CN108159435A - 一种柠檬酸对小鼠胰岛素抵抗形成的影响的实验方法 - Google Patents

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戴小华
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Abstract

本发明公开了一种柠檬酸对小鼠胰岛素抵抗形成的影响的实验方法，该方法包括以下步骤：步骤1、动物分组及给药；步骤2、口服糖耐量实验；步骤3、动物的处死；步骤4、生化试验及生理切片；步骤5、RT‑PCR；步骤6、统计学分析。本发明对纯品柠檬酸做了研究，在同时灌胃柠檬酸和高脂乳剂的情况下，通过检测血脂、胰岛素敏感指数、相关基因的表达以及靶器官组织细胞形态变化，探讨柠檬酸是否能缓减或抑制小鼠产生胰岛素抵抗，为后续野山杏总有机酸的研究提供一定依据。

Description

一种柠檬酸对小鼠胰岛素抵抗形成的影响的实验方法
技术领域
本发明属于生物技术领域，涉及一种柠檬酸对小鼠胰岛素抵抗形成的影响的实验方法,具体地说，涉及一种柠檬酸对高脂乳诱导小鼠胰岛素抵抗形成的影响的实验方法。
背景技术
胰岛素抵抗(Insulin resistance，IR)是指外周组织及其靶器官对胰岛素(Insulin，INS)的敏感性及反应性降低，即正常剂量的INS产生低于正常生物学效应的一种状态。胰岛素抵抗不仅是一种代谢疾病，而且是高血压、高血脂、动脉粥样硬化、冠心病等代谢疾病之间的纽带，更是Ⅱ型糖尿病的发病基础和伴随性状。近几年胰岛素抵抗患者人数成指数倍增加，如何防治胰岛素抵抗具有重要的意义。
天然柠檬酸在自然界中分布很广，天然的柠檬酸存在于植物的果实和动物的骨骼、肌肉、血液中。人工合成的柠檬酸是用砂糖、糖蜜、淀粉、葡萄等含糖物质发酵而制得的，可分为无水和水合物两种。纯品柠檬酸为无色透明结晶或白色粉末，无臭，有一种诱人的酸味。2006年-2016年，有关研究定量定性分析后认为，新疆哈密市伊吾县的野山杏除含有多种维生素和人体所需的微量元素外，含量最多的是有机酸和黄酮两种成分，且柠檬酸占总有机酸含量的50％以上。
目前，现有技术中，还没有柠檬酸对小鼠胰岛素抵抗形成的影响的实验方法的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种柠檬酸对小鼠胰岛素抵抗形成的影响的实验方法，该方法对纯品柠檬酸做了研究，在同时灌胃柠檬酸和高脂乳剂(HFE)的情况下，通过检测血脂、胰岛素敏感指数、胰岛素抵抗指数以及相关基因的表达，探讨柠檬酸是否能缓减或抑制高血脂诱导的小鼠产生胰岛素抵抗，为后续野山杏总有机酸的研究提供一定依据。
其具体技术方案为：
一种柠檬酸对小鼠胰岛素抵抗形成的影响的实验方法，包括以下步骤：
步骤1、动物分组及给药
昆明种小鼠，60只，雌雄对半，体重(20±2)g，由新疆医科大学实验动物中心提供，许可证号：SCXK(新)2016-0003。适应性饲养1周后，小鼠随机分为6组，每组10只，即正常对照组，高脂血症模型组，阳性对照组(给予血脂康)及柠檬酸(CA)高、中、低剂量组。正常对照组每日灌服相应体积的质量分数为0.5％CMC-Na溶液，其他组于每日上午均灌服剂量为20mL·Kg-1·d-1高脂乳剂；下午正常组和模型组自由饮水进食，阳性对照组灌服血脂康200mg·Kg-1·d-1，CA高、中、低剂量组分别给予100、50、10mg·Kg-1·d-1，连续给药4周，给药期间，自由进水，进食。
步骤2、口服糖耐量实验
