CN102066361B - 杂芳基取代的双环的smac模拟物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了可作为细胞凋亡蛋白抑制剂的杂芳基取代的双环的Smac模拟物。本发明还涉及这些模拟物用于诱导凋亡细胞死亡和用于使细胞对细胞凋亡诱导剂更为敏感的用途。
Description
相关申请的交叉引用
本申请请求了于2008年4月11日提交的U.S.临时专利申请No.61/044330和于2008年10月20日提交的U.S.临时专利申请No.61/106887的优先权,上述文献均在此全文引入作为参考。
关于联邦政府赞助的研究或发展的声明
本发明是在国家健康机构提供的R01CA109025的政府支持下完成的。政府具有本发明的某些权利。
技术领域
本发明属于医药化学领域。更具体地,本发明涉及Smac的N末端序列上出现杂芳基取代的双环的Smac模拟物,可用作细胞凋亡蛋白抑制剂的抑制剂。本发明还涉及这些模拟物的用途,用于诱发或激活细胞以减少凋亡细胞死亡。
背景技术
侵略性癌细胞表型是多种遗传和后生变化(epigenetic alteration)的结果,导致细胞内信号通路出现异常(Ponder,Nature 411:336(2001))。然而,所有癌细胞的共同性在于它们无法执行凋亡程序,并由于正常凋亡机制中的缺陷属于癌症的特点因而缺乏适当的凋亡(Lowe等人,Carcinogenesis 21:485(2000))。目前大多数癌症疗法包括化疗、放射疗法和免疫疗法,均通过间接诱导癌细胞凋亡发挥作用。因而,癌细胞由于正常凋亡机制的缺陷而无法执行凋亡程序通常与对化疗、放射疗法或免疫疗法诱导的细胞凋亡的抗性增强有关。在当前的癌症治疗中,最主要的问题就是由于凋亡缺陷而产生的各种来源的人癌症对目前的治疗方案存在先天或后天的抗性(Lowe等人,Carcinogenesis 21:485(2000);Nicholson,Nature 407:810(2000))。因此,为了改善癌症患者的存活率和生活质量,目前和将来我们将朝着设计和研发新分子靶特异性抗癌疗法努力,包括专门针对癌细胞对凋亡的抗性的策略。在这方面,以在直接抑制癌细胞凋亡中扮演了重要角色的关键的负调节因子(negative regulator)为目标将成为极有希望的用于新的抗癌药物设计的治疗策略。
目前已经确认了两类重要的细胞凋亡的负调节因子。第一类调节因子是Bcl-2族蛋白,例如两个有效的抗凋亡分子,Bcl-2和Bcl-XL蛋白(Adams等人,Science 281:1322(1998);Reed,Adv.Pharmacol.41:501(1997);Reed等人,J.Cell.Biochem.60:23(1996))。还针对将癌症中的Bcl-2和Bcl-XL,为恢复癌细胞的灵敏度并克服癌细胞对细胞凋亡的抗性的治疗策略进行了深入的研究(Adams等人,Science 281:1322(1998);Reed,Adv.Pharmacol.41:501(1997);Reed等人,J.Cell.Biochem.60:23(1996))。若干实验室均对设计出Bcl-2和Bcl-XL的小分子抑制剂表示了极大兴趣。
细胞凋亡的第二类重要的负调节因子是细胞凋亡蛋白的抑制剂(IAPs)(Deveraux等人,Genes Dev.13:239(1999);Salvesen等人,Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.3:401(2002))。这类包括蛋白,诸如XIAP、cIAP-1、cIAP-2、ML-IAP、HIAP、KIAP、TSIAP、NAIP、生存素、livin、ILP-2、apollon,和BRUCE。IAP蛋白可有力地抑制由多种凋亡刺激包括化疗剂、放射、和免疫疗法诱发的癌细胞中的细胞凋亡。
在所有IAP成员中连接了X的IAP(XIAP)是抑制细胞凋亡最有力的抑制剂(Holcik等人,细胞凋亡6:253(2001);LaCasse等人,Oncogene 17:3247(1998);Takahashi等人,J.Biol.Chem.273:7787(1998);Deveraux等人,Nature 388:300(1997);Sun等人,Nature 401:818(1999);Deveraux等人,EMBO J.18:5242(1999);Asselin等人,Cancer Res.61:1862(2001))。XIAP在死亡受体介导的和线粒体介导的通路中凋亡的负型调节均发挥了重要作用。XIAP作为有力的内源性细胞凋亡抑制剂,直接结合并有力地抑制蛋白酶族酶的3个组分蛋白酶-3、-7和-9(Takahashi等人,J.Biol.Chem.273:7787(1998);Deveraux等人,Nature 388:300(1997);Sun等人,Nature 401:818(1999);Deveraux等人,EMBO J.18:5242(1999);Asselin等人,CancerRes.61:1862(2001);Riedl等人,Cell 104:791(2001);Chai等人,Cell 104:769(2001);Huang等人,Cell 104:781(2001))。XIAP包含3个重复细胞凋亡的杆状病毒抑制因子(BIR)域和C-末端环指(RING finger)。第三个BIR域(BIR3)选择性靶向蛋白酶-9,即线粒体通道中的启动蛋白酶,但BIR1和BIR2之间的连接区域同时抑制蛋白酶-3和蛋白酶-7(Salvesen等人,Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.3:401(2002))。当与XIAP连接可阻止全部的3种蛋白酶活化时,很显然与蛋白酶-9的相互作用是其抑制细胞凋亡中最为关键的(Ekert等人,J.Cell Biol.152:483(2001);Srinivasula等人,Nature 410:112(2001))。因为XIAP阻碍了下游效应期,即多条信号通路会聚的点上的细胞凋亡,因此靶向XIAP的策略表明可非常有效地克服癌细胞对细胞凋亡的抗性(Fulda等人,Nature Med.8:808(2002);Arnt等人,J.Biol.Chem.277:44236(2002))。
虽然还远远没有完全了解XIAP在每种类型的癌症中的确切作用,但越来越多的证据表明,XIAP在多类癌症中均出现过度表达,并在癌细胞对多种当前的治疗剂产生抗性中发挥了重要作用(Holcik等人,细胞凋亡6:253(2001);LaCasse等人,Oncogene 17:3247(1998))。
XIAP蛋白被认为在大多数NCI 60人癌细胞系中均有表达(Tamm等人,Clin.Cancer Res.6:1796(2000))。78例未接受过治疗的患者的肿瘤样品的分析显示,XIAP的水平较低的那些人具有显著较长的存活期(Tamm等人,Clin.Cancer Res.6:1796(2000))。XIAP被发现在恶性神经胶质瘤中有表达(Wagenknecht等人,Cell Death Differ.6:370(1999);Fulda等人,NatureMed.8:808(2002))。当线粒体被激活时,XIAP还被发现在人前列腺癌细胞中有表达,并阻碍与Apo2配基/肿瘤坏死因子相关的由细胞凋亡诱发配基介导的前列腺癌细胞的凋亡(McEleny等人,Prostate 51:133(2002);Ng等人,Mol.Cancer Ther.1:1051(2002))。在患者的非小细胞肺癌(NSCLC)中XIAP被过度表达,并暗示了NSCLC的发病机理(Hofmann等人,J.CancerRes.Clin.Oncol.128:554(2002))。当用顺铂进行治疗时XIAP的表达和XIAP下调机制的缺少显示人卵巢癌具有顺铂抗性(Li等人,Endocrinology 142:370(2001);Cheng等人,Drug Resist.Update 5:131(2002))。总的来说,这些数据表明XIAP在数种人类癌症对当前的治疗剂存在抗性中具有重要作用。
血管壁的完整性对于血管稳态和器官作用至关重要。内皮细胞存活和细胞凋亡之间的动态平衡有助于在血管发展和病理的血管新生期间保持这一完整性。已有研究显示,cIAP-1是血管发展期间维持血管内皮细胞存活和血管稳态的必需物质(Santoro等人,Nature Genetics39:1397(2007)。因此,cIAP-1可在血管生成、再生和肿瘤血管稳态期间的血管新生和血管稳态的控制中发挥重要作用。
细胞凋亡不是一个单一的过程,相反,它涉及了多个不同的,有时是相互连接的,导致细胞退化的信号通路。包括了特定形式的细胞凋亡的通路取决于许多因素,诸如启动这一过程的一个或多个攻击。其它因素包括活化或过活化特定受体,诸如通过肿瘤坏死因子α(TNFα)、诱发与肿瘤坏死因子相关的细胞凋亡的配基(TRAIL或Apo2L)、或FAS配基活化“死亡”受体。其它的决定因素为涉及的细胞类型,因为Fas或TNFα受体活化后不同的信号通道显示为所谓的Ⅰ型和Ⅱ型。
已经显示,当与两种在先凋亡的TRAIL受体即TRAIL-R1(或DR4)(Pan等人,Science276:111(1997))或TRAIL-R2(KILLER或DR5)(Wu等人,Nat.Genet.17:141-143(1997);Pan等人,Science 277:815(1997);Walczak等人,EMBO J.16:5386(1997))中的一种相连接时,TRAIL(Apo2L)是一种选择性和有力的癌细胞(而不是正常细胞)细胞凋亡诱导剂。在先凋亡死亡受体经TRAIL活化将诱导行程死亡诱发信号复合物(DISC),该复合物由作为连接子的受体FADD(Kischkel等人,Immunity 12:611(2000);Kuang等人,J.Biol.Chem.275:25065(2000))和作为启动蛋白酶的蛋白酶-8构成。一旦形成DISC,蛋白酶-8将自动运行并被诱发进程激活(Medema等人,EMBO J.16:2794(1997);Muzio等人,J.Biol.Chem.273:2926(1998))。
由于TRAIL具有选择性靶向癌细胞的特性,而大多数正常细胞呈现出对TRAIL的抗性,因此研究者已经对TRAIL作为潜在的癌症治疗剂产生了浓厚的兴趣(French等人,Nat.Med.5:146(1999))。已经证实系统施用TRAIL是安全的,且对杀死胸部或结肠异种移植肿瘤有效,并延长了小鼠的存活期(Walczak等人,Nat.Med.5:157(1999))。虽然TRAIL可特异性杀死多数类型的癌细胞,但仍有许多其他细胞呈现了TRAIL抗性(Kim等人,Clin.Cancer Res.6:335(2000);Zhang等人,Cancer Res.59:2747(1999))。此外,应用可特异性辨别TRAIL-R1或TRAIL-R2的抗体(单抗或多抗)也可杀死癌细胞。
目前已经确认了作为造成TRAIL-抗性原因的潜在因素的多种机制。这些机制存在于多种水平中,包括受体水平、线粒体水平、线粒体后期水平和DISC水平。例如,蛋白酶-8表达的损失(Teitz等人,Nat.Med.6:529(2000);Griffith等人,J.Immunol.161:2833(1998))、或细胞的FLICE抑制蛋白(cFLIP)的高度表达(Kim等人,Clin.Cancer Res.6:335(2000);Zhang等人,Cancer Res.59:27471999;Kataoka等人,J.Immunol.161:3936(1998))使癌细胞产生了对TRAIL的抗性。Yeh等人已经报道cFLIP-缺陷的胚胎小鼠成纤维细胞对受体介导的细胞凋亡非常敏感(Yeh等人,Immunity 12:533(2000))。已知cFLIP多种接合的变体,包括短接合变体、cFLIP-S和更长的接合变体cFLIP-L。已有报道由于逆转录酶病毒介导的cFLIP-S的转录将导致cFLIP-缺陷的胚胎小鼠成纤维细胞对TRAIL-诱导的细胞凋亡产生抗性(Bin等人,FEBS Lett.510:37(2002))。
虽然TRAIL代表了肿瘤-选择性死亡受体激活的一类潜在具有潜力的候选者(即,它优先诱导肿瘤细胞的细胞凋亡,而不是正常组织中的细胞凋亡),但如上所述,许多癌细胞仍对诱导细胞凋亡的药物存在抗性。因此,用这类药物进行治疗通常需要与放射和/或细胞毒素化学药品联合使用,以实现治疗效果。然而,放射和化疗均具有强烈的副作用,且通常尽量避免使用。
因此,希望出现一种可选择性和有效地激活肿瘤细胞成为选择性细胞凋亡诱导药物诸如TRAIL或TRAIL受体抗体,而不会激活周围的正常细胞的药剂。这种药剂还可降低或抑制与受体介导的凋亡癌症药物的使用相关的药物抗性,因而,可改善它们的有效性并减少联合治疗的需要。
近年来,Smac/DIABLO(第二线粒体源性半胱氨酸蛋白酶激活剂)被确认属于一种在凋亡刺激下将从线粒体释放至胞液的蛋白(Budihardjo等人,Annu.Rev.Cell Dev.Biol.15:269(1999);Du等人,Cell 102:33(2000))。Smac合成有N-末端线粒体靶向序列,该序列在成熟期间可蛋白水解成成熟的多肽。已经显示Smac可直接与XIAP和其他IAP作用,中断它们与蛋白酶的连接,有利于活化蛋白酶。Smac蛋白是一种强力的XIAP的内源性抑制剂。
近来已经确定了与Smac蛋白和肽复合的XIAP的BIR3域的高解析度的实验三维(3D)结构(Sun等人,J.Biol.Chem.275:36152(2000);Wu等人,Nature 408:1008(2000))(图1)。Smac的N-末端四肽(Ala-Val-Pro-Ile,或AVPI(SEQ ID NO:1))在XIAP的BIR3域上通过数个氢连接相互作用和范德瓦尔斯接触识别出一个表面凹槽。已经显示,BIR3和蛋白酶-9的相互作用使蛋白酶-9的小的子单元的氨基末端上的四个残基(Ala-Thr-Pro-Phe或ATPF(SEQ IDNO:2))落入BIR3域的同一表面凹槽内。数个近期的研究已经有力地证实,Smac能通过与蛋白酶-9竞争BIR3域的表面上的同一连接凹槽而提升蛋白酶-9的催化活性(Ekert等人,J.CellBiol.152:483(2001);Srinivasula等人,Nature 410:112(2001))。
不同于大多与蛋白-蛋白的相互作用,Smac-XIAP的相互作用仅通过Smac蛋白上的4个氨基酸残基和XIAP的BIR3域上的容易辨认的表面凹槽介导。Smac肽AVPI(SEQ ID NO:1)至XIAP BIR3(Kd=0.4μM)的Kd值基本与成熟Smac蛋白的相同(Kd=0.42μM)。这个明确的相互作用点是用于设计模拟结合Smac与XIAP的非肽、药物类的小分子的理想选择。
一个细胞可渗透的Smac肽,由Smac的N末端的上开头的四个氨基酸残基(AVPI(SEQ IDNO:1))构成,且残基与载体肽连接有助于细胞内传递,近来已有报道这种肽可以激活体外的各种肿瘤细胞和体内的恶性神经胶质瘤细胞,出现由死亡受体连接(death acceptor ligation)或细胞毒素药物诱导的细胞凋亡(Fulda等人,Nature Med.8:808(2002))。重要地,这种Smac肽可强烈地增强颅骨内恶性神经胶质瘤的体内异种移植物中的Apo2L/TRAIL的抗肿瘤活性。已确定的肿瘤的彻底消除和小鼠的存活仅可通过联合使用Smac肽和Apo2L/TRAIL才能得以实现。有重要意义的是Smac肽不具有对正常脑组织的可检测的毒性。
最近的第二份独立研究还表明,由Smac的N末端的上开头的4-8个氨基酸残基构成,且与不同载体肽连接的肽可强化细胞凋亡的诱导和不同的化疗药物的长期抗增殖效应,其中化疗药物包括在MCF-7和其他人乳腺癌细胞株中的紫杉醇、依托泊苷、SN-38和阿霉素(Arnt等人,J.Biol.Chem.277:44236(2002)。该研究表明,XIAP和cIAP-1是细胞中这些肽的主要的分子靶。
第三份研究显示,开头7个N-末端残基连接了聚精氨酸的Smac肽恢复了凋亡活性并逆转了非小细胞肺癌H460细胞中的细胞凋亡抗性(Yang等人,Cancer Res.63:831(2003))。已经显示,XIAP是造成H460细胞中凋亡活性缺陷和蛋白酶活性受到抑制的主要因素。当与化疗联合使用时,可渗透细胞的Smac肽将使体内的肿瘤生长倒退,同时几乎不存在对鼠科动物的毒性。总的来说,最近这些独立的研究有力地表明,强有力的、稳定的、细胞可渗透的Smac模拟物可能对人类乳腺癌和其他癌症治疗具有极佳的治疗潜力。
肽基抑制剂是非常有用的工具,可用于阐明IAPs的抗凋亡功能和IAPs在癌细胞与化疗剂的响应之间的作用。但肽基抑制剂用作潜在有效的治疗剂时通常具有内在局限性。这些局限包括它们较差的细胞渗透性和较差的体内稳定性。确实,在利用Smac-基的肽抑制剂的这三种已公开的研究报告中,肽必须融合成载体肽,方具有较好的细胞渗透性。
为了克服肽基抑制剂的内在局限性,本发明提供了构象受限的在双环骨架上出现芳香杂环取代的Smac模拟物。
发明内容
人们普遍认为,癌细胞或其支持细胞无法对遗传病变或暴露于细胞凋亡诱导剂(诸如抗癌剂和放射)做出响应而出现细胞凋亡是癌症发生和发展的主要因素。实际上,诱导癌细胞或其支持细胞(例如,肿瘤血管中的新生血管细胞)中细胞凋亡的做法被认为是目前市场上或实践中的所有有效癌症治疗药物或放射疗法所采取的普遍的作用机理。细胞无法出现细胞凋亡的一个原因是表达的增多和IAPs的累积。
本发明试图将能抑制IAPs功能的治疗有效量的药物(例如小分子)用于遭受癌症或其他过度增殖(hyperproliferative)紊乱症或与细胞凋亡失调相关的疾病的动物,用以彻底杀死患病的细胞或支持细胞(那些依赖于IAPs的过度活动或过度表达才能继续存活的细胞)和/或使这些细胞成为对癌症治疗药物或放射疗法的诱导细胞死亡的活性更为敏感的细胞。本发明还尝试了,当依赖IAPs功能进行单独治疗来诱导癌细胞的细胞凋亡时,或者当与仅用癌症治疗药物或放射疗法处理动物中的细胞的相应比例相比,暂时性与其他诱导细胞死亡的癌症治疗药物或放射疗法一同使用,使更大比例的癌细胞或支持细胞对细胞凋亡程序的执行更为敏感时,用IAPs抑制剂来满足多种癌症类型的治疗的未满足的需求。
本发明还尝试了使遭受内皮细胞相关疾病(例如,肿瘤血管生成、视网膜病变和动脉粥样硬化)的动物接受能抑制IAPs(例如cIAP-1)功能的治疗有效量的药物(例如小分子)的治疗,以预防或抑制血管生成和破坏病理条件中血管发展状态下的血管的动态平衡。可用本发明的化合物治疗的特定的紊乱症包括黄斑变性、类风湿关节炎、牛皮癣、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、角膜移植排斥反应、新生血管性青光眼、水晶体后纤维组织增生、虹膜红变、奥斯勒-韦伯综合症、心肌血管新生、新生血管斑块、毛细血管扩张症、血友病关节、血管纤维瘤、伤口肉芽、肠道粘连、动脉粥样硬化、硬皮病和增生性疤痕。
申请人发现,某些在双环骨架上具有芳杂环取代的Smac模拟物在体外显示出出乎意料的对癌症细胞系的潜力。因而,本发明的化合物有望用于与诱导凋亡细胞死亡相应的更大范围内的疾病的治疗。
在本发明的某些实施例中,与仅使用化合物或抗癌剂/放射处理的动物相比,将本发明的治疗有效量的化合物与一疗程的抗癌剂或方法联合用于动物被认为能获得更明显的肿瘤反应和临床效果。换句话说,我们认为本发明的化合物能降低表达IAPs的所有细胞的凋亡阈值,因此能对抗癌剂/放射的诱导细胞凋亡活性做出响应成功执行细胞凋亡程序的细胞比例增加。另外,本发明的化合物被认为可以比抗癌剂和/或放射更小的剂量地给药,且能获得与单独使用常规剂量的抗癌剂/放射相同的肿瘤反应/临床效果,因而具有更小的毒性和更大的容忍度。由于所有推荐的抗癌剂和放射治疗的剂量均是已知的,因此,本发明试图将它们与本发明的化合物进行了各种组合。同时,由于本发明的化合物至少能发挥部分抑制IAPs的作用,因而,使癌细胞和支持细胞与本发明的治疗有效量的化合物接触能暂时性出现与试图使细胞对抗癌剂或放射疗法做出响应而执行细胞凋亡程序相一致的情形。因而,在一些实施例中,以某些暂时性关系(temporal relationship)施用本发明的化合物的做法被认为能获得非常有效的治疗效果。
本发明涉及了一类Smac模拟物,可有效抑制IAPs蛋白的活性,尤其能提高细胞对细胞凋亡诱导剂的敏感度。在一个特定实施例中,Smac模拟物是通式Ⅰ的化合物:
其中:
A1和A2独立地选自由氢和任选取代的烷基组成的组群,其中当V是O时A2不存在;
V选自由N、CH和O组成的组群;
W选自由CH和N组成的组群;
X选自由氢、任选取代的烷基和芳烷基组成的组群;
Y选自由CON(R1)、N(R1)CO、C(O)O、OC(O)、(CH2)1-3组成的组群,其中一个或多个CH2基团可被O、S或NR1、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基取代;
Z是(CR2aR2b)r;
D是(CR3aR3b)n-U-(CR4aR4b)m;
U选自由CR5aR5b和NR6组成的组群;
J是(CR7aR7b)p-L-(CR8aR8b)q;
T是任选取代的杂芳基;
n、m、p和q独立地选自由0-5组成的组群;
r是0-3;
