KR101476738B1

KR101476738B1 - 인슐린 저항성 개선제

Info

Publication number: KR101476738B1
Application number: KR1020130018990A
Authority: KR
Inventors: 서만철; 김선화; 박유진; 양혜영; 서성은
Original assignee: 주식회사 노암
Priority date: 2013-02-22
Filing date: 2013-02-22
Publication date: 2014-12-26
Also published as: KR20140105137A

Abstract

아디포사이토카인, 특히 인슐린 저항성을 야기시키는 아디포사이토카인의 산생을 억제하고, 인슐린 저항성에 기인하는 병태의 발증을 예방 또는 개선하기 위해, 알파-케토글루타르산(a-ketoglutaric acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 구연산(Citric acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 독성이 없는 인슐린 저항성 개선용 조성물을 의약 또는 식품의 유효 성분으로 한다.

Description

인슐린 저항성 개선제{Agent for improving insulin resistance}

본 발명은 알파-케토글루타르산(a-ketoglutaric acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 구연산(Citric acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 인슐린 저항성 개선을 위한 의약을 함유하는 식품 조성물에 관한 것이다.

인슐린은 1922년, Banting 등에 의해 처음 발견된 이래 당뇨병의 치료에 널리 이용되고 있으며, 생체 내 포도당 대사 및 생명 현상의 유지에 필수적인 펩타이드 호르몬이다[참조: Banting FG, Best CH: The internal secretion of the pancreas 1922. Indian J Med Res 125:251-266, 2007]. 인슐린은 근육과 지방 조직에서 포도당이 흡수되어 적절히 이용되게 하고, 간에서 당신생을 억제하여 혈중 포도당을 일정하게 유지하는 작용을 한다. 인슐린은 이러한 전통적인 대사작용 외에도 뇌, 췌장 베타세포, 심장, 혈관내피세포 등에 작용하는데 대사작용과 연계하여 생명 현상을 조절한다. 대표적인 예로 인슐린은 혈관내피세포에서 phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)를 경유하는 세포 내 신호전달체계를 통하여 nitric oxide (NO)를 생성함으로써 혈관확장 효과를 나타내고, mitogen-activated protein kinase (MAPK)를 경유하는 세포 내 신호전달체계를 통해 강력한 혈관 수축 물질인 endothelin-1 (ET-1)을 생성하여 혈관수축작용을 나타내는데, 건강한 상태에서는 이 두 가지 신호전달체계가 적절히 균형을 이루고 있지만, 이 균형이 깨어지게 되면 각종 병적인 상태가 나타나게 된다[참조: Muniyappa R, Montagnani M, Koh KK, Quon MJ: Cardiovascular actions of insulin. Endocr Rev 28:463-491, 2007].

인슐린 저항성이란 1936년, 더 많은 용량의 인슐린이 치료에 필요한 당뇨병 환자를 기술하면서 처음 제안된 개념으로[참조: Himsworth H: Diabetes mellitus: a differentiation into insulin-sensitive and insulin-insensitive types. Lancet 1:127-130, 1936], 전통적으로 인슐린 감수성이 감소한 상태, 즉 인슐린 매개 포도당 흡수와 간에서의 당신생을 억제하는 인슐린의 대사 작용에 대한 반응이 감소한 상태를 일컫는다. 인슐린 저항성은 제2형 당뇨병의 발생에 주된 역할을 할 뿐만 아니라 이와 관련된 고혈압, 비만, 관상동맥질환, 이상지질혈증 등의 주요 보건 문제와 더불어 이들 대사질환과 심장혈관질환들의 집합체로 정의되는 대사증후군의 핵심적인 원인요소로 잘 알려져 있다[참조: Reaven GM: The insulin resistance syndrome: definition and dietary approaches to treatment. Annu Rev Nutr 25:391-406, 2005]. 인슐린 저항성에 빠지면, 당 대사에 있어서의 인슐린의 작용 부족으로부터, 혈당 유지를 위한 대상성의 고인슐린 혈증을 발생시켜 고혈당이나 내당능 장해(glucose intolerance)가 야기되는 동시에, 췌장 β세포의 피폐에 의해 당뇨병이 진행된다. 또한 고인슐린 혈증은, 교감신경 활성 항진이나 신장에 있어서의 나트륨 흡수를 촉진하여 고혈압을 발증시키는 동시에, 식후 고지혈증이나 고뇨산 혈증, 플라스미노겐 활성화 저지 인자(PAI-1: plasminogen activator inhibitor-1)의 상승 등도 유도한다.

