CN114306304B - 4-羟基苯甲酸在制备改善心肌梗死的并发症的药物中的应用及药物 - Google Patents

4-羟基苯甲酸在制备改善心肌梗死的并发症的药物中的应用及药物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了4‑羟基苯甲酸在制备改善心肌梗死的并发症的药物中的应用及药物，涉及生物医药技术领域。本发明提供了4‑羟基苯甲酸在制备改善心肌梗死的并发症的药物中的应用，还提供了包含药物4‑羟基苯甲酸的药物，小鼠动物模型实验显示：4‑羟基苯甲酸能够改善心肌梗死小鼠抗生素处理剔除肠道菌群后小鼠心功能，降低心肌梗死小鼠抗生素处理剔除肠道菌群后心脏纤维化，抑制其心肌肥大。

Description

4-羟基苯甲酸在制备改善心肌梗死的并发症的药物中的应用 及药物
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及4-羟基苯甲酸在制备改善心肌梗死的并发症的药物中的应用及药物。
背景技术
急性心肌梗死的病因是冠状动脉血流减少，氧气供应不能满足氧气需求，导致心脏缺血。冠状动脉血流减少是多因素的。典型的成因如动脉粥样硬化斑块破裂导致血栓形成进而引起冠状动脉栓塞，导致急性冠脉血流减少甚至停止供血。急性心肌梗死是目前心血管疾病主要死亡原因之一，这种疾病在全世界每年造成数百万人死亡。心肌梗死由于缺氧导致心肌不可逆损伤，可导致舒张和收缩功能损害，患者容易发生心律失常并造成病理性心室重构直至心衰，严重威胁患者生命。
临床上，对于轻症患者多采用口服药物或溶解冠状动脉内血栓的药物治疗，对于严重患者可进行手术治疗如冠状动脉支架手术或搭桥手术。然而，心肌梗死后的病理性心室重构和心力衰竭仍对大量患者的健康造成严重的危害，急需探索更多新的治疗机制和新的治疗药物。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供4-羟基苯甲酸在制备改善心肌梗死的并发症的药物中的应用及药物，所述4-羟基苯甲酸和相应药物有助于降低心肌梗死后心脏的纤维化，抑制心肌梗死后心肌肥厚，抑制心室病理性重构、改善心力衰竭。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了4-羟基苯甲酸在制备改善心肌梗死的并发症的药物中的应用。
优选的，所述心肌梗死的并发症包括心室病理性重构和/或心力衰竭。
优选的，所述心肌梗死包括由心血管疾病诱发的心肌梗死。
优选的，所述心血管疾病包括高血压和/或冠心病。
本发明还提供了一种改善心肌梗死的并发症的药物，所述药物以4-羟基苯甲酸为有效成分。
优选的，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
优选的，所述辅料选自缓冲剂、包囊剂、填充剂、粘合剂、透皮吸收剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂和吸附载体中的一种或几种。
优选的，所述药物的剂型包括片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、汤剂、口服液、注射剂或栓剂。
有益效果：本发明构建了心肌梗死小鼠模型，并利用4-羟基苯甲酸进行功能验证，证实4-羟基苯甲酸能够改善小鼠心肌梗死抗生素处理剔除肠道菌群后的心功能，降低心脏纤维化程度，抑制心肌肥厚；并且4-羟基苯甲酸还表现出在心肌梗死后改善心功能，并且有助于降低心肌梗死后心脏的纤维化，抑制心肌梗死后心肌肥厚，抑制心室病理性重构、改善心力衰竭，可用于制备改善心肌梗死并发症的药物。
附图说明
图1为心肌梗死小鼠心脏超声代表图；其中A为心肌梗死小鼠抗生素处理后喂生理盐水组的心脏超声和心肌梗死小鼠抗生素处理后25mg/kg 4-羟基苯甲酸组的心脏超声代表图；B为小鼠心脏超声的射血分数(EF)统计结果；C为小鼠心脏超声的缩短分数(FS)统计结果；其中，**，p<0.01；***，p<0.001，下同；
图2为马松染色图，其中A为心肌梗死小鼠抗生素处理后喂生理盐水组的心脏纤维化和心肌梗死小鼠抗生素处理后喂25mg/kg 4-羟基苯甲酸组的心脏纤维化代表图；B为马松染色的统计结果；
图3为HE染色图，其中A为心肌梗死小鼠抗生素处理后喂生理盐水组的心脏横截面和心肌梗死小鼠抗生素处理后喂25mg/kg 4-羟基苯甲酸组的心脏横截面代表图；B为HE染色的统计结果；
图4为WGA染色图，其中A为心肌梗死小鼠抗生素处理后喂生理盐水组的心脏横截面和心肌梗死小鼠抗生素处理后喂25mg/kg 4-羟基苯甲酸组的心脏横截面代表图；B为WGA染色统计结果。
具体实施方式
本发明提供了4-羟基苯甲酸在制备改善心肌梗死的并发症的药物中的应用。
本发明所述4-羟基苯甲酸(4-Hydroxybenzoic acid，4-HBA)为无色结晶粉末，溶于有机溶剂，在中性条件下微溶于水，是人类肠道微生物代谢产物之一，也是自然界中广泛存在得芳香族化合物，特别是在木质素的降解过程中的重要代谢产物。本发明对4-羟基苯甲酸的来源并没有特殊限定，可化学合成也可微生物代谢获得。
在本发明中，所述心肌梗死的并发症优选包括心室病理性重构和/或心力衰竭，并且所述心肌梗死优选包括由心血管疾病诱发的心肌梗死。本发明所述心血管疾病优选包括高血压和/或冠心病。
本发明还提供了一种改善心肌梗死的并发症的药物，所述药物以4-羟基苯甲酸为有效成分。
本发明所述心肌梗死并发症优选与上述相同，在此不再赘述。