R1选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群;
每个R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R7a、R7b、R8a、R8b均独立地选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群;
R6选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环和COR9组成的组群;
L选自由O、S、NR1、NCOR9、CR7aR7b、C=O、C=S和C=NR1组成的组群;以及
R9选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群;
或其可药用盐或其前药。
在另一个特定实施例中,Smac模拟物是通式Ⅱ的化合物:
其中A1、A2、V、Z、W、X、Y、D、J和T的含义与通式I中所述的相同;或其可药用盐或其前药。
在另一个特定实施例中,Smac模拟物是通式Ⅲ的化合物:
其中A1、A2、V、Z、W、X、Y、U和T的含义与通式I中所述的相同,m是1或2;
或其可药用盐或其前药。
在另一个特定实施例中,Smac模拟物是通式Ⅳ的化合物:
其中A1、A2、X、U和T的含义与通式I中所述的相同,m是1或2;
或其可药用盐或其前药。
在另一个特定实施例中,Smac模拟物是通式V的化合物:
其中A1、A2、X、U和T的含义与通式I中所述的相同,m是1或2;
或其可药用盐或其前药。
在另一个特定实施例中,Smac模拟物是通式Ⅵ的化合物:
其中A1和X是任选取代的烷基,T是任选取代的杂芳基;
或其可药用盐或其前药。
在另一个特定实施例中,Smac模拟物是通式Ⅶ的化合物:
其中A1和X是任选取代的烷基,R9是任选取代的烷基或芳烷基,以及T是任选取代的杂芳基;
或其可药用盐或其前药。
在另一个特定实施例中,Smac模拟物是通式Ⅰ-Ⅶ的化合物,其中T是
其中Q是O、S或NR12,R12是氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环,R10a、R10b、R11a、R11b、R11c和R11d独立地选自由由氢、任选取代的烷基、卤烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、羰酰胺基和磺酰基组成的组群,Z1、Z2和Z3独立地是CR11e或N,Z1、Z2和Z3中的至少一个是CR11e,Z1、Z2和Z3中的至少一个是N,以及R11e选自由氢、任选取代的烷基、卤烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、羰酰胺基和磺酰基组成的组群;
或其可药用盐或其前药。
在另一个特定实施例中,Smac模拟物是通式Ⅰ-Ⅶ的化合物或其可药用盐或其前药,其中T是
其中Q、Z1、Z2、Z3、R10a、R10b、R11a、R11b、R11c和R11d的含义与上述相同;
或其可药用盐或其前药。
在另一个特定实施例中,Smac模拟物是通式Ⅷ的化合物:
其中A1和X是任选取代的烷基,m是1或2,Q是O、S或NR12,R12是氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环,以及R10a和R10b独立地选自由由氢、任选取代的烷基、卤烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、羰酰胺基和磺酰基组成的组群;
或其可药用盐或其前药。
在另一个特定实施例中,Smac模拟物是通式Ⅸ的化合物:
其中A1和X是任选取代的烷基,m是1或2,Q是O、S或NR12,R12是氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环,以及R11a、R11b、R11c和R11d独立地选自由由氢、任选取代的烷基、卤烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、羰酰胺基和磺酰基组成的组群;
或其可药用盐或其前药。
在另一个特定实施例中,Smac模拟物是通式Ⅹ的化合物:
其中A1和X是任选取代的烷基,R9是任选取代的烷基或芳烷基,m是1或2,Q是O、S或NR12,R12是氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环,以及R10a和R10b独立地选自由由氢、任选取代的烷基、卤烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、羰酰胺基和磺酰基组成的组群;
或其可药用盐或其前药。
在另一个特定实施例中,Smac模拟物是通式Ⅺ的化合物:
其中A1和X是任选取代的烷基,R9是任选取代的烷基或芳烷基,m是1或2,Q是O、S或NR12,R12是氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环,以及R11a、R11b、R11c和R11d独立地选自由由氢、任选取代的烷基、卤烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、羰酰胺基和磺酰基组成的组群;
或其可药用盐或其前药。
本发明涉及的通式Ⅰ-Ⅺa的化合物,属于IAP蛋白的抑制剂。本发明涉及本发明的化合物的用途,用于诱导细胞出现细胞凋亡和抑制血管新生。本发明还涉及本发明化合物的用途,用于使细胞对细胞凋亡诱导剂敏感。这些化合物可用于治疗、改善或预防与诱导凋亡细胞死亡相关的疾病,例如以细胞凋亡的失调为特征的紊乱症,包括过度增生性疾病,诸如癌症。在特定的实施例中,这些化合物可用于治疗、改善或预防以对癌症治疗产生抗性(例如化药抗性、放射抗性、激素抗性等)为特征的癌症。在另一些实施例中,这些还可用于治疗以IAPs的过度表达为特征的过度增生性疾病。在其他实施例中,这些化合物还可用作预防或抑制急需处理的动物中血管新生的方法。本发明还提供了一种药物,包含可诱导细胞中细胞凋亡或使细胞对细胞凋亡诱导剂敏感的治疗有效量的通式Ⅰ-Ⅺa的化合物。
本发明还提供了一种试剂盒,包括通式Ⅰ的化合物和给动物施用化合物的说明书。该试剂盒还可任选地包括其他治疗剂,例如抗癌剂和细胞凋亡调整剂。
本发明还提供了制备通式Ⅻ
化合物的方法,包括:
a)缩聚通式ⅩⅢ的化合物
和氨,得到通式ⅩⅣ的化合物
b)将通式ⅩⅣ的化合物转化为通式ⅩⅤ的化合物
c)缩聚通式ⅩⅤ的化合物和通式ⅩⅥ的化合物
其中L2是离去基团(leaving group),得到通式ⅩⅦ的化合物,
以及b)环化通式ⅩⅦ的化合物,得到通式Ⅻ的化合物,
其中:
R13选自由N(H)P1和
P1是氨基保护基;
A1和A2独立地选自由由氢和任选取代的烷基组成的组群,其中当V是O时A2不存在;
V选自由由N、CH和O组成的组群;
W选自由由CH和N组成的组群;
X选自由由氢、任选取代的烷基和芳烷基组成的组群;
Y选自由由CON(R1)、N(R1)CO、C(O)O、OC(O)、(CH2)1-3组成的组群,其中一个或多个CH2基团可被O、S或NR1、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基取代;
Z是(CR2aR2b)r;
U选自由由CR5aR5b和NR6组成的组群;
m是1或2;
r是0-3;
R1选自由由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群;
每个R2a、R2b、R5a和R5b均独立地选自由由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群;
R6选自由由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环和COR9组成的组群;
R9选自由由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群;以及
R10a和R10b独立地选自由由氢、任选取代的烷基、卤烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群。
本发明还提供了制备通式ⅩⅧ
化合物的方法,包括:
a)缩聚通式ⅩⅢ的化合物
和通式ⅪⅩ的化合物
得到通式ⅩⅩ的化合物
以及b)环化通式ⅩⅩ,得到通式ⅩⅧ的化合物,
其中:
R13选自由N(H)P1和
P1是氨基保护基;
A1和A2独立地选自由由氢和任选取代的烷基组成的组群,其中当V是O时A2不存在;
V选自由由N、CH和O组成的组群;
W选自由由CH和N组成的组群;
X选自由由氢、任选取代的烷基和芳烷基组成的组群;
Y选自由由CON(R1)、N(R1)CO、C(O)O、OC(O)、(CH2)1-3组成的组群,其中一个或多个CH2基团可被O、S或NR1、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基取代;
Z是(CR2aR2b)r;
U选自由由CR5aR5b和NR6组成的组群;
m是1或2;
r是0-3;
R1选自由由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群;
R2a、R2b、R5a和R5b的每一个均独立地选自由由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群;
R6选自由由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环和COR9组成的组群;
R9选自由由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群;
R11a、R11b、R11c和R11d独立地选自由由氢、任选取代的烷基、卤烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、羰酰胺基和磺酰基组成的组群,以及
R12选自由由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群。
本发明还提供了制备通式ⅩⅪ
化合物的方法,包括:
缩聚通式ⅩⅩⅢ的化合物
和通式ⅩⅩⅣ的化合物
其中L1是离去基团,得到通式ⅩⅪ的化合物,
其中:
A1和A2独立地选自由:氢和任选取代的烷基,其中当V是O时A2不存在;
V选自由由N、CH和O组成的组群;
W选自由由CH和N组成的组群;
X选自由由氢、任选取代的烷基和芳烷基组成的组群;
Z是(CR2aR2b)r;
U选自由由CR5aR5b和NR6组成的组群;
m是1或2;
r是0-3;
每个R2a、R2b、R5a和R5b独立地选自由由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群;
R6选自由由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环和COR9组成的组群;
R9选自由由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群;以及
T是任选取代的杂芳基。
附图说明
图1是示出Smac模拟物与XIAP BIR3域的竞争性结合曲线的图;
图2是示出Smac模拟物与cIAP1域的竞争性结合曲线的图;
图3是示出人乳腺癌MDA-MB-231和人卵巢癌SK-OV-3细胞系中的SM-1238的细胞死亡诱导情况的柱状图。
具体实施方式
本发明涉及了构象受限的通式Ⅰ-Ⅺa的化合物,它是Smac模拟物,且能发挥IAPs抑制剂的作用。通式Ⅰ-Ⅺa的Smac模拟物尤其显示出具有潜在的癌症细胞系体外抑制活性。本发明涉及了使细胞对细胞凋亡诱导剂敏感的方法和诱导细胞内细胞凋亡的方法,包括仅使细胞与通式Ⅰ-Ⅺa的化合物接触,或与细胞凋亡诱导剂联合使用。本发明还涉及一种治疗、改善或预防与诱导细胞凋亡相关的动物紊乱症的方法,包括给动物施用通式Ⅰ-Ⅺa的的化合物和细胞凋亡的诱导剂。此类紊乱症包括那些以细胞凋亡失调为特征的疾病和以IAPs的过度表达为特征的疾病。本发明还涉及了预防或抑制急需处理的动物中血管新生的方法,包括给动物施用通式Ⅰ-Ⅺa的的化合物。
这里使用的词语“IAP蛋白”指的是细胞凋亡蛋白族的任意已知的成员,包括但不限于XIAP、cIAP-1、cIAP-2、ML-IAP、HIAP、TSIAP、KIAP、NAIP、生存素、livin、ILP-2、apollon和BRUCE。
这里使用的词语“IAPs的过度表达”指的是与类似的对应的非病理细胞表达的编码IAP蛋白的mRNA的基础水平或IAP蛋白的基础水平相比,存在水平较高(例如异常水平)的编码IAP蛋白的mRNA,和/或细胞中水平较高的IAP蛋白。检测编码IAP蛋白中mRNA的水平或细胞中IAP蛋白的水平的方法包括但不限于:利用IAP蛋白抗体的Western blotting法、免疫组织化学法和核酸扩增或直接的RNA检测法。与确定细胞中IAP蛋白的绝对水平同等重要的是还要确定它们是否过度表达IAP蛋白,以及此类细胞中IAP蛋白对于其他促凋亡信号分子(例如促凋亡Bcl-2族蛋白)的相对水平。当这两种的平衡出现,而不是IAP蛋白的水平时,促凋亡信号分子将足以导致细胞执行细胞凋亡程序并死亡,所述细胞的存活与否将取决于IAP蛋白。在这种细胞中,给予抑制有效量的IAP蛋白抑制剂将足以使细胞执行细胞凋亡程序和死亡。因而,词语“IAP蛋白的过度表达”还可以指由于促凋亡信号和抗凋亡信号的相对水平使细胞在具有抑制IAP功能的抑制有效量的化合物作用下出现细胞凋亡的细胞。
这里使用的词语“抗癌剂”和“抗癌药”指的是用于过度增生性疾病诸如癌症(例如,哺乳动物的)的治疗中的任意治疗剂(例如,化学治疗化合物和/或分子治疗化合物)、放射疗法或外科手术。
这里使用的词语“前药”指的是药理上无活性的“药物”母体分子的衍生物,即需要在目标生理系统内经生物转化(例如自发的或酶解的)释放或将前药转化(例如酶地、生理地、机械地、电磁地)成有效药物的成分。前药设计的目的是为了克服与稳定性、毒性、缺乏特异性或有限的生物利用度相关的问题。示例性的前药包括有效的药物分子本身和化学的掩蔽基团(例如可相反地抑制药物活性的基团)。一些优选的前药是具有在代谢条件下容易分解出的基团的化合物的变型或衍生物。示例性的前药当在生理条件或酶解或其他生化转化(例如磷酸化、加氢、脱氢、糖基化)的条件下出现溶剂分解时可在体内或体外出现药理活性。前药往往具有优异的溶解性、组织相容性或在哺乳动物器官中延缓释放的特性(参见例如,Bundgard,Design of prodrugs,pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam(1985);以及Silverman,TheOrganic Chemistry of Drug Design and Drug Action,pp.352-401,Academic Press,San Diego,CA(1992))。常见的前药包括酸衍生物,诸如由母体酸与适宜的醇(例如低级的烷醇)的反应制得的酯、由母体酸化合物与胺反应制得的酰胺或与碱性基团反应制成的酰化碱性衍生物(例如低级烷基酰胺)。
这里使用的词语“可药用盐”指的是目标动物(例如哺乳动物)生理可容忍的本发明化合物的任意的盐(例如,通过与酸或碱的反应中获得的)。本发明的化合物的盐可以得自无机或有机酸和碱。酸的例子包括但不限于:盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、顺酐、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯-p-磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、磺酸、乙烷磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、磺酸、萘二磺酸、苯磺酸,及类似物。其他酸,如草酸,虽然本身不是可药用的,但还是可以用作对制得本发明的化合物及其可药用的酸加盐的中间体有用的盐形式的产品。
碱的例子包括但不限于:碱金属(例如,钠)氢氧化物、碱土金属(例如,镁)氢氧化物、氨和通式NW4 +的化合物,其中W是C1-4烷基,及类似物。
盐的例子包括但不限于:醋酸盐、己二酸盐、褐藻胶盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢钠、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、flucoheptanoate、甘油酸酯、脲硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氯酸盐、溴酸盐、碘酸盐、2-羟乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、palmoate、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、十一酸盐,及类似物。盐的其他例子包括:与适宜的阳离子复合的本发明化合物的阴离子,阳离子例如Na+、NH4 +,和NW4 +(其中W是C1-4烷基族),及类似物。用于治疗时,本发明的化合物的盐必须是可药用的。然而,同样也可使用非可药用的酸和碱的盐,例如,用于可药用化合物的制备或纯化过程。
这里使用的词语“治疗有效量”指的是足以获得紊乱症的一个或多个症状改善或预防紊乱症发展或导致紊乱症衰退的治疗剂的用量。例如,对于癌症的治疗来说,治疗有效量优选指的是能够降低肿瘤生长率、减小肿瘤重量、降低转移灶数量、延长肿瘤进展时间或延长存活时间至少5%的治疗剂量,优选地至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少有90%、至少95%,或至少100%。
这里使用的词语“敏感”和“敏化”指的是通过施用第一药剂(例如通式Ⅰ的化合物),出现的动物或动物内的细胞对第二药剂的生物效应(例如提升或延迟细胞功能的一个方面,包括但不限于细胞分裂、细胞生长、增殖、侵袭、血管新生或细胞凋亡)更为敏感或更易做出响应的情况。通过观察施用第二药剂时施用或不施用第一药剂可以看出预期的生物效应(例如提升或延迟细胞功能的一个方面,包括但不限于细胞生长、增殖、侵袭、血管新生,或细胞凋亡)的不同,由此可以测定第一药剂对目标细胞的敏化效应。经敏化的细胞的响应可以比不使用第一药剂的响应提高至少10%、至少20%、至少有30%、至少有40%、至少有50%、至少有60%、至少有70%、至少80%、至少90%、至少100%、至少150%、至少200%、至少350%、至少300%、至少350%、至少400%、至少450%,或至少500%。
这里使用的词语“细胞凋亡失调”指的是细胞经细胞凋亡步入细胞死亡的能力(例如倾向)的失常。细胞凋亡的失调与多种因素有关或受多种因素诱导,包括例如包括自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、移植物抗宿主病、重症肌无力或干燥综合症)、慢性炎症环境(如牛皮癣、哮喘或克罗恩病)、过度增殖紊乱症(如肿瘤、B细胞淋巴瘤或T细胞淋巴瘤)、病毒性感染(例如疱疹、乳头状瘤或HIV),以及其他因素如骨关节炎和动脉硬化。应注意,当失调是由病毒性感染引起或与之相关时,无论是否能检测到病毒性感染,与此同时均能观察到出现失调。也就是说,即使在病毒性感染的症状消失后也能出现病毒诱导的失调。
这里使用的词语“血管新生”指的是在组织或器官中新的血管的产生。这里使用的词语“抗血管新生”指的是预防或减少这种新血管的生长。可用本发明的化合物治疗的与血管新生相关的疾病或紊乱症的例子包括黄斑变性、类风湿关节炎、牛皮癣、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、角膜移植排斥反应、新生血管性青光眼、水晶体后纤维组织增生、虹膜红变、奥斯勒-韦伯综合症、心肌血管新生、斑块新生血管、毛细血管扩张症、血友病关节、血管纤维瘤、伤口肉芽、肠道粘连、动脉粥样硬化、硬皮病和增生性疤痕。
这里使用的词语“过度增生性疾病”指的是动物中的增殖细胞的局部数目不受正常生长的限制所管束的任意情况。过度增生性紊乱症的例子包括但不限于癌症(例如,肿瘤、瘤、淋巴瘤,及类似物)或自身免疫性疾病。如果一种瘤不出现侵入或转移,将被认为是良性的,如果出现这两种中的任一种则是恶性的。“新陈代谢的”细胞指的是可以侵入和破坏临近身体结构的细胞。增生是细胞增殖的一种形式,包括在不显著改变结构或功能的情况下组织或器官中细胞数目增大的情况。化生是细胞生长受控的一种形式,其中一类完全分化的细胞可取代另一种分化细胞。在另一个实施例中,过度增生性疾病是类风湿关节炎、发炎性肠道疾病、骨关节炎、平滑肌瘤、腺瘤、脂肪瘤、血管瘤、纤维瘤、血管闭塞、再狭窄、动脉粥样硬化、癌前病变(如腺瘤样增生和前列腺上皮内瘤)、原位癌、口腔毛状白斑或牛皮癣。