한편, 인슐린 저항성은, 인슐린의 작용 부족에 의한 지질 대사 이상을 유도하여, 지방 세포로부터 방출된 유리지방산(FFA; free fatty acid)이 간장에서 증가하여 간장에 있어서의 트리글리세리드(TG)의 합성이 촉진되어, 고TG 혈증이 된다. 또한, 통상적으로는 인슐린 감수성이 높은 리포단백질 리파제(LPL; lipoprotein lipase)가, 인슐린 저항성상태에서는 활성이 저하되는 점에서, TG의 분해가 감소되고, 고TG 혈증의 악화가 진행된다.

또한, 당뇨병의 진행에 따라, 혈관 장해에 의한 망막증이나 신증, 괴저 등의 합병증이 병발하여, 동맥 경화성 질환인 심근경색, 뇌경색이 진전하며, 또한 고혈압은 순환기 질환을 진행시킨다. 이상의 것으로부터, 인슐린 저항성이 복합적인 병태의 악화에 크게 관여하고 있다고 생각되고 있다[참조: 인슐린 저항성과 생활습관병, 시마모토 카즈아키 편집, 진단과 치료사, 2003년, 제1~5페이지(비특허문헌 1)].

최근, 장기 특이적인 유전자 발현의 해석이 이루어진 결과, 지방 조직으로부터 여러 가지의 생리활성 물질이 분비되고 있는 것이 밝혀져 지방 조직은 단순한 에너지 저장 조직이 아니라, 생체내 최대의 내분비 장기로서 인식되게 되었다. 이러한 지방 조직 유래의 내분비 인자는, 총칭하여 아디포사이토카인라고 불리고, 대사에 있어서의 항상성의 유지에 중요한 역할을 하고 있지만, 비만 즉, 지방 축적 상태에 있어서는, 이의 산생·분비가 과잉 또는 과소가 되어, 균형이 파탄됨으로써, 인슐린 저항성이 야기된다고 생각되고 있다.

아디포사이토카인에는, 인슐린 감수성을 항진시키는 것과, 인슐린 저항성을 야기시키는 것이 있으며, 전자의 대표적인 것으로서, 아디포넥틴, 렙틴, AMPK(AMP-의존성 단백질 키나제) 등이 알려져 있다. 특히 아디포넥틴에 관해서는, 인슐린 저항성의 해제 작용이나, 간장에 있어서의 당 신생 억제 작용이 보고되어 있다[참조: Adioscience, Vol.1, N0.3, 2004, p.247-257].

한편, 인슐린 저항성을 야기시키는 아디포사이토카인으로서는, 상기의 FFA나 PAI-1 외에, 종양 괴사 인자(TNF-a; tumor necrosis factor-a), 염증성 케모카인의 일종인 모노사이트 화학유인물질 단백질-1(MCP-1: monocyte chemoattractant protein-1), 레지스틴 등을 들 수 있다. 이 중에서도, TNF-a는, 인슐린 시그널 전달 기구에 있어서의, 인슐린 수용체 및 IRS1(insulin receptor substrate 1)의 티로신 인산화를 저해하여, 인슐린 작용을 감약시킴으로써, 인슐린 저항성을 야기시킨다고 하는 작용 기구가 보고되어 있다. 또한, 인슐린 저항성 상태에 있어서는, MCP-1의 체내 레벨이 상승하여, 이것에 따라, 당 수송 담체 GLUT4(glucose transporter-4), 핵내 수용체인 PPARγ(peroxisome proliferator-activated receptor γ), 지방 세포의 β형 카테콜아민 수용체의 일종인 β3AR(β3-adrenergic receptor), 지방산 결합 단백질 aP2(adipocyte fatty-acidbinding protein 2)의 mRNA가 저하되는 것이 보고되어 있는 점에서, MCP-1이 인슐린 감수성을 저하시키는 원인 물질이라고 생각되고 있다[참조: Proceedings of the National Academy of Sciences, Vol.100, 2003, p.7265-7270; Nature, Vol.389, 1997, p.610-614; The Netherlands Journal of Medicine, Vol.6, N0.6, 2003, p.194-212].

