CN105334292A - 一种鲆鲽鱼组织中磺胺药物残留的预测方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种鲆鲽鱼组织中磺胺药物残留的预测方法，步骤为：1）确立PBPK模型结构和质量平衡方程；2）所述的PBPK模型参数的拟合求解；3）检测药物初始浓度；4）预测药物残留浓度。本发明所述的方法需要采集的检测样本量大大降低，仅需要残留初期某个时间点的药残浓度值，即可预测该时间点之后的残留变化趋势。

Description

一种鲆鲽鱼组织中磺胺药物残留的预测方法

技术领域

本发明属于水产品药物残留预测分析领域，具体涉及一种基于生理药动学模型预测鲆鲽鱼组织中磺胺药物残留的方法。

背景技术

包括水产品在内的食品质量安全问题已成为引发社会普遍关注的热点问题。药物残留是当前影响我国水产品质量安全的最大安全隐患，不仅是政府部门和行业监管的重点内容，同时也是养殖生产者密切关心，能够直接影响其经济收益多寡的关键因素。现有的动物食品药残检测与监管主要是根据药物的毒理学和残留消除研究结果建立最大残留限量和休药期，并以此指导养殖生产中的药物使用，同时通过不定期的抽样检测来确定残留浓度是否超标。理论上，严格按照休药期规定用药，动物可食性组织中的药物及其代谢物残留量不会超标。然而，由于水产病害成因的复杂性、渔药基础理论研究的缺乏及养殖生产者用药技术参差不齐，导致水产养殖生产中滥、乱用药物、标签外超量使用药物等现象较为普遍，存在安全隐患。传统的药物代谢动力学(药动学)是在特定试验条件下，按照标准剂量和途径给药后，研究药物在动物体内的代谢和残留消除规律，主要用于给药方案和休药期的制定。虽然经典药动学研究通过拟合残留数据也可以获得药物在动物体内简单的消除趋势，但该趋势是多种限制条件下的一种静态数学描述，无法满足对实际养殖生产中复杂用药条件下的药残预测分析要求。

针对经典药动学模型的明显不足，国外学者在上世纪60年代后期提出了全新的生理药动学(PBPK)模型，它基于动物的生理解剖学特点，结合经典药动学研究结果，对药物在体内的过程进行详尽的模块化数学描述，可以对组织中的药物浓度做出实时、准确的预测。尤其还可以通过变换相应生理生化参数，使不同状态、不同种属之间的外推成为可能，在种间外推、暴露途径外推、药物外推和剂量外推方面具有较强的预测功能，已被广泛应用于新药研发、药残风险评估、生态环境危险性评估等领域，在药残预测方面具有广阔的应用前景。

目前，基于PBPK模型预测兽药残留已有不少成功的案例，只需利用一些容易获得的信息就能预测不同暴露情况下药物(甚至其代谢物)在食品动物可食性组织中的残留，而且还能分析个体差异对预测结果的影响。在水产动物方面，目前仅有土霉素在大西洋鲑和大鳞大马哈鱼体内的PBPK模型，还未见鲆鲽鱼体内药物的PBPK模型。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明通过构建符合鲆鲽鱼生理解剖特征的生理药动学模型结构，提供一种基于鲆鲽鱼PBPK模型的药物残留预测方法，能够对鲆鲽鱼养殖生产过程中未按标签剂量或数次使用磺胺类药物等复杂用药情况下，磺胺药物在鲆鲽鱼体内的残留消除过程进行预测，准确性高。

本发明的一种鲆鲽鱼组织中磺胺药物残留的预测方法，步骤为：

1)确立PBPK模型结构和质量平衡方程：依据鲆鲽鱼的生理解剖及磺胺药物在其体内的代谢特征提出鲆鲽鱼PBPK模型的假设，确立模型结构，然后依据血流限速和质量守恒的原则确立磺胺药物在鲆鲽鱼体内PBPK模型的质量平衡方程；