本发明所述药物优选还包括药学上可接受的辅料，所述辅料优选选自缓冲剂、包囊剂、填充剂、粘合剂、透皮吸收剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂和吸附载体中的一种或几种。
本发明所述药物的剂型优选包括片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、汤剂、口服液、注射剂或栓剂。
本发明对所述药物的制备方法并没有特殊限定，根据对应剂型的常规制备方法进行制备即可。
下面结合实施例对本发明提供的4-羟基苯甲酸在制备改善心肌梗死并发症的药物中的应用及药物进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
1.小鼠心肌梗死模型建立
采用4％水合氯醛(0.04g/ml)对小鼠进行腹腔注射，注射后2～3分钟对小鼠刺激无反应时，则可以认为小鼠已充分麻醉，可以进行手术。将充分麻醉的小鼠放置在温度设定为37℃的恒温垫上，并使用备皮工具(脱毛膏)对其颈部和胸部进行彻底脱毛处理，使小鼠的颈部和胸部充分的暴露，后用碘伏对手术面皮肤进行消毒，在体视镜下沿颈部正中位置分离覆盖气管上的颈部皮肤、肌肉及组织，当气管充分暴露后，在两个气管软骨环之间刺开一个小孔，插入气管插管，并固定插管位置。检查胸廓的运动确保两肺通气良好(呼吸频率为120次/分钟，潮气量2.0ml)，然后在体视镜下，使用弯口显微剪将小鼠胸骨左缘第四和第五肋骨间位置之间切开一个长约1.2cm的横形切口，开胸暴露心脏并结扎左前降支动脉，结扎完成后使用4-0缝合线逐层缝合手术创口。缝合结束后用碘伏对术后伤口进行消毒，手术后注意观察是否有呼吸不畅，如果有应及时清理呼吸道。苏醒后将小鼠从恒温垫取下，放回鼠笼。
2.心肌梗死小鼠的抗生素混合液处理
以生理盐水为溶剂避光条件下配制ABX溶液(0.25mg/ml氨苄青霉素、0.25mg/ml新霉素、0.125mg/ml万古霉素和0.25mg/ml甲硝唑)。ABX置于小鼠饮用水中并用锡箔纸包裹，只引用该溶液，连续饮用处理7天。
3.4-羟基苯甲酸代的制备与治疗
购买4-羟基苯甲酸粉末，用生理盐水配置高低浓度(25mg/kg、6mg/kg)的4-羟基苯甲酸。在小鼠心梗手术且进行ABX处理后，采用两种浓度的4-羟基苯甲酸分别灌胃给药治疗4周。
以4-羟基苯甲酸的有效量为准，分别按照6mg/kg/d和25mg/kg/d的剂量对小鼠进行灌胃。灌胃4周。实验结束，采用小动物心脏超声成像系统(Vevo2100，Visual Sonics)检测其心脏收缩功能后，安乐死小鼠后取心脏。然后对心脏样本进行组织病理学检测。
3.1小动物心脏超声检测
使用浓度为异氟烷气体(1.5％～2％)麻醉小鼠，然后使用小动物心超仪(VisualSonics 2100)检测小鼠心功能，测量左心室射血分数(EF)、左心室缩短率(FS)等数据评估小鼠心功能。检测过程重复三次取平均值。结果如图1所示，可以看出4-羟基苯甲酸可以提高心肌梗死小鼠的心功能。
3.2小鼠心肌组织马松染色：使用4％多聚甲醛溶液浸泡固定小鼠心脏样本，然后经过脱水包埋制备心脏组织的石蜡样本。之后通过石蜡切片机获得石蜡切片，再采用马松三色法染色试剂盒(Servicebio,Cat:G1006)进行染色。统计心肌细胞的细胞大小。染色结果如图2所示，4-羟基苯甲酸可以降低心肌梗死小鼠的心脏纤维化。
3.3小鼠心肌组织HE染色：将心脏组织进行脱水和石蜡包埋后进行石蜡切片后进行脱蜡、水化并使用苏木素-伊红染料对组织切片进行染色。将切片自然晾干后，使用盖玻片封片后在明场显微镜(Nikon eclipse 80i)拍照、统计。结果如图3所示，4-羟基苯甲酸可以改善心肌梗死小鼠的心肌肥厚。
3.4小鼠心肌组织的WGA染色：将得到的小鼠心脏组织样本水平置与OCT复合物中并于-80℃冷冻定型。通过冰冻切片机制备小鼠心脏组织的冰冻切片，并进行WGA染色，避光条件下用50％甘油封片后，采用荧光显微镜(Carl Zeiss Microscopy GmbH)拍照，并采用ImageJ测量心肌细胞面积。结果如图4所示，4-羟基苯甲酸可以改善心肌梗死小鼠的心肌肥厚。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.4-羟基苯甲酸在制备改善心肌梗死的并发症的药物中的应用；
所述心肌梗死的并发症为心室病理性重构和/或心力衰竭；
所述药物以4-羟基苯甲酸为唯一有效成分。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述心肌梗死包括由心血管疾病诱发的心肌梗死。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述心血管疾病包括高血压和/或冠心病。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物由4-羟基苯甲酸和药学上可接受的辅料组成；
所述辅料选自缓冲剂、包囊剂、填充剂、粘合剂、透皮吸收剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂和吸附载体中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型包括片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、汤剂、口服液、注射剂或栓剂。
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