被激活的淋巴细胞的病理性生长往往会引起自身免疫性紊乱症或慢性炎症的情况。这里使用的词语“自身免疫性紊乱症”指的是生物体产生了能辨认生物体自身分子、细胞或组织的抗体或免疫细胞的情况。自身免疫性紊乱症的非限制性例子包括自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、伯杰的疾病或IgA肾病、口炎性腹泻、慢性疲劳综合征、克罗恩病、皮肌炎、纤维肌痛、移植物抗宿主病、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、特发性血小板减少性紫癜、扁平苔癣、多发性硬化症、重症肌无力、牛皮癣、风湿热、风湿性关节炎、硬皮病、干燥综合征、系统性红斑狼疮、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、白癜风,及类似物。
这里使用的词语“肿瘤性疾病”指的是良性(非癌性)或恶性(癌性)的任意细胞的不正常生长。
这里使用的“抗肿瘤剂”指的是任意可以阻碍目标(例如恶性的)肿瘤增殖、生长或扩散的化合物。
这里使用的词语“防止”(prevent)、“预防”(preventing)和“预防”(prevention)指的是减少动物中病理性细胞(例如过度增殖或赘生性细胞)的出现率。可以是彻底的预防,例如,主体中彻底不存在病理性细胞。也可以是局部的预防,因而,主体中病理性细胞的出现率小于不使用本发明的情况。
这里使用的词语“细胞凋亡调节剂”指的是可以调节(例如抑制、降低、提高、提升)细胞凋亡的药剂。在一个实施例中,细胞凋亡调节剂是细胞凋亡诱导剂。这里使用的词语“细胞凋亡诱导剂”指的是诱导细胞(例如癌细胞)中细胞凋亡的药剂,能使这些细胞对执行细胞凋亡程序更为敏感。在一个实施例中,诱导细胞凋亡的药剂是抗癌剂。细胞凋亡调节剂的例子包括含有死亡区域的蛋白,死亡区域例如但不限于Fas/CD95、TRAMP、TNF RI、DR1、DR2、DR3、DR4、DR5、DR6、FADD和RIP。凋亡调节剂的其他例子包括但不限于:TNFα、Fas配基、Fas/CD95抗体和其它TNF族受体、TRAIL(也称为Apo2配基或Apo2L/TRAIL)、TRAIL-R1或TRAIL-R2的促效剂(例如,单克隆或多克隆促效性抗体)、Bcl-2、p53、BAX、BAD、Akt、CAD、PI3激酶、PP1和蛋白酶蛋白。调节剂广义地包括TNF族受体和TNF族配基的促效剂和拮抗剂。细胞凋亡调节剂可以是可溶的或可与膜结合的(例如配基或受体)。优选的细胞凋亡调节剂是细胞凋亡诱导剂,诸如TNF或与TNF相关的配基,特别是TRAMP配基、Fas/CD95配基、TNFR-1配基或TRAIL。
本发明的IAPs抑制剂是通式Ⅰ的Smac模拟物:
其中:
A1和A2独立地选自由由氢和任选取代的烷基组成的组群,其中当V是O时A2不存在;
V选自由由N、CH和O组成的组群;
W选自由由CH和N组成的组群;
X选自由由氢、任选取代的烷基和芳烷基组成的组群;
Y选自由由CON(R1)、N(R1)CO、C(O)O、OC(O)、(CH2)1-3组成的组群、其中一个或多个CH2基团可被O、S或NR1、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基取代;
Z是(CR2aR2b)r;
D是(CR3aR3b)n-U-(CR4aR4b)m;
U选自由CR5aR5b和NR6组成的组群;
J是(CR7aR7b)p-L-(CR8aR8b)q;
T是任选取代的杂芳基;
n、m、p和q独立地选自由由0-5组成的组群;
r是0-3;
R1选自由由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群;
R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R7a、R7b、R8a、R8b中的每个独立地选自由由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群;
R6选自由由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环和COR9组成的组群;
L选自由由O、S、NR1、NCOR9、CR7aR7b、C=O、C=S和C=NR1组成的组群;以及
R9选自由由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群;
或其可药用盐或其前药。
在另一个实施例中,Smac模拟物是通式I的化合物,其中n是1,m是1或2,p是0,L是CH2以及q是1。在另一个实施例中,Smac模拟物是通式I的化合物,其中R3a、R3b、R4a、R4b、R7a、R7b、R8a和R8b是氢。在另一个实施例中,Smac模拟物是通式Ⅰ的化合物,其中Y是CON(H),W是CH,r是0,V是N。在另一个实施例中,Smac模拟物是通式Ⅰ的化合物,其中Y是CON(H),W是CH,r是1,V是N,R2a是任选取代的烷基,R2b是氢以及X是氢。
在另一个特定实施例中,Smac模拟物是通式Ⅱ的化合物:
其中A1、A2、V、Z、W、X、Y、D、J和T的含义与通式I中所述的相同;或其可药用盐或其前药。
在一个实施例中,Smac模拟物是通式Ⅱ的化合物,其中n是1,m是1或2,p是0,L是CH2以及q是1。在另一个实施例中,Smac模拟物是通式Ⅱ的化合物,其中R3a、R3b、R4a、R4b、R7a、R7b、R8a和R8b是氢。在另一个实施例中,Smac模拟物是通式Ⅱ的化合物,其中Y是CON(H),W是CH,r是0以及V是N。在另一个实施例中,Smac模拟物是通式Ⅱ的化合物,其中Y是CON(H),W是CH,r是1,V是N,R2a是任选取代的烷基,R2b是氢以及X是氢。
在另一个特定实施例中,Smac模拟物是通式Ⅲ的化合物:
其中A1、A2、V、Z、W、X、Y、U和T的含义与通式I中所述的相同,m是1或2;或其可药用盐或其前药。
在另一个实施例中,Smac模拟物是通式Ⅲ的化合物,其中Y是CON(H),W是CH,r是1,V是N,R2a是任选取代的烷基,R2b是氢以及X是氢。在一个实施例中,m是1。在另一个实施例中,m是2。
在另一个特定实施例中,Smac模拟物是通式Ⅳ的化合物:
其中A1、A2、X、U和T的含义与通式I中所述的相同,m是1或2;或其可药用盐或其前药。
在另一个实施例中,Smac模拟物是通式Ⅳ的化合物,其中m是1。在另一个实施例中,m是2。
在另一个特定实施例中,Smac模拟物是通式V的化合物:
其中A1、A2、X、U和T的含义与通式I中所述的相同,m是1或2;或其可药用盐或其前药。
在另一个实施例中,Smac模拟物是通式V的化合物,其中A1是任选取代的烷基,A2是氢。在另一个实施例中,X是任选取代的烷基。在另一个实施例中,U是CH2。在另一个实施例中,U是NR6。在另一个实施例中,R6是COR9。在另一个实施例中,R9是任选取代的烷基或芳烷基。在另一个实施例中,R9是-CH2CH(CH3)2。在另一个实施例中,m是2。在另一个实施例中,m是1。
在另一个特定实施例中,Smac模拟物是通式Ⅵ的化合物:
其中A1和X是任选取代的烷基以及T是任选取代的杂芳基;
或其可药用盐或其前药。
在一个实施例中,A1和X独立地是任选取代的C1-C4烷基。在另一个实施例中,A1和X独立地是C1-C4烷基。在另一个实施例中,A1和X独立地选自由由:甲基和乙基。在一个实施例中,A1和X是甲基。在一个实施例中,A1是羟烷基以及X是任选取代的烷基。在另一个实施例中,A1是HOCH2CH2-。
在另一个特定实施例中,Smac模拟物是通式Ⅶ的化合物:
其中A1和X是任选取代的烷基,R9是任选取代的烷基或芳烷基,以及T是任选取代的杂芳基;或其可药用盐或其前药。
在一个实施例中,A1和X独立地是任选取代的C1-C4烷基。在另一个实施例中,A1和X独立地是C1-C4烷基。在另一个实施例中,A1和X独立地选自由由:甲基和乙基。在一个实施例中,A1和X是甲基。在另一个实施例中,A1是羟烷基以及X是任选取代的烷基。在另一个实施例中,A1是HOCH2CH2-。
在另一个特定实施例中,Smac模拟物是通式Ⅰ-Ⅶ的化合物,其中T是
其中Q是O、S或NR12,R12是氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环,R10a、R10b、R11a、R11b、R11c和R11d独立地选自由氢、任选取代的烷基、卤烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、羰酰胺基和磺酰基组成的组群,Z1、Z2和Z3独立地是CR11e或N,其中Z1、Z2和Z3中的至少一个是CR11e以及Z1、Z2和Z3中的至少一个是N,R11e选自由氢、任选取代的烷基、卤烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、羰酰胺基和磺酰基组成的组群;或其可药用盐或其前药。
在一个实施例中,R10a、R10b、R11a、R11b、R11c和R11d中的至少一个是任选取代的苯基、芳烷基或任选取代的烷基。在一个实施例中,R12是氢或任选取代的烷基。在一个实施例中,R12是氢。在一个实施例中,R10a是任选取代的苯基。在一个实施例中,R11a是任选取代的苯基。
在另一个特定实施例中,Smac模拟物是Ⅰ-Ⅶ的化合物或其可药用盐或其前药,其中T是
其中Q、Z1、Z2、Z3、R10a、R10b、R11a、R11b、R11c和R11d的含义与上述相同;或其可药用盐或其前药。
在另一个特定实施例中,Smac模拟物是通式Ⅰ-Ⅶ的化合物或其可药用盐或其前药,其中T是
其中Q、R10a和R10b的含义与上述相同;或其可药用盐或其前药。
在一个实施例中,R10a是任选取代的芳基、芳烷基或任选取代的烷基。在一个实施例中,R10b是氢。在另一个实施例中,R10a是任选取代的芳基,R10b是氢。在一个实施例中,Q是S。在一个实施例中,Q是O。在一个实施例中,Q是NR12。在一个实施例中,R12是氢或任选取代的烷基。在另一个实施例中,R12是氢。
在另一个特定实施例中,Smac模拟物是通式Ⅰ-Ⅶ的化合物或其可药用盐或其前药,其中T是
其中Q、R11a、R11b、R11c和R11d的含义与上述相同;或其可药用盐或其前药。
在一个实施例中,R11a是任选取代的芳基、芳烷基或任选取代的烷基。在一个实施例中,R11b、R11c和R11d是氢。在另一个实施例中,R11a是任选取代的芳基,R11b、R11c和R11d是氢。在另一个实施例中,R11d是任选取代的芳基,R11a、R11b,和R11c是氢。在一个实施例中,Q是S。在一个实施例中,Q是O。在一个实施例中,Q是NR12。在一个实施例中,R12是氢或任选取代的烷基。在另一个实施例中,R12是氢.
在另一个特定实施例中,Smac模拟物是通式Ⅰ-Ⅶ的化合物或其可药用盐或其前药,其中T是
其中Q、Z1、Z2、Z3和R11a的含义与上述相同;或其可药用盐或其前药。
在一个实施例中,R11a是任选取代的芳基、芳烷基或任选取代的烷基;Z1、Z2,和Z3中的至少一个是N。在一个实施例中,R11a是任选取代的芳基。在一个实施例中,Z1是N,Z2和Z3是CH。在一个实施例中,Z2是N,Z1和Z3是CH。在一个实施例中,Z3是N,Z1和Z2是CH。在一个实施例中,Z1和Z3是N,Z2是CH。在一个实施例中,Q是S。在一个实施例中,Q是O。在一个实施例中,Q是NR12。在一个实施例中,R12是氢或任选取代的烷基。在另一个实施例中,R12是氢。
在另一个特定实施例中,Smac模拟物是通式Ⅷ的化合物:
其中A1和X是任选取代的烷基,m是1或2,Q是O、S或NR12,R12是氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环;以及R10a和R10b独立地选自由氢、任选取代的烷基、卤烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、羰酰胺基和磺酰基组成的组群;或其可药用盐或其前药。
在一个实施例中,m是2。在另一个实施例中,m是1。在一个实施例中,R10a是任选取代的芳基。在另一个实施例中,R10b是氢。在另一个实施例中,R10a是任选取代的芳基,R10b是氢。在一个实施例中,R9是氢或任选取代的烷基。在一个实施例中,Q是S。
在另一个特定实施例中,Smac模拟物是通式Ⅸ的化合物:
其中A1和X是任选取代的烷基,m是1或2,Q是O、S或NR12,R12是氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环,R11a、R11b、R11c和R11d独立地选自由氢、任选取代的烷基、卤烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、羰酰胺基和磺酰基组成的组群;或其可药用盐或其前药。
在一个实施例中,m是2。在另一个实施例中,m是1。在一个实施例中,R11a是任选取代的芳基、芳烷基或任选取代的烷基。在一个实施例中,R11b、R11c和R11d是氢。在另一个实施例中,R11a是任选取代的芳基,以及R11b、R11c和R11d是氢。在另一个实施例中,R11d是任选取代的芳基,R11a、R11b,和R11c是氢。在一个实施例中,Q是NR12。在一个实施例中,R12是氢或任选取代的烷基。在另一个实施例中,R12是氢。在一个实施例中,Q是S。在一个实施例中,Q是O。
在另一个特定实施例中,Smac模拟物是通式Ⅹ的化合物:
其中A1和X是任选取代的烷基,R9是任选取代的烷基或芳烷基,m是1或2,Q是O,S或NR12,R12是氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环,以及R10a和R10b独立地选自由氢、任选取代的烷基、卤烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、羰酰胺基和磺酰基组成的组群;或其可药用盐或其前药。
在一个实施例中,m是2。在另一个实施例中,m是1。在一个实施例中,R10a是任选取代的芳基。在一个实施例中,R10b是氢。在另一个实施例中,R10a是任选取代的芳基,R10b是氢。在一个实施例中,R12是氢或任选取代的烷基。在一个实施例中,R9是-CH2CH(CH3)2。在一个实施例中,Q是S。
在另一个特定实施例中,Smac模拟物是通式Ⅺ的化合物:
其中A1和X是任选取代的烷基,R9是任选取代的烷基或芳烷基,m是1或2,Q是O、S或NR12,R12是氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环;以及R11a、R11b、R11c和R11d独立地选自由氢、任选取代的烷基、卤烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、羰酰胺基和磺酰基组成的组群;或其可药用盐或其前药。
在一个实施例中,m是2。在另一个实施例中,m是1。在一个实施例中,R11a是任选取代的芳基、芳烷基或任选取代的烷基。在一个实施例中,R11b、R11c和R11d是氢。在另一个实施例中,R11a是任选取代的芳基,R11b、R11c和R11d是氢。在另一个实施例中,R11d是任选取代的芳基;以及R11a、R11b和R11c是氢。在一个实施例中,Q是NR12。在一个实施例中,R12是氢或任选取代的烷基。在另一个实施例中,R12是氢。在一个实施例中,Q是S。在一个实施例中,Q是O。在一个实施例中,R9是-CH2CH(CH3)2。
在另一个特定实施例中,Smac模拟物是通式Ⅹ的化合物,其中A1和X是甲基,m是1,R9是任选取代的烷基或芳烷基,R10a是任选取代的芳基,R10b是氢,Q是S。
在另一个特定实施例中,Smac模拟物是通式Ⅺa的化合物:
其中R9是任选取代的烷基或芳烷基,R11a是任选取代的芳基。
这里提及的单独的或作为其他基团一部分的词语“烷基”指的是具有1-18个碳或预期的碳数目(例如,C1-C18指的是1-18个碳)的、直链或支链的饱和脂肪族饱和烃。在一个实施例中,烷基是C1-C8烷基。在另一个实施例中,烷基是C1-C6烷基。在另一个实施例中,烷基是C1-C4烷基。示例性烷基基团包括甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、仲丁基、异丁基、叔戊基、n-戊基、n-己基、异己基、n-庚基、4,4-二甲基戊基、n-辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基,及类似物。
这里提及的单独的或作为其他基团一部分的词语“任选取代的烷基”指的是上述烷基被一个、两个或三个取代基取代或不取代的烷基,取代基独立地选自羟基(即-OH)、硝基(即-NO2)、氰基(即-CN)、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、羰酰胺基或磺酰基。在另一个实施例中,任选取代的烷基具有一个取代基。在另一个实施例中,任选取代的烷基具有两个取代基。在另一个实施例中,取代基选自羟基(即羟烷基)或氨基(即氨基烷基)。示例性任选取代的烷基包括-CH2OCH3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CN、-CH2SO2CH3、羟甲基、羟乙基、羟丙基等。
这里提及的单独的或作为其他基团一部分的词语“烷烯基”指的是包含一个、两个、三个或四个连接的亚甲基的二价烷基。示例性的烷烯基包括-(CH2)-、-(CH2)2-、-(CH2)3-和-(CH2)4-。
这里提及的单独的或作为其他基团一部分的词语“卤烷基”指的是具有一个至六个卤代取代基的上述烷基。在一个实施例中,卤烷基具有一个、两个或三个卤代取代基。示例性的卤烷基包括三氟甲基、-CH2CH2F,及类似物。
这里提及的单独的或作为其他基团一部分的词语“羟烷基”指的是具有一个、两个或三个羟基取代基的上述烷基。在一个实施例中,羟烷基具有一个羟基取代基。示例性羟烷基包括羟甲基、羟乙基、羟丙基及类似物。
这里提及的单独的或作为其他基团一部分的词语“芳烷基”指的是具有一个、两个或三个任选取代的芳基取代基的上述烷基。在一个实施例中,芳烷基具有两个任选取代的芳基取代基。在另一个实施例中,芳烷基具有一个任选取代的芳基取代基。在另一个实施例中,芳烷基是芳基(C1-C4烷基)。在另一个实施例中,芳基(C1-C4烷基)具有两个任选取代的芳基取代基。在另一个实施例中,芳基(C1-C4烷基)具有一个任选取代的芳基取代基。示例性芳烷基包括例如苯基、苯乙基、(4-氟代苯基)乙基、苯丙基、二苯甲基(即Ph2CH-)、二苯乙基(Ph2CHCH2-)及类似物。
这里提及的单独的或作为其他基团一部分的词语“环烷基”指的是饱和和部分不饱和(包含单键或双键)的环状烃基,包含1-3个具有3-12个碳原子(即C3-C12环烷基)或设定数目的碳原子的环。在一个实施例中,环烷基具有1个环。在另一个实施例中,环烷基是C3-C7环烷基。示例性的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降莰基、萘烷、金刚烷基及类似物。
这里提及的单独的或作为其他基团一部分的词语“任选取代的环烷基”指的是具有1个、2个或3个取代基的不饱和或饱和的上述环烷基,其中取代基独立地选自由卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、任选取代的烷基、卤烷基、羟烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、羰酰胺基或磺酰基。词语“任选取代的环烷基”还指可与任选取代的芳基融合的上述环烷基。示例性的任选取代的环烷基包括
等。
这里提及的单独的或作为其他基团一部分的词语“烯基”指的是包含1个、2个或3个碳碳双键的上述烷基。在一个实施例中,烯基具有1个碳碳双键。示例性的烯基包括-CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH2CH2CH=CH2、-CH2CH2CH=CHCH3及类似物。
这里提及的单独的或作为其他基团一部分的词语“任选取代的烯基”指的是具有1个、2个或3个取代基的不饱和或饱和的上述烯基,其中取代基独立地选自由卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、任选取代的烷基、卤烷基、羟烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、羰酰胺基或磺酰基。示例性的任选取代的烯基包括-CH=CHPh、-CH2CH=CHPh等。
这里提及的单独的或作为其他基团一部分的词语“环烯基”指的是包含1个、2个或3个碳碳双键的上述环烷基。在一个实施例中,环烯基具有1个碳碳双键。示例性的环烯基包括环戊烯、环己烯及类似物。
这里提及的单独的或作为其他基团一部分的词语“任选取代的环烯基”指的是具有1个、2个或3个取代基的不饱和或饱和的上述环烯基,其中取代基独立地选自由卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、任选取代的烷基、卤烷基、羟烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、羰酰胺基或磺酰基。
