JP2002534360A - 疾病治療用製剤及びその使用方法 - Google Patents

疾病治療用製剤及びその使用方法

Info

Publication number
JP2002534360A
JP2002534360A JP2000591860A JP2000591860A JP2002534360A JP 2002534360 A JP2002534360 A JP 2002534360A JP 2000591860 A JP2000591860 A JP 2000591860A JP 2000591860 A JP2000591860 A JP 2000591860A JP 2002534360 A JP2002534360 A JP 2002534360A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
arginine
angiogenic factor
fgf
vegf
nitric oxide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000591860A
Other languages
English (en)
Inventor
ケーズマイヤー，ヴェイネ，イー
Original Assignee
ナイトロシステムズ アイエヌシー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ナイトロシステムズ アイエヌシー filed Critical ナイトロシステムズ アイエヌシー
Publication of JP2002534360A publication Critical patent/JP2002534360A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1825—Fibroblast growth factor [FGF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1858—Platelet-derived growth factor [PDGF]
    • A61K38/1866—Vascular endothelial growth factor [VEGF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

(57)【要約】 Ｌ−アルギニンと脈管因子の治療用混合物は、内皮機能障害に関連する疾患の治療用に開示されている。化合物を選択してＮＯＳを活性化し、Ｌ−アルギニンをＮＯに変換するところを図示している。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 この出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．Ｓｅｃｔｉｏｎ １２０に基づき、１９９７年
４月１０日付け米国特許出願Ｓｅｒｉａｌ Ｎｏ．０８／８３３，８４２号から
の継続性を主張するものである。
【０００２】 発明の背景 本発明は一般的に、脈管形成因子と、一酸化窒素合成酵素（“ＮＯＳ”）の基
質、できればアルギニンとを組み合わせたもの、並びに心臓・脳・腎血管性疾患
及びその病徴の治療、予防及び／または改善方法に関するものである。更に詳細
には、本発明は、アルギニンの生物学的同等物並びに（例えば血管内皮増殖因子
（“ＶＥＧＦ”）のような）ＮＯＳのアゴニストを投与して良好な効果を発揮す
ることを目指している。
【０００３】 関連技術の説明 心臓病治療への一つの取り組み方は、人体内の血管の拡張を行うことである。
この点において、一酸化窒素は血管内皮におけるアルギニンからの酵素による一
般的な代謝産物として形成されることが明らかになっており、内皮由来弛緩因子
（ＥＤＲＦ）の形成に重要な要素を供給するものである。ＥＤＲＦは内皮由来一
酸化窒素〔ＥＤＮＯ〕と同等のものであり、ここでの用語としては、別の指示が
ない限り、ＥＤＲＦとＥＤＮＯは相互に交換可能なものとして取り扱う。
【０００４】 一酸化窒素合成酵素（“ＮＯＳ”）と呼ばれる酵素群はＬ−アルギニンから一
酸化窒素を形成するのであり、そこで生成された一酸化窒素が、内皮依存の弛緩
と、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化、中枢及び末梢神経系における神経伝
達並びにマクロファージ（大食細胞）の貪食作用の活性化の原因となる。一酸化
窒素合成酵素の生成において、多くの異なったアイソフォームの生成を伴うが、
その中に、構成酵素（”ｃＮＯＳ”）と誘導酵素（ｉＮＯＳ）とが含まれている
。構成酵素は、一般の内皮細胞、脳、神経細胞、及びその他の組織内に存在して
いる。内皮細胞の中で一酸化窒素が構成酵素により形成されることが、正常な血
圧調節や、高脂血症、動脈硬化症、血栓症、再狭窄などの内皮機能障害の予防に
おいて重要な役割を果たしていると考えられる。Ｌ−アルギニンを転換する際の
副産物がＬ−シトルリンである。脳、内皮及びマクロファージアイソフォームの
ＮＯＳは、約５０％のアミノ酸の同一性を有する多様な遺伝子により合成される
ようである。脳内のＮＯＳと内皮のＮＯＳは、特性が非常に似通っており、主な
違いは、脳のＮＯＳが細胞質型であるのに対して、内皮の酵素は主に膜結合型タ
ンパクであることである。
【０００５】 機能的には、構成酵素である一酸化窒素合成酵素は、脳と内皮に存在する合成
酵素としては優勢なものであり、基底状態のもとでも活性化することもあるが、
受容体( レセプター) に媒介されたアゴニストやカルシウムイオン透過担体に反
応して起こる細胞内カルシウムの増大で更に活性化されることもありうる。ｃＮ
ＯＳは、その酵素の「生理学的」形態と考えられ、生体反応の多様なまとまりに
おいて、ある役割を果たす。インヴィトロでの研究によると、ＮＯＳの活動は一
酸化窒素それ自体により、負のフィードバックで調節できることが示唆されてい
る。心臓・脳・腎血管の循環において、構成的に生成された一酸化窒素の主な標
的は血管平滑筋、心筋、冠状血管平滑筋の中に存在する可溶性グアニル酸シクラ
ーゼであると考えられている。
【０００６】 ｃＮＯＳとは対照的に、誘導性、カルシウム依存性であるｉＮＯＳは、当初は
、マクロファージにおけるものとしてのみ説明されていた。現在では、一酸化窒
素合成酵素の誘導は、他の多くの細胞型においても適当な刺激を与えれば、それ
に反応して起こることが知られている。これには、血管平滑筋細胞のような、通
常は構成酵素である一酸化窒素合成酵素を発現しないような細胞だけでなく、か
なりの程度の構成的アイソフォームを発現する心筋の細胞も含まれている。誘導
酵素である一酸化窒素合成酵素は、例えば様々なサイトカイン及び／または微生
物産生物質により、血管平滑筋細胞の中で誘導されることが確認されている。
【０００７】 基本条件の下でｉＮＯＳが示す活性は取るに足らないものであるが、リポ多糖
や幾つかのサイトカインのような因子に反応すると数時間にわたって発現する。
誘導酵素は、構成酵素よりも、はるかに大量のＮＯを生成するし、誘導酵素であ
るＮＯＳは、酵素の「病理生理学」形態であると思われる。なぜなら、ｉＮＯＳ
によって生成される高濃度のNOは細胞に有毒となる可能性があるからである。ｉ