2)所述的PBPK模型参数的拟合求解：在限定试验条件下实施药物残留试验，获得磺胺药物在鲆鲽鱼组织中的药物浓度-时间数据；然后，使用药物浓度-时间数据校正PBPK模型中质量平衡方程参数；

3)检测药物初始浓度：对近期在养殖过程中使用过磺胺药物的鲆鲽鱼，从中选择3-5尾鲆鲽鱼样品，测量各组织中磺胺药物的浓度，并分别计算平均值，作为药物初始浓度；同时收集并记录其品种、规格、水温、药物名称、给药方式、用药天数、停药时间、初始浓度采样时间的信息；

4)预测药物残留浓度：将各组织药物初始浓度输入到模型结构中的质量平衡方程中进行运算，得出初始浓度采样时间之后任一时间点得各组织中药物残留浓度的预测值。

进一步的，所述步骤1)中对模型的假设如下：鲆鲽鱼PBPK模型包含肌肉、肝脏、皮肤、其他组织和血液5个模块，各组织模块通过血液室连接在一起；每一组织器官中的药物浓度在任一时刻都是动态平衡的；药物分布到各组织的速率是受血液流速限制；除酶促反应外，所有过程都是线性的；组织/血液药物浓度分配系数不依赖于浓度和时间；磺胺药物在鲆鲽鱼体内以原形药物形式进行分布和清除，不产生代谢产物，而且药物清除途径是通过肾来清除。

进一步的，所述步骤2)中所述限定试验条件是指：试验鱼养殖及试验场地为室内且顶棚设置遮阳设施，养殖容器为水泥池或玻璃钢强化塑料桶，要求底面积不小于0.5m²，且具备进水、排水和充气装置，试验期间在养殖容器中保持流水、充气；养殖海水水质需满足我国《渔业水质标准》要求，而且水体中不得检出任何磺胺类药物；实施药物残留试验时，大菱鲆和牙鲆在15-18℃水温条件下，半滑舌鳎在18-22℃水温条件下进行；试验鱼需按品种单独饲养和试验，试验鱼体重为0.3-0.5kg，养殖密度低于5kg/m²，总数量均不少于100尾。

进一步的，所述步骤2)中所述药物残留试验的实施步骤如下：使用无菌生理盐水配制浓度为80-120mg/mL的磺胺间甲氧嘧啶工作液，按照100mg/kg鱼体重的剂量，以经口灌胃的方式分别给予鲆鲽鱼，连续给药3天；分别于给药前和给药后采集试验鱼血浆、肝、肌肉、皮肤、肾组织样品，每个时间点取6-8个重复样，检测血浆和各组织样品中磺胺药物的浓度，获得药物浓度-时间数据。

进一步的，所述磺胺药物为磺胺类水产药物及其复方制剂。

进一步的，所述磺胺药物为磺胺间甲氧嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺间二甲氧嘧啶、磺胺嘧啶。

进一步的，所述鲆鲽鱼为大菱鲆、牙鲆、半滑舌鳎、漠斑牙鲆、石鲽、圆斑星鲽、条斑星鲽、大西洋鳙鲽和欧鳎。

进一步的，所述鲆鲽鱼为大菱鲆、牙鲆和半滑舌鳎。

与现有技术相比，本发明的优点和积极效果是：

1.本发明所述的方法是基于鲆鲽鱼PBPK模型来预测磺胺药物在鲆鲽鱼体内残留浓度变化，该PBPK模型包含了5个生理组织模块，这些模块均具有实际的生理学意义，因此，除血液外，本发明还可以实现对鲆鲽鱼肌肉、皮肤等多个可食性组织中的药物残留进行实时、动态预测。

2.本发明所述的方法可对实际养殖生产中常见的标签外用药、不同养殖条件用药等多种复杂情况下的药残变化趋势进行预测。

3.与传统药物残留检测及预测方法相比，本发明所述的方法需要采集的检测样本量大大降低，仅需要残留初期某个时间点的药残浓度值，即可预测该时间点之后的残留变化趋势。

附图说明

图1本发明的PBPK模型的结构图；

图2实施例1中半滑舌鳎肌肉中磺胺间甲氧嘧啶的预测值(平滑曲线)和实测值(叉点)比较；

图3实施例1中半滑舌鳎皮肤中磺胺间甲氧嘧啶的预测值(平滑曲线)和实测值(叉点)比较。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细的说明。