인슐린 저항성을 개선하는 약제로서는, 주로 간장에 있어서의 당 신생을 억제하는 비구아나이드제와 근육이나 지방 조직의 인슐린 감수성을 개선시키는 티아졸리딘 유도체가 개발되어 있다. 이러한 약제는, 이미 당뇨병 치료약으로서 인가되어 있고, 동맥 경화증의 치료에도 사용되고 있다. 트로글리타존이나 피오글리타존으로 대표되는 티아졸리딘 유도체는, 핵내 수용체형 전사 인자인 퍼옥시솜 증식제 응답성 수용체(PPAR; peroxysome proliferator-activated receptor)의 리간드로서 작용하여, 지방 세포의 분화를 촉진시킴으로써 인슐린 저항성을 개선한다고 생각되고 있다.

이외에도, 아디포넥틴 또는 이들의 유전자를 유효 성분으로 하는 인슐린 저항성 개선제[참조: 국제 공개공보 제 2003/63894호], 봄베신 수용체 서브 타입 3(BRS-3)에 친화성을 갖는 물질을 유효 성분으로하는 인슐린 저항성에 기인하는 질환의 예방 및/또는 치료제[참조: 일본 공개특허공보 제(평)10-298100호], 피롤 유도체를 유효 성분으로 하는 유리 지방산(FFA) 저하제[참조: 일본 공개특허공보 제(평)8-12573호] 등이, 각각 인슐린 저항성 개선제로서 개시되어 있다. 또한, 식품 유래의 물질을 유효 성분으로 하는 것으로서, 아세트산 및 이의 이온 또는 염을 유효 성분으로 하는 인슐린 저항성 개선용 조성물[참조: 일본 공개특허공보 제2002-193797호], 특정한 디글리세리드 및/또는 모노글리세리드를 함유하는 유지(fatty oil)로 이루어진 인슐린 저항성 개선제[참조: 일본 공개특허공보 제2001-247473호] 등이 개시되어 있다.

β-시토스테롤, 캄페스테롤, 스티그마스테롤 등의 식물 스테롤류에는, 콜레스테롤의 흡수 저해에 의한 혈중 콜레스테롤 저하 효과가 이미 알려져 있고, 유지 조성물로서 식용유에 첨가하는 등의 실용화가 이루어지고 있다. 또한, β-토스테롤이나 캄페스테롤 등의 식물 스테롤류를 출발 물질로서 합성되는 콜레스테논 화합물을 유효성분으로서 함유하는 항비만제 및 지질 대사 개선제가 개시되어 있다[참조: 일본 공개특허공보 제(평)7-165587호; 일본 공개특허공보 제(평)11-193296호; 일본 공개특허공보 제2001-240544호; Hormone Metabolism Research, Vol.37, 2005, p.79-83].

또한, 쌀겨, 버섯, 국화, 호밀, 자작나무 및 월도 증 적어도 1종으로부터 추출된 추출물 및, 사이클로알탄형 트리테르펜 또는 이의 유도체인 사이클로아르테놀 및/또는 (24S)-24,25-디하이드록시사이클로아르타놀을 함유하는 아디포넥틴 분비 촉진제가 개시[참조: 일본 공개특허공보 제2005-68132호]되어 있지만, 실제로 해당 특성을 충분히 살린 임상 응용 방법이 반드시 확립되어 있다고 할 수 없는 실정이며, 치료법의 개발이 더욱 요구되거나 대안적인 약물이 필요하다.

근육 성능을 개선시키고 스트레스 후 근육 회복을 지원하기 위한 a-케토산의 사용은 해당 음이온 케토산과, 아르기닌 또는 리신과 같은 반대이온으로서 양이온 아미노산과의 염을 사용한다[참조: 미국특허 제6,100,287호]. 그러나, 폴리아민도 또한 형성되는데, 그로 인하여 아폽토시스를 초래할 수 있는 것으로 알려져 있다.

