TW201124415A - Novel spiropiperidine compunds - Google Patents

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201124415 六、發明說明： 【先前技術】 糖尿病係面向發展中世界之最嚴重健康護理問題中之 一。據信用於2型糖尿病（T2D)之一些成功的市售經口治療 可經由調節PPAR γ受體起作用。 該等醫藥之投與與有時包括低血糖症、肝臟損害、胃腸 疾病、體重增加之不期望不利作用或可與PPAR γ活性相關 之其他不期望作用相關。期望為管控T2D提供更合意安全 特性之新治療選擇可有效地治療或預防更多患者之糖尿 病。具體而言，尤其期望可最小化或避免與PPAR γ活化相 關之作用的基於新穎機制之治療方法。 GPR40係報告為主要在齧齒類胰腺β細胞、胰島素瘤細 胞系及人類胰島中以高位準表現之G蛋白偶聯受體。此受 體藉由中鏈及長鏈脂肪酸活化，且因此該受體亦稱作 FFAR1(游離脂肪酸受體 1)。# ! CP # 乂，77^ orphan G protein-coupled receptor GPR40 is activated by medium and long chain fatty acids, Journal Biological Chemistry 278: 11303-11311，2003。胰島素分泌之葡萄糖 依賴性係活化GPR40之重要特徵，從而使得此受體具有優 秀靶標用於開發具有期望安全特性之有效療法用於治療 T2D。該等化合物提供有效且更合意之安全特性，其與現 有療法（例如，胰島素及磺醯脲）相比可尤為合意。 最近公開之美國專利公開案US 2009/0170908 A1 (「'908」）概括地揭示具有烴螺環基團結構之化合物且闡 150530.doc 201124415 述為具有作為G蛋白偶聯受體40 (「GPR-40」）調節劑之活 性。然而，'908揭示内容並未提及抗PPAR γ之選擇性。另 外，'908揭示内容之化合物係需要在螺環結構中不含雜原 子之烴螺環基團的化合物。相反，許多目前主張之螺哌啶 化合物可期望地選擇性活化GPR40而無可檢測到之PPAR活 性。 【發明内容】 本發明之化合物係GPR-40之強效活化劑。本發明提供 經由藥理學機制起作用且與市售治療物相比獨特之期望新 穎治療選擇且進一步提供與PPAR γ相比選擇性活化GPR-40之 化合物 。作為 選擇性 GPR-40活化 劑之本 發明化 合物的 藥理學特性可對用於治療T2D尤其合意。另外，選擇性 GPR-40調節可藉由避免與PPAR γ調節相關之作用為用於 治療T2D提供尤其合意之安全特性。 本發明係關於下式化合物：

或其醫藥上可接受之鹽； 其中： R】係選自由Η、F及C1組成之群； R2係選自由Η、Cu烷基、CF3、OCH3、F、及C1組成之 150530.doc 201124415 I及R4a各自獨立地選自由H、〇CH3、Ci 3烷基、cf;、 及F組成之群，其中選自由h及組成之群之至少一者係 Η ； 尺5係Η或〇CCH3 ; X 係選自由-CH(R3)CH2-、_C(R3)=CH_、_N(R7)CH2 及 -C(0)CH2·組成之群； R3係選自由只及匚,·3烷基組成之群；且 R7係選自由Η ' C丨·3烷基、及苯基組成之群。 本發明提供下式之中間體化合物：

II ； 或其鹽； 其中：

Ri係選自由Η、F及C1組成之群； R2係選自由Η、Cb3烷基、CF3、〇Ch3、F、及C1組成之 群； R4及R4a各自獨立地選自由H、〇CH3、Cl 3烷基、Ch、 及F組成之群’其中選自由組成之群之至少一者係 Η ；

Rs係 Η或 CsCCH3 ; R6係選自*c〗-3烷基組成之群； X 係選自由-CH(R3)CH2-、_C(R3)=CH·、_n(r7)CH2 及 150530.doc

I 201124415 -C(0)CH2_組成之群； R3係選自由c!·3烷基組成之群；且 R7係選自由Η、C〗-3烷基、c(o)〇Ci.4烷基及苯基組成之 群。 式II化合物（其中R6係選自由Ci_C3烷基組成之群）可用作 合成螺0底咬化合物中之中間體。 本發明之又一實施例提供本發明所主張之化合物或其醫 藥上可接受之鹽的用途，其用於製造藥劑。本發明之另一 實施例係其中藥劑用於治療糖尿病。本發明之又一實施例 係本文所主張化合物或其醫藥上可接受之鹽用作療法之用 途。本發明之又一實施例係用於治療糖尿病之本發明所主 張化合物或其醫藥上可接受之鹽。此外，本發明係關於用 作藥劑之本發明所主張化合物。 本發明之又一實施例提供治療哺乳動物之糖尿病的方 法’其包含向該哺乳動物投與本發明所主張化合物或其醫 藥上可接受之鹽的步驟。 在另一實施例中’本發明係關於醫藥組合物，其包含本 發明所主張化合物、或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接 受之載劑。又一實施例係進一步包含第二醫藥製劑之本發 明醫藥組合物。 【實施方式】 較佳地，本發明之化合物選擇性活化GPR-40。所例示 化合物之PPAR活性的相對IC50通常大於1〇 μΜ，此支援該 化合物並不活化PPAR同型異構體。 150530.doc -6- 201124415 實例1之化合物（3S)-3-(4-{[4-(l，H-螺[茚-丨，4,·哌啶]·广基 甲基）苄基]氧基}苯基）己-4-炔酸或其鹽可較佳。 實例24之化合物（3S)-3-[4-({4-[(l-甲基-12-二氫^，仏螺 [吲哚-3,4·-哌啶]-1，·基）甲基]苄基}氧基）苯基]己_4炔酸或 其鹽可較佳》 當Rs係C=CCH3時，式I化合物具有對掌性中心。本發明 涵蓋外消旋化合物以及個別異構體形式兩種情況。當^係 CeCCH3時，貝異構體通常較佳。 其中R5係C=CCH3之式I化合物可較佳。其中尺5係^且尺1 係f或ci之化合物可較佳❶其中1係HaRwf F之化合物可 較仏。其中R_5係C = CCH3且R^H之化合物可較佳。其中r! 係Η之化合物可較佳。其中χ係選自由_c(R3)=ch 、 -CH(R3)CH2_及-N(R7)CH2_組成之群之化合物較佳。其中X 係-c(R3)=ch-之化合物可較佳。其中r3係選自*h&CH3 組成之群之化合物較佳。其中尺3係Η之化合物可較佳。其 中Rh係Η之化合物較佳。其中尺2係選自由H、〇CH3、 CH3、及CF3組成之群之化合物較佳。其中&係η之化合物 可較佳。其中R4係選自由H、OCH3、CH3、CF3及F組成之 群之化合物較佳。其中&係選自由OCA、CH3、CF3&F組 成之群之化合物可較佳。其中I係Η之化合物可較佳。其 中R4a係選自由Η及C1組成之群之化合物可較佳。其中及 各自係η之化合物可較佳。其中又係_n(r7)ch2_之化合 物可較佳。其中R7係選自由]^及(：1_0：3烷基組成之群之化合 物較佳。其中R_7係CH3之化合物可尤佳。 150530.doc 201124415 其中R5係C=CCH3之式Π化合物可較佳。 其中Ri係選自由F及C1組成之群且厌5係11之式π化合物可 較佳。 式1化合物或其醫藥上可接受之鹽（其中：

Ri係Η ’ R4及各自係η ; Rs係CeCCh3 ; -X係 _C(R3)=CH-，且尺3係！^)可較佳。 式I化合物或其醫藥上可接受之鹽（其中：

RjF或Cl ’ R4&R4a各自係η ; 可較佳。 式I化合物或其醫藥上可接受之鹽（其中：

Ri係F或Cl，R4及R4a各自係η ; Rs係CeCCH3 ; X係 C(R3)=CH-)可較佳。 式I化合物或其醫藥上可接受之鹽（其中： 當尺5係Η時’ Rl係F或C1 ;當RjCsCCH3時，Ri係選自 H F及C1，尺4及尺“各自係H &係π〗；χ係_c(r3)=ch_ ，且R3係Η)可較佳β 式I化合物或其醫藥上可接受之鹽（其中： 當R5係Η時，RAF或C1 ;當Rj〇CCH3時，Ri係選自 H、F及 C1 ’ R4及 各自係 H ; R2係 CF3 ; X係-CH(R3)CH2-) 可較佳。 式I化合物或其醫藥上可接受之鹽（其中： 當心係1^ ’ R1係F或C1 ;當R4〇CCH3時，Ri係選自 Η、F及C1，尺2係選自由CH3、CF3、〇CH3、及F組成之 群；R^H ; R^h 或 CsCCH3 ;且 χ 係 _N(R7)CH2 )可較 150530.doc -8 - 201124415 佳。 •^鹽（其中 h係選自 用作式II之中間體之化合物或其醫藥上可接受 當R5係Η時，R丨係F或C1 ;當尺5係C5CCH3時， Η、F及 C1 ; R4係 R2係選自由CH3、CF3、〇CH3、F、及C1組成之群 選自由Η、OCH3、CH3、CF3、及F組成之群.〇〆 w <砰，Rs係H或

CeCCH3 ; R6 係 Cw 烷基；X 係-n(r7)Ch 且尺7係 c(o)oc4烷基）可較佳。 式I化合物或其醫藥上可接受之鹽（其中：

當 R5 傣Ή 時 ’ RAF或 C1 ;當 Rj〇CCH3 時，R4、H ; R2係選自由CH3、CF3、OCH3、及F組成之群；尺4及R 4 a 自係Η ; R5係Η或C=CCH3 ;且X係-N(R7)CH2-)可較佳。 式I化合物或其醫藥上可接受之鹽（其中： 當R^H時’ R丨係F或C1 ;當R^CeCch3時，Rl係選自 Η ； R2係Η ; R4係選自由〇CH3、CH3、CF3、及F組成之群； R5係 Η或 C = CCH3，且 X係-N(R_7)CH2-)可較佳。 式I化合物或其醫藥上可接受之鹽（其中： 當R5係Η時，R丨係F或C1 ;當R5係C=CCH3時，R丨係選自 Η ; R2係Η ; R4係選自由Η、OCH3、CH3、CF3、及F組成之 群，R_5 係 H或 C=CCH3，X係-N(R7)CH2-;且 R*^CH3)可較 佳。 其中Rs係CeCCH3之式I化合物之S·異構體通常較佳。本 發明化合物之S-異構體通常較佳。

S 150530.doc 201124415 本發明化合物較佳調配成藉由多種途徑投與之醫藥組合 物。最佳地，該等組合物係口服投與。該等醫藥組合物及 製備其之方法為業内所熟知。參見（例如）Remington: The Science and Practice of Pharmacy(A. Gennaro等人編輯，第 21 版，Mack Publishing公司，2005)。 「醫藥上可接受之鹽」係指視為對於臨床及/或獸醫使 用可接受之本發明化合物的鹽。醫藥上可接受之鹽及其一 般製備方法為業内所熟知。例如，參見P. Stahl等人， Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use，（VCHA/Wiley_VCH，2002) ; S.M. Berge 等人， 「Pharmaceutical Salts」，Journal of Pharmaceutical Sciences，第 66卷，第 1冊，1977年 1 月。 術語「醫藥上可接受之載劑」意指載劑、稀釋劑、賦形 劑及鹽與組合物之其他成份在醫藥上相容。 為了清楚起見，某些立體化學中心未加以規定且某些取 代基在以下各反應圖中已被消除且此並非意欲以任一方式 限制該等反應圖之教示。此外，可在合成式I化合物之任 一方便點處藉由諸如對掌性層析等方法分離單獨異構體、 對映異構體、或非對映異構體。另外，以下反應圖中所述 中間體含有大量氮、羥基及酸保護基團。不同保護基團在 每次出現時端視特定反應條件及欲實施之特定轉化可相同 或不同。保護及脫除保護基條件已為熟習此項技術者所熟 知且闡述於文獻中。參見，例如，Greene及Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，（T. Greene及 P. Wut編輯，第 150530.doc • 10· 201124415 2版，1991)。 本文中所用縮寫係根據A1drichimica Acta(第17卷，第1 冊’ 1984)定義。其他縮寫係如下定義：「Prep」係指製 備；「Ex」係指實例；「min」係指__或多分鐘；「A%係 才曰乙腈’ ADDP」係指μ,·(偶氮二幾基）二略唆；「Μ。」 或t_b〇C」係指第三丁氧基幾基；「DCM」係指二氣曱 烷’ Et20」係指二乙醚；「」係指乙酸乙酯 EtOH」係指乙基醇或乙醇；「ιρΑ」係指異丙醇 「Me〇H」係指甲基醇或甲醇；「TFA」係指三氟乙酸 :™F」係指四氣呋喃；「TR」係指滯留時間；「IC5。」係 才曰可產生該製劑之最大抑制反應之50%的製劑濃度； DMEM」係指杜貝克氏改良鷹氏培養基（Dulbecco's —ed Eagle、Medium) ;「DTT」係指二硫蘇糖醇； 「「F12」係指Ham’s F12培養基；「FBS」係指胎牛血清； 「hek』指人類胚腎；「ppAR」係指過氧化物酶體增殖 「化又體’ PPRE」係指過氧化物酶體增殖因數反應元 PMI」係♦日 Roswell park ；「τκ」 係指胸芽激酶’「RFU」係指相對螢光單位；且「ESI」係 指電喷霧離子化。 在下文反應圖中’除非另外指a月，否則所有取代基均係 月'J文所疋義。熟習此項技術者通常容易地獲得試劑及起 始材料。其他材料可藉由類似於已知結構類似化合物之合 成的有機及雜環化學之標準技術及包括任一新顆程式之以 下製備及實例中所述程式製得。 150530.d, 201124415 反應圖i CT°-PG ^