ＮＯＳの誘導の抑制は、糖質コルチコイドと幾つかのサイトカインによって可能
である。
【０００８】 発明の要約 「被験者」という用語はここでは、アルギニンから一酸化窒素の形成が行われ
る、人間を含む一切の哺乳類を意味する。ここで被験者に対して用いられる方法
は、予防のみならず治療の為にも使用することを計画している。
【０００９】 ここでの終点という用語は、心疾患の治療中に生じる臨床徴候で、死（死亡）
又は死に至るまでのものを指す。
【００１０】 ここで言うアルギニンは、一切の生化学的同等物（即ち塩、前駆物質、及びそ
の基礎形態）を含む。ここで言う「混合する」、「混合」、「混合物」という用
語は、基質（即ちＬ−アルギニン）とアゴニスト（即ち脈管形成因子）を混合す
ることであって、その混合の仕方には、次のようなものがある。１）投与に先立
って（「インヴィトロで混合」）、２）同時に且つ／または連続的に、但し、別
々に（即ち別の静脈ラインに）、基質（Ｌ−アルギニン）とアゴニスト（脈管形
成因子）を投与して「インヴィヴォでの混合」を引き起こす、そして３）ＮＯＳ
の基質で飽和した後にＮＯＳアゴニストを投与する（即ちＬ−アルギニンは、Ｎ
ＯＳアゴニスト（ニトログリセリンまたは脈管形成因子）の投与前に体内に補給
する為に投与する）。あるいは、上記を組み合わせて、治療に十分な量のＮＯＳ
アゴニストとＮＯＳ基質を、疾患、できれば、心臓・脳・腎血管疾患の治療に関
して、追加的または相乗的に運ぶという結果になる。
【００１１】 アゴニストとは、酵素的活性化または遺伝子発現の増大のどららかによって、
Ｌ−アルギニンのような基質の生体内変化を刺激する薬剤である。もちろん、こ
れらの仕組みの一方または両方が同時に作用することもある。
【００１２】 本発明は、好ましくは、疾患条件を予防し、治療し、制止し、または改善する
ことに役立ち、基質が生体内で一酸化窒素に変化することにより、または「内因
性」の一酸化窒素によって恩恵を受ける。本発明は治療的脈管形成を促進するの
が望ましい。
【００１３】 本発明は、疾患条件を、予防し、治療し、制止し、または改善することにも役
立ち、Ｌ−アルギニンが生体内で、ＮＯＳの酵素活性により「内因性」の一酸化
窒素に変化することにより恩恵を受ける。
【００１４】 本発明はまた、ＥＤＲＦまたはＥＤＮＯの生成を増大させ又は最大化し、そし
て死亡率を含む臨床的終点の数を減少させることによって疾患条件の治療を行う
際に、有利な効果を達成することに役立つこともある。
【００１５】 本発明は、頻拍及び虚血の予防、治療または回避にも役立つことがある。
【００１６】 本発明は、血流が急に回復した被験者の再潅流傷害を予防し、治療し、制止し
または改善するのに役立つこともある。
【００１７】 本発明の実施例の一つにおいて、できれば脈管形成因子であるＮＯＳアゴニス
トとＬ−アルギニンの生物学的同等物との混合物が、高血圧、高血圧性心臓病、
冠状血管心臓病の治療に用いられる。それらの病気には、動脈硬化症、アンギー
ナ、心筋梗塞、冠状血管血栓症、血管形成後再狭窄そして突然死、並びに広範囲
の心疾患（心不全、卒中、末梢血管疾患）、そして腎血管性虚血／高血圧症が含
まれている。
【００１８】 本発明のもう一つの実施例においては、治療的に有効な量のＥＤＮＯの前駆物
質とＮＯＳのアゴニスト（できれば本文中の表１に挙げたものの一つ）とを組み
合わせて、患者に投与している。本発明のもう一つ実施例においては、治療的に
有効な量のＥＤＮＯの前駆物質と脈管形成因子とが組み合わされて投与されてい
る。
【００１９】 本発明の望ましい実施例においては、治療的に有効な量のＬ−アルギニンと治
療的に有効な量のマクロファージ分泌物が、生理学的に受容可能なｐＨで混合さ
れている。
【００２０】 本発明のもう一つの実施例は、被験者の高血圧を、血管拡張または血管緊張緩
和によって治療する方法であり、それは、以下のような手順からなる。被験者と
して高血圧患者を選択する。その被験者に、Ｌ−アルギニンとＮＯＳアゴニスト
（例えば表１に挙げたもの）、できれば脈管形成因子を投与する。その被験者を
定期的に血圧測定する。そして、その被験者に望ましい血圧または治療効果が検
出されるまで、Ｌ−アルギニンとＮＯＳアゴニストの投与を続ける。但し、ＮＯ
Ｓアゴニストはできれば分泌性のもの、更に望ましくは脈管形成因子、更に望ま
しくはＶＥＧＦまたはｂＦＧＦ脈管形成因子であるとする。高血圧被験者の望ま
しい血圧は究極的には次のような範囲内であるべきである。最高血圧は、できれ
ば９５から１８０ｍｍＨｇの範囲内、更に望ましくは１０５から１６５ｍｍＨｇ
の範囲内、そして更にもっと望ましくは１２０から１４０ｍｍＨｇの範囲内、そ
して最低血圧はできれば５５から１１５ｍｍＨｇの範囲内、更に望ましくは６５
から１００ｍｍＨｇの範囲内、そして更にもっと望ましくは７０から９０ｍｍＨ
ｇの範囲内、そして最も望ましいのが７５から８５ｍｍＨｇである。いかなる状
況においても、最高血圧が９５ｍｍＨｇより下がってはいけない。
【００２１】 本発明のもう一つの実施例は、高血圧症でない被験者の心疾患を、血管拡張ま
たは血管緊張緩和によって予防または治療する方法であり、それは、以下のよう
な手順からなる。被験者を選択する。その被験者に、脈管形成因子と内皮依存性
の一酸化窒素源または一酸化窒素の前駆物質（即ちＬ−アルギニン）の混合物か
らなる製剤を投与する。その被験者の血管緊張緩和を定期的に測定する。そして
、その被験者に望ましい血管緊張緩和状態または望ましい治療的（例えば脈管形
成）効果が確認されるまで、製剤の投与を続ける。
【００２２】 本発明の更にもう一つの実施例は、被験者のｃＮＯＳを刺激する方法でありそ
れは、次のような手順からなる。被験者を選択する。その被験者に、Ｌ−アルギ
ニンと脈管形成因子の混合物からなる製剤を、「内因性の」ＮＯ生成を増大させ
、死亡率を含む終点の数を減少させるように、投与する。
【００２３】 図面の簡単な説明 図１は、化合物の選択とＬ−アルギニンをＮＯに変換することによるＮＯＳの
活性化を図示したものである。
【００２４】 望ましい実施例の詳細な説明 ＮＯＳ活性化の分野の探究によって数多くのＮＯＳアゴニストが明らかになっ
ている。興味深いのは、ＮＯＳアゴニストの多くが脈管形成にも関係していたこ
とである。サブスタンスＰ（「SP」）、分泌物質は、ここではｃＮＯＳアゴニス
トとして識別されている。他の分泌物質（例えばＳｕｎｄｅｒｋｏｔｔｅｒ他の
著書「マクロファージと脈管形成」（Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ １９９４
Ｍａｒ；５５（３）：４１０─２２）で識別されているもの）もＮＯＳのアゴニ
ストであることが予想されている。ブラジキニン（「ＢＫ」）、ＮＯＳアゴニス
トもまた脈管形成因子となり得るものとして関係してきたことが考えられる。表
１で識別されたような脈管形成因子は、アテローム硬化性閉塞症で前もって閉塞
された（例えば冠状、末梢等の血管床の中の）新しい血管の成長を刺激する。脈
管形成因子は、当初、癌性腫瘍の成長と拡大を維持する新しい血管の成長（血管
新生）の原因として働くものとして発見された蛋白質である。脈管形成因子の二
つは、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）と基礎繊維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）で