이에, 본 발명자들은 인슐린 저항성을 개선하는 치료효과가 최대로 발휘될 수 있으면서, 인체에 부작용이 없는 물질을 찾기 위해 예의 노력한 결과, 특정 화합물의 조합을 통해서 인슐린 저항성을 개선효과를 보이는 조합 제제를 개발함으로써 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

본 발명의 하나의 목적은 인체에 부작용이 없으면서 인슐린 저항성을 개선하는 치료효과가 최대로 발휘될 수 있는 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 인슐린 저항성을 개선하기 위한 의약 및 식품 조성물을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 알파-케토글루타르산(a-ketoglutaric acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 구연산(Citric acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 인슐린 저항성 개선용 조성물을 제공한다.

다른 양태로서, 본 발명은 알파-케토글루타르산(a-ketoglutaric acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 구연산(Citric acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 인슐린 저항성 개선용 식품 조성물을 제공한다.

이하, 본 발명을 자세히 설명한다.

하나의 양태로서, 본 발명은 알파-케토글루타르산(a-ketoglutaric acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 구연산(Citric acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 인슐린 저항성 개선용 조성물에 관한 것이다.

본 발명에서는 알파-케토글루타르산(a-ketoglutaric acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 구연산(Citric acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조합 제제를 제조함으로써, 부작용이 없으면서 인슐린 저항성을 효과적으로 치료할 수 있는 인슐린 저항성 개선제를 개발하였다.

본 발명의 조합 제제는 단일 화합물로 치료하는 경우보다 조합 제제에 포함되는 개별 화합물의 양을 더 적게 사용할 수 있으며, 이로 인해 부작용의 위험 및/또는 심각성은 상당 수준 낮추면서 치료의 전체적 효과는 유의미하게 높일 수 있는 장점이 있다.

본 발명에서, 알파-케토글루타르산은 체내 에너지 대사인 TCA 회로의 중간대사 산물로서 에너지 대사에 필수적인 물질로 TCA 회로를 조절하는 단계에 위치하며 세포내 정상적인 수준이 유지가 되지 않으면 세포의 에너지 대사에 치명적인 장애를 가져 오게 된다. 또한 알파-케토글루타르산은 글루타민 및 알라닌 등의 아미노산 생합성의 전구물질로서 작용을 하여 단백질 합성과 세포의 성장에 중요한 역할을 하며 피롤린-5-카르복실레이트를 경유하여 세포내 프롤린의 공급에 기여하는 것으로 알려져 있다[참조: A.P. Harrison, et al., Bone 35:204, 2004]. 알파-케토글루타르산은 하기 화학식 1의 구조를 갖는다.

본 발명에서는 알파-케토글루타르산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 구연산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 인슐린 저항성 개선을 유도함을 확인하였다. 미국의 시장에는, 사람 또는 가정 동물(household animal) 둘 모두를 겨냥한 레디-메이드(ready-made) 제품으로서 알파-케토글루타르산의 염, 주로, 아르기닌, 피리독신, 오르니틴, 크레아틴, 히스티딘 및 시트룰린의 염을 함유하는 다양한 시판중의 식이 보충제가 있으며, 알파-케토글루타르산 또는 그의 염은 매우 안전성이 확보된 화합물이라는 것을 알 수 있다.

본 발명에서, 구연산(Citric acid)은 해당작용의 억제제로 사용될 수 있으며, 이는 화학식 2로 표시되는 구조를 갖는다.

본 발명에서는 구연산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 알파-케토글루타르산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 인슐린 저항성 개선을 유도함을 확인하였다. 또한 랫트(rat)에 구연산을 경구 투여 시, LD50이 1,548 mg/kg으로서, 구연산은 각각 매우 안전성이 확보된 화합물이라는 것을 알 수 있었다(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. Vol. 94, Pg. 65, 1948.).

본 발명에서 알파-케토글루타르산 및 구연산 각각은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 본 명세서에 사용된 바와 같이 "약학적으로 허용 가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 알파-케토글루타르산 및 구연산의 이로운 효능을 저하시키지 않는 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.

산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.

이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 석신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.

또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.

알파-케토글루타르산 및 구연산 각각의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 알파-케토글루타르산 및 구연산 각각에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 하이드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 하이드로 브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 석시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.

