KR0153532B1 - 상피소체 기능 항진증 치료용 약제 조성물 - Google Patents

상피소체 기능 항진증 치료용 약제 조성물

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KR0153532B1
KR0153532B1 KR1019900004135A KR900004135A KR0153532B1 KR 0153532 B1 KR0153532 B1 KR 0153532B1 KR 1019900004135 A KR1019900004135 A KR 1019900004135A KR 900004135 A KR900004135 A KR 900004135A KR 0153532 B1 KR0153532 B1 KR 0153532B1
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사노 하지메
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Abstract

내용없음

Description

상피소체 기능 항진증 치료용 약제 조성물
제1도는 생체 내에서 혈청 Ca2+, PTH 및 1,25 - (OH)2D3생산 및 조절의 상관 관계를 나타낸 것이다.
제2도는 각종 용량의 OTC 및 1,25 - (OH)2D3에 대한 칼슘이동 반응을 나타낸 것이다.
제3도는 OTC 및 1,25 - (OH)2D3의 만성적 투여에 대한 칼슘이동 반응을 나타낸 것이다.
제4도는 소의 상피소체 세포의 1 차 배양으로부터의 PTH 분비에 대한 OTC 및 1,25 - (OH)2D3의 영향을 나타낸 것이다.
제5도는 간 및 상피소체선으로부터 추출된 세포질 RNA 의 슬로트 - 블로트 분석을 나타낸 것이다.
제6도는 상피소체선으로부터 추출된 세포질 RNA 의 노던블로트 분석을 나타낸 것이다.
본 발명은 과칼슘혈증을 일으키지 않는 상피소체 기능 항진증(hyperparathyroidism), 특히 속발성 상피소체 기능 항진증(secondary hyperparathyroidism의 치료방법 및 약제 및 약제 조성물에 관한 것이다.
비타민 D₃ (콜레칼시페롤) 의 활성 대사물 1,25 - 디히드록시콜레칼시페롤 (1,25 - (OH)2D3) 이다. 상피소체 호르몬 (PTH) 은 상피소체선에서 생성된다. PTH 의 방출은 혈중 Ca2+농도가 정상이하로 감소함으로써 활성화된다. 신장에서 1,25 - (OH)2D3의 생산은 PTH 에 비해 생산이 자극되는 1 - 히드록실라아제의 존재를 필요로 한다. PTH 는 신장에 작용하여 1,25 - (OH)2D3의 생산을 증가시키기 때문에, PTH 분비를 조절하기 위해 네가티브 피드백 시스템이 작용할 수 있다. 장으로부터 혈액으로의 칼슘의 흡수는 이동을 위해 칼슘 - 결합 단백질 (CaBP)을 필요로 한다. CaBP 의 합성은 1,25 - (OH)2D3에 의해 활성화된다. PTH 및 1,25 - (OH)2D3는 뼈로부터 칼슘의 재흡수 증가에 의한 혈중 Ca2+농도 증가시에 활성화된다. 혈중 Ca2+농도, PTH 농도 및 1,25 - (OH)2D3농도의 상관 관계는 Kirk - Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 3 판, John Wiley Sons, New York, Vol, 15, p.585, 1981 에 롤린슨등 (Rollinson et al) 광물 영양 물질 (Mineral Nutrients)에 발표된 제1도에 나타나 있다. 이 도면에서, CC는 콜레칼시페롤(비타민 D₃), HCC는 히드록시콜레칼시페롤, DHCC는 1,25 - (OH)2D3이며 NADPH는 양자화 니코틴 아미드-아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트이다.
속발성 상피소체 기능 항진증은 만성 신부전증의 보편적인 합병증이다(cf. Reiss et al., Trans. Assoc. Am. Physicians. 81 : 104-115, 1968 ; Arnaud, Kidney Int. 4 : 89-95, 1973). 심한 신부전증에 있어서, 1,25 - (OH)2D3의 결핍은 PTH의 과다분비를 유지시키는 한 요인이다.
