliferación, el crecimiento, o la extensión de un neoplasma objetivo (por ejemplo, maligno). Los términos "prevenir", "previniendo", y "prevención", como se utilizan en la presente, se refieren a una disminución en la presentación de células patológicas (por ejemplo, células híper-proliferativas o neoplásicas) en un animal. La prevención puede ser completa, por ejemplo la ausencia total de células patológicas en un sujeto. La prevención también puede ser parcial, de tal manera que la presentación de células patológicas en un sujeto es menor que aquélla que se habría presentado sin la presente invención.

El término "agentes moduladores de apoptosis", como se utiliza en la presente, se refiere a los agentes que están involucrados en la modulación (por ejemplo, inhibición, disminución, aumento, promoción) de apoptosis. Los ejemplos de los agentes moduladores de apoptosis incluyen las proteínas que comprenden un dominio de muerte, tal como, pero no limitándose a, Fas/CD95, TRAMP, TNF R1, DR1, DR2, DR3, DR4, DR5, DR6, FADD, y RIP. Otros ejemplos de agentes moduladores de apoptosis incluyen, pero no se limitan a, TNFa, ligando Fas, anticuerpos para Fas/CD95, y otros receptores de la familia del factor de necrosis tumoral, TRAIL (también conocido como ligando Apo2ó Apo2L/TRAIL), agonistas (por ejemplo, anticuerpos agonistas monoclonales o policlonales) de TRAIL-R1 ó TRAIL-R2, cinasa Bcl-2, p53, BAX, BAD, Akt, CAD, PI3, PP1 , y proteínas de caspasa. Los agentes moduladores incluyen ampliamente los agonistas y antagonistas de los receptores de la familia del factor de necrosis tumoral y los ligandos de la familia del factor de necrosis tumoral. Los agentes moduladores de apoptosis pueden ser solubles o pueden estar enlazados con membrana (por ejemplo, ligando o receptor). Los agentes moduladores de apoptosis preferidos son los inductores de apoptosis, tales como el factor de necrosis tumoral o un ligando relacionado con el factor de necrosis tumoral, en particular un ligando TRAMP, un ligando Fas/CD95, un ligando TNFR-1 , o TRAIL. Los inhibidores de las proteínas inhibidoras de apoptosis de la presente invención son los compuestos que tienen la Fórmula General II: en donde: A-i y Ai' se seleccionan a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, y Z; A2 y ?2· se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, y COR1, en donde A2 está ausente cuando V es O, y A2' está ausente cuando V es O; V y V se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en N, CH, y O; W y W se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en CH y N; X y X' son independientemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido; Y e Y' se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en CONR1, C(0)0, (CR1R2)1-3, en donde uno o más grupos CH2 pueden ser reemplazados por O, S, ó NR1, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; D y D' se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en alquileno opcionalmente sustituido, y (CR1 R2)n-R5a-(CR3R4)m; J y J' se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en alquilenilo opcionalmente sustituido, y (CR1R2)P-R5 -(CR3R )q; T y T' se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en C=0, C=S, C=NR1, S, O, NR1, CR1R2, carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; U y IT se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, NR1R2, OR1, SR\ alquilo opcionalmente sustituido, y arilo opcionalmente sustituido; n, m, p, y q son independientemente de 0 a 5; cada R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y Z; cada R2, R3, y R4 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R5a y R5b se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en C=0, C=S, C=NR1, S, O, NR1, y CR1R2; y Z es un enlazador que enlaza covalentemente uno de A, Y, D, J, T, y U con uno de ?G, Y', D', J', T', y U'; o sales farmacéuticamente aceptables o pro-fármacos de los mismos. En una modalidad adicional, Z enlaza D con IT. En una modalidad adicional, Z enlaza D con D'. En una modalidad adicional, Z enlaza U con IT. En una modalidad adicional, n y m se seleccionan independientemente a partir de 0 a 4, de tal manera que n + m es 3 ó 4. En una modalidad adicional, p y q se seleccionan independientemente a partir de 0 y 1, de tal manera que p + q es 1. En una modalidad adicional, n y m se seleccionan independientemente a partir de 0 a 4, de tal manera que n + m es 3 ó 4, y p y q se seleccionan independientemente a partir de 0 y 1 , de tal manera que p + q es 1. En una modalidad adicional, T es C=0. En una modalidad adicional, U es NR1R2. En una modalidad adicional, R5b es CH2. En una modalidad adicional, Y es CONH, W es CH, y V es N. En una modalidad adicional, A2 y A2 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo opcionalmente sustituido.

En otra modalidad particular, los inhibidores de las proteínas inhibidoras de apoptosis de la presente invención son los compuestos de la Fórmula III: en donde ?,, A2, V, W, X, Y, D, J, Z, ?? ?2', V, W\ ?', Y', D\ J', y R2 tienen los significados como anteriormente; o las sales farmacéuticamente aceptables o pro-fármacos de los mismos. En otra modalidad particular, los inhibidores de las proteínas inhibidoras de apoptosis de la presente invención son los compuestos de la Fórmula IV: en donde Ai, A2, V, W, X, Y, D, J, Z, T, U, ?G, ?2', V, W\ X', Y', D', J', T', y U' tienen los significados como anteriormente; o las sales farmacéuticamente aceptables o pro-fármacos de los mismos.

En otra modalidad particular, los inhibidores de las proteínas inhibidoras de apoptosis de la presente invención son los compuestos de la Fórmula V: en donde ?,, A2, V, W, X, Y, D, J, Z, ?,', A2\ V, W, X', Y', D\ J', T', U', y R2 tienen los significados como anteriormente; o las sales farmacéuticamente aceptables o pro-fármacos de los mismos. En otra modalidad particular, los intermediarios útiles para la elaboración de las proteínas inhibidoras de apoptosis de la presente invención son los compuestos de la Fórmula XIII: en donde: D" es (CR1R2)n-R5c-(CR3R4)m; J se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilenilo opcionalmente sustituido, y (CR1 R2)p-R5b-(CR3R")q; T se selecciona a partir del grupo que consiste en C=0, C = S, C = NR\ S, O, NR1, CR1R2, carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; U se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, NR1R2, OR1, SR1, alquilo opcionalmente sustituido, y arilo opcionalmente sustituido; n, m, p, y q se seleccionan independientemente a partir de 0 a 5; cada R1, R2, R3, y R4 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R5c se selecciona a partir del grupo que consiste en C=0, C=S; C = NR1, S, O, NR1, CR1aR2a, NCOR8, y NC02R8; R1a y R2a se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, azido, alquilo opcionalmente sustituido, carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en O, S, NR1, CR1R2, C=0, C = S, y C = NR1; R7 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, C02R7a, y COCH(R7b)N(R70)CO2R7a; R7a se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R7 es alquilo de 1 a 3 opcionalmente sustituido; R se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo opcionalmente sustituido; y R8 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido. En una modalidad adicional, R7a es terbutilo. En una modalidad adicional, n es 1, m es 2, R5c es NC02R8, y R8 es bencilo. En una modalidad adicional, R5c es CR1aR2a, R1a se selecciona a partir del grupo que consiste en hidroxilo, azido, y heteroarilo opcionalmente sustituido, y R2a es hidrógeno. Los grupos alquilo útiles incluyen los grupos alquilo de 1 a 18 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, en especial los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo terciario, butilo secundario, 3-pentilo, y 3-hexilo. El término "alquilenilo" se refiere a un radical de alquilo bivalente que contiene 1, 2, 3, ó ,4 grupos metileno unidos, como se ejemplifica mediante -(CH2)4-. Los grupos alquenilo útiles incluyen los grupos alquilo de 2 a 18 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, en especial etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, y hexenilo. El término "alquenileno", como se utiliza en la presente, se refiere a un radical divalente derivado a partir de un alqueno, como se ejemplifica mediante -CH2CH = CHCH2-. Los grupos alquinilo útiles son los grupos alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono, en especial los grupos etinilo, propinilo, butinilo, y 2-butinilo. Los grupos cicloalquilo útiles son cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo típicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, y norbornilo. Los grupos arilo útiles incluyen arilo de 6 a 14 átomos de carbono, en especial los grupos fenilo, naftilo, fenantrenilo, antracenilo, indenilo, azulenilo, bifenilo, bifenilenilo, y fluorenilo. Los grupos heteroarilo útiles incluyen los grupos tienilo, benzo-[b]-tienilo, nafto-[2,3-b]-tienilo, tiantrenilo, furilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxantenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, i s o i n d o I i I o , 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, ß-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotiazolilo, fenotiazinilo, isoxazolilo, furazanilo, fenoxazinilo, 1 ,4-dihidro-quinoxalina-2,3-diona, 7-amino-isocumarina, pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, 1,2-benzoisoxazol-3-ilo, bencimidazolilo, 2-oxindolilo, y 2-oxo-bencimidazolilo. Cuando el grupo heteroarilo contiene un átomo de nitrógeno en un anillo, este átomo de nitrógeno puede estar en la forma de un N-óxido, por ejemplo un N-óxido de piridilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de pirimidinilo, y similares. Los sustituyentes opcionales incluyen uno o más de alquilo; halógeno; azido; h lo-alquilo; hidroxilo; alquinilo; cicloalquilo; heteroalquilo; heteroalquinilo; arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo inferior, halógeno, halo-alquilo, o heteroarilo; ariloxilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo inferior, halo-alquilo, o heteroarilo; aralquilo; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo inferior, halo-alquilo, y arilo; hetero-ariloxilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo inferior, halo-alquilo, y arilo; alcoxilo; tioalquilo; tioarilo; amido; amino; aciloxilo; aril-aciloxilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo inferior, halo-alquilo, y arilo; difenil-fosfiniloxilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo inferior, halógeno, o halo-alquilo; heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo inferior halo-alquilo, y arilo; hetero-cicloalcoxilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo inferior, halo-alquilo, y arilo; hetero-cicloalquilo parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo inferior, halo-alquilo, y arilo; hetero-cicloalquiloxilo parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo inferior, halo-alquilo, y arilo; y cualquier enlazador covalente (véase más adelante). Los grupos carbocíclicos saturados o parcialmente saturados útiles son los grupos cicloalquilo, como se definen anteriormente, así como los grupos cicloalquenilo, tales como ciclopentenilo, cicloheptenilo, y ciclo-octenilo. Los grupos carbocíclico también incluyen los grupos que tienen grupos arilo fusionados, tales como tetralina.

Los grupos halo o halógeno útiles incluyen flúor, cloro, bromo, y yodo. Los grupos alquil-arilo y alquil-heteroarilo útiles incluyen cualquiera de los grupos alquilo de 1 a 18 átomos de carbono anteriormente mencionados, sustituidos por cualquiera de los grupos arilo o grupos heteroarilo de 6 a 14 átomos de carbono anteriormente mencionados. Los valores útiles incluyen bencilo, fenetilo, y naftil-metilo. Los grupos halo-alquilo útiles incluyen los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituidos por uno o más átomos de flúor, cloro, bromo, o yodo, por ejemplo los grupos fluoro-metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, pentafluoro-etilo, 1 ,1 -difluoro-etilo, cloro-metilo, cloro-fluoro-metilo, y tricloro-metilo. Los grupos heteroalquilo útiles incluyen los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono que contienen uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, por ejemplo los grupos -CH2CH2OCH3, -CH2OH, -CH2CH2NH2, y -CH2CH2NHCH3. Los grupos hetero-alquinilo útiles incluyen los grupos alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono que contienen uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, por ejemplo -CH2OCH2CCH. Los grupos alcoxilo útiles incluyen oxígeno sustituido por uno de los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono mencionados anteriormente. Los grupos t i o a I q u ? I o útiles incluyen azufre sustituido por uno de los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono mencionados anteriormente. También se incluyen los sulfóxidos y las sulfonas de estos grupos tioalquilo. Los grupos amido útiles incluyen carbonil-amido, así como cualquier acilo de 1 a 6 átomos de carbono (alcanoilo) unido a un nitrógeno de amino, por ejemplo acetamido, propionamido, butanoil-amido, pentanoil-amido, hexanoil-amido, así como los grupos acilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituidos por arilo. Los grupos aciloxilo útiles son cualquier acilo de 1 a 6 átomos de carbono (alcanoilo) unido a un grupo oxilo (-O-), por ejemplo, formiloxilo, acetoxilo, propioniloxilo, butanoiloxilo, pentanoiloxilo, heptanoiloxilo, y similares. Los grupos aril-aciloxilo útiles incluyen cualquiera de los grupos arilo mencionados anteriormente, sustituidos sobre cualquiera de los grupos aciloxilo mencionados anteriormente, por ejemplo los grupos 2,6-dicloro-benzoiloxilo, 2,6-difluoro-benzoiloxilo, y 2,6-di- (trifluoro-metil)-benzoiloxilo. Los grupos amino útiles incluyen -NH2, -NHR11, y -NR11R11, en donde R11 y R12 son grupos alquilo o cicloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, como se definen anteriormente. Los grupos eterocíclicos saturados o parcialmente saturados útiles incluyen los grupos tetrahidro-furanilo, piranilo, piperidinilo, piperizinilo, pirrolidinilo, ¡midazolidinilo, imidazolinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, isocromanilo, cromanilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, tetronoílo, y tetramoílo. Los grupos arileno útiles incluyen arileno de 6 a 14 átomos de carbono, en especial los grupos fenileno, naftileno, fenantrenileno, antracenileno, indenileno, azulenileno, bifenileno, bifenilenileno, y fluorenileno. Los grupos heteroarileno útiles incluyen los grupos heteroarilo disustituidos, tales como 2,5-tienileno, 2,4-imidazolileno, y 1,3-triazolileno. A través de toda la memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes opcionales de los mismos se seleccionan para proporcionar fracciones y compuestos estables. Los enlazadores covalentes que se pueden utilizar en la invención incluyen cualquier enlazador covalente bivalente. En algunas modalidades, el enlazador es una cadena contigua de entre 5 y 50 átomos. El enlazador típicamente tiene una longitud de aproximadamente 5 Angstroms a aproximadamente 100 Angstroms, utilizando las longitudes y ángulos de enlace convencionales. De una manera más preferible, el enlazador tiene una longitud de aproximadamente 10 Angstroms a aproximadamente 50 Angstroms. En ciertas modalidades, el enlazador comprende cuando menos una fracción de arilo, heteroarilo, o heterocíclica. En otras modalidades, el enlazador es simétrico. En otras modalidades, el enlazador es no simétrico. El enlazador puede ser cualquiera de los muchos enlazadores homobifuncionales y heterobifuncionales conocidos. Véanse, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 7,001,989; 6,967,107; 6,921,669; 6,906,182; 6,887,952; 6,759,509; 6,521,431; 6,512,101; 5,880,270; 5,856,571; 5,824,805; 5,262,524; 5,258,498; 5,212,075; 5,165,923; 5,141,648, cada una de las cuales se incorpora como referencia en su totalidad.

En otra modalidad, el enlazador puede comprender un grupo -COR9a- ó -R9aCO- enlazado con cualquiera de A,, Y, D, J, T, ó U, y cualquiera de ?G, Y', D\ J', T', o U\ en donde R7a es O, S, ó NR10a, y R,0a es hidrógeno o alquilo inferior. En esta modalidad, el enlazador comprende además un grupo enlazado con R9a- del primer grupo, y CO- del segundo grupo, el cual puede incluir un grupo alquileno opcionalmente sustituido, en donde cualquiera de los átomos de carbono del grupo alquileno puede estar sustituido por uno o más grupos O, S, NR10a, arileno, y heteroarileno. Los ejemplos de estos enlazadores incluyen, sin limitación: En otra modalidad, el enlazador puede comprender un grupo carbonilo enlazado con cualquiera de Ai, Y, D, J, T, ó U, y cualquiera de A,', Y', D', J', T', ó U', y además comprende un grupo alquilen-, polialquilen-, o aralquil-glicol enlazado con los grupos carbonilo. Los ejemplos de estos glicoles incluyen polioxietileno, polioxipropileno, y copolímeros de bloques de polioxietileno y polioxipropilenglicol, dietilenglicol, trieti lengl icol , tetraetilenglicol, dipropilenglicol, tioetilenglicol, y pentaetilen-, hexaetilen-, heptaetilen-, octaetilen-, nonaetilen-, y decaetilen-glicoles. Los ejemplos particulares de estos glicoles incluyen etilenglicol; 1 ,2-propilen-glicol; 1 ,3-propanodiol; 2,4-dimetil-2-etil-hexano-1 ,3,diol; 2, 2-d i meti 1-1 ,3-propanodiol; 2-etil-2-butil-1 ,3-propanodiol; 2-etil-2-isobu ti 1-1 ,3-propanodiol; 1,3-butanodiol; 1 ,4-butanodiol: 1 ,5-pentanodiol; 1 ,6-hexanodiol; 2,2,4-trimetil-1 ,6-hexanodiol; tiodietanol. 1 ,2-ciclohexan-dimetanol; 1,3-ciclohexan-dimetanol; 1 ,4-ciclohexano-dimetanol; 2,2,4,4-tetrametil-1 ,3-ciclobutanodiol; p-xililenodiol, 2,3-naftalenodiol, y 2,7-naftalenodiol. Los ejemplos de los compuestos de diamino incluyen 1 ,3-bis-(2,4-diamino-fenoxi)-propano; 2,4-diamino-5-metil-fenetol; 2,4-diamino-5-metil-fenoxi-etanol; 2,4-diamino-difenil-amina; 2,4-diamino-fenol; 2,4-diamino-fenol; 2,4-diamino-fenoxi-etanol; 2,6-bis(2-hidroxi-etoxi)-3,5-piridin-diamina; 2,6-diamino-piridina; 2,6-dimetoxi-3,5-piridin-diamina, 2-cloro-5-nitro-n-hidroxi-etil-p-fenilen-diamina, 2-cloro-p-fenilen-diamina, 2-amino-metil-p-amino-fenol, y 4,5-diamino-1 -metil-pirazol. Los ejemplos de los compuestos de amino-hidroxilo incluyen 2--amino-3-hidroxi-piridina; 2-amino-3-nitro-fenol; 2-amino-4-hidroxi-etil-amino-anisol; sulfato de 2-amino-4-hidroxi-etil-amino-anisol; y 2-amino-6-c!oro-4-nitro-fenol. En otra modalidad, el enlazador puede comprender un grupo oxígeno o amino enlazado a cualquiera de A1( Y, D, J, T, ó U, y a cualquiera de A/, Y', D',J', T', o U, y además puede comprender un diácido, dando de esta manera un diéster, diamida, o éster-amida. Los ejemplos de estos diácidos incluyen ácido succínico, ácido fumárico, ácido adípico, y similares. En otra modalidad, el enlazador comprende un grupo 1,2,3-triazol-4,5-eno, el cual se introduce mediante la cicloadición de un grupo propargilo con un grupo azida. El enlazador se utiliza para unir dos compuestos miméticos de Smac en una estructura bivalente. Los compuestos miméticos de Smac unidos entre sí pueden ser iguales o diferentes, y pueden ser cualquier compuesto mimético de Smac que se sepa que se enlaza con las proteínas inhibidoras de apoptosis, e inhibe la interacción de las proteínas inhibidoras de apoptosis y las caspasas. En una modalidad, los miméticos de Smac están conformacionalmente limitados. En otra modalidad, los miméticos de Smac no contienen ningún aminoácido que se presente naturalmente. En una modalidad adicional, los miméticos de Smac no contienen enlaces peptídicos. Los ejemplos de los compuestos miméticos de Smac conocidos que son útiles como materiales de partida en la presente invención incluyen los siguientes: La Publicación Internacional Número WO 2005/069888 da a conocer los compuestos peptidomiméticos de Smac de la Fórmula VI: o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco de los mismos, en donde: es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; R2 es alquilo o cicloalquilo ramificado o no ramificado, o arilo, alquil-arilo, heteroarilo, o alquil-heteroarilo sustituido o insustituido; R3 es alquilo o cicloalquilo ramificado o no ramificado, o arilo, alquil-arilo, heteroarilo, o alquil-heteroarilo sustituido o insustituido; Y es (CH2)0-3, en donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados por uno o más heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno, azufre, y nitrógeno, y uno o más hidrógenos en los grupos CH2 pueden ser reemplazados por un alquilo ramificado o no ramificado o por un alquilo cíclico, o por un arilo, alquil-arilo, heteroarilo, o alquil-heteroarilo sustituido o insustituido; y Z es CONH, CH20, NHCO, (CH2)1.4, (CH2)i.3CONH(CH2)0.3, (CH2)1.3S(CH2)0.3, (CH2)1.3NH(CH2)0.3, (CH^.a HCOÍCH^o.a, (CH2)1. 3NHSO2(CH2)0.3, (CH2)1.3NHC(O)NH(CH2)0-3, (CH2),. 3NHC(S)NH(CH2)0-3, o (CH2)1.3NR'(CH2)0.3, en donde R' es alquilo o cicloalquilo ramificado o no ramificado, o arilo, alquil-arilo, heteroarilo, o alquil-heteroarilo sustituido o insustituido. La Publicación Internacional Número WO 2005/069894 da a conocer compuestos miméticos de Smac de la Fórmula VII: VII o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco de los mismos, en donde: R, es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; R2 es alquilo o cicloalquilo ramificado o no ramificado, o arilo, alquil-arilo, heteroarilo, o alquil-heteroarilo sustituido o insustituido; X es CONH, CH20, CH2NH, CH2S, ó (CH2)i.3; Yi es (CH2),.3, en donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados por uno o más heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno, azufre, y oxígeno, y uno o más hidrógenos en los grupos CH2 pueden ser reemplazados por un alquilo o alquilo cíclico ramificado o no ramificado, o por arilo, alquil-arilo, heteroarilo, o alquil-heteroarilo sustituido o insustituido; Y2 es (CH2)1.3, en donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados por uno o más heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno, azufre, y nitrógeno, y uno o más hidrógenos en los grupos CH2 pueden ser reemplazados por un alquilo o alquilo cíclico ramificado o no ramificado, o por arilo, alquil-arilo, heteroarilo, o alquil-heteroarilo sustituido o insustituido; y Z es CONH, CH20, NHCO, (CH2)1.4, (CH2),.3CONH(CH2)o.3, (CHa .aSíCHaJo-s, (CH2)i.3NH(CH2)o-3, (CH2)1.3NHCO(CH2)o-3, (CH2),. 3NHS02(CH2)o.3, (CHajLa-NHCtOJNHÍCHaJo-a, (CH2)1.3NHC(S)NH (CH2)0.3, ó (CH2)1.3NR1(CH2)o-3, en donde R' es alquilo o cicloalquilo ramificado o no ramificado, o arilo, alquil-arilo, heteroarilo, o alquil-heteroarilo sustituido o insustituido.

