KR20120051777A - 스피로피페리딘 화합물 및 당뇨병의 치료를 위한 그의 제약 용도 - Google Patents

스피로피페리딘 화합물 및 당뇨병의 치료를 위한 그의 제약 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20120051777A
KR20120051777A KR1020127009501A KR20127009501A KR20120051777A KR 20120051777 A KR20120051777 A KR 20120051777A KR 1020127009501 A KR1020127009501 A KR 1020127009501A KR 20127009501 A KR20127009501 A KR 20127009501A KR 20120051777 A KR20120051777 A KR 20120051777A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
group
mmol
compounds
phenyl
Prior art date
Application number
KR1020127009501A
Other languages
English (en)
Inventor
차피크 햄더치
자야나 판카즈 린네스왈라
프라나브 마이티
Original Assignee
일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43719548&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20120051777(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 일라이 릴리 앤드 캄파니 filed Critical 일라이 릴리 앤드 캄파니
Publication of KR20120051777A publication Critical patent/KR20120051777A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 제약 조성물, 및 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

스피로피페리딘 화합물 및 당뇨병의 치료를 위한 그의 제약 용도 {SPIROPIPERIDINE COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF FOR TREATING DIABETES}
당뇨병은 개발도상국이 직면한 가장 심각한 건강 관리 문제 중 하나이다. 제2형 당뇨병 (T2D)을 위한 일부 성공적인 시판 경구 치료는 PPAR 감마 수용체의 조절을 통해 작용하는 것으로 여겨진다.
이들 의약의 투여는 저혈당증, 간 손상, 위장 질환, 체중 증가, 또는 PPAR 감마 활성과 관련될 수 있는 다른 원치 않는 효과를 때때로 포함하는 원치 않는 역효과와 관련되어 왔다. 더 많은 환자에서 당뇨병을 효과적으로 치료 또는 예방하기 위해, T2D를 관리하기 위한 보다 바람직한 안전성 프로파일을 제공하는 신규 치료 옵션이 요망된다. 특히, PPAR 감마 활성화와 관련된 효과를 최소화하거나 회피할 수 있는 신규 메카니즘-기반 치료 방법이 특히 요망된다.
GPR40은 설치류 췌장 베타 세포, 인슐린종 세포주, 및 인간 섬에서 높은 수준으로 우세하게 발현되는 것으로 보고되는 G 단백질-커플링 수용체이다. 상기 수용체는 중쇄 및 장쇄 지방산에 의해 활성화되며, 따라서 이 수용체는 또한 FFAR1 (유리 지방산 수용체 1)로도 알려져 있다. 문헌 [Briscoe CP et al. The orphan G protein-coupled receptor GPR40 is activated by medium and long chain fatty acids, Journal Biological Chemistry 278: 11303 - 11311, 2003]을 참조한다. 인슐린 분비의 글루코스 의존성은 활성화 GPR40의 중요한 특징이며, 이는 상기 수용체를 T2D의 치료에 사용하기 위한 바람직한 안전성 프로파일을 갖는 효과적인 요법을 개발하기 위한 우수한 표적으로 만든다. 이러한 화합물은 현존 요법, 예컨대 인슐린과 비교하여 효능 및 보다 바람직한 안전성 프로파일을 제공하며, 술포닐우레아가 특히 바람직할 수 있다.
최근 공개된 미국 특허 출원 US 2009/0170908 A1 ("'908")은 탄화수소 스피로 기 형태를 갖는 화합물을 일반적으로 개시하며, G 단백질-커플링 수용체 40 ("GPR-40") 조절제로서의 활성을 갖는 것으로 언급되어 있다. 그러나, '908번 개시내용은 PPAR 감마에 대한 선택성은 언급하지 않고 있다. 추가로, '908번 개시내용의 화합물은 스피로 형태 내에 헤테로원자가 없는 탄화수소 스피로 기를 요구하는 화합물이다. 대조적으로, 본 발명에 청구되어 있는 스피로피페리딘 화합물 중 다수는 검출가능한 PPAR 활성 없이 GPR40의 바람직한 선택적 활성화를 제공한다.
본 발명의 화합물은 GPR-40의 강력한 활성화제이다. 본 발명은 시판되는 치료와 비교하여 유일한 약리학적 메카니즘을 통해 작용하는 바람직한 신규 치료 옵션을 제공하며, PPAR 감마와 비교하여 GPR-40을 선택적으로 활성화하는 화합물을 추가로 제공한다. 선택적인 GPR-40 활성화제로서의 본 발명의 화합물의 약리학적 프로파일은 T2D의 치료에 사용하기에 특히 바람직할 수 있다. 추가로, 선택적 GPR-40 조절은 PPAR 감마 조절과 관련된 효과를 회피함으로써, T2D의 치료에 사용하기 위한 특히 바람직한 안전성 프로파일을 제공할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 H, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, C1 - 3알킬, CF3, OCH3, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R4a는 각각 H, OCH3, C1 - 3알킬, CF3 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R4 및 R4a로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나는 H이고;
R5는 H 또는 C≡CCH3이고;
X는 -CH(R3)CH2-, -C(R3)=CH-, -N(R7)CH2- 및 -C(O)CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H 및 C1 - 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, C1 - 3알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 하기 화학식 II의 중간체 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
<화학식 II>
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 H, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, C1 - 3알킬, CF3, OCH3, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R4a는 각각 H, OCH3, C1 - 3알킬, CF3 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R4 및 R4a로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나는 H이고;
R5는 H 또는 C≡CCH3이고;
R6은 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 -CH(R3)CH2-, -C(R3)=CH-, -N(R7)CH2- 및 -C(O)CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H 및 C1 - 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, C1 - 3알킬, C(O)OC1- 4알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R6이 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식 II의 화합물은 스피로피페리딘 화합물의 합성에서 중간체로서 유용하다.
본 발명의 추가 실시양태는 의약의 제조에 사용하기 위한, 본 발명에 의해 청구된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 본 발명의 또 다른 실시양태는 상기 의약이 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 것인 경우이다. 본 발명의 추가 실시양태는 요법으로서 사용하기 위한, 본원에 청구된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다. 본 발명의 추가 실시양태는 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 의해 청구된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 또한, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 본 발명에 의해 청구된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 포유동물에게 본 발명에 의해 청구된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 본 발명에 의해 청구된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 추가 실시양태는 제2 제약 작용제를 추가로 포함하는 본 발명의 제약 조성물이다.
본 발명의 화합물이 GPR-40을 선택적으로 활성화하는 것이 바람직하다. 예시된 화합물의 PPAR 활성에 대한 상대적 IC50은 일반적으로 10 uM을 초과하며, 이는 이러한 화합물이 PPAR 이소형을 활성화하지 않음을 뒷받침한다.
실시예 1의 화합물인 (3S)-3-(4-{[4-(1'H-스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일메틸)벤질]옥시}페닐)헥스-4-인산 또는 그의 염이 바람직할 수 있다.
실시예 24의 화합물인 (3S)-3-[4-({4-[(1-메틸-1,2,-디히드로-1'H-스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)메틸]벤질}옥시)페닐]헥스-4-인산 또는 그의 염이 바람직할 수 있다.
R5가 C≡CCH3인 경우에 화학식 I의 화합물은 키랄 중심을 갖는다. 본 발명은 라세미 화합물뿐만 아니라 개별 이성질체 형태 둘 다를 고려한다. R5가 C≡CCH3인 경우에, S 이성질체가 일반적으로 바람직하다.
R5가 C≡CCH3인 화학식 I의 화합물이 바람직할 수 있다. R5가 H이고, R1이 F 또는 Cl인 화합물이 바람직할 수 있다. R5가 H이고, R1이 F인 화합물이 바람직할 수 있다. R5가 C≡CCH3이고, R1이 H인 화합물이 바람직할 수 있다. R1이 H인 화합물이 바람직할 수 있다. X가 -C(R3)=CH-, -CH(R3)CH2- 및 -N(R7)CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물이 바람직하다. X가 -C(R3)=CH-인 화합물이 바람직할 수 있다. R3이 H 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물이 바람직하다. R3이 H인 화합물이 바람직할 수 있다. R4a가 H인 화합물이 바람직하다. R2가 H, OCH3, CH3 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물이 바람직하다. R2가 H인 화합물이 바람직할 수 있다. R4가 H, OCH3, CH3, CF3 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물이 바람직하다. R4가 OCH3, CH3, CF3 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물이 바람직할 수 있다. R4가 H인 화합물이 바람직할 수 있다. R4a가 H 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물이 바람직할 수 있다. R4 및 R4a가 각각 H인 화합물이 바람직할 수 있다. X가 -N(R7)CH2-인 화합물이 바람직할 수 있다. R7이 H 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물이 바람직하다. R7이 CH3인 화합물이 특히 바람직할 수 있다.
R5가 C≡CCH3인 화학식 II의 화합물이 바람직할 수 있다.
R1이 F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고, R5가 H인 화학식 II의 화합물이 바람직할 수 있다.
R1이 H이고; R4 및 R4a가 각각 H이고; R5가 C≡CCH3이고; -X가 -C(R3)=CH-이고; R3이 H인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직할 수 있다.
R1이 F 또는 Cl이고; R4 및 R4a가 각각 H이고; R5가 H이고; X가 -C(R3)=CH-인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직할 수 있다.
R1이 F 또는 Cl이고; R4 및 R4a가 각각 H이고; R5가 C≡CCH3이고; X가 C(R3)=CH-인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직할 수 있다.
R5가 H인 경우에 R1이 F 또는 Cl이고; R5가 C≡CCH3인 경우에 R1이 H, F 및 Cl로부터 선택되고; R4 및 R4a가 각각 H이고; R2가 CF3이고; X가 -C(R3)=CH-이고; R3이 H인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직할 수 있다.
R5가 H인 경우에 R1이 F 또는 Cl이고; R5가 C≡CCH3인 경우에 R1이 H, F 및 Cl로부터 선택되고; R4 및 R4a가 각각 H이고; R2가 CF3이고; X가 -CH(R3)CH2-인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직할 수 있다.
R5가 H인 경우에 R1이 F 또는 Cl이고; R5가 C≡CCH3인 경우에 R1이 H, F 및 Cl로부터 선택되고; R2가 CH3, CF3, OCH3 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4가 H이고; R5가 H 또는 C≡CCH3이고; X가 -N(R7)CH2-인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직할 수 있다.