본 발명의 알파-케토글루타르산 염으로는 약학적으로 허용가능한 염으로서, 알파-케토글루타르산과 동등한 인슐린 저항성 개선 효과를 나타내는 알파-케토글루타르산 염이라면 모두 사용가능하며, 바람직하게는 알파-케토글루타르산나트륨, 알파-케토글루타르산칼륨, 알파-케토글루타르산칼슘, 알파-케토글루타르산암모늄, 알파-케토글루타르산마그네슘 등이 가능하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 구연산 염으로는 약학적으로 허용가능한 염으로서, 구연산과 동등한 인슐린 저항성 개선 효과를 나타내는 구연산 염이라면 모두 사용가능하며, 바람직하게는 구연산나트륨, 구연산칼륨, 구연산칼슘, 구연산암모늄, 구연산마그네슘 등이 가능하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 알파-케토글루타르산 및 구연산은 각각 이들의 유도체도 포함한다. 상기 유도체란 상기 화합물의 항암 활성이 변하지 않는 한도 내에서 상기 화합물의 일부를 화학적으로 변화, 예를 들어, 작용기의 도입, 치환, 결실시켜 제조한 화합물을 의미하는 것으로, 본 발명에 제한없이 포함될 수 있다.

각각 인슐린 저항성을 개선하는 효과가 알려진 2종 이상의 약물을 조합한다고 해서, 조합된 약물이 서로 상승효과(시너지 효과)를 나타낸다고 기대할 수 없으며, 오히려, 조합에 의해 약물의 기능이 상쇄되는 경우가 있어, 상승 효과를 갖는 약물의 조합을 발견하는 것은 매우 어려운 일이다. 본 발명에서는 인체에 부작용이 없으면서 인슐린 저항성을 개선하는 치료효과가 최대로 발휘될 수 있는 인슐린 저항성 개선 조합 제제를 개발하였다.

본 발명에서 바람직한 인슐린 저항성 개선 조성물의 양태는 알파-케토글루타르산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 구연산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이다.

본 발명의 일 실시예에서는 알파-케토글루타르산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 구연산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 인슐린 저항성 개선제가 혈청 중의 유리 지방산(FFA) 농도가 저하되어 인슐린 저항성을 예방 또는 감소시키고, 지방 조직중의 각 세포로부터의 TNF-a및 MCP-1의 산생 억제 효과로 지방 조직중에서의 아디포사이토카인의 산생이 감소되어 인슐린 저항성을 예방 또는 감소시킴을 확인하였다(실시예 1, 실시예 2).

또한, 알파-케토글루타르산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 구연산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 인슐린 저항성 개선제가 인슐린 부하 시험을 통한 대조군에 비해 혈당치의 빠른 저하가 관찰되어 인슐린 감수성을 항진시키는 효과를 확인하였다(실시예 3).

본 발명에 따른 알파-케토글루타르산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 구연산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조합 제제에서, 각 화합물의 조합 몰비는 특별히 제한되지 않는다.

예를 들어, 알파-케토글루타르산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염: 구연산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조합 몰비가 1:1 내지 5:1의 범위일 수 있으며, 치료하는 당뇨증의 인슐린 저항성에 따라 조합 몰비는 달라질 수 있다.

본 발명에서 사용되는 용어 "예방 또는 치료"란 알파-케토글루타르산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 구연산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항암용 조성물을 이용함으로써 당뇨증의 인슐린 저항성을 억제하거나 발병을 지연하는 모든 행위를 말하며, 특히 '치료'란 상기 조성물을 사용하여 인슐린 저항성을 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.

따라서, 본 발명의 범위에는 본 발명에 따른 당뇨증의 인슐린 저항성 개선용 조성물을 인슐린 저항성의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여하는 것을 포함하고, 인슐린 저항성을 예방 또는 치료하는 방법이 포함된다.

본 발명의 당뇨증의 인슐린 저항성 개선용 조성물은 상기 언급한 유효성분 이외에 필요에 따라 당인슐린 저항성 치료용 화학요법제를 추가적으로 포함할 수 있다.

또한 본 발명의 당뇨증의 인슐린 저항성 개선용 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 추가적으로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 각각의 사용 목적에 맞게, 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형 등으로 제형화하여 사용될 수 있으며, 이러한 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유 등을 들 수 있다.

경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 제형화 한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.

본 발명의 인슐린 저항성 개선제는, 인슐린 저항성에 기인하는 여러 가지 질병·합병증 등의 예방 및 개선, 또는 치료, 및 이러한 질병·합병증 등의 위험을 감소시키는 것이 가능하다. 또한, 본 발명의 인슐린 저항성 개선제는, 인슐린 저항성이 정상인보다 저하된 상태의 환자에 대하여, 적합하게 사용하는 것이 가능하다.