La Publicación Internacional Número 2006/010118 da a conocer compuestos miméticos de Smac de la Fórmula VIII: o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco de los mismos, en donde: A es NR,R2, o N + R1R2R3; Ri, R2> y R3 son independientemente hidrógeno, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, o alquinilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, en donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados por C=0, C=S, o un heteroátomo seleccionado a partir de O, S, y N, y uno o más hidrógenos en los grupos CH, CH2, o CH3 pueden ser reemplazados por flúor, un alquilo o cicloalquilo ramificado o no ramificado, un arilo, alquil-arilo, heteroarilo, o alquil-heteroarilo opcionalmente sustituidos, u OR4, SR4, ó NR4R5; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, en donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado a partir de O, S, y N, o arilo, alquil- arilo, heteroarilo, o alquil-heteroarilo opcionalmente sustituidos; o cualesquiera dos de R^ R2, y R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocíclico, en donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados por C=0, C=S, o un heteroátomo seleccionado a partir de O, S, y N, con la condición de que el heteroátomo está separado del átomo de nitrógeno por cuando menos dos átomos de carbono; B es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, en donde uno o más hidrógenos pueden ser reemplazados por flúor; U es CONH, C(0)0, C(S)0, C(S)NH, C(NH)NH, ó en donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado a partir de O, S, y N; V y W son independientemente (CH2)1.5, en donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados por C=0, C = S, o un heteroátomo seleccionado a partir de O, S, y N, y uno o más hidrógenos en los grupos CH2 pueden ser reemplazados por un alquilo o cicloalquilo ramificado o no ramificado, un arilo, alquil-arilo, heteroarilo, o alquil-heteroarilo opcionalmente sustituidos, u OR4, SR4, ó N R4R5; X es alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituidos, en donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados con C=0, C=S, o un heteroátomo seleccionado a partir de O, S, y N, y uno o más átomos de hidrógeno en los grupos CH, CH2, o CH3 pueden ser reemplazados por un alquilo o cicloalquilo ramificado o no ramificado, un ari lo, alquil-arilo, heteroarilo, o alquil-heteroarilo opcionalmente sustituidos, u OR4, SR4, ó N R4R5; Y es CH ó N ; Z es CH2, C = 0, C=S, CHSR, CHOR, ó CHNR; y R es hidrógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituidos . La Solicitud de Patente Publicada de los Estados Unidos de Norteamérica N úmero 2005/0234042 da a conocer compuestos de acuerdo con la Fórmula IX: en donde R Í es H ; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono; alqui nilo de 1 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, los cuales están insustituidos o sustituidos; R2 es H ; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono; alquinilo de 1 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono que están insustituidos o sustituidos; R3 es H ; -C F3 ; -C2 F5 ; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono; alqui nilo de 1 a 4 átomos de carbono; -CH2-Z, ó R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo Het; Z es H; -OH; F; Cl; -CH3; -CF3; -CH2CI; -CH2F, ó -CH2OH; R4 es alquilo de 1 a 16 átomos de carbono de cadena recta o ramificada; alquenilo de 1 a 16 átomos de carbono; alquinilo de 1 a 16 átomos de carbono; o -cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; -(CH2)1.6-Z1; -(CH2)0.6-arilo, y -(CH2)0.6-het; en donde alquilo, cicloalquilo, y fenilo están insustituidos o sustituidos; Z, es -N(R8)-C(0)-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -N(R8)-C(0)-(CH2),.6-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; -N(R8)-C(0)-(CH2)0.6-fenilo; -N(R8)-C(0)-(CH2)1.6-het; -C(O)-N(R9)(R10); -C(0)-0-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -C(0)-0-(CH2)i.6-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; -C(O)-O-(CH2)0-6-fenilo; -C(0)-0-(CH2)1.6-het; -0-C(0)-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -0-C(0)-(CH2)i.6-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; -0-C(0)-(CH2)o-6-fenilo; -O-C(0)-(CH2)1.6-het; en donde alquilo, cicloalquilo, y fenilo están insustituidos o sustituidos; het es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, o un sistema de anillos fusionados de 8 a 12 miembros que incluye cuando menos un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, cuyo anillo heterocíclico o sistema de anillos fusionados está insustituido o sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno; R8 es H; -CH3; -CF3; -CH2OH, ó -CH2CI; R9 y R10 son cada uno independientemente H; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; -(CH2)i-6-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; -(CH2)0-6-fenilo, en donde alquilo, cicloalquilo, y fenilo están insustituidos o sustituidos, o R9 y R,o, junto con el átomo de nitrógeno, forman het; R5 es H; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; arilo; fenilo; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; -(CH2)1.6-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-arilo; -(CH2)0.6-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-(CH2)0.6-fenilo; -(CH2)o-4CH-((CH2)1.4-fenilo)2; -(CH2)0.6-CH(fenilo)2; -indanilo; -C(O)-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -C(0)-(CH2)1.6-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; -C(O)-(CH2)0.6-fenilo; -(CH2)0-6-C(O)-fenilo; -(CH2)0-6-het; C(0)-(CH2)1.6-het; o R5 es un residuo de un aminoácido, en donde los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo, fenilo, y arilo están insustituidos o sustituidos; U es como se muestra en la estructura X: en donde n=0-5; X es -CH ó N; Ra y R son independientemente un átomo de O, S, ó N, o alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, en donde uno o más de los átomos de carbono en la cadena de alquilo pueden ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado a partir de O, S, ó N, y en donde el alquilo puede estar insustituido o sustituido; Rd se selecciona a partir de: (a) -Re-Q-(Rf)p(Rg)q; o (b) A^-D- Ar2; Rc es H, o Rc y d pueden formar juntos un cicloalquilo o het; en donde, si Rd y Rc forman un cicloalquilo o het, R5 se une al anillo formado en un átomo de carbono o de nitrógeno; p y q son independientemente 0 ó 1; Re es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o alquilideno, y Re puede estar insustituido o sustituido; Q es N, O, S, S(O), ó S(0)2; An y Ar2 son arilo o het sustituidos o insustituidos; Ri y Rg son cada uno independientemente H; -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-arilo; -OH; -O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -(CH2)0-6-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, -O-(CH2)0.6-arilo; fenilo; arilo; fenil-fenilo; -(CHa .e-het; -O-ÍCH^.e-het; -OR1i; -C(0)-R11; -C(0)-N(R11)(R12); -N(Rit)(Ri2); -S-R ; -S(0)-R, , -S(0)2-R„; -S(0)2-NR11R12; -NR„-S(0)2-Ri2; -S-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; het-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde alquilo, cicloalquilo, het, y arilo están insustituidos o sustituidos; -S02-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; -S02-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono-fenilo; -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o Rg y Rf forman un anillo seleccionado a partir de het o arilo; D es -CO-, -C(0)-alqu¡leno de 1 a 7 átomos de carbono o arileno; -CF2-; -O-; -S(0)ri en donde r es de 0 a 2; 1 ,3-dioxolano; o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-OH; en donde alquilo, alquileno, o arileno pueden estar insustituidos o sustituidos con uno o más átomos de halógeno, OH, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o -CF3; o D es -N(Rh), en donde Rh es H; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (insustituido o sustituido); arilo; -0-(cicloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono) (insustituido o sustituido); C(0)-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; C(0)-alquilo de 0 a 10 átomos de carbono-arilo; -C-O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -C-O-alquilo de 0 a 10 átomos de carbono-arilo, o S02-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; S02-(alquilo de 0 a 10 átomos de carbono-arilo); R6, R7, R'6, y R'7 son cada uno independientemente H; -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono; aril-alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono; -OH; -O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -(CH2)0-6-cicloalqu¡lo de 3 a 7 átomos de carbono; -O-(CH2)0-6-arilo; fenilo; -(CH2)i.6-het; -0-(CH2)i.6-het; -OR„; -C(0)-R11 ; -CíOJ-NÍR MF ; -N(R„)(R,Z); -S-R,,; -S(0)-R11 ; -S(0)2-R ; -S(0)2-N R, t R12; -NR11-S(0)2-R12; en donde alquilo, cicloalquilo, y arilo están insustituidos o sustituidos; y R6, R7, R'6, y R'7 se pueden unir para formar un sistema de anillos; R11 y Rí2 son independientemente H; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; (CH2)0.6-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; -(CH2)0.6-(CH2)0.i(arilo)1.2; -C(0)-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -C(0)-(CH2)i-6-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; -C(O)-O-(CH2)0.e-arilo; -C(O)-(CH2)0.6-O-fluorenilo; -C(O)-NH-(CH2)0. 6-arilo; -C(O)-(CH2)0.6-ar¡lo; -C(0)-(CH2)1.6-het; -C(S)-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -C(S) -(CH2)1.6-cicloalqu¡lo de 3 a 7 átomos de carbono; -C(S)-O-(CH2)0-6-arilo; -C(S)-(CH2)0.6-O-fluoren¡lo; -C(S)-NH-(CH2)o-6-ar¡lo; -C(S)-(CH2)-0.6-arilo; -C(S)-(CH2),.6-het; en donde alquilo, cicloalquilo, y arilo están insustituidos o sustituidos; o R y R12 son un sustituyente que facilita el transporte de la molécula a través de una membrana celular; o R-M y R12, junto con el átomo de nitrógeno, forman het; en donde los sustituyentes de alquilo de R y R12 pueden estar insustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, OH, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ó -CF3; los sustituyentes de cicloalquilo sustituido de R y R12 están sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de un alqueno de 1 a 10 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; halógeno; OH; -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o -CF3; y fenilo o arilo sustituidos de R y R12 están sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno; hidroxilo; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; nitro; -CN; -0-C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y -C(0)-0-arilo de 1 a 4 átomos de carbono, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La Solicitud de Patente Publicada de los Estados Unidos de Norteamérica Número 2005/0261203 da a conocer compuestos de la Fórmula XI: en donde ?? y X2 son independientemente O ó S; L es un enlace, -C(X3)-, -C(X3)NR12, ó -C(X3)0-, en donde X3 es O ó S, y R12 es H ó R,; RT es alquilo, un carbociclo, alquilo sustituido por carbociclo, un heterociclo o alquilo sustituido por heterociclo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, mercapto, carboxilo, halo-alquilo, alcoxilo, alquil-sulfonilo, amino, nitro, arilo, y heteroarilo; R2 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, un heterociclo o heterociclil-alquilo; R3 es H o alquilo; R4 y R-r son independientemente H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, mercapto, carboxilo, alquilo, alcoxilo, amino, y nitro; R5 y R5> son cada uno independientemente H o alquilo; R6 es H o alquilo; y las sales y solvatos de los mismos. La Solicitud de Patente Publicada de los Estados Unidos de Norteamérica Número 2006/0014700 da a conocer compuestos de la Fórmula XII: en donde Xi, X2, y X3 son independientemente O ó S; Y es (CHR7)n> O, ó S; en donde n es 1 ó 2, y R7 es H, halógeno, alquilo, arilo, aralquilo, amino, aril-amino, alquil-amino, aralquil-amino, alcoxilo, o aralquiloxilo; A es un heterociclo de 5 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, mercapto, halógeno, carboxilo, amidino, guanidino, alquilo, alcoxilo, arilo, ariloxilo, acilo, aciloxilo, acil-amino, alcoxi-carbonil-amino, cicloalquilo, tioalquilo, alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo, amino-sulfonilo, alquil-amino-sulfonilo, alquil-sulfonil-amino, o un heterociclo; en donde cada sustitución de alquilo, alcoxilo, arilo, ariloxilo, acilo, aciloxilo, acil-amino, cicloalquilo, y heterociclo está opcionalmente sustituida con hidroxilo, halógeno, mercapto, carboxilo, alquilo, alcoxilo, halo-alquilo, amino, nitro, ciano, cicloalquilo, arilo, o un heterociclo; Ri es H, ó R, y R2 forman juntos un anillo de 5 a 8 miembros; R2 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, un eterociclo, o heterociclil-alquilo; cada uno opcionalmente sustituido con hidroxilo, mercapto, halógeno, amino, carboxilo, alquilo, halo-alquilo, alcoxilo, o tioalquilo; R3 es H o alquilo; R4 y R4' son independientemente H, hidroxilo, amino, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilo, o heteroaril-alquilo, en donde cada alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, mercapto, carboxilo, alquilo, alcoxilo, amino, y nitro; R5 y R5' son cada uno independientemente H o alquilo; R6 y Re' son cada uno independientemente H, alquilo, arilo, o aralquilo; y las sales y solvatos de los mismos. Algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros, incluyendo isómeros ópticos. La invención incluye todos los estereoisómeros, tanto como las preparaciones de estereoisómeros individuales puros como las preparaciones enriquecidas de cada uno, y tanto las mezclas racémicas de estos estereoisómeros como los enantiómeros individuales que se pueden separar de acuerdo con los métodos que son bien conocidos por los expertos en este campo. En ciertas modalidades de la invención, el compuesto de la Fórmula II se selecciona a partir del grupo que consiste en: 63 64 65 ?? ?? ?? Los compuestos de esta invención se pueden preparar empleando métodos conocidos por los expertos en la materia. De una manera específica, los compuestos de la Fórmula II se pueden preparar como se ilustra mediante las reacciones de ejemplo en los Ejemplos. Un aspecto importante de la presente invención es que los compuestos de la Fórmula II inducen apoptosis, y también potencian la inducción de apoptosis en respuesta a las señales de inducción de apoptosis. Por consiguiente, se contempla que estos compuestos sensibilizan a los células de los inductores de apoptosis, incluyendo las células que son resistentes a estos inductores. Los inhibidores de las proteínas inhibidoras de apoptosis de la presente invención se pueden utilizar para inducir apoptosis en cualquier trastorno que pueda ser tratado, mejorado, o prevenido mediante la inducción de apoptosis. Por consiguiente, la presente invención proporciona composiciones y métodos para dirigirse a los animales caracterizados por sobre-expresar una proteína IAP. En algunas de las modalidades, las células (por ejemplo, las células de cáncer) muestran niveles de expresión elevados de proteínas IAP, comparándose con las muestras no patológicas (por ejemplo, las células no cancerosas). En otras modalidades, las células opcionalmente manifiestan niveles de expresión elevados de las proteínas IAP, en virtud de ejecutar el programa de apoptosis y morir en respuesta a una cantidad inhibidora efectiva de un compuesto de la Fórmula I, presentándose esta respuesta, cuando menos en parte, debido a la dependencia de esas células en la función de la proteína IAP para su sobrevivencia. En otra modalidad, la invención pertenece a la modulación de un estado asociado con apoptosis que está asociado con uno o más agentes moduladores de apoptosis. Los ejemplos de los agentes moduladores de apoptosis incluyen, pero no se limitan a, Fas/CD95, TRAMP, TNF R1, DR1, DR2, DR3, DR4, DR5, DR6, FADD, RIP, TNFa, ligando Fas, TRAIL, anticuerpos para TRAIL-R1 ó TRAIL-R2, cinasa Bcl-2, p53, BAX, BAD, Akt, CAD, PI3, PP1, y proteínas de caspasa. También se incluyen otros agentes involucrados en el inicio, decisión, y fase de degradación de la apoptosis. Los ejemplos de los agentes moduladores de apoptosis incluyen los agentes cuya actividad, presencia, o cambio en concentración puedan modular la apoptosis en un sujeto. Los agentes moduladores de apoptosis preferidos son los inductores de apoptosis, tales como el factor de necrosis tumoral o un ligando relacionado con el factor de necrosis tumoral, en particular un ligando TRAMP, un ligando Fas/CD95, un ligando TNFR-1 , o TRAIL. En algunas modalidades, las composiciones y métodos de la presente invención se utilizan para tratar células, tejidos, órganos enfermos, o condiciones patológicas, y/o estados de enfermedad en un animal (por ejemplo, un sujeto mamífero, incluyendo, pero no limitándose a, seres humanos y animales veterinarios). En este aspecto, diferentes enfermedades y patologías son susceptibles al tratamiento o a la profilaxis utilizando los presentes métodos y composiciones. Una lista de ejemplo no limitante de estas enfermedades y condiciones incluye, pero no se limita a, cáncer de mama, cáncer de próstata, linfoma, cáncer de piel, cáncer pancreático, cáncer de colon, melanoma, melanoma maligno, cáncer de ovario, cáncer de cerebro, carcinoma cerebral primario, cáncer de cabeza y cuello, glioma, glioblastoma, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer pulmonar no microcelular, carcinoma de cabeza o cuello, carcinoma de mama, carcinoma de ovario, carcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar microcelular, tumor de Wilms, carcinoma cervical, carcinoma testicular, carcinoma de vejiga, carcinoma pancreático, carcinoma del estómago, carcinoma de colon, carcinoma prostático, carcinoma genitourinario, carcinoma de tiroides, carcinoma esofágico, mieloma, mieloma múltiple, carcinoma adrenal, carcinoma de células renales, carcinoma endometrial, carcinoma de corteza adrenal, insulinoma pancreático maligno, carcinoma carcinoide maligno, coriocarcinoma, micosis fungoides, hipercalcemia maligna, hiperplasia cervical, leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia I i nfoc ítica crónica, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia granulocítica crónica, leucemia granulocítica aguda, leucemia de células pilosas, neuroblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de Kaposi, policitemia vera, trombocitosis esencial, enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, sarcoma de tejido blando, sarcoma osteogénico, macroglobulinemia primaria, y retinoblastoma, y similares, enfermedades autoinmunes mediadas por células-T y células-B; enfermedades inflamatorias; infecciones; enfermedades híper-proliferativas; SIDA; condiciones degenerativas, enfermedades vasculares, y similares. En algunas modalidades, las células de cáncer que se están tratando son metastásicas. En otras modalidades, las células de cáncer que se están tratando son resistentes a los agentes contra el cáncer. En algunas modalidades, las infecciones adecuadas para el tratamiento con las composiciones y métodos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, las infecciones causadas por virus, bacterias, hongos, micoplasma, priones, y similares. Algunas modalidades de la presente invención proporcionan métodos para administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, y cuando menos un agente terapéutico adicional (incluyendo, pero no limitándose a, antineoplásicos quimioterapéuticos, agentes moduladores de apoptosis, antimicrobianos, antivirales, antifúngicos, y agentes antiinflamatorios), y/o una técnica terapéutica adicional (por ejemplo, intervención quirúrgica, y/o radioterapias). Se contemplan un número de agentes contra el cáncer adecuados para utilizarse en los métodos de la presente invención. En realidad, la presente invención contempla, pero no se limita a, la administración de numerosos agentes contra el cáncer, tales como: agentes que inducen apoptosis; polinucleótidos (por ejemplo, antisentido, ribozimas, siARN); polipéptidos (por ejemplo, enzimas y anticuerpos); miméticos biológicos (por ejemplo, miméticos de gossypol o BH3); agentes que se enlazan (por ejemplo, se oligomerizan o forman complejo) con una proteína de la familia Bcl-2, tal como Bax; alcaloides; agentes alquilantes; antibióticos anti-tumorales; anti-metabolitos; hormonas; compuestos de platino; anticuerpos monoclonales o policlonales (por ejemplo, anticuerpos conjugados con fármacos contra el cáncer, toxinas, defensinas), toxinas; radionúclidos; modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo, interferones (por ejemplo, IFN-a) e interleucinas (por ejemplo, IL-2)); agentes de inmunoterapia adoptiva; factores de crecimiento hematopoiéticos, agentes que inducen la diferenciación de las células tumorales (por ejemplo, ácido retinoico todo trans); reactivos de terapia genética (por ejemplo, reactivos y nucleótidos de terapia anti-sentido); vacunas tumorales; inhibidores de angiogénesis; inhibidores de proteasoma; moduladores de NF-KB; compuestos anti-CDK; inhibidores de HDAC; y similares. Otros numerosos ejemplos de compuestos quimioterapéuticos y terapias contra el cáncer adecuados para su co-administración con los compuestos dados a conocer, son conocidos por los expertos en este campo. En las modalidades preferidas, los agentes contra el cáncer comprenden agentes que inducen o estimulan la apoptosis. Los agentes que inducen la apoptosis incluyen, pero no se limitan a, radiación (por ejemplo, rayos-X, rayos gamma, UV); factores relacionados con el factor de necrosis tumoral (TNF) (por ejemplo, proteínas receptoras de la familia TNF, ligandos de la familia TNF, TRAIL, anticuerpos para TRAIL-R1 ó TRAIL-R2); inhibidores de cinasa (por ejemplo, inhibidor de cinasa receptora del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), inhibidor de cinasa del receptor del factor de crecimiento vascular (VGFR), inhibidor de cinasa receptora del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR); inhibidor de cinasa receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR); e inhibidores de cinasa Bcr-AbI (tales como GLEEVEC)); moléculas anti-sentido, anticuerpos (por ejemplo, HERCEPTIN, RITUXAN, ZEVALIN, y AVASTIN); anti-estrógenos (por ejemplo, raloxifeno y tamoxifeno); anti-andrógenos (por ejemplo, flucamida, bicalutamida, finasterida, amino-glutetamida, quetoconazol, y corticosteroides); inhibidores de ciclo-oxigenasa 2 (COX-2) (por ejemplo, celecoxib, meloxicam, NS-398, y fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAIDs)); fármacos anti-inflamatorios (por ejemplo, butazolidina, DECADRON, DELTASONA, dexametasona, dexametasona-intensol, DEXONA, HEXADROL, hidroxi-cloroquina, METICORTEN, ORADEXON, ORASONA, oxi-fenbutazona, PEDIAPRED, fenil-butazona, PLAQUENIL, prednisolona, prednisona, PRELONA, y TANDEARIL); y fármacos quimioterapéuticos para cáncer (por ejemplo, irinotecano (CAMPTOSAR), CPT-11, fludarabina (FLUDARA), dacarbazina (DTIC); dexametasona, mitoxantrona, MYLOTARG, VP-16, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, 5-FU, doxorrubicina, gemcitabina, bortezomib, gefitinib, bevacizumab, TAXOTERE, o TAXOL); moléculas de señalización celular, ceramidas y citoquinas; estaurosporina, y similares.