R5가 H인 경우에 R1이 F 또는 Cl이고; R5가 C≡CCH3인 경우에 R1이 H, F 및 Cl로부터 선택되고; R2가 CH3, CF3, OCH3, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4가 H, OCH3, CH3, CF3 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5가 H 또는 C≡CCH3이고; R6이 C1 -3 알킬이고; X가 -N(R7)CH2-이고; R7이 C(O)OC4알킬인, 화학식 II의 중간체로서 유용한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직할 수 있다.
R5가 H인 경우에 R1이 F 또는 Cl이고; R5가 C≡CCH3인 경우에 R1이 H이고; R2가 CH3, CF3, OCH3 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4 및 R4a가 각각 H이고; R5가 H 또는 C≡CCH3이고; X가 -N(R7)CH2-인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직할 수 있다.
R5가 H인 경우에 R1이 F 또는 Cl이고; R5가 C≡CCH3인 경우에 R1이 H로부터 선택되고; R2가 H이고; R4가 OCH3, CH3, CF3 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5가 H 또는 C≡CCH3이고; X가 -N(R7)CH2-인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직할 수 있다.
R5가 H인 경우에 R1이 F 또는 Cl이고; R5가 C≡CCH3인 경우에 R1이 H로부터 선택되고; R2가 H이고; R4가 H, OCH3, CH3, CF3 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5가 H 또는 C≡CCH3이고; X가 -N(R7)CH2-이고; R7이 CH3인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직할 수 있다.
R5가 C≡CCH3인 화학식 I의 화합물의 S-이성질체가 일반적으로 바람직하다. 본 발명의 화합물의 S-이성질체가 일반적으로 바람직하다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 다양한 경로로 투여되는 제약 조성물로서 제제화된다. 가장 바람직하게는, 이러한 조성물은 경구 투여를 위한 것이다. 이러한 제약 조성물 및 이것을 제조하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (A. Gennaro, et al., eds., 21st ed., Mack Publishing Co., 2005)]를 참조한다.
"제약상 허용되는 염"은 임상적 및/또는 수의학적 용도로 허용되는 것으로 간주되는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염 및 이를 제조하기 위한 통상적인 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002)]; [S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977]을 참조한다.
용어 "제약상 허용되는 담체"는 담체, 희석제, 부형제 및 염이 조성물의 다른 성분과 제약상 상용성임을 의미한다.
명료함을 위해 하기 반응식에서 특정 입체화학 중심을 명시하지 않았고, 특정 치환기를 제거하였으며, 이는 어떠한 방식으로도 반응식의 교시내용을 제한하도록 의도되지 않는다. 더욱이, 개별 이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피와 같은 방법에 의해 화학식 I의 화합물의 합성 중 임의의 편리한 시점에서 분리될 수 있다. 추가로, 하기 반응식에 기재된 중간체는 수많은 질소, 히드록시 및 산 보호기를 함유한다. 가변 보호기는 각 경우에 특정 반응 조건 및 수행할 특정 변환에 따라 동일하거나 상이할 수 있다. 보호 및 탈보호 조건은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, (T. Greene and P. Wuts, eds., 2d ed. 1991)]을 참조한다.
본원에 사용된 약어는 문헌 [Aldrichimica Acta, Vol. 17, No. 1, 1984]에 따라 정의된다. 다른 약어는 다음과 같이 정의된다: "Prep"는 제조예를 지칭하고; "Ex"는 실시예를 지칭하고; "min"은 분을 지칭하고; "ACN"은 아세토니트릴을 지칭하고; "ADDP"는 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘을 지칭하고; "boc" 또는 "t-boc"는 tert-부톡시카르보닐을 지칭하고; "DCM"은 디클로로메탄을 지칭하고; "Et2O"는 디에틸 에테르를 지칭하고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 지칭하고; "EtOH"는 에틸 알콜 또는 에탄올을 지칭하고; "IPA"는 이소프로필 알콜을 지칭하고; "MeOH"는 메틸 알콜 또는 메탄올을 지칭하고; "TFA"는 트리플루오로아세트산을 지칭하고; "THF"는 테트라히드로푸란을 지칭하고; "TR"은 체류 시간을 지칭하고; "IC50"은 작용제에 있어서 가능한 최대 억제 반응의 50％를 생성하는 해당 작용제의 농도를 지칭하고; "DMEM"은 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)를 지칭하고; "DTT"는 디티오트레이톨을 지칭하고; "F12"는 햄 F12 배지(Ham's F12 medium)를 지칭하고; "FBS"는 태아 소 혈청을 지칭하고; "HEK"는 인간 배아 신장을 지칭하고; "PPAR"은 퍼옥시솜 증식자-활성화 수용체를 지칭하고; "PPRE"는 퍼옥시솜 증식자 반응 요소를 지칭하고; "RPMI"는 로스웰 파크 메모리얼 인스티튜트(Roswell Park Memorial Institute)를 지칭하고; "TK"는 티미딘 키나제를 지칭하고; "RFU"는 상대적 형광 단위를 지칭하고; "ESI"는 전기분무 이온화를 지칭한다.
하기 반응식에서, 달리 나타내지 않는 한, 모든 치환기는 앞서 정의된 바와 같다. 시약 및 출발 물질은 당업자에게 일반적으로 쉽게 이용가능하다. 다른 것은 공지된 구조적으로 유사한 화합물의 합성과 유사한 유기 및 헤테로시클릭 화학의 표준 기술, 및 임의의 신규 절차를 비롯한 하기 제조예 및 실시예에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
<반응식 I>
Figure pct00003
화학식 I의 화합물은 반응식 I에 도시된 바와 같은 반응에 따라 제조할 수 있다. 반응식 I (단계 1a)는 치환된 벤질 브로마이드 1을 적절한 치환된 피페리딘 3을 사용하여 알킬화하고, 단계 2에서 에스테르를 환원시킨 후에 치환된 벤질 알콜 5를 수득하는 것을 도시한다. 화합물 5를 히드록실에서 추가로 확장시켜 화학식 I의 화합물 또는 추가로 탈보호되어 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있는 화합물을 수득할 수 있다. "PG"는 산을 위해 개발된 보호기 (예컨대, 에스테르) 및 또한 아미노 기를 위해 개발된 보호기 (예컨대, 카르바메이트 및 아미드)이다. 이러한 보호기는 당업계에 널리 공지되고 주지되어 있다. 예를 들어, 상기 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis]를 참조한다.
화학식 1의 화합물을 알킬화 조건 하에 화학식 3의 화합물과 반응시킨다 (단계 1a). 당업자는 벤질 브로마이드와 아민의 반응으로부터 일어나는 아민 알킬화를 위한 수많은 방법 및 시약이 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 적절한 화학식 1의 화합물을 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민 또는 탄산세슘의 존재 하에 화학식 3의 적절한 아민 또는 아민 염, 예컨대 트리플루오로아세트산 염 또는 HCl 염과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득할 것이다. 화학식 4의 에스테르의 카르보닐을 환원제, 예컨대 디이소부틸알루미늄 히드라이드, 수소화알루미늄리튬 또는 수소화붕소나트륨을 사용하여 단계 2에서와 같이 환원시킴으로써 화합물 5를 수득할 수 있다. 이어서, 화합물 5를 미쯔노부 조건 하에 화학식 7의 화합물을 사용하여 추가로 알킬화함으로써 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 미쯔노부 조건은 당업계에 널리 알려져 있으며, 이는 알콜 5를 포스핀, 예컨대 트리부틸 포스핀, 트리페닐 포스핀 또는 트리에틸포스핀, 및 아조디카르보닐, 예컨대 ADDP 또는 아조디카르복실레이트, 예컨대 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD)를 사용하여 친핵체, 예컨대 페놀 7과 반응시키는 것을 포함한다. 대안적으로, 화합물 5를 적절한 브로민화제, 예컨대 삼브로민화인을 사용하여 벤질 브로마이드 6 (단계 3)으로 전환시킬 수 있다. 화합물 6을 단계 4b에서 적절한 염기, 예컨대 탄산칼륨을 사용하여 7에 의해 알킬화하고, 필요한 경우에 탈보호시킴으로써 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 또 다른 변형법에서, 화학식 1의 화합물을 단계 1b에 나타낸 바와 같이 환원제, 예컨대 디이소부틸 알루미늄 히드라이드를 사용하여 브로모 벤질 히드록시 2로 환원시킬 수 있거나, 또는 화합물 2는 시판될 수 있고, 이를 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민 또는 탄산세슘의 존재 하에 화학식 3 (단계 1c)의 적절한 아민 또는 아민 염을 사용하여 알킬화함으로써 화합물 5를 수득한 다음, 상기 기재된 바와 같이 사용하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
임의의 단계에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 화학식 I의 적절한 산을 표준 조건 하에 적합한 용매 중에서 적절한 제약상 허용되는 염기와 반응시킴으로써 형성할 수 있다. 추가로, 이러한 염의 형성은 에스테르의 가수분해와 동시에 일어날 수 있다. 이러한 염의 형성은 당업계에 널리 공지되고 주지되어 있다.