于实验第28天，禁食12h，尾部采血测空腹血糖。给予Control组灌胃0.5％CMC-Na、HFE组灌胃高脂乳剂、血脂康组灌胃200mg g·kg－1的血脂康及CA+HFE组灌胃高脂乳剂和不同剂量的柠檬酸，20min后各组小鼠灌胃2500mg·kg－1的葡萄糖，测定0、15、30、60、120min的血糖值，并计算各组120min内的血糖曲线下面积。
步骤3、动物的处死
于实验第30天，禁食12h，眼眶采血，制备血清，用于测定血清生化指标，快速解剖，取肝脏、骨骼肌，用于基因测序。
步骤4、生化指标测定
用TC、TG、HDL-C和LDL-C测定试剂盒分别测定血清中TC、TG、HDL-C及LDL-C的含量。用小鼠ELISA试剂盒检测血清中胰岛素的含量，并计算胰岛素敏感指数及胰岛素抵抗指数
步骤5、RT-PCR
使用Trizol提取样品总RNA，Oligo dT Primer或dNTP Mixture将RNA反转录成cDNA；根据基因序列设计特异性引物，引物的核苷酸序列如SEQ:ID:NO:1-SEQ:ID:NO:6所示，通过实时荧光定量PCR，采用SYBR GREEN染料法，以actin为内参基因，做相对定量检测，并用法对数据进行相对定量分析；
步骤6、统计学分析
采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，实验结果以表示，组间差异的比较用单因素方差分析，P＜0.05为有统计学意义。
进一步，与control组相比HM组血清的TG、TC和LDL-C，含量显著升高(P<0.01)，HDL-C含量显著降低(P<0.01)，说明高血脂模型的建立是成功的；与HM组相比CA组和血脂康组，血清TG、TC、LDL-C均明显降低(P＜0.05)，HDL-C的含量显著升高(P＜0.01)，说明CA具有降低血脂的作用。
进一步，与control组相比HM组空腹及灌糖2h后的血糖值明显高于control组(P<0.01)，说明在高血脂症小鼠组织对糖的利用率降低和糖代谢存在异常；与HM组相比CA组和血脂康组空腹及灌糖2h后的血糖值，均显著降低(P<0.01)，并恢复到和control组相当的水平，说明CA有调节小鼠糖代谢使之恢复正常的作用。
进一步，与control组相比HM组的血糖GAUC显著增大(P<0.01)，说明高血脂症小鼠对糖的代谢作用降低；与HM组相比CA组和血脂康组的血糖GAUC有显著减小(P<0.01)，并且CA组的血糖GAUC与control组相比无明显差异，说明CA能够促进机体对糖的代谢作用，恢复到control组的水平。
进一步，与control组相比HM组的FINS和HOMA-IR明显升高(P<0.01)，ISI水平显著降低(P<0.01)，说明高血脂症小鼠机体产生了胰岛素抵抗，对胰岛素敏感性降低了；与HM组相比CA组和血脂康组的FINS和HOMA-IR明显降低(P<0.05)，ISI水平显著升高(P<0.05)，说明使用CA干预后，减弱了机体的胰岛素抵抗和增加了对胰岛素的敏感性，与control组相比CA组无明显差异，说明机体对胰岛素的敏感性恢复到了正常状态。
进一步，与control组相比HM组肝脏G-6-Pase m RNA的表达量，明显升高(P＜0.01)，说明高血脂症小鼠对糖的利用率降低了并增加了肝脏糖异生；与HM组相比CA组和血脂康组，肝脏G-6-Pase m RNA的表达量明显下调(P＜0.05)，说明CA提高了小鼠机体对糖利用的同时抑制了糖异生。CA组与control组相比无明显差异，说明糖代谢恢复到了正常水平。