En todavía otras modalidades, las composiciones y métodos de la presente invención proporcionan un compuesto de la Fórmula II y cuando menos un agente anti-híper-proliferativo o anti-neoplásico seleccionado a partir de agentes alquilantes, anti-metabolitos, y productos naturales (por ejemplo, hierbas y otros compuestos derivados de plantas y/o animales). Los agentes alquilantes adecuados para utilizarse en las presentes composiciones y métodos incluyen, pero no se limitan a: 1) mostazas de nitrógeno (por ejemplo, mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano (L-sarcolisina); y clorambucil); 2) etileniminas y metil-melaminas (por ejemplo, hexametil-melamina y tiotepa); 3) sulfonatos de alquilo (por ejemplo, busulfano); 4) nitrosoureas (por ejemplo, carmustina (BCNU); lomustina (CCNU); semustina (metil-CCNU); y estreptozocina (estreptozotocina)); y 5) triazenos (por ejemplo, dacarbazina (DTIC; dimetil-triazenoimida-azol-carboxamida). En algunas modalidades, los anti-metabolitos adecuados para utilizarse en las presentes composiciones y métodos incluyen, pero no se limitan a: 1) análogos de ácido fólico (por ejemplo, metotrexato (ametopterina)); 2) análogos de pirimidina (por ejemplo, fluoro-uracilo (5-fluoro-uracilo; 5-FU), floxuridina (fluoroda-oxiuridina; FudR), y citarabina (citosina-arabinosida)); y 3) análogos de purina (por ejemplo, mercapto-purina (6-mercapto-purina, 6-MP); tioguanina (6-tioguanina; TG), y pentostatina (2'-desoxi-coformicina)). En modalidades todavía adicionales, los agentes quimioterapéuticos adecuados para utilizarse en las composiciones y métodos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: 1) alcaloides vinca (por ejemplo, vinblastina (VLB), vincristina); 2) epipodofilotoxinas (por ejemplo, etoposida y teniposida); 3) antibióticos (por ejemplo, dactinomicina (actinomicina D), daunorrubicina (daunomicina; rubidomicina), doxorrubicina, bleomicina, plicamicina (mitramicina), y mitomicina (mitomicina C)), 4) enzimas (por ejemplo, L-asparaginasa) ; 5) modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo, interferón-alfa); 6) complejos de coordinación de platino (por ejemplo, cisplatina (cis-DDP) y carboplatina); 7) antracenodionas (por ejemplo, mitoxantrona); 8) ureas sustituidas (por ejemplo, hidroxi-urea); 9) derivados de metil-hidrazina (por ejemplo, procarbazina (N-metil-hidrazina; MIH)); 10) supresores adrenocorticales (por ejemplo, mitotano (?,?'-DDD), y amino-glutetimida); 11) adreno-corticosteroides (por ejemplo, prednisona); 12) progestinas (por ejemplo, caproato de hidroxi-progesterona, acetato de medroxi-progesterona, y acetato de megestrol); 13) estrogenos (por ejemplo, dietil-estilbestrol, y etinil-estradiol); 14) anti-estrógenos (por ejemplo, tamoxifeno); 15) andrógenos (por ejémplo, propionato de testosterona y fluoxi-mesterona); 16) anti-andrógenos (por ejemplo, flutamida); y 17) análogos de hormona liberadora de gonadotropina (por ejemplo, leuprolida). Cualquier agente oncolítico que se utilice rutinariamente en un contexto de terapia de cáncer, encuentra uso en las composiciones y métodos de la presente invención. Por ejemplo, la U. S. Food and Drug Administration (Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos) mantiene un formulario de agentes oncolíticos aprobados para utilizarse en los Estados Unidos. Las agencias de contraparte internacionales a la U. S. F. D. A., mantienen formularios similares. La Tabla 1 proporciona una lista de los agentes anti-neoplásicos de ejemplo aprobados para utilizarse en los Estados Unidos. Los expertos en la materia apreciarán que las "etiquetas de producto" requeridas en todos los productos quimioterapéuticos aprobados por los Estados Unidos describen las indicaciones aprobadas, la información de dosificación, los datos de toxicidad, y similares, para los agentes de ejemplo. Tabla 1 Aldesleucina Chiron Corp., (des-alanil-1, serina 125, interleucina-2 Proleucina Emeryville, CA. humana) Millennium and ILEX Alemtuxumab Campath Partners, LP, (anticuerpo IgG anti-CD52) Cambridge, MA Ligand Alitretinoína Pan retí na Pharmaceuticals, Inc., (ácido 9-cis-retinoico) San Diego CA.

Alopurinol Zyloprim GlaxoSmithKIine, (sal monosódica de 1 ,5-dihidro-4H- Research Triangle pirazolo-[3,4-d]-p¡r¡m¡din-4-ona) Park, NC.

Alretamina (N,N,N',N',N",N"-hexametil- US Bioscience, West Hexaleno 1 ,3,5-triaz¡n-2,4,6-triam¡na) Conshohocken, PA Amifostina (fosfato diácido (éster) de 2-[(3-amino- Etiol US Bioscience propil)-amino]-etanotiol Anastrozol AstraZeneca (a,a,a',a'-tetrametil-5-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il- Arimidex Pharmaceuticals, L. metil)-1 ,3-benceno-diacetonitrilo) P. Wilmington, DE Cell Therapeutic, Inc., Trióxido arsénico Trisenox Seattle, WA.

Asparaginasa Merck & Co., Inc., (amido-hidrolasa de L-asparagina, tipo Elspar Whitehouse Station, EC-2) NJ.

BCG vivo (preparación liofilizada de una cepa atenuada de Mycobacterium bovis Organon Teknika, TICE BCG (Bacillus Calmette-Gukin [BCG], sub-cepa Corp., Durham, NC. Montreal) Cápsulas de bexaroteno Ligand Targretina (ácido 4-[1 -(5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8- Pharmaceuticals pentamet¡l-2-naftalenil)-etenil]-benzoico) Ligand Gel de bexaroteno Targretina Pharmaceuticals Bleomicina (antibióticos de glicopéptido citotóxico Bristol-Myers Squibb Blenoxano producidos por Streptomyces verticillus; Co., NY, NY. bleomicina A2 y bleomicina B2) Capecitabina (5'-desoxi-5-fluoro-N-[(pentiloxi)-carbon¡l]- Xeloda Roche citidina) Carboplatina (platino, diamina [1 ,1 -ciclobutan- Paraplatina Bristol-Myers Squibb dicarbox¡lato(2-)-0,0']-,(SP-4-2)) Carmustina BCNU Bristol-Myers Squibb (1 ,3-bis-(2-cloro-etil)-1 -nitroso-urea) BiCNU Guilford Carmustina con implante de Polifeprosan Oblea de Pharmaceuticals, Inc., 20 Gliadel Baltimore, MD.

Celecoxib Searle (como la bencen-sulfonamida de 4-[5-(4- Celebrex Pharmaceuticals, metil-fenil)-3-(trif luoro-metil)-1 H-pirazol-1 - England ¡lo]) Clorambucilo (ácido 4-[b¡s-(2-cloro-etil)-amino]-bencen- Leukeran GlaxoSmithKIine butanoico) Cisplatina Platinol Bristol-Myers Squibb (PtCI2H6N2) R. W. Johnson Cladribina Leustatina, 2- Pharmaceuticals (2-cloro-2'-desoxi-b-D-adenosina) CdA Research Institute, Raritan, NJ.

Ciclofosfamida (monohidrato de 2-óxido de 2-[bis-(2-cloro- Citoxano, Bristol-Myers Squibb etil)-amino]-tetrahidro-2H-1 ,3,2- Neosar oxazafosforina) Citarabina Pharmacia & Upjohn (1 -b-D-arabinofuranosil-citosina, Citosar-U Company C9H12N203) Skye Citarabina liposomal DepoCyt Pharmaceuticals, Inc., San Diego, CA.

Dacarbazina (5-(3,3-dimetil-1 -triazeno)- DTIC-Dome Bayer AG, imidazol-4-carboxamida (DTIC)) Leverkusen, Alemania Dactinomicina, actinomicina D (actinomicina producida por Streptomyces Cosmegeno Merck parvullus, C62H86N12Oi6) Darbepoetina alfa Amgen, Inc., Aranesp (péptido recombinante) Thousand Oaks, CA.

Daunorrubicina liposomal ((clorhidrato de (8S-cis)-8-acetil-10-[(3- Nexstar amino-2,3,6-tridesoxi-a,L-lixo- DanuoXome Pharmaceuticals, Inc., hexopiranosil)-oxi]-7,8,9,10-tetrahidro- Boulder, CO. 6,8,1 1 -trihidroxi-1 -metoxi-5, 12-naftacenodiona) Daunorrubicina HCI, daunomicina (clorhidrato de ((1 S,3S)-3-acetil- Wyeth Ayerst, 1 , 2,3,4,6,1 1 -tetrahidro-3,5,12-trihidroxi-10- Cerubidina Madison, NJ. metoxi-6, 1 1 -dioxo-1 -naftacenil-3-amino- 2,3,6-tridesoxi-(alfa)-L-lixo-hexopiranosida) Denileucina diftitox Seragen, Inc., Ontak (péptido recombinante) Hopkinton, MA.

Dexrazoxano Pharmacia & Upjohn Zinecard ((S)-4,4'-(1 -metil-1 ,2-etandiil)-bis-2,6- Company piperazina-diona) Docetaxel (13-éster de N-terbutil-éster de (2R,3S)-N- Aventis carboxi-3-fenil-isoserina con trihidrato de Taxotere Pharmaceuticals, Inc. , 2-benzoato de 4-acetato de 5b-20-epoxi- Bridgewater, NJ. 12a ,4,7b, 10b, 13a-hexahidroxitax- 1 1 -en-9-ona) Doxorrubicina HCI (clorhidrato de (8S, 10S)-10-[(3-amino- Adriamicina, Pharmacia & Upjohn 2,3,6-tridesoxi-a-L-lixo-hexapiranosil)-oxi]- Rubex Company 8-glicolil-7,8,9,10-tetrahidro-6,8, 1 1 -trihidroxi-1 -metoxi-5,12-naftacenodiona) Adriamicina, Pharmacia & Upjohn Doxorrubicina PFS Inyección Company intravenosa Sequus Doxorrubicina liposomal Doxil Pharmaceuticals, Inc., Menlo Park, CA.

Propionato de dromostanolona Eli Lilly & Company, (propionato de 17b-hidroxi-7a-metil-5a- Dromostanolona Indianápolis, IN. androstan-3-ona) Inyección de Syntex, Corp., Palo Propionato de dromostanoiona masterona Alto, CA.

Solución B de Solución B de Elliott Orphan Medical, Inc. Elliott Epirrubicina (clorhidrato de (8S-cis)-10-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-L-arabino-hexopiranosil)-oxi]- Pharmacia & Upjohn Elience 7,8,9,10-tetrahidro-6,8, 1 1 -trihidroxi-8- Company (hidroxi-acetil)-l -metoxi-5,12-naftacenodiona) Epoetina alfa Epogen Amgen, Inc. (péptido recombinante) Estramustina (monohidrato de sal disódica de 17- (fosfato diácido) de estra-1 , 3,5(10)-trieno- Pharmacia & Upjohn 3,17-diol-(17-(beta))-3-[bis-(2-cloro-etil)- Emecyt Company carbamato], o monohidrato de sal disódica de 17-(fosfato diácido) de 3-[bis-2-cloro-etil)-carbamato] de estradiol) Fosfato de etoposida (4'-(fosfato diácido) de 4'-demetil- Etopofos Bristol-Myers Squibb epipodofilotoxina-9-[4,6-0-(R)-etiliden- (beta)-D-glucopiranosida]) Etoposida, VP-16 (4'-demetil-epipodofilotoxina-9-[4,6,0-(R)- Vepesid Bristol-Myers Squibb etiliden-(beta)-D-glicopiranosida]) Exemestano Pharmacia & Upjohn Aromastina (6-metilen-androsta- ,4-dieno-3, 17-diona) Company Filgrastim Neupogen Amgen, Inc. (r-metHuG-CSF) Fluoxuridina (intra-arterial) FUDR Roche (2'-desoxi-5-fluoro-uridina) Fludarabina Berlex Laboratories, (análogo de nucleótido fluorado del agente Fludara Inc., Cedar Knolls, antiviral vidarablna, 9-b,D- NJ. arabinofuranosil-adenina (ara-A)) ICN Pharmaceuticals, Fluoro-uracilo, 5-FU Adrucil Inc., Humacao, (5'-fluoro-2,4-(1 H,3H)-pirim¡dina-diona) Puerto Rico Fulvestrant IPR Pharmaceuticals, (7-alfa-[9-(4,4,5,5,5-penta-fluoro-pentil- Faslodex Guayama, Puerto sulfinil)-nonil]-estra-1 ,3,5-(10)-tr¡eno-3,17- Rico beta-diol) Gemcitabina (monoclorhidrato de 2'-desox¡-2',2'- Gemzar Eli Lilly difluoro-citidina (isómero-b)) Gemtuzumab Ozogamicina Mylotarg Wyeth Ayerst ( P67.6 anti-CD33) Acetato de goserelina (sal de acetato de [D- Implante de AstraZeneca Ser(But)6,Azgly16]LHRH; piro-Glu-His-Trp- Zoladex Pharmaceuticals Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2-acetato Hidroxi-urea Hidrea Bristol-Myers Squibb Ibritumomab Tiuxetano (inmunoconjugado resultante de un enlace covalente de tiourea entre el anticuerpo monoclonal ibritumomab y el Biogen IDEC, Inc., Zevalin enlazador-quelante tiuxetano) [N-[2-bis- Cambridge, MA. (carboxi-metil)-amino]-3-(p-isotiocianato-fenil)-propil]-[N-(2-bis-(carboxi-metil)-amino]-2-(metil)-etil]-glicina) Idarrubicina Pharmacia & Upjohn (9-acetil-7-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi-(alfa)- Idamicina Company L-lixo-hexopiranosil)-oxi]-7,8,9,10- tetrahidro-6,9, 1 1 -trihidroxi-hidroxi-clorhidrato de 5,12-naftacenodiona, (7S-cis)) Ifosfamida (2-óxido de 3-(2-cloro-etil)-2-[(2-cloro-etil)- IFEX Bristol-Myers Squibb amino]-tetrahidro-2H-1 ,3,2-oxaza-fosf orina) Mesilato de imatinib (metan-sulfonato de 4-[(4-metil-1 - Novartis AG, Basilea, piperazinil)-metil]-N-[4-metil-3-[[4-(3- Gleevec Suiza piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-fenil]-benzamida) Interferón alfa-2a Hoffmann-La Roche, Roferon-A (péptido recombinante) Inc., Nutley, NJ.

Intrón A Interferón alfa-2b Schering AG, Berlín, (betazerón (péptido recombinante) Alemania. liofilizado) Irinotecano HCI (trihidrato de clorhidrato de (4S)-4,1 1 - Pharmacia & Upjohn dietil-4-hidroxi-9-[(4-piperidino-piperidino)- Camptosar Company carboniloxi]-1 H-pirano-(3',4',6,7]-indolizino- [1 ,2-b]-quinolin-3,14-(4H,12H)-diona) Lenalidomida (3-(4-amino-1 -oxo- ,3-dihidro-2H-isoindol- Revlimid Celgene 2-il)-piperidina-2,6-diona) Letrozol (4,4'-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il-metilen)- Temara Novartis dibenzo-nitrilo) Leucovorina (sal de calcio del ácido N-[4-[[(2-amino-5- Wellcovorina, Immunex, Corp., formil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-4-oxo-6- Leucovorina Seattle, WA. pteridinil)-metil]-amino]-benzoil]-L-glutámico (1 :1 )) Levamisol HCI Janssen Research (monoclorhidrato de (-)-(S)-2,3,5,6- Ergamizol Foundation, Titusville, tetra idro-6-fenil-imidazo-[2,1 -b]-tiazol, NJ. C H^ aS'HCI) Lomustina CeeNU Bristol-Myers Squibb (1 -(2-cloro-etil)-3-ciclo exil-1 -nitrosourea) Mecloretamina, mostaza de nitrógeno (clorhidrato de 2-cloro-N-[2-cloro-etil)-N- Mustargen Merck metil-etanamina) Acetato de megestrol Megace Bristol-Myers Squibb (17a-(acetiloxi)-6-metil-pregna-4,6-dieno-3,20-diona) Melfalano, L-PAM Alkeran GlaxoSmithKline (4-[bis-(2-cloro-etil)-amino]-L-fenil-alanino) Mercapto-purina, 6-MP (monohidrato de 1 ,7-dihidro-6H-purina-6- Purinetol GlaxoSmithKline tiona) esna Mesnex Asta Medica (2-mercapto-etan-sulfonato de sodio) Metotrexato (ácido N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinil)- Metotrexato Lederle Laboratories metil]-metil-amino]-benzoil]-L-glutámico) Metoxaleno Therakos, Inc., Way (9-metoxi-7H-furo-[3,2-g]-[1 ]-benzopirano- Uvadex Exton, Pa. 7-ona) Mitomicina C Mutamicina Bristol-Myers Squibb SuperGen, Inc., Mitomicina C Mitozitrex Dablin, CA Mitotano Lisodren Bristol-Myers Squibb (1 ,1 -dicloro-2-(o-cloro-fenil)-2-(p-cloro- fenil)-etano) itoxantrona (diclorhidrato de 1 ,4-dihidroxi-5,8-bis-[[2- Novantrona Immunex Corporation [(2-hidroxi-etil)-amino]-etil]-amino]-9,10-antracenodiona) Organon, Inc., West Fenpropionato de nandrolona Durabolin-50 Orange, NJ.

Boehringer Ingelheim Nofetumomab Verluma Pharma KG, Alemania Oprelvekin Genetics Institute, Neumega (IL-1 1 ) Inc., Alexandria, VA.

Oxaliplatina Sanofi Synthelabo, (cis-[(1 R,2R)-1 ,2-ciclohexan-diamina- Eloxatina Inc., NY, NY. N,N']-[oxalato-(2-0,0'-platino) Paclitaxel (13-éster de 2-benzoato de 4,10-diacetato de 5ß,20-ß????-1 ,28,4,7ß, 10ß, 13a- TAXOL Bristol-Myers Squibb hexahidroxitax-1 1 -en-9-ona con (2R,3S)- N-benzoil-3-fenil-isoserina) Pamidronato Aredia Novartis (sal disódica del ácido (3-amino-1 -hidroxi-propiliden)-bis-fosfónico, pentahidrato, (APD)) Pegademasa Adagen Enzon (desaminasa de (monometoxi- (Pegademasa Pharmaceuticals, Inc., polietilenglicol-succinimidil)-1 1 , 17- Bovina) Bridgewater, NJ. adenosina) Pegaspargasa (succinimidil-L-asparaginasa de Oncaspar Enzon monometoxi-polietilenglicol) Pegfilgrastim (conjugado covalente de la G-CSF Neulasta Amgen, Inc. humana de metionilo recombinante (Filgrastim) y monometoxi-polietilenglicol) Parke-Davis Pentostatina Nipent Pharmaceutical Co., Rockville, MD.

Abbott Laboratories, Pipobromano Vercita Abbott Park, IL.

Plicamicina, mitramicina Mitracina Pfizer, Inc., NY, NY. (antibiótico producido por Streptomyces plicatus) QLT Phototherapeutics, Poríímero-sodio Fotofrina Inc., Vancouver, Canadá Procarbazina Sigma Tau (monoclorhidrato de N-isopropil^-(2-metil- atulano Pharmaceuticals, Inc., hidrazino)-p-toluam¡da) Gaithersburg, MD.

Quinacrina (6-cloro-9-(1 -metil-4-dietil-amina)-butil- Atabrina Abbott Labs. amino-2-metoxi-acridina) Rasburicasa Sanofi-Synthelabo, Elitek (péptido recombinante) Inc.

Genentech, Inc., Rituximab Rituxan South San Francisco, (anticuerpo recombinante anti-CD20) CA.

Sargramostim Proquina Immunex Corp. (péptido recombinante) Estreptozocina Pharmacia & Upjohn (2-desoxi-2-[[(metil-nitrosoamino)- Zanosar Company carbonil]-amino]-a(y b)-D-glucopiranosa de estreptozocina y 220 miligramos de ácido cítrico anhidro) Talco Bryan, Corp., Esclerosol (Mg3SÍ4O10 (OH)2) Woburn, MA.