<반응식 II>
Figure pct00004
반응식 II, 단계 1에서, 보호된 피페리딘-4-카르복스알데히드 8을 치환된 페닐히드라진 9와 산 촉매 고리화로 반응시켜, 치환된 스피로[인돌린-3,4'-피페리딘] 10을 수득한 다음, 알킬화하고, 탈보호시키고, 추가로 알킬화하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어, 페닐 히드라진 9 또는 치환된 페닐 히드라진 9, 및 적절한 산, 예컨대 트리플루오로아세트산에 질소 보호된-4-포르밀-피페리딘 8을 첨가한다. 적절한 반응 시간 후에 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨 및 알콜, 예컨대 메탄올을 첨가하여 원하는 치환된 스피로{인돌린-3,4'-보호된 피페리딘] 10을 수득한다. 단계 2에서, 10의 인돌린 질소를 적절한 산, 예컨대 아세트산 및 알콜, 예컨대 메탄올 중에서 적절한 알데히드 및 적절한 환원제, 예컨대 나트륨 시아노보로히드라이드를 사용하여 환원성 알킬화에 의해 알킬화할 수 있다. 탈보호시킨 후, 화합물 11을 단리할 수 있다. 대안적으로, 인돌린 아민 10을 디-tert-부틸디카르보네이트를 사용하여 보호기, 예컨대 boc로 보호시킬 수 있거나, 또는 인돌린 아민을 표준 조건 하에 알킬화제, 예컨대 브로모벤젠 및 적절한 염기, 예컨대 탄산세슘을 사용하여 알킬화할 수 있다. 피페리딘 질소를 탈보호시킨 후, 화합물 11을 단리할 수 있다. 피페리딘 질소 상의 보호기를 당업계에 널리 공지된 표준 조건, 예컨대 수소화 또는 산성 조건 하에 제거하여 화합물 11을 수득할 수 있다. 이어서, 단계 3에서 화합물 11을 앞서 기재된 바와 같이 1을 사용하여 알킬화함으로써 화합물 12를 수득하고, 단계 4에서 반응식 I (단계 1a 및 2)에 앞서 기재된 바와 같이 환원시켜 화합물 5'를 수득할 수 있다. 이어서, 화합물 5'를 실질적으로 화합물 5와 동일하게 반응식 I에 대해 기재된 바와 같이 사용하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 III>
Figure pct00005
반응식 III에서, 단계 1에서, 치환된 벤조산을 당업계에 널리 공지된 조건 하에 환원제, 예컨대 DIBAL-H를 사용하여 환원시킴으로써 화합물 14를 수득한다. 단계 2에서, 히드록실 화합물 14를 염기, 예컨대 이미다졸 및 tert-부틸클로로디메틸실란을 사용하여 보호기, 예컨대 tert-부틸-디메틸 실란으로 보호시킴으로써 15를 수득할 수 있다. 단계 3에서 화합물 15를 염기, 예컨대 탄산칼륨을 사용하여 화합물 7에 의해 알킬화하고, 탈보호시킴으로써 화합물 16을 수득할 수 있다. 단계 4에서 화합물 16의 히드록실을 브로민화 조건, 예컨대 삼브로민화인을 사용하여 브로마이드로 전환시킴으로써 화합물 17을 수득할 수 있다. 이어서, 화합물 17을 당업계에 널리 공지된 조건 하에 염기, 예컨대 탄산세슘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하여 화합물 3 (반응식 I)에 의해 알킬화하고, 탈보호시킴으로써 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 IV>
Figure pct00006
대안적으로, 반응식 IV에 나타낸 바와 같이, 1,4-비스(브로모메틸)벤젠 18을 염기, 예컨대 탄산세슘을 사용하여 화합물 7에 의해 모노알킬화함으로써 화합물 17을 수득할 수 있다. 이어서, 화합물 17을 당업계에 널리 공지된 조건 하에 염기, 예컨대 탄산세슘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하여 화합물 3 (반응식 I)에 의해 알킬화하고, 탈보호시킴으로써 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 V>
Figure pct00007
당업계에 널리 공지된 화학식 I의 화합물의 성분을 구축하기 위한 다양한 방법이 있다. 반응식 V에 나타낸 바와 같이, 한 예는 단계 1a에서, 치환된 벤즈알데히드 19의 알데히드를, 예를 들어 멜드룸 산(Meldrum's acid) (2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온) 20을 사용하여 크뇌베나겔(Knoevenagel) 축합으로 보호시킴으로써 21을 수득하는 것이다. 알데히드는 시판될 수 있거나 또는 당업계에 널리 공지된 표준 방법에 의해 제조할 수 있다. 벤즈알데히드 19는 히드록실로 치환될 수 있거나, 또는 히드록실은 당업계에 널리 공지된 보호기에 의해 보호될 수 있다. 이어서, 그리냐르(Grignard) 반응을 전형적인 그리냐르 시약, 예컨대 1-프로피닐 마그네슘 브로마이드를 사용하여 달성함으로써 22 (단계 2a)를 수득할 수 있다. 멜드룸 산 중간체 22를 염기, 예컨대 피리딘-물을 사용하여 탈보호시키고, 산 후처리하여 카르복실산인 화합물 23 (단계 3a)을 수득한다. 보호된 히드록실을 보론트리브로마이드를 사용하여 탈보호시킬 수 있고, 산을 보호시켜 R5가 C≡CCH3인 7" (단계 4a)를 수득할 수 있다. 키랄 분리를 과정 중 다양한 단계에서, 예컨대 단계 3a에서 달성할 수 있음을 주목해야 한다. 이어서, 화합물 7"를 실질적으로 화합물 7과 동일하게 반응식 I에서와 같이 사용하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
대안적으로, 히드록실 보호된 벤즈알데히드 19를 포스포늄 염, 예컨대 트리에틸 포스포아세테이트 및 염기, 예컨대 수소화나트륨 (비티히(Wittig) 시약을 형성하기 위함)과 반응시켜 에틸 보호된 아크릴레이트 24 (단계 1b)를 수득할 수 있다. 단계 2b에서 이중 결합을 수소화 조건 하에 전형적인 촉매, 예컨대 10％ Pd/C 및 수소를 사용하여 환원시키고, 이어서 히드록실을 보론트리브로마이드를 사용하여 탈보호시킴으로써 화합물 7'를 수득할 수 있다. 이어서, 화합물 7'를 실질적으로 화합물 7과 동일하게 반응식 I에서와 같이 사용하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
제조예 및 실시예
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 추가로 예시하며, 화학식 I의 화합물의 전형적인 합성을 나타낸다. 본 발명의 화합물에 대한 명칭은 일반적으로 IUPACNAME ACDLABS 및 사이믹스 드로우 3.2(Symyx Draw 3.2)에 의해 제공된다.
제조예 1
벤질 스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure pct00008
톨루엔:아세토니트릴의 49:1 용액 (50 mL) 중 페닐 히드라진 (1.29 g, 12.0 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (3.0 mL)의 용액을 35℃에서 가열하였다. 4-포르밀-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (2.7 g, 10.91 mmol)를 톨루엔:아세토니트릴의 49:1 용액 (10 mL) 중에 용해시키고, 혼합물에 적가하였다 (WO2005046682). 혼합물을 35℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 (5 mL)을 첨가하였다. NaBH4 (0.619 g, 16.38 mmol)를 용액에 조금씩 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4OH (6％, 25 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 황색 고체를 수득하였다. 조 고체를 EtOAc로부터 재결정화하여 황색 고체 (1.25 g, 제1 수확물)를 수득하였다. 모액을 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산:에틸 아세테이트 (8:2)로 용리하여 정제함으로써 표제 화합물을 (2.4 g, 76％)의 총 수율로 연황색 고체 (1.2 g, 제2 수확물)로서 수득하였다.
Figure pct00009
하기 화합물을 본질적으로 제조예 1의 방법에 의해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00010
제조예 7
벤질 1-메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
메탄올 (25 mL) 중 벤질 스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (1.15 g, 3.56 mmol), 포름알데히드 (37％ 수용액, 1.44 mL, 17.83 mmol) 및 아세트산 (1.02 mL, 17.83 mmol)의 0℃ 용액에 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.67 g, 10.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물의 pH를 10％ NaHCO3 용액을 사용하여 대략 8로 조정하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산:에틸 아세테이트 (85:15)로 용리하여 정제함으로써 표제 화합물을 회백색 고체 (0.9 g, 75％)로서 수득하였다.
Figure pct00011
하기 화합물을 적절한 알데히드를 사용하여 본질적으로 제조예 7의 방법에 의해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00012
제조예 14
벤질 1-페닐스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure pct00013
1,4-디옥산 (5 mL) 중 벤질 스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (1.5 g, 4.65 mmol)의 용액에 0℃에서 브로모벤젠 (0.803 g, 5.115 mmol), 4,5-(디페닐-포스피노)-9,9-디메틸 크산텐 (0.807 g, 1.395 mmol) 및 탄산세슘 (4.54 g, 13.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체로 15분 동안 퍼징하고, 아세트산팔라듐 (0.062 g, 0.279 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하고, 여과하고, 염화암모늄 용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산:에틸 아세테이트 (9.0:1.0)로 용리하여 정제함으로써 표제 화합물 (1.6 g, 86.48％)을 수득하였다.
Figure pct00014
제조예 15
1-메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]
메탄올 (50 mL) 중 벤질 1-메틸 스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (0.85 g, 2.52 mmol)의 용액에 Pd(OH)2/C (10％, 0.15 g)를 첨가하고, 혼합물을 벌룬으로 16시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 메탄올 (50 mL)로 세척하고, 증발 건조시켜 표제 화합물 (0.5 g, 98％)을 수득하였다.
Figure pct00015
하기 화합물을 본질적으로 제조예 15의 방법에 의해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00016
제조예 22
7-클로로-1-메틸-스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]
트리플루오로아세트산 (10 mL) 중 벤질 7-클로로-1-메틸-스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (1.1 g, 2.96 mmol)의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물의 pH를 10％ NaHCO3 (20 mL)을 사용하여 염기성으로 조정하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 10％ NaHCO3 (20 mL), 물 (20 mL) 및 염수 용액 (20 mL)으로 세척하고, 건조제로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 표제 화합물을 갈색 액체 (0.73 g, 103.9％ 조 물질)로서 수득하였다.
Figure pct00017
제조예 23
5-[(4-히드록시페닐)메틸렌]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
물 (250 mL) 중 4-히드록시벤즈알데히드 (20 g, 163 mmol)의 용액에 물 (250 mL) 중 슬러리로서의 멜드룸 산 (2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온) (24.78 g, 171 mmol)을 75℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 빙조에서 냉각시키고, EtOAc (2 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 황색 고체 (39 g, 97％)로 농축시켰다.
Figure pct00018
하기 화합물을 본질적으로 제조예 23의 방법에 의해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00019
제조예 25
5-[1-(4-히드록시페닐)부트-2-이닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
Figure pct00020
THF 중 1-프로피닐 마그네슘 브로마이드의 용액 (0.5 N, 322 mL, 161.28 mmol)에 THF (200 mL) 중 5-(4-히드록시-벤질리덴)-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온 (20 g, 80.64 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 캐뉼라에 의해 첨가하였다. 첨가 동안, 반응 혼합물은 농후한 황색 현탁액으로 변했다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 50℃에서 15분 동안 교반하고, 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 2N HCl을 사용하여 pH 약 2로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (2 x 300 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 포화 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 황색 고체 (20 g, 86％)로 농축시켰다. 생성물을 그대로 사용하였다.
