JPH0686382B2 - 副甲状腺機能亢進症治療剤 - Google Patents
副甲状腺機能亢進症治療剤Info
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- JPH0686382B2 JPH0686382B2 JP2080544A JP8054490A JPH0686382B2 JP H0686382 B2 JPH0686382 B2 JP H0686382B2 JP 2080544 A JP2080544 A JP 2080544A JP 8054490 A JP8054490 A JP 8054490A JP H0686382 B2 JPH0686382 B2 JP H0686382B2
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- calcium
- oct
- formula
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
- A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、高カルシウム血症を誘発せずに、副甲状腺機
能亢進症、特に続発性副甲状腺機能亢進症を治療するた
めの薬剤組成物に関する。
能亢進症、特に続発性副甲状腺機能亢進症を治療するた
めの薬剤組成物に関する。
（従来の技術） ビタミンD3（コレカルシフェロール）の活性型代謝物は
1,25−ジヒドロキシコレカルシフェロール（1,25−（O
H）2D3）である。副甲状腺ホルモン（PTH）は副甲状腺
から生産される。PHTの放出は、血中Ca2+濃度が正常値
以下に低下すると活性化される。腎臓での1,25−（OH）
2D3の生成には１−水酸化酵素の存在が必要であり、こ
の酵素の生成はPTHにより誘導される。PTHは腎臓に作用
して1,25−（OH）2D3の生成を増加させるので、PTH分泌
を調節するための負のフィードバック系が作動している
と考えられる。腸から血液へのカルシウム吸収には輸送
用のカルシウム結合タンパク質（CaBP）が必要である。
CaBPの合成は1,25−（OH）2D3によって活性化される。P
THおよび1,25−（OH）2D3は両方とも、骨からのカルシ
ウム吸収を促進することによって、血中Ca2+濃度を上昇
させる。血中Ca2+濃度、PTHレベル、および1,25−（O
H）2D3レベルの相互関係は、Rollinson et al“Mineral
Nutrients",Kirk−Othmer Encyclopedia of Chemical
Technology,3rd edition,John Wiley ＆ Sons,New Yor
k,vol.15,p.585,1981に掲載された第１図に示されてい
る。この図面において、CCはコレカルシフェロール（ビ
タミンD3）、HCCはヒドロキシコレカルシフェロール、D
HCCは1,25−（OH）2D3、NADPHは還元型ニコチンアミド
−アデニンジヌクレオチドリン酸を表す。
1,25−ジヒドロキシコレカルシフェロール（1,25−（O
H）2D3）である。副甲状腺ホルモン（PTH）は副甲状腺
から生産される。PHTの放出は、血中Ca2+濃度が正常値
以下に低下すると活性化される。腎臓での1,25−（OH）
2D3の生成には１−水酸化酵素の存在が必要であり、こ
の酵素の生成はPTHにより誘導される。PTHは腎臓に作用
して1,25−（OH）2D3の生成を増加させるので、PTH分泌
を調節するための負のフィードバック系が作動している
と考えられる。腸から血液へのカルシウム吸収には輸送
用のカルシウム結合タンパク質（CaBP）が必要である。
CaBPの合成は1,25−（OH）2D3によって活性化される。P
THおよび1,25−（OH）2D3は両方とも、骨からのカルシ
ウム吸収を促進することによって、血中Ca2+濃度を上昇
させる。血中Ca2+濃度、PTHレベル、および1,25−（O
H）2D3レベルの相互関係は、Rollinson et al“Mineral
Nutrients",Kirk−Othmer Encyclopedia of Chemical
Technology,3rd edition,John Wiley ＆ Sons,New Yor
k,vol.15,p.585,1981に掲載された第１図に示されてい
る。この図面において、CCはコレカルシフェロール（ビ
タミンD3）、HCCはヒドロキシコレカルシフェロール、D
HCCは1,25−（OH）2D3、NADPHは還元型ニコチンアミド
−アデニンジヌクレオチドリン酸を表す。
続発性副甲状腺機能亢進症は慢性腎不全の一般的な合併
症である（Reiss et al.,Trans.Assoc.Am.Physicians,8
1:104−115,1968;Arnaud,Kideny Int.,4:89−95,1973を
参照されたい）。重症の腎不全では、1,25−（OH）2D3
の欠乏がPTHの分泌過多を持続させる要因になってい
る。
症である（Reiss et al.,Trans.Assoc.Am.Physicians,8
1:104−115,1968;Arnaud,Kideny Int.,4:89−95,1973を
参照されたい）。重症の腎不全では、1,25−（OH）2D3
の欠乏がPTHの分泌過多を持続させる要因になってい
る。
PTH分泌に対する1,25（OH）2D3の抑制作用は、続発性副
甲状腺機能亢進症の治療へのその使用可能性へと導い
た。1,25−（OH）2D3を投与すると、カルシウムの投与
と比較して、たとえ両物質が同程度にイオン化カルシウ
ムを上昇させた場合でさえも、より効果的に血液透析患
者のPTHレベルが低下することが分かった（Slatopolsky
etal.,J.Clin.Invest.,74:2136−3143,1984）。続発性
副甲状腺機能亢進症の患者から採取した副甲状腺細胞
は、カルシウムの抑制作用に対してあまり感受性はない
（Brown et al.,J.Clin.Endocrinol.Metab.,54:172−17
9,1982）。さらに、腎不全患者における1,25−（OH）2D
3静脈内治療は、カルシウムレベルをより正常な値の方
ヘシフトさせると考えられる（Del−mez et al.,J.Cli
n.Invest.,1989,印刷中）。
甲状腺機能亢進症の治療へのその使用可能性へと導い
た。1,25−（OH）2D3を投与すると、カルシウムの投与
と比較して、たとえ両物質が同程度にイオン化カルシウ
ムを上昇させた場合でさえも、より効果的に血液透析患
者のPTHレベルが低下することが分かった（Slatopolsky
etal.,J.Clin.Invest.,74:2136−3143,1984）。続発性
副甲状腺機能亢進症の患者から採取した副甲状腺細胞
は、カルシウムの抑制作用に対してあまり感受性はない
（Brown et al.,J.Clin.Endocrinol.Metab.,54:172−17
9,1982）。さらに、腎不全患者における1,25−（OH）2D