あり、これら二つがカテーテルに注入されて、冠状及び末梢動脈造影図の生成時
に使用され、アテローム性動脈硬化症による血管閉鎖を起こしている虚血部位に
効果的な新しい側副血管の成長をもたらしている。この方法によって虚血の病徴
は減少している。この治療の取り組みは「治療的脈管形成」という用語で呼ばれ
ている。
【００２５】 脈管形成剤であるサブスタンスＰとブラジキニンと同様に、ＶＥＧＦとｂＦＧ
Ｆも、ＮＯＳアゴニストとして、特にｃＮＯＳとして作用しているように思われ
る。その結果として、そこで生成されるＥＮＤＯは、新しい側副血管の成長（「
側副」）の原因のかなり大きな部分をなしていると思われ、その新しい側副血管
の成長は、それはそれで、治療的脈管形成で見られる虚血の病徴の改善の原因と
なっている。更に、ＶＥＧＦとｂＦＧＦの両方への平行的な反応は、Ｌ−アルギ
ニンを追加することにより相当に拡大することができることが明らかになってい
る。従って、脈管形成因子は、できればＶＥＧＦとｂＦＧＦが望ましく、それら
が両方とも治療的脈管形成と一酸化窒素合成酵素の活性を刺激するという点で、
高血圧と心疾患の治療に二重に適用可能であると思われる。更に、脈管形成因子
による全般的な治療的脈管形成結果が、拡大されて、それらがＮＯＳアゴニスト
として働くまでなると考えられる。脈管形成因子がアゴニストであり、即ち一酸
化窒素合成酵素の刺激物質であるという事実は、重大な意味を含んでいる。「イ
ンヴィトロ」または「インヴィヴォ」で脈管形成因子とＬ−アルギニンとを混合
すると、予想外のよい効果を発揮し、それが、ＮＯＳの基質である過剰なＬ−ア
ルギニンと結びつくかも知れない。しかも、そのＮＯＳは触媒の作用を受け、酵
素活性での生体内変化によりＬ−アルギニンを益々、一酸化窒素（ＥＤＲＦまた
はＥＤＮＯ）に変えつつあり、その一酸化窒素が、今度は全体的な治療効果を増
幅するのである。
【００２６】 過剰なＬ−アルギニン、又は内因性のＮＯ以外の基質の前駆物質が存在すると
ころで、脈管形成因子によりＮＯＳを刺激する方法は、ＮＯの生成により確実に
影響を受けるなんらかの疾患または状態を予防し、治療し、制止しまたは改善す
る為に用いてもよい。そのような状態には、高血圧性の心臓・脳・腎血管性疾患
及びその病徴だけでなく、非高血圧性の心臓・脳・腎血管性疾患も含まれる。そ
の混合物は、治療的脈管形成の為の内因性ＮＯの生成を必要としている被験者に
は特に役に立つ。このような混合物の適用は、次のものに有益である。（１）慢
性安定アンギーナ、（２）不安定アンギーナ、（３）急性心筋梗塞、（４）冬眠
心筋、（５）気絶心筋、（６）心筋梗塞後の心室のリモデリングの制限とその後
の鬱血性心不全の危険、（７）再発性心筋梗塞の予防、（８）心筋梗塞による突
然死の予防、（９）血管痙攣性アンギーナ、（１０）上記１から６と関連して見
られる収縮期の鬱血性心不全、（１１）上記１から１０及び次の１５と１６と関
連して見られる拡張期の鬱血性心不全、（１２）上記１から１１及び次の１５と
１６と関連して見られる微小血管アンギーナ、（１３）上記１から１２及び次の
１５と１６と関連して見られる無症候性虚血、（１４）上記１から１３及び次の
１５と関連して見られる心室異所性拍動の減少、（１５）高血圧性心疾患と冠状
血管拡張神経予備力障害と関連する虚血心筋の上記１から１４のいずれかもしく
は全ての状態、（１６）高血圧発症、術中の高血圧、合併症のない本態性高血圧
症、及び二次的高血圧の治療時の血圧制御、（１７）上記１５と１６に関連して
見られる左心室肥大の退縮、（１８）上記１から１７に見られる心外膜冠状動脈
硬化の予防及び／または退縮、（１９）血管形成後の再狭窄の予防、（２０）上
記１から１９と関連して見られる遊離基の媒介した再潅流傷害の予防及び／また
は改善、（２１）冠状動脈バイパスまたはその他の心臓切開手術中の心筋保護下
の心停止の間の心筋障害の予防において組み合わせを用いること、即ち、心臓麻
痺の解決手段として組み合わせを用いること、（２２）移植後の心筋症、（２３
）腎血管虚血、（２４）脳血管虚血（ＴＩＡ及び脳梗塞）、（２５）肺高血圧症
、及び（２６）末梢血管疾患（跛行）
【００２７】 血管平滑筋細胞は主に静脈、動脈及び冠状動脈内に位置している。以下に論じ
るのは、主に、血管拡張神経によって刺激される平滑筋と筋細胞の弛緩に関する
が、それだけに限定されるものではない。本発明は、ＮＯ調節が有益である場合
に、役に立つ。上記に論じたように、細胞内の一酸化窒素合成酵素は通常ｃＮＯ
Ｓ、構成酵素の一酸化窒素合成酵素であり、生成細胞は内皮細胞であり、標的細
胞は血管平滑筋細胞である。図１は、望ましい物質（例えば脈管形成因子）とア
ルギニンの作用の仕組みを提案したものを図示しているもので、様々な作用部位
の細胞的関係や位置関係を暗示することを意図したものではなく、むしろ、それ
らの機能上の関係を図示することを意図している。図１は、幾つかの望ましい薬
剤を脈管形成剤として挙げているが、それは表１に挙げたものの代表を見本とし
て掲げているのである。図１では、表１と対応する略語が用いられており、ＳＰ
はサブスタンスＰでありＧＦは選択された増殖因子である。
【００２８】 使用される主な組み合わせは、Ｌ−アルギニンの治療用濃縮物と脈管形成因子
の治療用濃縮物を水に溶解した混合物ということになる。Ｌ−アルギニンの製剤
の等級はどのようなものでもよく、望ましくは２．５−６０％ｗ／ｖ（ｇ／ｍｌ
）、更に望ましくは５−４５％ｗ／ｖ（ｇ／ｍｌ）、その上更に望ましくは７．
５−３０％ｗ／ｖ（ｇ／ｍｌ）の間、更にその上に望ましくは１０−１５％ｗ／
ｖ（ｇ／ｍｌ）そして最も望ましいのが１０％ｗ／ｖ（ｇ／ｍｌ）に希釈される
。予想される典型的な投与量は滅菌水（全量３００ｃｃ）に３０グラムのＬ−ア
ルギニンということになる。Ｌ−アルギニンは場合によっては塩酸塩と塩基の比
が約１０：１から約２５：１まで、より好ましくは、塩酸塩と塩基の比が１５：
１から約２０：１まで、最も好ましくは、塩酸塩と塩基の比が１５：１になるこ
とが予想される。この例では、２８から２９グラムが塩酸塩で１から２グラムの
Ｌ−アルギニンが塩基ということになる。
【００２９】 ここで論じた望ましい実施例において、Ｌ−アルギニンは脈管形成因子として
知られているこれらのサブスタンスの系統群のいずれかと共に用いられている。
しかしながら、本調剤と共に使用するに最も望ましいこれらの特別な脈管形成因
子はＶＥＧＦとｂＦＧＦからなるグループから選択されており、更に望ましいの
はＶＥＧＦである。表１のアゴニストならどれでもＬ−アルギニンと共に使用す
る候補として相応しいものとなりうる。
【００３０】 「混合物」の一部として、脈管形成因子はＬ−アルギニンと共に含まれており
、臨床的に有効な重量比は１：２から１：１５０である。更にもっと詳細に言え
ば、調剤中の脈管形成因子とＬ−アルギニンの比は１：５から１：１００である
。もっとも望ましい「混合物」の実施例では、脈管形成因子は、更に望ましくは
ＶＥＧＦかｂＦＧＦで、それとＬ−アルギニンの比は１：５０である。ＶＥＧＦ
の入手先として可能なのはＧｅｎｅｎｔｅｃｈ社（Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａ
ｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）またｂＦＧＦの入手先として可能なのはＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔ
ｅｍｓ社（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）である。脈管形成因子とＬ−アルギ
ニンの比の範囲は、実際には、どのような脈管形成因子にも適用してよい。
【００３１】 特定の脈管形成因子がＶＥＧＦである場合には、ＶＥＧＦとＬ−アルギニンの
比は１：２から１：５０Ｗｔ／Ｗｔの範囲内であるのが望ましい。例えばＶＥＧ
Ｆ／Ｌ−アルギニンが１：２の割合なら、４０ｍｇ／日のＶＥＧＦと８０ｍｇ／
日のＬ−アルギニンが含まれることになる。ＶＥＧＦ／Ｌ−アルギニンの比が１
：２０の割合なら、例えば２０ｍｇ／日のＶＥＧＦは、４００ｍｇ／日のＬ−ア
ルギニンと共に投与されることになる。ここでＶＥＧＦまたはｂＦＧＦに関して
述べた成分の重量比は、表１に挙げられた薬剤のいずれにも適用可能である。上
記の量の効果は認定済であるが、それぞれの投与の経路（即ち静脈注射、経口、
経皮、冠状血管内、動脈内等）は、それぞれの必要性に応じて変わりうる。
【００３２】 更に詳細に述べれば、ここで開示している「混合物」は、連続的な冠状動脈内
、動脈内、静脈内及び心膜内の注入の一部として投与されている、それぞれの濃
度比（グラム）で記述することもできる。一つの実施例に限って言えば、調剤は
、リポソームに封入された増殖因子とＬ−アルギニンの混合物として投与され、
それによって、任意の血管床に、その混合物を最大限に長く保持し、その血管床
がカテーテルによって潅流を受けて増殖因子／Ｌ−アルギニン脈管形成混合物を
伝達することになる。時には、増殖因子とＬ−アルギニンの混合物を含むリポソ
ームに、遺伝物質も含ませて、血管床の周囲の組織内に形質導入を行った後にそ
の増殖因子の合成の為のコード化もさせるようにしてもよい。冠状バイパス移植
手術の際に、上記混合物を含むペレット剤を心筋に直接植え込んでもよい。更に
もう一つの場合には、Ｌ−アルギニンと脈管形成因子の治療用混合物を、留置注
入カテーテルを介して心膜腔に繰り返し注入する。
【００３３】 単に例としてのみ、表１は幾つかの薬剤を挙げており、その大部分は脈管形成
因子である。これらの物質は、一酸化窒素合成酵素を活性化させ治療的脈管形成
を刺激する薬効や能力においては異なっている。
【００３４】
【表１】
【００３５】 表１に挙げられた薬剤の範囲内には特にそれらの生物学的活性を持つ代謝産物
も含まれている。表１に挙げられた脈管形成因子化合物のいずれか一つまたは幾
つかをＬ−アルギニンか基質前駆物質とともに内因性一酸化窒素に混合して、患
者の為に治療効果のある治療を行う。
【００３６】 理論に拘束されたくはないが、現在信じられているところによると、脈管形成
剤にはｃＮＯＳへの刺激効果があり、そして更にこのｃＮＯＳへの刺激作用は増
殖因子で見られる脈管形成反応に含まれていることになっている。従って、脈管
形成因子とＬ−アルギニンはこれまでのところ予想されていなかった追加的且つ
／または相乗的効果をｃＮＯＳへの刺激について有しているようである。ｃＮＯ
Ｓを刺激するのは、ｃＮＯＳが脈管形成因子の為の独特のレセプターをもってい
ることの結果なのかもしれないし、あるいは、脈管形成因子が一連の反応のきっ
かけとなり、それがＮＯＳを刺激するのかも知れない。二つを投与すると、Ｌ−
アルギニンに作用するｃＮＯＳにふさわしい基質を提供することにもなる。なぜ
なら、Ｌ−アルギニンは過剰に添加されることになり、その一方で同時にＮＯＳ
の酵素活性が刺激されるからである。それが相乗効果なのか、あるいは、追加的
効果なのか、いずれにしてもはっきりしているのは、「内因性の」一酸化窒素の
前駆物質を脈管形成剤（例えばＶＥＧＦ及びｂＦＧＦ）との混合は、結果として
、これまで予想しえなかったほどのＮＯの生成の増加と脈管形成の増大をもたら
したのである。理論に拘束されたくはないが、増殖因子は、他のＮＯＳアゴニス
トとｃＮＯＳの刺激から脈管形成が刺激を受けるのと全く同じように、ｃＮＯＳ
を刺激しているように思われる。
【００３７】 例えば、前述したような、Ｌ−アルギニンとＶＥＧＦの治療用混合物を胸痛の
ある患者の冠状動脈の中に、冠状動脈造影の際に注入する。それによって、多く
のびまん性関節硬化症閉塞性の病巣が明らかとなり、バイパス手術や脈管形成外
科における治療に際して扱いやすい。この治療の結果、側副血流が改善され、ア
ンギーナの発作の苦しさと頻度がその後６カ月から１２カ月にわたって減少する
。
【００３８】 本発明の方法は、哺乳類の宿主できれば人間の宿主に、薬理学的に有効な量の
アルギニンと脈管形成因子を投与することを必要とする。薬剤は、投与前にイン
ヴィトロで組み合わせてもよいし、別々に投与してもよく、また、それは、他の
生物学的に活性のある薬剤の投与の前または後の一般的には２４時間までに行わ
れる投与と、並行してまたは同時に行ってもよい。
【００３９】 投与は、適切な技法であれば、経口投与、皮下投与、非経口投与を含む、どの
ような技法で行ってもよいが、出来れば非経口または経口投与が望ましい。非経
口投与の例には、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内及び腹腔内投与が含まれる。
投薬量判定規制の決定に際しては主に考慮することとしては、抑制薬が治療目的
または予防目的で、別々にまたは混合物として投与されているかどうか、生物学
的損傷及び宿主のタイプはどうか、宿主の履歴、そして、抑制薬または生物学的
に活性な薬剤のタイプなどを考慮して決められる。量は、増強された治療指標を
達成する効果のあるものでなくてはならない。注意すべきは、疾患の経過と薬の
効き方の長さに比例した長さだけ、人間の方がネズミよりも一般的に治療が長く
なることである。投薬は、単一の投薬でもよいし、数日間にわたる複合投薬でも
よい。治療目的の達成をここで定義づけると、治療を受けた宿主が、疾患または
感染に対し改善を示すことであり、その改善には、生存率、回復速度の向上、ま
たは症状の改善または消失が含まれ、しかも、それらに限定されない。そのよう
な場合には、治療目的は達成されている。複合投薬が行われれば、それが望まし
いが、その場合の投薬の頻度は、例えば、宿主のタイプと癌のタイプ、投薬量等
によって異なる。開業医としては、日常経験する実践において、どのような経路
で投与し、どのような頻度で投与するのが最も効果的かをいずれの個別の事例に
おいても確認する必要があるかも知れない。
【００４０】 本発明の化合物と薬剤（例えばＬ−アルギニンと脈管形成因子の両方）を，薬
学上受容可能な担体と共に、上記に論じた治療効果のいずれかの為に用いてもよ
い。そのような組成物は、少なくとももう一つ他の薬剤と組み合わせた形にして
もよい。そのもう一つの薬剤というのは、例えば安定化化合物のようなもので、
それを、なんらかの無菌の、生物学的融合性のある薬学的担体に入れて投与すれ
ばよい。その担体に含まれるのは、生理食塩水、緩衝生理食塩水、デキストロー
ス及び水であるが、これらに限定されるわけではない。それらの組成物を患者に
投与する際には、それを単独で投与してもよいし、または、他の薬剤、薬または
ホルモンと組み合わせて投与してもよい。薬学上受容可能な担体としては、活性