本发明提供了一种养殖鲆鲽鱼组织中磺胺药物残留的预测方法，包括确立PBPK模型结构和质量平衡方程、PBPK模型参数的拟合求解、药物初始浓度的检测、及药物残留浓度的预测。具体步骤如下：

1.确立PBPK模型结构和质量平衡方程：

本发明中使用鲆鲽鱼PBPK模型来描述磺胺药物在鲆鲽鱼体内的动态浓度变化，依据鲆鲽鱼的生理解剖及磺胺药物在其体内的代谢特征提出鲆鲽鱼PBPK模型的假设并确立模型结构。

药物在动物体内的浓度变化是一系列复杂生理、生化作用的共同反映，不同部位也存在差异，由于缺乏药物(包括磺胺药物等)在鲆鲽鱼体内大量具体过程的了解(如血液循环系统及各组织器官内的分布、消除、迁移速率等)，需要将这一过程简单化，提出一些假设，以便可以用数学方程式来描述药物动态变化过程。本发明中模型的假设如下：鲆鲽鱼PBPK模型包含肌肉、肝脏、皮肤、其他组织(含肾脏)和血液5个模块，各组织模块通过血液室连接在一起；每一组织器官中的药物浓度在任一时刻都是动态平衡的；药物分布到各组织的速率是受血液流速限制；药物在体内发生生理生化反应导致的浓度变化过程，除酶促反应外，其他所有过程都是线性的；组织/血液药物浓度分配系数不依赖于浓度和时间；磺胺药物在鲆鲽鱼体内主要以原形药物形式进行分布和清除，不产生代谢产物，而且药物清除途径是通过肾来清除。

基于以上假设，确定了鲆鲽鱼的PBPK模型结构，结构图如图1所示，鲆鲽鱼PBPK模型包含肌肉、肝脏、皮肤、其他组织(含肾脏)和血液共5个模块，各组织模块通过血液循环连接在一起，图中箭头代表药物随血液循环进出各组织的方向，即血液流动的方向，药物经其他组织中的肾来清除，Q代表各器官模块的血流量。

然后，依据血流限速和质量守恒的原则确立磺胺药在鲆鲽鱼体内PBPK模型的质量平衡方程，模型结构中每个模块都包含相应的质量平衡方程，具体见下列各式：

肌肉(μg/(g·d))：

肝脏(μg/(g·d))：

皮肤(μg/(g·d))：

其他(μg/(g·d))：

血浆(μg/(ml·d))：

式中参数，dC_肌、dC_肝、dC_皮、dC_其、dC_血分别代表肌肉、肝脏、皮肤、其他组织和血液模块内药物的浓度变化量；dt代表时间变化量；C_肌、C_肝、C_皮、C_其、C_血分别代表肌肉、肝脏、皮肤、其他组织和血液模块内的药物浓度；R代表鲆鲽鱼的心输出量与体重比；分别代表肌肉、肝脏、皮肤、其他组织的血流量占心输出量的比例；分别代表肌肉、肝脏、皮肤、其他组织、血液的器官容积比；P_肌、P_肝、P_皮、P_其分别代表肌肉、肝脏、皮肤、其他组织的组织-血浆分配系数；CL_肾代表清除率。