这里提及的单独的或作为其他基团一部分的词语“炔基”指的是包含1-3个碳碳三键的烷基。在一个实施例中,炔基具有1个碳碳三键。示例性的炔基包括-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CH、-CH2CH2C≡CH和-CH2CH2C≡CCH3。
这里提及的单独的或作为其他基团一部分的词语“任选取代的炔基”指的是具有1个、2个或3个取代基的不饱和或饱和的上述炔基,其中取代基独立地选自由卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、任选取代的烷基、卤烷基、羟烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、羰酰胺基或磺酰基。示例性的任选取代的炔基包括-C≡CPh、-CH2C≡CPh及类似物。
这里提及的单独的或作为其他基团一部分的词语“芳基”指的是具有6-14个碳原子(即C6-C14芳基)的单环和双环的芳环结构,诸如苯基(简称为Ph)1-萘基和2-萘基及类似物。
这里提及的单独的或作为其他基团一部分的词语“任选取代的芳基”指的是具有1-5个取代基的不饱和或饱和的上述芳基,其中取代基独立地选自由由卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、任选取代的烷基、卤烷基、羟烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、羰酰胺基或磺酰基。在一个实施例中,任选取代的芳基是任选取代的苯基。在一个实施例中,任选取代的芳基具有4个取代基。在另一个实施例中任选取代的芳基具有3个取代基。在另一个实施例中任选取代的芳基具有2个取代基。在另一个实施例中任选取代的芳基具有1个取代基。示例性的取代芳基包括2-甲苯基、2-甲氧基苯基、2-氟代苯基、2-氯代苯基、2-溴代苯基、3-甲苯基、3-甲氧基苯基、3-氟代苯基、3-氯代苯基、4-甲苯基、4-乙苯基、4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、4-氯代苯基、2,6-二-氟代苯基、2,6-二-氯代苯基、2-甲基、3-甲氧基苯基、2-乙基、3-甲氧基苯基、3,4-二-甲氧基苯基、3,5-二-氟代苯基、3,5-二-甲基苯基和3,5-二甲氧基、4-甲基苯基等。词语任选取代的芳基还指包括具有融合的任选取代的环烷基和融合的任选取代的杂环的基团。实例包括
及类似物。
这里提及的单独的或作为其他基团一部分的词语“杂芳基”指的是具有5-14个碳原子(即C5-C14杂芳基)和1个、2个、3个或4个杂原子的单环和双环的芳环结构,其中杂原子独立地选自氧、氮和硫。在一个实施例中,杂芳基具有3个杂原子。在一个实施例中,杂芳基具有2个杂原子。在一个实施例中,杂芳基具有1个杂原子。示例性的杂芳基包括1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、5-吲哚基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、2-喹啉基3-喹啉基、6-喹啉基及类似物。词语杂芳基还指包括可能的N氧基。示例性的N氧基包括吡啶基N氧基及类似物。
这里提及的单独的或作为其他基团一部分的词语“任选取代的杂芳基”指的是具有1-4个取代基,通常为1个或2个取代基的不饱和或饱和的上述杂芳基,其中取代基独立地选自由卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、任选取代的烷基、卤烷基、羟烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、羰酰胺基或磺酰基。在一个实施例中,任选取代的杂芳基具有1个取代基。在另一个实施例中,取代基是一个任选取代的芳基、芳烷基或任选取代的烷基。在另一个实施例中,取代基是一个任选取代的苯基。任意可用碳或氮均可被取代。示例性的任选取代的杂芳基包括
及类似物。
这里提及的单独的或作为其他基团一部分的词语“杂环”指的是包含1-3个含有2-12个碳原子(即C2-C12杂环)和1或2个氧、硫或氮原子的环的饱和和部分不饱和(包含1个或2个双键)的环状基团。杂环可通过碳或氮原子任意地连接剩余的分子。示例性的杂环基团包括
及类似物。
这里提及的单独的或作为其他基团一部分的词语“任选取代的杂环”指的是具有1-4个取代基的不饱和或饱和的上述杂环,其中取代基独立地选自由卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、任选取代的烷基、卤烷基、羟烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、羰酰胺基或磺酰基-CORc、-SO2Rd、-N(Re)CORf、-N(Re)SO2Rg或-N(Re)C=N(Rh)-氨基。取代可出现在任意可能的碳或氮原子上。示例性的取代杂环基团包括
及类似物。任选取代的杂环可与一个芳基融合,得到上述的任选取代的芳基。
这里提及的单独的或作为其他基团一部分的词语“烷氧基”指的是连接了一个末端氧原子的卤烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基。示例性的烷氧基包括甲氧基、仲丁氧基、-OCH2CH=CH2及类似物。
这里提及的单独的或作为其他基团一部分的词语“芳氧基”指的是连接了一个末端氧原子的任选取代的芳基。示例性的芳氧基包括苯氧基及类似物。
这里提及的单独的或作为其他基团一部分的词语“芳烷氧基”指的是连接了一个末端氧原子的芳烷基。示例性的芳烷氧基包括苄氧基及类似物。
这里提及的单独的或作为其他基团一部分的词语“烷硫基”指的是连接了一个末端硫原子的卤烷基、芳烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基。示例性的烷硫基包括-SCH3及类似物。
这里提及的单独的或作为其他基团一部分的词语“卤代”或“卤素”指的是氟代、氯代、溴代或碘代。在一个实施例中,卤代是氟代或氯代。
这里提及的单独的或作为其他基团一部分的词语“氨基”指的是通式-NRaRb的基团,其中Ra和Rb独立地是氢、卤烷基、芳烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;或Ra和Rb与N原子连接了氮原子使之形成了4-7元任选取代的的杂环。示例性的氨基包括-NH2、-N(H)CH3、-N(CH3)2、N(H)CH2CH3、N(CH2CH3)、-N(H)CH2Ph及类似物。
这里提及的单独的或作为其他基团一部分的词语“羰酰胺基(carboxamido)”指的是通式-CO-氨基的基团。示例性的羰酰胺基包括-CONH2、-CON(H)CH3、-CON(H)Ph、-CON(H)CH2CH2Ph、-CON(CH3)2、CON(H)CHPh2及类似物。
这里提及的单独的或作为其他基团一部分的词语“磺酰基”指的是通式-SO2-氨基的基团。示例性的磺酰基包括-SO2NH2、-SO2N(H)CH3、-SO2N(H)Ph及类似物。
这里使用的词语“大约”指的是列举数字的±10%。因而,“大约10”指的是9-11。
这里使用的词语“离去基团”指的是可从原子或基团上脱离处的原子或基团,可被认为是特定反应中底物的残基或主要部分。在酰胺耦合反应中,示例性的离去基团(即设定为L1的离去基团)包括-F、-Cl、-Br、-OH、-OC6F5、-O(CO)烷基及类似物,在一个实施例中,离去基团L1是-Cl。在另一个实施例中,离去基团L1是活化形式的-OH(例如,OBt、O-acylisourea)。可用活化剂((例如,二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、苯并三唑-1-基)三吡咯烷基磷六氟磷酸盐(PyBop)))来激活羧酸(即离去基团是-OH)转变为酰胺形式。这种活化剂对有机合成领域的技术人员来说是熟知的。还可加入其他添加剂,诸如(HOBt)或N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu),来优化反应参数(例如,比例,产率、纯度、外消旋化)。在亲核置换反应(例如,SN2反应),中,示例性的离去基团(即设定为L2的离去基团)包括-Cl、-Br、-I、-OSO2Me(甲磺酸盐)、-OSO2CF3(三氟甲基磺酸盐)、-OSO2C6H5(苯磺酸盐)、-OSO2CH3C6H4(甲苯璜酰基)及类似物。在一个实施例中,离去基团L2是-Cl或-Br。在另一个实施例中,离去基团L2是-Br。
这里使用的“氨基保护基”指的是阻碍(即保护)氨基功能使反应发生在其他官能基或分子的其他部分上的基团。本领域技术人员熟知氨基保护基的选择、连接和断裂,并能意识到可以根据计划的特定的合成方案在本领域已知的许多不同的保护基中选择适宜的一个保护基或另一个。可参考这方面的论文,诸如Greene and Wuts,″Protective Groups in OrganicSynthesis,″第三版,pp.17-245(J.Wiley & Sons,1999),该文献在此引入作为参考。适宜的氨基保护基包括羰酰苄氧基(Cbz)、叔丁氧基羰基(BOC)、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)和苄基(Bn)基团。
从整个说明书来看,可选择基团及其任选的取代基以获得稳定的部分和化合物。
本发明的某些化合物以包括异构体的立体异构体形式出现。本发明包括所有立体异构体,如每种成分的纯的单一的立体异构体制剂和浓缩的制剂,以及这种立体异构体的外消旋混合物和可根据本领域技术人员已知的方法分离的单一的对映异构体。
在本发明的某些实施例中,通式Ⅰ的化合物是:
在本发明的其他实施例中,通式Ⅰ的化合物是:
在本发明的特定实施例中,通式Ⅰ的化合物选自由:
以及
组成的组群;
或其可药用盐或其前药。
本发明还涉及制备通式Ⅻ
的方法,包括:
a)缩聚通式ⅩⅢ的化合物
和氨,得到通式ⅩⅣ的化合物
b)将通式ⅩⅣ的化合物转化为通式ⅩⅤ的化合物
c)缩聚通式ⅩⅤ的化合物和通式ⅩⅥ的化合物
其中L2是离去基团,得到通式ⅩⅦ的化合物,
以及b)环化通式ⅩⅦ的化合物,得到通式Ⅻ的化合物,
其中:
R13选自由N(H)P1和组成的组群;
P1是氨基保护基;
A1和A2独立地选自由:氢和任选取代的烷基组成的组群,其中当V是O时A2不存在;
V选自由N、CH和O组成的组群;
W选自由CH和N组成的组群;
X选自由氢、任选取代的烷基和芳烷基组成的组群;
Y选自由CON(R1)、N(R1)CO、C(O)O、OC(O)、(CH2)1-3组成的组群,其中一个或多个CH2可被O、S或NR1、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基取代;
Z是(CR2aR2b)r;
U选自由CR5aR5b和NR6组成的组群;
m是1或2;
r是0-3;
R1选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群;
每个R2a、R2b、R5a和R5b均独立地选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群;
R6选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环和COR9组成的组群;
R9选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环;以及
R10a和R10b独立地选自由:氢、任选取代的烷基、卤烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环。
在一个实施例中,R13是-N(H)P1。在一个实施例中,P1选自由羰酰苄氧基、叔丁氧基羰基和苄基。在一个实施例中,P1选自由羰酰苄氧基和叔丁氧基羰基。在一个实施例中,P1是羰酰苄氧基。在一个实施例中,P1是叔丁氧基羰基。在一个实施例中,U是CH2。在一个实施例中,U是NCOR9。在另一个实施例中,R9是任选取代的烷基。在一个实施例中,m是2。在一个实施例中,m是1。
在一个实施例中,L2选自Cl、-Br、-I、-OSO2Me、-OSO2CF3、-OSO2C6H5和-OSO2CH3C6H4。在另一个实施例中,L2选自-Cl和-Br。在另一个实施例中,L2是Br。在一个实施例中,R10a是任选取代的苯基。在一个实施例中,R10b是氢。
在一个实施例中,R13是在一个实施例中,Y是CON(H),W是CH,r是0,V是N。在一个实施例中,U是CH2。在一个实施例中,U是NCOR9。在另一个实施例中,R9是任选取代的烷基。在一个实施例中,m是2。在一个实施例中,m是1。
在一个实施例中,在大约-20℃至大约25℃的温度下惰性有机溶剂(例如,乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等)中存在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和N-羟基苯并三唑(N-hydroxybenzotriazole)时,缩聚氨和通式ⅩⅢ的化合物。在一个实施例中,在大约-20℃至大约45℃的温度下,在惰性有机溶剂(例如,二氯代甲烷等)中用P4S10将ⅩⅣ的化合物转化为通式ⅩⅤ的化合物。在一个实施例中,在大约0℃至大约50℃的温度下于惰性有机溶剂(例如,乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等)中缩聚通式ⅩⅤ的化合物和通式ⅩⅥ的化合物。在一个实施例中,在甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇中环化通式ⅩⅦ的化合物。在一个实施例中,在大约25℃至大约100℃中进行通式ⅩⅦ的化合物的环化反应,在一个实施例中,是超过30℃。在一个实施例中,通式ⅩⅧ的化合物的环化反应是在溶剂回流中进行的。在一个实施例中,通式ⅩⅧ的化合物的环化反应是在乙醇回流中进行的。
可通过本领域已知的分析方法例如TLC、LC、LC/MS、HPLC、NMR等来监控上述任一反应的进程。可通过本领域任意已知的方法来分离和纯化通式Ⅻ的化合物以及任一的合成中间产物(即通式ⅩⅣ、ⅩⅤ或ⅩⅦ的化合物),诸如正相和反相柱色谱(例如,硅胶柱色谱或反相HPLC)、结晶、提取等。由此分离出的产品可进行再次纯化(例如,重结晶)直至得到预期水平的纯度。在一个实施例中,通式Ⅻ的化合物的纯度为90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高。
在另一个实施例中,本发明涉及一种制备通式ⅩⅧ
的化合物的方法,包括:
a)缩聚通式ⅩⅢ的化合物
和通式ⅪⅩ的化合物
得到通式ⅩⅩ的化合物
以及b)环化通式ⅩⅩ的化合物,得到通式ⅩⅧ的化合物,
其中:
R13选自由N(H)P1和组成的组群;
P1是氨基保护基;
A1和A2独立地选自由氢和任选取代的烷基组成的组群,其中当V是O时不存在A2;
V选自由N、CH和O组成的组群;
W选自由CH和N组成的组群;
X选自由氢、任选取代的烷基和芳烷基组成的组群;
Y选自由CON(R1)、N(R1)CO、C(O)O、OC(O)、(CH2)1-3组成的组群,其中一个或多个CH2可被O、S或NR1、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基取代;
Z是(CR2aR2b)r;
U选自由CR5aR5b和NR6组成的组群;
m是1或2;
r是0-3;
R1选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群;
R2a、R2b、R5a和R5b中的每个均独立地选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群;
R6选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环和COR9组成的组群;
R9选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群;
R11a、R11b、R11c和R11d独立地选自由氢、任选取代的烷基、卤烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、羰酰胺基和磺酰基组成的组群,以及
R12选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群。
在一个实施例中,R11a是任选取代的苯基。在一个实施例中,R11b、R11c和R11d是氢。在一个实施例中,R11a是任选取代的苯基,以及R11b、R11c和R11d是氢。在一个实施例中,m是2。在一个实施例中,m是1。在一个实施例中,U是CH2。在一个实施例中,U是NCOR9。在另一个实施例中,R9是任选取代的烷基。在一个实施例中,R12是氢。
在一个实施例中,R13是-N(H)P1。在一个实施例中,P1选自由羰酰苄氧基、叔丁氧基羰基和苄基。在一个实施例中,P1选自由羰酰苄氧基和叔丁氧基羰基。在一个实施例中,P1是羰酰苄氧基。在一个实施例中,P1是叔丁氧基羰基。在一个实施例中,U是CH2。在一个实施例中,U是NCOR9。在另一个实施例中,R9是任选取代的烷基。在一个实施例中,m是2。在一个实施例中,m是1。
在一个实施例中,R13是在一个实施例中,Y是CON(H)、W是CH,r是0,V是N。在一个实施例中,U是CH2。在一个实施例中,U是NCOR9。在另一个实施例中,R9是任选取代的烷基。在一个实施例中,m是2。在一个实施例中,m是1。
在一个实施例中,在大约-20℃至大约25℃的温度下惰性有机溶剂(例如,乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等)中存在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和N-羟基苯并三唑时,缩聚通式ⅩⅢ和通式ⅪⅩ的化合物。在一个实施例中,在大约25℃至大约118℃的温度下,在乙酸中环化通式ⅩⅩ的化合物。在另一个实施例中,通式ⅩⅩ的环化反应是在乙酸回流中进行的。
可利用本领域已知的分析方法诸如TLC、LC、LC/MS、HPLC、NMR等对上述任意反应的过程进行监控。还可通过现有技术中任意已知的方法,诸如正相和反相柱色谱(例如,硅胶柱色谱或反相HPLC)、结晶、提取等,分离和纯化通式ⅩⅧ的化合物和任意的中间产物(即ⅪⅩ的化合物)。由此分离出的产品可进行再次提纯(例如再结晶),直至得到理想水平的纯度。在一个实施例中,通式ⅩⅧ的化合物的纯度为90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高。
本发明还涉及一种制备通式ⅩⅪ的化合物
的方法,包括:
缩聚通式ⅩⅩⅢ的化合物
和通式ⅩⅩⅣ的化合物
其中L1是离去基团,得到通式ⅩⅪ的化合物,
其中:
A1和A2独立地选自由氢和任选取代的烷基组成的组群,其中当V是O时不存在A2;
V选自由N、CH和O组成的组群;
W选自由CH和N组成的组群;
X选自由氢、任选取代的烷基和芳烷基组成的组群;
Z是(CR2aR2b)r;
U选自由CR5aR5b和NR6组成的组群;
m是1或2;
r是0-3;
每个R2a、R2b、R5a和R5b独立地选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群;
R6选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环和COR9组成的组群;
R9选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群;以及
T是任选取代的杂芳基。
在一个实施例中,W是CH以及V是N。在一个实施例中,T选自由组成的组群,
其中:
Q选自由O、S和NR12组成的组群;
R12选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群;以及
R10a、R10b、R11a、R11b、R11c和R11d独立地选自由:氢、任选取代的烷基、卤烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、羰酰胺基和磺酰基组成的组群。在一个实施例中,U是CH2。在一个实施例中,U是NCOR9。在一个实施例中,R9是任选取代的烷基。在一个实施例中,m是2。在一个实施例中,m是1。
在一个实施例中,L1选自由-Cl和-OH。在一个实施例中,L1是-OH,以及反应在存在活化剂的情况下进行。
在一个实施例中,通过除去通式ⅩⅫ的化合物的P1制得通式ⅩⅩⅢ的化合物
其中P1是离去基团。在一个实施例中,P1是羰酰苄氧基、叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基或苯基。在一个实施例中,P1是羰酰苄氧基或叔丁氧基羰基。在一个实施例中,P1是羰酰苄氧基。在一个实施例中,P1或是叔丁氧基羰基。