Rj 還原 \ (1) (2)

式I化合物可根據反應圖I中所繪示反應來製備。反應圖 1(步驟1 a)繪示用適當經取代哌啶（3)烷化經取代之苄基溴 (1)，在步驟2中還原酯後，得到經取代苄醇（5)。化合物（5) 可在羥基處進一步延伸，得到式I化合物，或化合物可進 一步脫除保護基，得到式I化合物。「PG」係針對酸形成之 保護基團（例如酯），及針對胺基形成之保護基團（例如，胺 基甲酸酯及醯胺）《業内已熟知並瞭解該等保護基團。參 見’例如，GVeewe 及 Growps ⑴ 150530.doc -12- 201124415

Synthesis(同上)。 在烷化條件下，使式（1)化合物與式（3)化合物反應（步驟 1 a)。A習此項技術者應認識到’有許多種方法及試劑可 用於苄基溴與胺反應所造成之胺烷基化。舉例而言，在鹼 (例如二異丙基乙胺或碳酸绝）存在下，由適當式（1)化合物 與適當式之胺或胺鹽（例如，三氟乙酸鹽或HC1鹽）反 應’得到式（4)化合物。可如步驟2中使用還原劑（例如，二 異丁基氫化鋁、氫化鋰鋁或硼氫化鈉）還原式4之酯的羰 基，得到化合物（5)。隨後可在光延（Mitsun〇bu)反應條件 下，用式（7)化合物進一步烷化化合物（5)，得到式⑴化合 物。光延（Mitsunobu)反應條件已為業内熟知且涉及使用膦 (例如二丁基膦、三苯基膦或三乙基膦）及偶氮二羰基化物 (例如ADDP)或偶氮二甲酸酯（例如偶氮二甲酸二乙酯 (DEAD))，使醇（5)與親核劑（例如紛（7))反應。或者，可使 用適當溴化劑（例如三溴化磷），將化合物5轉化為苄基溴 (6，步驟3)。化合物（6)可在步驟4b中使用適當鹼（例如碳 酸鉀）’使用（7)烷化，且（若需要）脫除保護基，得到式“匕 合物。在另一變化形式中，可如步驟lb中所示，使用還原 &J (例如一異丁基氫化鋁）將式（丨）化合物還原成苄基經基溴 (2) ’或化合物（2)可自商品購得，且在鹼（例如二異丙基乙 胺或碳酸鉋）存在下，使用式（3 ,步驟lc)之適當胺或胺鹽 烷化，得到化合物（5)，且隨後如上文所述反應，得到式 ⑴化合物。 在一可選步驟中，式（I)化合物之醫藥上可接受之鹽可藉 150530.doc •13· 201124415 由在標準條件下使式⑴之適當酸與適當醫藥上可接受之鹼 在適宜溶劑中反應形成。另外，可在水解酯時同時形成該 等鹽。業内已熟知並瞭解該等鹽之形成。

反應圖II

R,

步驟3

在反應圖II之步驟1中，使經保護哌啶-4-甲醛（8)與經取 代笨肼（9)在酸催化之環化中反應以得到經取代螺[二氫吲 哚-3,4'-哌啶](10)，隨後可將其烷基化並脫除保護基且進 一步烧基化以得到式（I)化合物《舉例而言，向苯肼（9)或 經取代苯肼（9)及適當酸（例如三氟乙酸）中添加氮受保護 之-4-曱醯基-哌啶（8)。在適當反應時間後，添加還原劑（例 如硼氫化鈉）及醇（例如曱醇）以得到期望經取代之螺[二氫 150530.doc •14· 201124415 吲哚-3，4-受保護之D底°定](10)。在步驟2中，可藉由使用適 當酸·及適當還原劑（例如氰基侧氫化納）在適當酸（例如乙 酸）及醇（例如甲醇）中還原性烧基化來烧基化（1〇)之二氫β引 D朵氮。脫除保護基之後，可分離化合物（11)。或者，可用 保護基團（例如boc)使用二-第三丁基二碳酸根保護二氫吲 嗓胺（10)或可在標準條件下使用烷基化劑（例如溴苯）及適 當鹼（例如，碳酸鉋）烷基化二氫吲哚胺。在脫除哌啶氮之 保護基後，可分離化合物（1 υ ^可在業内熟知之標準條件 (例如氫化或酸性條件）下去除哌啶氮上之保護基團以得到 化合物（11)。隨後可在步驟3中如前文所述用（丨）烷基化化 合物（11)以得到化合物（12)並在步驟4中如反應圖〗中所述 進行還原（步驟13及2)以得到化合物（5，）^隨後可實質上與 化口物（5)相同如針對反應圖冰述實施化合物（5，）之反應以 得到式（I)化合物。

S 150530.doc •15· 201124415 反應圖πι

步驟1 '2(13)

步驟2

C0A

(15) 在反應圖111中’在步驟1中’在業内熟知之條件下使用 還原例如DIBAL_H)還原經取代之苯甲酸以得到化合物 (14)。在步驟2中，可用保護基團（例如第三丁基-二曱基矽 炫）使用驗（例如㈣及第彡丁基氯二曱基石夕院）保護誠化 合物04)以得到(15)β在步驟3中’可用化合物⑺使用鹼 (例如碳酸鉀）烷基化化合物（15)並脫除保護基以得到化合 物（16)。在步驟4中，可使用漠化條件（例如三漠化们將化 合物（16)之羥基轉化為溴化物以得到化合物（17)。隨後可 在業内热知之條件下用鹼（例如，碳酸鉋或Ν,Ν-二異丙基 乙胺）並用化合物（3，反應圖D院基化化合物（17)並脫除保 護基以得到式（I)化合物。 150530.doc 201124415 反應圖ιν

或者，如反應圖IV中所示，可用化合物（7)使用鹼（例如 碳酸铯）單烷基化1，4-雙（溴甲基）苯（18)以得到化合物（17)。 隨後可在業内熟知之條件下用鹼（例如，碳酸鉋或N，N_二 異丙基乙胺）並用化合物（3 ,反應圖I)烷基化化合物（17)並 脫除保護基以得到式（I)化合物。

反應圖V

步驟3a 步驟lb

(24) 步驟2b 1. 還原 2. 選擇性脫除保護基

步驟4a

OR6 s 150530.doc ·17· 201124415 存在多種業内熟知之構建式（i)化合物之組份的方法。如 反應圖V中所示，—個實例係在步驟la中，在諾文葛耳縮 。反應（Knoevenagel condensation)中（例如）使用 Meldrum-s k(2,2 一甲基_1，3_一。惡烧_4,6_二_)(2〇)保護經取代苯甲駿 (19)之醛以得到（21)。醛可市面購得或藉由業内熟知之標 準方法製備。苯甲醛（19)可經羥基取代或羥基可藉由業内 熟知之保護基團加以保護。隨後可使用典型格氏 (Grignard)試劑（例如卜丙炔基溴化鎂）完成格氏反應以得到 (22，步驟2a)。將Meldrum酸中間體（22)用鹼（例如吡啶·水） 及酸處理劑（acid work-up)脫除保護基，得到化合物羧酸 (23，步驟3a)。當1係（：三(：(：：113時，可使用三溴化硼使經保 護之羥基脫除保護基且可將酸進行保護以得到（7"，步驟 4a)。應注意，可在過程中之不同步驟處（例如，在步驟化 處）完成對掌性分離。隨後可實質上與反應圖Z中之化合物 (7)相同使用化合物（7’’）以得到式（1)化合物。 或者，可使羥基受保護之苯甲醛（19)與鐡鹽（例如，磷醯 基乙酸二乙酯）及鹼（例如氫化鈉）反應以形成魏悌希試劑 (Wittig reagent)，從而形成乙基受保護之丙烯酸酯（24，步 驟lb)。在步驟2b中，可在氫化條件下使用典型觸媒（例如 10% Pd/C)及氫還原雙鍵且之後使用三溴化硼使羥基脫除 保護基，從而得到化合物（7·)。隨後可實質上與反應圖工中 之化合物（7)相同使用化合物（7，）以得到式⑴化合物。 150530.doc 】8 201124415 製備及實例 以下製備及實例進一步闡釋本發明且代表式⑴化合物之 典型合成。本發明化合物之名稱通常係由1UPACNAME ACDLABS及 SymyxDraw3.2提供。 製備1 螺[二氫吲哚-3,4，-哌啶l·1'-曱酸苄基醋 Η

於35°C下加熱笨肼（1,29 g，12.0 mmol)及三氟乙酸（3.0 mL)存於49:1曱苯：乙腈溶液（50 mL)中之溶液。將4-甲醯 基-哌啶-1-曱酸苄基酯（2.7 g，10.91 mmol)溶解於49:1之甲 苯：乙腈溶液（10 mL)中並逐滴添加至混合物中 (W02005046682)。將混合物於35°C下攪拌過夜。將所得 溶液冷卻至0°C，並添加曱醇（5 mL)。向該溶液中逐份添 力口 NaBH4 (0.619 g，16.3 8 mmol)並將混合物撲拌 45 min。將 反應混合物用NH4OH水溶液（6 %，25 mL)及鹽水（30 mL)洗 滌’經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥，從而得到黃色固體。將 粗固體自EtOAc重結晶，從而得到黃色固體（1.25 g，第一 收穫物）。蒸發母液並藉由用己烷：乙酸乙酯（8:2)洗脫之矽 膠層析進行純化’從而得到淺黃色固體狀標題化合物（1 ·2 g，第二收穫物），總產率為（2.4 g，76 %)。ESI/MS m/z 323 150530.doc •19- 201124415 (M+H)+。 基本上如由製備1之方法所述製備以下化合物。 製備編號 化學名稱 ESI/MS(m/z) (M+H) 2 5-(三氟曱基)螺[二氫吲哚-3， 哌啶]-1'-甲酸节基酯 391 3 7-氯螺[二氫吲哚-3,4'-哌啶]-Γ-曱酸苄基酯 357 4 5-氟螺[二氫吲哚-3,4'-哌啶]-Γ-甲酸苄基酯 341 5 5-曱氧基螺[二氫吲哚-3,4'-哌 啶]-Γ-甲酸苄基酯 353 6 5-甲基螺[二氫吲哚-3,4'-哌咬]· Γ-甲酸苄基酯 337 製備7 1-甲基螺[二氫吲哚-3,4'-哌啶]·Γ-曱酸苄基酯 向螺[二氳吲哚-3,4·-哌啶]-Γ-曱酸苄基酯（1.15 g，3.56 mmol)、甲酸（37%水溶液，1.44 mL，17.83 mmol)及乙酸 (1.02 mL，17.83 mmol)存於甲醇（25 mL)中之0°C溶液中添 加氰基棚氫化納（0.67 g, 10·68 mmol)。使反應混令物升溫 至室溫過夜。用10% NaHC03溶液將混合物之pH調節至約8 並用EtOAc (3x50 mL)萃取。將經合併之萃取物用水（50 mL)及鹽水（50 mL)洗滌，乾燥，過濾並蒸發至乾燥。藉由 用己烷：乙酸乙酯（85:15)洗脫之矽膠層析純化粗物質，從 而得到米色固體狀標題化合物（0.9 g，75%)。ESI/MS m/z 337.2 (M+H)+。 基本上如由製備7之方法所述使用適當醛製備以下化合 150530.doc -20- 201124415 物。 製備編號 化學名稱 ESI/MS(m/z) (M+H) 8 1-曱基-5-(三氟曱基)螺[二氫吲 哚-3,4^底咬]-Γ-曱酸苄基酯 405 9 7-氯-1-曱基-螺[二氫°弓卜朵-3,4’-哌啶]-Γ-甲酸苄基酯 371 10 5-氟-1-甲基-螺[二氫吲哚-3,4’-哌啶]-1’-甲酸苄基酯 355 11 5-曱氧基-1-甲基-螺[二氫吲 哚-3,-哌啶]-Γ-曱酸苄基酯 367 12 1,5-二曱基-二甲基螺[二氫吲 哚-3,4’-哌啶]-Γ-曱酸苄基酯 351 13 1 -異丙基螺[二氫吲哚-3,4'-哌 啶]-Γ-曱酸苄基酯 365 製備14 1-苯基螺[二氫吲哚·3,4'_哌啶]-1'-曱酸苄基酯