2.所述的PBPK模型参数的拟合求解：

首先，在限定试验条件下实施药物残留试验，获得磺胺类代表性药物磺胺间甲氧嘧啶在大菱鲆、牙鲆和半滑舌鳎组织中的药物浓度-时间数据。

所述限定试验条件是指：试验鱼养殖及试验场地为室内且顶棚设置遮阳设施，养殖容器为水泥池或玻璃钢强化塑料桶，要求底面积不小于0.5m²，且具备进水、排水和充气装置，试验期间在养殖容器中保持流水(流速0.3-0.6米/秒)、充气(溶解氧大于5mg/L)；养殖海水水质需满足我国《渔业水质标准》(GB11607-89)要求，而且水体中不得检出任何磺胺类药物；实施药物残留试验时，大菱鲆和牙鲆在15-18℃水温条件下，半滑舌鳎在18-22℃水温条件下进行；试验鱼需按品种单独饲养和试验，试验鱼体重为0.3-0.5kg，养殖密度低于5kg/m²，总数量均不少于100尾。本发明中设置限定试验条件是为了使试验条件尽可能地与实际生产条件相一致，从而获得的模型参数更能代表实际养殖情况，使得预测的准确度提高。

药物残留试验的实施步骤如下：使用无菌生理盐水配制浓度为80-120mg/mL的磺胺间甲氧嘧啶工作液，按照100mg/kg鱼体重的剂量，以经口灌胃的方式分别给予大菱鲆、牙鲆或半滑舌鳎，连续给药3天。分别于给药前和给药后1、3、6、10、15、20、25、30、35、40天采集试验鱼血浆、肝、肌肉、皮肤、肾等组织样品，每个时间点取6-8个重复样，按照《农业部958号公告-12-2007水产品中磺胺类药物残留量的测定液相色谱法》中规定的方法检测血浆和各组织样品中磺胺间甲氧嘧啶的浓度，获得药物浓度-时间数据。

然后，使用药物浓度-时间数据校正PBPK模型中质量平衡方程参数，模型拟合的方法为最大似然法，目标参数为所有参与构建模型的参数，和为非自由参数，不参与拟合。

通过本发明构建的鲆鲽鱼PBPK模型拟合得到的最优参数为，大菱鲆的R值为7.432ml/(h·g)；CL_肾为0.039ml/(h·g)；P_肌、P_肝、P_皮、P_其分别为4.718、2.295、9.146、1.002；分别为0.784、0.023、0.025；分别为0.616、0.079、0.034、0.040。牙鲆的R值为8.106ml/(h·g)；CL_肾为0.008ml/(h·g)；P_肌、P_肝、P_皮、P_其分别为1.006、0.461、0.894、1.038；分别为0.816、0.060、0.00009； 分别为0.605、0.003、0.044、0.049。半滑舌鳎的R值为6.637ml/(h·g)；CL_肾为0.006ml/(h·g)；P_肌、P_肝、P_皮、P_其分别为0.566、0.208、0.658、0.901； 分别为0.789、0.00002、0.00036；分别为0.570、0.050、0.088、0.139。

所述的药物初始浓度的检测：

在需要进行药物残留浓度预测的鲆鲽鱼养殖场，对近期在养殖过程中使用过磺胺类药物的鲆鲽鱼，从中随机选择3尾鲆鲽鱼样品，于尾静脉尽可能多地抽取血液，取1mL置于预先涂有肝素钠的离心管中，4000r/min离心5min，取上层血浆，然后立即将鱼剖杀，采集鱼的鳃、肝脏、肾脏、背部肌肉和皮肤保存于样品袋中，-20℃冷冻保存待测。鲆鲽鱼血浆和各组织中磺胺药物的浓度按照《农业部958号公告-12-2007水产品中磺胺类药物残留量的测定液相色谱法》中规定的方法进行检测，并分别计算平均值，作为药物初始浓度(C₀)。同时，收集并记录其品种、规格、水温、药物名称、给药方式、用药天数、停药时间、初始浓度采样时间(T₀)等信息。

所述的药物残留浓度的预测：

将步骤3检测获得的各组织药物初始浓度平均值(C₀)分别作为各组织的初始浓度输入值，输入模型结构中的质量平衡方程进行运算分析，最终可以计算出初始浓度采样时间(T₀)之后任一时间点(T_t)各组织中药物残留浓度的预测值(C_t)，用于鲆鲽鱼养殖生产中随时调整休药期，保证上市水产品的安全。