3静脈内治療は、カルシウムレベルをより正常な値の方
ヘシフトさせると考えられる（Del−mez et al.,J.Cli
n.Invest.,1989,印刷中）。
現在、1,25−（OH）2D3は腎不全に関連した副甲状腺機
能亢進症（特に腎透析を受けている患者）を治療するた
めに一般的に用いられているが、その長期使用は往々に
して高カルシウム血症により中断される。これは、炭酸
カルシウムが目下のところ、腸リンの結合（尿毒症患者
へビタミンＤを投与する前に必ず行う必要がある）のた
めに好適な化合物であるという事実によりさらに妨げら
れる。炭酸カルシウムは、アルミニウム含有リン酸結合
剤がしばしばアルミニウム蓄積（よく知られた有害な作
用を及ぼす）を引き起こすので、最も有利なリン酸結合
剤である。都合の悪いことに、大量の炭酸カルシウムと
1,25−（OH）2D3の同時投与はしばしば重症の高カルシ
ウム血症を引き起こし、その結果、治療量の1,25−（O
H）2D3を投与できなくなる。
能亢進症（特に腎透析を受けている患者）を治療するた
めに一般的に用いられているが、その長期使用は往々に
して高カルシウム血症により中断される。これは、炭酸
カルシウムが目下のところ、腸リンの結合（尿毒症患者
へビタミンＤを投与する前に必ず行う必要がある）のた
めに好適な化合物であるという事実によりさらに妨げら
れる。炭酸カルシウムは、アルミニウム含有リン酸結合
剤がしばしばアルミニウム蓄積（よく知られた有害な作
用を及ぼす）を引き起こすので、最も有利なリン酸結合
剤である。都合の悪いことに、大量の炭酸カルシウムと
1,25−（OH）2D3の同時投与はしばしば重症の高カルシ
ウム血症を引き起こし、その結果、治療量の1,25−（O
H）2D3を投与できなくなる。
近年、副甲状腺ホルモンに対する1,25−（OH）2D3の抑
制作用はより明確なものになってきた。1,25−（OH）2D
3はカルシウムとは無関係に、直接PTHを抑制できること
が示唆された（Chertow et al,J.Clin.Invest.,72:1851
−1855,1983）。ウシ副甲状腺細胞の一次培養物を用い
ることにより、1,25−（OH）2D3はPTH放出を妨げ（Cant
ley et al.,Endocrinology,117:2114−2119,1985;Chan
et al.,Calcif.Tissue Int.,38:27−32,1986）、プレプ
ロPTH mRNAレベルを低下させ（Silver et al.,Proc.Nat
l.Acad.Sci.USA,82:4270−4273,1985）、PTH遺伝子の転
写を阻止することが証明された（Russell et al.,Endoc
rinology,119:2864−2866,1986）。このin vivo転写抑
制は血清カルシウム上昇のための二次的要因ではないだ
ろう（Silver et al.,J.Clin.Invest.,78:1296−1301,1
986）。PTH放出とプレプロPTH mRNA低下との密接な相関
関係、および1,25−（OH）2D3の急性作用の欠如は、1,2
5−（OH）2D3が転写レベルで作用することを示してい
る。さらに、培地に含まれる生理学的濃度（10-11M）の
1,25−（OH）2D3はPTHの合成・放出を抑制するので、1,
25−（OH）2D3レベルが異常に低い状態（例．腎不全）
は血清PTHの上昇へ導くと思われる。
制作用はより明確なものになってきた。1,25−（OH）2D
3はカルシウムとは無関係に、直接PTHを抑制できること
が示唆された（Chertow et al,J.Clin.Invest.,72:1851
−1855,1983）。ウシ副甲状腺細胞の一次培養物を用い
ることにより、1,25−（OH）2D3はPTH放出を妨げ（Cant
ley et al.,Endocrinology,117:2114−2119,1985;Chan
et al.,Calcif.Tissue Int.,38:27−32,1986）、プレプ
ロPTH mRNAレベルを低下させ（Silver et al.,Proc.Nat
l.Acad.Sci.USA,82:4270−4273,1985）、PTH遺伝子の転
写を阻止することが証明された（Russell et al.,Endoc
rinology,119:2864−2866,1986）。このin vivo転写抑
制は血清カルシウム上昇のための二次的要因ではないだ
ろう（Silver et al.,J.Clin.Invest.,78:1296−1301,1
986）。PTH放出とプレプロPTH mRNA低下との密接な相関
関係、および1,25−（OH）2D3の急性作用の欠如は、1,2
5−（OH）2D3が転写レベルで作用することを示してい
る。さらに、培地に含まれる生理学的濃度（10-11M）の
1,25−（OH）2D3はPTHの合成・放出を抑制するので、1,
25−（OH）2D3レベルが異常に低い状態（例．腎不全）
は血清PTHの上昇へ導くと思われる。
血中カルシウム濃度上昇作用（calcemic activity）を
ほとんど示さずに、骨髄性白血病細胞の分化誘導能を有
する1,25−（OH）2D3類似体が数多く合成されている。2
4−ホモ−1,25−（OH）2D3は、ビタミンＤ欠乏ラットに
投与した場合、血清カルシウムを上昇させずにHL−60細
胞を分化し得る（Ostrem et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U
SA,84:2610−2614,1987）。側鎖末端にシクロプロピル
基を有する1,25−（OH）2D3類似体のMC903の場合も同様
の特異作用が見られる（Binderup et al.,Biochemical
Pharmacology,,37:889−895,1988）。さらに、22−オキ
サ−1,25−（OH）2D3（22−オキサカルシトロールまた
はOCTとも呼ばれる）は、極めて低い骨カルシウム溶出
活性を示しつつin vitroでHL−60を分化させることが
見いだされた（Abe et al.,FEBS Lett.,226:58−62,198
7）。この化合物はさらにin vivoで血中カルシウム濃度
上昇作用を示さないことも分かった（Murayama et al.,
Chem.Pharm.Bull.,34:4410−4413,1987）。OCTを含む類
似体は欧州特許第0184112号に開示されている。副甲状
腺機能亢進症の調節において1,25−（OH）2D3の活性に
匹敵するが、血中カルシウム濃度上昇作用を示さない1,
25−（OH）2D3類似体の能力に関して、今まで何の報告
もなされていない。
ほとんど示さずに、骨髄性白血病細胞の分化誘導能を有
する1,25−（OH）2D3類似体が数多く合成されている。2
4−ホモ−1,25−（OH）2D3は、ビタミンＤ欠乏ラットに
投与した場合、血清カルシウムを上昇させずにHL−60細
胞を分化し得る（Ostrem et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U