Q

於0°C下向螺[二氫吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸苄基酯（1.5 g， 4.65 mmol)存於1,4-二°惡炫（5 mL)中之溶液中添加漠苯 (0.803 g, 5.115 mmol)、4,5-(二苯基-膦基）-9,9-二曱基咕嘲 (0.807 g, 1.395 mmol)及石炭酸絶（4.54 g，13.95 mmol)。將反 應混合物用氮氣吹掃15分鐘並添加乙酸飽（0.062 g, 0.279 mmol)。將混合物於100°C下攪拌5小時，過濾，用氣化敍

I 150530.doc -21 - 201124415 溶液稀釋，用EtO Ac萃取，用硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃 縮。藉由用己烷：乙酸乙酯（9.0:1.0)洗脫之矽膠層析純化粗 物質，從而得到標題化合物（1_6 g，86.48 %)。ESI/MS m/z 399.4 (M+H)+ ° 製備15 1-甲基螺[二氫吲哚-3,4'-哌啶] 向1-甲基螺[二氫吲哚-3，4'-哌啶]-Γ-曱酸苄基酯（0.85 g， 2.52 mmol)存於甲醇（50 mL)中之溶液中添加Pd(0H)2/C (10%，0.15 g )並將混合物用氣球氫化16小時。將反應混合 物經由矽藻土過濾，用甲醇（50 mL)洗滌，並蒸發至乾 燥，從而得到標題化合物（〇_5 g, 98%)。ESI/MS m/z 203.4 (M+H)+。 基本上如由製備15之方法所述製備以下化合物。 製備編號 化學名稱 ESI/MS(m/z) (M+H) 16 螺[二氫吲哚-3,4’-哌啶]-1-甲 酸第三丁基酯 289 17 1-甲基-5-(三氟曱基)-螺[二 氫吲哚-3，4'-派咬] 270 18 5-甲氧基-1-曱基-螺[二氫吲 哚-3,4'-略咬] 233 19 1，5-二甲基螺[二氫吲哚-3,4'-B底咬] 217 20 卜異丙基螺[二氫吲。朵-3,4·-派咬] 231 21 卜苯基螺[二氫吲哚-3,4'-哌 啶] 265 製備22 150530.doc -22- 201124415 7-氯-1-曱基-螺[二氫吲哚-3,4'-哌啶] 將7-氯-1-曱基-螺[二氫吲哚-3,4'-哌啶]-1’-曱酸苄基酯 (1.1 g, 2.96 mmol)存於三氟乙酸（10 mL)中之溶液回流3小 時。濃縮反應混合物，並用10 % NaHC03 (20 mL)將殘留 物之pH調節至鹼性並EtOAc (3x20 mL)萃取。將合併之萃 取物用10 % NaHC03 (20 mL)、水（20 mL)及鹽水溶液（20 mL)洗滌，用乾燥劑乾燥，過濾，並蒸發至乾燥，從而得 到褐色液體狀標題化合物（0.73 g，103.9%粗產物）。 ESI/MS m/z 237.1 (M+H)+。 製備23 5-[(4-羥基苯基）亞曱基]-2,2-二甲基-1，3_二噁烷-4,6-二酮 於75°C下向4-羥基苯甲醛（20 g, 163 mmol)存於水（250 mL)中之溶液中添加存於水（250 mL)中之漿液狀Mel drum-s 酸（2,2-二甲基-1，3-二噁烷-4,6-二酮）（24.78 g, 171 mmol)。 將反應混合物攪拌2小時，在冰浴中冷卻，並用EtOAc (2x400 mL)萃取。將合併之萃取物用飽和鹽水洗滌，經硫 酸鈉乾燥，過濾並濃縮成黃色固體（39 g，97 %)。ESI/MS m/z 247.1 (M-Η)·。 基本上如由製備23之方法所述製備以下化合物。 製備編號 化學名稱 ESI/MS(m/z) (M+H) 24 5-(2-氟斗甲氧基-苯基） 亞甲基]-2,2-二甲基-1,3-二噁坑-4,6-二酮 280 製備25

S 150530.doc -23- 201124415 5-[1-(4-羥基苯基）丁-2-炔基]-2,2-二曱基-1，3-二噁烷-4,6- 二酮

在氮氛圍下藉由套管向1-丙炔基溴化鎂存於THF (0.5 N， 322 mL，161.28 mmol)中之溶液中添加5-(4-羥基-亞苄基）-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4,6-二酮（20 g，80.64 mmol)存於 THF (200 mL)中之溶液。在添加過程中，反應混合物變為 黃色濃懸浮液。在添加完成後，將反應混合物於50°C下攪 拌15分鐘，用NH4C1水溶液驟冷，並用2 N HC1酸化至pH 〜2。將混合物用EtOAc (2x300 mL)萃取並將合併之萃取物 用飽和鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾並濃縮成黃色固體 (20 g，86 %)。對產物進行粗製。 基本上如由製備25之方法所述製備以下化合物。 製備編號 化學名稱 ESI/MS(m/z) (M+H) 26 5-[1-(2-氟-4-曱氧基-苯基)丁-2-炔基]-2,2--一曱基-1，3-二嗔院-4,6-二_ 320 製備27 3-(4-羥基苯基）己-4-炔酸 將5-[1-(4-羥基苯基）丁-2-炔基]-2,2-二曱基-1,3-二噁烷- 150530.doc -24- 201124415 4,6-二酮（20 g，69.44 mmol)存於。比°定-水（5:1，390 mL)中之 溶液於回流下加熱16小時且在冷卻後用5 N HC1酸化至pH 〜2並用EtOAc (2x300 mL)萃取。將合併之萃取物用飽和鹽 水洗滌，經MgS04乾燥，過濾並濃縮，從而得到米色固體 (13.5 g，96 〇/〇)。ESI/MS m/z 203 (M-Η)·。 基本上如由製備27之方法所述製備以下化合物。 製備編號 化學名稱 ESI/MS (m/z) (M+H) 28 3-(2-氟-4-甲氧基-苯 基)己-4-炔酸 236 製備29 (3 S)-3-(4-羥基苯基）己：4-炔酸 藉由對掌性層析[管柱chiralpak IA (250 mm><4.6 mm)， 流動相（A)正己烷，流動相（B):具有0.01 % TFA之異丙 醇；組成（85:15)，流速1.〇1111^/111丨11，檢測 225 11111]分離3-(4-羥基苯基）己-4-炔酸對映異構體，從而得到標題化合物 (4.2 g, 50.58 %)，滯留時間 7.96。ESI/MS m/z 203 (M+H)· 。亦藉由對掌性拆分使用與WO 2005086661中所述類似方 法分離對映異構體混合物，從而得到標題化合物。 製備30 (3S)-3-(4-羥基苯基）己-4-炔酸乙酯 向（3S)-3-(4-羥基苯基）己-4-炔酸（2.7 g，13·2 mmol)存於 乙醇（135 mL)中之0°C溶液中添加硫酸（2.7 mL)且將混合物 於回流下加熱4小時，濃縮，用水稀釋，並用EtOAc (2x100 150530.doc -25- 201124415 mL)萃取。將合併之萃取物用飽和鹽水洗條，經硫酸鈉乾 燥’過濾並濃縮成黃色油狀物（2.1 g，68 %)。NMR (400MHz, CDC13) δ 7.23 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.9 (bs, 1H), 4.11 (q, J=6.8 Hz, 2H), 4.04 (m, 1H), 2.60-2.75 (m，2H)，1_82 (s, 3H)，1.21 (t, J=6.8 Hz, 3H)。 基本上如由製備30之方法所述製備以下化合物。 製備編號 化學名稱 ESI/MS(m/z) (M+H) 31 3-(4-羥基苯基)己-4-炔 酸乙酯 a 32b 3-(2-氟-4-羥基-苯基） 己-4-炔酸曱酯，異構 體1 236 a. ]Η NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.97-4.02 (m, 2H), 3.9 (m, 1H), 2.59 (d, J=7.6 Hz, 1H), 2.46 (m5 1H), 1.7 (s, 3H)，1.09 (t，J=7.6 Hz，3H)。 32b·藉由對掌性HPLC(Chiralpak IA，流速0.6 mL/min， 檢測225 nm’ 90:10庚烧：IPA)分離3-(2-氟-4-經基-苯基）己_ 4-炔酸甲酯’從而得到3-(2-氟-4-羥基-苯基）己_4_炔酸曱酯 異構體-1。 製備33 3-(2-氟-4-羥基-苯基）己-4-炔酸 於-10°C下將3-(2-氟-4-曱氧基-苯基）己-4-块酸（0.250 g， 1.12 mmol)溶解於DCM (5 mL)中並添加三溴化硼（0.5 mL， 150530.doc -26- 201124415 3.7 mmol)中。將混合物於室溫下攪拌1小時。將溶液在減 壓下濃縮，用水稀釋，並用EtOAc萃取，用乾燥劑乾燥， 並在減壓下濃縮，從而得到淺褐色液體狀標題化合物 (0.180 g，76 0/〇)。ESI/MS m/z 212 (M-Η)·。 製備34 3-(2-敦-4-曱氧-苯基）丙酸乙醋 利用氫氣囊在氫氛圍下將（E)-3-(2-氟-4-曱氧基-苯基）丙_ 2-烯酸乙酯（11 g，49 mmol)及10% Pd/C觸媒（1.1 g)存於乙 醇（120 mL)令之混合物攪拌過夜。將混合物經由矽藻土過 慮，用乙醇洗條，並將渡液蒸發至乾燥，從而得到標題化 合物（10 g，90 %)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.17 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J=12.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.4

Hz, 1H)，4.02 (q，J=7.2 Hz，2H)，3.71 (s，3H)，2.77 (t，J=7.6 Hz，2H)，2.53 (t，J=7.6 Hz，2H)，1.13 (t，J=7.2 Hz，3H)。 基本上如由製備34之方法所述製備以下化合物。 製備編號 化學名稱 ESI/MS(m/z) (M-H)· 35 3-(2-氯-4-經基-笨基） 丙酸乙醋 227 製備36 [4-(溴甲基）苯基]甲醇 於_78°C下向4_溴曱基-苯甲酸甲酯（5 g，21_82 mmol)存於 DCM (200 mL)中之溶液中逐滴添加DIBal-H(1.0 Μ，存於 己烧中，54.56 mL ’ 54.56 mmol)。使反應混合物升溫至室 150530.doc •27· 201124415 溫並攪拌16小時。將反應混合物用酒石酸鈉鉀（1〇%溶液， 8 mL)驟冷並用DCM (100 mL)稀釋。將合併之有機層用水 (5 0 mL)、鹽水（25 mL)洗蘇，經硫酸鈉乾燥，並蒸發，從 而仔到米色固體狀標題化合物（3.5 g，81 。NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.23 -7.21 (m, 2H), 7.4-7.3 (m, 2H), 4.5-4.3 (bs，2H), 4.68 (s，2H)。 基本上如由製備36之方法所述製備以下化合物。 製備編號 化學名稱 ESI/MS(m/z) (M+H) 37 [4-(溴甲基)-2-甲氧基苯 基]曱醇 a 38 (4-漠-2-甲基苯基)甲醇 202 a. lH NMR (400 MHz, CDC13) 7.25-7.24 (d, J=4 Hz, 1H), 6.98-6.96 (d, J=8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.48 (s，2H)，3.88 (s, 3H)。 製備39 (3S)-3-[4-[[4-(溴甲基）苯基]曱氧基]苯基]己_4_炔酸乙酯