1,25 - (OH)2D3의 PTH 분비 억제 효과는 속발성 상피소체 기능 항진증 치료용으로의 역할을 기대하게 한다. 1,25 - (OH)2D3를 투여하면 1,25 - (OH)2D3와 칼슘이 동일한 정도로 칼슘의 이온화를 일으킬 때에도 혈액 투석 환자의 PTH 농도를 칼슘보다 더욱 효과적으로 저하시킨다는 것을 알 수 있다(Slatopolsky et al., J. Clin. Invest., 74 : 2136-3143, 1984). 속발성 상피소체 기능 항진증 환자의 상피소체 세포는 칼슘의 억제 효과에 대해 감수성이 좋지 않다(Brown et al., J. Clin. Endocrinol Metab., 54 : 172-179, 1982). 더우기, 신장질환 환자에 1,25 - (OH)2D3를 정맥내 투여하면 칼슘이 더 정상값으로 된다(Delmez et al., J. Clin. Invest., 1989, in press).
1,25 - (OH)2D3가 신장 질환, 특히 신장 투석을 받고 있는 환자의 상피소체 기능 항진증의 치료에 통상적으로 사용되고 있지만, 지속적으로 사용하면 어떤 경우에는 과칼슘혈증을 일으킨다. 이것은 탄산칼슘이 비타민D를 요독증 환자에게 투여하기 전에 필수적인 장내 인의 결합을 위한 바람직한 화합물이라는 사실로부터 확인된다. 탄산칼슘은 알루미늄을 함유한 인산 결합제가 흔히 공지된 부작용인 알루미늄 축적을 일으키기 때문에 선택되는 인산 결합제이다. 불행하게도, 다량의 탄산칼슘 및 1,25 - (OH)2D3를 동시에 투여하면 흔히 심한 과칼슘혈증을 일으키게 되어 치료량의 1,25 - (OH)2D3를 투여하는 것이 배제되고 있다.
더욱 최근에는, 상피소체 호르몬 합성 및 분비에 있어서 1,25 - (OH)2D3의 억제 효과가 더욱 명백해지고 있다. 1,25 - (OH)2D3가 칼슘과는 별도로 PTH 를 직접 억제할 수 있다는 것이 제안되었다(Chertow et al., J. Clin. Invest., 72 : 1851-1855, 1983). 1,25 - (OH)2D3가 PTH의 방출을 억제하며 (Centley et al., Endocrinology, 117 : 2114-2119, 1985 : Chan et al., Calcif. Tissue Int., 38 : 27-32, 1986), 프레프로 PTH mRAN의 농도를 감소시키며 (Silver et al, Proc. Nat1. Acad. Sic. USA, 82 : 4270 - 4273, 1985), PTH 유전자의 전사를 차단한다(Russell et al., Endocrinology, 119 : 2864-2866, 1986)는 것을 증명하기 위해 소의 상피소체 세포의 1차 배양물이 사용되었다. 이러한 생체내에서의 전사 억제는 혈청 칼슘의 증가에 부차적이 아니다(Silver et al., J. Clin. Invest., 78 : 1296-1301, 1986). PTH 방출과 프레-프로 PTH mRNA의 감소 사이의 밀접한 상관 관계, 및 1,25 - (OH)2D3의 급성 효과의 결핍은 1,25 - (OH)2D3가 전사 수준에서 작용한다는 것을 나타낸다. 더우기, 배양 배지내의 1,25 - (OH)2D3의 생리적 농도(10-11M)는 PTH의 방출 및 합성을 억제하기 때문에, 1,25 - (OH)2D3농도가 비정상적으로 낮은 상태, 즉 신장질환의 상태는 혈청 PTH를 증가시킨다.
칼륨 활성을 거의 갖지 않으나 골수 백혈병 세포 분화능을 갖는 다수의 1,25 - (OH)2D3유사체가 합성되었다. 24 - 호모 - 1,25 - (OH)2D3는 비타민D - 결핍 쥐에 투여할 때 혈청칼슘을 증가시키지 않으면서 HL - 60 세포를 분화시킬 수 있다(Ostrem et al, Proc. Nat1. Acad. Sic. USA, 84 : 2610 - 2614, 1987). 유사한 분화 활성이 측쇄의 끝에 시클로프로필기를 갖는 1,25 - (OH)2D3유사체인 MC903에서 일어난다(Binderup et al, Biochenical Pharmacology, 37 : 889 - 895, 1988). 더우기, 22 - 옥사 - 칼시트롤 또는 OCT로 공지된, 22 - 옥사 - 1,25 - (OH)2D3는 시험관 내에서 매우 낮은 뼈칼슘 이동 활성으로 HL-60을 분화시키는 것으로 나타난다(Abe et al, FEBS Lett., 226 : 58 - 62, 1987). 이 화합물은 생체 내에서 과칼슘 활성을 갖지 않는다(Murayama et al, Chem. Pharm. Bull., 34 : 4410 - 4413. 1987). OCT를 포함한 유사체들이 EP 0 184 112에 기재되어 있다. 1,25 - (OH)2D3의 상피소체 기능 항진증의 조절활성에 필적하는 1,25 - (OH)2D3의 비-과칼슘 유사체(non-calcemic analog)의 활성에 대해서는 지금까지 보고된바 없다.