Tamoxifeno (2-hidrox¡-1 ,2,3-propan-tricarboxilato de AstraZeneca Nolvadex (Z)-2-[4-(1 ,2-difenil-1 -butenil)-fenoxi]-N,N- Pharmaceuticals dimetil-etanamina ( 1 : 1 )) Temozolomida (3,4-dihidro-3-metil-4-oxoimidazo-[5,1 -d]- Temodar Schering as-tetrazin-8-carboxamida) Teniposida, VM-26 (9-[4,6-0-(R)-2-teniliden-(beta)-D- Vumon Bristol-Myers Squibb glucopiranosida] de 4'-demetil-epipodo-filotoxina) Testolactona ([dgr]-lactona del ácido 13-hidroxi-3-oxo- Teslac Bristol-Myers Squibb 13,17-secoandrosta-1 ,4-dien-17-oico) Tioguanina, 6-TG Tioguanina GlaxoSmithKIine (2-amino-1 ,7-dihidro-6H-purina-6-tiona) Tiotepa Tioplex Immunex Corporation (aziridina, sulfuro de 1 , 1 ',1 "-fosfino-tioilidinetris- ó tris-(1 -azir¡dinil)-fosf¡na) Topotecano HCI (clorhidrato de (S)-10-[(dimetil-amino)-metil]-4-etil-4,9-dihidrox¡-1 H-pirano-[3',4'- Hicamtina GlaxoSmithKIine 6,7]-indolizino-[1 ,2-b]-quinolina-3, 4- (4H, 12H)-diona) Toremifeno Roberts (citrato de 2-(p-[(Z)-4-cloro-1 ,2-difenil-1 - Fareston Pharmaceutical Corp., buten¡l]-fenoxi)-N,N-dimetil-etil-amina Eatontown, NJ. (1 :1 )) Tositumomab, I 131 Tositumomab (anticuerpo de lgG2a lambda monoclonal Corixa Corp., Seattle, inmunoterapéutico de murino Bexxar WA. recombinante anti-CD20) I 131 es un anticuerpo radioinmunoterapéutico)) Trastuzumab (anticuerpo kappa monoclonal Herceptina Genentech, Inc. recombinante anti-HER2) Tretinoína, ATRA Vesanoide Roche (ácido retinoico todo trans) Cápsulas de Mostaza de uracilo mostaza de Roberts Labs uracilo Valrubicina, pentanoato de N-trlfluoro-acetil-adriamicina-14-valerato de (2S-cis)-2-[1 ,2,3,4,6, 1 1 -hexahidro-2,5, 12-trihidroxi- 7-metox¡-6,1 1 -dioxo-[[4,2,3,6-tridesoxi-3- Valstar Anthra-?Medeva [(trifluoro-acetil)-amino-a-L-lixo-hexopiranosil]-oxi]-2-naftacenil]-2-oxo-etilo) Vinblastina, Leurocristina Velban Eli Lilly Vincristina Oncovina Eli Lilly Vinorelbina ([R-(R*,R*)-2,3-d¡hidrox¡-butanod¡oato de Navelbina GlaxoSmithKIine 3',4'-dideshidro-4'-desox¡-C-norvincaleucoblastina (1 :2) (sal)]) Zoledronato, ácido zoledrónico (monohidrato del ácido (1 -hidroxi-2- Zometa Novartis imidazol-1 -il-fosfono-etil)-fosfónico) Los agentes contra el cáncer incluyen además compuestos que se han identificado por tener actividad contra el cáncer, pero que actualmente no están aprobados por la U. S. Food and Drug Administration (Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos), u otras agencias de contraparte, o que se están sometiendo a evaluación para nuevos usos. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, 3-AP, 12-O-tetradecanoil-forboM 3-acetato, 17AAG, 852A, ABI-007, ABR-217620, ABT-751, ADI-PEG 20, AE-941, AG-013736, AGRO100, alanosina, AMG 706, anticuerpo G250, antineoplastones, AP23573, apazicuona, APC8015, atiprimod, ATN-161, atrasenten, azacitidina, BB-10901, BCX-1777, bevacizumab, BG00001, bicalutamida, BMS 247550, bortezomib, briostatina-1 , buserelina, calcitriol, CCI-779, CDB-2914, cefixima, cetuximab, CG0070, cilengitida, clofarabina, fosfato de combretastatina A4, CP-675,206, CP-724,714, CpG 7909, curcumina, decitabina, DENSPM, doxercalciferol, E7070, E7389, ecteinascidina 743, efaproxiral, eflornitina, EKB-569, enzastaurina, erlotinib, exisulind, fenretinida, flavopiridol, fludarabina, flutamida, fotemustina, FR901228, G17DT, galiximab, gefitinib, genisteína, glufosfamida, GTI-2040, histrelina, HKI-272, homoharringtonina, HSPPC-96, proteína de fusión de huí 4.18-interleucina-2, HuMax-CD4, iloprost, imiquimod, infliximab, interleucina-12, IPI-504, irofulveno, ixabepilona, lapatinib, lestaurtinib, leuprolida, inmunotoxina LMB-9, lonafarnib, luniliximab, mafosfamida, MB07Í33, MDX-010, MLN2704, anticuerpo monoclonal 3F8, anticuerpo monoclonal J591, motexafina, MS-275, MVA-MUCI- IL2, nilutamida, nitrocamptotecina, diclorhidrato de nolatrexed, nolvadex, NS-9, 06-bencil-guanina, oblimersen-sodio, ONYX-015, oregovomab, OSI-774, panitumumab, paraplatina, PD-0325901, pemetrexed, PHY906, pioglitazona, pirfenidona, pixantrona, PS-341, PSC 833, PXD101, pirazolo-acridina, R115777, RAD001, ranpirnasa, análogo de rebecamicina, proteína de rhuAngiostatina, rhuMab 2C4, rosiglitazona, rubitecan, S-1, S-8184, satraplatina, SB-15992, SGN-0010, SGN-40, sorafenib, SR31747A, ST1571, SU011248, ácido hidroxámico de suberoil-anilida, suramina, talabostato, talampanel, tariquidar, temsirolimus, inmunotoxina TGFa-PE38, talidomida, timalfasina, tipifarnib, tirapazamina, TLK286, trabectedina, glucuronato de trimetrexato, TroVax, UCN-1, ácido valproico, vinflunina, VNP40101M, volociximab, vorinostato, VX-680, ZD1839, ZD6474, zileuton, y triclorhidrato de zosuquidar. Para una descripción más detallada de los agentes contra el cáncer y otros agentes terapéuticos, los expertos en la materia son referidos a cualquier número de manuales instructivos, incluyendo, pero no limitándose a, la Physician's Desk Reference, y a Goodman y Gilman's "Pharmaceutical Basis of Therapeutics", Décima Edición, editores Hardman y colaboradores, 2002. La presente invención proporciona métodos para administrar un compuesto de la Fórmula II con terapia de radiación. La invención no está limitada por los tipos, cantidades, o sistema de suministro y administración utilizados para suministrar la dosis terapéutica de radiación a un animal. Por ejemplo, el animal puede recibir radioterapia de fotones, terapia de radiación de haz de partículas, otros tipos de radioterapias, y combinaciones de las mismas. En algunas modalidades, la radiación se suministra al animal utilizando un acelerador lineal. En todavía otras modalidades, la radiación se suministra utilizando una cuchilla gamma. La fuente de radiación puede ser externa o interna al animal. La terapia de radiación externa es más común, e involucra dirigir un haz de radiación de alta energía a un sitio tumoral a través de la piel, utilizando, por ejemplo, un acelerador lineal. Aunque el haz de radiación se localice en el sitio del tumor, es casi imposible evitar la exposición del tejido sano normal. Sin embargo, la radiación externa normalmente es bien tolerada por los animales. La terapia de radiación interna involucra implantar una fuente emisora de radiación, tal como perlas, alambres, gránulos, cápsulas, partículas, y similares, dentro del cuerpo en o cerca del sitio del tumor, incluyendo el uso de sistemas de suministro que se dirijan específicamente a las células de cáncer (por ejemplo, utilizando partículas unidas a los ligandos de enlace de células de cáncer). Estos implantes se pueden remover en seguida del tratamiento, o se pueden dejar en el cuerpo inactivos. Los tipos de radiación interna incluyen, pero no se limitan a, braquiterapia, irradiación intersticial, irradiación intracavidad, radioinmunoterapia, y similares. El animal puede recibir opcionalmente radiosensibilizantes (por ejemplo, metronidazol, misonidazol, Budr intra-arterial, yodo-desoxi-uridina intravenosa (ludR), nitro-imidazol, 4-nitro-imidazoles 5- sustituidos, 2H-isoindol-dionas, [[(2-bromo-etil)-amino]-metil]-nitro-1 H-imidazol-1 -etanol, derivados de nitroanilina, citotoxinas selectivas de hipoxia afínica de ADN, ligando de ADN halogenado, óxidos de 1 ,2,4-benzotriazina, derivados de 2-nitroimidazol, derivados de nitroazol que contienen flúor, benzamida, nicotinamida, intercalador de acridina, derivado de 5-tiotetrazol, 3-nitro-1 ,2,4-triazol, derivado de 4,5-dinitro-imidazol, texafrinas, hidroxiladas, cisplatina, mitomicina, tripazamina, nitrosourea, mercapto-purina, metotrexato, fluorouracilo, bleomicina, vincristina, carboplatina, epirrubicina, doxorrubicina, ciclofosfamida, vindesina, etoposida, paclitaxel, calor (hipertermia), y similares), radioprotectores (por ejemplo, cisteamina, fosforotioatos diácidos de amino-alquilo, aminofostina (WR 2721), IL-1, IL-6, y similares). Los radiosensilizantes potencian la aniquilación de las células tumorales. Los radioprotectores protegen al tejido sano de los efectos dañinos de la radiación. Se puede administrar cualquier tipo de radiación a un animal, siempre que la dosis de radiación sea tolerada por el paciente sin efectos secundarios negativos inaceptables. Los tipos adecuados de radioterapia incluyen, por ejemplo, radioterapia ionizante (electromagnética) (por ejemplo, rayos-X o rayos gamma), o terapia de radiación de haz de partículas (por ejemplo, radiación de alta energía lineal). La radiación ionizante se define como la radiación que comprende partículas o fotones que tienen suficiente energía para producir ionización, es decir, ganancia o pérdida de electrones (como se describe, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número U.S. 5,770,581, incorporada a la presente como referencia en su totalidad). Los efectos de la radiación pueden ser cuando menos parcialmente controlados por el clínico. La dosis de radiación de preferencia se fracciona para una máxima exposición de las células objetivo y una toxicidad reducida. La dosis total de radiación administrada a un animal de preferencia es de aproximadamente 0.01 Gray (Gy) a aproximadamente 100 Gy. De una manera más preferiblemente, se administran de aproximadamente 10 Gy a aproximadamente 65 Gy (por ejemplo, aproximadamente 15 Gy, 20 Gy, 25 Gy, 30 Gy, 35 Gy, 40 Gy, 45 Gy, 50 Gy, 55 Gy, ó 60 Gy) durante el curso del tratamiento. Aunque en algunas modalidades se puede administrar una dosis completa de radiación durante el curso de un día, la dosis total idealmente se fracciona y se administra durante varios días. Deseablemente, la radioterapia se administra durante el curso de cuando menos aproximadamente 3 días, por ejemplo cuando menos 5, 7, 10, 14, 17, 21, 25, 28, 32, 35, 38, 42, 46, 52, ó 56 días (de aproximadamente 1 a 8 semanas). De conformidad con lo anterior, una dosis diaria de radiación comprenderá de aproximadamente 1 a 5 Gy (por ejemplo, aproximadamente 1 Gy, 1.5 Gy, 1.8 Gy, 2 Gy, 2.5 Gy, 2.8 Gy, 3 Gy, 3.2 Gy, 3.5 Gy, 3.8 Gy, 4 Gy, 4.2 Gy, ó 4.5 Gy), de preferencia de 1 a 2 Gy (por ejemplo, de 1.5 a 2 Gy). La dosis diaria de radiación debe ser suficiente para inducir la destrucción de las células objetivo. Si se extiende durante un período, la radiación de preferencia no se administra cada día, permitiendo de esta manera que el animal descanse, y que se realicen los efectos de la terapia. Por ejemplo, la radiación deseablemente se administra en 5 días consecutivos, y no se administra en 2 días, por cada semana de tratamiento, dando de esta manera 2 días de descanso por semana. Sin embargo, la radiación se puede administrar 1 día/semana, 3 días/semana, 4 días/semana, 5 días/semana, 6 días/semana, o los 7 días/semana, dependiendo de la respuesta del animal y de cualesquiera efectos secundarios potenciales. La terapia de radiación se puede iniciar en cualquier tiempo en el período terapéutico. De preferencia, la radiación se inicia en la semana 1 o en la semana 2, y se administra por la duración restante del período terapéutico. Por ejemplo, la radiación se administra en las semanas 1 a 6 o en las semanas 2 a 6 de un período terapéutico que comprenda 6 semanas para el tratamiento, por ejemplo, de un tumor sólido. De una manera alternativa, la radiación se administra en las semanas 1 a 5 o en las semanas 2 a 5 de un período terapéutico que comprenda 5 semanas. Estos programas de administración de radioterapia de ejemplo, sin embargo, no pretenden limitar la presente invención. También se pueden utilizar agentes terapéuticos antimicrobianos como agentes terapéuticos en la presente invención. Se puede utilizar cualquier agente que pueda aniquilar, inhibir, o atenuar de otra manera la función de los organismos microbianos, así como cualquier agente contemplado que tenga tales actividades. Los agentes antimicrobianos incluyen, pero no se limitan a, antibióticos naturales y sintéticos, anticuerpos, proteínas inhibidoras (por ejemplo, defensinas), ácidos nucleicos anti-sentido, agentes alteradores de membrana y similares, utilizados solos o en combinación. En realidad, se puede utilizar cualquier tipo de antibiótico, incluyendo, pero no limitándose a, agentes antibacterianos, agentes anti-virales, agentes anti-fúngicos, y similares.

En algunas modalidades de la presente invención, se administran un compuesto de la Fórmula II y uno o más agentes terapéuticos o agentes contra el cáncer a un animal bajo una o más de las siguientes condiciones: en diferentes periodicidades, en diferentes duraciones, en diferentes concentraciones, mediante diferentes vías de administración, etc. En algunas modalidades, el compuesto se administra antes del agente terapéutico o contra el cáncer, por ejemplo, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12, ó 18 horas, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 días, 1, 2, 3, ó 4 semanas antes de la administración del agente terapéutico o contra el cáncer. En algunas modalidades, el compuesto se administra después del agente terapéutico o contra el cáncer, por ejemplo, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12, ó 18 horas, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 días, 1, 2, 3, ó 4 semanas después de la administración del agente contra el cáncer. En algunas modalidades, el compuesto y el agente terapéutico o contra el cáncer se administran de una manera concurrente, pero en diferentes programas, por ejemplo, el compuesto se administra diariamente, mientras que el agente terapéutico ó contra el cáncer se administra una vez por semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, o una vez cada cuatro semanas. En otras modalidades, el compuesto se administra una vez por semana, mientras que el agente terapéutico o contra el cáncer se administra diariamente, una vez por semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, o una vez cada cuatro semanas. Las composiciones dentro del alcance de esta invención incluyen todas las composiciones en donde estén contenidos los compuestos de la presente invención en una cantidad que sea efectiva para lograr su propósito pretendido. Aunque las necesidades individuales varían, la determinación de los intervalos óptimos de cantidades efectivas de cada componente está dentro de la experiencia de la técnica. Típicamente, los compuestos se pueden administrar a mamíferos, por ejemplo a seres humanos, oralmente en una dosis de 0.0025 a 50 miligramos/kilogramo, o una cantidad equivalente de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al día, del peso corporal del mamífero que se esté tratando para trastornos que respondan a la inducción de apoptosis. De una manera preferible, se administran oralmente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 25 miligramos/kilogramo para tratar, mejorar, o prevenir tales trastornos. Para inyección intramuscular, la dosis generalmente es aproximadamente la mitad de la dosis oral. Por ejemplo, una dosis intramuscular adecuada sería de aproximadamente 0.0025 a aproximadamente 25 miligramos/-kilogramo, y más preferiblemente, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5 miligramos/kilogramo.

La dosis oral unitaria puede comprender de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1,000 miligramos, de preferencia de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 miligramos del compuesto. La dosis unitaria se puede administrar una o más veces al día como una o más tabletas o cápsulas, cada una conteniendo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10, convenientemente de aproximadamente 0.25 a 50 miligramos del compuesto o sus solvatos. En una formulación tópica, el compuesto puede estar presente en una concentración de aproximadamente 0.01 a 100 miligramos por gramo de vehículo. En una modalidad preferida, el compuesto está presente en una concentración de aproximadamente 0.07 a 1.0 miligramos/mililitro, más preferiblemente de aproximadamente 0.1 a 0.5 miligramos/mililitro, y de una manera muy preferible de aproximadamente 0.4 miligramos/mililitro. En adición a administrar el compuesto como un producto químico en bruto, los compuestos de la invención se pueden administrar como parte de una preparación farmacéutica que contenga vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados que comprendan excipientes y auxiliares que faciliten el procesamiento de los compuestos en preparaciones que se puedan utilizar farmacéuticamente. De preferencia, las preparaciones, en particular las preparaciones que se pueden administrar oralmente o tópicamente, y que se pueden utilizar para el tipo de administración preferido, tales como tabletas, grageas, pastillas y cápsulas de liberación lenta, enjuagues bucales y lavados bucales, geles, suspensiones líquidas, enjuagues de cabello, geles para el cabello, champúes, y también preparaciones que se pueden administrar rectalmente, tales como supositorios, así como las soluciones adecuadas para administración mediante infusión intravenosa, inyección, tópicamente, u oralmente, contienen de aproximadamente el 0.01 al 99 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 0.25 al 75 por ciento de compuestos activos, junto con el excipiente. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar a cualquier animal que experimente los efectos benéficos de los compuestos de la invención. Entre estos animales, están más preferiblemente los mamíferos, por ejemplo los seres humanos, aunque la invención no pretende ser limitada de esta manera. Otros animales incluyen animales veterinarios (vacas, ovejas, cerdos, caballos, perros, gatos, y similares). Los compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos se pueden administrar por cualquier medio que logre su propósito pretendido. Por ejemplo, la administración puede ser por las vías parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, bucal, intratecal, intracraneal, intranasal, o tópica. De una manera alternativa o concurrente, la administración puede ser por la vía oral. La dosificación administrada dependerá de la edad, salud, y peso del receptor, de la clase de tratamiento concurrente, en su caso, de la frecuencia del tratamiento, y de la naturaleza del efecto deseado.

Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se fabrican de una manera que es conocida por sí misma, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, fabricación de grageas, disolución, o liofilización. Por consiguiente, las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener mediante la combinación de los compuestos activos con excipientes sólidos, opcionalmente se muele la mezcla resultante, y se procesa la mezcla de gránulos, después de agregar los auxiliares adecuados, si se desea o es necesario, para obtener tabletas o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, rellenos, tales como sacáridos, por ejemplo lactosa o sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo trifosfato de calcio o fosfato ácido de calcio, así como aglutinantes, tales como pasta de almidón, utilizando, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, tragacanto, propil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, y/o polivinil-pirrolidona. Si se desea, se pueden agregar agentes desintegrantes, tales como los almidones anteriormente mencionados, y también almidón de carboxi-metilo, polivinil-pirrolidona reticulada, ágar, o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Sobre todo, los auxiliares son los agentes reguladores de flujo y lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o estearato de calcio, y/o polietilenglicol. A los núcleos de grageas se les proporcionan recubrimientos adecuados, los cuales, si se desea, son resistentes a los jugos gástricos. Para este propósito, se pueden utilizar soluciones de sacárido concentradas, las cuales opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinil-pirrolidona, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y solventes orgánicos o mezclas de solventes adecuados. Con el objeto de producir recubrimientos resistentes a los jugos gástricos, se utilizan soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de acetil-celulosa o ftalato de hidroxi-propil-metil-celulosa. Se pueden agregar materiales de tintes o pigmentos a las tabletas o a los recubrimientos de grageas, por ejemplo, para identificación, o con el objeto de caracterizar combinaciones de dosis decompuestos activos. Otras preparaciones farmacéuticas que se pueden utilizar oralmente incluyen cápsulas de ajuste a presión hechas de gelatina, así como cápsulas selladas blandas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener a los compuestos activos en la forma de gránulos, los cuales se pueden mezclar con rellenos, tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio, y opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos de preferencia se disuelven o se suspenden en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, o parafina líquida. En adición, se pueden agregar estabilizantes.

Las preparaciones farmacéuticas posibles que se pueden utilizar fácilmente incluyen, por ejemplo, supositorios, los cuales consisten en una combinación de uno o más de los compuestos activos con una base para supositorios. Las bases para supositorios adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, o hidrocarburos de parafina. En adición, también es posible utilizar cápsulas rectales de gelatina, las cuales consisten en una combinación de los compuestos activos con una base. Los materiales de base posible incluyen, por ejemplo, triglicéridos líquidos, polietilenglicoles, o hidrocarburos de parafina. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en una forma soluble en agua, por ejemplo sales solubles en agua y soluciones alcalinas. En adición, se pueden administrar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones para inyección oleosas apropiadas. Los solventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos, por ejemplo aceite de ajonjolí, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo oleato de etilo, o triglicéridos, o polietilenglicol-400. Las suspensiones para inyección acuosas puede contener sustancias que aumenten la viscosidad de la suspensión, e incluyen, por ejemplo, carboxi-metil-celulosa de sodio, sorbitol, y/o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes. Las composiciones tópicas de esta invención se formulan de preferencia como aceites, cremas, lociones, ungüentos, y similares, mediante la elección de los vehículos apropiados. Los vehículos adecuados incluyen aceites vegetales o minerales, petrolato blanco (parafina blanda blanca), grasas o aceites de cadena ramificada, grasas animales, y alcohol de alto peso molecular (mayor de 12 átomos de carbono). Los vehículos preferidos son aquéllos en donde sea soluble el ingrediente activo. También se pueden incluir emulsionantes, estabilizantes, humectantes, y antioxidantes, así como agentes que impartan color o fragancia, si se desea. Adicionalmente, se pueden emplear potenciadores de la penetración transdérmica en estas formulaciones tópicas. Los ejemplos de estos potenciadores se pueden encontrar en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 3,989,816 y 4,444,762. Las cremas de preferencia se formulan a partir de una mezcla de aceite mineral, cera de abejas auto-emulsionante, y agua, en cuya mezcla se incorpora el ingrediente activo, disuelto en una pequeña cantidad de un aceite, tal como aceite de almendra. Un ejemplo típico de esta crema es una que incluye aproximadamente 40 partes de agua, aproximadamente 20 partes de cera de abejas, aproximadamente 40 partes de aceite mineral, y aproximadamente 1 parte de aceite de almendra. Los ungüentos se pueden formular mezclando una solución del ingrediente activo en un aceite vegetal, tal como aceite de almendra, con parafina blanda tibia, y se permite que se enfría la mezcla. Un ejemplo típico de este ungüento es uno que incluye aproximadamente el 30 por ciento de aceite de almendra y aproximadamente el 70 por ciento de parafina blanda blanca, en peso. Las lociones se pueden preparar convenientemente mediante la disolución del ingrediente activo en un alcohol de alto peso molecular adecuado, tal como propilenglicol o polietilenglicol.