於〇°C下向（3S)-3-(4·羥基苯基）己·4-炔酸乙酯（0.1 g，0.43 mmol)及 1，4-雙（溴甲基）苯（0.227 g, 0.861 mmol)存於 DMF (5 mL)中之溶液中添加 Cs2C03 (0.28 g，0.861 mmol)。經2 150530.doc •28- 201124415

h使反應混合物升溫至室溫。將反應混合物用水（25 mL)稀 釋並用EtOAc (3 X 1 〇 mL)萃取。將合併之有機層用水（1〇 mLx3)及飽和鹽水溶液（1〇 mL)洗滌，乾燥，過濾並蒸發至 乾燥。藉由用己烧：乙酸乙酯（9〇: 1〇)洗脫之矽膠層析純化 粗產物’從而得到標題化合物（〇」g，55.9 。ESI/MS m/z (M+H)+ 415.4。 基本上如由製備39之方法所述製備以下化合物。 製備編號 化學名稱 ESI/MS(m/z) (M+H) 40 3_[4-[[4-(溴甲基)苯基] 甲氧基]-2-氟苯基]丙酸 乙酯 a a. lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.42-7.36 (m, 4H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.68-6.3 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.10-4.09 (m, 2H), 2.92-2.88 (m5 2H), 2.60-2.58 (m, 2H)，1.24-1.21 (m，3H)。 製備41 乙基-4-(螺[茚- l，4，_哌啶;，·基甲基）苯甲酸酯

先後向螺-[茚-1，4-哌啶]、三氟乙酸酯（4 g，14 mm〇1)存於 乙醇（25 mL)中之溶液中添加4-(溴甲基）_苯甲酸乙酯（2.9 g， 12.6 mmol)及二異丙基乙胺（9.6 mL，56 mmol)。將反應混 合物於85°C下回流過夜。在減壓下去除乙醇且將殘餘物分 -29· 150530.doc 201124415 配於EtOAc (150 mL)與水（5〇 mL)之間。將有機層用鹽水洗 滌，經無水硫酸鈉乾燥，過滤並在減壓下濃縮。藉由用己 烷：乙酸乙酯（8.0:2.0)洗脫之矽膠層析純化殘留物，從而得

到褐色固體狀標題化合物（2·8 g，6〇 %> °NMR MHz) 7.94 (d，J=8 Hz，2H)，7 51 (d，J=8 Hz，2H)，7 43 (d， J=7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=-7.2 Hz, 1H), 7.18 (m, J=7.2 Hz, 2H)，6.94 (d，J=5.6 Hz，lH)，6·78 (d，J=5.6 Hz，1H)，4 30 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.85 (d, J=11.6 Hz, 2H), 2.38 ( t, J=11.6 Hz , 2H), 2.09 (t, J=10.4 Hz, 2H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.19 (d, J=l2.8 Hz, 2H) » 基本上如由製備41之方法所述製備以下化合物。 製備編號 化學名稱 ESI/MS (m/z) (M+H) 42 乙基-3-氯-4-(螺[茚-1，4'-0底 啶1-Γ-基曱基)苯甲酸酯 382 43 乙基-2-甲氧基-4-螺[茚-1,4'-略咬]-1'-基甲基)苯甲 酸酯 378 44 乙基-3-氟-4-(螺[茚-1,4·-哌 咬1-Γ-基曱基)苯甲酸酯 366 45 乙基-4-(螺[茚-1，-略啶]-1·-基甲基)-3-(三氟甲基） 苯甲酸酯 416 46 乙基-3-氣-4-[(l-曱基螺 [二氫吲哚_3,4’-哌啶]-1·-基)甲基]笨曱酸酯 399 47 乙基-4-(螺[一氮!p -1，斗1-略 咬]基曱基)-3-(三氟甲 基)苯曱酸酯 418 150530.doc -30- 201124415 製備48 (4-(螺[茚_ι，4·-哌啶]-1'-基曱基）苯基）甲醇

向乙基-4-(螺[茚_ι，4’-哌啶]-卜基甲基）苯甲酸酯（2.8 g， 80 mmol)存於DCM (50 mL)中之-78°C溶液中添加二異丁基 氫化鋁（1 Μ，存於THF中，40 mL，40 mmol)。將混合物 於-78°C下授拌2小時。將反應物用水（25 mL)驟冷並於室溫 下攪拌3 0分鐘。將反應混合物經由矽藻土過濾並用DCM (25 mLx2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫 酸鈉乾燥，過濾，並濃縮’從而得到白色固體狀標題化合 物（1.5 g，46 %)。士 NMR δ 7_94 (d, J=8 Hz，2H)，7·51 (d， J=8 Hz, 2H), 7.43 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 6,94 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.37 (t, J=6 Hz, 1H), 4.57 (d, J=6 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.93 (d, J=12 Hz, 2H), 2.36 (d, J=11.6 Hz, 2H), 2.06 (t，J=12.8 Hz, 2H)，1.19 (d，J=l〇.4 Hz, 2H)。 基本上如由製備48之方法所述製備以下化合物。 製備編號 化學名稱 ESI/MS (m/z) (M+H) 49 [3 _ 氣-4-(螺[茚-1，4'-略咬]· 1 基 甲基)笨基]曱醇 339 50 [2-甲氧基-4-(螺[節-1,4'-略咬]_ r-基甲基)苯基]曱醇 336

S 150530.doc ,ι 201124415 51 [3-氟-4-(螺[茚-1，4·-哌啶]-1·-基 甲基)苯基]曱醇 324 52 [4_(螺[茚-1，4·-哌啶]-Γ-基甲基)-3-(三氟曱基)苯基]曱醇 374 53 [3-氯-4-[(1-曱基螺[二氫吲哚-3,4·-哌啶]-r-基)曱基]笨基]曱 醇 357 54 [4-(螺[二氫茚-1，4'-哌啶]-Γ-基 甲基)-3-(三氟曱基)苯基]曱醇 376 製備55 [4-(螺[二氫茚-1,4'-哌啶]-11-基甲基）苯基]曱醇 向 2,3-二氫螺[茚-1，4，-哌啶](0.4 g，1.78 mmol)存於 DMF (12 mL)中之攪拌溶液中添加Cs2C03 (1.4 g，4.4 mmol)及[4-(溴甲基）苯基]甲醇（0.36 g，1.78 mmol)並將反應混合物於 室溫下攪拌過夜。將反應混合物傾倒至冷水中並用EtOAc (3x50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經 Na2S04乾燥並在真空下濃縮。藉由矽膠層析（梯度DCM/ MeOH 8/2)純化粗物質，從而得到標題化合物（0.6 g，98 %)。ESI/MS m/z 308.40 (M+H)、 製備56 1'-[[4-(溴甲基）苯基]曱基]螺[茚-1，4’-哌啶] 向[4-(螺[茚-1，4·-哌啶]-Γ-基曱基）苯基]曱醇（1.5 g，4.91 mmol)存於DCM (50 mL)中之0°C溶液中添加三溴化磷 (0.667 mL，6.8 mmol)。將反應混合物於0°C下攪拌15分 鐘。將反應混合物於〇°C下用水（100 mL)稀釋並用DCM (2 X 200 mL)萃取。將合併之萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉 乾燥，過濾，並濃縮，從而得到米色固體狀標題化合物 150530.doc -32- 201124415 (1.1 g，61 %)。ESI/MS m/z 369 (M+H)+。 基本上如由製備56之方法所述製備以下化合物。 製備編號 化學名稱 ESI/MS (m/z) (M+H) 57 Γ-[[4-(演甲基)-2-氯-苯基]曱基] 螺[茚-1，4'-哌啶] 403 58 Γ-[[4-(漠曱基)-3-曱氧基-苯基] 甲基]螺[節-1，-哌啶] 399 59 Γ-[[4-(漠甲基)-2-氟-苯基]甲基] 螺[茚_1，4'_哌啶] 387 60 Γ-[[4-(溴曱基)-2-(三氟甲基)苯 基]曱基]螺[茚-1,4’-旅咬] 438 61 Γ-[[4-(溴曱基)笨基]曱基]螺[二 氫茚-1，4'-哌啶] 製備62 [4-(>臭曱基）-2 -甲氧基-苯基]曱氧基-第二丁基-二曱基-秒烧

於〇°C下向（4-溴甲基-2-甲氧基-苯基）-曱醇（1.1 g, 4.76 mmol)存於二氯曱烧（15 mL)中之溶液中添加p米。坐（0,861 g， 5.71 mmol)及第三丁基氯二曱基矽烷（0.971 g, 12.98 mmol)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌1小時。將反應混 合物用水驟冷並濃縮。將殘留物用DCM稀釋，用水（15 mL)及鹽水（15.mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，從 而得到標題化合物（1.1 g，66.9%)。4 NMR (400 MHz， CDC13) δ 7.43-7.41 (d，J=8 Hz, 1H), 7.00-6.98 (d，J=8 Hz， 150530.doc -33- 201124415 1H), 6.94 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 0.95 (s, 9H)，0.10 (s，6H)。 基本上如由製備62之方法所述製備以下化合物。 製備編號 化學名稱 ESI/MS (m/z) (M+H) 63 (4-漠-2-曱基-苯基)甲 氧基-第三丁基-二苯 基-碎炫* 440 製備64 3-[4-[[4_[(第三丁基（二甲基）曱矽烷基）氧基曱基]-3·曱氧 基-苯基]甲氧基]-2 -氟-苯基]丙酸乙醋

於室溫下向3-(2-說-4-經基-苯基）-丙酸乙醋（0.54 g， 3.188 mmol)存於ACN (20 mL)中之溶液中添加碳酸鉀（1.32 g，9.56 mmol)及4-溴甲基-2-曱氧基-苄基氧基）-第三丁基-二甲基-矽烷（1.1 g，3.188 mmol)並將反應混合物於25°C下 攪拌1 6小時。將反應混合物濃縮，用水稀釋，並用EtO Ac (2x50 mL)萃取。將合併之萃取物用水（15 mL)及飽和鹽水 (15 mL)洗滌’經Na2S04乾燥，過濾並濃縮，從而得到無 色凝膠狀標題化合物（1 g，66.66 %)。4 NMR (400 MHz， CDC13) δ 7.47-7.45 (d, J=8 Hz, 1H), 7.11-7.07 (t, J=8 Hz, 150530.doc -34· 201124415 1H), 7.00-6.98 (d, J=8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.69-6.65 (t, J=5.2 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.14-4.09 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.91-2.88 (t, 3H), 2.59-2.26 (t, 2H), 1.25-1.22 (t，2H)，0.95 (s，9H)，0.10 (s，6H)。 基本上如由製備64之方法所述製備以下化合物。 製備編號 化學名稱 ESI/MS (m/z) (M+H) 65 (3S)-3-[4-[[4-[(第三丁基 (二曱基)甲矽烷基)氧基曱 基]-3-甲氧基-笨基]甲氧 基]苯基]己-4-炔酸乙酯 a 66 3-[4_[[4_[(第三丁基(二苯 基)曱矽烷基)氧基甲基]-3-曱基-苯基]甲氧基]-2-氟-苯基]丙酸乙酯 496 а. !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.46-7.44 (d, J=8 Hz, 1H), 7.28-7.25 (d，J=12 Hz，2H), 7.00-6.98 (d, J=8 Hz，1H)， б. 92-6.88 (t, J=12 Hz, 3H), 5.01 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.12-4.05 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.71-2.64 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.25-1.21 (t，J = 8 Hz，3H)，0.95 (s，9H)。 製備67 3-[2-氟_4-[[4-(羥基曱基）-3-曱氧基-苯基]甲氧基]苯基]丙 酸乙酯 150530.doc 35· 201124415 ο

於0°C下向3-{4-[4-(第三丁基-二曱基-矽烷氧基甲基）-3-曱氧基-苄基氧基]-2-氟-苯基}-丙酸乙酯（1 g，2.1 mmol)存 於THF (1 5 mL)中之溶液中添加氟化四-正丁基銨（1 Μ，存 於THF中，3.15 mL，3.15 mmol)並將反應混合物於25 °C下 攪拌2小時。將反應混合物用水驟冷並進行濃縮。將殘留 物用EtOA稀釋，用水（15 mL)及鹽水（15 mL)洗滌，經硫酸 鈉乾燥，過濾並濃縮，從而得到標題化合物（1.0 g，粗產 物）。粗產物不經進一步純化即使用。 基本上如由製備67之方法所述製備以下化合物。 製備編號 化學名稱 ESI/MS (m/z) (M+H) 68 (3S)-3-[4-[[4-(羥基甲 基)-3-甲氧基-苯基]甲氧 基]苯基]己-4-炔酸乙酯 69 3-[2-氟-4-[[4-(羥基甲 基)-3-曱基·苯基]甲氧 基]苯基]丙酸乙酯 319 70 (3S)-3-[4-[[4-(經基曱 基)-3-甲基-苯基]甲氧 基]苯基]己·4·炔酸乙酯 a a. !H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 7.37-7.35 (d, J=8 Hz, 150530.doc •36- 201124415 1H), 7.30-7.29 (m, 2H), 7.259-7.24 (m, 2H), 6.92-6.89 (dd, J =12 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.13-4.H J=8 Hz, 2H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.36 (s, 1H), 2.18 (s, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.27-1.23 (t，J=8 Hz，3H)，1.087 (s，9H)。 製備71 3_[4-[[4-(溴曱基）_3_甲氧基_笨基]曱氧基]_2_氟-苯基]丙酸