혈청 Ca2+, PTH 및 1,25 - (OH)2D3농도 사이의 상호관계가 공지되어 있고, 1,25 - (OH)2D3분자의 구조의 변화에 의해 야기된 PTH 생산에 대한 영향이 공지되어 있지 않으며, 1,25 - (OH)2D3유사체의 골수 백혈병 세포 분화능과 PTH 전사에 대한 그의 영향 사이의 상관 관계에 대한 증거가 없기 때문에, 1,25 - (OH)2D3의 어떤 유사체가 PTH의 과다분비에 영향을 미친다는 것에 대한 예견은 없었다. 더우기, 1,25 - (OH)2D3의 작용이 모든 조직에서 동일한 것으로 알려진 세포 수용체에 의해 매개되며, OCT가 1,25 - (OH)2D3보다 14배 적게 병아리 장 수용체에 결합하며(Murayama et al, 1987, 상동), 혈청 칼슘을 증가시키는 활성이 적기 때문에 상피소체선에서 OCT 및 1,25 - (OH)2D3의 동등한 활성은 놀라운 것이며, 예견되지 않았던 것이다.
본 발명의 목적은 종래 기술의 상술한 단점을 극복하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 PTH의 합성 및 분비의 억제 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 과칼슘혈증을 일으키지 않고 솔발성 상피소체 기능 항진증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따라, PTH 합성 및 분비는 하기 일반식 (I)의 비타민 D 유도체를 투여함으로서 억제될 수 있다.
Figure kpo00002
(식중, R1,R2및 R3는 동일 또는 상이하며, 각각 수소원자 또는 히드록실기를 나타내고 ; R4는 수소, 또는 히드록실기에 의해 임의로 치환된 C4 ∼ 6알킬기를 나타낸다)
그러므로, 이들 유도체들은 속발성 상피소체 기능 항진증의 치료에 사용 될 수 있다. 그 중 바람직한 유도체는 22 - 옥사 - 1,25 - (OH)2D3,즉 OCT이다. OCT는 이러한 치료에 현재 사용되고 있는 모화합물 1,25 - (OH)2D3보다 PTH 방출억제에 약간 더 활성적인 것으로 발견되고 있다.
일반식 (I)의 다른 밀접히 관련된 유도체들 모두 PTH 방출을 억제하는데 커다란 효과를 갖는다는 것이 기대되고 있다. 그러나, 이들 유도체는 모두 모화합물과는 달리 칼슘이동 활성을 거의 갖지 않으므로 과칼슘혈증을 일으키지 않는다.
그러므로 일반식 (I)의 모든 유도체, 및 특히 OCT는 속발성 상피소체 기능 항진증의 치료제로 유용하다.
본 발명은, OCT가 그의 칼슘이동 활성의 부족 및 1,25 - (OH)2D3에 비해 병아리 장 수용체에 대한 그의 결합불능에도 불구하고 PTH 합성 및 분비를 억제하는데 효과적이므로 상피소체 기능 항진증, 특히 신장질환의 합병증인 속발성 상피소체 기능 항진증의 치료에 효과적이라는 것을 발견한 것에 관한 것이다. 본 발명은 또한 일반식(I)의 밀접하게 관련된 유도체 모두가 OCT가 갖는 것과 실제적으로 동일한 특성을 갖는다는 인식에 관한 것이다.
칼슘이동 반응
OCT의 칼슘이동 활성의 결핍은 정상 쥐에 OCT를 급성 및 만성 투여함으로써 확인된다. 프로필렌 글리콜 부형제, OCT, 또는 1,25 - (OH)2D3를 1.0μg/쥐의 양으로 1회 복강내 주사하면 각각 0.32, 0.30, 및 1.40μg/dl로 칼슘이 증가한다. 쥐에게 프로필렌 글리콜 부형제 또는 0.5μg의 1,25 - (OH)2D3또는 OCT를 4일 동안 매일 주사할 때, 부형제 또는 OCT를 주사한 쥐에서 칼슘 변화가 없으나, 1,25 - (OH)2D3로 처리한 쥐에서는 8.4㎎/dl에서 11.4㎎/dl로 칼슘이 증가한다.