本发明所述的方法，适用于磺胺类水产药物及其复方制剂，如磺胺间甲氧嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺间二甲氧嘧啶、磺胺嘧啶，以及在鲆鲽鱼体内较少发生代谢反应的其他水产药物，尤其适用于鲆鲽鱼体内磺胺间甲氧嘧啶及其复方制剂的残留预测。

本发明所述的方法，适用于鲆鲽鱼类，如大菱鲆、牙鲆、半滑舌鳎、漠斑牙鲆、石鲽、圆斑星鲽、条斑星鲽、大西洋鳙鲽和欧鳎等，尤其适用于大菱鲆、牙鲆和半滑舌鳎血液和组织中的药物残留预测。

实施例1

下面以磺胺药物磺胺间甲氧嘧啶为例，对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。步骤1、确立PBPK模型结构和质量平衡方程

实验研究表明，磺胺药物磺胺间甲氧嘧啶在鲆鲽鱼体内残留富集的主要组织器官是血液、肌肉、皮肤、肝脏、肾脏、鳃、心脏等，其中，血液、肌肉、皮肤、肝脏等可食性组织中的药物残留是食品安全关注的焦点。此外，磺胺间甲氧嘧啶在鲆鲽鱼的体内过程主要以原药形式存在，发生代谢反应的比例较低。因此，依据鲆鲽鱼的生理解剖及磺胺间甲氧嘧啶在其体内的代谢特征提出鲆鲽鱼PBPK模型的假设是：鲆鲽鱼PBPK模型包含肌肉、肝脏、皮肤、其他组织(含肾脏)和血液5个模块，各组织模块通过血液室连接在一起；每一组织器官中的药物浓度在任一时刻都是动态平衡的；药物分布到各组织的速率是受血液流速限制；除酶促反应外，所有过程都是线性的；组织/血液药物浓度分配系数不依赖于浓度和时间；磺胺药物在鲆鲽鱼体内主要以原形药物形式进行分布和清除，没有代谢产物，而且药物清除途径是通过肾来清除。由以上分析，确定PBPK模型的结构图如图1所示。

依据血流限速和质量守恒的原则确立磺胺药在鲆鲽鱼体内PBPK模型的质量平衡方程，模型结构中每个模块都包含相应的质量平衡方程，具体见下列各式：

肌肉(μg/(g·d))：

肝脏(μg/(g·d))：

皮肤(μg/(g·d))：

其他(μg/(g·d))：

血浆(μg/(ml·d))：

式中，dC_肌、dC_肝、dC_皮、dC_其、dC_血分别代表肌肉、肝脏、皮肤、其他组织和血液模块内药物的浓度变化量；dt代表时间变化量；C_肌、C_肝、C_皮、C_其、C_血分别代表肌肉、肝脏、皮肤、其他组织和血液模块内的药物浓度；R代表鲆鲽鱼的心输出量与体重比； 分别代表肌肉、肝脏、皮肤、其他组织的血流量占心输出量的比例； 分别代表肌肉、肝脏、皮肤、其他组织、血液的器官容积比；P_肌、P_肝、P_皮、P_其分别代表肌肉、肝脏、皮肤、其他组织的组织-血浆分配系数；CL_肾代表清除率。

步骤2、PBPK模型参数的拟合求解：

选择体重约350-400g、处于相同生长阶段的大菱鲆、牙鲆和半滑舌鳎，按照100mg/kg鱼体重的剂量连续3天经口灌胃给予磺胺间甲氧嘧啶，分别于给药3天后的第1、3、6、10、15、20、25、30、35、40天，选取鱼进行剖杀，并采集血浆、肝、肌肉、皮肤，按照《农业部958号公告-12-2007水产品中磺胺类药物残留量的测定液相色谱法》中规定的方法检测血浆和各组织中的药物浓度，分别计算平均值，获得药物浓度-时间数据，具体如下表：

表1.鲆鲽鱼连续3天口服磺胺间甲氧嘧啶后各组织中的药物浓度(μg/g)