於〇°C下向3-[2-氟-4-(4·羥基曱基-3-曱氧基-苄基氧基）-苯基]-丙酸乙酯（1.0 g，2.76 mmol)存於二氯甲烷（25 mL)中 之溶液中添加三溴化磷（04 mL，441 mm〇l)並將反應混合 物於0 C下攪拌15 min。將混合物冷卻至〇°c，用水稀釋， 並用二氯曱院（2 X 1〇〇 mL)萃取。將合併之萃取物用飽和 鹽水洗滌’經NadO4乾燥’過濾並濃縮，從而得到標題化 合物（1.1 g ’ 粗產物）。1HNMR(DMSO，400 MHz)δ7.34-7.32 (d, J=8 Hz, 1H), 7.12-7.08 (t, J=8 Hz, 1H), 6.96-6.94 (d, J=8 Hz, 2H), 6.67-6.64 (d, J=12 Hz, 2H), 4.98 (s5 2H), 4.55 (s, 2H), 4.12-4.09 (q, 2H), 2.90-2.88 (t, 2H), 2.60-2.56 (t，J=8 Hz, 2H)，1.25-1.22 (t，J=8 Hz, 3H)。 基本上如由製備71之方法所述製備以下化合物。 150530.doc •37·· 201124415 製備編號 化學名稱 ESI/MS (m/z) (M+H) 72 (3S)-3-[4-[[4-(溴曱基)-3-甲氧基-苯基]曱氧基] 本基]己快酸乙酉旨 73 3-[4-[[4-(演甲基)-3-曱 基-苯基]甲氧基]-2-苯基]丙酸乙酯 410 74 (3S)-3-[4-[[4-(溴曱基)-3-甲基-苯基]甲氧基]苯 基]己-4-炔酸乙酯 430 製備75 4-[(第三丁基（二苯基）曱矽烷基）氧基曱基]-3-曱基-笨曱醛 於-78t：下在氮氛圍下向（4-溴甲基-2-曱基-苄基氧基）-第 三丁基-二苯基·矽烷（3 g，6.83 mmol)存於四氫呋喃中之攪 拌溶液中添加第二丁基鋰。將反應混合物升溫至〇°C並攪 拌30 min。將反應混合物冷卻至-78°C，添加N-曱醯基哌 啶（1.13 mL，10.24 mmol)，且將反應混合物於室溫下攪拌3 小時。將反應混合物於Ot：下用水驟冷並用EtOAc (50 mLx3)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鎂 乾燥，並在真空下濃縮，從而得到標題化合物（3 g，46 %)。ESI/MS m/z 389.1 (M+H)、 製備76 [4-[(第三丁基（二苯基）曱矽烷基）氧基曱基]-3-曱基-苯基] 曱醇 於-78°C下向4-(第三丁基-二苯基-矽烷氧基甲基）-3-曱 基-苯曱醛（0.1 g, 0.257 mmol)存於無水DCM中之攪拌溶液 150530-doc -38- 201124415 中緩’Ιχ添加二異丁基氫化紹（1.0 Μ，存於己烧中，0.3 mL ’ 0.3 mmol)。在添加完成後，將反應混合物升溫至室 溫並授拌2 h。向反應混合物中添加2 N酒石酸鈉鉀四水合 物水溶液（1〇 mL)並將混合物攪拌3〇分鐘。將反應產物用 DCM (20 mL)萃取，經硫酸鎂乾燥，並濃縮至乾燥，從而 得到標題化合物（0.3 g，30 %)。ESI/MS m/z 391.1 (M+H)+。 製備77 [4-(溴曱基）-2-曱基-苯基]甲氧基-第三丁基-二笨基_矽烷

於〇°C下向[4-[(第三丁基（二苯基）甲矽烷基）氧基曱基]_3_ 曱基·苯基]曱醇（0.3 g，0_76 mmol)存於DCM (30 mL)中之 授摔ί谷液中添加二漠化填（0.072 mL，0.76 mmol)並將反應 混合物擾拌1小時。將反應混合物用二氯曱烧（5 〇 mL)稀 釋’用碳酸氫鈉水溶液洗務，經硫酸鎂乾燥，並在真空下 濃縮，從而得到淺黃色液體狀標題化合物（〇 3 g，粗產 物）。ESI/MS m/z 438.1 (M+H)+。 製備78 (3 8)-3-[4-[[4-[(第三丁基（二苯基）曱矽烷基）氧基曱基]_3_ 曱基-苯基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸乙酯 150530.doc -39- 201124415

於〇C至5 c下向1，1，-(偶氮二羰基）二哌啶（〇 77〇 g，3 〇75 mm〇1)存於THF中之溶液中添加三丁基膦（50%，存於 EtOAc中，7.17 mL，3 58 mm〇1)。將反應混合物於室溫下 攪拌30分鐘。於〇t下添加[4_(第三丁基_二苯基-矽烷氧基 甲基）-3_甲基-苯基]-甲醇（0.8 g，2·05 mm〇1)。將反應混合 物攪拌30 min並添加3·(4_羥基-苯基）_己_4炔酸乙酯（〇乃23 g，2.25 mm〇l)。將混合物升溫至室溫並攪拌過夜。向反應 混合物中添加己烷（75 mL)並過濾出所形成沉澱。在減壓 下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析（梯度為1〇_3〇% Et〇Ac: 己烷）純化殘留物，從而得到標題化合物（13 g，83%)。咕 (d6-DMSO, 400 MHz) δ 7.70-7.68 (d, J=8 Hz, 3H) 7 53-7.51 (d, J=8 Hz, 1H), 7.42-7.41 (m, 5H), 7.39-7.35 (m, 4H), 7.29-7.25 (d, J=16 Hz, 2H), 6.93-6.91 (d, J=8 Hz, 2H), 5.〇〇 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.13-4.H (q, J=g Hz, 2H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.36 (s, 1H), 2.18 (s, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.27-1.23 (t, J=8 Hz，3H), 1.087 (s，9H)。 製備79 (3S)-3-[4-[[4-(螺[節-1，4’-派啶]]，_基甲基）笨基]曱氧基]笨 基]己-4-块酸乙酯 150530.doc -40- 201124415

向（3S)-3-(4-羥基苯基）己-4-炔酸乙酯（0,350 g，1.5 mmol) 存於乙腈（25 mL)中之溶液中添加碳酸鉀（0.621 g, 4.5 mmol)及 1·-[4-(溴甲基）苄基]螺[茚-1，4'-哌啶](0.77 g, 2.1 mmol)。將反應混合物於90°C下加熱1 6小時。將混合物濃 縮，用水稀釋，並用EtOAc (2x200 mL)萃取。將合併之萃 取物用水（50 mL)、鹽水（50 mL)洗務，經硫酸納乾燥，過 濾，並濃縮至乾燥，從而得到標題化合物（0.3 g，38 %)。 ESI/MS m/z 520 (M+H)+。 基本上如由製備79之方法所述製備以下化合物。 製備編號 化學名稱 ESI/MS(m/z) (M+H) 80 3-[2-氟-4-[[4-(螺[節-1，4，-哌 啶]-1·-基曱基)苯基]甲氧基] 苯基]丙酸乙酯 500 81 3-[4-[[3-氣-4-(螺[節-1,4'-哌 咬]-Γ-基甲基)苯基]曱氧基]-2-氟-苯基]丙酸乙酯 534 82 3-[2-氟-4-[[2-曱氧基-4-(螺 [茚-1，-哌啶]-Γ-基曱基)苯 基]曱氧基]苯基]丙酸乙酯 530 83 3-[2-氟-4-[[3-氟-4-(螺[茚-1，4'_哌啶]-1·-基甲基)苯基]曱 氧基]苯基]丙酸乙酯 518 84 3-[2-氟-4-[[4-(螺[茚-1,4，-哌 啶]-1，-基甲基)-3-(三氟曱焉） 苯基]曱氧基]苯基]丙酸乙酯 568

S 150530.doc -41 - 201124415 (3S)-3-[4-[[3-氯-4-(螺[節-Μ'- 85 哌咬]-Γ-基甲基)苯基]甲氧 554 基]苯基]己-4-炔酸乙酯 製備86 3-[2-氟-4-[[4-(螺[二氫茚-1，4·-哌啶]-1·-基曱基）苯基]甲氧 基]苯基]丙酸乙酯 將1’-[4-(溴曱基）苄基]-2,3-二氫螺[茚-1，4·-哌啶](〇·35 g， 0· 94 mmol)、3-(2-氟-4-經基苯基）丙酸乙酯（0.2 g, 0.94 mmol)及 K2C03 (0.32 g，2.3 mmol)存於 DMF (15 mL)中之混 合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物用冷水稀釋並用 DCM (3 X50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液洗條， 經NazSO4乾燥並在真空下濃縮。藉由矽膠層析（梯度 DCM/MeOH 8/2)純化粗物質，從而得到米色固體狀標題化 合物（0.22 g，粗產物）。ESI/MS 502 (M+H)+。 製備87 3-[2-氟-4-[[4-(螺[茚_1，4，_哌啶]-Γ-基曱基）笨基]甲氧基]苯 基]己-4-炔酸甲酯，異構體1

於 0C 下向 ADDP (0.302 g，1.2 mmol)存於 THF (2 mL)中 之溶液中添加三丁基膦（0.291 g，144 mm〇1)並於〇它下攪 拌15 mm。添加[4·(1Ή螺[節-14丨旅咬，基甲基）苯基] 甲醇（0.219 g，〇.9 mm〇1)存於THF (2机）中之溶液並將反 150530.doc -42- 201124415 應混合物於0°C下攪拌15 min。於0°C下添加3-(2-氟-4-羥 基-苯基）-己-4-炔酸曱酯（異構體-1，0.200 g，0·8 mmol)存 於THF (2 mL)中之溶液並將反應混合物於室溫下攪拌16小 時。將反應混合物用己烷稀釋，經矽藻土過濾並蒸發濾 液。藉由使用乙酸乙酯梯度（6:4)之矽膠層純化粗物質，從 而得到液體狀標題化合物（0.220 g, 42 %)。ESI/MS m/z 524 (M+H)+。 基本上如由製備87之方法所述製備以下化合物。 製備編號 化學名稱 ESI/MS (m/z) (M+H) 88 3-[2-氯-4-[[4-(螺[茚-1，4，-哌啶]-Γ-基曱基)苯基]曱 氧基]苯基]丙酸乙酯 517 89 3-[4-[[4-(螺[節-1，4·-哌 啶]-Γ-基曱基)苯基]曱氧 基]苯基]己-4-炔酸乙酯 520 90 (3S)-3-[4-[[3_ 氣-4-[(1-甲 基螺[二氫吲哚-3/Γ-哌 咬]-Γ-基)甲基]苯基]甲氧 基]苯基]己-4-炔酸乙酯 571 91 (3S)-3-[4-[[3-氟-4-(螺[茚-1,4'-略啶]-Γ-基曱基)苯 基]甲氧基]苯基]己-4-炔 酸乙酯 538 92 (3S)-3-[4-[[4-(螺[二氫茚-1,4’-哌啶]-Γ-基曱基)-3-(三氟曱基)苯基]曱氧基] 苯基]己-4-炔酸乙酯 490 s 150530.doc -43- 201124415 3-[2-氟-4-[[4-(螺[二氫茚- 1，4·-哌啶]-Γ-基曱基)-3-93 570 (三氟曱基)苯基]甲氧基] _| 苯基]丙酸乙酯 _ 製備94 (3S)-3-[4-[[4-[(l-曱基螺[二氫吲哚-3,4’-哌啶]-1’-基）甲基] 苯基]曱氧基]苯基】己-4-炔酸乙酯