SA,84:2610−2614,1987）。側鎖末端にシクロプロピル
基を有する1,25−（OH）2D3類似体のMC903の場合も同様
の特異作用が見られる（Binderup et al.,Biochemical
Pharmacology,,37:889−895,1988）。さらに、22−オキ
サ−1,25−（OH）2D3（22−オキサカルシトロールまた
はOCTとも呼ばれる）は、極めて低い骨カルシウム溶出
活性を示しつつin vitroでHL−60を分化させることが
見いだされた（Abe et al.,FEBS Lett.,226:58−62,198
7）。この化合物はさらにin vivoで血中カルシウム濃度
上昇作用を示さないことも分かった（Murayama et al.,
Chem.Pharm.Bull.,34:4410−4413,1987）。OCTを含む類
似体は欧州特許第0184112号に開示されている。副甲状
腺機能亢進症の調節において1,25−（OH）2D3の活性に
匹敵するが、血中カルシウム濃度上昇作用を示さない1,
25−（OH）2D3類似体の能力に関して、今まで何の報告
もなされていない。
血清Ca2+、PTH、および1,25−（OH）2D3レベル間の相互
関係が知られているために、1,25−（OH）2D3分子の構
造を変えることによるPTH生成に対する作用が未知であ
るために、そして1,25−（OH）2D3類似体の骨髄性白血
病細胞の分化誘導能とPTH転写に対するそれらの作用と
を相関させる証拠が無いために、PTHの分泌過多に影響
を及ぼす1,25−（OH）2D3類似体の能力についての予測
可能性はないと言える。さらに、1,25−（OH）2D3の作
用は細胞レセプター（全組織において同一であると考え
られる）により仲介され、しかもOCTはトリ腸レセプタ
ーに1,25−（OH）2D3よりも14倍弱く結合し（Murayama
et al.,1987,同上）かつ比較的弱い血清カルシウム上昇
作用を有するので、副甲状腺におけるOCTと1,25−（O
H）2D3の同等な活性は驚くべきことであり、予測できな
かったことであるだろう。
関係が知られているために、1,25−（OH）2D3分子の構
造を変えることによるPTH生成に対する作用が未知であ
るために、そして1,25−（OH）2D3類似体の骨髄性白血
病細胞の分化誘導能とPTH転写に対するそれらの作用と
を相関させる証拠が無いために、PTHの分泌過多に影響
を及ぼす1,25−（OH）2D3類似体の能力についての予測
可能性はないと言える。さらに、1,25−（OH）2D3の作
用は細胞レセプター（全組織において同一であると考え
られる）により仲介され、しかもOCTはトリ腸レセプタ
ーに1,25−（OH）2D3よりも14倍弱く結合し（Murayama
et al.,1987,同上）かつ比較的弱い血清カルシウム上昇
作用を有するので、副甲状腺におけるOCTと1,25−（O
H）2D3の同等な活性は驚くべきことであり、予測できな
かったことであるだろう。
（発明が解決しようとする課題） 本発明の目的は、従来技術の前記難点を解決することで
ある。
ある。
本発明の他の目的は、PTHの合成・分泌を抑制する薬剤
組成物を提供することである。
組成物を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、高カルシウム血症を誘発せ
ずに、続発性副甲状腺機能亢進症を治療する薬剤組成物
を提供することである。
ずに、続発性副甲状腺機能亢進症を治療する薬剤組成物
を提供することである。
（課題を解決するための手段） 本発明によれば、PTHの合成および分泌は式（Ｉ）： （式中、R1、R2およびR3は、同一であっても異なってい
てもよく、それぞれ水素原子または水酸基を表し;R4は
水素原子または水酸基で置換されていてもよいC4-6アル
キル基である）で表されるビタミンＤ誘導体を投与する
ことによって抑制される。従って、この種の誘導体は続
発性副甲状腺機能亢進症の治療に有用である。好適な誘
導体は22−オキサ−1,25−（OH）2D3すなわちOCTであ
る。OCTは、この治療のために現在使われている親化合
物の1,25−（OH）2D3よりも、PTH抑制の点でやや優れた
活性をもつことが見いだされた。他の密接に関連した式
（Ｉ）の誘導体もすべて、有意なPTH放出抑制作用を有
すると期待できる。しかしながら、これらの誘導体はす
べて、親化合物と違って、ほんのわずかなカルシウム放
出活性をもつにすぎず、高カルシウム血症へ導くことが
ない。従って、式（Ｉ）の誘導体、特にOCTは続発性副
甲状腺機能亢進治療剤の有効成分として価値ある化合物
である。
てもよく、それぞれ水素原子または水酸基を表し;R4は
水素原子または水酸基で置換されていてもよいC4-6アル
キル基である）で表されるビタミンＤ誘導体を投与する
ことによって抑制される。従って、この種の誘導体は続
発性副甲状腺機能亢進症の治療に有用である。好適な誘
導体は22−オキサ−1,25−（OH）2D3すなわちOCTであ
る。OCTは、この治療のために現在使われている親化合
物の1,25−（OH）2D3よりも、PTH抑制の点でやや優れた
活性をもつことが見いだされた。他の密接に関連した式
（Ｉ）の誘導体もすべて、有意なPTH放出抑制作用を有
すると期待できる。しかしながら、これらの誘導体はす
べて、親化合物と違って、ほんのわずかなカルシウム放
出活性をもつにすぎず、高カルシウム血症へ導くことが
ない。従って、式（Ｉ）の誘導体、特にOCTは続発性副
甲状腺機能亢進治療剤の有効成分として価値ある化合物
である。
本発明は、OCTが、血中カルシウム濃度上昇作用を示さ
ないにもかかわらず、また1,25−（OH）2D3と比べて実
質的にトリ腸レセプターへの結合能をもたないにもかか
わらず、PTHの合成・分泌を抑制するのに効果的であ
り、それ故に副甲状腺機能亢進症、とりわけ腎不全と関
連した続発性副甲状腺機能亢進症の治療に利用しうると
いう発見に基づいている。さらに、本発明は、密接に関
連した式（Ｉ）の誘導体がすべて、この事に関してOCT
と実質的に同じ性質をもつであろうという認識に基づい
ている。
ないにもかかわらず、また1,25−（OH）2D3と比べて実
質的にトリ腸レセプターへの結合能をもたないにもかか
わらず、PTHの合成・分泌を抑制するのに効果的であ
り、それ故に副甲状腺機能亢進症、とりわけ腎不全と関
連した続発性副甲状腺機能亢進症の治療に利用しうると
いう発見に基づいている。さらに、本発明は、密接に関
連した式（Ｉ）の誘導体がすべて、この事に関してOCT
と実質的に同じ性質をもつであろうという認識に基づい
ている。
血中カルシウム濃度上昇反応： OCTが血中カルシウム濃度上昇作用をもたないことは、
正常ラットにOCTを短期および長期にわたって投与する
ことにより確かめた。プロピレングリコールビヒクル、
OCT、または1,25−（OH）2D3を1.0μg/ラットの量で腹
腔内に１回投与すると、カルシウムがそれぞれ0.32、0.