Los siguientes Ejemplos son ilustrativos, pero no limitantes, del método y de las composiciones de la presente invención. Otras modificaciones y adaptaciones adecuadas de la variedad de condiciones y parámetros normalmente encontrados en la terapia clínica, y que son obvias para los expertos en este campo, están dentro del espíritu y alcance de la invención. EJEMPLO 1 Síntesis de Miméticos de Smac Bivalentes Métodos Generales: Los espectros de RMN se adquirieron a una frecuencia de protones de 300 MHz. Los cambios químicos de 1H se reportan con Me Si (0.00 ppm), CHCI3 (7.26 ppm), CD2HOD (3.31 ppm), ó DHO (4.79 ppm) como estándares internos. Los cambios químicos de 13C se reportan con CDCI3 (77.00 ppm), CD3OD (49.00 ppm), ó 1,4-dioxano (67.16 ppm) como estándares internos. Las rotaciones ópticas se midieron a temperatura ambiente. Procedimiento General A (condensación): A una solución de los dos sustratos en CH2CI2 (20 miligramos/mililitro para el sustrato menor), se le agregaron EDC (1.1 equivalentes por grupo amino), HOBt (1.1 equivalentes por grupo amino), y N,N-d¡-isopropil-et¡l-amina (4 equivalentes por grupo amino) a 0°C con agitación. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas, y luego se condensó. El residuo se purificó mediante cromatografía para dar el producto. Procedimiento General B (química clic): A una solución de CuS0 (10 miligramos/mililitro) se le agregó L-ascorbato de ( + )-sodio (2 equivalentes). La mezcla se agitó hasta que el color se convirtió en amarillo brillante. A una solución de los dos sustratos en acetonitrilo o en 2-metil-propanol (20 miligramos/mililitro para el sustrato menor), se le agregó la mezcla previamente hecha de CuS04-L-ascorbato de sodio (0.1 equivalentes de CuS0 por 1 equivalente del sustrato menor). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se extrajo con dicloro-metano tres veces. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se condensó. El residuo se purificó mediante cromatografía para dar el producto. Procedimiento General C (desprotección de Boc): A una solución del sustrato en metanol (20 miligramos/mililitro), se le agregó una solución de HCI en 1,4-dioxano (4 ,de 10 a 20 equivalentes por Boc). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se condensó para dar el producto. EJEMPLO 2 Síntesis de DQ-24, SH- 43, SH-155, y SH-142 Los compuestos DQ-24, SH-143, SH-155, y SH-142 se sintetizaron de acuerdo con el Esquema I: Esquema I Reactivos y condiciones: (a) i. anhídrido trifluoro-acético, Et3N, CH2CI2, temperatura ambiente; ii. NaHC03, MeOH, 95 por ciento; (b) NaH, bromuro de propargilo, N,N-dimet¡l-formamida, 92 por ciento; (c) i. MsCI, Et3N; ii. NaN3, N ,N-dimettl-formamida, 100°C, 85 por ciento en dos pasos; (d) i. 3, CuS04, L-ascorbato de ( + )-sodio, CH3CN-H20, 3:1; ii. LiOH 2N, 1 ,4-dioxano-H20, 1:1, 74 por ciento en dos pasos; (e) i. NaH, 2-bromo-etil-éter de bencilo; ii. Pd al por ciento-C, H2, MeOH; iii. MsCI, Et3N; iv. NaN3, N.N-dimetil-formamida, 65 por ciento en cuatro pasos; (f) i. 3, CuS04, L-ascorbato de ( + )- sodio, CH3CN-H20, 3:1; ii. LiOH 2N, 1 ,4-dioxano-H20, 1.1; 72 por ciento en dos pasos; (g) éter de propargilo (5 equivalentes), CuS04, L-ascorbato de ( + )-sodio, CH3CN-H20, 3:1, 69 por ciento; (h) i. 8, CuSO„, L-ascorbato de ( + )-sodio, CH3CN-H20, 3:1; ii. HCI 4N en 1,4-dioxano, MeOH, 95 por ciento; (i) NaH, bromuro de propargilo, N,N-dimetil-formamida, 82 por ciento; (j) i. 8 (2.2 equivalentes), CuS0 , L-ascorbato de ( + )-sodio, CH3CN-H20, 3:1; ii. HCI 4N en 1,4-dioxano, MeOH, 62 por ciento en dos pasos. La protección selectiva del grupo amino en el L-fenil-glicinol 1 con anhídrido trifluoro-acético dio un alcohol 2. La alquilación del 2 con bromuro de propargilo proporcionó un alquino 3. La reacción del 2 con cloruro de metan-sulfonilo, seguida por la sustitución del mesilato resultante con NaN3, proporcionó una azida 4. La cicloadición de 3 y 4 bajo la catalización de CuSCvL-ascorbato de (+)-sodio, seguida por la remoción de los grupos trlfluoro-acetilo, proporcionó una diamina 5. La alquilación del 2 con el 2-bromo-etil-éter de bencilo, seguida por hidrólisis del grupo protector de bencilo, proporcionó un alcohol. La reacción de este alcohol con cloruro de metan-sulfonilo, seguida por la sustitución del mesilato resultante con NaN3, proporcionó la azida 6. La cicloadición de 6 con 3 bajo la catalización de CuSCvL-ascorbato de (+)-sodio, seguida por la remoción de los grupos trifluoro-acetilo, proporcionó una diamina 7. El compuesto 8 se sintetizó de acuerdo con nuestro método previamente reportado (Sun y colaboradores, Tetrahedron Letters, 46:7015(2005)). La cicioadición del compuesto 8 con una cantidad excesiva de propargil-éter (de 5a 10 equivalentes), proporcionó un alquino 9. La cicioadición de 9 y 8 bajo la catalización de CuS0 -L-ascorbato de (+)-sodio, seguida por la remoción del grupo protector de Boc, proporcionó una diamina 10. El compuesto 11 se sintetizó de acuerdo con nuestro método previamente reportado (Sun y colaboradores, Tetrahedron Letters, 46:7015(2005)). La alquilación del 11 con bromuro de propargilo proporcionó un alquino 12. La cicioadición de 2.2 equivalentes del 8 con un equivalente del 12 bajo la catalización de CuSCvL-ascorbato de (+)-sodio, seguida por la remoción de los grupos protectores de Boc, proporcionó una diamina 13.

Esquema II Reactivos y condiciones: (a) Pd al 10 por ciento-C, MeOH, H20, 100 por ciento; (b) i. diamina, EDC, HOBt, N,N-di-isopropil-etil-amina, CH2CI2; ii. HCI 4N en 1,4-dioxano, MeOH; iii. L-N-Boc-N-metil-alanina, EDC, HOBt, ?,?-di-isopropil-etM-amina, CH2CI2; iv. HCI 4N en 1 ,4-dioxano. El compuesto 14 se puede sintetizar de acuerdo con los métodos reportados en la literatura (Duggan y colaboradores, Org. Biomol. Chem., 3:2287 (2005)) (Esquema II). La reducción del doble enlace de C-C, y la hidrólisis del bencil-éster en el compuesto 14 dieron un ácido 15. La condensación de 2.2 equivalentes del 15 con las diaminas anteriores, seguida respectivamente por la remoción de los grupos protectores de Boc, dio cuatro sales de amonio. La condensación de estas sales con L-N-Boc-N-metil-alanina, respectivamente, seguida por la desprotección de los grupos protectores de Boc, proporcionó los miméticos de Smac bivalentes DQ-24, SH-143, SH-142, y SH-155. La eficiencia del esquema sintético para cada compuesto se muestra en la Tabla 2. TABLA 2 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.50 (s, 1H), 7.38-7.20 (m, 3H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.26-7.05 (m, 5H), 4.98-4.75 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.50 (m, 2H); ,3C RMN (75 MHz, CDCI3): d 143.78, 133.54, 132.53, 130.26, 129.97, 129.70, 129.62, 127.47, 127.10, 126.40, 69.89, 63.23, 54.67, 54.60, 52.40. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.59 (s, 1H), 7.32-7.22 (m, 3H), 7.22-7.13 (m, 5H), 7.12-7.05 (m, 2H), 4.55-4.29 (m, 6H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.75-3.56 (m, 5H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3): d 143.51, 133.88, 133.63, 129.83, 129.61, 129.52, 129.38, 127.36, 127.32, 125.59, 70.89, 70.20, 69.25, 63.42, 54.62, 54.39, 50.49. 9 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.55 (s, 1H), 7.40-7.08 (m, 9H), 5.90 (brs, 1H), 5.24 (brs, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.34 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.43 (brs, 9H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3): d 154.93, 144.26, 141.98, 140.15, 139.04, 128.54, 128.50, 127.36, 127.22, 127.07, 122.56, 79.67, 79.16, 74.89, 62.91, 58.06, 57.37, 49.37, 31.94, 31.44, 28.25. 10 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.52 (s, 2H), 7.38-7.12 (m, 10H), 7.08-6.99 (m, 4H), 6.92-6.79 (m, 4H), 5.42 (s, 2H), 4.40 (s, 4H), 4.02 (m, 4H), 2.18 (m, 4H), 1.78 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3): d 144.10, 139.59, 137.31, 132.04, 131.80, 131.72, 129.70, 129.64, 127.47, 65.29, 60.60, 52.51, 34.08, 33.18. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.40-7.18 (m, 5H), 7.15 (brs, 4H), 6.45 (brs, 1H), 4.24 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.72 (dd, J = 8.9, 7.4 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.04 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.43 (brs, 9H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3): d 155.17, 140.92, 139.85, 136.99, 128.76, 128.53, 128.40, 128.22, 127.22, 80.68, 80.58, 79.86, 74.19, 70.26, 69.16, 58.01, 34.75, 31.79, 30.99, 28.23. 1H RMN (300 MHz, D20): d 7.50 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23-7.03 (m, 17H), 6.99-6.92 (m, 6H), 6.80-6.68 (m, 4H), 5.38 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.08 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.17 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.11 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 2H), 1.48-1.35 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, D20): d 163.46, 162.99, 144.04, 143.16, 141.81, 141.56, 137.61, 137.05, 134.70, 129.75, 129.64, 129.57, 129.54, 129.41, 129.28, 127.64, 127.45, 127.28, 127.16, 126.49, 125.00, 118.54, 114.67, 68.74, 65.33, 62.55, 58.06, 50.20, 49.98, 40.52, 31.70, 31.60, 30.98, 30.67, 30.42, 29.96.

DQ-24 1H RMN (300 MHz, D20): d 7.77 (s, 1H), 7.78-7.21 (m, 10H), 5.32 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.75-4.56 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 4.17 (m, 3H), 3.79 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.25-1.80 (m, 4H), 1.79-1.61 (m, 7H), 1.60-1.45 (m, 9H), 1.40-1.38 (m, 4H), 1.37 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, D20): d 173.82, 173.65, 172.34, 172.29, 144.94, 138.64, 137.46, 129.41, 129.25, 128.87, 128.23, 126.91, 126.88, 125.73, 72.14, 63.14, 62.15, 61.16, 60.96, 57.28, 54.14, 53.64, 53.34, 51.10, 35.94, 32.94, 32.33, 31.31, 27.95, 25.86, 21.99, 15.60.

SH-1 3 1H RMN (300 MHz, D20): d 7.50 (s, 1H), 7.30-7.08 (m, 10H), 4.95-4.80 (m, 3H), 4.75 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.32-4.10 (m, 4H), 4.35-4.08 (m, 4H), 3.66-3.50 (m, 4H), 2.55 (s, 6H), 2.22-1.43 (m, 24H), 1.39 (m, 6H); 13C RMN (75 MHz, D20): d 173.71, 172.30, 169.52, 143.92, 138.73, 129.07, 128.18, 126.96, 125.53, 72.87, 72.32, 68.99, 63.36, 62.21, 62.14, 61.05, 57.20, 53.40, 53.24, 51.14, 50.42, 35.96, 32.99, 32.32, 31.32, 27.89, 25.08, 21.94, 15.63. SH-155 1H RMN (300 MHz, D20): d 7.29 (s, 2H), 7.10-6.92 (m, 10H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 5.78 (s, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.38 (s, 4H), 4.22 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.95-3.73 (m, 6H), 2.55 (s, 6H), 2.21-1.28 (m, 36H); 13C RMN (75 MHz, D20): d 179.33, 172.64, 172.07, 144.32, 141.56, 140.08, 139.74, 129.15, 127.99, 127.69, 127.53, 124.85, 63.13, 62.04, 61.01, 57.48, 57.30, 51.12, 49.98, 36.03, 33.27, 32.47, 31.77, 31.44, 31.22, 27.87, 25.25, 21.99, 15.78.

SH-142 (amina libre) 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.92 (brd, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82 (brd, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.45-7.06 (m, 28H), 6.21 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.90 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.33 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 4.20 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.49 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.70-2.55 (m, 8H), 2.38 (s, 6H), 2.30-1.35 (m, 28H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3): d 174.16, 172.05, 169.69, 145.37, 141.64, 140.60, 139.70, 139.15, 139.11, 128.60, 128.56, 128.50, 127.59, 127.47, 127.32, 127.29, 127.27, 127.02, 122.22, 121.52, 69.87, 66.39, 64.35, 60.15, 59.75, 59.18, 56.78, 53.41, 49.41, 49.26, 42.65, 36.71, 35.97, 35.12, 32.03, 31.59, 31.55, 31.09, 24.91, 24.06, 23.20, 19.44. EJEMPLO 3 Síntesis de SH-156, SH-158, SH-159, SH-164, SH-165, SH-166 y SH-167. Los compuestos SH-156, SH-158, SH-159, SH-164, SH-165, SH-166 y SH-167 se sintetizaron de acuerdo con el Esquema III: Esquema III Reactivos y condiciones: (a) i. 17, EDC, HOBt, N,N-di-isopropil-et¡l-amina, CH2CI2; ü. HCI 4N en 1,4-dioxano, MeOH; iii. L-N-Boc-N-metil-alanina, EDC, HOBt, CH2CI2, 78 por ciento en tres pasos; (b) i. diazida, CuS04, L-ascprbato de ( + )-sodio, t-BuOH--H20, 3:1; ii. HCI 4N en 1,4-dioxano, MeOH. La amina quiral 17 se puede preparar de acuerdo con los métodos reportados en la literatura a partir del compuesto 16 [Messina y colaboradores, J. Org. Chem., 64:3767 (1999)]. La condensación del ácido 15 con la amina quiral 17 seguida por la desprotección del grupo protector de Boc con HCI en metanol, proporcionó una sal de amonio. La condensación de esta sal con L-N-Boc-N-metil-alanina proporcionó el intermediario 18. La cicloadición del 18 con la diazida correspondiente bajo la catalización de CuS04-L-ascorbato de (+)-sodio, respectivamente, seguida por la desprotección del grupo protector de Boc, dio los miméticos de Smac bivalentes designados, SH-156, SH-158, SH-159, SH-164, SH-165, SH-166 y SH-167. La eficiencia del esquema sintético para cada compuesto se muestra en la Tabla 3.

TABLA 3 Nombre Rendimiento (% en dos pasos) SH-156 63 SH-158 65 Nombre Rendimiento (% en dos pasos) SH-159 61 SH-164 62 SH-165 59 SH-166 58 SH-167 59 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.75 (brd, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.38-7.23 (m, 3H), 6.90 (brs, 1H), 5.95 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 4.60 (brm, 1H), 4.15 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.20-1.70 (m, 5H), 1.51 (brs, 9H), 1.56-1.05 (m, 9H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3): d 171.99, 170.95, 169.73, 138.96, 129.03, 128.55, 127.53, 82.13, 73.25, 60.03, 59.47, 50.32, 45.21, 36.94, 36.30, 32.36.30.48.28.80.25.29.24.42.23.45. 14.16. SH-156 1H RMN (300 MHz, D20): d 7.58 (s, 2H), 7.29-7.13 (m, 10H), 6.08 (s, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.38 (m, 4H), 4.27 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.73 (m, 4H), 3.32 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 2.58 (s, 6H), 2.25-1.48 (m, 22H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.39 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, D20): d 173.36, 172.32, 169.56, 148.12, 139.21, 129.32, 128.54, 127.40, 124.51, 69.98, 69.75, 68.97, 62.07, 61.07, 57.20, 51.13, 50.46, 50.41, 35.94, 33.01, 32.35, 31.31, 27.81, 25.07, 21.92, 15.63.

SH-158 1H RMN (300 MHz, D20): d 7.56 (s, 2H), 7.29-7.13 (m, 10H), 6.05 (s, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.38-4.14 (m, 8H), 3.85 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.35 (s, 4H), 2.55 (s, 6H), 2.22-1.45 (m, 22H), 1.42 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.40 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, D20): d 173.31, 172.28, 169.54, 148.15, 139.23, 129.30, 128.53, 127.38, 124.45, 69.85, 68.90, 62.05, 61.05, 57.20, 51.12, 50.39, 35.93, 33.03, 32.34, 31.32, 27.78, 25.07, 21.93, 15.63.

SH-159 1H RMN (300 MHz, D20): d 7.51 (s, 2H), 7.28-7.04 (m, 10H), 6.04 (s, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.39-4.15 (m, 8H), 3.82 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 2.56 (s, 6H), 2.20-1.45 (m, 22H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.38 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, D20): d 173.28, 172.22, 169.52, 148.14, 139.30, 129.31, 128.48, 127.33, 124.36, 68.99, 62.04, 61.06, 57.21, 51.10, 50.42, 50.35, 35.93, 33.06, 32.35, 31.32, 27.81, 25.09, 21.93, 15.64. SH-164 1H RMN (300 MHz, D20): d 7.40 (s, 2H), 7.15-6.85 (m, 10H), 6.65 (s, 4H), 6.08 (s, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.92-3.74 (m, 6H), 2.84 (m, 4H), 2.54 (s, 6H), 2.28-1.04 (m, 38H); 13C RMN (75 MHz, D20): d 172.24, 171.83, 169.34, 148.50, 139.56, 139.41, 129.07, 128.53, 127.43, 122.92, 61.70, 60.72, 57.20, 51.23, 50.86, 50.15, 36.08, 34.96, 34.64, 31.34, 29.61, 28.63, 28.57, 28.20, 27.60, 25.20, 15.71. SH-165 1H RMN (300 MHz, D20): d 7.55 (s, 2H), 7.19-7.05 (m, 10H), 6.85 (s, 4H), 5.98 (s, 2H), 5.15 (s, 4H), 4.65 (m, 2H), 4.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.12-1.20 (m, 30H); 13C RMN (75 MHz, D20): d 173.04, 172.16, 169.49, 148.55, 139.08, 135.38, 129.27, 128.82, 128.51, 127.40, 123.90, 62.92, 60.92, 57.19, 53.62, 51.05, 50.39, 35.88, 33.05, 32.28, 31.32, 27.66, 25.06, 21.91, 15.64. SH-166 1H RMN (300 MHz, D20): d 7.59 (s, 2H), 7.28-7.10 (m, 10H), 6.02 (s, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 4.22-4.08 (m, 6H), 3.82 (m, 2H), 2.53 (s, 6H), 2.20-1.42 (m, 26H), 1.40 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.35 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, D20): d 173.35, 172.29, 169.53, 148.20, 139.07, 129.31, 128.54, 127.36, 124.06, 62.05, 61.03, 57.19, 51.11, 50.32, 50.05, 35.92, 33.02, 32.33, 31.31, 27.76, 26.68, 25.06, 21.93, 15.63. SH-167 1H RMN (300 MHz, D20): d 7.62 (s, 2H), 7.28-7.12 (m, 10H), 6.07 (s, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.30 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.25-4.10 (m, 6H), 3.84 (m, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.23-1.95 (m, 4H), 1.95-1.45 (m, 22H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.35 (m, 2H), 1.05- 0.85 (m, 8H); 13C RMN (75 MHz, D20): d 173.33, 172.28, 169.55, 148.22, 139.18, 129.30, 128.54, 127.43, 123.96, 62.04, 61.02, 57.18, 51.10, 50.72, 50.44, 35.94, 33.03, 32.34, 31.32, 29.35, 27.86, 25.40, 25.09, 21.90, 15.64.

EJEMPLO 4 Síntesis de SH-153 y SH-172 Los compuestos SH-153 y SH-172 se sintetizaron de acuerdo on los Esquemas IV y V.

Esquema IV Reactivos y condiciones: (a) 9-BBN, tetrahidrofurano, luego H202 (35 por ciento en agua), NaOH 3N; (b) peryodinano Dess-Martin, CH2CI2, rendimiento para el 20: 33 por ciento, rendimiento para el 21: 62 por ciento; (c) peryodinano Dess-Martin, CH2CI2, 96 por ciento; (d) NaBH3-CN, MeOH, H2S04 (catalizador), 94 por ciento. La borohidrogenación del doble enlace de C-C en el compuesto 14 mediante el tratamiento con 9-BBN, seguida por la oxidación del borano resultante mediante H202 alcalino, dio una mezcla de cuatro alcoholes. El alcohol 19 se puede separar de los otros tres isómeros mediante cromatografía, y su estructura se confirmó mediante análisis de rayos-X. La oxidación de la mezcla de los otros tres isómeros mediante el peryodinano Dess-Martin proporcionó dos cetonas 20 y 21, las cuales se pueden separar mediante cromatografía. La reducción de la cetona 20 mediante NaBH3CN en la presencia de una cantidad catalítica de H2S04 proporcionó el alcohol 22 como un solo isómero. La oxidación del alcohol 19 mediante el peryodinano Dess-Martin también dio la cetona 20, de tal manera que también se confirmó la estructura del alcohol 22. Esquema V SH-172 (S,S), 74% en tres pasos SH-153 (R,R), 72% en tres pasos Reactivos y condiciones: (a) i. Pd al 10 por ciento-C, MeOH. . (R)-(-)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftil-am¡na, EDC, HOBt, N,N-d¡-isopropil-et¡l-amina, CH2CI2; Mi. MsCI, ?,?-di-isopropil-etil-amina, CH2CI2; iv. NaN3, ?,?-dimetil-formamida; (b) éter de propargilo (5 equivalentes), CuS04, L-ascorbato de ( + )-sodio, AcCN:t-BuOH:H20, 2:2:1, temperatura ambiente; (c) 23 ó 24, CuS0 , L-ascorbato de ( + )-sodio, t-BuOH:H20, 1:1, temperatura ambiente, (d) i. HCI 4N en 1,4-dioxano, MeOH; ii. L-N-Boc-N-metil-alanina, EDC, HOBt, N,N-di-isopropil-etil-amina, CH2CI2; iii. HCI 4N en 1,4-dioxano, MeOH.

La hidrólisis de los bencil-ésteres en el 19 y el 22, seguida por la condensación del ácido resultante con (R)-(-)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftil-amina, proporcionó dos amidas (Esquema V). La reacción de estas dos amidas con cloruro de metan-sulfonilo, seguida por la sustitución de los dos mesilatos resultantes con NaN3, proporcionó las dos azidas 23 y 24. La cicloadición de estas dos azidas con una cantidad excesiva de éter de propargilo bajo la catalización de CuS04-L-ascorbato de ( + )-sodio, dio dos alquinos 25 y 26. La cicloadición de estos dos alquinos 23 y 24 con estos dos alquinos, proporcionó respectivamente los compuestos 27 y 28. La remoción de los grupos protectores de Boc en estos dos compuestos, seguida por la condensación con la L-N-Boc-N-metil-alanina, proporcionó dos amidas. La remoción de los grupos protectores de Boc en estas dos amidas, dio el SH-153 y el SH-172, respectivamente. isómeros A una solución del compuesto 14 (1.25 gramos, 3 milimoles) en 50 mililitros de tetrahidrofurano seco, se le agregaron 9 mililitros de una solución de9-BBN (0.5 M en tetrahidrofurano, 4.5 milimoles). Después de que la solución se puso a reflujo durante 12 horas, se agregaron por goteo 1.5 mililitros de una solución de NaOH 3M y 2 mililitros de una solución de H202 (al 35 por ciento en agua) a 0°C. Después de calentar a temperatura ambiente, y de agitar durante 2 horas, la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, y luego se condensó. El residuo se purificó mediante cromatografía para dar el compuesto 19 (330 miligramos, 25 por ciento), y una mezcla de otros tres isómeros (580 miligramos, 45 por ciento). Datos químicos para el compuesto 19: 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.40-7.28 (m, 5H), 5.43 (brd, J = 7.8 Hz, 1H), 5.28, 5.18 (ABq, J = Hz, 2H), 4.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 2.45-1.60 (m, 10H), 1.38 (brs, 9H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3): d 172.38, 170.83, 155.13, 135.39, 128.58, 128.40, 128.34, 79.70, 70.63, 67.14, 60.13, 56.16, 50.70, 45.22, 32.67, 31.70, 28.35, 27.34. 21 A una solución de la mezcla de los tres isómeros obtenidos anteriormente (570 miligramos, 1.3 milimoles) en 15 mililitros de CH2CI2, se le agregó peryodinano Dess-Martin (660 miligramos, 1.56 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas, y luego se condensó. El residuo se purificó mediante cromatografía para dar el compuesto 20 (160 miligramos, 28 por ciento) y el 21 (330 miligramos, 58 por ciento). El compuesto 19 se puede oxidar hasta el compuesto 20 en el mismo método. Datos para el compuesto 20: 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.40-7.28 (m, 5H), 5.42 (brd, J = 8.2 Hz, 1H), 5.28, 5.18 (ABq, J = 12.2 Hz, 2H), 4.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.02 (t, 1H), 2.50-1.98 (m, 8H), 1.83 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.38 (brs, 9H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3): d 211.37, 172.20, 170.94, 154.92, 135.23, 128.56, 128.41, 128.22, 79.81, 67.17, 60.53, 56.06, 53.39, 52.88, 36.79, 32.36, 30.18, 28.22, 27.00. Datos para el compuesto 21: 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.40-7.20 (m, 5H), 5.49 (brd, J = 7.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.52 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 12.7, 4.5 Hz, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.36-1.72 (m, 6H), 1.43 (brs, 9H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3): d 207.72, 170.93, 170.15, 154.74, 135.58, 128.37, 128.30, 128.14, 80.00, 66.67, 60.10, 59.74, 52.13, 48.52, 39.65, 34.18, 32.36, 28.21, 26.90.