將1-甲基螺[二氫吲哚-3,4’-哌啶](0.0486 g，0.204 mmol)、（3S)-3-(4-{[4-(溴甲基）苄基]氧基}苯基）己-4-炔酸 乙酉旨（0.100 g，0,24 mmol)及 CS2CO3 (0.156 g, 0·48 mmol)存 於DMF (5 mL)中之混合物於室溫下攪拌16小時。將反應混 合物用水（30 mL)稀釋並用EtOAc (3x25 mL)萃取。將合併 之有機層用水（3χ25 mL)及飽和鹽水溶液（25 mL)洗務，用 乾燥劑乾燥，過濾並蒸發至乾燥，從而得到液體。藉由矽 膠層析（梯度為EtOAc/己烷30 %)純化粗產物，從而得到無 色液體狀標題化合物（0.095 g, 73.3 %)。ESI/MS m/z 537 (M+H)+。 基本上如由製備94之方法所述製備以下化合物。 製備編號 化學名稱 ESI/MS(m/z) (M+H) 95 3-[2-氟-4-[[4-[(l-曱基螺[二氫 吲哚-3,4’-哌啶]-Γ-基)甲基]笨 基]曱氧基]苯基]丙酸乙酯 517 150530.doc 201124415 96 Γ-[[4-[[4-(3-乙氧基-3-侧氧基-丙基)-3-1-苯氧基]曱基]苯基] 曱基]螺[二氫吲哚-3,4’-哌啶]-1-曱酸第三丁基酯 603 97 3-[4-[[4-[(7-氣-1-甲基-螺[二氫 。弓h朵-3,4’-哌啶]-1’-基)曱基]苯 基]曱氧基]-2-敦-苯基]丙酸乙 酯 551 98 (3S)-3-[4-[[4-[(7-氯-1-曱基-螺 [二氫吲哚-3,4’-哌啶]-Γ-基)曱 基]苯基]甲氧基]苯基]己-4-炔 酸乙酯 571 99 3-[2-氟-4-[[4-[(5-氟-1-曱基-螺 [二氮σ弓丨°朵-3,4'-α底咬]-1·-基)曱 基]苯基]甲氧基]苯基]丙酸 乙酯 535 100 3-[2-氟-4-[[4-[(5-曱氧基-1-甲 基-螺[二氫吲哚-3,4'-哌啶]-Γ-基)曱基]苯基]曱氧基]苯基]丙 酸乙酯 547 101 (3S)-3-[4-[[4-[(5-曱氧基-1-曱 基-螺[二氫吲哚-3,4’-哌啶]-1'-基)曱基]苯基]曱氧基]苯基] 己-4-炔酸乙酯 567 102 (3S)-3-[4-[[4-[(l，5-二曱基螺 [二氫吲哚-3,4’-哌啶]-Γ-基)甲 基]苯基]甲氧基]苯基]己-4-炔 酸乙酯 551 103 3-[2-氟-4-[[4-[[l-曱基-5-(三氟 曱基)螺[二氫吲哚-3，-哌啶]-Γ-基]甲基]苯基]曱氧基]苯基] 丙酸乙酯 585 150530.doc -45· 201124415 104 (3S)-3-[4-[[4-[[l-曱基-5-(三氟 曱基)螺[二氫吲哚-3,4·-哌啶]-Γ-基]甲基]苯基]甲氧基]苯基] 己-4-炔酸乙酯 605 105 (3S)-3-[4-[[4-[(l-異丙基螺[二 氫吲哚-3,4’-哌啶]-Γ-基)曱基] 苯基]曱氧基]苯基]己-4-炔酸 乙酯 566 106 3-[2-氟-4-[[4-[(l-異丙基螺[二 氫吲哚-3,4’-哌啶]-Γ-基)曱基] 苯基]曱氧基]苯基]丙酸乙酯 546 107 3-[2-氟-4-[[4-[(l-苯基螺[二氫 。弓卜朵-3,哌啶]-r-基)甲基]苯 基]曱氧基]苯基]丙酸乙酯 579 108 (3S)-3-[4-[[4-[(l-苯基螺[二氫 吲哚-3,4'-哌啶]-Γ-基）曱基] 苯基]曱氧基]苯基]己-4-炔酸 乙酯 599 109 3-[2-敦-4-[[4-[(3-側氧基螺[二 氫茚-1，4·-哌啶]-Γ-基)甲基]苯 基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯 516 製備no (3S)-3-[4-[[4-(螺[二氫茚-1，4’-哌啶]-Γ-基甲基）苯基]甲氧 基]苯基]己-4-炔酸乙酯

於室溫下向2,3-二氫螺[茚-1，4'-哌啶](0.37§,1.68 mmol)存於乙腈（20.0 mL)中之溶液中添加Cs2C03(1.37 g， 150530.doc -46- 201124415 4·21 mm〇i)，之後添加3_[4-(4溴曱基苄基氧基苯基]_ 己-4-炔酸乙酯（0.70 g，ι·68 mmol)。將反應混合物於室溫 下攪拌過夜。經由矽藻土過濾反應混合物並蒸發濾液。藉 由矽膠管柱層析（梯度為存於DCM*3%甲醇）純化粗產物， 從而得到無色凝膠狀標題化合物（0.82 g，93.7 %)。ESI/MS 522.2 (M+H)+。 製備111 3·[2-氟-4_[[3 -曱氧基-4-(螺[節_ι，4，_略啶]-1，-基甲基）苯基] 甲氧基]苯基]丙酸乙酯

於室溫下向螺[茚-1，4，-哌啶](0.515 g，2.58 mmol)存於 EtOH (15 mL)中之溶液中添加N，N_二異丙基乙胺（1 4 mL， 2.589 mmol)及3-[4-(4-溴曱基·2_三氟甲基-节基氧基）_2_氟· 苯基]-丙酸乙酯（1.1 g，2.58 mmol)並將反應混合物於8〇°C 下攪拌16小時。濃縮混合物，用水稀釋，並用EtOAc (2x50 mL)萃取。經合併之萃取物用水（2〇 mL)及飽和鹽水 (20 mL)洗滌，經NaJO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管 柱層析純化粗物質’從而得到無色凝膠狀標題化合物 (0.650 g，47.7 %)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.42-7.35 (m，2Η)，7.31-7.29 (d，J=8 Ηζ，1Η)，7.20-7.01 (m，3Η)，7·05 (s, 1H), 7.01-6.99 (d, J=8 Hz, 1H), 6.64-6.93 (d, J=4 Hz, 150530.doc • 47· 201124415 1H), 6.86-6.83 (d, J=12 Hz, 1H) 6.77 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.89-2.86 (d, J=12 Hz, 2H), 2.79-2.76 (t, J=8 Hz, 2H), 2.55-2.53 (d, J=8 Hz, 2H), 2.41-2.35 (t, J=12 Hz, 2H), 2.10-2.05 (t, J=8 Hz, 2H)，1.22-1.17 (t, J = 8 Hz, 3H)。 基本上如由製備111之方法所述製備以下化合物。 製備編號 化學名稱 ESI/MS(m/z) (M+H) 112 (3S)-3-[4-[[3-曱氧基-4-(螺 [茚-1，4'-哌啶]-Γ-基曱基） 苯基]曱氧基]苯基]己-4-炔酸乙酯 550 113 3-[2-氟-4-[[3-曱氧基-4-[(1-甲基螺[二氫吲哚-3,4'-哌咬]-Γ-基)曱基]苯基]甲 氧基]苯基]丙酸乙酯 549 114 (3S)-3-[4-[[3-曱氧基-4-[(1-甲基螺[二氫吲哚-3,4’-哌咬]-Γ-基)曱基]苯基]曱 氧基]苯基]己-4-炔酸乙酯 567 115 3-[2-氟-4-[[3-曱基-4-(螺 [茚-1，4’-哌啶]-Γ-基曱基） 苯基]曱氧基]笨基]丙酸乙 酯 514 116 (3S)-3-[4-[[3-甲基-4-(螺 [茚·1，4’-哌啶]-1·-基曱基） 苯基]曱氧基]苯基]己-4-炔酸乙酯 534 製備117 3-[4-[[4-[(1-第三丁氧基羰基螺[二氫吲哚-3,4·-哌啶]-Γ-基） 150530.doc -48- 201124415 曱基]苯基]甲氧基]-2-氟-苯基]丙酸

~7( Ρ 將1·-[[4-[[4-(3-乙氧基-3-侧氧基-丙基）-3-氟-苯氧基]曱 基]苯基]曱基]螺[二氫吲哚-3，4’-哌啶]-1-曱酸第三丁基酯 (0.32 g，0.53 mmol)及ΚΟΗ (0.148 g，2.65 mmol)存於乙醇： 水（3:1，4 mL)中之混合物於室溫下攪拌16小時。將反應混 合物蒸發至乾燥。將殘留物重新溶解於水（8 mL)中，冷卻 至 〇°C ’ 用 1.5 N HC1酸化至 pH〜6，並用 EtOAc (3x15 mL) 萃取。將合併之有機層用水（15 mL)及飽和鹽水溶液（15 mL)洗滌，用乾燥劑乾燥’過濾，並蒸發至乾燥，從而得 到米色固體狀標題化合物（0.22 g，72.1 。ESI/MS m/z 575.6 (M+H)+。 製備118 3-[2-氣-4-[[4-(螺[二氫。弓卜朵_3,4’·哌《定]_1，_基曱基）苯基]甲 氧基]苯基]丙酸甲酯鹽酸鹽

於〇C下向第三丁基螺[吲哚_3,4i_哌啶]_丨（2H)_甲酸酯_ 3_{2_氟_4-[(4-甲基苄基）氧基]苯基}丙酸（0.12 g，0.208 mmol)存於甲醇（5 mL)中之溶液中添加存於甲醇中之Ηα 150530.doc •49· 201124415 (4 M，5 mL)。將反應混合物升溫至室溫並撥拌1小時。將 反應混合物热發至乾燥’從而得到淺黃色固體狀標題化合 物（0_07 g，64%)。ESI/MS m/z 489.6 (M+H)+。 實例1 (3S)-3-(4-{[4-(l’H-螺[茚-1，4'-娘咬]-1'-基甲基）节基]氧基） 苯基）己-4-快酸

向（33)-3-[4-[[4-螺[茚-1，4'-派咬]-1’_基甲基）苯基]曱氧 基]苯基]己-4-炔酸乙自旨（〇.3 g，0.58 mmol)存於乙醇（12 mL) 中之攪拌溶液中添加5.0 Μ氫氧化鈉（0.231 mL，1.156 mmol)。於90eC下將反應混合物用微波輻射輕照5分鐘。將 反應混合物漢縮至乾燥，用水稀釋，並用2 N HC1酸化至 pH〜4 ’藉由過濾收集沉澱。用水（5 mL)及己烷（1〇 mL)洗 滌固體並乾燥，從而得到白色固體狀標題化合物（0.2 1〇 g， 73 %)。ESI/MS m/z 492.1 (M+H)+。 此物質可用矽膠層析使用10% MeOH/DCM直接純化或與 其他批次物質組合純化’從而得到白色固體狀標題化合物 (0.31 g)。ESI/MS m/z 492.1 (M+H)+。 基本上藉由實例1之方法製備以下化合物。 150530.doc •50- 201124415 實例 編號 化學名稱 結構 ESI/MS (m/z) (M+H) 2 3-(2-氟-4-{[4-(1Ή-螺[節-1，4，_ 哌喲-1’-基曱基)节基]氧基} 笨基)丙酸 ^ iX^0H 472 3 3-[2-氟-4_[[4-(螺[節-1，4，-哌 咬]-Γ-基甲基)苯基]甲氧基]苯 基]己-4-炔酸，異構體1 CU ΛΗ〇 異構體1 510 4 3-(2-氣-4-{[4-(1Ή-螺[節-1,4'-哌咬]-1'-基曱基)节基]氧基} 苯基)丙酸 CQ fY^〇H QjCT。α 488 5 3-(4-{[4-(1Ή-螺[節-1，4·-哌 啶]-Γ-基甲基)苄基]氧基}苯 基)己-4-炔酸 492 6 (3S)-3-{4-[(4-{[l-(l-曱基乙 基)-1，2-二氫-1Ή-螺[。引嗓-3，4，-派咬]-r-基]甲基}节基)氧基] 苯基}己-4-炔酸 536 7 3-{2-氟-4-[(4-{[l-(l-曱基乙 基)-1，2-二氫-1Ή-螺[叫卜朵-3,4’-哌啶]-Γ-基]曱基}苄基)氧基] 苯基}丙酸 ^bxr〇jCc^〇H 517 8 3-[2-氟-4-({4-[(l-苯基-1,2-二 氫-1Ή-螺[弓卜朵-3,4，-哌啶]-Γ-基)曱基]节基}氧基)苯基]丙酸 Q 。 551 9 3·(4-{[3-氯-4-(1Ή-螺[節-1,4，-哌啶]-Γ-基曱基)苄基]氧基}-2-敗苯基)丙酸 Cl 507 10 (3S)-3-(4-{[3-氯-4-(1Ή-螺[茚-1，-哌咬]-Γ-基曱基)节基]氧 基}苯基)己-4-炔酸 Cl 527