化合物を薬学的に使用可能な製剤に処理するのを容易にするような賦形剤と補助
物から構成されていてもよい。調剤投与の為の技法上の詳細は、Remington's Ph
armaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA)の最新版を読むと
よい。本文においてはその全文を参考にしている。
【００４１】 経口投与の為の薬学的組成物は、当業者に周知の薬学上受容可能な担体を経口
投与に適した投与量で用いることにより調剤することができる。このような担体
により、薬学的組成物を錠剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラ
リー、懸濁液等に調製して、患者に摂取させることができる。
【００４２】 経口投与の為の薬の調剤は、活性化合物と固体の賦形剤の混合物によって得ら
れる。その混合物は、適宜、粉砕し、希望があれば、適切な補助物を添加した後
に、錠剤または糖衣錠の核が得られるように加工することもできる。適切な賦形
剤は、炭水化物または蛋白質の充填剤であり、例えば乳糖、ショ糖、マンニトー
ル、ソルビトールを含む糖；トウモロコシ、小麦、米、芋または他の植物からの
澱粉；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはナトリ
ウム−カルボキシメチルセルロースのようなセルロース；アラビアゴムとトラガ
カントゴムを含むゴム；そして、ゼラチン及びコラーゲンのような蛋白質である
。希望があれば、交差結合したポリビニルピロリディン、寒天、アルギン酸また
はアルギン酸塩のような塩などの分解剤や溶解剤を添加してもよい。
【００４３】 糖衣錠の核は、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリディン、カルボポル
・ゲル、ポリエチレングリコール、そして／または二酸化チタン、ラッカー溶液
、そして適切な有機溶媒または溶剤混合物も含まれる濃縮糖溶液のような適切な
コーティングと共に用いてよい。製品の識別や、活性化合物の量、つまり投与量
を識別をする為に、錠剤や糖衣錠のコーティングに色素や顔料を添加してもよい
。
【００４４】 経口投与できる薬の調剤には、ゼラチン製の押し込み式カプセルや、同様に柔
らかい封印されたゼラチン製のカプセル、そして、グリセロールやソルビトール
によるコーティングがある。押し込み式カプセルは、ラクトースや澱粉のような
充填剤や結合剤と混合した活性成分、タルクやステアリン酸マグネシウムのよう
な潤滑剤、そして、場合によっては、安定剤が含まれる。ソフトカプセルの中に
は、脂肪油、脂肪液またはポリエチレン・グリコール液に安定剤の付いたものも
しくは付かないもののような、適切な液体の中に、活性化合物が溶け込み、また
は、懸濁していてもよい。
【００４５】 非経口投与に適した薬の調剤は、水溶液で調剤してよく、出来れば、ハンクス
液、リンゲル液や緩衝生理食塩水のような生理学的に適合した緩衝液で行うのが
望ましい。水溶性注入懸濁液は、懸濁液の粘性を高めるもので、例えば、ナトリ
ウム−カルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたデキストリンのような物
質を含めてよい。更に、活性化合物の懸濁液を適当な油性注入懸濁液として準備
しておいてもよい。適切な疎水性溶媒または溶剤には、ゴマ油のような脂肪油、
または、エチルオレイン酸やトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、また
はリポソームが含まれている。場合によっては、懸濁液には更に、適切な安定剤
か、濃度の高い溶液の調合剤を可能にするために化合物の溶解度を上昇させる為
の薬剤が含まれていてもよい。
【００４６】 局所的投与または鼻腔投与の為に、特定の障壁を透過するに適した浸透剤を使
って調製してもよい。そのような浸透剤は一般的に当業者には知られている。
【００４７】 本発明の製剤組成物は、当業者に既に知られた方法で製造されてよい。例えば
、従来の混合、溶解、顆粒形成、糖衣付け、練って滑らかな糊状にすること、乳
化、カプセル封入、包括または凍結乾燥工程を用いてよい。
【００４８】 製剤組成物を塩として供給してもよく、それを下記のように多くの種類の酸で
形成することもできる。例えば塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コ
ハク酸などであるが、これらに限定されるわけではない。塩はそれに対応する遊
離塩基の形態のものよりも、水またはその他の、酸性溶液によく溶ける。他の場
合は、次のいずれか、または全てが含まれる凍結乾燥した粉で調製するのが望ま
しいこともある。そして４．５から５．５までのｐＨ範囲で、１−５０ｍＭヒス
チジン、０．１％−２％ショ糖、２−７％マンニトールであって、使用前の緩衝
液と組み合わせる。
【００４９】 製薬組成物を調製したあと、それを適当な容器にいれて、指定の条件で取り扱
うようにラベル付けをしてもよい。このようなラベルには、量、頻度、そして投
与方法が書かれることになる。
【００５０】 特殊な脈管形成因子の治療効果のある投与量の評価は、まず、例えば新生細胞
の細胞培養定量分析で、あるいは、通常、ネズミ、うさぎ、犬または豚などの動
物実験で行うことができる。動物実験をまた、適切な濃度範囲と投与経路を確定
する為に用いてもよい。その場合、このような情報は人間の場合の投与量と投与
経路を確定するのに使うことができる。
【００５１】 正確な投与量は、開業医が、治療を要する被験者に関しての要素に照らして、
決定されることになる。投与量と投与方法は、十分なレベルの活性成分を供給し
、望まれる効果を維持するように調節される。考慮にいれてよい要因には、病状
の程度、被験者の全般的健康、年齢、体重、性、食事、投与の時間と頻度、投薬
の組み合わせ、反応感受性、そして、治療への許容性／反応などがある。長時間
作用する製剤は３から４日毎、毎週または、二週間毎に投与してもよい。それは
、個別の製剤の半減期と浄化値によって異なる。
【００５２】 望ましい方法については、詳しく述べたが、本発明においては、様々な変更、
置換え、交替を、添付特許請求の範囲で規定したように、行うことが可能である
ことを理解されたい。例えば、前述のＬ−アルギニンとＶＥＧＦの治療用混合物
を跛行に苦しむ患者の末梢血管疾患の診断に使うカテーテルの中に交互に注入し
てもよい。本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ、規定されるべきであ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/08 Ａ６１Ｐ 13/12 9/12 Ａ６１Ｋ 37/24 13/12 37/36 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA18 BA44 DB52 DB54 DB57 DB58 DB61 MA02 MA52 MA57 MA59 MA60 MA63 MA65 NA14 ZA361 ZA421 4C206 AA02 HA10 MA02 MA04 MA72 MA77 MA79 MA80 MA83 MA85 NA14 ZA36 ZA42