30、および1.40mg/dl上昇した。プロピレングリコール
ビヒクルまたは0.5μｇの1,25−（OH）2D3もしくはOCT
を４日間毎日ラットに投与すると、ビヒクルまたはOCT
を受け取ったラットではカルシウム量に変化がなかった
が、1,25−（OH）2D3で処置したラットではカルシウム
量が8.4mg/dlから11.4mg/dlへ上昇した。
正常ラットにOCTを短期および長期にわたって投与する
ことにより確かめた。プロピレングリコールビヒクル、
OCT、または1,25−（OH）2D3を1.0μg/ラットの量で腹
腔内に１回投与すると、カルシウムがそれぞれ0.32、0.
30、および1.40mg/dl上昇した。プロピレングリコール
ビヒクルまたは0.5μｇの1,25−（OH）2D3もしくはOCT
を４日間毎日ラットに投与すると、ビヒクルまたはOCT
を受け取ったラットではカルシウム量に変化がなかった
が、1,25−（OH）2D3で処置したラットではカルシウム
量が8.4mg/dlから11.4mg/dlへ上昇した。
ウシ副甲状腺細胞の一次培養物において、10mM OCTは
1,25−（OH）2D3と同様の活性を示し、PTH放出を33％抑
制した。この抑制は、少なくとも幾分かは、PTH遺伝子
の転写がブロックされたことによっている。
1,25−（OH）2D3と同様の活性を示し、PTH放出を33％抑
制した。この抑制は、少なくとも幾分かは、PTH遺伝子
の転写がブロックされたことによっている。
OCTおよび1,25−（OH）2D3に対する急性カルシウム濃度
上昇反応は、1.0％カルシウムおよび0.4％リンを含む標
準飼料を与えたSprague−Dawley系の正常な雄ラット（2
50〜275g）を使って調べた。250μｌのプロピレングリ
コールビヒクル、または0.2、0.5、1.0μｇの1,25−（O
H）2D3もしくはOCTを腹腔内に１回投与し、24時間経過
後に血液を採取し、カルシウムレベルを測定した。血清
カルシウムの上昇（投与24時間後のカルシウム値から投
与前のカルシウム値を減じることにより各ラットについ
て計算した）は、1,25−（OH）2D3またはOCTのそれぞれ
の用量において調べた。
上昇反応は、1.0％カルシウムおよび0.4％リンを含む標
準飼料を与えたSprague−Dawley系の正常な雄ラット（2
50〜275g）を使って調べた。250μｌのプロピレングリ
コールビヒクル、または0.2、0.5、1.0μｇの1,25−（O
H）2D3もしくはOCTを腹腔内に１回投与し、24時間経過
後に血液を採取し、カルシウムレベルを測定した。血清
カルシウムの上昇（投与24時間後のカルシウム値から投
与前のカルシウム値を減じることにより各ラットについ
て計算した）は、1,25−（OH）2D3またはOCTのそれぞれ
の用量において調べた。
これらの用量に対するカルシウム濃度上昇反応を第２図
に示す。デルタ血清カルシウム値は上記のように求め
た。すべての値は平均±標準誤差、ｎ＝４として表し
た。
に示す。デルタ血清カルシウム値は上記のように求め
た。すべての値は平均±標準誤差、ｎ＝４として表し
た。
長期にわたる実験では、正常雄ラット（300g、標準飼料
で飼育）に250μｌのプロピレングリコールビヒクルま
たは0.5μｇの1,25−（OH）2D3もしくはOCTを毎日腹腔
内注射した。毎朝５時間の絶食後に、ラットの体重を量
り、血液を尾静脈から採取してカルシウムを測定し、次
いで注射した。これらの結果を第３図に示す。すべての
値は平均±標準誤差、ｎ＝６として表した。対照と処置
サンプルとの統計学的差は両側ｔテストを用いて評価し
た。
で飼育）に250μｌのプロピレングリコールビヒクルま
たは0.5μｇの1,25−（OH）2D3もしくはOCTを毎日腹腔
内注射した。毎朝５時間の絶食後に、ラットの体重を量
り、血液を尾静脈から採取してカルシウムを測定し、次
いで注射した。これらの結果を第３図に示す。すべての
値は平均±標準誤差、ｎ＝６として表した。対照と処置
サンプルとの統計学的差は両側ｔテストを用いて評価し
た。
ウシ副甲状腺細胞培養物におけるPTH分泌： ウシ副甲状腺細胞の一次培養物はBrown et al.,Endocri
nology,99:1582−1588,1972に記載されるように、ただ
しMorrissey et al.,Endocrinology,103:2081−2090,19
78に記載の通りに変更して調製した。培養５日後に、細
胞をいろいろな濃度の1,25−（OH）2D3またはOCTで処理
した。両方の化合物はエタノール溶液としてアリコート
を調製し（対照はエタノールのみ）、窒素下で乾燥し、
その後培地にボルテックス混合した。細胞は1,25−（O
H）2D3またはOCTを含む培地と共に48時間インキュベー
トした（ただし、24時間後に培地を変えた）。
nology,99:1582−1588,1972に記載されるように、ただ
しMorrissey et al.,Endocrinology,103:2081−2090,19
78に記載の通りに変更して調製した。培養５日後に、細
胞をいろいろな濃度の1,25−（OH）2D3またはOCTで処理
した。両方の化合物はエタノール溶液としてアリコート
を調製し（対照はエタノールのみ）、窒素下で乾燥し、
その後培地にボルテックス混合した。細胞は1,25−（O
H）2D3またはOCTを含む培地と共に48時間インキュベー
トした（ただし、24時間後に培地を変えた）。
PTHの分泌速度を調べるために、細胞は２回洗浄した後
新鮮な培地中、37℃で３時間インキュベートした。培地
は、遠心後、ウシPTHの全領域、中間領域、およびＣ末
端領域を確認する抗体（CH9）を用いてラジオイムノア
ッセイによりPTHについて検定した（Hruska et al.,J.C
lin.Invest.,56:39−48,1975を参照）。各サンプル中の
タンパク質は、細胞を1M水酸化ナトリウム中で超音波処
理し、Bradford,Anal.Biochem.,72:248−254,1976に記
載の方法によりアリコートを検定して調べた。これらの