S 150530.doc -51 - 201124415 11 (3S)-3-[4-({3-氣-4-[(l-甲基-1，2-二氫-ΓΗ-螺[弓卜朵-3,4’-哌 咬Κ-基)曱基]节基}氧基)苯 基]己-4-炔酸 ct 543 12 3-(2-氟-4-{[2-曱氧基-4-(1Ή-螺[茚-1,4’-哌啶]-Γ-基曱基)苄 基]氧基}苯基)丙酸 1 502 13 3-(2-氟-4-{ [3-氟-4-(1Ή-螺[茚-1,4’-哌啶]-1’-基曱基)节基]氧 基}苯基)丙酸 F 490 14 (3S)-3_(4-{[3_ 氟-4·(1Ή-螺[茚-1，4·-哌咬]-Γ-基曱基)节基]氧 基}苯基)己-4-炔酸 li F 510 15 3-(2-氟-4-{[4-(1Ή-螺[節-1，4，-哌啶]-Γ-基曱基)-3-(三氟曱 基)苄基]氧基}苯基)丙酸 F 540 16 (3 S)-3-(4- {[4-(2,3 -二氫-1Ή-螺 [茚-1，4'-哌啶]-Γ-基曱基)-3-(三氟曱基)节基]氧基}苯基） 己-4-炔酸 F 562 17 3-(4-{ [4-(2,3-二氫-1Ή-螺[茚-1，4'_哌啶]-1基曱基)-3-(三氟 曱基)苄基]氧基}-2-氟苯基） 丙酸 F 542 18 3-(2-氟-4-{[3-曱氧基-4-(1Ή-螺[茚-1，4’-哌啶]-Γ-基甲基)爷 基]氧基}苯基)丙酸 ^bjpr〇jCc^〇H 〆〇 502 19 (3S)-3-(4-{[3-曱氧基-4-(1Ή-螺[茚-1，4’-哌啶]-Γ-基曱基)节 基]氧基}苯基)己-4-炔酸 /〇 521 20 3-[2-氟-4-({3-甲氧基-4-[(1-曱 基-1,2-二氫-1Ή-螺[叫丨嗓-3,4·-哌啶]-Γ-基)曱基]苄基}氧基） 苯基]丙酸 ^b^r^〇H /〇 518 150530.doc -52- 201124415 21 (3S)-3-[4-({3-曱氧基-4-[(l-曱 基-1，2-二氫-ΓΗ-螺[。弓丨咕-3,4，-哌啶]-Γ-基)甲基]苄基}氧基） 苯基]己-4-炔酸 〆〇 538 22 3-(2-氟-4-{[3-甲基-4-(1Ή-螺 降-1,4·-哌咬]-1_-基曱基)苄基] 氧基}苯基)丙酸 486 23 (3S)-3-(4-{[3-曱基-4-(1Ή-螺 [節-1,4·-哌啶]-Γ-基曱基)节基] 氧基}苯基)己-4-炔酸 506 實例24 (3S)-3-[4-({4-[(l -曱基-1，2-二氫-1Ή-螺[〇 引口朵-3,4'-0底咬]-1'-基）甲基]苄基}氧基）苯基]己-4-炔酸

向（3S)-3-[4-[[4-[(l -甲基螺[二氫吲哚 _3,4'_哌啶]-l，_基） 曱基]苯基]曱氧基]苯基]己-4-炔酸乙酯（〇.〇9 g，0.167 mmol)存於乙醇：水（3:1，2 mL)中之溶液中添加KOH (0.047 g，0.838 mmol)並於室溫下攪拌2小時❶將反應混合物蒸發 至乾燥。將殘留物重新溶解於水（5 mL)中並用Et20 (3x5 mL)洗滌。將水層用K5 n HC1酸化至pH〜6。過濾固體沉 澱’用水洗滌並乾燥。將固體溶解於二氣甲烷（4〇 mL) 中，用10% NaHC03 (15 mL)、水（15 mL)及飽和氯化銨溶 液（15 mL)洗滌，乾燥’過濾並蒸發至乾燥，從而得到米 色固體狀標題化合物（〇.〇5 g，58.2 %)。ESI/MS m/z 509 (M+H)+。

S 150530.doc •53· 201124415 基本上如由實例24之方法所述製備以下化合物。 實例 編號 化學名稱 結構 ESI/MS (m/z) (M+H) 25 3-[2-氟-4-({4-[(l-曱基-1，2-二氫-1丑-螺[。引》朵-3,4·-哌啶]-1’-基)曱基]苄 基}氧基)苯基]丙酸 489 26 3-[4-({4-[(7-氯-1-甲基-1,2-二氫-1Ή-螺[。引》朵-3,4'-哌啶]-Γ-基)曱基]苄 基}氧基)-2-氟苯基]丙酸 523 27 (3S)-3-[4-({4-[(7-氯-1-甲 基-1,2-二氫-1Ή-螺[叫丨哚-3,4’-哌啶]-Γ-基)曱基]苄 基}氧基)苯基]己-4-炔酸 aXpQJX〇X^〇H 543 28 3-[2-氟-4-({4-[(5-氟-1-曱 基-1，2-二氫-1Ή-螺[。引哚-3,4’-派咬]-Γ-基)曱基]苄 基}氧基)苯基]丙酸 0 从 F 507 29 3-[2-氟-4-({4-[(5-曱氧基-1-曱基-1，2-二氫-1Ή-螺 卜弓卜朵-3,4·-旅咬]-Γ-基)曱 基]节基}氧基)苯基]丙酸 0 一 0 519 30 (3S)-3-[4-({4-[(5-曱氧基-卜曱基-1,2-二氫-1Ή-螺 卜引〇朵_3,4·-哌啶]-Γ-基)曱 基]节基}氧基)苯基]己 炔酸 !丨ο 一 0 539 31 (3S)-3-[4-({4-[(l，5-二曱 基-1,2-二氫-1Ή-螺卜引哚-3,4·-略咬]-Γ-基)曱基]苄 基}氧基)笨基]己-4-炔酸 、 JU N 飞 (ΓΥ^〇Η 523 150530.doc -54- 201124415 32 3-{2-氟-4-[(4-{[1-曱基-5-(三氟曱基)-1，2-二氫-1Ή-螺[叫丨哚-3,4'-哌啶]-Γ-基] 曱基}节基)氧基]苯基}丙 酸 0 、N' 广广^OH 557 33 (3S)-3-{4-[(4-{[l-曱基-5-(三氟曱基)-1，2-二氫-1Ή-螺[叫丨哚-3,4’-哌啶]-Γ-基] 甲基}苄基)氧基]苯基} 己-4-炔酸 577 34 (3S)-3-[4-({4-[(l-苯基-1，2-二氫-1Ή-螺[。引'朵-3,4’-哌啶]-1’-基)曱基]苄 基}氧基)苯基]己-4-炔酸 Q jU 571 35 3-[2-氟-4-({4-[(3-側氧基-2,3-二氫-1'關[茚-1，4丨-哌咬]-Γ-基)甲基]节基} 氡基)苯基]丙酸 ^jCT〇jC^〇H 488 36 3-(4-{[4-(1，2-二氫-1Ή-螺 [叫卜朵_3,4·-哌啶]-Γ-基曱 基抒基]氧基}-2-氟苯基） 丙酸 475 37 (3S)-3-[4-[[4-(螺[二氫茚-1,4'-痕啶]-Γ-基甲基)苯 基]曱氧基]苯基]己-4-炔 酸 ^bj〇r〇jCr^〇H 494 實例38 3-(4-{[4-(2,3-二氫-ΓΗ-螺[茚-1，4'-哌啶]-Γ-基甲基）苄基]氧 基}-2-氟苯基）丙酸 0

150530.doc -55- 201124415 向3-[2-氟-4·[[4-(螺[二氫茚_ι，4，·哌啶]·ι，_基甲基）苯基] 甲氧基]笨基]丙酸乙酯（0 22 g，0.43 mmol)存於MeOH (15 mL)中之攪拌溶液中添加Li〇H_H2〇 (〇 2〇 g，4 8 mm〇i)並將 /tc·合物於85 c下在微波爐中加熱45 min。蒸發甲醇並將殘 留物溶解於水中。將pH調節至約6並將固體沉澱過濾，收 集並乾燥’從而得到米色固體狀標題化合物（〇 12目，55〇 %)。ESI/MS 474.6 (M+H)+。 實例39 3-[4-({4-[(1，5-二甲基 _ι，2-二氫-1Ή-螺[吲哚 _3,4，_哌啶] 基）曱基]节基}氧基）-2-氟苯基]丙酸

向l5- 一甲基螺[二氫吲哚-3,4'-派咬](〇·3〇 g，1 _38 mmol)、及3-(4-{[4_ (溴曱基）苄基]氧基卜2_氟苯基）丙酸乙 酯（0.60 g，1.52 mmol)存於DMF (10 mL·)中之攪拌溶液中添 加Cs2C03 (0.89 g，2.76 mmol)。將反應混合物於室溫下攪 拌12小時’用水（100 mL)稀釋並用Et2〇萃取。分離有機 層，經NajO4乾燥，並在真空下濃縮以得到物質（〇 2 g, 〇·37ό mmol)。將此物質溶解於乙醇/水（4 mLn mL)中並添 加ΚΟΗ (0·〇63 g，1.12 mmol)。將混合物於室溫下擾拌4 h 並蒸發乙醇。用1 N HC1溶液將pH調節至約5並過濾所形成 沉澱’從而得到米色固體狀標題化合物（〇 13 g，18 6。/〇)。 150530.doc -56· 201124415 ESI/MS m/z 503 (M+H)+。 據信T2D之病因係胰島素抗性及胰腺β細胞不能產生足 量胰島素以降低迴圈葡萄糖含量之進行性衰竭之雙重作 用。當正常胰島素含量不能將迴圈血漿葡萄糖置於目標組 織（包括骨骼肌及脂肪組織）中時，發生胰島素抗性。隨著 胰腺產生更多胰島素以補償由於胰島素抗性之過高葡萄糖 含量，胰腺β細胞最終耗盡且無額外胰島素可用於分泌。 隨著時間流逝，胰腺β細胞完全失效且患有T2D之人員變 得類似於患有1型糖尿病者。高含量迴圈葡萄糖係糖尿病 之標誌且最終可導致嚴重併發症，例如，心臟病及中風、 高血壓、失明、腎及神經損傷、感染及牙周病。因此，重 要的是盡可能早地利用鍛煉、適當飲食、口服抗糖尿病療 法、且最終用胰島素來控制及治療T2D。本發明所主張之 化合物提供額外藥理學治療選擇。選擇性調節GPR40之化 合物可尤為合意。 GPR40 :資訊 最近由Nagasumi報告之在姨島素II啟動子控制下使用過 表現人類GPR40基因之轉基因小鼠的研究結果進一步支持 以下結論：尤其在胰島素抗性之齧齒類模型中，GPR40在 調控活體内GDIS及血漿葡萄糖含量中起重要作用。 Nagasumi K等人，Overexpression of GPR40 in pancreatic β-cells augments glucose-stimulated insulin secretion and improves glucose tolerance in normal and diabetic mice Diabetes 58: 1067-1076，2009。該等發現進一步支持新 s, 150530.doc •57- 201124415 GPR40調節劑化合物之開發對用於治療T2D可尤其合意。 約流量初級分析 基本上如下文所述測試本文所例示化合物並對於鈣流量 初級分析呈現低於1 μΜ之EC5〇值。 使用此分析藉由量測在配體結合並活化GPR40時產生之 胞内#5含量增大對化合物進行f帛分，該約含量增大由此證 實GPR40激動劑之效能及功效。使用於37°C及5% C02下維 持於杜貝克氏改良鷹氏培養基中之過表現人類GPR40 cDNA的HEK293細胞用於此研.究，該培養基以3:1之比率 具有F12培養基並補充有10% FBS及800 pg/ml遺傳黴素。 使用Calcium 4 Dye分析套組（分子裝置）在（0.1%)脂肪酸游 離BSA存在下或不存在下在分析緩衝液（IX HBSS(漢克氏 (Hank-s)平衡鹽溶液）及20 mM HEPES(4-(2-羥基乙基）-1-哌 嗪乙烷磺酸）中實施激動劑分析。使用螢光成像板讀數器 (FLIPR)將受體活化量測為胞内鈣增大。使用超過基線之 最大螢光變化測定激動劑反應。使用Excel Fit軟體（第4 版；IDBS)藉由繪示濃度對相對螢光單位（RFU)曲線來計算 化合物之EC5Q(於半數最大反應時之有效濃度）。根據由化 合物與天然配體、亞麻油酸相比呈現之最大反應計算功效 百分比。當在此分析中檢驗時，實例1之測試化合物具有 186 +/- 93 nM之EC50，其中功效為91 +/- 10%。該等結果 進一步證實作為GPR-40激動劑之期望效能及功效。 葡萄糖依賴性胰島素分泌（GDIS)分析 由於已知活化GPR40可產生依賴於高葡萄糖濃度之胰島 150530.doc -58 - 201124415 素分泌，故開發兩個單獨分析系統（胰島素瘤細胞系及初 級齧齒類胰島）以進一步表徵已知在上述GPR40初級分析中 增大胞内#5之化合物。 使用小鼠胰島素瘤細胞系Min6實施GDIS分析。於37°C 加上5% C02下將Min6細胞維持於含有非必需胺基酸、10% FBS、50 mM 2-M基乙醇及1%青黴素及鏈黴素之杜貝克氏 改良鷹氏培養基（DMEM)中。在實驗當天，用200 μΐ預加 熱之無葡萄糖的Krebs-ringer緩衝液洗滌細胞。添加200 μί 含有2.5 mM葡萄糖之預加熱之Krebs-ringer緩衝液，使用 其使細胞受餓，之後添加高濃度葡萄糖（25 mM)存在下之 化合物。將板在37°C下培育2小時。在2 h培育結束時，將 上清液輕柔地轉移至Millipore遽板中並於200 g(重力）下旋 轉3分鐘。使用Mercodia胰島素評估套組分析胰島素。添 加1 μΜ加上25 mM葡萄糖下之實例1至Min6細胞，與利用 單獨25 mM葡萄糖達成者相比，此產生統計學顯著之兩倍 胰島素分泌增大。 亦使用利用初級齧齒類胰島之GDIS分析表徵所例示化 合物。藉由膠原酶消解及Histopaque密度梯度分離自雄性 SD(Sprague Dawley)大鼠分離出胰島。使胰島在具有 GlutaMAXn(穩定，自 L-麵 S蓋胺酸（Invitrogen 目錄號 61870-〇1〇)沈積）之RPMI-1640培養基中培養過夜以有利於自分離 過程回收。藉由在48孔板中在EBSS(鷹式平衡鹽溶液）缓衝 液中培育90分鐘測定胰島素分泌。簡言之，首先將胰島在 具有2.8 mM葡萄糖之EBSS中預培育30 min且隨後轉移至