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】脈管形成因子とＮＯＳの基質の治療用混合物。
  2. 【請求項２】前記ＮＯＳの基質が、Ｌ−アルギニンの生物学的同等物である
    ことを特徴とする、請求項１に記載の治療用混合物。
  3. 【請求項３】前記ＮＯＳの基質が、Ｌ−アルギニンであることを特徴とする
    、請求項１に記載の治療用混合物。
  4. 【請求項４】前記脈管形成因子を、ＥＧＦ，ＴＧＦ−α，ＴＧＦ−β，ＦＧ
    Ｆ−１，ＦＧＦ−２，ＦＧＦ−３，ＦＧＦ−４，ＶＥＧＦ，及びＩＧＦ−１から
    なるグループの中から選ぶことを特徴とする、請求項１に記載の治療用混合物。
  5. 【請求項５】前記脈管形成因子を、ＶＥＧＦ及びｂＦＧＦからなるグループ
    の中から選ぶことを特徴とする、請求項１に記載の治療用混合物。
  6. 【請求項６】被験者の病状を血管拡張または血管緊張緩和によって治療する
    方法であって、 ・被験者を選択し、 ・Ｌ−アルギニンと脈管形成因子の混合物を投与し、 ・その被験者の血管緊張緩和の定期的な指標を得て、 ・血管緊張緩和の望ましい状態が得られるまで、その混合物の投与を続けること
    、 からなる治療方法。
  7. 【請求項７】製薬の投与を、静脈内に、経頬に、冠状血管内に、動脈内に、
    筋肉内に、局所的に、鼻腔内に、直腸に、舌下に、経口的に、皮下に、貼付また
    は吸入により行うことを特徴とする、請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】前記疾患は、高血圧、高血圧性心疾患、冠状心疾患、心疾患、
    脳血管疾患、そして腎血管疾患であることを特徴とする、請求項６に記載の方法
    。
  9. 【請求項９】前記冠状心疾患は、血管形成後の再狭窄であることを特徴とす
    る、請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】Ｌ−アルギニンと前記脈管形成因子が生体内で混合されるこ
    とを特徴とする、請求項６に記載の方法。
  11. 【請求項１１】Ｌ−アルギニンと前記脈管形成因子が治療用の濃度で投与さ
    れることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
  12. 【請求項１２】Ｌ−アルギニンの治療用濃度は、７．５から約３０％ｗ／ｖ
    （ｇ／ｍｌ）であることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】前記脈管形成因子を、ＥＧＦ，ＴＧＦ−α，ＴＧＦ−β，Ｆ
    ＧＦ−１，ＦＧＦ−２，ＦＧＦ−３，ＦＧＦ−４，ＶＥＧＦ，及びＩＧＦ−１か
    らなるグループの中から選ぶことを特徴とする、請求項６に記載の方法。
  14. 【請求項１４】前記脈管形成因子が、ＶＥＧＦ及びｂＧＦＧからなるグルー
    プの中から選ぶことを特徴とする、請求項６に記載の方法。
  15. 【請求項１５】前記脈管形成因子が、ＶＥＧＦであることを特徴とする、請
    求項６に記載の方法。
  16. 【請求項１６】前記脈管形成因子が、ｂＦＧＦであることを特徴とする、請
    求項６に記載の方法。
  17. 【請求項１７】一酸化窒素を生成する為に一酸化窒素合成酵素を活性化させ
    る方法であって、 ・Ｌ−アルギニンとＬ−アルギニンとは異なり脈管形成因子である一酸化窒素合
    成酵 素のアゴニストを、一酸化窒素合成酵素受容体部位を有する被験者に投与
    し、 ・そのアゴニストにより、前記一酸化窒素合成酵素を望ましいレベルまで活性化
    させ ることからなる方法。
  18. 【請求項１８】前記Ｌ−アルギニンは前記脈管形成因子よりも過剰であるこ
    とを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】治療上有効な量のＬ−アルギニンを、患者に投与する前に、
    治療上有効な量の前記脈管形成因子と組み合わせることを特徴とする、請求項１
    ７に記載の方法。
  20. 【請求項２０】前記脈管形成因子は、ＥＧＦ，ＴＧＦ−α，ＴＧＦ−β，Ｆ
    ＧＦ−１，ＦＧＦ−２，ＦＧＦ−３，ＦＧＦ−４，ＶＥＧＦ，及びＩＧＦ−１か
    らなるグループの中から選ぶことを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
JP2000591860A 1999-01-07 2000-01-07 疾病治療用製剤及びその使用方法 Pending JP2002534360A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/226,580 1999-01-07
US09/226,580 US6239172B1 (en) 1997-04-10 1999-01-07 Formulations for treating disease and methods of using same
PCT/US2000/000399 WO2000040086A1 (en) 1999-01-07 2000-01-07 Formulations for treating disease and methods of using same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002534360A true JP2002534360A (ja) 2002-10-15