이러한 인슐린 저항성에 기인하는 여러 가지 질병으로는, 고혈압, 고지혈증, 당뇨병, 내당능 이상, 동맥경화증, 고인슐린 혈증, 비만 등을 예시할 수 있다. 또한, 이러한 질환에 기인하는 합병증으로는, 가) 고혈압에 의한 뇌졸중, 신경화증, 신부전, 나) 고지혈증에 의한 동맥 경화, 췌장염, 다) 당뇨병에 의한 당뇨병성 망막증, 신증, 신경장해, 당뇨병성 괴저, 라) 동맥 경화증에 의한 뇌졸중, 뇌경색, 협심증 및, 심근경색 등의 심혈관 질환, 요독증, 신경화증 및 신부전 등의 신증 등을 각각 예시할 수 있다.

또한, 본 발명에 있어서 인슐린 저항성의 개선 효과를 예시하는 것으로서는, TNF-a, MCP-1, FFA 등의 인슐린 저항성을 야기시키는 아디포사이토카인의 산생·상승을 억제하는 효과가 기대되는 점에서, 상기 아디포사이토카인의 상승에 기인하는 질병으로서, 자기면역질환인, 관절류마티즘, 클론병, 신장염, 췌장염, 간염, 폐렴 등의 각종 장기에 있어서의 염증성 질환, 혈관 장해, 패혈증, 악성 종양에 있어서의 악액질 등을 예방 및/또는 개선하는 효과도 겸비하고 있다. 따라서, 본 발명의 인슐린 저항성 개선제는 상기 아디포사이토카인의 산생이 항진된 상태, 이 중에서도 인슐린 저항성을 야기시키는 아디포사이토카인의 산생이 항진된 상태의 환자에게도 적합하게 사용하는 것이 가능하다.

본 발명의 조성물은 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물의 투여량은 투여 경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있는데, 바람직하게는 알파-케토글루타르산은 1일당 5 내지 80 mg/kg(체중)이고, 구연산은 1일당 5 내지 100 mg/kg(체중)이다. 다만, 상기 투여량에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.

또 하나의 양태로서, 본 발명은 알파-케토글루타르산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 구연산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 인슐린 저항성을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.

또 하나의 양태로서 본 발명은 알파-케토글루타르산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 구연산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 인슐린 저항성을 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.

상기 조성물에는 유효성분 이외에 식품학적으로 허용가능한 식품보조첨가제가 포함될 수 있다.

본 발명에서 사용되는 용어 "식품보조첨가제"란 식품에 보조적으로 첨가될 수 있는 구성요소를 의미하며, 각 제형의 건강기능식품을 제조하는데 첨가되는 것으로서 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 식품보조첨가제의 예로는 여러가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등이 포함되지만, 상기 예들에 의해 본 발명의 식품보조첨가제의 종류가 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 식품 조성물에는 건강기능식품이 포함될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 "건강기능식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 '기능성'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 건강기능식품의 제형 또한 건강기능식품으로 인정되는 제형이면 제한없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 건강기능식품은 당뇨증의 인슐린 저항성 개선 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.

본 발명의 인슐린 저항성 개선용 조성물은 인슐린 저항성에 기인한다고 생각되는 생활 습관병의 예방 및 치료효과를 갖는다. 또한 본 발명의 인슐린 저항성 개선용 조성물은 인체에 독성이 없는 화합물로서 부작용없이 인슐린 저항성 개선제로서 유용하게 사용될 수 있다.

도 1은 지방 조직으로부터의 TNF-a의 산생량을 나타낸 그래프이다. 각 막대의 세로막대는 표준오차를 나타낸다. (투여군과 대조군의 t-검정: * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001. 투여군 사이의 t-검정:† p<0.05; †† p<0.01; ††† p<0.001).
도 2는 지방 조직으로부터의 MCP-1의 산생량을 나타낸 그래프이다. 각 막대의 세로막대는 표준오차를 나타낸다. (투여군과 대조군의 t-검정: * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001. 투여군 사이의 t-검정:† p<0.05; †† p<0.01; ††† p<0.001).
도 3은 인슐린 저항성이 유도되는 AKR 마우스를 사용하여 인슐린 부하 시험을 나타낸 그래프이다. 각 막대의 세로막대는 표준오차를 나타낸다. (투여군과 대조군의 t-검정: * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001. 투여군 사이의 t-검정:† p<0.05; †† p<0.01; ††† p<0.001).