하기 화합물을 본질적으로 제조예 25의 방법에 의해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00021
제조예 27
3-(4-히드록시페닐)헥스-4-인산
피리딘-물 (5:1, 390 mL) 중 5-[1-(4-히드록시페닐)부트-2-이닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (20 g, 69.44 mmol)의 용액을 환류 하에 16시간 동안 가열하고, 냉각시킨 후에 5N HCl을 사용하여 pH 약 2로 산성화시키고, EtOAc (2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 회백색 고체 (13.5 g, 96％)를 수득하였다.
Figure pct00022
하기 화합물을 본질적으로 제조예 27의 방법에 의해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00023
제조예 29
(3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-인산
3-(4-히드록시페닐)헥스-4-인산 거울상이성질체를 키랄 크로마토그래피 [칼럼 키랄팩 IA (250 mm X 4.6 mm), 이동상 (A) n-헥산, 이동상 (B) 이소프로필 알콜 (0.01％ TFA 함유); 조성 (85:15), 유량 1.0 mL/분, 검출 225 nm]로 분리하여 표제 화합물 (4.2 g, 50.58％, 체류 시간 7.96)을 수득하였다.
Figure pct00024
거울상이성질체의 혼합물을 또한 WO2005086661에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 키랄 분할에 의해 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 30
에틸 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노에이트
에탄올 (135 mL) 중 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-인산 (2.7 g, 13.2 mmol)의 0℃ 용액에 황산 (2.7 mL)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하고, 농축시키고, 물로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 황색 오일 (2.1 g, 68％)로 농축시켰다.
Figure pct00025
하기 화합물을 본질적으로 제조예 30의 방법에 의해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00026
Figure pct00027
32b. 메틸 3-(2-플루오로-4-히드록시-페닐)헥스-4-이노에이트를 키랄 HPLC (키랄팩 IA, 유량 0.6 mL/분, 검출 225 nm, 90:10 헵탄:IPA)로 분리하여 메틸 3-(2-플루오로-4-히드록시-페닐)헥스-4-이노에이트, 이성질체-1을 수득하였다.
제조예 33
3-(2-플루오로-4-히드록시-페닐)헥스-4-인산
3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)헥스-4-인산 (0.250 g, 1.12 mmol)을 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, 삼브로민화붕소 (0.5 mL, 3.7 mmol)를 -10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 건조제로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 연갈색 액체 (0.180 g, 76％)로서 수득하였다.
Figure pct00028
제조예 34
에틸 3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)프로파노에이트
에탄올 (120 mL) 중 에틸 (E)-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)프로프-2-에노에이트 (11 g, 49 mmol) 및 10％ Pd/C 촉매 (1.1 g)의 혼합물을 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하고, 여과물을 증발 건조시켜 표제 화합물 (10 g, 90％)을 수득하였다.
Figure pct00029
하기 화합물을 본질적으로 제조예 34의 방법에 의해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00030
제조예 36
[4-(브로모메틸)페닐]메탄올
DCM (200 mL) 중 4-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르 (5 g, 21.82 mmol)의 용액에 DIBAL-H (헥산 중 1.0 M, 54.56 mL, 54.56 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 칼륨 타르트레이트 (10％ 용액, 8 mL)로 켄칭하고, DCM (100 mL)으로 희석하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (3.5 g, 81％)로서 수득하였다.
하기 화합물을 본질적으로 제조예 36의 방법에 의해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00032
Figure pct00033
제조예 39
에틸 (3S)-3-[4-[[4-(브로모메틸)페닐]메톡시]페닐]헥스-4-이노에이트
Figure pct00034
DMF (5 mL) 중 에틸 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노에이트 (0.1 g, 0.43 mmol) 및 1,4-비스(브로모메틸)벤젠 (0.227 g, 0.861 mmol)의 용액에 0℃에서 Cs2CO3 (0.28 g, 0.861 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL x 3) 및 포화 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산:에틸 아세테이트 (9.0:1.0)로 용리하여 정제함으로써 표제 화합물 (0.1 g, 55.9％)을 수득하였다.
Figure pct00035
하기 화합물을 본질적으로 제조예 39의 방법에 의해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00036
Figure pct00037
제조예 41
에틸-4-(스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일메틸)벤조에이트
Figure pct00038
에탄올 (25 mL) 중 스피로-[인덴-1,4-피페리딘]트리플루오로아세테이트 (4 g, 14 mmol)의 용액에 에틸 4-(브로모메틸)-벤조에이트 (2.9 g, 12.6 mmol)에 이어서 디이소프로필에틸아민 (9.6 mL, 56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 환류시켰다. 에탄올을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (150 mL) 및 물 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산:에틸 아세테이트 (8.0:2.0)로 용리하여 정제함으로써 표제 화합물을 갈색 고체 (2.8 g, 60％)로서 수득하였다.
Figure pct00039
하기 화합물을 본질적으로 제조예 41의 방법에 의해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00040
제조예 48
(4-(스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일메틸)페닐)메탄올
Figure pct00041
DCM (50 mL) 중 에틸-4-(스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1-일메틸)벤조에이트 (2.8 g, 80 mmol)의 -78℃ 용액에 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (THF 중 1 M, 40 mL, 40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (25 mL)로 켄칭하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, DCM (25 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (1.5 g, 46％)로서 수득하였다.
Figure pct00042
하기 화합물을 본질적으로 제조예 48의 방법에 의해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00043
제조예 55
[4-(스피로[인단-1,4'-피페리딘]-1'-일메틸)페닐]메탄올
DMF (12 mL) 중 2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘] (0.4 g, 1.78 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (1.4 g, 4.4 mmol) 및 [4-(브로모메틸)페닐]메탄올 (0.36 g, 1.78 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수에 붓고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 DCM/MeOH 8/2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.6 g, 98％)을 수득하였다.
Figure pct00044
제조예 56
1'-[[4-(브로모메틸)페닐]메틸]스피로[인덴-1,4'-피페리딘]
DCM (50 mL) 중 [4-(스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일메틸)페닐]메탄올 (1.5 g, 4.91 mmol)의 0℃ 용액에 삼브로민화인 (0.667 mL, 6.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 물 (100 mL)로 희석하고, DCM (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (1.1 g, 61％)로서 수득하였다.
Figure pct00045
하기 화합물을 본질적으로 제조예 56의 방법에 의해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00046
제조예 62
[4-(브로모메틸)-2-메톡시-페닐]메톡시-tert-부틸-디메틸-실란
Figure pct00047
디클로로메탄 (15 mL) 중 (4-브로모메틸-2-메톡시-페닐)-메탄올 (1.1 g, 4.76 mmol)의 용액에 0℃에서 이미다졸 (0.861 g, 5.71 mmol) 및 tert-부틸클로로디메틸실란 (0.971 g, 12.98 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 희석하고, 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (1.1 g, 66.9％)을 수득하였다.
Figure pct00048
하기 화합물을 본질적으로 제조예 62의 방법에 의해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00049
제조예 64
에틸 3-[4-[[4-[(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시메틸]-3-메톡시-페닐]메톡시]-2-플루오로-페닐]프로파노에이트
Figure pct00050
ACN (20 mL) 중 3-(2-플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (0.54 g, 3.188 mmol)의 용액에 실온에서 탄산칼륨 (1.32 g, 9.56 mmol) 및 4-브로모메틸-2-메톡시-벤질옥시)-tert-부틸-디메틸-실란 (1.1 g, 3.188 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (15 mL) 및 포화 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 무색 겔 (1 g, 66.66％)로서 수득하였다.
Figure pct00051
하기 화합물을 본질적으로 제조예 64의 방법에 의해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00052
Figure pct00053
제조예 67
에틸 3-[2-플루오로-4-[[4-(히드록시메틸)-3-메톡시-페닐]메톡시]페닐]프로파노에이트
Figure pct00054
THF (15 mL) 중 3-{4-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-메톡시-벤질옥시]-2-플루오로-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 (1 g, 2.1 mmol)의 용액에 0℃에서 테트라-n-부틸암모늄플루오라이드 (THF 중 1 M, 3.15 mL, 3.15 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (1.0 g, 조 물질)을 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
하기 화합물을 본질적으로 제조예 67의 방법에 의해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00055
Figure pct00056
제조예 71
에틸 3-[4-[[4-(브로모메틸)-3-메톡시-페닐]메톡시]-2-플루오로-페닐]프로파노에이트
Figure pct00057
디클로로메탄 (25 mL) 중 3-[2-플루오로-4-(4-히드록시메틸-3-메톡시-벤질옥시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르 (1.0 g, 2.76 mmol)의 용액에 0℃에서 삼브로민화인 (0.4 mL, 4.41 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물로 희석하고, 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (1.1 g, 조 물질)을 수득하였다.
Figure pct00058
하기 화합물을 본질적으로 제조예 71의 방법에 의해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00059
제조예 75
4-[(tert-부틸(디페닐)실릴)옥시메틸]-3-메틸-벤즈알데히드
테트라히드로푸란 중 (4-브로모메틸-2-메틸-벤질옥시)-tert-부틸-디페닐-실란 (3 g, 6.83 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 sec-부틸 리튬을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, N-포르밀 피페리딘 (1.13 mL, 10.24 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 물로 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (3 g, 46％)을 수득하였다.
Figure pct00060
제조예 76
[4-[(tert-부틸(디페닐)실릴)옥시메틸]-3-메틸-페닐]메탄올
무수 DCM 중 4-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-3-메틸-벤즈알데히드 (0.1 g, 0.257 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (헥산 중 1.0 M, 0.3 mL, 0.3 mmol)를 혼합물에 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 2N 나트륨 칼륨 타르트레이트 4수화물의 수용액 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 DCM (20 mL)으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 표제 화합물 (0.3 g, 30％)을 수득하였다.