在一个实施例中,在惰性有机溶剂的引导下进行缩聚反应,惰性有机溶剂诸如乙腈、苯、氯仿、二氯乙烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二恶烷、二氯甲烷、N-甲基-2-吡咯烷酮或四氢呋喃。在另一个实施例中,在四氢呋喃中进行缩聚反应。在另一个实施例中,在二氯甲烷中进行缩聚反应。在一个实施例中,在大约-20℃至大约35℃下进行缩聚反应。在另一个实施例中,在大约25℃下进行缩聚反应。在一个实施例中,大约1小时-大约48小时缩聚反应结束。在另一个实施例中,大约12小时缩聚反应结束。
在一个实施例中,L1是Cl、-OH或-OBt。在一个实施例中,L1是-OH或-OBt。在另一个实施例中,缩聚反应在存在活化剂时进行。在另一个实施例中,活化剂是二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺或苯并三唑-1-基)三吡咯烷基磷六氟磷酸盐。在另一个实施例中,活化剂是1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺。在另一个实施例中,在存在活化剂和能优化反应参数诸如纯度和产量的添加剂时进行缩聚反应。在另一个实施例中,添加剂是N-羟基苯并三唑。
可根据本领域已知的分析方法,诸如TLC、LC、LC/MS、HPLC、NMR等,监控通式ⅩⅩⅢ和通式ⅩⅩⅣ的化合物之间的缩聚反应的进程。还可通过现有技术中任意已知的方法,诸如正相和反相柱色谱(例如,硅胶柱色谱或反相HPLC)、结晶、提取等,分离和纯化通式ⅩⅧ的化合物和任意的中间产物(即ⅪⅩ的化合物)。由此分离出的产品可进行再次提纯(例如再结晶),直至得到理想水平的纯度。在一个实施例中,通式ⅩⅪ的化合物的纯度为90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高。
在另一个实施例中,本发明涉及一种通式ⅩⅫ的化合物:
其中:
T是任选取代的杂芳基;
m是1或2;
U是CH2或NR6;
R6选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环和COR9组成的组群;
R9选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群;以及
P1是氨基保护基。
在一个实施例中,P1选自由叔丁氧基羰基和苄氧羰基组成的组群。
在另一个实施例中,本发明涉及一种通式ⅩⅩⅤ的化合物:
其中:
T是任选取代的杂芳基;
m是1或2;
U是CH2或NR6;
R6选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环和COR9组成的组群;
R9选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群;
X选自由氢、任选取代的烷基和芳烷基组成的组群;
A1选自由氢和任选取代的烷基组成的组群;以及
P1是氨基保护基。
在一个实施例中,P1选自由叔丁氧基羰基和苄氧羰基组成的组群。
在一个实施例中,通式ⅩⅩⅤ的化合物是:
可利用本领域技术人员已知的方法制备本发明的化合物。更具体地,可根据实施例中的示例性反应制备本发明的化合物。
本发明的一个重要方面是通式Ⅰ-Ⅺa的化合物能诱导细胞凋亡,并能针对细胞凋亡诱导信号强化细胞凋亡的诱导。因此,可以预期这些化合物能使细胞对细胞凋亡诱导剂更为敏感,包括对这些诱导剂存在抗性的细胞。本发明的IAP抑制剂可用于诱导通过诱导细胞凋亡即能治疗、改善或预防的任意紊乱症中的细胞凋亡。因而,本发明提供了能用于以过度表达IAP蛋白为特征的目标动物的化合物和方法。在一些实施例中,与非病理性样品(例如非癌性细胞)相比,这些细胞(例如癌细胞)显示出更高表达水平的IAP蛋白。在其他实施例中,由于对抑制有效量的通式Ⅰ-Ⅺa的化合物做出反应执行了细胞凋亡程序和死亡,这些细胞在操作上将显示出较高表达水平的IAP蛋白,所述反应至少是局部出现的,这是因为这些细胞的存活依赖于IAP蛋白的功能。
在另一个实施例中,本发明涉及一种用一个或多个细胞凋亡调节剂调节与细胞凋亡相关的状态的方法。细胞凋亡调节剂的例子包括但不限于Fas/CD95、TRAMP、TNF RI、DR1、DR2、DR3、DR4、DR5、DR6、FADD、RIP、TNFα、Fas配基、TRAIL、TRAIL-R1或TRAIL-R2抗体、Bcl-2、p53、BAX、BAD、Akt、CAD、PI3激酶、PP1和蛋白酶蛋白。还包括细胞凋亡的开始、确定和恶化相中包含的其他药剂。细胞凋亡调节剂的例子包括其活性、存在与否或浓度的改变能调节主体中细胞凋亡的药剂。优选的细胞凋亡调节剂是细胞凋亡诱导剂,诸如TNF或与TNF相关的配基,特别是TRAMP配基、Fas/CD95配基、TNFR-1配基或TRAIL。
在一些实施例中,本发明的组合物和方法可用来治疗患病的细胞、组织、器官或动物中的病理性环境和/或疾病状态(例如,哺乳动物主体包括但不限于人类和兽医动物)。在这方面,用方法和组合物可治疗或预防多种疾病和病理。非限制性的这些疾病和环境的例举包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤、皮肤癌、胰腺癌、结肠癌、黑色素瘤、恶性黑色素瘤、卵巢癌、脑癌、原发性脑肿瘤、头颈部肿瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肝癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、头颈部癌或、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、小细胞肺癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、睾丸癌、膀胱癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、泌尿生殖系统癌、甲状腺癌、食管癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、肾上腺癌、肾细胞癌、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、恶性胰腺胰岛细胞瘤、恶性类癌肿瘤、绒毛膜癌、蕈样肉芽肿、恶性高血钙症、颈椎增生、白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、卡波西氏肉瘤、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤、原发性巨球蛋白血症、以及视网膜母细胞瘤等,T细胞和B细胞介导的自身免疫性疾病;炎症性疾病;感染(例如,抗溃疡剂,例如,幽门螺旋杆菌感染的情况);过度增生性疾病;AIDS;退化性疾病,血管疾病(例如,原发性静脉曲张)等。本发明的化合物还可用于细胞死亡程序或凋亡机制出现缺陷的疾病的治疗,例如多发性硬化、哮喘、动脉粥样硬化等。在一些实施例中,被治疗的癌细胞是转移性的。在另一些实施例中,被治疗的癌细胞是对抗癌剂具有抗性的。
在一些实施例中,适于用本发明的组合物和方法进行治疗的感染包括但不限于由病毒、细菌、真菌、支原体、朊病毒引起的感染等等。
本发明的一些实施例提供了一种给药有效量的通式Ⅰ-Ⅺa的化合物和至少一种附加治疗剂(包括但不限于化疗抗肿瘤、细胞凋亡、调节剂、抗生素、抗病毒药物、抗真菌剂和消炎剂)和/或治疗技术(如外科手术和/或放疗)的方法。
本发明的方法中可以使用多种适宜的抗癌剂。的确,本发明预期但并不限于施用多种抗癌剂,诸如诱导细胞凋亡的药物;多聚核苷酸(例如,反义、核酶、siRNA);多肽(如酶和抗体);生物模拟物(如棉酚或BH3模拟物);连接(如低聚或络合)了Bcl-2族蛋白诸如BaⅩ的药剂;生物碱;烷基化剂;抗肿瘤抗生素;抗代谢药物;激素类;铂化合物;单克隆或多克隆抗体(例如,与抗癌剂、毒素、防御素络合的抗体);毒素;放射性核素;生物反应调节剂(例如,干扰素(如IFN-α)和白细胞介素(例如,IL-2));过继免疫治疗剂;造血生长因子;诱导肿瘤细胞分化剂(例如,全反式维甲酸);基因治疗试剂(例如,反义治疗试剂和核苷酸);肿瘤疫苗;血管生成抑制剂;蛋白酶抑制剂:NF-ΚB调节剂;抗-CDK化合物;HDAC抑制剂;及类似物。多种其他适合与本发明公开的化合物同时施用的化学治疗剂化合物和抗癌剂的示例是本领域技术人员已知的。
在特定的实施例中,抗癌剂包含诱导或刺激细胞凋亡的药剂。诱导细胞凋亡的药剂包括但不限于放射(如X射线、γ射线、UV),肿瘤坏死因子(TNF)的相关因素(如肿瘤坏死因子家族受体蛋白、肿瘤坏死因子家族配体、TRAIL、TRAIL-R1或TRAIL-R2的抗体);激酶抑制剂(例如,表皮生长因子受体(EGFR)激酶抑制剂,血管生长因子受体(VGFR)激酶抑制剂,碱性成纤维细胞生长因子受体(FGFR)激酶抑制剂,血小板衍生生长因子受体(PDGFR)激酶抑制剂,和Bcr-Abl激酶抑制剂(如GLEEVEC));反义分子;抗体(例如,HERCEPTIN、RITUXAN、ZEVALIN和AVASTIN);抗雌激素(如他莫昔芬和雷洛昔芬);抗雄性激素(如氟他胺、比卡鲁胺、非那雄胺、氨基导眠能、酮康唑和皮质类固醇);环氧合酶2(COX-2)抑制剂(如塞来昔布、美洛昔康、NS-398和非甾体抗炎药(NSAID));消炎药物(如保泰松、DECADRON、DELTASONE、地塞米松、dexamethasone intensol、DEXONE、HEXADROL、羟氯喹、METICORTEN、ORADEXON、ORASONE、羟基得泰松、PEDIAPRED、保泰松、PLAQUENIL、强的松(prednisolone)、强的松(prednisone)、PRELONE和TANDEARIL);和癌症化疗药物(如伊立替康(CAMPTOSAR)、CPT-11,氟达拉滨(FLUDARA)、达卡巴嗪(DTIC)、地塞米松、米托蒽醌、MYLOTARG、VP-16、顺铂、卡铂、奥沙利铂、5-FU、阿霉素、吉西他滨、硼替佐米、吉非替尼、贝伐单抗、TAXOTERE或TAXOL);细胞信号分子;神经酰胺和细胞因子;星形孢菌素,及类似物。
在其他一些实施例中,本发明的组合物和方法提供了通式Ⅰ-Ⅺa的化合物和至少一种选自由烷化剂、抗代谢药物、天然产品(例如,来自草药和其他植物和/或动物的化合物)的抗过度增生或抗肿瘤剂。
适用于本发明组合物和方法的烷化剂包括但不限于:1)氮芥类(如氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、马法兰(L-苯基丙氨酸氮芥)和苯丁酸氮芥);2)乙烯亚胺类和甲基三聚氰胺类(如六甲基三聚氰胺、噻替哌);3)烷基磺酸盐(如马利兰);4)亚硝脲类(例如,卡莫司汀(BCNU);洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(甲基-CCNU)和菌素(菌素))和5)三氮烯类(如达卡巴嗪(DTIC;二甲基三氮烯基咪唑甲酰胺)。
在一些实施例中,适用于本发明组合物和方法的抗代谢药物包括但不限于:1)叶酸类似物(如甲氨蝶呤(甲氨蝶呤));2)嘧啶类似物(例如,氟脲嘧啶(5-氟尿嘧啶;5-FU)、氟尿苷(氟代脱氧尿苷;FudR)和阿糖胞苷(阿糖胞苷));及3)嘌呤类似物(如巯基嘌呤(6-巯基嘌呤;6-MP)、硫鸟嘌呤(6-硫鸟嘌呤、TG)和喷司他丁(2′-脱氧柯福霉素))。
在其他一些实施例中,适用于本发明组合物和方法的化疗剂包括但不限于:1)长春花生物碱(如长春碱(VLB)、长春新碱);2)鬼臼乙叉甙类(例如,依托泊苷、替尼泊甙);3)抗生素(如更生霉素(放线菌素D)、柔红霉素(柔红霉素、红比霉素)、阿霉素、博莱霉素、光辉霉素(神霉素)和丝裂霉素(丝裂霉素C));4)酶(如L-门冬酰胺);5)生物反应调节剂(如干扰素α);6)铂配合络合物(如顺铂(cis-DDP)和卡波铂);7)蒽醌类(例如,米托蒽醌);8)取代脲类(如羟基脲);9)甲基肼衍生物(如甲基苄肼(N-甲基肼;MIH));10)肾上腺皮质抑制剂(例如,米托坦(o,p’-DDD)和氨鲁米特);11)肾上腺皮质甾类(如强的松);12)孕激素类(如羟基己酸,醋酸甲孕酮和甲地孕酮);13)雌激素类(如己烯雌酚和炔雌醇);14)抗雌激素类(如他莫昔芬);15)雄激素类(如丙酸睾丸酮和氟羚甲基睾丸素);16)抗雄激素类(如氟他胺);以及17)促性腺激素释放激素类似物(如亮丙瑞林)。
通常用于癌症治疗中的任何溶瘤剂均可用于本发明的组合物和方法中。例如,美国食品药品管理局批准的可在美国使用的溶瘤剂处方。美国F.D.A的国际对口机构批准的类似处方。表1提供了已批准可用于美国的例举性抗肿瘤剂的列表。本领域技术人员应能意识到,对于例举性的药剂来说,所有美国批准的化疗药物上必需的“产品商标”均描述了核准的适应症、剂量信息、毒性数据等等。
表1
抗癌剂还包括被认为具有抗癌活性但目前仍未得到美国食品药品管理局或其他相关机构批准或正处于新用途的评估中的化合物。例子包括但不限于:3-AP、12-O-tetradecanoylphorbol-13-醋酸盐、17AAG、852A、ABI-007、ABR-217620、ABT-751、ADI-PEG 20、AE-941、AG-013736、AGRO100、阿拉诺新、AMG 706、抗体G250、抗瘤酮、AP23573、apaziquone、APC8015、阿替莫得、ATN-161、atrasenten、阿扎胞苷、BB-10901、BCX-1777、贝伐单抗、BG00001、比卡鲁胺、BMS 247550、硼替佐米、苔藓抑素-1、布舍瑞林、骨化三醇、CCI-779、CDB-2914、头孢克肟、西妥昔单抗、CG0070、cilengitide、克罗拉滨、康普立停A4磷酸盐、CP-675,206、CP-724,714、CpG 7909、姜黄素、地西他滨、DENSPM、度骨化醇、E7070、E7389、海鞘素743、efaproⅪral、依洛尼赛、EKB-569、enzastaurin、埃罗替尼、eⅪsulind、fenretinide、flavopiridol、氟达拉滨、氟他米特、福莫司汀、FR901228、G17DT、galⅨⅠmab、吉非替尼、染料木素、glufosfamide、GTI-2040、histrelin、HKI-272、高三尖杉酯碱、HSPPC-96、hu14.18-白介素-2融合蛋白、HuMaX-CD4、伊洛前列素、咪喹莫特、因福利美、白介素-12、IPI-504、irofulven、Ⅸabepilone、拉帕替尼、lestaurtinib、亮丙瑞林、LMB-9免疫毒素、lonafarnib、lunilⅨⅠmab、马琳酰胺、MB07133、MDX-010、MLN2704、单克隆抗体3F8、单克隆抗体J591、motexafin、MS-275、MVA-MUC1-IL2、尼鲁米特、nitrocamptothecin、诺拉曲塞二盐酸化物、他莫昔芬、NS-9、O6-benzylguanine、oblimersensodium、ONYX-015、oregovomab、OSI-774、panitumumab、伯尔定、PD-0325901、培美曲赛、PHY906、吡格列酮、吡非尼酮、pⅨantrone、PS-341、PSC 833、PXD101、pyrazoloacridine、R115777、RAD001、ranpirnase、蝴蝶霉素类似物、血管抑素蛋白、rhuMab 2C4、罗格列酮、路比特康、S-1、S-8184、satraplatin、SB-、15992、SGN-0010、SGN-40、sorafenib、SR31747A、ST1571、SU011248、suberoylanilide hydroxamic acid、苏拉明、talabostat、talampanel、tariquidar、特癌适、TGFa-PE38免疫毒素、沙利度胺、胸腺法新、tipifarnib、替拉扎明、TLK286、曲贝替定、三甲曲沙葡糖醛酸脂、TroVaX、UCN-1、丙戊酸、长春氟宁、VNP40101M、volocⅨⅠmab、vorinostat、VX-680、ZD1839、ZD6474、齐留通和zosuquidar三盐酸盐。
在一个实施例中,抗癌剂选自由泰索帝(taxotere)、健择(gemcitabine)、拉帕(lapatinib)(Tykerb)和依托泊苷组成的组群。
为了获得更为详细的抗癌剂和其他治疗剂的介绍,本领域技术人员可从许多指导性手册中获得,包括但不限于Eds.Hardman等人,the Physician′s Desk Reference and to Goodman andGilman′s″Pharmaceutical Basis of Therapeutics″第十版,2002。
本发明提供了给予通式Ⅰ-Ⅺa的化合物以及同时进行放射治疗的方法。本发明并不受到用来给动物施用的治疗剂量的放射用采用的类型、量或传递和给药系统的限定。例如,动物可以接受光子放射治疗、粒子放射线治疗、其他类型的放射治疗及其组合。在一些实施例中,可用线性加速器来给予动物放射。在其他一些实施例中,用伽马刀来实施放射。
放射的来源可以是从外部或内部给予动物的。外部放射治疗最为常用,包括利用例如线性加速器将高能放射束透过皮肤直接定位到肿瘤部位上。当放射束定位在肿瘤部位时,它几乎无法避开正常、健康组织的曝光。然而,目前通常认为动物能较好地忍受外部放射。内部放射治疗包括在体内肿瘤部位上或附近植入放射源,诸如珠、线、小球、胶囊、颗粒等,包括特异性靶向癌细胞(利用可与癌细胞结合配基相连接的颗粒)的给药系统的使用。这种植入物可治疗后可以除去或保留在体内不产生作用。内部放射治疗的类型包括但不限于近距离放射治疗,组织间照射,腔内照射、放射免疫疗法,及类似方法。
动物可以任选地接受放射敏化剂(例如甲硝唑,米素硝唑,动脉内溴苷,静脉碘脱氧尿苷(IudR)、硝基咪唑、5-取代-4-硝基咪唑类、2H-异吲哚二酮、[[(2-溴乙基)氨基]甲基]-硝基-1H-咪唑-1-乙醇、硝基苯胺衍生物、亲和DNA的低氧选择性细胞毒素、卤代DNA的配体、1,2,4苯并三吖嗪氧化物、2-硝基咪唑类衍生物、含氟硝基咪唑衍生物、苯甲酰胺、烟酰胺、吖啶-嵌入剂、5-thiotretrazole衍生物、三硝基-1,2,4-三氮唑、4,5-二硝基咪唑衍生物、hydroxytexaphrins、顺铂、丝裂霉素、tiripazamine、亚硝基脲、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、博莱霉素、长春新碱、卡铂、表阿霉素、阿霉素、环磷酰胺、长春地辛、依托泊苷、紫杉醇、热(高温)等等),放射保护剂(例如半胱胺、磷酸二氢氨烷基磷酸酯、氨磷汀(WR 2721)和IL-1、IL-6等)。放射敏化剂能强化肿瘤细胞的杀灭。放射保护基能保护健康组织不受放射的不良作用的影响。
可以给予动物任意类型的放射,只要放射剂量是患者在不产生无法接受的副作用的情况下能容忍的即可。适宜类型的放射疗法包括例如电离(电磁)放射治疗(如X射线或伽玛射线)或粒子放射线治疗(例如,高线性能量放射)。电离放射是指具有足以产生电离,即获得或失去电子的粒子或光子的放射(如US5770581所述的,该文献在此全文引入作为参考)。放射的效应至少部分是可被医生所控制的。放射的剂量优选是将最大靶细胞暴露的量分次给予,减少毒性。
能给予动物的放射总量优选是大约0.01Gray(Gy)至大约100Gy。更优选地,在整个治疗过程中可以给予大约10Gy至大约65Gy(例如,大约15Gy、20Gy、25Gy、30Gy、35Gy、40Gy、45Gy、50Gy、55Gy或60Gy)。虽然在一些实施例中,在一天中给予了总剂量的放射,但最理想地还是将总剂量在几天中分次给予。优选地,在至少大约3天的疗程中给予放射,例如,至少5、7、10、14、17、21、25、28、32、35、38、42、46、52或56天(大约1-8周)。因此,放射的每日剂量是接近1-5Gy(例如,大约1Gy、1.5Gy、1.8Gy、2Gy、2.5Gy、2.8Gy、3Gy、3.2Gy、3.5Gy、3.8Gy、4Gy、4.2Gy或4.5Gy),优选1-2Gy(例如,1.5-2Gy)。放射的每日剂量应足以诱导目标细胞的破坏。如果持续了一个周期,则优选不是每日给予放射,借此让动物休息以及让治疗效果得以实现。例如,理想地连续5天给予放射,然后2天不给药,作为一周的治疗,借此每周可以有2天休息。然而,放射也可以按1天/周、2天/周、3天/周、4天/周、5天/周、6天/周、或总共7天/周的频率给予,这取决于动物的反应性和任意潜在的副作用。可以在治疗周期的任何时间开始放射治疗。优选地,在第1周或第2周开始给予放射,并持续整个治疗周期。例如,在治疗例如实体瘤的共6周的治疗周期的第1-6周或第2-6周中给予放射。可选地,在包含5周的治疗周期的第1-5周或第2-5周给予放射。然而,安排表并不意欲对本发明做出限定。
抗菌治疗剂也可用作本发明的治疗剂。任意可杀灭、抑制或以其他方式衰减微生物有机体功能的药剂以及任意具有这种功能的药剂均可使用。抗菌剂包括但不限于:单独使用或组合使用的,天然和合成抗生素、抗体、抑制蛋白(如防御素)、反义核酸、膜破坏剂及类似物。事实上,任何类型的抗生素均可使用,包括但不限于抗菌剂,抗病毒制剂,抗真菌剂,等等。