結果を第４図に示す。培地サンプルは遠心後ラジオイム
ノアッセイでPTHを検定した。すべてのPTH値は細胞タン
パク質について補正し、平均±標準誤差、ｎ＝４として
表した。
新鮮な培地中、37℃で３時間インキュベートした。培地
は、遠心後、ウシPTHの全領域、中間領域、およびＣ末
端領域を確認する抗体（CH9）を用いてラジオイムノア
ッセイによりPTHについて検定した（Hruska et al.,J.C
lin.Invest.,56:39−48,1975を参照）。各サンプル中の
タンパク質は、細胞を1M水酸化ナトリウム中で超音波処
理し、Bradford,Anal.Biochem.,72:248−254,1976に記
載の方法によりアリコートを検定して調べた。これらの
結果を第４図に示す。培地サンプルは遠心後ラジオイム
ノアッセイでPTHを検定した。すべてのPTH値は細胞タン
パク質について補正し、平均±標準誤差、ｎ＝４として
表した。
ラット副甲状腺におけるプレプロPTH mRNAレベル： 標準飼料を与えた正常ラットに、250μｌのプロピレン
グリコールビヒクルまたは100pmolの1,25−（OH）2D3も
しくはOCTを１回腹腔内注射した。40時間後、ラットを
抱水クロラールで麻酔し、大動脈から血液を取りし、副
甲状腺を摘出して直ちに液体窒素中に入れた。
グリコールビヒクルまたは100pmolの1,25−（OH）2D3も
しくはOCTを１回腹腔内注射した。40時間後、ラットを
抱水クロラールで麻酔し、大動脈から血液を取りし、副
甲状腺を摘出して直ちに液体窒素中に入れた。
プラスミドPTHm122の800bp MspI断片は、ランダムプラ
イムキットを用いて約109cmp/μｇの比活性へ標識し
た。ラット細胞質β−アクチンに対する合成オリゴヌク
レオチドプローブは、T4キナーゼを用いて５′末端標識
キットにより約107cmp/μｇの比活性へ標識した。
イムキットを用いて約109cmp/μｇの比活性へ標識し
た。ラット細胞質β−アクチンに対する合成オリゴヌク
レオチドプローブは、T4キナーゼを用いて５′末端標識
キットにより約107cmp/μｇの比活性へ標識した。
プレプロPTH mRNAレベルを測定するために、16匹のラッ
トの副甲状腺のプールから細胞質RNAの抽出物を調製し
た。前に凍結しておいた副甲状腺は10mMトリス−HCl、1
mMEDTA、pH8中でホモジナイズし、５μｌの５％NP40を
加えた。氷上で５分後、このホモジネートを微量遠心機
で４℃、５分間遠心した。上清を分離し、30μｌの20×
SSC（１×SSCは0.15M塩化ナトリウム、0.01Mクエン酸ナ
トリウム、pH7）および20μｌの37％ホルムアルデヒド
と混合し、60℃で15分間インキュベートした。この抽出
物の希釈物をスロットブロット装置でニトロセルロース
へ移し、このフィルターを真空下80℃で２時間焼き付け
た。その後、フィルターは50％ホルムアミド中の５×SS
C、５×Denhardt溶液、100μg/mlサケ精子DNA中で42
℃、３時間プレハイブリダイゼーションを行わせた。次
に、このフィルターを106cpm/mlのPTHm122プローブまた
はβ−アクチンオリゴヌクレオチドプローブを含む50％
ホルムアミド中の５×SSC、１×Denhardt溶液、100μg/
mlサケ精子DNAの適当なハイブリダイゼーション溶液に
入れた。ハイブリダイゼーションは、ヒトPTH c DNAプ
ローブとラットプレプロPTH RNA間でDNA配列に差がある
ので、あまりストリンジェント（厳格）でない室温にお
いて一晩行った。翌日、フィルターは室温で４×SSC、
0.1％ドデシル硫酸ナトリウムにて１回、１×SSC、0.1
％ドデシル硫酸ナトリウムにて３回洗い、乾燥後オート
ラジオグラフィーにかけた。再度、cDNAプローブと目的
とするmRNA間の種差を保つように、それほどストリンジ
ェントでない洗浄を行った。対照として、上記のように
調製した10mgのラット肝臓由来の細胞質RNA抽出物を同
一方法で検定した。
トの副甲状腺のプールから細胞質RNAの抽出物を調製し
た。前に凍結しておいた副甲状腺は10mMトリス−HCl、1
mMEDTA、pH8中でホモジナイズし、５μｌの５％NP40を
加えた。氷上で５分後、このホモジネートを微量遠心機
で４℃、５分間遠心した。上清を分離し、30μｌの20×
SSC（１×SSCは0.15M塩化ナトリウム、0.01Mクエン酸ナ
トリウム、pH7）および20μｌの37％ホルムアルデヒド
と混合し、60℃で15分間インキュベートした。この抽出
物の希釈物をスロットブロット装置でニトロセルロース
へ移し、このフィルターを真空下80℃で２時間焼き付け
た。その後、フィルターは50％ホルムアミド中の５×SS
C、５×Denhardt溶液、100μg/mlサケ精子DNA中で42
℃、３時間プレハイブリダイゼーションを行わせた。次
に、このフィルターを106cpm/mlのPTHm122プローブまた
はβ−アクチンオリゴヌクレオチドプローブを含む50％
ホルムアミド中の５×SSC、１×Denhardt溶液、100μg/
mlサケ精子DNAの適当なハイブリダイゼーション溶液に
入れた。ハイブリダイゼーションは、ヒトPTH c DNAプ
ローブとラットプレプロPTH RNA間でDNA配列に差がある
ので、あまりストリンジェント（厳格）でない室温にお
いて一晩行った。翌日、フィルターは室温で４×SSC、
0.1％ドデシル硫酸ナトリウムにて１回、１×SSC、0.1
％ドデシル硫酸ナトリウムにて３回洗い、乾燥後オート
ラジオグラフィーにかけた。再度、cDNAプローブと目的
とするmRNA間の種差を保つように、それほどストリンジ
ェントでない洗浄を行った。対照として、上記のように
調製した10mgのラット肝臓由来の細胞質RNA抽出物を同
一方法で検定した。
第５図は、肝臓（ＡおよびＥ）、対照ラットの副甲状腺
（ＢおよびＦ）、1,25−（OH）2D3処置ラットの副甲状
腺（ＣおよびＧ）、並びにOCT処置ラットの副甲状腺
（ＤおよびＨ）から抽出された細胞質RNAのスロット−
ブロット分析を示す。スロットＡ−ＤはPTHm122cDNAと