소의 상피소체 세포의 1차 배양에서 10 nM OCT는 10 nM 1,25 - (OH)2D3과 같은 활성이며, PTH 방출을 33% 억제한다. 이러한 억제는 적어도 일부는 PTH 유전자의 전사 차단에 연유한 것이다.
OCT 및 1,25 - (OH)2D3에 대한 급성 칼슘 이동 반응을 1.0% 칼슘 및 0.4% 인을 함유한 표준 사료를 공급한 정상 수컷 스프래그-돌리 쥐(250∼275g)에서 측정한다. 24 시간 후, 250μg의 프로필렌 글리콜 부형제, 또는 0.2, 0.5, 또는 1.0μg의 1,25 - (OH)2D3또는 OCT를 1화 복강내 주사하여 혈액을 채취하고 칼슘 농도를 측정한다. 각 쥐의 24 시간 후의 용량치에서 예비 용량 칼슘치를 뺀 값으로 계산된 혈장 칼슘의 증가는 1,25 - (OH)2D3또는 OCT의 각 용량에 대해 측정한다.
이들 용량에 대한 칼슘 이동 반응은 제2도에 나타낸다. 델타 혈청 칼슘 값은 상술한 바와 같이 계산한다. 모든 값은 평균 ±S.E.M., n=4로 표시한다.
만성적 연구를 위해, 정상 숫쥐 (300 g, 표준사료)에게 250μg의 프로필렌 글리콜 부형제 또는 0.5μg의 1,25 - (OH)2D3또는 OCT를 매일 복강내 주사한다. 매일 아침 5 시간 결식시키고, 쥐의 체증을 재고, 혈액 시료를 꼬리정맥으로부터 채취하여 칼슘을 측정하고, 다음의 주사를 투여한다. 이들 결과는 제3도에 나타낸다. 모든 값은 평균±S.E.M., n=6으로 표시한다. 짝 t 시험(paired t test)을 사용하여 대조군과 처리시료 사이의 통계상의 차이를 결정한다.
[배양된 소의 상피소체 세포에서 PTH 분비]
소의 상피소체 세포의 1차 배양물을 모리세이의 방법(Morrissey et al., Endocrinology, 103 : 2081-2090, 1978)에서 설명된 변형을 가하여 브라운의 방법(Brown et al., Endocrinology, 99 : 1582-1588, 1972)에 따라 제조한다. 배양5일 후, 세포를 각종 농도의 1,25 - (OH)2D3또는 OCT로 처리한다. 두 화합물을 에탄올 용액으로 분획화 (대조군을 에탄올만 사용)하고, 질소하에 건조시킨 후, 배양배지에서 교반한다. 세포를 1,25 - (OH)2D3또는 OCT를 함유한 배지에서 24 시간 후에 배지를 교환하면서 48 시간 동안 배양한다.
PTH 분비율을 측정하기 위해, 세포를 2번 세척하고, 37℃의 신선한 배지에서 3시간 동안 배양한다. 배지를 원심분리하고, 소의 PTH의 완전한 부분, 중앙부분 및 C - 말단부분을 인지하는 항체(CH9)를 사용하여 방사능 면역 분석에 의해 PTH를 분석한다(cf. Hruska et al., J. Clin. Invest., 56 : 39 - 48, 1975). 세포를 1M 수산화나트륨에 초음파 처리하고, 브라드포드의 방법(Bradford, Anal. Biochem., 72 : 248 - 254, 1976)에 의해 분획을 분석함으로써 각 시료의 단백질을 측정한다. 이들 결과는 제4도에 나타낸다. 배지 시료를 원심분리하고, 방사능 면역분석에 의해 PTH 분석한다. 모든 PTH 값은 세포 단백질에 대해 보정한 것이며, 평균 ± S.E.M., n = 4로 표시한다.
쥐의 상피소체선에서 프레-프로 PTH mRNA 농도
표준 사료를 공급한 정상 쥐에 250㎕ 프로필렌 글리콜 부형제 또는 100 피코몰(pmol)의 1,25 - (OH)2D3또는 OCT를 1회 복강내 주사한다.