Figure pct00061
제조예 77
[4-(브로모메틸)-2-메틸-페닐]메톡시-tert-부틸-디페닐-실란
Figure pct00062
DCM (30 mL) 중 [4-[(tert-부틸(디페닐)실릴)옥시메틸]-3-메틸-페닐]메탄올 (0.3 g, 0.76 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 삼브로민화인 (0.072 mL, 0.76 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 담황색 액체 (0.3 g, 조 물질)로서 수득하였다.
Figure pct00063
제조예 78
에틸 (3S)-3-[4-[[4-[(tert-부틸(디페닐)실릴)옥시메틸]-3-메틸-페닐]메톡시]페닐]헥스-4-이노에이트
Figure pct00064
THF 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.770 g, 3.075 mmol)의 용액에 0-5℃에서 트리부틸포스핀 (EtOAc 중 50％, 7.17 mL, 3.58 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. [4-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-3-메틸-페닐]-메탄올 (0.8 g, 2.05 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 3-(4-히드록시-페닐)-헥스-4-인산 에틸 에스테르 (0.523 g, 2.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 헥산 (75 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10 → 30％ EtOAc:헥산의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.3 g, 83％)을 수득하였다.
Figure pct00065
제조예 79
에틸 (3S)-3-[4-[[4-(스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일메틸)페닐]메톡시]페닐]헥스-4-이노에이트
Figure pct00066
아세토니트릴 (25 mL) 중 에틸 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노에이트 (0.350 g, 1.5 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.621 g, 4.5 mmol) 및 1'-[4-(브로모메틸)벤질]스피로[인덴-1,4'-피페리딘] (0.77 g, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물 (0.3 g, 38％)을 수득하였다.
Figure pct00067
하기 화합물을 본질적으로 제조예 79의 방법에 의해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00068
제조예 86
에틸 3-[2-플루오로-4-[[4-(스피로[인단-1,4'-피페리딘]-1'-일메틸)페닐]메톡시]페닐]프로파노에이트
DMF (15 mL) 중 1'-[4-(브로모메틸)벤질]-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘] (0.35 g, 0.94 mmol), 에틸 3-(2-플루오로-4-히드록시페닐)프로파노에이트 (0.2 g, 0.94 mmol) 및 K2CO3 (0.32 g, 2.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 희석하고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 DCM/MeOH 8/2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (0.22 g, 조 물질)로서 수득하였다.
Figure pct00069
제조예 87
메틸 3-[2-플루오로-4-[[4-(스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일메틸)페닐]메톡시]페닐]헥스-4-이노에이트, 이성질체 1
Figure pct00070
THF (2 mL) 중 ADDP (0.302 g, 1.2 mmol)의 용액에 트리부틸포스핀 (0.291 g, 1.44 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 15분 동안 교반하였다. THF (2 mL) 중 [4-(1'H-스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일메틸)페닐]메탄올 (0.219 g, 0.9 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. THF (2 mL) 중 3-(2-플루오로-4-히드록시-페닐)-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (이성질체-1, 0.200 g, 0.8 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 헥산으로 희석하고, 규조토 상에서 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 구배 (6:4)를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물을 액체 (0.220 g, 42％)로서 수득하였다.
Figure pct00071
하기 화합물을 본질적으로 제조예 87의 방법에 의해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00072
제조예 94
에틸 (3S)-3-[4-[[4-[(1-메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일)메틸]페닐]메톡시]페닐]헥스-4-이노에이트
Figure pct00073
DMF (5 mL) 중 1-메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘] (0.0486 g, 0.204 mmol), 에틸 (3S)-3-(4-{[4-(브로모메틸)벤질]옥시}페닐)헥스-4-이노에이트 (0.100 g, 0.24 mmol) 및 Cs2CO3 (0.156 g, 0.48 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 25 mL) 및 포화 염수 용액 (25 mL)으로 세척하고, 건조제로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 액체를 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 EtOAc/헥산 30％)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 액체 (0.095 g, 73.3％)로서 수득하였다.
Figure pct00074
하기 화합물을 본질적으로 제조예 94의 방법에 의해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
제조예 110
에틸 (3S)-3-[4-[[4-(스피로[인단-1,4'-피페리딘]-1'-일메틸)페닐]메톡시]페닐]헥스-4-이노에이트
Figure pct00079
아세토니트릴 (20.0 mL) 중 2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘] (0.37 g, 1.68 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (1.37 g, 4.21 mmol)을 실온에서 첨가하고, 이어서 3-[4-(4-브로모메틸-벤질옥시)-페닐]-헥스-4-인산 에틸 에스테르 (0.70 g, 1.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (구배 DCM 중 3％ 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 겔 (0.82 g, 93.7％)로서 수득하였다.
Figure pct00080
제조예 111
에틸 3-[2-플루오로-4-[[3-메톡시-4-(스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일메틸)페닐]메톡시]페닐]프로파노에이트
Figure pct00081
EtOH (15 mL) 중 스피로[인덴-1,4'-피페리딘] (0.515 g, 2.58 mmol)의 용액에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.4 mL, 2.589 mmol) 및 3-[4-(4-브로모메틸-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-플루오로-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르 (1.1 g, 2.58 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL) 및 포화 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 겔 (0.650 g, 47.7％)로서 수득하였다.
Figure pct00082
하기 화합물을 본질적으로 제조예 111의 방법에 의해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00083
제조예 117
3-[4-[[4-[(1-tert-부톡시카르보닐스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일)메틸]페닐]메톡시]-2-플루오로-페닐]프로판산
Figure pct00084
에탄올:물 (3:1, 4 mL) 중 tert-부틸 1'-[[4-[[4-(3-에톡시-3-옥소-프로필)-3-플루오로-페녹시]메틸]페닐]메틸]스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1-카르복실레이트 (0.32 g, 0.53 mmol) 및 KOH (0.148 g, 2.65 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 물 (8 mL) 중에 재용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 1.5 N HCl을 사용하여 pH 약 6으로 산성화시키고, EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (15 mL) 및 포화 염수 용액 (15 mL)으로 세척하고, 건조제로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (0.22 g, 72.1％)로서 수득하였다.
Figure pct00085
제조예 118
메틸 3-[2-플루오로-4-[[4-(스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일메틸)페닐]메톡시]페닐]프로파노에이트 히드로클로라이드
Figure pct00086
메탄올 (5 mL) 중 tert-부틸 스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1(2H)-카르복실레이트-3-{2-플루오로-4-[ (4-메틸벤질)옥시]페닐}프로판산 (0.12 g, 0.208 mmol)의 용액에 0℃에서 메탄올 중 HCl (4 M, 5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켜 표제 화합물을 연황색 고체 (0.07 g, 64％)로서 수득하였다.
Figure pct00087
실시예 1
(3S)-3-(4-{[4-(1'H-스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일메틸)벤질]옥시}페닐)헥스-4-인산
Figure pct00088
에탄올 (12 mL) 중 에틸 (3S)-3-[4-[[4-스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일메틸)페닐]메톡시]페닐]헥스-4-이노에이트 (0.3 g, 0.58 mmol)의 교반 용액에 5.0 M 수산화나트륨 (0.231 mL, 1.156 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 방사선으로 90℃에서 5분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 물로 희석하고, 2N HCl을 사용하여 pH 약 4로 산성화시킴으로써 침전물을 수득하였고, 이를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물 (5 mL) 및 헥산 (10 mL)으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.210 g, 73％)로서 수득하였다.
Figure pct00089
상기 물질을 직접 정제하거나 또는 실리카 겔 크로마토그래피 정제 (10％ MeOH/DCM을 사용함)를 위해 다른 로트와 합하여, 표제 화합물을 백색 고체 (0.31 g)로서 수득할 수 있다.
Figure pct00090
하기 화합물을 본질적으로 실시예 1의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
실시예 24
(3S)-3-[4-({4-[(1-메틸-1,2-디히드로-1'H-스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)메틸]벤질}옥시)페닐]헥스-4-인산
Figure pct00096
에탄올:물 (3:1, 2 mL) 중 에틸 (3S)-3-[4-[[4-[(1-메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일)메틸]페닐]메톡시]페닐]헥스-4-이노에이트 (0.09 g, 0.167 mmol)의 용액에 KOH (0.047 g, 0.838 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 물 (5 mL) 중에 재용해시키고, Et2O (3 x 5 mL)로 세척하였다. 수성 층을 1.5 N HCl을 사용하여 pH 약 6으로 산성화시켰다. 고체 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 고체를 디클로로메탄 (40 mL) 중에 용해시키고, 10％ NaHCO3 (15 mL), 물 (15 mL) 및 포화 염화암모늄 용액 (15 mL)으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (0.05 g, 58.2％)로서 수득하였다.
Figure pct00097
하기 화합물을 본질적으로 실시예 24의 방법에 의해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
실시예 38
3-(4-{[4-(2,3-디히드로-1'H-스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일메틸)벤질]옥시}-2-플루오로페닐)프로판산
Figure pct00101
MeOH (15 mL) 중 에틸 3-[2-플루오로-4-[[4-(스피로[인단-1,4'-피페리딘]-1'-일메틸)페닐]메톡시]페닐]프로파노에이트 (0.22 g, 0.43 mmol)의 교반 용액에 LiOH?H2O (0.20 g, 4.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 내에서 45분 동안 85℃에서 가열하였다. 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시켰다. pH를 대략 6으로 조정하고, 고체 침전물을 여과하고, 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (0.12 g, 55.0％)로서 수득하였다.
Figure pct00102
실시예 39
3-[4-({4-[(1,5-디메틸-1,2-디히드로-1'H-스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)메틸]벤질}옥시)-2-플루오로페닐]프로판산
Figure pct00103
DMF (10 mL) 중 1,5-디메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘] (0.30 g, 1.38 mmol) 및 에틸 3-(4-{[4-(브로모메틸)벤질]옥시}-2-플루오로페닐)프로파노에이트 (0.60 g, 1.52 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (0.89 g, 2.76 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 물 (100 mL)로 희석하고, Et2O로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (0.2 g, 0.376 mmol)을 수득하였다. 물질을 에탄올/물 (4 mL/1 mL) 중에 용해시키고, KOH (0.063 g, 1.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 에탄올을 증발시켰다. pH를 1N HCl 용액을 사용하여 대략 5로 조정하고, 형성된 침전물을 여과하여 표제 화합물을 회백색 고체 (0.13 g, 18.6％)로서 수득하였다.