이하, 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

하기 실시예에서는 알파-케토글루타르산과 구연산의 약학적으로 허용가능한 여러 염의 형태 중에서 대표적으로 알파-케토글루타르산나트륨(Sodium alpha-Ketoglutarate, 이하 AKG), 구연산나트륨(Sodium Citrate, 이하 CT)을 시그마사(St. Louis, USA)에서 구입하여 사용하였으며, 이들의 염의 형태는 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 실험을 통하여 얻어진 결과를 정리한 표와 도면에서 사용한 모든 약물은 약어로서 표기하였으며, 모든 통계처리는 미니탭(버전 16.0)을 이용하여 t-검정을 사용하였다.

실시예 1

본 실시예는, 고지방식(high-fat diet)으로 사육함으로써 인슐린 저항성이 유도되는 AKR 마우스를 사용하여, 본 발명의 인슐린 저항성 개선제에 의한 혈청 중의 유리 지방산(FFA)량의 변화를 평가하기 위해서 실시하였다.

(1) 시험방법

6주령의 웅성 AKR 마우스(미국 잭슨사로부터 구입)를 고지방식[참조: 미국 리서치다이어트사 제조]을 사용하여 2개월간 예비 사육함으로써 인슐린 저항성을 유도시킨 후, 1군 8마리로 군 분류하였다. 각 군의 마우스에게, 1일 1회 존데(sonde)를 사용하여, 단독투여군(AKG), 단독투여군(CT), 복합투여군(AKG+CT), 또는 대조군을 증류수 10에 각 시료(250 mg/kg 체중)를 녹여 매일 경구 투여하였다. 시료의 투여 개시로부터 60일째에 절식하에서 채혈하여, 혈청 중의 유리 지방산량을 와코 네파-C(WAKO NEFA-C) 분석키트[참조: 일본 와코쥰야쿠고교사 제조]로 측정하였다.

(2) 결과(혈중 유리 지방산 농도)

표 1은 투여 개시로부터 60일째의 마우스 혈청 중의 유리 지방산 농도를 기재하고 있다. 음성 시료 투여한 대조군에 비해, 단독투여군(AKG), 단독투여군(CT) 및 복합투여군(AKG+CT) 모두 혈청 중의 유리 지방산 값이 감소되는 경향이 확인되었다. 각 투여군의 유리 지방산 값 중에서 복합투여군(AKG+CT)은 각 단독투여군에 비해 훨씬 더 감소하는 유의한 결과를 보임으로써, 본 발명의 인슐린 저항성 개선제에 의한 유리 지방산 농도의 감소로 인슐린 저항성이 예방되는 것을 보여주었다.

구분	유리지방산(mEq/L)	단독 또는 복합투여군/대조군(%)
대조군	1.52 ±0.18	-
단독투여군(AKG)	1.26 ±0.24	82.9
단독투여군(CT)	1.40 ±0.28	92.1
복합투여군(AKG+CT)	1.12 ±0.21	73.7

실시예 2

본 실시예는, 고지방식으로 사육함으로써 인슐린 저항성이 유도되는 AKR 마우스를 사용하여, 본 발명의 인슐린 저항성 개선제에 의한 지방 조직중의 각 세포로부터의 TNF-a및 MCP-1의 산생량에 대한 영향을 평가하기 위해서 실시하였다.

(1) 시험방법

6주령의 웅성 AKR 마우스(미국 잭슨사로부터 구입)를 고지방식[참조: 미국 리서치다이어트사 제조]을 사용하여 2개월간 예비 사육함으로써 인슐린 저항성을 유도시킨 후, 1군 8마리로 군 분류하였다. 각 군의 마우스에게, 1일 1회 존데를 사용하여, 단독투여군(AKG), 단독투여군(CT), 복합투여군(AKG+CT), 또는 대조군을 증류수에 각 시료(250 mg/kg 체중)를 녹여 매일 경구 투여하였다. 시료의 투여 개시로부터 60일째에 절식하에서 채취한 정소 주위의 지방 1g에, 0.5% 소 혈청 알부민을 함유하는 D-MEM/F12 배지를 1.5 첨가하여 37에서 배양하였다. 배양 1시간 후에 회수한 배양 상청중의 TNF-a 및 MCP-1의 농도를 ELISA법[참조: 미국 바이오소스사 제조]으로 측정하였다.