进一步，与control组相比HM组骨骼肌GLUT4 m RNA的表达量，显著下调(P＜0.05)，说明高血脂症小鼠机体对糖利用率降低了；与HM组相比CA组和血脂康组，骨骼肌GLUT4 m RNA的表达量明显上调(P＜0.05)，说明CA提高了小鼠机体对糖的利用率。CA组与control组相比无明显差异，说明糖的利用恢复到了正常水平。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
本发明对纯品柠檬酸做了研究，在同时灌胃柠檬酸和高脂乳剂(HFE)的情况下，通过检测血脂、胰岛素敏感指数、胰岛素抵抗指数以及相关基因的表达，探讨柠檬酸是否能缓减或抑制小鼠产生胰岛素抵抗，为后续野山杏总有机酸的研究提供一定依据。
附图说明
图1是肝脏G-6-Pase m RNA表达的改变的实验结果；其中，
﹡P＜0.05，差异显著 ﹡﹡P＜0.01，差异极显著vs HM组；
△P＜0.05,差异显著 △△P＜0.01，差异极显著vs control组，
图2是骨骼肌GLUT4 m RNA表达的改变的实验结果，其中，
﹡P＜0.05，差异显著 ﹡﹡P＜0.01，差异极显著vs HM组；
△P＜0.05,差异显著 △△P＜0.01，差异极显著vs control组。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方案对本发明的技术方案作进一步详细地说明。
1.材料与方法
1.1材料与试剂
SYBR Premix Ex Taq(Tli RNaseH Plus)，Bulk宝生物工程(大连)有限公司，RR420A；
总RNA提取试剂TRIzol南京钟鼎生物技术有限公司，RK01-100；AL2000 DNAMarker(100、250、500、750、1000、2000bp)南京钟鼎生物技术有限公司，DM0101；
其它试剂均为国产分析纯。
1.2主要仪器
1.3试药试液配制
将CMC-Na配制成0.5％CMC-Na
柠檬酸和血脂康均用0.5％CMC-Na配成所需浓度
高脂乳剂按文献配制备用。
1.4动物分组及给药
昆明种小鼠，60只，雌雄对半，体重(20±2)g，由新疆医科大学实验动物中心提供，许可证号：SCXK(新)2016-0003。适应性饲养1周后，小鼠随机分为6组，每组10只，分组情况见表1，按表1进行给药，实验周期为4周。
表1实验小鼠的分组及给药情况
1.5口服糖耐量实验
于实验第28天，禁食12h，尾部采血测空腹血糖，分别给予Control组灌胃0.5％CMC-Na、HFE组灌胃高脂乳剂、Positive control组灌胃血脂康及CA+HFE组灌胃不同剂量的CA，20min后各组小鼠灌胃2500m g·kg-1的葡萄糖，测定0、15、30、60、120min的血糖值，并计算各组120min内的血糖曲线下面积。
1.6动物的处理和生化指标的测定
于实验第30天，禁食12h，眼眶采血，制备血清，并脱臼处死小鼠，解剖，快速摘取肝脏和骨骼肌并放入液氮中，用于测定肝脏中G-6-Pase m RNA和骨骼肌中GLUT-4m RNA的含量；按照试剂盒说明分别测定血清中TC、TG、HDL-C、LDL-C和胰岛素的含量，并计算胰岛素敏感指数ISI及胰岛素抵抗指数HOMA-IR，计算法见下列公式(1)和(2)
1.7肝脏中G-6-Pase m RNA和骨骼肌中GLUT-4m RNA的提取及含量测定
取出上述放入液氮中肝脏和骨骼肌，使用Trizol提取样品总RNA，Oligo dTPrimer或dNTP Mixture将RNA反转录成cDNA；根据基因序列设计特异性引物，通过实时荧光定量PCR，采用SYBR GREEN染料法，以actin为内参基因，做相对定量检测，并用2-△△Ct法对数据进行相对定量分析。引物的设计见表2.