使用如表1中的药物浓度-时间数据校正PBPK模型参数，模型拟合的方法为最大似然法，目标参数为所有参与构建模型的参数，和为非自由参数，不参与拟合。本实施例中，大菱鲆的R值为7.432ml/(h·g)；CL_肾为0.039ml/(h·g)；P_肌、P_肝、P_皮、P_其分别为4.718、2.295、9.146、1.002；分别为0.784、0.023、0.025；分别为0.616、0.079、0.034、0.040。牙鲆的R值为8.106ml/(h·g)；CL_肾为0.008ml/(h·g)；P_肌、P_肝、P_皮、P_其分别为1.006、0.461、0.894、1.038；分别为0.816、0.060、0.00009；分别为0.605、0.003、0.044、0.049。半滑舌鳎的R值为6.637ml/(h·g)；CL_肾为0.006ml/(h·g)；P_肌、P_肝、P_皮、P_其分别为0.566、0.208、0.658、0.901； 分别为0.789、0.00002、0.00036；分别为0.570、0.050、0.088、0.139。

步骤3、药物初始浓度的检测：

养殖场A中主要采用工厂化模式养殖半滑舌鳎，近期有部分将要上市的半滑舌鳎在养殖过程中曾经通过拌饵投喂的方式连续3天使用过磺胺间甲氧嘧啶，现在希望对半滑舌鳎主要可食性组织肌肉和皮肤中的药物残留浓度变化趋势进行预测，以便确定安全的上市日期。

为此，在停药后第1天从中随机选择3尾半滑舌鳎作为初始浓度检测样品，于尾静脉采血并分离血浆，然后立即将鱼剖杀，采集背部肌肉和皮肤保存于样品袋中，-20℃冷冻保存待测。血浆和各组织中磺胺药物的浓度按照《农业部958号公告-12-2007水产品中磺胺类药物残留量的测定液相色谱法》中规定的方法进行检测，并分别计算平均值，作为药物初始浓度(C₀)，具体检测结果如表2：

表2.半滑舌鳎的药物初始浓度

收集并记录了品种、规格、水温、药物名称、给药方式、用药天数、停药时间、初始浓度采样时间(T₀)等信息，具体如表3：

表3.养殖场A用药情况记录表

步骤4、药物残留浓度的预测：

将步骤3检测获得的各组织药物初始浓度平均值(C₀)分别作为各组织的初始浓度输入值，输入模型进行运算分析，计算初始浓度采样时间(T₀)之后任一时间点(T_t)各组织中药物残留浓度的预测值(C_t)变化趋势，结果如图2和图3所示。自停药后第一天(T₀)始，半滑舌鳎肌肉中磺胺间甲氧嘧啶的预测浓度从23.5μg/g的水平开始下降，呈现出前期急速下降后期缓慢下降的趋势，表现为一平滑曲线。同样地，半滑舌鳎皮肤中磺胺间甲氧嘧啶的预测浓度也表现为相似下降趋势，但略高于肌肉中的药物浓度值。另于停药后第3、10、20、30、40天分别采集3尾半滑舌鳎检测其肌肉和皮肤中磺胺间甲氧嘧啶的残留浓度进行验证分析，通过残差分析法，发现预测浓度曲线均能较好地反映出实际检测浓度(实测值)的变化趋势，虽然残留前期(第3、10天)的预测值与实测值存在一定的差异，但在后期(第20、30、40天)基本吻合，差距小于0.05μg/g。由于磺胺药物在鲆鲽鱼养殖中的理论休药期一般都在20天以上，因此，应用本预测方法可以准确指导鲆鲽鱼养殖实际生产中休药期的制定工作。

以上实施例仅是本发明若干种优选实施方式中的几种，应当指出，本发明不限于上述实施例；对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。

Claims (8)

1.一种鲆鲽鱼组织中磺胺药物残留的预测方法，其特征在于，步骤为：

1）确立PBPK模型结构和质量平衡方程：依据鲆鲽鱼的生理解剖及磺胺药物在其体内的代谢特征提出鲆鲽鱼PBPK模型的假设，确立模型结构，然后依据血流限速和质量守恒的原则确立磺胺药物在鲆鲽鱼体内PBPK模型的质量平衡方程；