(2) 결과(TNF-a, MCP-1 산생량)

도 1은 지방 조직으로부터의 TNF-a의 산생량을 나타내고 있다. 또한, 도 2는 동일하게 MCP-1의 산생량을 나타내고 있다. 도1 및 도2의 결과로부터 음성 시료 투여한 대조군에 비해, 단독투여군(AKG), 단독투여군(CT) 및 복합투여군(AKG+CT) 모두 TNF-a 및 MCP-1 산생 억제 효과가 확인되었으나, 복합투여군(AKG+CT)이 각 단독투여군에 비해 훨씬 더 유의한 억제 효과하는 유의한 결과(p < 0.01 또는 p < 0.001)를 나타내었다. 이러한 결과로부터, 본 발명의 인슐린 저항성 개선제를 투여함으로써, 인슐린 저항성을 증가시키는 지방 조직중에서의 아디포사이토카인의 산생이 감소되어 인슐린 저항성의 야기가 예방되는 것을 보여주었다.

실시예 3

본 실시예는 고지방식으로 사육함으로써 인슐린 저항성이 유도되는 AKR 마우스를 사용하여 인슐린 부하 시험을 실시함으로써, 본 발명의 인슐린 저항성 개선제의 인슐린 감수성의 항진 작용을 확인하기 위해서 실시하였다.

(1) 시험방법

6주령의 웅성 AKR 마우스(미국 잭슨사로부터 구입)를 고지방식[참조: 미국 리서치다이어트사 제조]을 사용하여 2개월간 예비 사육함으로써 인슐린 저항성을 유도시킨 후, 1군 8마리로 군 분류하였다. 각 군의 마우스에게, 1일 1회 존데를 사용하여, 단독투여군(AKG), 단독투여군(CT), 복합투여군(AKG+CT), 또는 대조군을 증류수에 각 시료(250 mg/kg 체중)를 녹여 매일 경구 투여하였다. 시료의 투여 개시로부터 45일째에 인슐린 부하 시험을 실시하였다. 본 실시예에 있어서의 인슐린부하 시험은, 마우스를 4시간 동안 절식시킨 후, 인간 인슐린[참조: 일본 이라이릴리사 제조]을 0.75 U/kg 체중의 용량으로 복강내 투여하여, 인슐린 투여 개시로부터 60분 경과시까지 경시적으로 혈당치의 변화를 측정함으로써 실시하였다.

(2) 결과(인슐린 부하 시험)

본 실시예의 결과로서 도 3은 인슐린 부하 시험의 결과를 도시하고 있다. 도 3로부터 음성 시료를 투여한 대조군은 인슐린 투여 개시로부터 15분간은 혈당치의 저하가 확인되지 않는데 대하여, 단독투여군(AKG), 단독투여군(CT) 및 복합투여군(AKG+CT) 모두 혈당치는 모두 인슐린 투여 개시로부터 혈당치의 감소되는 것을 보여 주었다. 인슐린 저항성 개선제 투여 개시로부터 30분 및 60분 경과시까지, 각 투여군 중에서 복합투여군(AKG+CT)은 각 단독투여군에 비해 훨씬 더 감소하는 유의한 결과(p < 0.001)를 보임으로써, 본 발명의 인슐린 저항성 개선제의 투여에 의해 인슐린 감수성을 항진시키는 것이 확인되었다.

Claims

알파-케토글루타르산(α-ketoglutaric acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 구연산(Citric acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 인슐린 저항성 개선용 약학적 조성물.
삭제
제1항에 있어서, 알파-케토글루타르산(α-ketoglutaric acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 구연산(Citric acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물의 투여량은 알파-케토글루타르산은 1일당 6 내지 150 mg/kg(체중)이고, 구연산은 1일당 6 내지 250 mg/kg(체중)인 범위인 인슐린 저항성 개선용 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 조성물.
알파-케토글루타르산(α-ketoglutaric acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 구연산(Citric acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 인슐린 저항성 개선을 위한 식품 조성물.