Figure pct00104
T2D의 원인은 이중적 (인슐린 저항성, 및 적당한 양의 인슐린을 생산하여 순환 글루코스 수준을 낮추는 췌장 베타 세포의 진행성 기능상실)인 것으로 여겨진다. 인슐린 저항성은 정상 인슐린 수준이 순환 혈장 글루코스를 골격근 및 지방 조직을 비롯한 표적 조직 내로 배치시킬 수 없는 경우에 발생한다. 췌장이 인슐린 저항성으로 인한 과도하게 높은 글루코스 수준을 상쇄시키기 위해 더 많은 인슐린을 생산할수록, 췌장 베타 세포는 결국 고갈되고 더이상의 인슐린을 분비하여 이용할 수 없게 된다. 시간이 지나면서, 췌장 베타 세포는 완전히 기능을 상실하고, T2D를 앓는 사람은 제1형 당뇨병을 앓는 사람과 유사하게 된다. 순환 글루코스의 높은 수준은 당뇨병의 특징이고, 이는 결국 심각한 합병증, 예컨대 심장 질환 및 졸중, 고혈압, 실명, 신장 및 신경 손상, 감염 및 잇몸 질환을 야기할 수 있다. 따라서, 운동; 적절한 식이; 경구 항당뇨병 요법을 이용하여, 그리고 결국에는 인슐린을 사용하여 T2D를 가능한 한 초기에 제어 및 치료하는 것이 중요하다. 본 발명에 의해 청구된 화합물은 추가의 약리학적 치료 옵션을 제공한다. GPR40을 선택적으로 조절하는 화합물이 특히 바람직할 수 있다.
GPR40: 정보
최근에 나가스미(Nagasumi)에 의해 보고된, 인슐린 II 프로모터의 제어 하에 인간 GPR40 유전자를 과다발현하는 트랜스제닉 마우스를 이용한 연구의 결과는, GPR40이 특히 인슐린 저항성의 설치류 모델에서 생체내 GDIS 및 혈장 글루코스 수준의 조절에 있어 중요한 역할을 한다는 것을 추가로 뒷받침한다. 문헌 [Nagasumi K, et al., Overexpression of GPR40 in pancreatic β-cells augments glucose-stimulated insulin secretion and improves glucose tolerance in normal and diabetic mice Diabetes 58: 1067-1076, 2009]. 이들 발견은 T2D의 치료에 사용하기 위한 신규 GPR40 조절제 화합물의 개발이 특히 요망될 수 있음을 추가로 뒷받침한다.
칼슘 유동 1차 검정
본원에 예시된 화합물을 본질적으로 하기 기재된 바와 같이 시험하였고, 칼슘 유동 1차 검정에 대해 1 μM 미만의 EC50 값을 나타내었다.
본 검정은 리간드가 GPR40에 결합하고 이를 활성화하는 경우에 일어나는 세포내 칼슘 수준의 증가를 측정함으로써 화합물을 스크리닝하는 데 이용되며, 따라서 GPR40 효능제의 효력 및 효능을 입증한다. 10％ FBS 및 800 μg/ml 게네티신으로 보충된 둘베코 변형 이글 배지 (3:1 비율로 F12 배지 함유) 중에 37℃ 및 5％ CO2에서 유지되는, 인간 GPR40 cDNA를 과다발현하는 HEK293 세포를 본 연구에 사용하였다. 효능제 검정을 검정 완충제 (1X HBSS (행크 평형 염 용액(Hank's Balanced Salt Solution)) 및 20 mM HEPES (4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산)) 중에서 지방산 무함유 BSA의 존재 (0.1％) 또는 부재 하에 칼슘 4 염료 검정 키트 (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))를 사용하여 수행하였다. 수용체 활성화를 형광측정 영상화 플레이트 판독기 (FLIPR)를 이용하여 세포내 칼슘의 증가로서 측정하였다. 기준선에 비한 형광의 최대 변화를 이용하여 효능제 반응을 결정하였다. 화합물의 EC50 (최대 반응의 절반에서의 유효 농도) 값을 엑셀 피트(Excel Fit) 소프트웨어 (버전 4; IDBS)를 사용하여 농도 대 상대적 형광 단위 (RFU)를 플롯팅함으로써 계산하였다. 퍼센트 효능을 화합물에 의해 나타난 최대 반응 (천연 리간드인 리놀레산과 비교함)에 기초하여 계산하였다. 실시예 1의 시험 화합물은 본 검정에서 검사하였을 때 186 +/- 93 nM의 EC50과 91 +/- 10％의 효능을 가졌다. 이들 결과는 GPR-40 효능제로서의 바람직한 효력 및 효능을 추가로 입증한다.
글루코스 의존성 인슐린 분비 (GDIS) 검정
GPR40의 활성화가 높은 글루코스 농도에 의존적인 인슐린 분비를 일으키는 것으로 알려져 있기 때문에, 상기 논의된 GPR40 1차 검정에서 세포내 칼슘을 증가시키는 것으로 알려진 화합물을 추가로 특징규명하기 위해 2가지 별개의 검정 시스템 (인슐린종 세포주 및 1차 설치류 섬)을 개발하였다.
GDIS 검정을 마우스 인슐린종 세포주 Min6을 사용하여 수행하였다. Min6 세포를 비-필수 아미노산, 10％ FBS, 50 mM 2-메르캅토에탄올 및 1％ 페니실린 및 스트렙토마이신을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM) 중에서 37℃ + 5％ CO2에서 유지하였다. 실험 당일에, 세포를 글루코스를 함유하지 않는 미리 가온된 크렙스-링거(Krebs-ringer) 완충제 200 μl로 2회 세척하였다. 2.5 mM 글루코스를 함유하는 미리 가온된 크렙스-링거 완충제 200 μL를 첨가하여 세포를 굶기고, 이어서 고농도의 글루코스 (25 mM)의 존재 하에 화합물을 첨가하였다. 플레이트를 2시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 2시간 인큐베이션의 끝에, 상청액을 밀리포어(Millipore) 필터 플레이트로 조심스럽게 옮기고, 3분 동안 200 g (중력)에서 회전시켰다. 인슐린을 메르코디아(Mercodia) 인슐린 추정 키트를 사용하여 검정하였다. 1 μM의 실시예 1 + 25 mM 글루코스를 Min6 세포에 첨가하는 것은, 인슐린 분비에 있어서 25 mM 글루코스를 단독으로 사용하여 달성한 것과 비교하여 통계적으로 유의한 2배의 증가를 일으켰다.
1차 설치류 췌장의 랑게르한스섬을 이용한 GDIS 검정을 또한 이용하여 예시된 화합물을 특징규명하였다. 췌장 섬을 콜라게나제 소화 및 히스토파크(Histopaque) 밀도 구배 분리에 의해 수컷 SD (스프라그 돌리(Sprague Dawley)) 래트로부터 단리하였다. 단리 과정으로부터의 회수를 용이하게 하기 위해, 섬을 글루타맥스엔(GlutaMAXn) (L-글루타민의 안정화된 디펩티드 형태 (인비트로젠(Invitrogen) 카탈로그 번호 61870-010))을 함유하는 RPMI-1640 배지 중에서 밤새 배양하였다. 48-웰 플레이트에서 EBSS (얼 평형 염 용액(Earle's Balances Salt Solution)) 완충제 중에서 90분 동안 인큐베이션함으로써 인슐린 분비를 결정하였다. 간략하게, 섬을 먼저 EBSS (2.8 mM 글루코스 함유) 중에서 30분 동안 사전 인큐베이션한 다음, 2.8 mM 글루코스 150 μl를 함유하는 48-웰 플레이트 (4개 섬/웰)로 옮기고, 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에 EBSS (2.8 또는 11.2 mM 글루코스 함유) 150 μl와 함께 90분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션의 끝에 완충제를 웰로부터 제거하고, 래트 인슐린 ELISA 키트 (메르코디아)를 사용하여 인슐린 수준에 대해 검정하였다. 본 검정 시스템에서, 다양한 농도의 실시예 1의 투여는 인슐린에 있어서 11.2 mM 글루코스를 단독으로 사용하여 달성한 것과 비교하여 2배 내지 4배의 증가를 일으켰다.
선택성 검정:
퍼옥시솜 증식자-활성화 수용체 (PPAR) α, δ 및 γ 결합 및 기능 검정:
GPR40이 PPARγ에 대한 리간드에 의해 활성화되는 것으로 알려져 있기 때문에, 예시된 화합물을 PPARα, PPARδ 및 PPARγ 결합 및 기능 검정으로 검사하여 예시된 화합물의 GPR40에 대한 선택성을 결정하였다. 본원에 예시된 화합물을 PPAR 결합에 대해 본질적으로 하기 기재된 바와 같이 시험하였고, 일반적으로 10 μM 농도의 시험 화합물 사용시에 1000 nM 초과의 결합 값을 가졌으며, 따라서 PPAR 활성에 대해 음성인 것으로 간주하였다.