ハイブリダイズさせ、一方スロットＥ−Ｈはラットk5
bk1−アクチンオリゴヌクレオチドcDNAとハイブリダイ
ズさせた。左側は右側の２培のRNA抽出物を表す。
（ＢおよびＦ）、1,25−（OH）2D3処置ラットの副甲状
腺（ＣおよびＧ）、並びにOCT処置ラットの副甲状腺
（ＤおよびＨ）から抽出された細胞質RNAのスロット−
ブロット分析を示す。スロットＡ−ＤはPTHm122cDNAと
ハイブリダイズさせ、一方スロットＥ−Ｈはラットk5
bk1−アクチンオリゴヌクレオチドcDNAとハイブリダイ
ズさせた。左側は右側の２培のRNA抽出物を表す。
ノザンブロット分析を行うために、ラット副甲状腺から
抽出した細胞質RNAプールの一部をフェノールで処理
し、キャリアーtRNAと共にエタノール沈澱させ、ホルム
アルデヒドを含む1.2％アガロースゲル上で電気泳動し
た。RNAを毛管作用によりニトロセルロースに移し、そ
のニトロセルロースを焼き付け、プレハイブリダイゼー
ションを行い、そして上記のようにPTHm122 cDNAとハイ
ブリダイゼーションを行わせた。リボソームRNAの泳動
は、肝臓RNA抽出物を含むアガロースゲルの隣接レース
をエチジウムブロミドで染色することにより調べた。こ
のノザンブロット分析の結果を第６図に示す。
抽出した細胞質RNAプールの一部をフェノールで処理
し、キャリアーtRNAと共にエタノール沈澱させ、ホルム
アルデヒドを含む1.2％アガロースゲル上で電気泳動し
た。RNAを毛管作用によりニトロセルロースに移し、そ
のニトロセルロースを焼き付け、プレハイブリダイゼー
ションを行い、そして上記のようにPTHm122 cDNAとハイ
ブリダイゼーションを行わせた。リボソームRNAの泳動
は、肝臓RNA抽出物を含むアガロースゲルの隣接レース
をエチジウムブロミドで染色することにより調べた。こ
のノザンブロット分析の結果を第６図に示す。
上記のことから、OCTはin vivoで活性であり、1,25−
（OH）2D3と同様に、プレプロPTH mRNAレベルを低下さ
せることが分かる。従って、カルシウム濃度上昇作用の
欠如はOCTの速やかな代謝またはクリアランスの結果で
はない。
（OH）2D3と同様に、プレプロPTH mRNAレベルを低下さ
せることが分かる。従って、カルシウム濃度上昇作用の
欠如はOCTの速やかな代謝またはクリアランスの結果で
はない。
前記の特定例はすべて本発明の好適な実施態様、すなわ
ちOCTの使用に関するものであるが、本発明はこのよう
な好適な化合物の使用ばかりでなく、式（Ｉ）の他のビ
タミンD3誘導体（22−オキサ−ビタミンD3誘導体である
から、すべてOCTと構造的に密接な関係がある）の使用
をも意図するものである。式（Ｉ）の化合物およびそれ
らの合成法は、欧州特許第0184112号およびそれに対応
する米国特許出願第07/211096号に記載されており、両
特許の技術内容は本明細書の一部としてここに引用する
ものとする。当分野で通常の知識を有する者は、これら
の密接に関連した22−オキサ−ビタミンD3誘導体のすべ
てがOCTと類似した優れた性質をもち、本発明の方法お
よび組成物において同様の有利な結果をもたらしうるこ
とを理解し、また期待するであろう。本発明に従って続
発性副甲状腺機能亢進症の患者を治療する際に、式
（Ｉ）の化合物、好ましくはOCTは経口的にまたは非経
口的に投与される。しかしながら、腸以外の末梢標的組
織への化合物の移行をより多くするために、静脈内投与
が好適である。さらに、腎透析の場合は、静脈内に針が
すでに配置されているので、その間に化合物を静脈内投
与することが有利である。
ちOCTの使用に関するものであるが、本発明はこのよう
な好適な化合物の使用ばかりでなく、式（Ｉ）の他のビ
タミンD3誘導体（22−オキサ−ビタミンD3誘導体である
から、すべてOCTと構造的に密接な関係がある）の使用
をも意図するものである。式（Ｉ）の化合物およびそれ
らの合成法は、欧州特許第0184112号およびそれに対応
する米国特許出願第07/211096号に記載されており、両
特許の技術内容は本明細書の一部としてここに引用する
ものとする。当分野で通常の知識を有する者は、これら
の密接に関連した22−オキサ−ビタミンD3誘導体のすべ
てがOCTと類似した優れた性質をもち、本発明の方法お
よび組成物において同様の有利な結果をもたらしうるこ
とを理解し、また期待するであろう。本発明に従って続
発性副甲状腺機能亢進症の患者を治療する際に、式
（Ｉ）の化合物、好ましくはOCTは経口的にまたは非経
口的に投与される。しかしながら、腸以外の末梢標的組
織への化合物の移行をより多くするために、静脈内投与
が好適である。さらに、腎透析の場合は、静脈内に針が
すでに配置されているので、その間に化合物を静脈内投
与することが有利である。
式（Ｉ）の化合物の静脈内投与量の各回の透析処置あた
り約１〜10μｇの範囲である。一般に、透析処置は１週
間に３回行われる。毎日投与する場合、化合物の経口ま
たは非経口投与量は0.5〜５μg/日の範囲でありうる。
治療期間中に症状の好転が見られる場合は、１日の投与
量を初めて指示した量の10分の１程度に減らすことがで
きる。このような場合、１日の投与量は0.05μg/日と同
じくらいに少なくてよい。それぞれの患者に対する有効
量は、化合物のPTH分泌に対する影響および正常な血中
カルシウム濃度の維持を観察することにより、それぞれ
の式（Ｉ）の化合物について経験的に容易に決定するこ
とができる。従って、各化合物の有効量の決定は当分野
の技術の範囲内である。
り約１〜10μｇの範囲である。一般に、透析処置は１週
間に３回行われる。毎日投与する場合、化合物の経口ま
たは非経口投与量は0.5〜５μg/日の範囲でありうる。
治療期間中に症状の好転が見られる場合は、１日の投与
量を初めて指示した量の10分の１程度に減らすことがで
きる。このような場合、１日の投与量は0.05μg/日と同
じくらいに少なくてよい。それぞれの患者に対する有効
量は、化合物のPTH分泌に対する影響および正常な血中
カルシウム濃度の維持を観察することにより、それぞれ