A una solución del compuesto 20 (160 miligramos, 0.37 milimoles) en 15 mililitros de metanol, se le agregaron NaBH3CN (120 miligramos, 1.9 milimoles) y 3 gotas de H2S04 (98 por ciento) a -15°C. Después de agitar a la misma temperatura durante 4 horas, se agregaron 10 mililitros de agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 mililitros, cuatro veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, y luego se condensaron. El residuo se purificó mediante cromatografía para dar el compuesto 22 (147 miligramos, 92 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.30 (brs, 5H), 5.45 (brd, J = 8.4 Hz, 1H), 5.20, 5.10 (ABq, J = 14.1 Hz, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.16 (brs, 1H), 2.42-1.45 (m, 10H), 1.38 (brs, 9H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3): d 172.30, 171.03, 155.06, 135.43, 128.49, 128.27, 128.15, 79.36, 67.70, 66.87, 59.74, 54.00, 51.65, 43.62, 32.12, 31.82, 29.30, 28.29, 27.11.

A una solución del compuesto 19 (170 miligramos, 0.39 milimoles) en 10 mililitros de CH2CI2, se le agregó cloruro de metan-sulfonilo (0.05 mililitros, 0.6 milimoles). La solución se enfrió a 0°C, y luego se agregaron por goteo 0.2 mililitros de N,N-di-isopropil-etil-amina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y luego se condensó. El residuo se purificó mediante cromatografía para dar un mesilato. A una solución de este mesilato en 10 mililitros de metanol, se le agregaron 50 miligramos de Pd al 10 por ciento-C. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo H2 durante 3 horas, se filtró el catalizador, y la filtración se condensó para proporcionar un ácido. El ácido se disolvió en 10 mililitros de CH2CI2. A esta solución se le agregaron (R)-(-)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftil-amina (60miligramos, 0.4 milimoles), EDC (77 miligramos, 0.4 milimoles), HOBt (55 miligramos, 0.4 milimoles), y 0.3 mililitros de ?,?-di-isopropil-etil-amina subsiguientemente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se condensó. El residuo se purificó mediante cromatografía para proporcionar una amida. A una solución de esta amida en 5 mililitros de N,N-dimetil-formamida, se le agregaron 0.2 gramos de NaN3. La mezcla se agitó a 110°C durante 6 horas, y luego se dividió entre 60 mililitros de acetato de etilo y 15 mililitros de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 > y luego se condensó. El residuo se purificó mediante cromatografía, para dar el compuesto 23 (132 miligramos, 68 por ciento en cuatro pasos). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.30 (m, 1H), 7.20-7.03 (m, 3H), 6.81 (brd, J = 8.2 Hz, 1H), 5.50 (brd, J = 8.4 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.30-1.78 (m, 13H), 1.45 (brs, 9H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3): d 171.19, 170.26, 154.87, 137.18, 136.41, 129.07, 128.73, 127.28, 126.16, 79.56, 60.47, 59.30, 54.47, 50.79, 47.57, 40.40, 33.19, 32.56, 29.83, 29.02, 28.32, 27.82, 25.43, 19.74.

El compuesto 24 se sintetizó en la misma secuencia que aquélla para el compuesto 6, a partir del compuesto 22 (63 por ciento en cuatro pasos). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.32 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.77 (brd, J = 8.3 Hz, 1H), 5.43 (brd, J = 8.2 Hz, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.48 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.48-1.50 (m, 14H), 1.42 (brs, 9H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3): d 171.02, 170.07, 154.94, 137.11, 136.33, 128.98, 128.76, 127.20, 126.23, 79.76, 61.17, 60.35, 56.99, 49.85, 47.47, 42.20, 32.74, 29.84, 29.14, 29.01, 28.25, 26.08, 19.76.

A una solución de 20 miligramos de CuS04 en 2 mililitros de agua, se le agregaron 40 miligramos de L-ascorbato de (+)-sodio. La mezcla se agitó hasta que el color se convirtió en un amarillo brillante. Esta mezcla se agregó por goteo a una solución del compuesto 23 (120 miligramos, 0.24 milimoles) y 0.2 mililitros de éter de propargilo en 3 mililitros de acetonitrilo, y 3 mililitros de t-BuOH a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante la noche, y luego se dividió entre 60 mililitros de CH2CI2 y 15 mililitros de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se purificó mediante cromatografía para dar el compuesto 25 (105 miligramos, 74 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.64 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.50 (brd, J = 8.3 Hz, 1H), 5.83 (brd, J = 7.1 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.55-4.32 (m, 3H), 4.23 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.50 (t, J = 2.4 Hz, I H), 2.46-1.63 (m, 14H), 1.48 (brs, 9H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3): d 170.63, 170.48, 154.79, 143.58, 137.35, 136.30, 129.11, 128.59, 127.36, 126.41, 122.65, 79.71, 79.31, 74.87, 62.96, 60.83, 59.13, 57.49, 54.65, 53.29, 47.84, 41.98, 34.53, 32.49, 31.26, 30.15, 29.10, 28.34, 25.81 , 20.06.

El compuesto 26 se sintetizó en el mismo método que aquél para el compuesto 25, a partir del compuesto 24 (rendimiento del 73 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.59 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.68 (brd, J = 8.2 Hz, 1H), 5.48 (brd, J = 8.3 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.56-4.35 (m, 2H), 4.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.58-1.55 (m, 15H), 1.43 (brs, 9H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3): d 170.83, 170.60, 155.02, 144.76, 137.22, 136.29, 129.03, 128.79, 127.31, 126.32, 120.18, 79.86, 79.18, 74.97, 62.97, 61.36, 60.02, 57.52, 57.22, 49.65, 47.76, 43.81, 32.84, 32.72, 30.50, 29.92, 29.01, 28.29, 26.56, 19.86.

A una solución de los compuestos 23 y 25 en 3 mililitros de acetonitrilo y 3 mililitros de t-BuOH, se le agregó una mezcla de 20 miligramos de CuS04 y 40 miligramos de L-ascorbato de (+)-sodio en 2 mililitros de agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se dividió entre 60 mililitros de CH2CI2 y 15 mililitros de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , y luego se condensó. El residuo se purificó mediante cromatografía, para dar el compuesto 27 (79 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.70 (s, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.19 (m, 4H), 7.1 1 (m, 2H), 6.54 (brd, J = 8.3 Hz, 2H), 5.79 (brd, J = 7.1 Hz, 2H), 5.19 (m, 2H), 4.75 (m, 2H), 4.67 (s, 4H), 4.47 (m, 4H), 4.35 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.79 (m, 4H), 2.45-1.60 (m, 28H), 1.43 (brs, 18H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3): d 170.57, 170.48, 154.78, 143.89, 137.31, 136.32, 129.06, 128.62, 127.31, 126.39, 122.60, 79.66, 63.66, 60.80, 59.06, 54.65, 53.27, 47.80, 41.93, 34.49, 32.49, 30.13, 29.21, 29.09, 28.32, 25.78, 20.03.

El compuesto 28 se sintetizó en el mismo método que aquél para el compuesto 27, a partir de los compuestos 24 y 26. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.61 (s, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.20-6.99 (m, 6H), 6.60 (brd, J = 8.0 Hz, 2H), 5.48 (brd, J = 8.1 Hz, 2H), 5.16 (m, 2H), 4.89 (m, 2H), 4.73 (m, 2H), 4.70 (s, 4H), 4.52-4.33 (m, 4H), 2.78 (m, 4H), 2.56-1.58 (m, 28H), 1.43 (brs, 18H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3): d 170.89, 170.51, 155.01, 137.22, 136.25, 129.03, 128.81, 127.33, 126.35, 120.21, 79.87, 63.85, 61.38, 60.03, 57.27, 49.65, 47.75, 43.86, 32.85, 32.73, 30.51, 29.21, 29.03, 28.30, 26.54, 19.84.

SH-172 A una solución del compuesto 27 en 5 mililitros de metanol, se le agregó 1 mililitro de una solución de HCI (4N en 1 ,4-dioxano). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se condensó. El residuo se suspendió en 5 mililitros de CH2CI2. A esta mezcla se le agregaron L-N-metil-N-Boc-alanina, EDC, HOBt, y N ,?-di-isopropil-etil-amina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se condensó. El residuo se purificó mediante cromatografía para dar una amida. A una solución de esta amida en 5 mililitros de metanol, se le agregó 1 mililitro de una solución de HCI (4N en 1 ,4-dioxano). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se condensó para dar el SH-172 crudo como una sal con HCI. Este compuesto se purificó mediante HPLC para dar el producto puro. El gradiente se ejecutó a partir de 75 por ciento del solvente A (agua conteniendo el 0.1 por ciento de ácido trifluoro-acético) y el 25 por ciento del solvente B (acetonitrilo conteniendo el 0.1 por ciento de ácido trifluoro-acético), hasta el 55 por ciento del solvente A y el 45 por ciento del solvente B en 25 minutos. La HPLC analítica mostró que la pureza es mayor del 95 por ciento. 1H RMN (300 MHz, DzO): d 7.85 (s, 2H), 7.22-7.02 (m, 8H), .4.98-4.79 (m, 4H), 4.80-4.60 (m, 4H), 4.52 (s, 4H), 4.28 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.82 (m, 2H), 2.72- 2.50 (m, 10H), 2.48-1.55 (m, 28H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, D20): d 173.57, 171.59, 169.27, 138.30, 136.14, 129.54, 128.56, 127.82, 126.61, 124.46, 62.79, 61.98, 59.66, 57.28, 55.45, 53.24, 48.38, 41.25, 31.93, 31.32, 31.1 1, 29.86, 28.81, 27.24, 20.27, 15.64.

SH-153 SH-153 se sintetizó en la misma secuencia que aquélla para el SH-172, a partir del compuesto 28. 1H RMN (300 MHz, D20): d 7.95 (s, 2H), 7.20-6.95 (m, 8H), 4.92-4.74 (m, 6H), 4.59 (s, 4H), 4.55 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 2.78-2.52 (m, 12H), 2.42-2.08 (m, 8H), 1.99-1.55 (m, 18H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, D20): d 172.99, 171.58, 169.78, 138.23, 136.07, 129.46, 128.57, 127.78, 126.57, 123.39, 62.82, 62.56, 60.59, 58.14, 57.13, 50.49, 48.38, 42.62, 32.49, 31.30, 29.84, 29.53, 28.78, 27.86, 20.20, 15.61. EJEMPLO 5 Síntesis del SH-146 El compuesto SH-146 se sintetizó de acuerdo con el Esquema VI. Esquema VI SH-1 6 Reactivos y condiciones: (a) i. LiOH 2N, 1 ,4-dioxano:H20, 1:1; ii. 15, EDC, HOBt, ?,?-di-isopropil-etil-amina, CH2CI2, 88 por ciento en dos pasos; (b) i. 24, CuS04, L-ascorbato de ( + )-sodio, t-BuOH-H20, 1:1; ii. HCI 4N en 1,4-dioxano, MeOH; iii. L-N-Boc-N-metil-alanina, EDC, HOBt, N,N-di-isopropil-etil-amina, CH2CI2; iv. HCI 4N en 1,4-dioxano, MeOH, 55 por ciento en cuatro pasos. La remoción del grupo protector de trifluoro-acetilo en el compuesto 3, seguida por la condensación de la amina resultante con el ácido 15, dio una amida 29. La cicloadición de la amida 24 con el alquino 29 bajo la catalización de CuS04-L-ascorbato de (+)-sodio, seguida por la remoción de los grupos protectores de Boc, proporcionó una sal de amonio. Después de la condensación de esta sal con L-N-Boc-N-metil-alanina, los grupos protectores de Boc se disociaron mediante su tratamiento con HCI en metanol, para proporcionar el mimético de Smac bivalente SH-146. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.75 (brs, J = 7.4Hz, 1H), 7.32-7.15 (m, 5H), 5.53 (brd, J = 7.1Hz, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.73 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.19 (brs, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.45 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 2.23- 1.65 (m, 4H), 1.55-1.10 (m, 16H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3): d 172.20, 169.94, 155.03, 139.45, 128.37, 127.46, 127.05, 79.59, 79.23, 74.91, 72.23, 59.76, 59.27, 58.34, 52.96, 51.08, 36.44, 32.00, 28.37, 24.93, 24.12, 23.08.

SH-146 1H RMN (300 MHz, D20): d 7.84 (s. 1H), 7.40-7.25 (m, 6H), 7.24-7.02 (m, 3H), 4.98-4.85 (m, 4H), 4.74 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 3.97-3.80 (m, 2H), 3.78-3.65 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.35- 1.45 (m, 26H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, D20): d 173.88, 173.59, 172.24, 171.57, 169.52, 169.26, 143.92, 138.65, 138.31, 136.20, 129.51, 129.12, 128.48, 128.17, 127.80, 126.95, 126.60, 124.24, 72.30, 63.35, 62.21, 61.98, 61.05, 59.61, 57.27, 57.19, 55.46, 53.35, 53.20, 51.12, 48.41, 41.21, 35.95, 33.00, 32.34, 31.30, 29.83, 28.80, 27.94, 25.08, 21.91, 20.30, 15.62. EJEMPLO 6 Síntesis de YP-317, YP-381, YP-383, e YP-385 El compuesto YP-317 se sintetizó de acuerdo con el Esquema VII. Esquema VII Reactivos y condiciones: (a) Cloruro de terbutil-dimetil-sililo, N,N-di-isopropil-etil-amina, cloruro de metileno; (b) Pd al 10 por ciento-C, metanol, H2, 88 por ciento en dos pasos; (c) Boc-Dap(Z)-OH, EDC, HOBt, N.N-di-isopropil-etil-amina, cloruro de metileno; (d) fluoruro de tetrabutil-amonio 1M en tetrahidrofurano, tetrahidrofurano, 87 por ciento en dos pasos; (e) peryodinano Dess-Martin, cloruro de metileno, 96 por ciento; (f) Pd al 10 por ciento-C, metanol, H2, 64 por ciento; (g) cloroformato de bencilo, bicarbonato de sodio, 1,4-dioxano, 95 por ciento; (h) cloruro de tionilo, metanol; (i) anhídrido de Boc, bicarbonato de sodio, 1,4-dioxano, 71 por ciento en dos pasos; (j) hidróxido de litio 2M en H20, 1 ,4-dioxano-H20; (k) amino-difenil-metano, EDC, HOBt, N,N-di-¡sopropil-etil-amina, cloruro de metileno, 74 por ciento en dos pasos; (I) cloruro de hidrógeno 4M en 1,4-dioxano, metanol; (m) L-N-Boc-N-metil-alanina, EDC, HOBt, N,N-di-isopropil-etil-amina, cloruro de metileno, 78 por ciento en dos pasos; (n) Pd al 10 por ciento-C, metanol, H2, 90 por ciento; (o) a,a'-dibromo-p-xileno, bicarbonato de sodio, 1,4-dioxano; (p) compuesto 21, bicarbonato de sodio, 1,4-dioxano; (q) cloruro de hidrógeno 4M en 1,4-dioxano, metanol, 34 por ciento en tres pasos. El compuesto 31 se preparó en seis pasos a partir del ácido piroglutámico (compuesto 30), mediante los métodos publicados (Zhang y colaboradores, Org. Lett. 4:4029-4032 (2002); (b) Polyak y colaboradores, J. Org. Chem. 63:5937-5949 (1998)). El grupo hidroxilo en el compuesto 31 se protegió con TBS para proporcionar el compuesto 32. El grupo protector de bencilo se removió mediante hidrogenación catalítica para proporcionar la amina 33, la cual se acopló con Boc-Dap(Z)-OH para dar la amida 34. El grupo protector de TBS en el compuesto 34 se removió mediante fluoruro de tetrabutil-amonio 1 M en tetrahidrofurano, para proporcionar el alcohol 35, el cual entonces se oxidó hasta el aldehido 36 mediante el peryodinano Dess- artin. La remoción del grupo protector de Cbz en el compuesto 36 mediante hidrogenación catalítica, la condensación intramolecular de la amina deseada con el aldehido, y la siguiente reducción de la enamina resultante, se llevaron a cabo en un recipiente, para dar el compuesto bicíclico 37. La amina 37 se protegió con el grupo protector de Cbz, para proporcionar el compuesto 38. El grupo protector de Boc en el compuesto 38 se removió, y el terbutil-éster se convirtió hasta el metil-éster mediante su tratamiento con cloruro de tionilo en metanol, para dar el compuesto 39. El grupo amina se protegió con el grupo protector de Boc, para proporcionar el compuesto 40. El metil-éster 40 se transformó hasta el ácido carboxílico 41, el cual se condensó con el amino-difenil-metano, para formar la amida 42. El grupo protector de Boc en el compuesto 42 se removió para dar la amina libre 43, la cual se acopló con L-N-Boc-N-metil-alanina, para proporcionar la amida 44. El grupo protector de Cbz en el compuesto 44 se removió mediante hidrogenación catalítica para dar la amina 45, la cual se trató con a,a'-dibromo-p-xileno, para dar el compuesto 46. El compuesto 46 se trató con el compuesto 45 y bicarbonato de sodio, para dar el dímero protegido 47, cuyos grupos protectores de Boc se removieron para formar el dímero deseado YP-317. 1H RMN (D20) d 9.23-9.26 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 8H), 7.06-7.08 (m, 4H), 6.02-6.05 (m, 1H), 5.30-5.36 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.78-3.86 (m, 2H), 3.53-3.58 (m, 2H), 2.99 (t, J = 2 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 1.84-1.92 (m, 1H), 1.67-1.75 (m, 4H), 1.35-1.37 (d, J = 7Hz, 3H); 13C RMN (D20) d 173.93, 170.13, 167.90, 163.54, 163.07, 140.74, 140.62, 132.39, 130.59, 129.39, 129.26, 128.40, 128.13, 127.85, 127.58, 118.58, 114.72, 62.98, 61.07, 59.03, 58.25, 57.10, 56.42, 55.26, 54.18, 47.98, 31.65, 31.24, 30.98, 27.01, 15.42; HRMS Encontrado: [M + H]+ 1057.6057 (calculado: 1057.6028). Los YP-381, YP-383, e YP-385, se sintetizaron de una manera similar por medio de la acilación del compuesto 45.

YP-381 1? RMN (300 MHz, CD3OD, TMS) d 8.94-8.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37-7.24 (m, 10H), 6.17-6.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 4.24 (br, 1H), 3.99- 3.90 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.65-2.40 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.09-1.78 (m, 6H), 1.61 (m, 2H), 1.56-1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32 (s, 4H). 13C RMN (75 MHz, CD3OD) d 176.5, 175.9, 173.2, 169.6, 143.0, 129.6, 128.8, 128.2, 62.7, 58.2, 53.7, 34.4, 33.4, 32.3, 31.8, 30.3, 28.3, 26.1, 16.2. HRMS: m/z calculada para [M + Na]+ 1143.6371; encontrada: 1143.6387. YP-383 1H RMN (300 MHz, CD3OD, TMS) d 7.35-7.27 (m, 10H), 6.16 (s, 1H), 4.59-4.52 (m, 1H), 4.24 (br, 1H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.58-3.48 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.56-2.34 (m, 2H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.06-1.19 (m, 6H), 1.56-1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 (s, 6H). 13C RMN (75 MHz, CD3OD) d 176.5, 175.9, 173.2, 169.6, 143.0, 129.6, 128.8, 128.2, 62.7, 58.2, 53.7, 34.4, 33.4, 31.7, 30.6, 30.4, 28.3, 26.3, 16.1. HRMS: m/z calculada para [M + Na] + 1171.6684; encontrada: 1171.6680. YP-385 ? RMN (300 MHz, CD3OD, TMS) d 8.95-8.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37-7.24 (m, 10H), 6.17-6.14 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.58-4.56 (m, 1H), 4.24 (br, 1H), 3.99-3.92 (m, 2H), 3.82-3.70 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.62-2.40 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.04-1.75 (m, 6H), 1.60-1.56 (m, 2H), 1.55-1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34-1.30 (m, 2H). 13C RMN (75 MHz, CD3OD) d 176.5, 175.8, 173.3, 169.7, 143.0, 129.6, 128.8, 128.2, 62.7, 58.2, 53.7, 34.5, 33.4, 31.7, 30.2, 28.3, 26.2, 16.1. HRMS: m/z calculada para [M + Na]+ 1115.6058; encontrada: 1115.6055. EJEMPLO 7 Síntesis de Intermediarios de Miméticos de Smac Esquema VIII 53 Reactivos y condiciones: (a) i. HCI 4N en 1,4-dioxano, metanol; ii. Boc-Dap(Z)-OH, EDC, HOBt, ?,?-di-isopropil-etil-amina, CH2CI2, 52 por ciento en dos pasos; (b) 03, luego PPh3, CH2CI2, 90 por ciento; (c) H2, Pd al 10 por ciento-C, i-PrOH, 41 por ciento; (d) 9-BBN (2 equivalentes), tetrahidrofurano, reflujo, 12 horas, luego MeOH 3N (2 equivalentes), H202 al 35 por ciento (2.5 equivalentes), 0°C-temperatura ambiente, 85 por ciento; (e) i. peryodinano Dess-Martin, CH2CI2; ii. H2, Pd al 10 por ciento-C, i-PrOH, 50 por ciento en dos pasos. La síntesis de los intermediarios 51 y 53 se muestra en el Esquema VIII. El compuesto 48 se puede preparar en cinco pasos a partir del ácido piroglutámico 30 de acuerdo con los métodos reportados (véanse: (1) Zhang, J.; Xiong, C; Wang, W.; Ying, J.; Hruby, V., J. Org. Lett., 2002, 4 (23), 4029-4032 y (2) Polyak, F. y Lubell, W. D. J. Org. Chem. 1998, 63, 5937-5949), como una mezcla de dos diaestereoisómeros, con el isómero de la forma R como el producto mayor (la proporción es de aproximadamente 4:1). La remoción del grupo Boc en el 48, seguida por la condensación con el ácido N-a-(terbutoxi-carbonil)-N- -(benzoxi-carbonil)-L-diamino-propiónico (Boc-Dap(Z)-OH), dio la amida 49. La oxidación con ozono del doble enlace de C-C en el 49, proporcionó el aldehido 50. La disociación del grupo Cbz en el 4, la condensación intramolecular de la amina resultante con el grupo aldehido, y la siguiente reducción de la enamina, se llevaron a cabo en un recipiente, para dar el compuesto 51. En esta transformación, solamente se obtuvo el compuesto 51, y no hubo formación detectable de su isómero, sugiriendo que el amino-aldehído a partir del isómero menor no se cicla bajo estas condiciones. La hidroboración del doble enlace de C-C en el 49 con 9-BBN, seguida por la oxidación alcalina del borano resultante, proporcionó los alcoholes 52. La oxidación 52 con el peryodinano Dess-Martin, proporcionó una mezcla de dos aldehidos, la cual se cicló en el mismo procedimiento que aquél para el compuesto 51, para dar el compuesto 53. De una manera similar al 51, durante esa transformación, solamente se obtuvo un isómero. Datos analíticos para el compuesto 51: [a] 20D - 30.2 (c = 1.7, CHCI3); 1H RMN (300 MHz, CDCI3, TMS) d 5.45 (brd, J = 8.0 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.52 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 13.6, 10.9 Hz, 1), 2.35 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.86-1.74 (m, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.43 (brs, 9H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3, TMS) d 173.42, 170.60, 155.16, 79.68, 59.46, 58.39, 54.92, 52.44, 46.72, 37.45, 32.15, 29.64, 28.29, 26.98. Datos analíticos para el compuesto 53: [a] 20D - 23.2 (c = 1.0, CHCI3); 1H RMN (300 MHz, CDCI3, TMS) d 5.23 (brd, J = 8.0 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.65 (dd, J = 9.7, 8.2 Hz), 4.22 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.02-2.80 (m, 4H), 2.38-1.70 (m, 9H), 1.43 (brs, 9H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3, TMS) d 173.38, 171.59, 155.09, 79.68, 62.03, 59.82, 53.72, 53.15, 52.48, 50.09, 34.66, 34.55, 29.47, 28.31, 27.33.