PPAR α, δ 및 γ 수용체에 대한 화합물의 결합 친화도를 섬광 근접 검정 (SPA) 기술을 이용하여 평가하였다. 비오티닐화된 올리고뉴클레오티드 직접 반복 2 (DR2)를 사용하여 수용체를 이트륨 실리케이트 스트렙타비딘-코팅된 SPA 비드에 결합시켰다. PPAR α, δ, γ 및 레티노이드 X 수용체 (RXR) α를 HEK293 세포에서 과다발현시키고, 특정 수용체를 함유하는 세포 용해물을 개별 검정에 사용하였다. DR2를 10 mM HEPES pH 7.8, 80 mM KCl, 0.5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.5％ 3[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-프로판술폰산 (CHAPS) 및 4.4％ 소 혈청을 함유하는 결합 완충제 중에서 30분의 기간에 걸쳐 SPA 비드에 부착시켰다. 세포 용해물을 각 웰에서 상기 결합 완충제 + 14％ 글리세롤 중 방사성-표지된 (약 0.033.8 μCi 3H) PPAR α/δ 이중 효능제 기준 화합물 (알파 및 델타 수용체 검정의 경우) 및 방사성-표지된 (약 0.037.3 μCi 3H) PPARγ 효능제 기준 화합물 (감마 수용체 검정의 경우), 이트륨 SPA 스트렙타비딘 코팅된 비드 110.3 μg, 0.126 nM HD 올리고(Oligo) DR2, 및 PPARα 0.3 μg과 RXRα 0.5 μg, PPARδ 0.5 μg과 RXRα 0.5 μg 또는 PPARγ 1.25 μg과 RXRα 3.03 μg, 및 전단 연어 정자 DNA 5 μg의 존재 하에 11가지 농도 중 하나의 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 10,000 nM의 비표지된 PPAR α/δ 이중 효능제 기준 화합물 (알파 및 델타 수용체 검정의 경우) 및 PPARγ 효능제 기준 화합물 (감마 수용체 검정의 경우)의 존재 하에 비-특이적 결합을 결정하였다. 결합 반응물 (96 웰 [코스타(Costar) 3632] 플레이트에서 웰당 100 μl)을 10시간 동안 인큐베이션하고, 왈락 마이크로베타(Wallac Microbeta) 상에서 분당 붕괴수 (dpm)를 계수하였다. 화합물에 대한 수용체 결합 친화도 (IC50)를 11 지점 농도-반응 곡선을 4-파라미터 로지스틱 방정식으로 적합시켜 결정하였다. Ki를 쳉-프루소프 방정식을 이용하여 IC50으로부터 결정하고, Kd를 포화 결합에 의해 결정하였다. 실시예 1의 화합물의 경우에, 3가지 PPAR 결합 검정 (10 μM까지의 농도를 이용함) 중 어느 것에서도 결합이 전혀 검출되지 않았다. 따라서, 본원에 기재된 검정은 실시예 1의 화합물이 원치 않는 PPAR 활성을 회피하면서 GPR-40을 선택적으로 활성화한다는 것을 뒷받침한다. 예시된 화합물 상대적 IC50은 PPAR 이소형에 대해 일반적으로 10 uM 초과였으며, 이는 화합물이 원하는 GPR-40 활성화를 제공하면서 PPAR 활성을 회피한다는 것을 뒷받침한다.
Gal4 PPARα, Gal4 PPARδ 및 PPARγ 리포터 기능 검정을 또한 이용하여, 예시된 화합물의 선택성을 모니터링하였다. 아프리카 녹색 원숭이의 신장 조직으로부터 유래된 CV1 세포를 퓨젠(Fugene)을 사용하여 다양한 수용체 및 리포터 플라스미드로 형질감염시켰다. Gal4 PPARα 및 PPARδ 검정의 경우에는, 효모 전사 단백질 Gal4 반응 요소의 5개 탠덤 카피를 함유하는 리포터 플라스미드 (아데노바이러스의 주요 후기 프로모터에 의해 가동되는 반딧불이 루시페라제 유전자의 상류에 클로닝됨)를, Gal4 DNA 결합 도메인 (DBD)을 함유하고 PPARα 또는 PPARδ 리간드에 결합하는 하이브리드 단백질을 구성적으로 발현하는 원숭이 바이러스 40 (SV40) 가동 플라스미드와 함께 형질감염시켰다. PPARγ 검정의 경우에는, 둘 다 시토메갈로바이러스 (CMV) 프로모터에 의해 가동되는 PPARγ 및 RXRα를 코딩하는 플라스미드를, TK 프로모터에 의해 가동되는 루시페라제 리포터 cDNA 및 수용체 반응 요소 (2X PPRE)를 함유하는 플라스미드와 함께 형질감염시켰다. 세포를 DMEM 배지 (5％ 목탄-스트리핑된 FBS 함유) 중에서 T225 cm2 세포 배양 플라스크에서 형질감염시켰다. 밤새 인큐베이션한 후, 형질감염된 세포를 트립신처리하고, DMEM 배지 (5％ 목탄-스트리핑된 FBS 함유) 중에서 불투명 96 웰 접시에 플레이팅하고 (15,000개 세포/웰), 4시간 동안 인큐베이션하고, 0.17 ηM 내지 10 μM의 시험 화합물 또는 기준 화합물에 절반 로그 희석으로 노출시켰다. 화합물과 함께 24시간 동안 인큐베이션한 후, 세포를 용해시키고, 루시페라제 활성을 발광에 의한 수용체 활성화의 척도로서 결정하였다. 데이터를 4 파라미터-적합 로지스틱스 모델에 적합시켜 EC50 값을 결정하였다. 최대 퍼센트 자극을, 10 μM의 적절한 PPAR 효능제 기준 화합물을 사용하여 얻은 최대 자극과 대비시켜 결정하였다. 상기 기재된 특정 PPAR 공동-형질감염 (CTF) / 기능 검정에서 10 μM까지 검사하였을 때, 실시예 1의 화합물에 의한 PPARα, PPARδ 또는 PPARγ의 기능적 활성화는 전혀 검출되지 않았다. 따라서, 본 검정은 예시된 화합물이, 원하는 것처럼 PPAR 효능제 활성을 회피한다는 것을 뒷받침한다.
생체내 효능: 복강내 내당능 검사 (IPGTT)
항당뇨병 효능, 즉, 인슐린의 증가 및 글루코스 수준의 감소를 일으키는, 예시된 화합물이 생체내에서 GPR40을 활성화하는 능력을 검사하기 위해, 제4일 복강내 내당능 검사 (ipGTT) 연구를 하기 열거된 화합물을 사용하여 완수하였다.
수컷 Balb/c (알비노 마우스) 마우스 (8-9 주령)를 단독 수용하고, 정상 설치류 음식물 식이 및 물을 자유식으로 공급하였다. 동물을 칭량하고, 체중에 의해 임의 추출하고, 매일의 체중을 기록하였다. 연구를 개시하면서, 메틸셀룰로스 및 트윈-80을 보유하는 제제를 사용하여 동물에 3일 동안 1일 1회 경구 투여하였다. 제4일 IPGTT 연구 전날 밤에, 동물을 깨끗한 케이지에서 밤새 단식시켰다. IPGTT 당일 (제4일) 아침에, IPGTT (글루코스 2 g/kg, 복강내) 60분 전에 화합물 또는 비히클 단독을 동물에 경구 투여하였다. 혈액 글루코스 수준을 글루코스 시험 0, 3, 7, 15, 30 및 60분 후에 채취한 꼬리 혈액으로부터 결정하였다. 혈장을 단리하고, 각각의 인슐린 수준을 추정하는 데 사용하였다. t=0에서 t=60분까지의 혈액 글루코스 상승 프로파일을 사용하여 각각의 처리에 대해 곡선하 면적 (AUC)을 적분하였다. 글루코스의 퍼센트 저하를 비히클 군의 AUC와 관련하여 화합물의 AUC 데이터로부터 계산하였다. 시험 화합물을 0.03, 0.1, 0.3, 1.0 또는 3.0 mg/kg으로 경구 투여하고, 양성 대조군을 10 mg/kg으로 투여하였다. 어떠한 농도의 실시예 1의 화합물 또는 양성 대조군도 GTT 동안 3분 시점에서 글루코스 수준을 유의하게 저하시키지 않았다. 대조적으로, 글루코스 수준은 7분 시점에서 0.3, 1.0 및 3.0 mg/kg 용량의 실시예 1의 화합물 및 양성 대조군에 의해 유의하게 저하되었고, 15분 시점에서는 0.1, 0.3, 1.0 및 3.0 mg/kg 용량의 실시예 1의 화합물 및 양성 대조군에 의해 유의하게 저하되었다. 모든 용량의 실시예 1의 화합물 및 양성 대조군은 30 및 60분 시점에서 글루코스 수준을 유의하게 저하시켰다. 글루코스 저하에 대해 AUC에 기초한 실시예 1의 화합물에 대한 ED50은 0.09 mg/kg이었다. 본 연구에서, 인슐린 수준은 실시예 1의 화합물의 1.0 및 3.0 mg/kg 용량에서 3분 시점 (이는 GPR40의 활성화와 일치함)에서 유의하게 상승하였다. 본 검정의 결과는 화합물이 GPR-40을 활성화시키고, 이것이 생체내 항당뇨병 효능을 생성한다는 것을 뒷받침한다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00105

    상기 식에서,
    R1은 H, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 H, C1 - 3알킬, CF3, OCH3, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R4a는 각각 H, OCH3, C1 - 3알킬, CF3 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R4 및 R4a로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나는 H이고;
    R5는 H 또는 C≡CCH3이고;
    X는 -CH(R3)CH2-, -C(R3)=CH-, -N(R7)CH2- 및 -C(O)CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 H 및 C1 - 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 H, C1 - 3알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, X가 -N(R7)CH2-, -C(R3)=CH- 및 -CH(R3)CH2로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 -C(R3)=CH-인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 -N(R7)CH2-인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제6항에 있어서, R7이 H, C1 - 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제7항에 있어서, R7이 CH3인 화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 OCH3, CH3, CF3 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4a가 H 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 염.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R4a가 각각 H인 화합물 또는 그의 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H, OCH3, CH3 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H인 화합물 또는 그의 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 C≡CCH3인 화합물 또는 그의 염.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5가 H인 화합물 또는 그의 염.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H인 화합물 또는 그의 염.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, S 이성질체인 화합물 또는 그의 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 염인 화합물.
  19. 제약상 허용되는 담체 및 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 의해 청구된 바와 같은 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 또 다른 제약 작용제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  21. 포유동물에게 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 의해 청구된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 당뇨병을 치료하는 방법.
  22. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  24. 화학식
    Figure pct00106
    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 화학식
    Figure pct00107
    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 하기 화학식의 중간체 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00108

    상기 식에서,
    R1은 H, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 H, C1 - 3알킬, CF3, OCH3, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R4a는 각각 H, OCH3, C1 - 3알킬, CF3 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R4 및 R4a로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나는 H이고;
    R5는 H 또는 C≡CCH3이고;
    R6은 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 -CH(R3)CH2-, -C(R3)=CH-, -N(R7)CH2- 및 -C(O)CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 H 및 C1 - 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 H, C1 - 3알킬, C(O)OC1- 4알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  27. 제26항에 있어서, R5가 C≡CCH3인 화합물 또는 그의 염.
  28. 제25항에 있어서, R1이 F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5가 H인 화합물 또는 그의 염.