の式（Ｉ）の化合物について経験的に容易に決定するこ
とができる。従って、各化合物の有効量の決定は当分野
の技術の範囲内である。
副甲状腺機能亢進症、特に続発性副甲状腺機能亢進症を
治療するための本発明薬剤組成物には、その目的を達成
するのに十分な量の式（Ｉ）の化合物を含有する組成物
が含まれる。十分な量の決定は当分野の技術の範囲内で
ある。
治療するための本発明薬剤組成物には、その目的を達成
するのに十分な量の式（Ｉ）の化合物を含有する組成物
が含まれる。十分な量の決定は当分野の技術の範囲内で
ある。
式（Ｉ）の化合物のほかに、これらの薬剤組成物は活性
化合物の製剤化を容易にする賦形剤および補助剤から成
る製剤学的に許容しうる担体を含むであろう。好ましく
は、製剤、特に錠剤、糖衣錠、カプセル剤のような経口
投与が可能なもの、座剤のような直腸投与が可能なも
の、および注射や経口投与が可能な溶液剤は、賦形剤と
共に、約0.1〜99％、好ましくは約25〜85％の活性化合
物を含有する。
化合物の製剤化を容易にする賦形剤および補助剤から成
る製剤学的に許容しうる担体を含むであろう。好ましく
は、製剤、特に錠剤、糖衣錠、カプセル剤のような経口
投与が可能なもの、座剤のような直腸投与が可能なも
の、および注射や経口投与が可能な溶液剤は、賦形剤と
共に、約0.1〜99％、好ましくは約25〜85％の活性化合
物を含有する。
本発明の薬学的製剤はその自体既知の方法で、例えば慣
用的な混合、顆粒化、糖衣錠の形成、または溶解プロセ
スにより製造される。こうして、経口投与用の製剤は、
活性化合物を固体賦形剤と混合し、場合により、得られ
た混合物を粉砕し、所望によりまたは必要に応じて、適
当な補助剤を添加した後、顆粒混合物を成形して錠剤や
糖衣錠のコアをつくることにより得られる。
用的な混合、顆粒化、糖衣錠の形成、または溶解プロセ
スにより製造される。こうして、経口投与用の製剤は、
活性化合物を固体賦形剤と混合し、場合により、得られ
た混合物を粉砕し、所望によりまたは必要に応じて、適
当な補助剤を添加した後、顆粒混合物を成形して錠剤や
糖衣錠のコアをつくることにより得られる。
適当な賦形剤は、とりわけ、糖（例．乳糖、ショ糖、マ
ンニトール、ソルビトール）、セルロース製品、および
／またはリン酸カルシウム（例．リン酸三カルシウム、
リン酸水素カルシウム）のような充填剤である。本発明
組成物で用いる結合剤には、デンプンペースト（例え
ば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプ
ン、ジャガイモデンプンを使用）、ゼラチン、トラガカ
ントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、および／またはポリビニルピロリドンが含まれる。
所望により、前記デンプン、カルボキシメチルデンプ
ン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン
酸もしくはその塩（例．アルギン酸ナトリウム）のよう
な崩壊剤を添加することもできる。補助剤には流動調節
剤および滑沢剤が含まれ、例えばシリカ、タルク、ステ
アリン酸またはその塩（例．ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム）、および／またはポリエ
チレングリコールが含まれる。糖衣錠コアはその表面を
適当な剤皮（例えば、胃液に不溶なもの）で被包され
る。この目的のために、濃厚な糖溶液が使用され、糖溶
液はアラビヤゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポ
リエチレングリコール、二酸化チタン、ラッカー液、お
よび適当な有機溶媒または溶媒混合物を含んでいてもよ
い。胃液に不溶な剤皮を施すためには、アセチルセルロ
ースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレートのような適当なセルロース製品の溶液が
用いられる。着色剤または顔料は、例えば識別のため
に、あるいは異なる活性化合物用量の組合せを特徴づけ
るために、錠剤や糖衣錠の剤皮に添加される。
ンニトール、ソルビトール）、セルロース製品、および
／またはリン酸カルシウム（例．リン酸三カルシウム、
リン酸水素カルシウム）のような充填剤である。本発明
組成物で用いる結合剤には、デンプンペースト（例え
ば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプ
ン、ジャガイモデンプンを使用）、ゼラチン、トラガカ
ントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、および／またはポリビニルピロリドンが含まれる。
所望により、前記デンプン、カルボキシメチルデンプ
ン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン
酸もしくはその塩（例．アルギン酸ナトリウム）のよう
な崩壊剤を添加することもできる。補助剤には流動調節
剤および滑沢剤が含まれ、例えばシリカ、タルク、ステ
アリン酸またはその塩（例．ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム）、および／またはポリエ
チレングリコールが含まれる。糖衣錠コアはその表面を
適当な剤皮（例えば、胃液に不溶なもの）で被包され
る。この目的のために、濃厚な糖溶液が使用され、糖溶
液はアラビヤゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポ
リエチレングリコール、二酸化チタン、ラッカー液、お
よび適当な有機溶媒または溶媒混合物を含んでいてもよ
い。胃液に不溶な剤皮を施すためには、アセチルセルロ
ースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレートのような適当なセルロース製品の溶液が
用いられる。着色剤または顔料は、例えば識別のため
に、あるいは異なる活性化合物用量の組合せを特徴づけ