EJEMPLO 8 Síntesis de SH-188, 189, y 190 Esquema IX SH-1«e n = 3,X»0, SH- 89 n * 3, X = S, SH-190 n = 4. X = O Reactivos y condiciones: (a) EDC, HOBt, N,N-di-isopropil-etil-amina, CH2CI2; (b) i. HCI 4N en 1 ,4-dioxano, MeOH; ii. (S)-N-Boc-N-metil-alanina, EDC, HOBt, ?,?-di-isopropil-etil-amina, CH2CI2; i¡¡. Pd al 10 por ciento-C, H2, MeOH; (c) tiofosgeno o trifosgeno, CH2CI2; ii. HCI 4N en 1,4-dioxano, MeOH. La condensación del ácido 15 con la amina 54 ó 55, dio las amidas 56 y 57, respectivamente (Esquema IX). La remoción del grupo protector de Boc en el 56 o en el 57, seguida por la condensación de los amonios resultantes con (S)-N-Boc-N-metil-alanina, proporcionaron dos amidas. La remoción de los grupos protectores de Cbz en estas dos amidas, proporcionó las aminas 58 y 59. La condensación del 58 o el 59 con 0.5 equivalentes de trifosgeno, proporcionó dos ureas. La remoción de los grupos protectores de Boc en estas dos ureas, proporcionó el SH-188 y el SH-190, respectivamente. La condensación del 58 con 0.5 equivalentes de tiofosgeno, dio un tiourea. La remoción del grupo protector de Boc en esta tiourea, proporcionó el SH-189. EJEMPLO 9 Síntesis del SH-202 Esquema X Reactivos y condiciones: (a) i. NaH (2.5 equivalentes), 1,12- dibromo-dodecano, ?,?-dimetil-formamida; ii. LiOH 3N, 1,4-dioxano; (b) ácido 15 (2.2 equivalentes), EDC, HOBt, N ,N-di-isopropil-etil- amina, CH2CI2; (c) i. HCI 4N, 1,4-dioxano, MeOH; ii. (S)-N-Boc-N- metil-alanina, EDC, HOBt, N,N-di-isopropil-etil-amina, CH2CI2; iii. HCI 4N, 1,4-dioxano, MeOH. La sustitución del alcoholato de sodio derivado a partir del compuesto 60 con 1 ,12-dibromo-dodecano, seguida por la remoción del grupo trifluoro-acetilo, dio la diamina 61. La condensación del 61 con dos equivalentes del ácido 15, proporcionó una amida 62. La remoción de los grupos protectores de Boc en el 62, seguida por la condensación con (S)-N-Boc-N-metil-alanina, proporcionó una amida. La remoción del grupo protector de Boc en esta amida, proporcionó el SH-202. EJEMPLO 10 Síntesis de los Intermediarios de Miméticos de Smac Esquema XI Reactivos y condiciones: (a) i. HCI 4N en 1,4-dioxano, metanol; ii. Boc-Dap(Z)-OH, EDC, HOBt, N,N-di-isopropil-etil-amina, CH2CI2; (b) 02, luego PPh3, CH2CI2; (c) H2, Pd al 10 por ciento-C, i-PrOH; (d) i. CbzCI, NaHC03, 1,4-dioxano; ii. LiOH 3N, 1,4-dioxano, luego HCI 1N; (e) i. amina, EDC, HOBt, ?,?-di-isopropil-etil-amina, CH2CI2; ii. HCI 4N en 1,4-dioxano, metanol; iii. aminoácido (S)-N-protegido, EDC, HOBt, N,N-di-isopropil-etil-amina, CH2CI2; (f) i. diácido (0.5 equivalentes), EDC, HOBt, N,N-di-isopropil-etil-amina, CH2CI2; ii. HCI 4N en 1,4-dioxano, metanol. En el Esquema XI se presenta un método novedoso y eficiente para la síntesis del intermediario clave 41. El compuesto 48 se puede prepararen cinco pasos a partir del ácido piroglutámico 30, de acuerdo con los métodos reportados (véase: (1) Zhang, J.; Xiong, C; Wang, W.; Ying, J. y Hruby, V., J. Org. Lett., 2002, 4 (23), 4029-4032 y (2) Polyak, F. y Lubell, W. D. J. Org, Chem. 1998, 63, 5937-5949), como una mezcla de dos diaestereoisómeros, con el isómero en la forma R como el producto mayor (la proporción es de aproximadamente 4:1). La remoción del grupo Boc en el 48, seguida por la condensación con el ácido N-a-(terbutoxi-carbonil)-N-p-(benzoxil-carbonil)-L-diamino-propiónico (Boc-Dap(Z)-OH) dio las amidas 49. La oxidación con ozono del doble enlace del C-C en el 49, seguida por la reducción con PPh3, produjo el aldehido 50. La disociación del grupo Cbz en el 50, la condensación intramolecular de la amina resultante con el grupo aldehido, y la siguiente reducción de la enamina, se llevaron a cabo en un recipiente, para dar el compuesto deseado 51. La protección del grupo amino, seguida por la hidrólisis del metil-éster en el 51, proporcionó el ácido 41. La condensación del 41 con diferentes diaminas dio una serie de amidas. La remoción de los grupos protectores de Boc en estas amidas, seguida por la condensación de las sales de amonio resultantes con los aminoácidos (S)-N-protegidos, proporcionó una serie de amidas 63. La remoción de los grupos protectores en estas amidas proporcionó nuestros miméticos de Smac bivalentes diseñados 64.

EJEMPLO 11 Miméticos de Smac Bivalentes SH-173: 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.70 (s, 2H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.40-6.80 (m, 26 H), 6.47 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.81 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.50 (m, 2H), 4.27 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 3.95 (m, 2H), 3.30-3.08 (m, 4H), 2.60 (t, J = 2.61 Hz, 4H), 2.45-2.25 (m, 2H), 2.12-1.20 (m, 36H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3): d 170.78, 170.41, 170.14, 169.88, 148.00, 140.45, 138.98, 136.19, 128.53, 128.44, 127.68, 127.56, 127.28, 123.70, 121.67, 121.55, 1-19.13, 118.57, 111.29, 110.25, 59.98, 59.06, 54.01, 50.40, 50.20, 50.01, 47.76, 35.93, 34.61, 31.74, 29.53, 29.09, 28.08, 24.83, 23.30, 22.95, 20.82.

SH-175: 1H RMN (300 MHz, D20): d 7.87 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.30-7.11 (m, 10H), 6.05 (s, 2H), 4.64 (m, 2H), 4.35-4.16 (m, 10H), 3.81 (m, 2H), 2.60 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.10 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.75-1.42 (m, 34H); 13C RMN (75 MHz, D20): d 175.85, 174.79, 172.08, 150.63, 147.37, 141.60, 131.85, 131.09, 129.93, 128.50, 126.79, 64.57, 63.53, 59.73, 54.54, 53.66, 52.90, 52.59, 38.49, 35.57, 34.90, 33.93, 31.29, 30.32, 28.96, 28.65, 27.63, 27.38, 25.24, 24.49, 18.22.

SH-176: 1 H RMN (300 MHz, D20): d 7.48 (s, 2H), 7.10-6.67 (20H), 5.84 (s, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 4.42-4.16 (m, 8H), 3.80 (m, 2H), 2.53 (s, 6H), 2.25-1.30 (m, 26H); 13C RMN (75 MHz, D20): d 172.72, 171.00, 169.10, 143.67, 141.49, 141.30, 129.07, 127.96, 127.58, 127.39, 124.10, 62.76, 61.24, 59.43, 57.67, 57.27, 55.00, 53.20, 41.26, 32.12, 31.31, 26.98, 24.69, 15.62.

SH-177 SH-177: 1H RMN (300 MHz, D20): d 7.62 (s, 2H), 7.15-6.90 (20H), 5.90 (s, 2H), 4.75 (m, 4H), 4.43 (s, 4H), 4.39 (m, 4H), 3.83 (m, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.46 (m, 2H), 2.22-1.90 (m, 8H), 1.75-1.43 (m, 10H), 1.36 (d, J = 8.4 Hz, 6H); ,3C RMN (75 MHz, D20): d 175.14, 173.74, 172.25, 146.86, 144.06, 143.66, 131.72, 131.66, 130.55, 130.21, 129.97, 125.60, 65.46, 64.63, 62.98, 60.36, 59.70, 52.87, 45.02, 34.98, 33.87, 32.30, 30.26, 18.17.

SH-178 SH-178: 1H RMN (300 MHz, D20): d 7.88 (s, 2H), 7.46-7.30 (m, 10H), 6.19 (s, 2H), 4.78 (m, 6H), 4.42 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.52 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.40-1.56 (m, 24H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, DzO): d 176.14, 174.90, 172.10, 151.28, 141.51, 131.90, 131.19, 130.01, 127.32, 64.64, 63.61, 59.73, 58.06, 53.68, 52.96, 52.05, 47.49, 38.50, 35.53, 34.90, 33.89, 30.35, 27.61, 24.48, 18.18.

SH-179 SH-179: 1H RMN (300 MHz, D20): 0 7.87 (s, 2H), 7.40-7.22 (m, 10H), 6.19 (s, 2H), 4.74 (m, 6H), 4.42 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.79 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.71 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.53 (brs, 8H), 3.10 (m, 4H), 2.40-1.60 (m, 24H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, D20): d 176.15, 174.92, 172.00, 151.25, 141.51, 131.90, 131.19, 130.07, 127.28, 64.64, 63.60, 59.57, 58.60, 58.06, 53.69, 52.95, 52.14, 50.67, 47.56, 38.49, 35.53, 34.89, 30.34, 27.60, 24.47, 18.46.

SH-180 SH-180: 1H RMN (300 MHz, D20): d 7.60 (s, 2H), 7.30-7.10 (m, 10H), 6.68 (s, 4H), 6.15 (s, 2H), 4.74 (m, 2H), 4.52-4.30 (m, 4H), 4.20 (m, 2H), 4.19-4.02 (m, 8H), 3.80 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.40- 1.12 (m, 42H); 13C RMN (75 MHz, D20): d 172.79, 170.36, 169.39, 148.33, 139.54, 129.24, 128.55, 127.41, 123.46, 61.91, 60.88, 60.28, 57.02, 56.06, 50.99, 50.38, 49.08, 48.13, 35.98, 34.26, 33.10, 32.32, 29.20, 27.85, 25.11, 21.95, 16.84.

SH-181 SH-181: 1H RMN (300 MHz, D20): d 7.87 (s, 2H), 7.31 (m, 4H), 7.08 (m, 4H), 6.16 (s, 2H), 4.82-4.72 (m, 6H), 4.50 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3.78 (m, 4H), 3.68 (brs, 8H), 2.61 (s, 6H), 2.36-1.53 (m, 24H), 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, D20): d 176.03, 174.85, 172.05, 163.45, 151.16, 137.40, 131.90, 127.33, 118.51, 64.59, 63.58, 59.73, 58.02, 53.64, 52.30, 51.87, 47.26, 38.48, 35.53, 34.86, 33.85, 30.27, 27.60, 24.47, 18.16.

SH-182 SH-182: 1H RMN (300 MHz, D20): d 7.61 (s, 2H), 7.23 (m, 4H), 6.78 (m, 4H), 6.53 (m, 4H), 6.12 (s, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.10-3.83 (m, 6H), 2.61 (s, 6H), 2.22-1.03 (m, 42H); 13C RMN (75 MHz, D20): d 172.53, 171.92, 169.39, 160.60, 148.31, 139.38, 134.84, 129.40, 128.42, 115.60, 61.76, 60.78, 57.20, 50.94, 50.27, 49.59, 35.99, 34.42, 33.22, 32.32, 31.33, 29.41, 27.95, 25.14, 21.99, 15.66.

SH-183 SH-183: 1H RMN (300 MHz, D20): d 7.87 (s, 2H), 7.38-7.22 (m, 4H), 7.12-6.99 (m, 4H), 6.17 (s, 2H), 4.85-4.74 (m, 6H), 4.34 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.80-3.65 (m, 8H), 3.55 (s, 8H), 3.10 (m, 2H), 2.37-1.40 (m, 30H).

SH-184 SH-184: 1H RMN (300 MHz, D20): d 7.62 (s, 2H), 7.20 (m, 4H), 6.90-6.70 (m, 4H), 6.69-6.50 (brs, 4H), 6.19 (s, 2H), 4.72 (m, 2H), 4.50-4.28 (m, 4H), 4.20-3.80 (m, 6H), 3.12 (m, 4H), 2.22-0.98 (m, 42H).

SH-185 SH-185: 1H RMN (300 MHz, D20): d 7.67 (s, 2H), 7.26-7.10 (m, 10H), 6.07 (s, 2H), 4.73 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.25-4.10 (m, 6H), 3.83 (m, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.20-1.92 (m, 4H), 1.86-1.30 (m, 34H), 0.98-0.80 (m, 12H); 13C RMN (75 MHz, D20): d 177.43, 173.05, 172.22, 148.26, 139.29, 129.28, 128.50, 127.43, 123.81, 62.00, 60.99, 57.20, 51.08, 50.76, 50.40, 36.00, 33.06, 32.36, 31.32, 29.52, 28.62, 28.26, 27.77, 25.76, 25.10, 21.93, 15.65.

SH-186 SH-186: 1H RMN (300 MHz, D20): d 7.58 (s, 2H), 7.20-6.90 (m, 10H), 6.61 (s, 4H), 6.08 (s, 2H), 4.72 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.95 (m, 4H), 3.80 (m, 2H), 2.52 (s, 6H), 2.25-1.05 (m, 36H), 1.02-0.75 (m, 14H); ,3C RMN (75 MHz, D20): d 174.88, 174.40, 171.91, 151.04, 142.52, 142.31, 131.63, 130.92, 130.00, 125.57, 125.09, 64.30, 63.24, 59.74, 53.42, 52.90, 38.63, 38.20, 35.90, 34.85, 34.28, 33.87, 32.69, 32.05, 31.73, 30.20, 29.07, 27.76, 24.49, 18.23.

SH-187 SH-187: 1H RMN (300 MHz, D20): d 7.56 (s, 2H), 7.40-7.05 ( 16H), 7.02 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.78 (m, 4H), 6.11 (s, 2H), 4.75 ( 2H), 4.49 (m, 2H), 4.25 (m, 4H), 4.20 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.84 ( 2H), 2.49 (s, 6H), 2.38 (m, 4H), 2.24-1.22 (m, 36H).

SH-188 SH-188: 1H RMN (300 MHz, D20): d 7.10-6.92 (m, 10H), 6.85 (m, 4H), 6.70 (m, 4H), 5.85 (s, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 2.54 (s, 6H), 2.15 (m, 4H), 2.02-1.20 (m, 34H); 13C RMN (75 MHz, D20): d 172.36, 171.92, 169.41, 160.17, 141.40, 141.15, 139.27, 129.01, 127.66, 127.46, 61.88, 60.87, 57.18, 50.94, 39.72, 35.99, 33.20, 32.49, 31.60, 31.33, 27.79, 25.19, 21.91, 15.69. s SH-189 SH-189: 1H RMN (300 MHz, D20): d 7.18-6.99 (m, 10H), 6.95 (m, 4H), 6.80 (m, 4H), 5.90 (s, 2H), 4.72 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.30 (brm, 4H), 2.63 (s, 6H), 2.30 (m, 4H), 2.12-1.18 (m, 34H).

SH-190 SH-190: 1H RMN (300 MHz, D20): d 13C RMN (75 MHz, D20): d 7.15-6.93 (m, 10H), 6.95 (m, 4H), 6.79 (m, 4H), 6.85 (s, 2H), 4.74 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 2.58 (s, 6H), 2.36-1.08 (m, 42H).

SH-191 SH-191: 1H RMN (300 MHz, D20): d 7.75 (s, 2H), 7.40-7.20 (m, 10H), 6.16 (s, 2H), 4.74 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.32-4.20 (m, 6H), 3.89 (m, 2H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 2.64 (s, 6H), 2.32-1.20 (m, 38H).

SH-192 SH-198: ? RMN (300 MHz, D20): d 7.70 (s, 2H), 7.30-7.12 (m, 10H), 6.07 (s, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.25-4.10 (m, 6H), 3.84 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.55 (s, 6H), 2.20-1.20 (m, 38H), 0.98 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, D20): d 173.17, 172.22, 169.53, 148.15, 139.16, 129.32, 128.54, 127.40, 124.04, 70.20, 69.63, 62.01, 60.98, 57.19, 51.10, 50.82, 50.63, 50.35, 35.97, 33.06, 32.36, 31.37, 29.29, 28.17, 27.77, 26.48, 25.80, 25.10, 22.58, 21.95, 15.67.

SH-199 SH-199: 1H RMN (300 MHz, D20): d 7.73 (s, 2H), 7.20-7.02 (m, 10H), 6.05 (s, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.22-4.08 (m, 6H), 3.84 (m, 2H), 3.08 (m, 4H), 2.52 (s, 6H), 2.25-0.90 (m, 42H); 13C RMN (75 MHz, DaO): d 173.02, 172.13, 169.49, 147.91, 139.07, 129.31, 128.55, 127.41, 124.14, 70.25, 66.87, 61.93, 60.90, 57.18, 50.97, 50.22, 36.01, 33.08, 32.37, 31.40, 29.33, 28.23, 27.74, 25.11, 22.62, 21.97, 15.70.

SH-200 SH-200: 1H RMN (300 MHz, D20): d 7.77 (s, 2H), 7.22-7.08 (m, 10H), 6.05 (s, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.37-4.22 (m, 6H), 4.16 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.08 (m, 4H), 2.52 (s, 6H), 2.16-1.42 (m, 30H), 1.01 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, D20): d 173.11, 172.16, 169.49, 148.01, 139.10, 129.32, 128.56, 127.38, 124.62, 70.59, 68.39, 66.87, 61.96, 60.95, 57.19, 50.73, 50.24, 35.98, 33.09, 32.36, 31.40, 27.77, 25.43, 25.12, 21.96, 15.69.

SH-201 SH-201: 1H RMN (300 MHz, D20): d 7.60 (s, 2H), 7.40-6.70 ( 20), 6.16 (s, 2H), 4.75 (m, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.25 (m, 4H), 4.20 ( 2H), 3.98 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 2.49 (s, 6H), 2.40-1.20 (m, 48H).

SH-202 SH-202: 1H RMN (300 MHz, D20): d 7.35-7.16 (m, 10H), 5.02 (m, 2H), 4.74 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.34 (m, 4H), 2.64 (s, 6H), 2.28-1.20 (m, 54H); 13C RMN (75 MHz, DzO): d 175.35, 174.62, 172.04, 141.98, 131.60, 130.66, 129.70, 75.84, 73.59, 64.68, 63.33, 59.74, 55.57, 53.55, 38.93, 35.65, 35.05, 33.93, 32.55, 32.31, 30.64, 28.86, 27.85, 24.68, 18.29.

SH-203 SH-206: 1H RMN (300 MHz, D20): d 7.44 (s, 2H), 7.30-6.80 (m, 10H), 6.49 (s, 4H), 5.99 (s, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.80 (m, 4H), 2.55 (s, 6H), 2.28-0.95 (m, 42H); ,3C RMN (75 MHz, D20): d 175.04, 174.33, 171.97, 150.65, 143.08, 141.97, 131.63, 131.00, 130.59, 129.60, 126.25, 64.31, 63.33, 59.74, 53.47, 52.92, 38.47, 36.87, 35.85, 34.86, 33.87, 31.85, 30.42, 27.65, 24.52, 18.26.