Family

ID=22849485

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000591860A Pending JP2002534360A (ja) 1999-01-07 2000-01-07 疾病治療用製剤及びその使用方法

Country Status (9)

Country Link
US (2) US6239172B1 (ja)
EP (1) EP1139753B1 (ja)
JP (1) JP2002534360A (ja)
AT (1) ATE367087T1 (ja)
AU (1) AU2603400A (ja)
CA (1) CA2358212A1 (ja)
DE (1) DE60035574D1 (ja)
MX (1) MXPA01006926A (ja)
WO (1) WO2000040086A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006075642A1 (ja) * 2005-01-12 2006-07-20 Ajinomoto Co., Inc. 低酸素応答亢進剤
JP2012041296A (ja) * 2010-08-19 2012-03-01 Medience Corp 血管内皮機能改善剤、一酸化窒素産生促進剤、及び飲食品

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6425881B1 (en) * 1994-10-05 2002-07-30 Nitrosystems, Inc. Therapeutic mixture useful in inhibiting lesion formation after vascular injury
US20110196039A9 (en) * 1994-10-05 2011-08-11 Kaesemeyer Wayne H Controlled release arginine formulations
US5968983A (en) 1994-10-05 1999-10-19 Nitrosystems, Inc Method and formulation for treating vascular disease
US6905707B2 (en) 1998-05-28 2005-06-14 Medical Research Institute Controlled release arginine alpha ketoglutarate
WO2000056328A1 (en) * 1999-03-19 2000-09-28 Enos Pharmaceuticals, Inc. Increasing cerebral bioavailability of drugs
IL141250A0 (en) * 1999-06-05 2002-03-10 Univ Leland Stanford Junior Method and composition for inhibiting cardiovascular cell proliferation
US20030113301A1 (en) * 1999-07-23 2003-06-19 Albert Edge Muscle cells and their use in cardiac repair
CA2378643A1 (en) 1999-07-23 2001-02-01 Diacrin, Inc. Muscle cells and their use in cardiac repair
US7078382B1 (en) * 1999-11-02 2006-07-18 Genentech, Inc. Modulation of eNOS activity and therapeutic uses thereof
CA2405291A1 (en) 2000-04-06 2001-10-18 Wayne P. Franco Methods of using growth factors for treating heart disease
US7202066B2 (en) * 2002-01-29 2007-04-10 Carrington Laboratories, Inc. Combination of a growth factor and a protease enzyme
CN100491374C (zh) * 2002-08-02 2009-05-27 Ab科学公司 2-(3-氨基芳基)氨基-4-芳基-噻唑及其作为c-kit抑制剂的应用
EP1539282A2 (en) * 2002-08-06 2005-06-15 GenVec, Inc. Improved injection system
AU2003284962B2 (en) * 2002-10-24 2009-04-02 Palmetto Pharmaceuticals, Llc Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use
US20080145424A1 (en) * 2002-10-24 2008-06-19 Enos Phramaceuticals, Inc. Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use
WO2005035001A1 (en) * 2003-09-29 2005-04-21 Enos Pharmaceuticals, Inc. Sustained release l-arginine formulations and methods of manufacture and use
US20040191215A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 Michael Froix Compositions for induction of a therapeutic response
CA2557814A1 (en) * 2004-03-01 2005-09-15 Lumen Therapeutics, Llc Compositions and methods for treating diseases
EP1841443A4 (en) * 2005-01-11 2012-05-02 Heart Failure Technologies Inc METHOD AND SYSTEM FOR TREATING HEART ERRORS
AU2006244639A1 (en) * 2005-03-31 2006-11-16 Mytogen, Inc. Treatment for heart disease
US8889122B2 (en) * 2005-05-09 2014-11-18 Mytogen, Inc. Cellular cardiomyoplasty as supportive therapy in patients with heart disease
WO2007059372A2 (en) * 2005-11-09 2007-05-24 St. Jude Children's Research Hospital Use of chloroquine to treat metabolic syndrome
US8466187B2 (en) 2007-09-18 2013-06-18 Thermolife International, Llc Amino acid compositions
WO2012142474A2 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Thermolife International, Llc N-acetyl beta alanine methods of use
US11865139B2 (en) 2020-11-12 2024-01-09 Thermolife International, Llc Method of treating migraines and headaches

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3291689A (en) * 1960-12-22 1966-12-13 Lab Roques Malic acid and arginine composition for treating hepatic dysfunction
US4259314A (en) * 1979-12-10 1981-03-31 Hans Lowey Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals
US4369172A (en) * 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US5366738A (en) * 1982-07-29 1994-11-22 Merck & Co., Inc. Controlled release drug dispersion delivery device
US4557934A (en) * 1983-06-21 1985-12-10 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions containing 1-dodecyl-azacycloheptan-2-one
JPS6191137A (ja) * 1984-10-11 1986-05-09 Kao Corp 外用薬剤組成物
IT1208537B (it) * 1985-05-10 1989-07-10 Consiglio Nazionale Ricerche Processo per la preparazione dell'isosorbide-5-monoidrato.
US4983396A (en) * 1985-12-06 1991-01-08 Key Pharmaceuticals, Inc. Percutaneous penetration enhancer of oleic acid and 2-ethyl-1,3-hexanediol
US4920098A (en) * 1986-09-17 1990-04-24 Baxter International Inc. Nutritional support or therapy for individuals at risk or under treatment for atherosclerotic vascular, cardiovascular, and/or thrombotic diseases
US4940580A (en) * 1986-11-03 1990-07-10 Schering Corporation Sustained release labetalol tablets
US4967658A (en) * 1986-12-09 1990-11-06 Townsend Industries, Inc. Swing apparatus for an offset press auxiliary print unit and method of using the same
US4868179A (en) * 1987-04-22 1989-09-19 Cohn Jay N Method of reducing mortality associated with congestive heart failure using hydralazine and isosorbide dinitrate
US4983398A (en) * 1987-12-21 1991-01-08 Forest Laboratories, Inc. Sustained release drug dosage forms containing hydroxypropylmethylcellulose and alkali metal carboxylates
US4857522A (en) * 1988-03-21 1989-08-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of pravastatin for inhibiting cholesterol biosynthesis
US5147650A (en) 1988-07-29 1992-09-15 University Of Florida Compositions and methods for achieving improved physiological response to exercise
US5316765A (en) * 1989-09-07 1994-05-31 Karl Folkers Foundation For Biomedical And Clinical Research Use of coenzyme Q10 in combination with HMG-CoA reductase inhibitor therapies
US5158883A (en) * 1989-09-13 1992-10-27 Cornell Research Foundation, Inc. Method of using aminoarginine to block nitric oxide formation in vitro
US5059712A (en) * 1989-09-13 1991-10-22 Cornell Research Foundation, Inc. Isolating aminoarginine and use to block nitric oxide formation in body
US5196195A (en) * 1990-03-27 1993-03-23 Cornell Research Foundation, Inc. Use of arginase to control nitric oxide formation
US5298497A (en) * 1990-05-15 1994-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug
US5278189A (en) * 1990-06-04 1994-01-11 Rath Matthias W Prevention and treatment of occlusive cardiovascular disease with ascorbate and substances that inhibit the binding of lipoprotein (A)
US5650418A (en) * 1990-06-04 1997-07-22 Therapy 2000 Therapeutic lysine salt composition and method of use
US5190970A (en) * 1990-10-19 1993-03-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of or treating Type II diabetes employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor
US5106836A (en) * 1991-02-22 1992-04-21 Clintec Nutrition Co. Enteral diet
US5171217A (en) * 1991-02-28 1992-12-15 Indiana University Foundation Method for delivery of smooth muscle cell inhibitors
US5273875A (en) * 1991-03-22 1993-12-28 Cornell Research Foundation, Inc. N6 -(hydrazinoiminomethyl)lysine and method of inhibiting nitric oxide formation in body
US5132453A (en) * 1991-03-22 1992-07-21 Cornell Research Foundation, Inc. N6 -(hydrazinoiminomethyl)lysine and method of inhibiting nitric oxide formation in body
US5132407A (en) * 1991-09-26 1992-07-21 Cornell Research Foundation, Inc. Purified inducible nitric oxide synthase flavoprotein
US5286739A (en) * 1991-09-27 1994-02-15 Board Of Regents, University Of Texas System Parenteral formulations for the inhibition of systemic hypotension associated with nitric oxide production or endothelial derived relaxing factor
US5824331A (en) * 1992-02-24 1998-10-20 Encelle, Inc. Bioartificial devices and cellular matrices therefor
US5620876A (en) * 1992-04-29 1997-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enzymatic hydrolysis and esterification processes for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediates thereof
US5266594A (en) * 1992-05-12 1993-11-30 Dawson Valina L Inhibitors of nitric oxide synthase and use thereof to prevent glutamate neurotoxicity
US5281627A (en) * 1992-05-28 1994-01-25 Cornell Research Foundation, Inc. Substituted arginines and substituted homoarginines and use thereof
US5508045A (en) * 1992-10-09 1996-04-16 The Regents Of The University Of California Method and agents for control and management of labor during pregnancy
US5852058A (en) * 1993-06-11 1998-12-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Intramural delivery of nitric oxide enhancer for inhibiting lesion formation after vascular injury
US5861168A (en) * 1993-06-11 1999-01-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Intramural delivery of nitric oxide enhancer for inhibiting lesion formation after vascular injury
US5428070A (en) 1993-06-11 1995-06-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Treatment of vascular degenerative diseases by modulation of endogenous nitric oxide production of activity
US5891459A (en) * 1993-06-11 1999-04-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enhancement of vascular function by modulation of endogenous nitric oxide production or activity
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5595970A (en) * 1993-07-16 1997-01-21 Schering Aktiengesellschaft Treatment of climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors
US5451409A (en) * 1993-11-22 1995-09-19 Rencher; William F. Sustained release matrix system using hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose polymer blends
US5470847A (en) * 1993-12-10 1995-11-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Ovulation control by regulating nitric oxide levels with arginine derivatives
AU1831395A (en) 1994-01-14 1995-08-01 Cell Therapeutics, Inc. Method for treating diseases mediated by cellular proliferation in response to pdgf, egf, fgf and vegf
US5681278A (en) * 1994-06-23 1997-10-28 Cormedics Corp. Coronary vasculature treatment method
US5968983A (en) * 1994-10-05 1999-10-19 Nitrosystems, Inc Method and formulation for treating vascular disease
US5543430A (en) 1994-10-05 1996-08-06 Kaesemeyer; W. H. Method and formulation of stimulating nitric oxide synthesis
US6425881B1 (en) * 1994-10-05 2002-07-30 Nitrosystems, Inc. Therapeutic mixture useful in inhibiting lesion formation after vascular injury
US5582838A (en) * 1994-12-22 1996-12-10 Merck & Co., Inc. Controlled release drug suspension delivery device
GB9510037D0 (en) * 1995-05-18 1995-07-12 Sandoz Nutrition Ltd Improvements in or relating to organic compounds
US5741776A (en) * 1995-05-22 1998-04-21 Genentech, Inc. Method of administration of IGF-I
US5830879A (en) 1995-10-02 1998-11-03 St. Elizabeth's Medical Center Of Boston, Inc. Treatment of vascular injury using vascular endothelial growth factor
US5895663A (en) * 1997-07-31 1999-04-20 L. Perrigo Company Pseudoephedrine hydrochloride extended-release tablets
US6147109A (en) 1997-10-14 2000-11-14 The General Hospital Corporation Upregulation of Type III endothelial cell Nitric Oxide Synthase by HMG-CoA reductase inhibitors
KR100591027B1 (ko) * 1997-12-26 2006-06-22 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 서방성 의약 조성물
US20010056068A1 (en) * 1998-03-04 2001-12-27 Kristof Chwalisz Method of treatment and prevention of nitric oxide deficiency-related disorders with citrulline and citrulline derivatives
US6180597B1 (en) 1998-03-19 2001-01-30 Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of Type III endothelial cell nitric oxide synthase by rho GTPase function inhibitors
AU4990599A (en) 1998-07-14 2000-02-07 Brigham And Women's Hospital Upregulation of type iii endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization
CA2368187A1 (en) 1999-03-19 2000-09-28 Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of type iii endothelial cell nitric oxide synthase by hmg-coa reductase inhibitors
US6953593B2 (en) * 2000-02-01 2005-10-11 Lipoprotein Technologies, Inc. Sustained-release microencapsulated delivery system
US6475530B1 (en) * 2000-05-31 2002-11-05 Eric H. Kuhrts Methods and compositions for producing weight loss