るために、錠剤や糖衣錠の剤皮に添加される。
経口的に用いられる他の薬学的製剤には、ゼラチンから
作られたプッシュ−フィットカプセル（push−fit caps
ule）、およびゼラチンと可塑剤（例．グリセロール、
ソルビトール）から作られた軟質の密封カプセルが含ま
れる。プッシュ−フィットカプセルは顆粒状の活性化合
物を含み、そのほかに充填剤（例．乳糖）、結合剤
（例．デンプン）、および／または滑沢剤（例．タル
ク、ステアリン酸マグネシウム）、場合により、安定化
剤を含んでいてもよい。軟質カプセルの場合は、脂肪
油、流動パラフィン、液状ポリエチレングリコールのよ
うな適当な液体に活性化合物を溶解または懸濁させるの
が好ましい。そのほかに安定化剤を加えてもよい。
作られたプッシュ−フィットカプセル（push−fit caps
ule）、およびゼラチンと可塑剤（例．グリセロール、
ソルビトール）から作られた軟質の密封カプセルが含ま
れる。プッシュ−フィットカプセルは顆粒状の活性化合
物を含み、そのほかに充填剤（例．乳糖）、結合剤
（例．デンプン）、および／または滑沢剤（例．タル
ク、ステアリン酸マグネシウム）、場合により、安定化
剤を含んでいてもよい。軟質カプセルの場合は、脂肪
油、流動パラフィン、液状ポリエチレングリコールのよ
うな適当な液体に活性化合物を溶解または懸濁させるの
が好ましい。そのほかに安定化剤を加えてもよい。
非経口投与用の適当な製剤には水溶性活性化合物の水溶
液剤が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁剤（例え
ば、注射用の油性懸濁剤）も使用される。適当な親油性
溶媒またはビヒクルには、脂肪油（例．ゴマ油）、また
は合成脂肪酸エステル（例．オレイン酸エチルまたはト
リグリセリド）が含まれる。注射用の水性懸濁剤はナト
リウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、お
よび／またはデキストランのような懸濁剤の粘度を高め
る物質を含むことができる。場合により、懸濁剤は安定
化剤を含んでいてもよい。
液剤が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁剤（例え
ば、注射用の油性懸濁剤）も使用される。適当な親油性
溶媒またはビヒクルには、脂肪油（例．ゴマ油）、また
は合成脂肪酸エステル（例．オレイン酸エチルまたはト
リグリセリド）が含まれる。注射用の水性懸濁剤はナト
リウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、お
よび／またはデキストランのような懸濁剤の粘度を高め
る物質を含むことができる。場合により、懸濁剤は安定
化剤を含んでいてもよい。
当分野で習熟した者は、本発明の範囲を逸脱することな
くいろいろな変更が可能であり、本発明が図面および詳
細な説明に記載したものに限定されないことを理解する
であろう。
くいろいろな変更が可能であり、本発明が図面および詳
細な説明に記載したものに限定されないことを理解する
であろう。
第１図は、in vivoでの血清Ca2+、PTHおよび1,25−（O
H）2D3の相互関係を示す。 第２図は、いろいろな用量のOCTおよび1,25−（OH）2D3
に対する血中カルシウム濃度上昇反応を示す。 第３図は、OCTおよび1,25−（OH）2D3の長期投与に対す
る血中カルシウム濃度上昇反応を示す。 第４図は、ウシ副甲状腺細胞の一次培養物からのPTH分
泌に対するOCTおよび1,25−（OH）2D3の影響を示す。 第５図は、肝臓および副甲状腺から抽出された細胞質RN
Aのスロット−ブロット分析を示す。 第６図は、副甲状腺から抽出された細胞質RNAのノザン
ブロット分析を示す。
H）2D3の相互関係を示す。 第２図は、いろいろな用量のOCTおよび1,25−（OH）2D3
に対する血中カルシウム濃度上昇反応を示す。 第３図は、OCTおよび1,25−（OH）2D3の長期投与に対す
る血中カルシウム濃度上昇反応を示す。 第４図は、ウシ副甲状腺細胞の一次培養物からのPTH分
泌に対するOCTおよび1,25−（OH）2D3の影響を示す。 第５図は、肝臓および副甲状腺から抽出された細胞質RN
Aのスロット−ブロット分析を示す。 第６図は、副甲状腺から抽出された細胞質RNAのノザン
ブロット分析を示す。
Claims (2)
- 【請求項１】式（Ｉ）： （式中、R1、R2およびR3は、同一であっても異なってい
てもよく、それぞれ水素原子または水酸基を表し;R4は
水素原子または水酸基で置換されていてもよいC4-6アル
キル基である）のビタミンD3誘導体を有効成分として含
有する副甲状腺機能亢進症治療剤。 - 【請求項２】式（Ｉ）： （式中、R1、R2およびR3は、同一であっても異なってい
てもよく、それぞれ水素原子または水酸基を表し;R4は
水素原子または水酸基で置換されていてもよいC4-6アル
キル基である）のビタミンD3誘導体を有効成分として含
有する続発性副甲状腺機能亢進症治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/329,606 US4948789A (en) | 1989-03-28 | 1989-03-28 | Suppression of parathyroid hormone synthesis and secretion |
| US329606 | 1999-06-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH037231A JPH037231A (ja) | 1991-01-14 |
| JPH0686382B2 true JPH0686382B2 (ja) | 1994-11-02 |
Family
ID=23286199
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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