SH-410 SM-410: 1H RMN (MeOH-d6, 300 MHz) d 8.91 (m, 2H), 7.37-7.13 (m, 24H), 6.16 (m, 2H), 4.73 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 4.06-3.73 (m, 8H), 3.37-3.27 (m, 6H), 2.92 (m, 6H), 2.68 (m, 6H), 2.30 (m, 2H), 2.05- 1.81 (m, 10H), 1.55 (m, 6H); 13C RMN (MeOH-d6, 300 MHz) d 174.4, 172.3, 169.3, 168.6, 142.2, 142.0, 139.3, 129.1, 128.7, 128.5, 127.8, 127.5, 127.3, 61.8, 57.3, 52.6, 51.8, 46.6, 34.9, 32.4, 31.4, 30.9, 27.3, 15.3. EJEMPLO 12 Enlace de los Inhibidores con XIAP BIR3 Con el objeto de probar la capacidad de enlace de los miméticos de Smac bivalentes con las proteínas IAP, se desarrolló un ensayo de enlace in vitro sensible y cuantitativo utilizando el método basado en polarización de fluorescencia (FP), y se utilizó para determinar la afinidad de enlace de los miméticos de Smac con la proteína XIAP (Nikolovska-Coleska y colaboradores, Anal. Biochem. 332:261-73 (2004)). Para este ensayo, la 4-carboxi-fluoresceína (5-Fam) se acopló con la cadena lateral de lisina del péptido Smac mutado, AbuRPF-K-(5-Fam)-NH2 (denominado como SM5F). El valor Kd del enlace del péptido SM5F con la proteína XIAP BIR3 se determinó en 17.92 nM, mostrando que este péptido se enlaza con el bolsillo superficial de la proteína XIAP con una alta afinidad. La proteína XIAP BIR3 recombinante de la XIAP humana (residuos 241-356) se fusionara con la marca-His, fue estable y soluble, y se utilizó para el ensayo de enlace basado en la polarización de fluorescencia. Los experimentos de enlace dependiente de la dosis se llevaron a cabo con diluciones en serie de los compuestos probados en sulfóxido de dimetilo. Una muestra de 5 microlitros de las muestras probadas y la proteína XIAP BIR3 previamente incubada (30 nM) y el péptido SM5F (5 nM) en el regulador de ensayo (fosfato de potasio 100 nM, pH de 7.5; 100 microgramos/mililitro de gamma-globulina bovina; azida de sodio al 0.02 por ciento, adquirida en lnvitrogenMR Life Technology), se agregaron a placas de fondo redondo negras Dynex de 96 pozos (Fisher Scientific) para producir un volumen final de 125 microlitros. Para cada ensayo, se incluyeron el control de péptido enlazado que contenía XIAP BIR3 recombinante y SM5F (equivalente a una inhibición del 0 por ciento), y el control de péptido libre que contenía solamente SM5F libre (equivalente a una inhibición del 100 por ciento). Los valores de polarización se midieron después de 3 horas de incubación, cuando el enlace alcanzó el equilibrio, utilizando un ULTRA READER (Tecan U. S. Inc., Research Triangle Park, NC). Los valores IC50, la concentración inhibidora en la cual se desplaza el 50 por ciento del péptido enlazado, se determinaron a partir de una gráfica, utilizando un análisis de mínimos cuadrados no lineal. El ajuste de la curva se llevó a cabo utilizando el software GRAPHPAD PRISM (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA). EJEMPLO 13 Ensayo de Enlace Basado en Polarización de Fluorescencia para la Proteína XIAP Un mimético de Smac se incubó con la proteína XIAP humana (residuos 120-356) (10 nM) y un péptido bivalente basado en Smac fluorescentemente marcado, denominado como Smac2-F (0.5 nM) como el rastreador, en el regulador de ensayo (fosfato de potasio 100 mM, pH de 7.5; 100 microgramos/mililitro de gamma-globulina bovina; azida de sodio al 0.02 por ciento) en placas de fondo redondo negras Dynex de 96 pozos (Fisher Scientific). Se determinó que Smac2-F se enlaza con XIAP con un valor K<¡ de 1.2 nM. Para cada ensayo, los controles incluyeron XIAP y el péptido Smac2-F (equivalente a una inhibición del 0 por ciento), y Smac2-F solamente (igual a una inhibición del 100 por ciento). Los valores de polarización se midieron después de 2 horas de incubación, utilizando el lector de placas Ultra. El valor IC50, la concentración de inhibidor en la que se desplaza el 50 por ciento del rastreador enlazado, se determina a partir de la gráfica, utilizando el análisis de mínimos cuadrados no lineal. El ajuste de la curva se lleva a cabo utilizando el software GraphPad Prism®.

Cuando se probó en el ensayo de enlace, el mimético de Smac bivalente SH-164 tuvo una IC5o de 1.9 + 0.5 nM (Figura 1). Esto fue más de 500 veces mejor que la afinidad de enlace del mimético de Smac monovalente SH-122, y >5,000 veces más potente que el péptido Smac natural AVPI (SEQ ID NO:1). Estos datos sugieren que los miméticos de Smac bivalentes actuarán como potentes inhibidores de la actividad de la IAP. Las afinidades de enlace de miméticos de Smac bivalentes adicionales se presentan en la Tabla 4. Tabla 4 Afinidades de Enlace Nombre con XIAP BIR3 (IC50 [µ?]) YP-245P3 1-10 YP-246P 0.1-1 YP-330 <0.1 YP-337 <0.1 YP-350 <0.1 YP-356 <0.1 YP-376 <0.1 YP-377 <0.1 SM-401 <0.1 SM-402 <0.1 Afinidades de Enlace Nombre con XIAP BIR3 (IC50 [µ?]) SM-403 <0.1 SM-404 <0.1 SM-405 <0.1 SM-406 <0.1 SM-407 <0.1 SM-408 <0.1 SM-409 <0.1 SM-207 <1 EJEMPLO 14 Inhibición del Crecimiento Celular Mediante los Miméticos de Smac Bivalentes Se probó el efecto del SH-164 sobre el crecimiento de diferentes líneas celulares de cáncer. Las células se sembraron en placas de cultivo celular de fondo plano de 96 pozos, a una densidad de 3,000 células/pozo, con un compuesto probado, y se incubaron a 37°C en una atmósfera del 95 por ciento de aire y el 5 por ciento de C02 durante 4 días. El índice de inhibición del crecimiento celular después del tratamiento con diferentes concentraciones del compuesto se determinó utilizando un kit WST-8 (sal monosódica de 2-(2-metoxi-4-nitro-fenil)-3-(4-nitro-fenil)-5-(2,4-disulfo-fenil)-2H-tetrazolio, Dojindo Molecular Technologies, Inc., Gaithersburg, Maryland). Se agregó el WST-8 a una concentración final del 10 por ciento a cada pozo, y luego las placas se incubaron a 37°C durante 2 a 3 horas. La absorbencia de las muestras se midió a 450 nanómetros utilizando un Lector ULTRA Tecan Reader (Molecular Device). La concentración del compuesto probado que inhibió el crecimiento celular por el 50 por ciento (IC50) se calculó mediante la comparación de la absorbencia en las células no tratadas y en las células tratadas con el compuesto probado. Cuando se probó contra la línea celular de cáncer de mama humano MDA-MB-231, y la línea celular de melanoma MAMEL-3M, el SH-164 exhibió una IC50 de 1.4 nM (Figura 2). En adición, el SH-164 también es un potente inhibidor en varias otras líneas celulares de cáncer (Figura 2). EJEMPLO 15 Inducción de la Muerte Celular Mediante los Miméticos de Smac Bivalentes Se probó la capacidad del SH-164 para inducir la muerte celular en diferentes líneas celulares de cáncer, utilizando un ensayo de viabilidad celular con azul de tripano. Se sembraron 0.5 x 106 células en placas de 6 pozos, y se incubaron a 37°C en una atmósfera del 95 por ciento de aire y el 5 por ciento de C02, sin o con el compuesto probado durante 2 días. Se utilizó una dilución de 1:1 de azul de tripano al 0.4 por ciento (Invitrogen Corporation) para determinar la viabilidad celular. Se demostró que el SH-164 es un inductor efectivo muerte celular cuando se incuba con las células MDA-MB-231 , MAMLE-3M, y OVCAR-4 (Figura 3). En cada caso, el SH-164 indujo cuando menos el 70 por ciento de muerte celular en una concentración de 100 nM. EJEMPLO 16 Efecto de Combinaciones de Miméticos de Smac Bivalentes y Otros Agentes Sobre la Inhibición del Crecimiento Celular Para probar la capacidad de los miméticos de Smac bivalentes para sensibilizar las células de cáncer a los efectos inhibidores del crecimiento de otros agentes, se llevaron a cabo ensayos de inhibición de crecimiento celular con diferentes agentes solos o en combinación con dosis crecientes de los miméticos de Smac bivalentes. La exposición de las células de cáncer de mama MDA-MB-231 (2LMP) a TRAIL solo, dio como resultado una IC50 de 2.2 nanogramos/mililitro (Figura 4A). La combinación de TRAIL y SH-164 disminuyó la IC50 para TRAIL de una manera significativa, con TRAIL en la presencia de SH-164 100 nM con una IC50 de 0.008 nanogramos/mililitro. Se vio un resultado similar con las células de cáncer de mama MDA-MB-453, en donde TRAIL solo tuvo una IC5o de >1,000 nanogramos/mililitro, y la combinación de TRAIL y SH-164 100 nM tuvo una IC50 de 16 nanogramos/mililitro (Figura 4B). Cuando se utilizaron las células de cáncer de próstata humano PC-3, TRAIL solo tuvo una IC50 de >300 nanogramos/mililitro, mientras que TRAIL en la presencia de SH-164 100 nM tuvo una IC50 de 2 nanogramos/mililitro (Figura 4C). SH-122 tuvo un efecto similar aunque menos potente, teniendo la combinación de TRAIL y SH-122 1,000 nM una IC50 de 30 nanogramos/mililitro. En contraste, SH-149 500 nM no disminuyó la IC50 de TRAIL. También se probó el SH-164 para determinar su capacidad para potenciar los efectos inhibidores del crecimiento de los agentes quimioterapéuticos cisplatina y mitoxantrona. Cuando se probó en las células de cáncer de mama humano MDA-MB-231 (2LMP), el SH-164 en una concentración de 100 nM sensibilizó a las células a la inhibición del crecimiento mediante ambos agentes (Figura 5). Estos datos indican que los miméticos de Smac bivalentes son capaces de sensibilizar a las células a los efectos inhibidores del crecimiento de una variedad de agentes para el tratamiento de cáncer. EJEMPLO 17 Ensayo de Apoptosis Se llevó a cabo el análisis de la apoptosis utilizando un kit de detección de apoptosis (Bio Vision Research Products, Mountain View, CA) de acuerdo con el protocolo del fabricante. Dicho de una manera breve, las células se trataron con los miméticos de Smac durante 12 horas, se cosecharon, y se lavaron con suero regulado con fosfato helado. Las células se tiñeron con Anexina V-FITC y yoduro de propidio (P. I.) durante 15 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad, e inmediatamente se analizaron mediante el citómetro de flujo FACScalibur (Becton Dickinson, Erembodegem, Bélgica). Las células que se tiñeron con Anexina V ( + ) y con yoduro de propidio (-) se consideraron como células apoptóticas en etapa temprana. Las células que se tiñeron con anexina V ( + ) y con yoduro de propidio (+) se consideraron como células apoptóticas en etapa tardía, y las células que se tiñeron con anexina V (-) y con yoduro de propidio (+) se consideraron como células necróticas (Figura 6). EJEMPLO 18 Afinidades de Enlace con XIAP, y Actividades en la Inhibición del Crecimiento Celular En la Tabla 5 se presentan las afinidades de enlace con XIAP, y las actividades en la inhibición del crecimiento celular de los miméticos de Smac. Tabla 5 Valores IC50 (nM) Valores IC50 (nM) Enlace con XIAP Compuesto en el ensayo WST en el ensayo WST Valores IC50 [nM] (MDA-MB-231) SK-OV-3 SH-142 <50 <100 SH-143 <50 SH-146 <50 SH-153 <10 <1 ,000 Valores IC50 (nM) Valores IC50 (nM) Enlace con XIAP Compuesto en el ensayo WST en el ensayo WST Valores IC50 [n ] (MDA-MB-231) SK-OV-3 SH-155 <10 <100 <100 SH-156 <10 <1 ,000 <1 ,000 SH-158 <10 <1 ,000 <1 ,000 SH-159 <10 <1 ,000 <1 ,000 SH-164 <10 <10 <10 SH-165 <10 <1,000 <1,000 SH-166 <10 <1 ,000 <1 ,000 SH-167 <10 <10 <10 SH-172 <10 <1 ,000 SH-173 >10,000 >10,000 >10,000 SH-175 <50 <100 <100 SH-176 <10 <100 SH-177 <10 <100 SH-178 <100 <10,000 Valores IC50 (nM) Valores IC50 (nM) Enlace con XIAP Compuesto en el ensayo WST en el ensayo WST Valores IC50 [nM] (MDA-MB-231) SK-OV-3 SH-179 <100 <10,000 SH-180 <100 <1 ,000 <1 ,000 SH-181 <100 <10,000 SH-182 <100 <10 <10 SH-183 <100 <10,000 SH-184 <100 <10 <100 SH-185 <50 <10 <10 SH-186 <50 <10 <10 SH-187 >10,000 >10,000 >10,000 SH-188 <100 <100 <100 SH-189 <100 <100 <100 SH-190 <100 <10 <10 SH-191 <100 <100 <100 SH-198 <100 <10 <10 Valores IC50 (nM) Valores IC50 (nM) Enlace con XIAP Compuesto en el ensayo WST en el ensayo WST Valores IC50 [n ] (MDA-MB-231) SK-OV-3 SH-199 <10 <10 <10 SH-200 <10 <100 <100 SH-201 >10,000 >1 ,000 >1 ,000 SH-202 <100 <10 <10 SH-206 <1 ,000 <1,000 <1 ,000 YP-317 <100 <100 YP-343 <100 <100 YP-381 <10 <10 <10 YP-383 <10 <10 <10 YP-385 <10 <10 <10 SM-410 <100 <100 <500 Habiendo descrito ahora completamente la invención, será entendido por los expertos en la técnica que la misma se puede llevar a cabo dentro de un intervalo amplio y equivalente de condiciones, formulaciones, y otros parámetros, sin afectar el alcance de la invención o cualquier modalidad de la misma. Todas las patentes, solicitudes de patente, y publicaciones citadas en la presente, se incorporan completamente como referencia a la presente en su totalidad.

Claims (61)

REIVINDICACIONES

1. El compuesto que tiene la Fórmula II: en donde: A, y A se seleccionan a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, y Z; A2 y ?2· se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, y COR1, en donde A2 está ausente cuando V es O, y A2' está ausente cuando V es O; V y V se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en N, CH, y O; W y W se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en CH y N;

X y X' son independientemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido; Y e Y' se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en CONR1, C(0)0, (CR1R2)i.3, en donde uno o más grupos CH2 pueden ser reemplazados por O, S, ó NR1, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; D y D' se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en alquileno opcionalmente sustituido, y (CR1R2)n-R5a-(CR3R4)m; J y J' se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en alquilenilo opcionalmente sustituido, y (CR1R2)p-R5 -(CR3R )q; T y T' se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en C=0, C=S, C = NR1, S, O, NR1, CR1R2, carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; U y U' se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, NR1R2, OR1, SR1, alquilo opcionalmente sustituido, y arilo opcionalmente sustituido; n, m, p, y q son independientemente de 0 a 5; cada R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y Z; cada R2, R3, y R4 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; psa y R5 se se|ecc¡onan independientemente a partir del grupo que consiste en C=0, C=S, C=NR1, S, O, NR1, y CR1R2; y Z es un enlazador que enlaza covalentemente uno de A, Y, D, J, T, y U con uno de Ar, Y', D", J\ T', y U'; o sales farmacéuticamente aceptables o pro-fármacos del mismo. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Z enlaza D con U'.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Z enlaza D con D'.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Z enlaza U con U'.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde n y m se seleccionan independientemente a partir de 0 a 4, de tal manera que n + m es 3 ó 4.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde p y q se seleccionan independientemente a partir de 0 y 1 , de tal manera que p + q es 1.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde n y m se seleccionan independientemente a partir de 0 a 4, de tal manera que n +m es 3 ó 4, y p y q se seleccionan independientemente a partir de 0 y 1 , de tal manera que p + q es 1.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en donde T es C = 0.

9. El compuesto de la reivindicación 8, en donde U es NR1R2.

10. El compuesto de la reivindicación 9, en donde R5b es CH2.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Y es CONH, W es CH, y V es N. 12. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo que consiste en: ??? ?? 181 i82 i83 i84

El compuesto que tiene la Fórmula XIII en donde: D" es (CR1R2)n-R5c-(CR3R4)m; J se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilenilo opcionalmente sustituido, y (CR1 R2)p-R5b-(CR3R4)q; T se selecciona a partir del grupo que consiste en C=0, C=S, C=NR1, S, O, NR1, CR1R2, carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; U se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, NR1R2, OR\ SR1, alquilo opcionalmente sustituido, y arilo opcionalmente sustituido; n, m, p, y q se seleccionan independientemente a partir de 0 a 5; cada R1, R2, R3, y R4 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R5c se selecciona a partir del grupo que consiste en C=0, C=S; C = NR1, S, O, NR1, CR1aR2a, NCOR8, y NC02R8;

R1a y R2a se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, azido, alquilo opcionalmente sustituido, carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R5b se selecciona a partir del grupo que consiste en O, S, NR', CR1R2, C = 0, C=S, y C = NR1; R7 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, C02R7a, y COCH(R7 )N(R7c)C02R7a; R7a se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R7 es alquilo 'de 1 a 3 opcionalmente sustituido; R7c se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo opcionalmente sustituido; y R8 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido.

14. El compuesto de la reivindicación 13, en donde R7a es terbutilo.

15. El compuesto de la reivindicación 13, en donde n es 1 , m es 2, R5c es NC02R8, y R8 es bencilo.

16. El compuesto de la reivindicación 13, en donde R5c es CR aR2a, R1a se selecciona a partir del grupo que consiste en hidroxilo, azido, y heteroarilo opcionalmente sustituido, y R2a es hidrógeno.

17. El compuesto de la reivindicación 13, seleccionado a partir del grupo que consiste en: i88 ???

18. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

19. Un método para inducir apoptosis en una célula, el cual comprende poner en contacto la célula con un compuesto de la reivindicación 1.

20. Un método para hacer que una célula sea sensible a un inductor de apoptosis, el cual comprende poner en contacto la célula con un compuesto de la reivindicación 1.

21. El método de la reivindicación 20, el cual comprende además poner en contacto la célula con un inductor de apoptosis.

22. El método de la reivindicación 21, en donde el inductor de apoptosis mencionado es un agente quimioterapéutico.

23. El método de la reivindicación 21, en donde el inductor de apoptosis mencionado es radiación.

24. El método de la reivindicación 21, en donde el inductor de apoptosis mencionado es un factor de necrosis tumoral (TNF), un ligando relacionado con el factor de necrosis tumoral, un agonista de TRAIL-R1 ó TRAIL-R2.

25. El método de la reivindicación 24, en donde el ligando relacionado con el factor de necrosis tumoral mencionado se selecciona a partir del grupo que consiste en un ligando TRAMP, un ligando Fas/CD95, un ligando TNFR-1 , y TRAIL.

26. El método de la reivindicación 25, en donde el ligando relacionado con el factor de necrosis tumoral mencionado es TRAIL.

27. El método de la reivindicación 25, en donde el agonista de TRAIL-R1 ó TRAIL-R2 es un anticuerpo.

28. Un método para el tratamiento, la mejoría, o la prevención de un trastorno que responda a la inducción de apoptosis en un animal, el cual comprende administrar a este animal, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.

29. El método de la reivindicación 28, el cual comprende además administrar un inductor de apoptosis.

30. El método de la reivindicación 28, en donde el inductor de apoptosis mencionado es un agente quimioterapéutico.

31. El método de la reivindicación 29, en donde el inductor de apoptosis mencionado es radiación.

32. El método de la reivindicación 29, en donde el inductor de apoptosis mencionado es un factor de necrosis tumoral (TNF), un ligando relacionado con el factor de necrosis tumoral, un agonista de TRAIL-R1 ó TRAIL-R2.

33. El método de la reivindicación 32, en donde el ligando relacionado con el factor de necrosis tumoral mencionado se selecciona a partir del grupo que consiste en un ligando TRAMP, un ligando Fas/CD95, un ligando TNFR-1, y TRAIL.

34. El método de la reivindicación 33, en donde el ligando relacionado con el factor de necrosis tumoral mencionado es TRAIL.

35. El método de la reivindicación 32, en donde el agonista de TRAIL-R 1 ó TRAIL-R2 es un anticuerpo.

36. El método de la reivindicación 28, en donde el trastorno que responde a la inducción de apoptosis es una enfermedad híper-proliferativa.

37. El método de la reivindicación 36, en donde la enfermedad híper-proliferativa mencionada es cáncer.

38. El método de la reivindicación 28, en donde el compuesto de la reivindicación 1, se administra antes del inductor de apoptosis.

39. El método de la reivindicación 28, en donde el compuesto de la reivindicación 1 se administra después del inductor de apoptosis.

40. El método de la reivindicación 28, en donde el compuesto de la reivindicación 1 se administra de una manera concurrente con el inductor de apoptosis.

41. Un método para el tratamiento, la mejoría, o la prevención de una enfermedad híper-proliferativa en un animal, el cual comprende administrar a este animal, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.

42. El método de la reivindicación 41, el cual comprende además administrar un inductor de apoptosis.

43. El método de la reivindicación 42, en donde el inductor de apoptosis mencionado es un agente quimioterapéutico.

44. El método de la reivindicación 42, en donde. el inductor de apoptosis mencionado es radiación.

45. El método de la reivindicación 42, en donde el inductor de apoptosis mencionado es un factor de necrosis tumoral (TNF), un ligando relacionado con el factor de necrosis tumoral, un agonista de TRAIL-R1 ó TRAIL-R2.

46. El método de la reivindicación 45, en donde el ligando relacionado con el factor de necrosis tumoral mencionado se selecciona a partir del grupo que consiste en un ligando TRAMP, un ligando Fas/CD95, un ligando TNFR-1, y TRAIL.

47. El método de la reivindicación 46, en donde el ligando relacionado con el factor de necrosis tumoral mencionado es TRAIL.

48. El método de la reivindicación 45, en donde el agonista de TRAIL-R 1 ó TRAIL-R2 es un anticuerpo.

49. El método de la reivindicación 41, en donde la enfermedad híper-proliferativa mencionada es cáncer.

50. El método de la reivindicación 49, en donde el compuesto de la reivindicación 1, se administra antes del inductor de apoptosis.

51. El método de la reivindicación 49, en donde el compuesto de la reivindicación 1 se administra después del inductor de apoptosis.

52. El método de la reivindicación 49, en donde el compuesto de la reivindicación 1 se administra de una manera concurrente con el inductor de apoptosis.

53. Un kit, el cual comprende un compuesto de la reivindicación 1, e instrucciones para administrar este compuesto a un animal.

54. El kit de la reivindicación 53, el cual comprende además un inductor de apoptosis.

55. El kit de la reivindicación 54, en donde el inductor de apoptosis mencionado es un agente quimioterapéutico.

56. El kit de la reivindicación 55, en donde el inductor de apoptosis mencionado es un factor de necrosis tumoral (TNF), un ligando relacionado con el factor de necrosis tumoral, un agonista de TRAIL-R1 ó TRAIL-R2.

57. El kit de la reivindicación 56, en donde el ligando relacionado con el factor de necrosis tumoral mencionado se selecciona a partir del grupo que consiste en un ligando TRAMP, un ligando Fas/CD95, un ligando TNFR-1 , y TRAIL.

58. El kit de la reivindicación 57, en donde el ligando relacionado con el factor de necrosis tumoral mencionado es TRAIL.

59. El kit de la reivindicación 56, en donde el agonista de TRAIL-R1 ó TRAIL-R2 es un anticuerpo.

60. El kit de la reivindicación 53, en donde las instrucciones mencionadas son para administrar este compuesto a un animal que tenga una enfermedad híper-proliferativa.

61. El kit de la reivindicación 60, en donde la enfermedad híper-proliferativa mencionada es cáncer.