KR1020127009501A 2009-10-15 2010-10-11 스피로피페리딘 화합물 및 당뇨병의 치료를 위한 그의 제약 용도 KR20120051777A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25183909P 2009-10-15 2009-10-15
US61/251,839 2009-10-15
US30333410P 2010-02-11 2010-02-11
US61/303,334 2010-02-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20120051777A true KR20120051777A (ko) 2012-05-22

Family

ID=43719548

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127009501A KR20120051777A (ko) 2009-10-15 2010-10-11 스피로피페리딘 화합물 및 당뇨병의 치료를 위한 그의 제약 용도

Country Status (24)

Country Link
US (1) US8383642B2 (ko)
EP (1) EP2488500A1 (ko)
JP (1) JP2013508279A (ko)
KR (1) KR20120051777A (ko)
CN (1) CN102574807A (ko)
AR (1) AR078522A1 (ko)
AU (1) AU2010307094A1 (ko)
BR (1) BR112012008889A2 (ko)
CA (1) CA2777775A1 (ko)
CL (1) CL2012000921A1 (ko)
CO (1) CO6531458A2 (ko)
CR (1) CR20120177A (ko)
DO (1) DOP2012000105A (ko)
EA (1) EA201270560A1 (ko)
EC (1) ECSP12011799A (ko)
IL (1) IL218344A0 (ko)
MA (1) MA33662B1 (ko)
MX (1) MX2012004420A (ko)
NZ (1) NZ598972A (ko)
PE (1) PE20121437A1 (ko)
TN (1) TN2012000152A1 (ko)
TW (1) TW201124415A (ko)
WO (1) WO2011046851A1 (ko)
ZA (1) ZA201202560B (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014171762A1 (ko) * 2013-04-18 2014-10-23 현대약품 주식회사 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2016060517A3 (ko) * 2014-10-17 2016-09-15 현대약품 주식회사 신규한 3-(4- (벤질옥시)페닐)핵스- 4-이노익 산 유도체 및 다른 유효 성분을 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 복합제제

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2411395T3 (pl) 2009-03-23 2013-10-31 Glenmark Pharmaceuticals Sa Pochodne furopirymidynodionu jako modulatory TRPA1
PL2411393T3 (pl) 2009-03-23 2014-06-30 Glenmark Pharmaceuticals Sa Pochodne skondensowanego pirymidynodionu jako modulatory TRPA1
AR078948A1 (es) 2009-11-30 2011-12-14 Lilly Co Eli Compuestos de espiropiperidina, composicion farmaceutica que lo comprenden y su uso para preparar un medicamento util para tratar la diabetes
EP2518060A4 (en) 2009-12-25 2014-01-08 Mochida Pharm Co Ltd NEW 3-HYDROXY-5-ARYLISOTHIAZOL DERIVATIVE
JP5809157B2 (ja) 2010-10-08 2015-11-10 持田製薬株式会社 環状アミド誘導体
BR112013022712A2 (pt) 2011-03-11 2016-08-09 Intercontinental Great Brands Llc sistema e método de formar produto de confeitaria de múltiplas camadas
AR085990A1 (es) 2011-04-27 2013-11-13 Mochida Pharm Co Ltd Derivados de 1-oxido de 3-hidroxiisotiazol utiles en el tratamiento de la diabetes y composiciones farmaceuticas que los contienen
AU2012248627A1 (en) 2011-04-28 2013-11-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amide derivative
TWI537262B (zh) * 2011-08-17 2016-06-11 美國禮來大藥廠 供治療糖尿病使用之新穎１，２，３，４－四氫喹啉衍生物
WO2013139341A1 (en) * 2012-03-20 2013-09-26 Syddansk Universitet Gpr120 receptor modulators
WO2013185766A1 (en) * 2012-06-15 2013-12-19 Syddansk Universitet Gpr120 receptor modulators
MX358499B (es) 2012-11-16 2018-08-23 Bristol Myers Squibb Co Moduladores de dihidropirazol del receptor acoplado a la proteína g (gpr40).
CN105722841A (zh) 2013-11-14 2016-06-29 卡迪拉保健有限公司 新型杂环化合物
US20150351889A1 (en) 2014-06-05 2015-12-10 Vivex Biomedical Inc. Dynamic Biometric Mesh
CN109666027A (zh) * 2017-10-17 2019-04-23 中国科学院上海药物研究所 一类酰胺结构的gpr40激动剂化合物及其用途
US11964938B2 (en) 2018-01-08 2024-04-23 Celon Pharma S.A. 3-phenyl-4-hexynoic acid derivatives as GPR40 agonists
TWI796596B (zh) 2018-02-13 2023-03-21 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
JP7242702B2 (ja) 2018-04-19 2023-03-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
EP4234030A3 (en) 2018-07-13 2023-10-18 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
CN112955435A (zh) 2018-10-24 2021-06-11 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
WO2021071837A1 (en) 2019-10-07 2021-04-15 Kallyope, Inc. Gpr119 agonists
MX2022014505A (es) 2020-05-19 2022-12-13 Kallyope Inc Activadores de la ampk.
JP2023531726A (ja) 2020-06-26 2023-07-25 キャリーオペ，インク． Ａｍｐｋアクチベーター

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002085354A1 (en) 2001-04-18 2002-10-31 Euro-Celtique S.A. Spiroindene and spiroindane compounds
MXPA05010724A (es) * 2003-04-04 2005-12-15 Merck & Co Inc Derivados de las espiropiperidinas aciladas como agonistas del receptor de la melanocortina-4.
JP2007510662A (ja) 2003-11-04 2007-04-26 エリクシアー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 治療化合物およびその使用
WO2005051890A1 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Smithkline Beecham Corporation Aminophenylcyclopropyl carboxylic acids and derivatives as agonists to gpr40
AU2005220728B2 (en) 2004-02-27 2009-08-06 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
WO2005095338A1 (ja) * 2004-03-30 2005-10-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited アルコキシフェニルプロパン酸誘導体
CA2621949A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Amgen Inc. Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
US7687526B2 (en) 2006-09-07 2010-03-30 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
BRPI0818687A2 (pt) * 2007-10-26 2017-05-02 Japan Tobacco Inc composto espiro, o sal deste farmaceuticamente aceitavél ou o solvato deste, composição farmacêutica, medicamento agonista de gpr40, agente promotor da secreção de insulina ou um agente hipoglicêmico, uso do composto espíro, o sal deste farmaceuticamente aceitavél ou o solvato deste, e, métodos para a ativação de gpr40, para promover secreção de insulina ou diminuir o nível de glicose sanguínea, e para tratar ou prevenir uma doença.
WO2009067202A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Spiropiperidines for use as tryptase inhibitors
AR078948A1 (es) 2009-11-30 2011-12-14 Lilly Co Eli Compuestos de espiropiperidina, composicion farmaceutica que lo comprenden y su uso para preparar un medicamento util para tratar la diabetes

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014171762A1 (ko) * 2013-04-18 2014-10-23 현대약품 주식회사 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN105121423A (zh) * 2013-04-18 2015-12-02 现代药品株式会社 新型3-(4-(苄氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物、其制备方法、和包括其作为有效成分的用于预防和治疗代谢性疾病的药物组合物
WO2016060517A3 (ko) * 2014-10-17 2016-09-15 현대약품 주식회사 신규한 3-(4- (벤질옥시)페닐)핵스- 4-이노익 산 유도체 및 다른 유효 성분을 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 복합제제
AU2015331074B2 (en) * 2014-10-17 2018-11-15 Hyundai Pharm Co., Ltd. Composite preparation, containing novel 3-(4-(benzyloxy)phenyl)hex-4-inoic acid derivative and another active ingredient, for preventing or treating metabolic diseases
US10821110B2 (en) 2014-10-17 2020-11-03 Hyundai Pharm Co., Ltd. Composite preparation, containing novel 3-(4--(benzyloxy)phenyl)hex-4-inoic acid derivative and another active ingredient, for preventing or treating metabolic diseases

Also Published As

Publication number Publication date
US8383642B2 (en) 2013-02-26
NZ598972A (en) 2013-06-28
ECSP12011799A (es) 2012-07-31
CN102574807A (zh) 2012-07-11
CA2777775A1 (en) 2011-04-21
CL2012000921A1 (es) 2012-09-14
BR112012008889A2 (pt) 2019-09-24
ZA201202560B (en) 2013-09-25
PE20121437A1 (es) 2012-10-26
US20110092531A1 (en) 2011-04-21
CO6531458A2 (es) 2012-09-28
WO2011046851A1 (en) 2011-04-21
TW201124415A (en) 2011-07-16
IL218344A0 (en) 2012-04-30
MX2012004420A (es) 2012-05-08
DOP2012000105A (es) 2013-01-31
EP2488500A1 (en) 2012-08-22
EA201270560A1 (ru) 2012-09-28
TN2012000152A1 (en) 2013-12-12
MA33662B1 (fr) 2012-10-01
AR078522A1 (es) 2011-11-16
AU2010307094A1 (en) 2012-04-19
JP2013508279A (ja) 2013-03-07
CR20120177A (es) 2012-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20120051777A (ko) 스피로피페리딘 화합물 및 당뇨병의 치료를 위한 그의 제약 용도
EP2507228B1 (en) Novel spiropiperidine compounds
NL1028624C2 (nl) Alfa-aryl- of -heteroarylmethyl-bèta-piperidinopropaan-zuurverbindingen als ORL1-receptorantagonisten.
KR101570624B1 (ko) 당뇨병의 치료에 유용한 신규 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 유도체
KR101889695B1 (ko) Ｓ１ｐ 조절제로서의 스피로―사이클릭 아민 유도체
US9353081B2 (en) Bicyclic dihydroquinoline-2-one derivatives
EP2266962A1 (en) The compounds as the estrogen related receptors modulators and the uses thereof
DK2838883T3 (en) New phenyl-tetrahydroisoquinoline derivatives
AU2009270363B2 (en) Compounds of estrogen-related receptor modulators and the uses thereof
JP6509321B2 (ja) 置換アザスピロ（４．５）デカン誘導体
US20160229807A1 (en) New phenyl-dihydropyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
WO2015055602A1 (en) Phenyl-dihydropyridine derivatives as inhibitors of aldosterone synthase
MXPA06009685A (en) Alpha aryl or heteroaryl methyl beta piperidino propanoic acid compounds as orl1-receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application