在本发明的一些实施例中,通式Ⅰ-Ⅺa的化合物以及一种或多种治疗剂或抗癌剂可按以下一种或多种方式一同给予动物:不同的周期性、不同时间,不同浓度,不同的给药途径、在不同的组合物中等。在一些实施例中,在治疗或抗癌剂之前给予这些化合物,例如,在给药治疗或抗癌剂的0.5、1、2、3、4、5、10、12或18小时、1、2、3、4、5或6天、1、2、3或4周之前给予。在一些实施例中,在治疗或抗癌剂之后给予这些化合物,例如在施用抗癌剂的0.5、1、2、3、4、5、10、12或18小时、1、2、3、4、5或6天、1、2、3或4周后给予。在一些实施例中,同时但在不同的时间表给予化合物和治疗或抗癌剂,例如每天给予这些化合物,但治疗或抗癌剂是一周一次、两周一次、三周一次或四周一次给药。在其他实施例中,一周给药一次这些化合物,但治疗或抗癌剂是每天、一周一次、两周一次、三周一次或四周一次给药。
在本发明范围内的组合物包括所有组合物,其中本发明的化合物的含量是足以实现其预期目的的量。虽然个体的需求各不相同,但本领域技术人员可测定每种成分的有效量的最优范围。通常,化合物可以根据具有与细胞凋亡的诱导相关的紊乱症的哺乳动物的体重按照0.0025-50mg/kg的剂量每日口服或用其等量的可药用盐给予哺乳动物,例如人类。例如,口服给药大约0.01至大约25mg/kg来治疗、改善或预防此类紊乱症。对于肌肉注射来说,剂量通常为大约口服剂量的一半。例如,适宜的肌肉剂量为大约0.0025至大约25mg/kg,例如大约0.01至大约5mg/kg。
口服剂量单元可以是大约0.01至大约1000mg,例如,大约0.1至大约100mg的化合物。单元剂量可以每日给药一次或多次,以一个或多个包含大约0.1至大约10,优选大约0.25至大约50mg化合物或其溶剂化物的片剂或胶囊的形式。
在常规的制剂中,化合物在载体中的浓度为大约0.01-100mg/克。在一个实施例中,化合物的浓度是大约0.07-1.0mg/ml,例如,大约0.1-0.5mg/ml,例如,大约0.4mg/ml。
除了施用未经处理的化学制品形式的化合物之外,本发明的化合物还可作为包含适当的可药用载体的药物制剂的一部分进行给药,载体包括能有助于将化合物成型为可药用制剂的辅料和助剂。优选地,这些制剂,特别是可以经口服或局部给药的制剂;以及可用于优选给药类型的制剂,诸如片剂、糖丸、缓释锭剂和胶囊、清洗嘴巴的药剂和漱口水、凝胶、液体悬浮液、洗发剂、发胶、香波;以及可直肠给药的制剂,诸如栓剂;以及可经静脉灌注、注射,局部地或口服地给药的适宜的溶液,均包含大约0.01-99%,例如大约0.25-75%的活性化合物以及辅料。
本发明的药物组合物可施用给任何希望得到本发明的化合物的有益效果的动物。这些动物中最重要的就是哺乳动物,例如,人类,但本发明并不意欲受到此限制。其他动物包括兽医学涵盖的动物(牛、羊、猪、马、狗和猫等)。
上述化合物和药物组合物可经能实现预期目的的任何方式给药。例如,可以通过静脉、皮下、静脉注射、肌肉注射、腹腔内、经皮、颊、鞘内、颅内、鼻腔或局部途径给药。可选地或同时地,给药可经口服途径进行。给药的剂量将取决于年龄、健康程度、接受者的体重、并发治疗的种类、以及如果有的话,治疗的次数以及预期的效果本身来确定。
本发明的药物制剂可通过它本身已知的方式制备,例如,通过常规的混合物、制粒、制丸、溶解或冷冻干燥步骤。因此,可通过合并活性化合物和固体辅料,以及如果需要的话在加入适当的助剂后,任选地碾磨得到的混合物和制备混合物的颗粒,得到片剂或糖丸内核,由此可制得用于口服的药物制剂。
适当的辅料是,更具体地,填充剂如糖,例如乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨醇,纤维素制剂和/或磷酸钙,例如磷酸三钙或磷酸氢钙;以及粘结剂,如淀粉糊,可使用例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要,还可加入崩解剂,例如上述淀粉和羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或褐藻酸或其盐,如海藻酸钠。助剂首先是流量调节剂和润滑剂,例如硅石,滑石,硬脂酸盐类,如镁硬脂酸钙,硬脂酸和/或聚乙二醇。糖丸内核可进行适当的包衣,如果需要的话,是对胃液具有抗性的包衣。出于这个目的,可以使用浓缩的糖液,可任选地包括阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适当的有机溶剂或溶剂混合物。为了制得能抵抗胃液的包衣,可以使用适当的纤维素制剂的溶液,诸如邻苯二甲酸乙酰纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。片剂或糖丸的包衣中还可加入染料或色素,例如,为了识别或为了标明活性化合物剂量的组合物。
其他可用于口服的药物制剂包括由明胶制成的推进式胶囊、以及由明胶和诸如甘油或山梨醇等的增塑剂制成的密闭的软胶囊。推进式胶囊可包含与如乳糖的填充剂、如淀粉的粘合剂和/或如滑石粉或硬脂酸镁的润滑剂以及任选的稳定剂混合的颗粒形式的活性化合物。在软胶囊中,活性化合物优选地溶解或悬浮在适当的液体中,诸如脂肪油或液体石蜡。此外,还可加入稳定剂。
可直肠给药的可能的药物制剂包括例如栓剂,它由一种或多种活性化合物以及栓剂基质组成。适当的栓剂基质是例如天然或人工合成的甘油三酯或石蜡烃。此外,还可使用明胶直肠胶囊,由活性化合物和基质的组合构成。可能的基质材料包括例如液体甘油三酯、聚乙二醇或石蜡烃。
适用于胃肠外给药的药物制剂包括水溶性类型的活性化合物的水溶性溶液,包括水溶性盐和碱性溶液。此外,可以适当的油性注射液悬浮液形式的活性化合物的悬浮液进行给药。适宜的亲脂性溶剂或载体例如香油或合成脂肪酸酯,例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇400。水溶性注射悬浮液可含有能提高悬浮液年度的成分,包括例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖。可选地,悬浮液也可含有稳定剂。
本发明的局部使用的组合物可通过选择适当的载体制剂成油、面霜、乳液、药膏等。适宜的载体包括植物或动物油、白矿油(白软石蜡),支链脂肪或油,动物脂肪和高分子量醇(大于C12以上)。优选的载体是可溶解活性成分的。如果需要,还可加入乳化剂、稳定剂、保湿剂和抗氧化剂以及染色剂或香味剂。此外,可在这些局部制剂中使用经皮渗透促进剂、在美国专利号3989816和4444762可看到这种强化剂的例子。
面霜优选由矿物油、自乳化蜂蜡和水的混合物制成,在混合物中掺入溶解在少量油,诸如杏仁油中的活性成分。这种面霜的一个典型实例中含有大约40份水、大约20份蜂蜡、大约40份矿物油和大约1份杏仁油。
药膏可通过混合活性成分的植物油诸如杏仁油溶液与暖和的软石蜡以及使混合物冷却制得。这种药膏的一个典型实例中含有大约30%重量杏仁油和大约70%重量白软石蜡。
化妆水可通过将活性成分溶解在适宜的高分子量醇诸如丙二醇或聚乙二醇中方便地制得。
在某些方法,本发明涉及了下述特定的实例:
I.一种化合物,通式I为
其中:
A1和A2独立地选自由氢和任选取代的烷基组成的组群,其中当V是O时不存在A2;
V选自由N、CH和O组成的组群;
W选自由CH和N组成的组群;
X选自由氢、任选取代的烷基和芳烷基组成的组群;
Y选自由CON(R1)、N(R1)CO、C(O)O、OC(O)、(CH2)1-3组成的组群,其中一个或多个CH2可被O、S、或NR1、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基取代;
Z是(CR2aR2b);
D是(CR3aR3b)n-U-(CR4aR4b)m;
U选自由CR5aR5b和NR6组成的组群;
J是(CR7aR7b)p-L-(CR8aR8b)q;
T是任选取代的杂芳基;
n、m、p和q独立地选自由:0-5;
r是0-3;
R1选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群;
每个R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R7a、R7b、R8a、R8b独立地选自由:氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群;
R6选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环和COR9组成的组群;
L选自由O、S、NR1、NCOR9、CR7aR7b、C=O、C=S和C=NR1组成的组群;以及
R9选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群;
或其可药用盐或其前药。
Ⅱ.Ⅰ的化合物,其中n是1,m是1或2,p是0,L是CR7aR7b,q是1,以及R3a、R3b、R4a、R4b、R7a、R7b、R8a、R8b是氢。
Ⅲ.Ⅱ的化合物,其中Y是CON(H),W是CH,r是0,V是N。
Ⅳ.Ⅰ的化合物,通式为Ⅱ:
V.Ⅳ的化合物,其中n是1,m是1或2,p是0,L是CH2,q是1,以及R3a、R3b、R4a、R4b、R7a、R7b、R8a、Rab是氢。
Ⅵ.V的化合物,Y是CON(H),W是CH,r是0,V是N。
Ⅶ.Ⅵ的化合物,通式为V:
Ⅷ.Ⅶ的化合物,其中A1是任选取代的烷基,A2是氢。
Ⅸ.Ⅶ的化合物,其中X是任选取代的烷基。
Ⅹ.Ⅶ的化合物,其中U是CH2。
Ⅺ.Ⅶ的化合物,其中U是NR6。
Ⅻ.Ⅺ的化合物,其中R6是COR9。
ⅩⅢ.Ⅻ的化合物,其中R9选自由任选取代的烷基和芳烷基。
ⅩⅣ.Ⅶ的化合物,其中m是2。
ⅩⅤ.Ⅶ的化合物,其中m是1。
ⅩⅥ.Ⅶ的化合物,其中A1是任选取代的烷基,A2是氢,X是任选取代的烷基,U是NR6,R6是COR9,R9选自由任选取代的烷基和芳烷基,m是1。
ⅩⅦ.Ⅰ-ⅩⅤ的化合物,其中T选自由
组成的组群,
其中:
Q选自由O、S和NR12;
R12选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环;
R10a、R10b、R11a、R11b、R11c和R11d独立地选自由:氢、任选取代的烷基、卤烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、羰酰胺基和磺酰基;
Z1、Z2和Z3独立地选自由:CR11e和N,其中Z1、Z2和Z3是中的至少一个是CR11e,以及Z1、Z2和Z3中的至少一个是N;以及
R11e选自由氢、任选取代的烷基、卤烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、羰酰胺基和磺酰基。
ⅩⅧ.ⅩⅥ的化合物,其中T选自由
组成的组群,
其中:
Q选自由O、S和NR12;
R12选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环;以及
R10a、R10b、R11a、R11b、R11c和R11d独立地选自由氢、任选取代的烷基、卤烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、羰酰胺基和磺酰基组成的组群。
ⅪⅩ.ⅩⅧ的化合物,其中T是
ⅩⅩ.ⅪⅩ的化合物,其中R10a是任选取代的芳基,R10b是氢。
ⅩⅪ.ⅩⅧ的化合物,其中T是
ⅩⅫ.ⅩⅪ的化合物,其中R11a选自由任选取代的芳基、芳烷基和任选取代的烷基组成的组群;以及R11b、R11c和R11d分别是氢。
ⅩⅩⅢ.ⅩⅪ的化合物,其中R11d选自由任选取代的芳基、芳烷基和任选取代的烷基组成的组群;R11a、R11b和R11c分别是氢。
ⅩⅩⅣ.化合物ⅩⅫ的化合物,通式为Ⅺa:
其中R9是任选取代的烷基或芳烷基,以及R11a是任选取代的芳基。
ⅩⅩⅤ.Ⅰ的化合物,选自由:
组成的组群;
或其可药用盐或其前药。
ⅩⅩⅥ.一种药物组合物,包含Ⅰ-ⅩⅩⅤ中任一种化合物和可药用载体。
ⅩⅩⅦ.一种诱导细胞内细胞凋亡的方法,包括使细胞与Ⅰ-ⅩⅩⅤ中任一种化合物接触。
ⅩⅩⅧ.一种使细胞对细胞凋亡诱导剂更为敏感的方法,包括使细胞与Ⅰ-ⅩⅩⅤ中任一种化合物接触。
ⅩⅪⅩ.ⅩⅩⅧ的方法,还包括使细胞与细胞凋亡诱导剂接触。
ⅩⅩⅩ.ⅩⅪⅩ的方法,其中所述细胞凋亡诱导剂是化疗剂。
ⅩⅩⅪ.ⅩⅪⅩ的方法,其中所述细胞凋亡诱导剂是放射。
ⅩⅩⅫ.ⅩⅪⅩ的方法,其中所述细胞凋亡诱导剂是肿瘤坏死因子(TNF)、与TNF相关的配基、或TRAIL-R1或TRAIL-R2促效剂。
ⅩⅩⅩⅢ.ⅩⅩⅫ的方法,其中所述与TNF相关的配基选自由TRAMP配基、Fas/CD95配基、TNFR-1配基和TRAIL组成的组群。
ⅩⅩⅩⅣ.ⅩⅩⅩⅢ的方法,其中所述与TNF相关的配基是TRAIL。
ⅩⅩⅩⅤ.ⅩⅩⅩⅣ的方法,其中所述TRAIL-R1或TRAIL-R2促效剂是抗体。
ⅩⅩⅩⅥ.一种治疗、改善或预防动物中与细胞凋亡的诱导相关的紊乱症的方法,包括给药所述动物治疗有效量的Ⅰ-ⅩⅩⅤ任一种的化合物。
ⅩⅩⅩⅦ.ⅩⅩⅩⅥ的方法,还包括施用细胞凋亡诱导剂。
ⅩⅩⅩⅧ.ⅩⅩⅩⅦ的方法,其中所述细胞凋亡诱导剂是化疗剂。
ⅩⅩⅪⅩ.ⅩⅩⅩⅧ的方法,其中所述细胞凋亡诱导剂是放射。
ⅩL.ⅩⅩⅩⅦ的方法,其中所述细胞凋亡诱导剂是肿瘤坏死因子(TNF)、与TNF相关的配基或TRAIL-R1或TRAIL-R2促效剂。
ⅩLⅠ.ⅩL的方法,其中所述与TNF相关的配基选自由TRAMP配基、Fas/CD95配基、TNFR-1配基和TRAIL组成的组群。
ⅩLⅡ.ⅩLⅠ的方法,其中所述与TNF相关的配基是TRAIL。
ⅩLⅢ.ⅩLⅡ的方法,其中所述TRAIL-R1或TRAIL-R2促效剂是抗体。
ⅩLⅣ.ⅩⅩⅩⅥ的方法,其中所述与细胞凋亡的诱导相关的紊乱症是过度增生性疾病。
ⅩLV.ⅩLⅣ的方法,其中所述过度增生性疾病的癌症。
ⅩLⅥ.ⅩⅩⅩⅥ的方法,其中在所述细胞凋亡诱导剂之前施用所述Ⅰ-ⅩⅩⅤ的化合物。
ⅩLⅦ.ⅩⅩⅩⅥ的方法,其中在所述细胞凋亡诱导剂之后施用所述Ⅰ-ⅩⅩⅤ的化合物。
ⅩLⅧ.ⅩⅩⅩⅥ的方法,其中所述Ⅰ-ⅩⅩⅤ的化合物与所述细胞凋亡诱导剂同时施用。
ⅩLⅨ.一种治疗、改善或预防动物中过度增生性疾病的方法,包括给所述动物施用治疗有效量的Ⅰ-ⅩⅩⅤ任一种的化合物。
L.ⅩLⅨ的方法,还包括施用抗癌剂。
LⅠ.L的方法,其中所述抗癌剂是细胞凋亡诱导剂。
LⅡ.LⅠ的方法,其中所述细胞凋亡诱导剂是化疗剂。
LⅢ.LⅡ的方法,其中所述细胞凋亡诱导剂是放射。
LⅣ.LⅠ的方法,其中所述细胞凋亡诱导剂是肿瘤坏死因子(TNF)、与TNF相关的配基或TRAIL-R1或TRAIL-R2促效剂。
LⅤ.LⅣ的方法,其中所述与TNF相关的配基选自由TRAMP配基、Fas/CD95配基、TNFR-1配基和TRAIL组成的组群。
LⅥ.LⅣ的方法,其中所述与TNF相关的配基是TRAIL。
LⅦ.LⅣ的方法,其中所述TRAIL-R1或TRAIL-R2促效剂是抗体。
LⅧ.ⅩLⅨ的方法,其中所述过度增生性疾病是癌症。
LⅨ.L的方法,其中在所述抗癌剂之前施用所述Ⅰ-ⅩⅩⅤ的化合物。
LⅩ.L的方法,其中在所述抗癌剂之后施用所述Ⅰ-ⅩⅩⅤ的化合物。
LⅪ.L的方法,其中所述Ⅰ-ⅩⅩⅤ的化合物与抗癌剂同时施用。
LⅫ.L的方法,其中所述抗癌剂选自由taxotere、lapatinib和gemcitabine组成的组群。
LⅩⅢ.一种预防或抑制需要进行相关处理的动物中血管新生的方法,包括给所述动物施用治疗有效量的Ⅰ-ⅩⅩⅤ任一种的化合物。
LⅩⅣ.LⅩⅢ的方法,其中所述动物具有以下的疾病或紊乱:黄斑变性、类风湿关节炎、牛皮癣、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、角膜移植排斥反应、新生血管性青光眼、水晶体后纤维组织增生、虹膜红变、奥斯勒-韦伯综合症、心肌血管新生、斑块新生血管、毛细血管扩张症、血友病关节、血管纤维瘤、伤口肉芽、肠道粘连、动脉粥样硬化、硬皮病和增生性疤痕。
LⅩⅤ.一种试剂盒,包含Ⅰ-ⅩⅩⅤ任一种的化合物和给动物施用所述化合物的说明书。
LⅩⅥ.LⅩⅤ的试剂盒,还包括抗癌剂。
LⅩⅦ.LⅩⅥ的试剂盒,其中所述抗癌剂是细胞凋亡诱导剂。
LⅩⅧ.LⅩⅦ的试剂盒,其中所述细胞凋亡诱导剂是化疗剂。
LⅪⅩ.LⅩⅦ的试剂盒,其中所述细胞凋亡诱导剂是肿瘤坏死因子(TNF)、与TNF相关的配基或TRAIL-R1或TRAIL-R2促效剂。
LⅩⅩ.LⅪⅩ的试剂盒,其中所述与TNF相关的配基选自由TRAMP配基、Fas/CD95配基、TNFR-1配基和TRAIL组成的组群。
LⅩⅪ.LⅩⅩ的试剂盒,其中所述与TNF相关的配基是TRAIL。
LⅩⅫ.LⅪⅩ的试剂盒,其中所述TRAIL-R1或TRAIL-R2促效剂是抗体。
LⅩⅩⅢ.LⅩⅤ的试剂盒,其中所述说明书是用于对具有过度增生性疾病的动物施用所述化合物的说明。
LⅩⅩⅣ.LⅩⅩⅢ的试剂盒,其中所述过度增生性疾病的癌症。
LⅩⅩⅤ.制备通式Ⅻ
的化合物的方法,其中
R13选自由N(H)P1和组成的组群;
P1是氨基保护基;
A1和A2独立地选自由氢和任选取代的烷基组成的组群,其中当V是O时不存在A2;
V选自由N、CH和O组成的组群;
W选自由CH和N组成的组群;
Ⅹ选自由氢、任选取代的烷基和芳烷基组成的组群;
Y选自由CON(R1)、N(R1)CO、C(O)O、OC(O)、(CH2)1-3组成的组群,其中一个或多个CH2可被O、S、或NR1、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基取代;
Z是(CR2aR2b)r;
U选自由CR5aR5b和NR6组成的组群;
m是1或2;
r是0-3;
R1选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群;
每个R2a、R2b、R5a和R5b独立地选自由:氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群;
R6选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环和COR9组成的组群;
R9选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群;以及
R10a和R10b独立地选自由:氢、任选取代的烷基、卤烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群,包括:
a)缩聚通式ⅩⅢ的化合物
和氨,得到通式ⅩⅣ的化合物
b)将通式ⅩⅣ的化合物转化为通式ⅩⅤ的化合物
c)缩聚通式ⅩⅤ的化合物和通式ⅩⅥ的化合物,
其中L2是离去基团,得到通式ⅩⅦ的化合物,
以及b)环化通式ⅩⅦ的化合物,得到通式Ⅻ的化合物。
LⅩⅩⅥ.LⅩⅩⅤ的方法,其中L2选自由Cl和Br组成的组群。
LⅩⅩⅦ.LⅩⅩⅥ的方法,其中L2是Br。
LⅩⅩⅧ.LⅩⅩⅥ的方法,其中R10a是任选取代的芳基。
LⅩⅪⅩ.LⅩⅩⅤ的方法,其中m是1。
LⅩⅩⅩ.LⅩⅩⅤ的方法,其中R13是-N(H)P1。
LⅩⅩⅪ.LⅩⅩⅩ的方法,其中P1选自由叔丁氧基羰基和苄氧羰基组成的组群。
LⅩⅩⅫ.LⅩⅩⅤ的方法,其中R13是
LⅩⅩⅩⅢ.LⅩⅩⅫ的方法,其中Y是CON(H),W是CH,r是0和V是N。
LⅩⅩⅩⅣ.LⅩⅩⅤ的方法,其中U是NR6,R6是COR9。
LⅩⅩⅩⅤ.一种制备通式ⅩⅧ
的化合物的方法,其中
R13选自由N(H)P1和组成的组群;
P1是氨基保护基;
A1和A2独立地选自由氢和任选取代的烷基,其中当V是O时不存在A2组成的组群;
V选自由N、CH和O组成的组群;
W选自由CH和N组成的组群;
X选自由氢、任选取代的烷基和芳烷基组成的组群;
Y选自由CON(R1)、N(R1)CO、C(O)O、OC(O)、(CH2)1-3,其中一个或多个CH2可被O、S、或NR1、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基取代组成的组群;
Z是(CR2aR2b)r;
U选自由CR5aR5b和NR6组成的组群;
m是1或2;
r是0-3;
R1选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群;
每个R2a、R2b、R5a和R5b独立地选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群;
R6选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环和COR9组成的组群;
R9选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群;
R11a、R11b、R11c和R11d独立地选自由氢、任选取代的烷基、卤烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、羰酰胺基和磺酰基组成的组群,以及
R12选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群,包括
a)缩聚通式ⅩⅢ的化合物
与通式ⅪⅩ的化合物
得到通式ⅩⅩ的化合物
以及b)环化通式ⅩⅩ的化合物,得到通式ⅩⅤⅢ的化合物。