表2合成引物信息
1.9统计学分析
采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，实验结果以表示。
组间差异的比较用单因素方差分析。P＜0.05为有统计学意义。
2.实验结果：
2.1空腹血清血脂水平
表3空腹血清血脂水平：(n＝10)
注：与control组相比：△P＜0.05,差异显著 △△P＜0.01
与HM组相比：﹡P＜0.05，差异显著 ﹡﹡P＜0.01
与control组相比HM组血清的TG、TC和LDL-C，含量显著升高(P<0.01)，HDL-C含量显著降低(P<0.01)，说明高血脂模型的建立是成功的；与HM组相比CA组和血脂康组，血清TG、TC、LDL-C均明显降低(P＜0.05)，HDL-C的含量显著升高(P＜0.01)，说明CA具有降低血脂的作用。
2.2柠檬酸对糖耐量的影响
表4柠檬酸对糖耐量的影响
注：与control组相比：△P＜0.05,差异显著 △△P＜0.01
与HM组相比：﹡P＜0.05，差异显著 ﹡﹡P＜0.01
与control组相比HM组空腹及灌糖2h后的血糖值明显高于control组(P<0.01)，说明在高血脂症小鼠组织对糖的利用率降低和糖代谢存在异常；与HM组相比CA组和血脂康组空腹及灌糖2h后的血糖值，均显著降低(P<0.01)，并恢复到和control组相当的水平，说明CA有调节小鼠糖代谢使之恢复正常的作用。
2.3血糖曲线下面积(GAUC)
表5柠檬酸对血糖曲线下面积的影响
注：与control组相比：△P＜0.05,差异显著 △△P＜0.01
与HM组相比：﹡P＜0.05，差异显著 ﹡﹡P＜0.01
与control组相比HM组的血糖GAUC显著增大(P<0.01)，说明高血脂症小鼠对糖的代谢作用降低；与HM组相比CA组和血脂康组的血糖GAUC有显著减小(P<0.01)，并且CA组的血糖GAUC与control组相比无明显差异，说明CA能够促进机体对糖的代谢作用，恢复到control组的水平。
2.4柠檬酸对胰岛素的敏感指数：
表6柠檬酸对胰岛素的敏感性
注：与control组相比：△P＜0.05,差异显著 △△P＜0.01
与HM组相比：﹡P＜0.05，差异显著 ﹡﹡P＜0.01
与control组相比HM组的FINS和HOMA-IR明显升高(P<0.01)，ISI水平显著降低(P<0.01)，说明高血脂症小鼠机体产生了胰岛素抵抗，对胰岛素敏感性降低了；与HM组相比CA组和血脂康组的FINS和HOMA-IR明显降低(P<0.05)，ISI水平显著升高(P<0.05)，说明使用CA干预后，减弱了机体的胰岛素抵抗和增加了对胰岛素的敏感性，与control组相比CA组无明显差异，说明机体对胰岛素的敏感性恢复到了正常状态。
2.5肝脏G-6-Pase m RNA表达的改变
如图1所示，与control组相比HM组肝脏G-6-Pase m RNA的表达量，明显升高(P＜0.01)，说明高血脂症小鼠对糖的利用率降低了并增加了肝脏糖异生；与HM组相比CA组和血脂康组，肝脏G-6-Pase m RNA的表达量明显下调(P＜0.05)，说明CA提高了小鼠机体对糖利用的同时抑制了糖异生。CA组与control组相比无明显差异，说明糖代谢恢复到了正常水平。
2.6骨骼肌GLUT4 m RNA表达的改变
如图2所示，与control组相比HM组骨骼肌GLUT4 m RNA的表达量，显著下调(P＜0.05)，说明高血脂症小鼠机体对糖利用率降低了；与HM组相比CA组和血脂康组，骨骼肌GLUT4 m RNA的表达量明显上调(P＜0.05)，说明CA提高了小鼠机体对糖的利用率。CA组与control组相比无明显差异，说明糖的利用恢复到了正常水平。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，本发明的保护范围不限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，可显而易见地得到的技术方案的简单变化或等效替换均落入本发明的保护范围内。

Claims (7)

1.一种柠檬酸对小鼠胰岛素抵抗形成的影响的实验方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1、动物分组及给药
昆明种小鼠，60只，雌雄对半，体重20±2g，由新疆医科大学实验动物中心提供，许可证号：SCXK新2016-0003；适应性饲养1周后，小鼠随机分为6组，每组10只，即正常对照组，高脂血症模型组，阳性对照组给予血脂康及柠檬酸CA高、中、低剂量组；正常对照组每日灌服相应体积的质量分数为0.5％CMC-Na溶液，其他组于每日上午均灌服剂量为20mL·Kg-1·d-1高脂乳剂；下午正常组和模型组自由饮水进食，阳性对照组灌服血脂康200mg·Kg-1·d-1，CA高、中、低剂量组分别给予100、50、10mg·Kg-1·d-1，连续给药4周，给药期间，自由进水，进食；