40 시간후, 쥐를 클로랄 히드레이트로 마취하고, 대동맥에서 혈액을 채취한 다음, 상피소체선을 절개하여 즉시 액체 질소에 넣는다.
플라스미드 PTHm122의 800 bp MspI 단편을 랜덤 프라임 키트(random primed kit)를 사용하여 약 109cpm/㎍의 비활성으로 표지시킨다. 쥐 세포질 β-액틴에 대한 합성 올리고뉴클레오티드 탐침을 T4 키나아제를 사용하여 5' 말단-표지 키트에 의해 약 107cpm/㎍의 비활성으로 표지시킨다.
프레-프로 PTH mRNA 농도를 결정하기 위해, 16 마리 쥐의 상피소체선의 풀(pool)로부터 세포질 RNA의 추출물을 제조한다. 미리 동결된 선을 45㎕의 10 mM 트리스 - HCI, 1 mM EDTA, pH8에서 균질화시키고, 5㎕의 5%NP40을 가한다. 얼음에서 5분 후, 균질액을 소원심분리기(microfuge)에서 4℃로 5분동안 원심분리한다. 상층액을 제거하고, 30㎕의 20 X SCC(1X SCC는 0.15M 염화나트륨, 0.01 M 소듐 시트레이트, pH 7 이다) 및 20㎕의 37% 포름알데히드와 혼합한 후, 60℃에 15분 동안 보온시킨다. 추출물의 희석액을 슬로트-블로트 장치중의 니트로셀룰로오즈에 넣고, 필터를 80℃에서 진공 하에서 2시간 동안 베이크(bake) 한다. 필터를 5X SCC, 5X 덴하르트, 100㎍/ml의 연어 정자 DNA가 포함된 50% 포름아미드 용액에서 42℃로 3 시간 동안 예비혼성화(prehybridize) 시킨다. 그리고 나서, 필터를 106cpm/ml의 PTHml22 탐침 또는 β-액틴 올리고뉴클레오티드 탐침을 함유한, 5X SCC, 1X 덴하르트, 100㎍/ml의 연어 정자 DNA, 10% 덱스트란셀 페이트가 포함된 50% 포름아미드의 적당한 혼성화 용액에 넣는다. 인간 PTH cDNA 탐침과 쥐의 프레-프로 PTH RNA의 DNA 서열은 서로 차이가 있기 때문에, 스트린젠시가 덜한(less stringent) 실온에서 밤새 혼성화시킨다. 다음 날 필터를 실온에서 4X SSC, 0.1% 소듐 도데실 설페이트에 1번, 1X SSC, 0.1% 소듐 도데실 설페이트에 3번 세척하고, 말린 다음, 방사선사진분석(autoradiography)을 한다. 여기에서도, cDNA 탐침과 올마른 mRNA 측정간의 종 차이(species difference)를 없애기 위해 스트린젠시가 낮은 세척을 한다. 대조로서, 상술한 바와 같이 제조된 10mg의 쥐간의 세포질 RNA 추출물을 동일한 방법으로 분석한다.
제5도 간(A 및 E)으로부터, 및 대조 쥐(B 및 F), 1,25 - (OH)2D3처리된 쥐(C 및 G), 및 OCT-처리된 쥐(D 및 H)의 상피소체선으로부터 추출된 세포질 RNA의 슬로트-블로트 분석을 나타낸 것이다. 슬로트 A-D는 PTHm122 cDNA와 혼성화하고, 슬로트 E-H는 쥐 k5 bk1 - 액틴 올리고뉴클레오티드 cDNA와 혼성화한다. 좌측은 우측보다 2배 많은 RNA 추출물을 나타낸다.
노던 블로트 분석을 수행하기 위해, 쥐 상피소체선으로부터 추출된 세포질 RNA 풀의 일부를 페놀처리하고, 담체 tRNA로 에탄올 침전시킨 후, 포름알데히드를 함유한 1.2%아가로즈 겔에 전기영동한다. RNA를 모세관 작용에 의한 방법으로 니트로셀룰로오즈에 옮기고, 니트로셀룰로오즈를 베이크한 후, 에비 혼성화하고, 상술한 바와 같은 PTHm122 cDNA와 혼성화시킨다. 리보소옴 RNA의 이동은 간 RNA 추출물을 함유한 아가로즈 겔의 인접 레인의 에티듐 브로마이드 염색에 의해 분석된다. 제6도는 이 노던 블로트 분석을 나타낸 것이다.