LⅩⅩⅩⅥ.LⅩⅩⅩⅤ的方法,其中R12是氢。
LⅩⅩⅩⅦ.LⅩⅩⅩⅤ的方法,其中R11a是任选取代的苯基。
LⅩⅩⅩⅧ.LⅩⅩⅩⅤ的方法,其中m是1。
LⅩⅩⅪⅩ.LⅩⅩⅩⅤ的方法,其中R13是-N(H)P1。
ⅩC.LⅩⅩⅪⅩ的方法,其中P1选自由叔丁氧基羰基和苄氧羰基组成的组群。
ⅩCI.LⅩⅩⅩⅤ的方法,其中R13是
ⅩCⅡ.ⅩCⅠ的方法,其中Y是CON(H),W是CH,r是0,V是N。
ⅩCⅢ.LⅩⅩⅩⅤ的方法,其中U是NR6,R6是COR9。
ⅩCⅣ.一种制备通式ⅩⅪ
的化合物的方法,
其中:
A1和A2独立地选自由:氢和任选取代的烷基组成的组群,其中当V是O时不存在A2;
V选自由N、CH和O;
W选自由CH和N;
X选自由氢、任选取代的烷基和芳烷基;
Z是(CR2aR2b)r;
U选自由CR5aR5b和NR6;
m是1或2;
r是0-3;
每个R2a、R2b、R5a和R5b独立地选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群;
R6选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环和COR9组成的组群;
R9选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群;以及
T是任选取代的杂芳基,包括:
使通式ⅩⅩⅢ的化合物
与通式ⅩⅩⅣ的化合物发生反应
其中L1是离去基团,得到通式ⅩⅩ的化合物I。
ⅩCV.ⅩCⅣ的方法,其中W是CH,V是N。
ⅩCⅥ.ⅩCⅣ的方法,其中T选自由
组成的组群,
其中:
Q选自由O、S和NR12组成的组群;
R12选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群;以及
R10a、R10b、R11a、R11b、R11c和R11d独立地选自由氢、任选取代的烷基、卤烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、羰酰胺基和磺酰基组成的组群。
ⅩCⅦ.ⅩCⅣ的方法,其中U是CH2。
ⅩCⅧ.ⅩCⅣ的方法,其中U是NCOR9。
ⅩCⅨ.ⅩCⅧ的方法,其中R9是任选取代的烷基。
C.ⅩCⅣ的方法,其中L1选自由-Cl和-OH组成的组群。
CⅠ.C的方法,其中L1是-OH以及缩聚是在活化剂存在的情况下进行的。
CⅡ.ⅩCⅣ的方法,其中所述通式ⅩⅩⅢ的化合物可由从通式ⅩⅫ的化合物上除去P1制得
其中P1是氨基保护基。
CⅢ.CⅡ的方法,其中P1选自由叔丁氧基羰基和苄氧羰基组成的组群。
CⅣ.一种化合物,通式ⅩⅫ为:
其中:
T是任选取代的杂芳基;
m是1或2;
U是CH2或NR6
R6选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环和COR9组成的组群;
R9选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群;以及
P1是氨基保护基。
CⅤ.化合物CⅣ,其中P1选自由叔丁氧基羰基和苄氧羰基组成的组群。
CⅥ.一种化合物,通式ⅩⅩⅤ为
其中:
T是任选取代的杂芳基;
m是1或2;
U是CH2或NR6
R6选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环和COR9组成的组群;
R9选自由氢、任选取代的烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的组群;
X选自由氢、任选取代的烷基和芳烷基组成的组群;
A1选自由氢和任选取代的烷基组成的组群;以及
P1是氨基保护基。
CⅦ.CⅥ的化合物,其中P1选自由叔丁氧基羰基和苄氧羰基组成的组群。
CⅧ.CⅦ的化合物,结构是
以下实施例是示例性的,而非对本发明的方法和组合物做出限定。本领域技术人员在本发明的实质和范围内可容易地对临床治疗中通常出现的多种条件和参数做出其他适宜的变型和改良。
实施例1
共价受限的Smac模拟物的合成
常规方法:得到质子频率为300MHz的NMR谱。内标物的1H的化学位移是Me4Si(0.00ppm)、CHCl3(7.26ppm)、CD2HOD(3.31ppm)或DHO(4.79ppm)。内标物的13C化学位移是CDCl3(77.00ppm)、CD3OD(49.00ppm)或1,4-二恶烷(67.16ppm)。在室温中测定旋光度。本发明的化合物可经反相HPLC(溶剂为0.1%TFA的水溶液和0.1%TFA的乙腈溶液)提纯并分离为TFA盐。
常规步骤A(羧酸和胺的缩聚):
在底物的CH2Cl2溶液(20mg/mL次要底物(minor substrate))中加入EDC(1.1eq per氨基)、HOBt(1.1eq per氨基)和N,N-二异丙基乙基胺(4eq per氨基),0℃下搅拌。在室温中搅拌混合物8小时,随后浓缩。用色谱法纯化剩余物,得到产物。
常规步骤B(Boc的脱保护):
在底物的甲醇溶液(20mg/mL)中加入1,4-二恶烷(4M,10-20eq per Boc)的HCl溶液中。在室温中搅拌溶液过夜,随后浓缩,得到产物。
实施例2
Smac模拟物中间体的合成
可利用方案1-7描述的方法合成构象受限的Smac模拟物的合成过程中的中间体。
方案1
方案1示出了中间体5和7的合成过程。可根据报道的方法(参见(1)Zhang,J.;Xiong,C.;Wang,W.;Ying,J.;Hruby,V.,J.Org.Lett.,2002,4(23),4029-4032;(2)Polyak,F.和Lubell,W.D.J.Org,Chem.1998,63,5937-5949;以及(3)Tetrahedron Letters 2005,46,945-947。)的5个步骤从焦谷氨酸1制成以两个非对映体和R型异构体为主要产物(比例是大约4∶1)的混合物形式的化合物2。除去2中的Boc基,随后与N-α-(叔丁氧羰基)-N-β-(苯氧羰基)-L-二氨基-丙酸(Boc-Dap(Z)-OH)缩聚,得到酰胺3。臭氧氧化3中的C-C双键,获得醛4。4中的Cbz基发生断裂,得到的胺与醛基发生分子内缩聚,随后在容器内进行烯胺的还原,持续较长反应时间后,得到化合物5。可选地,脱保护4中的CBz基,分子内环化,分离烯胺中间体并还原,得到5。在这个转化过程中,只得到化合物5而未检测到其异构体,表明在这种条件下来自次要异构体的氨基醛不发生环化。
在化合物2(540mg,2mmol)的20mL甲醇溶液中加入4mL 4N HCl的1,4-二恶烷溶液。室温下搅拌溶液过夜,随后浓缩,得到铵盐。在该盐15mL的二氯代甲烷混合物中加入1.17g(2.4eq)Boc-Dap(Z)-OH·DCHA、460mg(2.4mmol)EDC、320mg(2.4mmol)HOBt和3mLN,N-二异丙基乙基胺。室温下搅拌溶液过夜,随后浓缩。用色谱法精制剩余物,得到化合物3(YP-348)(580mg,59%)。1H NMR(300MHz,CDCl3,TMS)(主要异构体)δ7.34-7.28(m,5H),5.80-5.77(m,1H),5.59(m,1H),5.36-5.33(d,J=10.0Hz,2H),5.19-5.01(m,4H),4.67-4.62(m,1H),4.47-4.44(m,1H),3.76-3.74(s,1H),3.74-3.71(s,2H),2.32-2.30(m,1H),2.16-2.12(m,1H),1.99-1.95(m,2H),1.42(s,9H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.4,170.5,156.5,155.2,136.4,134.6,133.8,128.3,127.9,118.5,117.1,80.0,66.6,59.7,58.2,52.6,43.4,29.2,28.1,26.6。
在-78℃℃时20mL化合物3(490mg,1mmol)的CH2Cl2溶液中通入臭氧,直至颜色转变为淡蓝色。通入多于15分钟的臭氧,随后通入空气以除去过量臭氧。在加入3mL Et3N后,加热混合物至室温,搅拌1小时。蒸发溶剂,用色谱法精制剩余物,得到醛4(YP-367)(340mg,69%)。1H NMR(300MHz,CDCl3,TMS)(主要异构体)δ9.78-9.67(m,1H),7.53-7.32(m,5H),5.44(s,1/2H),5.32(s,1/2H),5.15-5.06(m,2H),4.64(m,1H),4.40-4.39(m,1H),3.78-3.76(s,3/2H),3.76-3.74(s,3/2H),3.48-3.42(m,3H),2.78-2.52(m,1H),2.40-2.20(m,1H),2.16(m,2H),2.06-1.89(m,1H),1.44-1.43(m,9H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ200.3,199.5,172.6,172.2,170.3,156.5,136.4,128.4,128.0,66.7,59.7,59.1,54.3,52.4,52.3,48.4,43.3,29.6,28.2,21.0。
在化合物4(290mg,0.6mmol)的20mL异丙醇溶液中加入0.2g的10%Pd/C。在室温的H2氛下搅拌混合混合物过夜,用硅藻土过滤并浓缩。将剩余物溶解在干燥的THF中。向该溶液中加入NaBH(OAc)3(380mg,1.8mmol)。室温下搅拌溶液过夜,用CH2Cl2稀释,用盐水洗涤,在Na2SO4上干燥并浓缩。用色谱法精制剩余物,得到化合物5(72mg,35%)。[α]20D-30.2(c=1.7,CHCl3);1H NMR(300MHz,CDCl3,TMS)δ5.45(brd,J=8.0Hz,1H),4.67(m,1H),4.52(t,J=9.0Hz,1H),4.23(m,1H),3.74(s,3H),3.20(m,2H),2.94(m,1H),2.74(dd,J=13.6,10.9Hz,1),2.35(m,1H),2.14(m,1H),1.99(m,1H),1.86-1.74(m,3H),1.66(m,1H),1.43(brs,9H);13C NMR(75MHz,CDCl3,TMS)δ173.42,170.60,155.16,79.68,59.46,58.39,54.92,52.44,46.72,37.45,32.15,29.64,28.29,26.98。
3中C-C双键的与9-BBN发生硼氢化反应,随后碱性氧化得到的硼烷,获得醇6。6与Dess-Martin periodinane进行氧化反应,获得两种醛的混合物,按照与得到化合物5的相同方法进行环化,得到化合物7。与5相同的,在这个转化期间,仅得到了一种异构体。
化合物7的分析数据:[α]20D-23.2(c=1.0,CHCl3);1H NMR(300MHz,CDCl3,TMS)δ5.23(brd,J=8.0Hz,1H),4.79(m,1H),4.65(dd,J=9.7,8.2Hz),4.22(m,1H),3.74(s,3H),3.02-2.80(m,4H),2.38-1.70(m,9H),1.43(brs,9H);13C NMR(75MHz,CDCl3,TMS)δ173.38,171.59,155.09,79.68,62.03,59.82,53.72,53.15,52.48,50.09,34.66,34.55,29.47,28.31,27.33。
方案2
YP-248P的分析数据:1H NMR显示该化合物具有比例为2∶1的两个旋转异构体。1H NMR(300MHz,CDCl3,TMS)δ7.47-7.44(m,1H),7.38-7.32(m,4H),5.65-5.62(d,J=8Hz,1H),5.31-5.16(m,2H),4.64-4.60(m,1H),4.51-4.46(t,J=8Hz,1H),4.24-4.23(m,1H),4.23-4.21(m,1H),3.75(s,1H),3.73(s,2H),3.66-3.63(m,1H),3.63-3.61(m,1H),3.61-3.31(m,1H),2.36-2.34(m,1H),2.11-1.76(m,6H),1.44-1.45(s,9H)。
酰胺中间体的分析数据:1H NMR(300MHz,CDCl3,TMS)δ5.79(brd,J=7.0Hz,1H),4.50-4.35(m,2H),4.05(m,1H),3.98-3.85(m,2H),3.70(s,3H),3.32-3.04(m,2H),2.54(m,1H),2.40-2.26(m,2H),2.25-1.60(m,6H),1.39(s,9H),0.98-0.89(m,6H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ173.12,172.52,168.85,154.69,79.80,59.51,56.11,54.38,53.51,52.23,46.18,42.02,32.51,31.12,28.12,26.54,25.81,22.69,22.40。
方案3
YP-237P的分析数据:[α]20D-21.5°(c=1.0,CHCl3);1H NMR(300MHz,CDCl3,TMS)δ3.71(t,J=6.5Hz,3H),3.60(dd,J=9.0,5.4Hz,1H),3.11(m,1H),2.05(m,1H),1.95-1.63(m,3H),1.46(s,9H),1.25(m,1H),0.89(s,9H),0.05(s,6H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.5,80.8,61.5,60.6,57.5,38.8,31.8,30.4,28.0,25.9,18.2,-5.4;HRMS:calcd.m/z for[M+H]+330.2464:found 330.2466。
YP-238P的分析数据:[α]20D-90.0°(c=1.67,CHCl3);1H NMR显示该化合物具有两个比例为1∶1的旋转异构体。1H NMR(300MHz,CDCl3,TMS)δ7.28(m,5H),5.59(m,1H),5.35(m,1H),5.20-5.05(m,2H),4.85(m,1/2H),4.65(m,1/2H),4.46(m,1H),4.35(m,1H),3.80(m,1/2H),3.70-3.50(m,2H),3.40(m,1H),3.25(m,1/2H),2.32(m,1H),2.20-1.50(m,4H),1.46(s,4.5H),1.44(s,4.5H),1.43(s,4.5H),1.41(s,4.5H);HRMS:calcd m/z 558.2791 for[M+Na]+;found558.2794。
YP-239的分析数据:[α]20D-51.6°(c=1.67,CHCl3);1H NMR显示该化合物具有两个比例为2∶1的旋转异构体。1H NMR(300MHz,CDCl3,TMS)δ9.76(s,2/3H),9.71(s,1/3H),7.40-7.28(m,5H),5.72-5.30(m,2H),5.20-4.95(m,2H),4.90-4.25(m,3H),3.52-3.05(m,3H),2.90-1.60(m,4H),1.50-1.35(m,18H);HRMS:calcd m/z 556.2635 for[M+Na]+;found 556.2629。
YP-239P的分析数据:[α]20D-8.4°(c=0.65,CHCl3);1H NMR(300MHz,CDCl3,TMS)δ5.49(brd,J=8.1Hz,1H),4.70(m,1H),4.41(t,J=9.3Hz,1H),4.30(m,1H),3.25-3.18(m,2H),2.89(m,1H),2.75(dd,J=13.5,11.1Hz,1H),2.34(m,1H),2.18-1.60(m,6H),1.49(s,9H),1.44(s,9H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.8,170.4,155.2,81.7,79.5,60.6,58.5,54.9,52.3,46.9,37.5,32.1,28.3,28.0,27.0;HRMS:calcd m/z 406.2318for[M+Na]+;found 406.2317。
方案4
化合物6可根据文献(Duggan等人,Org.Biomol.Chem.3:2287(2005))中报道的方法进行制备(方案4)。烯烃的减少和苄酯的水解将生成酸7。
方案5
通式A的化合物,其中m是1-2,R10a和R10b独立地是氢、任选取代的烷基、卤烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环,以及U的含义与通式I中所述的相同,可通过方案5示出的方法制得。简而言之,酸a与氨缩聚,得到初级酰胺b。通过室温下与P4S10CH2Cl2溶液的反应b,将初级酰胺选择性转化为硫代酰胺c。c与d反应,其中L2是离去基团,得到e。L2是离去基团。在一个实施例中,d是α-溴酮。e经乙醇回流可环化制得通式A的噻唑(thiozole)。
方案6
通式B的化合物,其中m是1-2,R11a、R11b、R11c和R11d独立地是氢、任选取代的烷基、卤烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、羰酰胺基和磺酰基;R12是氢、任选取代的烷基、卤烷基、芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环,以及U的含义与通式I中所述的相同,可通过方案6示出的方法制得。简而言之,将酸a与取代的二氨基苯b缩聚,得到酰胺c。c经AcOH回流可环化制得通式B的化合物。
方案7
通式C的化合物,其中m是1或2,A1、A2、Z、X、T和U的含义与通式I中所述的相同,可根据方案7示出的方法制得。简而言之,除去a中的Boc保护基可得到胺b。b与相应的Boc保护氨基酸缩聚,得到酰胺c。除去c中的Boc保护基可得到d。用烷基卤取代d引入A1基团或用相应的醛还原性胺化d,得到通式C的Smac模拟物。
方案8
通式D的化合物,其中m是1或2,以及T和R9的含义与通式I中所述的相同,可按方案8所述的方法制得。简而言之,胺a与羧酸R9CO2H或羧酸氯化物R9COCl反应,得到酰胺b。除去b的Boc保护基,得到通式D的化合物。
方案9
通式E的化合物,其中m是1或2,R9含义与通式I中所述的相同,可按方案9所述的方法制得。简而言之,酸1与3-溴-1,2-二胺反应,得到酰胺2。2在乙酸中环化得到苯并咪唑3。Suzuki与芳基硼酸(例如,2-、3-或4-氟代苯基硼酸)耦合,得到4。4经Boc脱保护并与L-N-Boc-N-甲基丙氨酸反应,得到5。Cbz脱保护、与R9CO2H耦合、以及Boc脱保护,得到通式E的化合物。
实施例3
SM-1229的分析数据:1H NMR(300MHz、D2O)δ7.65-7.50(m,2H),7.21(s,1H),7.18-6.96(m,3H),5.20(t,J=6.86Hz,1H),4.70(m,1H),4.20(m,1H),3.89(m,1H),2.65(s,3H),2.20-1.70(m,4H),1.70-1.20(m,11H);13C NMR(75MHz,D2O)δ173.18,172.38,169.49,153.65,133.89,129.09,128.52,126.44,114.79,60.55,60.26,57.20,50.95,37.08,33.03,32.44,31.37,31.15,25.28,22.63,15.72。
实施例4
SM-1235(主要构象异构体)的分析数据:1H NMR(300MHz,D2O)δ7.72-7.65(m,2H),7.48(s,1H),7.40-7.20(m,3H),5.21(m,1H),5.02(m,1H),4.32(m,1H),3.98-3.20(m,5H),2.55(s,3H),2.35-1.70(m,9H),1.42(d,J=7.2Hz,3H),0.80-0.62(m,6H);13C NMR(75MHz,D2O)δ175.84,173.60,169.91,154.59,133.96,129.42,126.69,114.57,71.08,61.57,59.80,57.28,51.35,46.62,42.82,34.30,31.62,22.25,22.09,15.61。
实施例5
SM-1237的分析数据:1H NMR(300MHz,D2O)δ7.45(d,J=7.5Hz,1H),7.36-7.20(m,6H),71.5(d,J=7.5Hz,1H),5.13(m,1H),4.72(m,1H),4.33(m,1H),3.80(m,1H),2.51(s,3H),2.45-2.10(m,3H),1.92-1.37(m,8H),1.36(d,J=7.2Hz,3H),1.15(m,1H);13C NMR(75MHz,D2O)δ173.85,169.76,153.02,135.56,131.66,129.48,129.18,128.72,128.50,128.26,127.10,113.10,60.97,57.15,55.36,51.23,36.59,32.72,32.34,31.31,29.58,24.86,22.80,15.55。