步骤2、口服糖耐量实验
于实验第28天，禁食12h，尾部采血测空腹血糖；给予Control组灌胃0.5％CMC-Na、HFE组灌胃高脂乳剂、血脂康组灌胃200mg g·kg－1的血脂康及CA+HFE组灌胃高脂乳剂和不同剂量的柠檬酸，20min后各组小鼠灌胃2500mg·kg－1的葡萄糖，测定0、15、30、60、120min的血糖值，并计算各组120min内的血糖曲线下面积；
步骤3、动物的处死
于实验第30天，禁食12h，眼眶采血，制备血清，用于测定血清生化指标，快速解剖，取肝脏、骨骼肌，用于基因测序；
步骤4、生化指标测定
用TC、TG、HDL-C和LDL-C测定试剂盒分别测定血清中TC、TG、HDL-C及LDL-C的含量；用小鼠ELISA试剂盒检测血清中胰岛素的含量，并计算胰岛素敏感指数及胰岛素抵抗指数
步骤5、RT-PCR
使用Trizol提取样品总RNA，Oligo dT Primer或dNTP Mixture将RNA反转录成cDNA；根据基因序列设计特异性引物，引物的核苷酸序列如SEQ:ID:NO:1-SEQ:ID:NO:6所示，通过实时荧光定量PCR，采用SYBR GREEN染料法，以actin为内参基因，做相对定量检测，并用2-△△Ct法对数据进行相对定量分析；
步骤6、统计学分析
采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，实验结果以x-±s表示，组间差异的比较用单因素方差分析，P＜0.05为有统计学意义。
2.根据权利要求1所述的柠檬酸对小鼠胰岛素抵抗形成的影响的实验方法，其特征在于，与control组相比HM组血清的TG、TC和LDL-C，含量显著升高，P<0.01，HDL-C含量显著降低，P<0.01，说明高血脂模型的建立是成功的；与HM组相比CA组和血脂康组，血清TG、TC、LDL-C均明显降低，P＜0.05，HDL-C的含量显著升高，P＜0.01，说明CA具有降低血脂的作用。
3.根据权利要求1所述的柠檬酸对小鼠胰岛素抵抗形成的影响的实验方法，其特征在于，与control组相比HM组空腹及灌糖2h后的血糖值明显高于control组，P<0.01，说明在高血脂症小鼠组织对糖的利用率降低和糖代谢存在异常；与HM组相比CA组和血脂康组空腹及灌糖2h后的血糖值，均显著降低，P<0.01，并恢复到和control组相当的水平，说明CA有调节小鼠糖代谢使之恢复正常的作用。
4.根据权利要求1所述的柠檬酸对小鼠胰岛素抵抗形成的影响的实验方法，其特征在于，与control组相比HM组的血糖GAUC显著增大，P<0.01，说明高血脂症小鼠对糖的代谢作用降低；与HM组相比CA组和血脂康组的血糖GAUC有显著减小，P<0.01，并且CA组的血糖GAUC与control组相比无明显差异，说明CA能够促进机体对糖的代谢作用，恢复到control组的水平。
5.根据权利要求1所述的柠檬酸对小鼠胰岛素抵抗形成的影响的实验方法，其特征在于，与control组相比HM组的FINS和HOMA-IR明显升高，P<0.01，ISI水平显著降低，P<0.01，说明高血脂症小鼠机体产生了胰岛素抵抗，对胰岛素敏感性降低了；与HM组相比CA组和血脂康组的FINS和HOMA-IR明显降低，P<0.05，ISI水平显著升高，P<0.05，说明使用CA干预后，减弱了机体的胰岛素抵抗和增加了对胰岛素的敏感性，与control组相比CA组无明显差异，说明机体对胰岛素的敏感性恢复到了正常状态。
6.根据权利要求1所述的柠檬酸对小鼠胰岛素抵抗形成的影响的实验方法，其特征在于，与control组相比HM组肝脏G-6-Pase m RNA的表达量，明显升高，P＜0.01，说明高血脂症小鼠对糖的利用率降低了并增加了肝脏糖异生；与HM组相比CA组和血脂康组，肝脏G-6-Pase m RNA的表达量明显下调，P＜0.05，说明CA提高了小鼠机体对糖利用的同时抑制了糖异生；CA组与control组相比无明显差异，说明糖代谢恢复到了正常水平。
7.根据权利要求1所述的柠檬酸对小鼠胰岛素抵抗形成的影响的实验方法，其特征在于，与control组相比HM组骨骼肌GLUT4 m RNA的表达量，显著下调，P＜0.05，说明高血脂症小鼠机体对糖利用率降低了；与HM组相比CA组和血脂康组，骨骼肌GLUT4 m RNA的表达量明显上调，P＜0.05，说明CA提高了小鼠机体对糖的利用率；CA组与control组相比无明显差异，说明糖的利用恢复到了正常水平。
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