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006075642A1 (ja) * 2005-01-12 2006-07-20 Ajinomoto Co., Inc. 低酸素応答亢進剤
JP2012041296A (ja) * 2010-08-19 2012-03-01 Medience Corp 血管内皮機能改善剤、一酸化窒素産生促進剤、及び飲食品

Also Published As

Publication number Publication date
CA2358212A1 (en) 2000-07-13
EP1139753A1 (en) 2001-10-10
EP1139753A4 (en) 2005-01-26
US6239172B1 (en) 2001-05-29
WO2000040086A1 (en) 2000-07-13
ATE367087T1 (de) 2007-08-15
DE60035574D1 (de) 2007-08-30
EP1139753B1 (en) 2007-07-18
AU2603400A (en) 2000-07-24
US20040242682A1 (en) 2004-12-02
MXPA01006926A (es) 2003-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002534360A (ja) 疾病治療用製剤及びその使用方法
CA2201784C (en) Method and formulation of stimulating nitric oxide synthesis
EP1011648B2 (en) Combination of tyrosine kinase inhibitor and chemical castration to treat prostate cancer
JP2001523224A (ja) 血管疾患の治療法及び製剤
JP2009533457A (ja) Ｃ−ニトロソから誘導されるニトロキシル供与体
KR20060069857A (ko) Ｎ-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)피리딘-3-설폰아미드 및 ｌｈｒｈ 유사체및/또는 비스포스포네이트를 포함하는 조합물
JP2001515864A (ja) 非天然ｆｐ選択的作用薬を使用した骨体積増加方法
JP2003534359A (ja) 瘢痕形成作用を有する医薬品を製造するためのビグアニド誘導体の使用
WO2007048353B1 (en) Pharmaceutical composition and method for neoangiogenesis/revascularization useful in treating ischemic heart diseases
TWI327468B (en) Pharmaceutical composition
JP2003523944A (ja) Ｐ−糖タンパク質修飾物質を用いる抗ウィルス療法
KR20060004959A (ko) 신장 기능 저하를 갖는 개별 대상자의 이뇨 작용 개선 방법
RU2432948C2 (ru) Применение активаторов растворимой гуанилатциклазы для лечения нарушений кровоснабжения
US20030114515A1 (en) Therapeutic mixture of HMG-COA reductase inhibitors
KR20150004831A (ko) 소마토스타틴 유사체와 11베타-히드록실라제 억제제의 조합물
JP2015512919A (ja) 塩酸レルカニジピンおよびロサルタンカリウム配合剤およびその調製法
JP2002530342A (ja) 眼血管新生疾患の処置のためのスタウロスポリン誘導体の使用
EP1733723B1 (en) Medicine capable of inhibiting activation of transcription factor klf5
JP2002536325A (ja) 疾患を治療するためのｌ−アルギニン基盤の処方およびその使用方法
WO2001097831A1 (fr) Agents therapeutiques et prophylactiques destines a l'insuffisance cardiaque
JP2006517588A (ja) 甲状腺機能低下症を治療する方法
CZ20014406A3 (cs) Farmaceutický prostředek
US7485642B2 (en) Method for treating septic shock
EP2224947B1 (en) Use of somatostatin analogs in meningioma
EP1203585B1 (en) Anti-ischemic agent