实施例6
SM-1238(主要构象异构体)的分析数据:1H NMR(300MHz,D2O)δ7.70(m,1H),7.60-7.40(m,7H),5.40(m,1H),5.15(m,1H),4.55(m,1H),4.03-3.86(m,2H),3.62-3.55(m,2H),3.20(m,1H),2.62(s,3H),2.60-2.20(m,4H),2.15-1.70(m,3H),1.50(d,J=7.2Hz,3H),1.42(m,1H),0.96(m,1H),0.55(d,J=7.2Hz,3H),0.36(d,J=7.2Hz,3H)。
实施例7
实施例7的化合物的分析数据:1H NMR(300MHz,CDCl3,TMS)δ7.70-7.35(m,6H),7.32-7.15(m,2H),6.88(brs,1H),5.55(m,1H),5.20(m,1H),4.65(brm,1H),4.42(m,1H),4.15(m,1H),3.25-3.08(m,2H),2.85(m,1H),2.75(s,3H),2.70(m,1H),2.52(m,1H),2.35-1.75(m,5H),1.45(brs,9H),1.35(d,J=7.0Hz,3H);ESI MS(m/z)561.3(M+H)+。
实施例8
SM-1257(主要构象异构体)的分析数据:1H NMR(300MHz,D2O)δ7.70-7.49(m,8H),7.15-7.02(m,3H),6.72-6.62(m,2H),5.47(m,1H),5.15(m,1H),4.75(m,1H),4.59(m,1H),4.10-3.85(m,2H),3.72-3.62(m,2H),3.43(m,1H),2.88(m,1H),2.70(s,3H),2.68-2.25(m,4H),2.20-1.82(m,3H),1.55(d,J=7.0Hz,3H);ESI MS(m/z)579.3(M+H)+。
实施例9
SM-1268(主要构象异构体)的分析数据:1H NMR(300MHz,D2O)δ7.69-7.42(m,8H),6.70-6.52(m,4H),5.48(m,1H),5.20(m,1H),4.75(m,1H),4.62(m,1H),4.09-3.92(m,2H),3.75-3.62(m,2H),3.42(m,1H),2.85(m,1H),2.70(s,3H),2.68-2.25(m,4H),2.18-1.83(m,3H);ESI MS(m/z)597.3(M+H)+。
实施例10
SM-1270
SM-1270(主要构象异构体)的分析数据:1H NMR(300MHz,D2O)δ7.82(m,1H),7.70-6.97(m,7H),7.20-7.09(m,3H),6.73-6.65(m,2H),5.49(m,1H),5.23(m,1H),4.75(m,1H),4.53(m,1H),4.10-3.95(m,2H),3.68-3.58(m,2H),3.32(m,1H),2.72(s,3H),2.72-2.55(m,2H),2.52-1.95(m,6H),1.80-1.62(m,2H),1.55(d,J=7.0Hz,3H);ESI MS(m/z)593.3(M+H)+。
实施例11
SM-1271(主要构象异构体)的分析数据:1H NMR(300MHz,D2O)δ7.64(m,1H),7.45-7.20(m,6H),7.05(m,1H),6.65-6.50(m,2H),6.50-6.39(m,2H),5.42(m,1H),5.20(m,1H),4.85(m,1H),4.55(m,1H),4.10-3.90(m,2H),3.65-3.45(m,2H),3.25(m,1H),2.68(s,3H),2.65-2.02(m,7H),1.95-1.70(m,1H),1.55(d,J=7.0Hz,3H),1.54(m,1H);ESI MS(m/z)611.3(M+H)+。
实施例12
SM-1306的分析数据:1H NMR(300MHz,D2O)δ7.70-7.50(m,4H),7.40-7.20(m,3H),6.82-6.58(m,4H),5.47(m,1H),5.18(m,1H),4.75-4.50(m,2H),4.05-3.88(m,2H),3.75-3.65(m,2H),3.50-3.30(m,2H),2.90(m,1H),2.65(m,3H),2.62-1.90(m,6H),1.55(d,J=7.0Hz,3H);ESI MS(m/z)615.3(M+H)+。
实施例13
SM-1307
SM-1307的分析数据:1H NMR(300MHz,D2O)δ7.40(m,1H),7.25-7.15(m,3H),7.05-5.85(m,3H),6.60-6.35(m,4H),5.38(m,1H),5.15(m,1H),4.75(m,1H),4.50(m,1H),4.05-3.80(m,2H),3.70-3.50(m,2H),3.50-3.20(m,2H),2.70(m,1H),2.63(s,3H),2.60-1.70(m,6H),1.55(d,J=7.0Hz,3H);ESI MS(m/z)615.3(M+H)+。
实施例14
SM-1308的分析数据:1H NMR(300MHz,D2O)δ7.38(m,1H),7.30-7.10(m,2H),7.05-6.85(m,4H),6.60-6.35(m,4H),5.35(m,1H),5.15(m,1H),4.75(m,1H),4.42(m,1H),3.95(m,1H),3.75(m,1H),3.60-3.02(m,4H),2.75-2.60(m,4),2.58-1.60(m,6H),4.05-3.80(m,2H),3.70-3.50(m,2H),3.50-3.20(m,2H),2.70(m,1H),2.63(s,3H),2.60-1.70(m,6H),1.55(d,J=7.0Hz,3H);ESI MS(m/z)615.3(M+H)+。
实施例15
SM-1316的分析数据:1H NMR(300MHz,D2O)δ7.70(m,1H),7.55-7.45(m,2H),7.40(m,1H),7.25-7.15(m,2H),5.45(m,1H),5.20(m,1H),4.75(m,1H),4.55(m,1H),4.03-3.90(m,2H),3.70-3.50(m,2H),3.25(m,1H),2.70(s,3H),2.60-1.60(m,7H),1.55(d,J=7.0Hz,3H);1.50(m,1H),1.02(m,1H),0.55(d,J=7.2Hz,3H),0.30(d,J=7.2Hz,3H);ESI MS(m/z)563.3(M+H)+。
实施例16
SM-1317
SM-1317的分析数据:1H NMR(300MHz,D2O)δ7.55(m,1H),7.50-7.30(m,3H),7.22(m,1H),7.18-7.05(m,2H),6.98-6.90(m,3H),6.85-6.50(m,2H),5.38(m,1H),5.10(m,1H),4.80(m,1H),4.50(m,1H),4.02-3.80(m,2H),3.75-3.50(m,2H),3.45-3.20(m,2H),2.78(m,1H),2.68(s,3H),2.58-1.75(m,6H),1.55(d,J=7.0Hz,3H);ESI MS(m/z)597.3(M+H)+。
实施例17
与XIAP抑制剂结合
采用基于荧光偏振(FP)的方法的敏感性和定量的体外结合实验来测定Smac模拟物与XIAP蛋白的亲和力(Nikolovska-Coleska等人,Anal.Biochem.332:261-73(2004))。对这个实验来说,将5-羧基荧光素(5-Fam)与变异的Smac肽的赖氨酸侧链耦合,得到AbuRPF-K-(5-Fam)-NH2(称为SM5F)。还可使用比SM5F更有亲和力的另一个荧光标记的Smac模拟物(称为SM-F1)。
为了测定Kd值,用Ultra板读取器(Tecan U.S.,Research Triangle Park,NC)测定Microfluor2 96-孔、黑色、圆底板(Thermo Scientific)中的荧光偏振值。正如SM-F1示踪剂的一个实施例,在每个孔中加入SM-F1(在与XIAP-BIR3、cIAP1-BIR3、和cIAP2-BIR3的实验中分别为2nM、1nM和1nM)和不同浓度的蛋白至分析缓冲液(100mM磷酸钾、pH 7.5、100μg/ml牛丙种球蛋白、0.02%叠氮钠、与4%DMSO,Invitrogen)中125μl的体积。混合板并在室温中培养3小时,轻微震荡以确保平衡。测定激发波长485nm和发射波长530nm处毫偏振单元(mP)中的偏振值。随后通过用Graphpad Prism 5.0软件(Graphpad Software,San Diego,CA)将S形的剂量依赖性FP增长拟合为蛋白浓度函数,计算平衡离解常数(Kd)。
SM5F与重组体XIAP BIR3、cIAP-1BIR3、cIAP-2BIR3的Kd值测得为17.9nM(Nikolovska-Coleska等人,Anal.Biochem.332:261-73(2004))。SM-F1与重组体XAIP-BIR3蛋白的Kd值测得为4.7nM。
在用SM5F作为示踪剂的与XIAP BIR3蛋白的竞争性结合实验中,在分析缓冲液(100mM磷酸钾,pH 7.5,100μg/ml牛丙种球蛋白;0.02%叠氮钠,Invitrogen)中培养检测化合物和XIAP BIR3蛋白(30nM)和SM5F(5nM)。用检测化合物的梯度稀释液进行剂量依赖性的竞争性结合FP实验。对于每个实验来说,还包括含有重组体XIAP BIR3蛋白和SM5F的结合肽对照(等于0%抑制力)和仅含有游离的SM5F的游离肽对照(等于100%抑制力)。在培养3小时结合接近平衡时后,用ULTRA READER(Tecan U.S.Inc.,Research Triangle Park,NC)测定偏振值。用非线性最小二乘法分析从斑点中测定IC50值,取代50%的结合肽的抑制浓度。用GRAPHPAD PRISM软件(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)进行曲线拟合。
在用SM-F1作为示踪剂的与XIAP BIR3蛋白的竞争性结合实验中,在分析缓冲液(100mM磷酸钾;pH 7.5;100μg/ml牛丙种球蛋白;0.02%叠氮钠,Invitrogen)中培养检测化合物和XIAP BIR3蛋白(10nM)和SM-1F(2nM)。用检测化合物的梯度稀释液进行剂量依赖性的竞争性结合FP实验。对于每个实验来说,还包括含有重组体XIAP BIR3蛋白和SM-1F的结合肽对照(等于0%抑制力)和仅含有游离的SM-1F的游离肽对照(等于100%抑制力)。在培养3小时结合接近平衡时后,用ULTRAREADER(Tecan U.S.Inc.,Research Triangle Park,NC)测定偏振值。用非线性最小二乘法分析从斑点中测定IC50值,取代50%的结合肽的抑制浓度。用GRAPHPAD PRISM软件(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)进行曲线拟合。
在每块实验板中均包含了仅含有蛋白/示踪剂复合物的阴性对照(等于0%抑制力)和仅含有自由示踪剂的阳性对照(等于100%抑制力)。用上述方法测定FP值。用竞争的非线性回归拟合曲线确定IC50值。用之前所述的等式(Nikolovska-Coleska等人,Anal.Biochem.332:261-73(2004)),基于在竞争性实验中测定的IC50值、示踪剂与不同蛋白的Kd值以及蛋白和示踪剂的浓度,计算竞争性抑制力的Ki值。还可利用现有技术中常用的等式计算Ki值(Huang,X.J.Biomol.Screen.8:34-38(2003))。
如用SM5F或SM-F1作为示踪剂的表2和用SM5F作为示踪剂的图1所示,在结合实验中,本发明的Smac模拟物显示了与XIAP BIR3蛋白的强烈亲和力。这些数据表明,这些Smac模拟物与XIAP具有较强的亲和力。
表2
化合物 | XIAP BIR3 IC50(nM) |
SM-1238 | <200 |
SM-1237 | <200 |
SM-1235 | <200 |
SM-1299 | <5000 |
SM-1257 | <500 |
SM-1268 | <500 |
SM-1270 | <500 |
SM-1271 | <500 |
SM-1306 | <5000 |
SM-1307 | <500 |
SM-1308 | <500 |
SM-1316 | <500 |
SM-1317 | <500 |
实施例18
与其他IAP蛋白抑制剂的结合
为了检测构象受限的Smac模拟物与其他IAP蛋白(cIAP1和cIAP2)的结合能力,我们研究了结合实验的条件。在结合实验中使用融合了His标记的重组体cIAP1 BIR3域(残基253-363)、cIAP2 BIR3域(残基238-349)。用与描述XIAP BIR3相同的方法进行与其他IAP蛋白的竞争性结合实验。SM5F与重组体cIAP-1 BIR3和cIAP-2 BIR3的Kd测定值分别为4.1nM(Peng等人,J.Med.Chem.51:8158-8162(2008))和6.6nM(Peng等人,J.Med.Chem.51:8158-8162(2008))。SM-F1与重组体cIAP-BIR3和cIAP2-BIRs蛋白的Kd测定值分别为1.1nM和2.3nM。
在用SM5F作为示踪剂的与cIAP-1 BIR3蛋白的竞争性结合实验中,在分析缓冲液中培养检测化合物和cIAP-1 BIR3蛋白(10nM)和SM5F(2nM)。在用SM5F作为示踪剂的与cIAP-2 BIR3蛋白的竞争性结合实验中,在分析缓冲液中培养检测化合物和cIAP-2 BIR3蛋白(25nM)和SM5F(2nM)。cIAP-1 BIR3和cIAP-2 BIR3蛋白的所有其他步骤均与用于XIAPBIR3蛋白竞争性实验的那些相同。
在用SM-F1作为示踪剂的与cIAP-1 BIR3蛋白的竞争性结合实验中,在分析缓冲液中培养检测化合物和cIAP-1 BIR3蛋白(3nM)和SM-F1(1nM)。在用SM-F1作为示踪剂的与cIAP-2 BIR3蛋白竞争性结合实验中,在分析缓冲液中培养检测化合物和cIAP-2 BIR3蛋白(5nM)和SM-F1(1nM)。
如图2所示,用SM5F作为示踪剂,本发明的Smac模拟物显示出对cIAP1 BIR3蛋白具有强烈的亲和力。表3用SM5F或SM-F1作为示踪剂示出了本发明的化合物与cIAP1和cIAP2蛋白的亲和力。这些数据表明,本发明的化合物可作为潜在的cIAP1和cIAP2活性的抑制剂。
表3
实施例19
构象受限的Smac模拟物的细胞生长抑制性
测定本发明的化合物对各种癌细胞系的生长的影响。将细胞以3000细胞/孔的密度与检测化合物一起接种在96孔平底细胞培养板中,在37℃时95%空气和5%CO2的环境下培养4天。用WST-8试剂盒(2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4二硫代苯基)-2H-四氮唑钠盐;Dojindo分子技术公司,盖士堡,马里兰州)检测经不同浓度的化合物处理后的细胞生长抑制性的比例。在每个孔中加入WST-8至最终浓度10%,随后将板在37℃培养2-3小时。用ULTRA Tecan Reader(分子设备)测定450nm处样品的吸光度。通过比较未经处理的细胞和经检测化合物处理的细胞的吸光度,计算抑制细胞生长50%(IC50)的检测化合物的浓度。
如图4所示,当对MDA-MB-231人乳腺癌细胞株和SK-OV-3卵巢癌细胞株进行测试时,本发明的化合物显示强烈的抑制活性,表明化合物可抑制癌细胞生长。
表4
实施例20
细胞死亡的诱导
用乳癌MDA-MB-231和卵巢癌SK-OV-3细胞系检测SM-1238诱导细胞死亡的能力(图3)。用SM-1238处理细胞48小时,然后用锥虫蓝排阻实验测定细胞生活力。SM-1238以浓度依赖性方式诱导两种细胞系中的细胞死亡。
实施例21
小鼠口服给药的药代动力学
将SM-1268(实施例6)按25mg/kg的剂量给雄性SD大鼠施用,Cmax、Tmax、AUC(0-∞)的平均±SD值和半衰期(T1/2)分别为831±135ug/L、2.0±1.7hrs、7099±931μg/L*hr和3.7±2.0hr(n=3)。
将SM-1268(实施例9)按25mg/kg的剂量给雄性SD大鼠施用,Cmax、Tmax、AUC(0-∞)的平均±SD值和半衰期(T1/2)分别为612±16ug/L、2.0±0.0hrs、6489±965μg/L*hr和4.2±1.0hr(n=3)。
将SM-1316(实施例15)按25mg/kg的剂量给予雄性SD大鼠,Cmax、Tmax、AUC(0-∞)的平均±SD值和半衰期(T1/2)分别为1528±275ug/L、2.0±0.0hrs、14304±1968μg/L*hr和6.7±1.2hr(n=3)。
这些实验表明本发明的化合物可通过口服而得到生物利用。
至此已充分描述了本发明,本领域技术人员应能理解在不影响本发明或其任意实施例的范围的情况下,可以按照相同和更宽范围内的条件、处方和其他参数下实施技术方案。这里列出的所有专利、专利申请和出版物均在此全文引入作为参考。
Claims (17)
1.一种通式V的化合物
其中:
A1和A2独立地选自由氢和C1-C8烷基组成的组群;
X是C1-C8烷基;
U选自由CR5aR5b和NR6组成的组群,其中R5a和R5b是氢,R6是COR9;
T选自由
组成的组群,
其中:
Q选自由S和NR12组成的组群;
R12是氢;
R10a选自芳基,R10b是氢;
R11a选自任选被卤素取代的芳基,R11b、R11c和R11d是氢;
m是1;
R9选自由C1-C8烷基和芳基C1-C8烷基组成的组群,其中所述芳基任选被卤素取代;
其中所述芳基选自苯基、1-萘基或2-萘基;
或其可药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中:
T是
R11a选自由任选被卤素取代的苯基;以及
R11b、R11c和R11d均是氢。
3.根据权利要求1所述的化合物,该化合物选自由
组成的组群;
或其可药用盐。
4.根据权利要求1所述的化合物,该化合物选自由:
组成的组群;
或其可药用盐。
5.一种药物组合物,包含权利要求1的化合物和可药用载体。
6.权利要求1的化合物在制备药物中的用途,该药物用于治疗、改善或预防响应于动物中细胞凋亡的诱导的紊乱症。
7.权利要求1的化合物和细胞凋亡诱导剂在制备药物中的用途,该药物用于治疗、改善或预防响应于动物中细胞凋亡的诱导的紊乱症。
8.根据权利要求6所述的用途,其中响应于细胞凋亡的诱导的所述紊乱症是癌症。
9.权利要求1的化合物和抗癌剂在制备药物中的用途,该药物用于治疗、改善或预防响应于动物中细胞凋亡的诱导的紊乱症,其中响应于细胞凋亡的诱导的所述紊乱症是癌症。
10.一种试剂盒,包含权利要求1的化合物和给动物施用所述化合物的说明书。
11.根据权利要求10所述的试剂盒,还包括抗癌剂。
12.根据权利要求10所述的试剂盒,其中所述说明书是用于对具有癌症的动物施用所述化合物的说明。
13.一种制备通式XII
的化合物的方法,其中
R13选自由N(H)P1和组成的组群;
P1是氨基保护基;
其中A1、A2、X、U、R10a、R10b、m如权利要求1中所定义;
V是N;
W是CH;
Y是CON(R1);
Z是(CR2aR2b)r;
r是0;
R1是氢;
R2a和R2b是氢;
包括:
a)缩聚通式XIII的化合物
和氨,得到通式XIV的化合物
b)将通式XIV的化合物转化为通式XV的化合物
c)缩聚通式XV的化合物和通式XVI的化合物,
其中L2是离去基团,得到通式XVII的化合物,
以及b)环化通式XVII的化合物,得到通式XII的化合物。
14.一种制备通式XVIII
的化合物的方法,其中
R13选自由N(H)P1和组成的组群;
P1是氨基保护基;
A1、A2、X、U、R11a、R11b、R11c、R11d、R12和m如权利要求1中所定义;
V是N;
W是CH;
Y是CON(R1);
Z是(CR2aR2b)r;
r是0;
R1是氢;
R2a和R2b是氢;
包括:
a)缩聚通式XIII的化合物
与通式XIX的化合物
得到通式XX的化合物
以及b)环化通式XX的化合物,得到通式XVIII的化合物。
15.一种制备通式XXI
的化合物的方法,其中:
A1、A2、X、U、T、m如权利要求1中所定义;
V是N;
W是CH;
Z是(CR2aR2b)r;
r是0;
R2a和R2b是氢;
包括:
使通式XXIII的化合物
与通式XXIV的化合物发生反应
其中L1是离去基团,得到通式XXI的化合物。
16.一种化合物,具有通式XXII:
其中:
m、T和U如权利要求1中所定义;以及
P1是氨基保护基。
17.一种化合物,具有通式XXV
其中:
m、T、U、X和A1如权利要求1中所定义;
以及
P1是氨基保护基。
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