2）所述的PBPK模型参数的拟合求解：在限定试验条件下实施药物残留试验，获得磺胺药物在鲆鲽鱼组织中的药物浓度-时间数据；然后，使用药物浓度-时间数据校正PBPK模型中质量平衡方程参数；

3）检测药物初始浓度：对近期在养殖过程中使用过磺胺药物的鲆鲽鱼，从中选择3-5尾鲆鲽鱼样品，测量各组织中磺胺药物的浓度，并分别计算平均值，作为药物初始浓度；同时收集并记录其品种、规格、水温、药物名称、给药方式、用药天数、停药时间、初始浓度采样时间的信息；

4）预测药物残留浓度：将各组织药物初始浓度输入到模型结构中的质量平衡方程中进行运算，得出初始浓度采样时间之后任一时间点得各组织中药物残留浓度的预测值。

2.根据权利要求1所述的一种鲆鲽鱼组织中磺胺药物残留的预测方法，其特征在于，所述步骤1）中对模型的假设如下：鲆鲽鱼PBPK模型包含肌肉、肝脏、皮肤、其他组织和血液5个模块，各组织模块通过血液室连接在一起；每一组织器官中的药物浓度在任一时刻都是动态平衡的；药物分布到各组织的速率是受血液流速限制；除酶促反应外，所有过程都是线性的；组织/血液药物浓度分配系数不依赖于浓度和时间；磺胺药物在鲆鲽鱼体内以原形药物形式进行分布和清除，不产生代谢产物，而且药物清除途径是通过肾来清除。

3.根据权利要求1所述的一种鲆鲽鱼组织中磺胺药物残留的预测方法，其特征在于，所述步骤2）中所述限定试验条件是指：试验鱼养殖及试验场地为室内且顶棚设置遮阳设施，养殖容器为水泥池或玻璃钢强化塑料桶，要求底面积不小于0.5m²，且具备进水、排水和充气装置，试验期间在养殖容器中保持流水、充气；养殖海水水质需满足我国《渔业水质标准》要求，而且水体中不得检出任何磺胺类药物；实施药物残留试验时，大菱鲆和牙鲆在15-18℃水温条件下，半滑舌鳎在18-22℃水温条件下进行；试验鱼需按品种单独饲养和试验，试验鱼体重为0.3-0.5kg，养殖密度低于5kg/m²，总数量均不少于100尾。

4.根据权利要求1所述的一种鲆鲽鱼组织中磺胺药物残留的预测方法，其特征在于，所述步骤2）中所述药物残留试验的实施步骤如下：使用无菌生理盐水配制浓度为80-120mg/mL的磺胺间甲氧嘧啶工作液，按照100mg/kg鱼体重的剂量，以经口灌胃的方式分别给予鲆鲽鱼，连续给药3天；分别于给药前和给药后采集试验鱼血浆、肝、肌肉、皮肤、肾组织样品，每个时间点取6-8个重复样，检测血浆和各组织样品中磺胺药物的浓度，获得药物浓度-时间数据。

5.根据权利要求1所述的一种鲆鲽鱼组织中磺胺药物残留的预测方法，其特征在于，所述磺胺药物为磺胺类水产药物及其复方制剂。

6.根据权利要求5所述的一种鲆鲽鱼组织中磺胺药物残留的预测方法，其特征在于，所述磺胺药物为磺胺间甲氧嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺间二甲氧嘧啶、磺胺嘧啶。

7.根据权利要求1所述的一种鲆鲽鱼组织中磺胺药物残留的预测方法，其特征在于，所述鲆鲽鱼为大菱鲆、牙鲆、半滑舌鳎、漠斑牙鲆、石鲽、圆斑星鲽、条斑星鲽、大西洋鳙鲽和欧鳎。

8.根据权利要求7所述的一种鲆鲽鱼组织中磺胺药物残留的预测方法，其特征在于，所述鲆鲽鱼为大菱鲆、牙鲆和半滑舌鳎。