상기에서, OCT가 생체 내에서 활성이 있으며, 1,25 - (OH)2D3와 마찬가지로 프레-프로 PTH mRNA 농도가 감소함을 알 수 있다. 그러므로, 칼슘이동 활성의 결핍은 OCT의 급속한 대사 또는 제거의 결과가 아니다.
상술한 특정예는 특히 본 발명의 바람직한 예, 즉 OCT의 사용에 관한 것이지만, 본 발명은 이 바람직한 화합물의 사용뿐만 아니라 22 - 옥사 - 비타민D3유도체만큼 OTC와 구조적으로 밀접한 관계가 있는 일반식 (I)의 다른 비타민D3유도체 모두의 사용에 관한 것으로 이해되어야 한다. 일반식 (I)의 화합물은 모두 상세히 설명되었으며, 그의 합성 방법은 EP 0 184 112 및 그의 상응하는 미합중국 출원인 07/211,096호에 기재되어 있으며, 그의 내용은 참고로 본 명세서에 기재하였다.
이 분야에 통상의 지식을 가진 자는 이들 밀접하게 관련된 22 - 옥사 - 비타민D3유도체 모두가 실제적으로 상술한 바와 같이 OCT와 동일하게 우수한 특성을 가지며, 따라서 본 발명의 방법 및 조성물에 사용하여 실제적으로 마찬가지의 유익한 결과를 얻을 수 있다는 것을 인식하고 기대할 것이다.
본 발명에 따라 속발성 상피소체 기능 항진증 환자를 치료하는데 있어서, 일반식 (I)의 화합물 바람직하게는 OCT를 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 그러나, 이 화합물을 장 보다는 말초 표적조직에 더 많이 공급하기 위해서는 정맥내 투여가 바람직하다. 더우기, 정맥 주사 바늘이 이미 설치된 신장 투석 과정에서는 화합물을 정맥내 투여하는 것이 편리하다.
일반식 (I)의 화합물의 정맥내 투여량은 각 투석처리 동안 약 1㎍ 내지 10㎍의 범위이다. 일반적으로, 투석 처리는 1주일에 3번 수행한다. 매일 투여한다면, 이 화합물의 경구 또는 기타 비경구 투여량은 일일 0.5㎍ 내지 5㎍일 수 있다. 치료 도중에, 치료될 증세의 감소가 나타나면, 일일 투여량을 최초에 설명된 량의 10분의 1까지 감소시킬 수 있다. 이런 경우, 일일 투여량은 하루에 0.05㎍까지 작아질 수 있다. 각 환자의 효과적인 투여량은 일반식 (I)의 화합물 각각에 대해 이 화합물은 투여함으로써 야기되는 PTH분비 및 정상 혈청 칼슘 농도의 유지에 대한 영향을 관찰함으로써 쉽게 결정할 수 있다. 그러므로 이들 각 화합물에 대한 특히 효과적인 투여량의 결정은 이 분야에서 통상적인 것이다.
본 발명에 따른 상피소체 기능 항진증, 특히 속발성 상피소체 기능 항진증의 치료용 약제 조성물에는 일반식 (I)의 화합물이 그의 의도하는 목적을 성취하기에 충분한 양으로 포함되어 있는 조성물이 있다. 효과적인 양의 결정은 이 분야에서 통상적인 것이다.
일반식 (I)의 화합물과 더불어, 이들 약제 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용할 수 있는 제제로 가공하기 용이한 부형제 및 보조제와 같은 적당한 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 정제, 당의정 및 캡슐과 같은 경구투여 할 수 있는 제제, 좌약과 같은 직장 투여할 수 있는 제제, 및 주사 또는 경구투여용으로 적당한 용액은 약 0.1 내디 99 퍼센트, 바람직하게는 약 25 내지 85 퍼센트의 활성 화합물을 부형제와 함께 함유한다.
본 발명의 약제는 공지의 방법, 예를 들면, 통상적인 혼합, 과립화, 당의정 제조 또는 용해방법에 의해 제조한다. 그러므로, 경구용 약제는 활성 화합물을 고체 부형제와 배합하여, 반응 혼합물을 임의로 마쇄하고, 과립을 혼합물에 필요하다면 적당한 보조제를 가한 후, 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 제조함으로써 수득될 수 있다.
적당한 부형제는 특히 락토오즈, 슈크로오즈, 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당, 셀룰로오즈제제 및/또는 인산 3 칼슘 또는 인산수소칼슘과 같은 인산칼슘 등의 충전제이다. 본 발명에 따른 조성물에 사용되는 결합제는, 예를 들어 옥수수 녹말, 밀 녹말, 쌀 녹말, 감자 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 메틸 셀루로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 소듐 카르복시메틸셀룰로오즈 및/또는 폴리비닐 피롤리돈을 쓰는 녹말 페이스트가 있다. 필요하다면, 카르복시메틸 녹말, 가교 폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 소듐 알기네이트와 같은 그의 염 뿐만 아니라 상기 녹말과 같은 붕해제를 가할 수 있다. 보조제에는 실리카, 활석, 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트와 같은 그의 염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 유동 조절제 및 윤활제가 있다. 당의정 코어는 필요하다면 위액에 내성인 적당한 피복을 할 수 있다. 이 목적을 위하여, 임의로는 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 락카용액, 및 적당한 유기용매, 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축당 용액을 사용할 수 있다. 위액에 내성인 피복을 제조하기 위해, 아세틸-셀룰로오즈 프탈레이트 또는 히드록시프로메틸셀룰로오즈 프탈레이트와 같은 적당한 셀룰로오즈 제제의 용액을 사용한다. 예를 들면, 확인 또는 다른 용량의 활성 화합물 배합을 구분하기 위해 정제 또는 당의정 피복에 염료 또는 안료를 가할 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 기타 약제로는 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-피트 캡슐(push-fit capsule), 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 연질 밀봉 캡슐이 있다. 푸쉬-피트 캡슐은 락토오즈와 같은 충전제, 녹말과 같은 결합제, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 임의로 안정화제와 혼합될 수 있는 과립형태의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 바람직하게는 지방오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적당한 액체에 용해 또는 현탁된다.
적당한 비경구 투여용 제제에는 수용성 형태의 활성 화합물 수용액이 있다. 또한, 적당한 유성주사 현탁액과 같은 활성 화합물의 현탁액을 투여할 수 있다. 적당한 친유성 용매 또는 부형제에는 참기름과 같은 지방오일, 또는 에틸 올레이트 또는 트리클리세리드와 같은 합성 지방산 에스테르가 있다. 수성 주사 현탁액은 소듐카르복시메틸 셀룰로오즈, 소르비톨, 및/또는 덱스트린과 같은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 안정화제를 함유할 수도 있다.
본 발명은 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 범위 내에서 각종 변화를 가할 수 있으며, 본 발명이 도면 및 명세서에 설명되어 있는 것으로 한정되지 않는다는 것을 당업자라면 누구나 알 수 있다.

Claims (11)

  1. 유효량의 하기 일반식 (I)의 비타민 D3유도체 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유함을 특징으로 하는, 상피소체 기능 항진증 치료용의 약제 조성물.
    Figure kpo00003
    (식중, R1,R2및 R3는 동일 또는 상이한 것으로서 각각 수소원자 또는 히드록실기를 나타내고 ; R4는 수소, 또는 히드록실기로 임의 치환될 수 있는 C4 ∼ 6알킬기를 나타낸다.)
  2. 제1항에 있어서, 정맥내로 투여함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 경구투여함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 환자가 만성 신부전증에도 걸려 있으며 상피소체 기능 항진증이 속발성 상피소체 기능 항진증임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 환자가 신장 투석 중이며, 매번의 신장 투석 중에 투여함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 유도체를 일일 0.5㎍ 내지 5㎍에 상응하는 초기량으로 투여함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 유도체를 1회 투여에 1㎍ 내지 10㎍의 초기량으로 일주일에 3번 정맥내 투여함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 유도체가 22 - 옥사 - 1,25 - (OH)2D3임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  9. 제5항에 있어서, 유도체가 22 - 옥사 - 1,25 - (OH)2D3임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 22 - 옥사 - 1,25 - (OH)2D3를 일일 0.5㎍ 내지 5㎍에 상응하는 초기량으로 투여함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 22 - 옥사 - 1,25 - (OH)2D3를 1회 투여에 1㎍ 내지 10㎍의 초기량으로 일주일에 3번 정맥내 투여함을 특징으로 하는 약제 조성물.
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