S 150530.doc -59· 201124415 含有150 μΐ 2.8 mM葡萄糖之48孔板（四個胰島/孔）中並在測 試化合物存在或不存在下用150 μΐ具有2.8 mM或11.2 mM 葡萄糖之EBSS培育90分鐘。在培育結束時自孔移出緩衝 液並使用大鼠姨島素ELISA套組（Mercodia)分析胰島素含 量。在此分析系統中，與單獨利用11.2 mM葡萄糖達成之 胰島素相比，投與不同濃度之實例1會產生2至4倍胰島素 增大。 選擇性分析： 過氧化物酶體增殖物活化受體（PPAR) α、δ及γ結合及功能 分析： 由於已知GPR40可被PPAR/y之配體活化，故在PPARa、 PPARS及PPARy結合及功能分析中檢驗所例示化合物以測 定所例示化合物對於GPR40之選擇性。基本上如下文所述 針對PPAR結合測試本文所例示化合物且利用1 0 μΜ濃度之 測試化合物通常具有大於1 〇〇〇 ηΜ之結合值，且因此認為 對PPAR活性有不利作用。 使用閃爍親近分析（SPA)技術評定化合物對PPAR a、δ及 γ受體之結合親和性。採用生物素化寡核苷酸直接重複序 列2 (DR2)將受體結合至矽酸釔鏈黴抗生物素塗佈之SPA珠 粒。PPAR a、δ、γ及類視色素X受體（RXR) a在HEK293細 胞中過表現，且在單獨分析中使用含有特異性受體之溶胞 物。在含有 10 mM HEPES(pH 7.8)、80 mM KCM、0.5 mM MgCl2、1 mM DTT、0.5% 3[(3-膽醯胺基丙基）二甲基銨 基]-丙烷磺酸（CHAPS )及4.4%牛血清之結合緩衝液中，經 150530.doc •60- 201124415 30分鐘時段將DR2附著至SPA珠粒。在用於α及δ受體分析 之放射性標記（〜〇.〇33.8 0(：丨311)??八11〇1/5雙重激動劑參考 化合物及用於γ受體分析之放射性標記（〜0.037.3 uCi 3Η) PPARy激動劑參考化合物存在下，在每一孔中，將溶胞物 與11種濃度之化合物中之一、110.3 pg釔SPA鏈黴抗生物 素塗佈之珠粒、0.126 nM HD Oligo DR2、及 0.3 pg PPARg 與 0.5 pg RXRa、0.5 pg PPAR3與 0.5 pg RXRa、或 1.25 pg PPARy與3.03 pg RXRa，在上述結合緩衝液加上14%甘油 及5 pg經剪切之鮭精DNA中一起培育。在10,000 nM用於a 及δ受體分析之未標記PPAR α/δ雙重激動劑參考化合物及 用於γ受體分析之ΡΡΑΪΙγ激動劑參考化合物存在下，測定非 特異性結合。將結合反應物（在96孔[Costar 3632]板中， 100 μΐ/孔）培育10 h，並用Wallac Microbeta對每分鐘之崩 解進行計數（dpm)。藉由用4參數對數方程式擬合11點濃 度-反應曲線，測定化合物之受體結合親和性（IC5〇)。自 IC5〇使用Cheng-Prussoff方程式測定Ki，且由飽和結合法測 定Kd。對於實例1之化合物而言，在濃度高達10 μΜ之三 個PPAR結合分析之任一者中均未檢測到結合。因此，本 文所述分析支援實例1之化合物選擇性活化GPR-40，同時 避免不期望之PPAR活性。對於PPAR同型異構體而言，所 例示化合物之相對IC50通常大於10 μΜ，此表示該等化合 物可避免PPAR活性，同時提供期望之GPR-40活化。 亦使用Gal4 PPARa、Gal4 PPARS及ΡΡΑΙΙγ報導子功能分 析法監測所例示化合物之選擇性。使用Fugene，採用各種

S 150530.doc -61 - 201124415 受體及報導子質粒轉染源自非洲綠猴之腎組織的CV1細 胞。進行Gal4 PPARa及PPARS分析法時，將含有5個串聯 複本之酵母轉錄蛋白Gal4反應元件（在由腺病毒之主要晚 期啟動子驅動之螢火蟲螢光素酶基因之上游選殖）的報導 子質粒與組成型表現雜合蛋白的猿猴病毒40 (SV40)驅動 質粒一起轉染，該雜合蛋白含有Gal4 DNA結合結構域 (DBD)、及PPARtx或PPAR5配體結合結構域。對於ΡΡΑΙΙγ分 析而言，將編碼PPARy及RXRa(二者均由巨細胞病毒 (CMV)啟動子驅動）之質粒與含有由TK啟動子驅動之螢光 素酶報導子cDNA及受體反應元件（2X PPRE)之質粒一起轉 染。在具有5%炭處理FBS之DMEM培養基中的T225cm2細 胞培養燒瓶中轉染細胞。在培育過夜後，使轉染細胞經胰 蛋白酶化，平鋪於含有5%炭處理FBS之DMEM培養基中的 不透明96孔盤中（15,000個細胞/孔），培育4 h，並暴露於半 對數稀釋中之〇·17 ηΜ至10 μΜ測試化合物或參考化合物 中。在與化合物一起培育24小時後，使細胞裂解並將螢光 素酶活性測定為藉由螢光之受體活化的量度。將資料擬合 至四參數擬合對數模型以測定EC5〇值。測定對於利用10 μΜ適當PPAR激動劑參考化合物獲得之最大刺激的最大百 分比刺激。當在上述特異性PPAR共轉染（CTF)/功能分析中 檢驗高達10 μΜ之實例1化合物時，未檢測到PPARa、 PPARS或PPARy之功能活化。因此，該分析支持所例示化 合物視需要避免PPAR激動劑活性。 活體内功效：腹膜腔内葡萄糖耐受測試（IPGTT) 150530.doc -62· 201124415 為檢驗所例示化合物活體内活化GPR40從而產生抗糖尿 病功效（即胰島素增加且葡萄糖含量降低）之能力，利用每 一化合物完成4天腹膜腔内葡萄糖耐受測試（ipGTT)研究。 單獨圈養雄性Balb/c(Albino小鼠）小鼠（8至9週齡）並隨意 餵養正常齧齒類飼餵飲食及水。對動物進行稱重並藉由體 重隨機化且記錄每日體重。在研究開始時，使用具有曱基 纖維素及吐溫（tween)-80之調配物對動物每天經口給予一 次達3天。在4天IPGTT研究之前之當夜，使動物在清潔籠 中禁食過夜。在IPGTT(第4天）早上，在IPGTT之前60分鐘 對動物經口給予單獨化合物或媒劑（葡萄糖2 g/kg，腹膜 内）。在葡萄糖激發後 0 min、3 min、7 min、15 min、30 min及60 min自尾部血·液測定血糖含量。分離血漿並使用 其評估各自胰島素含量。對於每一治療而言，使用自t=0 至t=60 min之血糖漂移曲線對曲線下面積（AUC)進行積 分。相對於媒劑群組之AUC，根據化合物之AUC資料計算 葡萄糖降低百分比。以0.03 mg/kg、0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、1.0 mg/kg、或3.0 mg/kg經口投與測試化合物，且 以10 mg/kg投與陽性對照。各濃度之實例1之化合物或陽 性對照在GTT期間之3分鐘時間點時未顯著降低葡萄糖含 量。相反，在7分鐘時間點時利用0.3 mg/kg、1 ·0 mg/kg及 3.0 mg/kg劑量之實例1化合物及陽性對照及在15分鐘時間 點時利用 0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、1.0 mg/kg 及 3.0 mg/kg劑 量之實例1化合物及陽性對照會顯著降低葡萄糖含量。在 30分鐘及60分鐘時間點時，所有劑量之實例1化合物及陽

S 150530.doc -63- 201124415 性對照均顯著降低葡萄糖含量。基於葡萄糖降低之AUC的 實例1化合物的ED50係0.09 mg/kg。在此研究中，在與 GPR40活化一致之3分鐘時間點時以1·0 mg/kg及3.0 mg/kg 劑量之實例1化合物顯著升高膜島素含量。此分析結果支 持化合物之GPR-40活化，其中在活體内產生抗糖尿病功 效。 150530.doc -64-

Claims (1)

1. 201124415 七、申請專利範圍： 1. 一種下式之化合物

   或其醫藥上可接受之鹽； 其中： Ri係選自由Η、F及C1組成之群 R2係選自由Η、Ci-3烷基、CF 之群； ' 〇CH3、F、及Cl組成 R4及R4a各自獨立地 CF3、及F組成之群，其 一者係Η ; 選自由Η、〇Ch3、Cl-3烷基、 中選自由R4及尺^組成之群之至少 Rs係 Η或 0CCH3 ;X係選自由-ch(r3)ch2--c(o)ch2-組成之群； C(R3)=CH-、-N(R7)CH2-及 R3係選自由H&c】-3烷基組成之群；且 R7係選自由H、Ci.3烷基、及笨基組成之群 2.如請求項1之化合物或其鹽，其中X係選自由 、-C(R3)=CH-及-CH(R3)CH2組成之群。 -N(R7)CH2- 3.如請求項1或2中任一項之化合物或其鹽 •CCRo^CH- 〇 其中X係 4.如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽 由Η及CH3組成之群。 ’其中R3係選自 150530.doc 201124415 5.如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽， 6·如請求項1或2中任一項之化合物或其 -N(R7)CH2-。 7. 如請求項6之化合物或其鹽，其中R7係選 基組成之群。 8. 如請求項7之化合物或其鹽，其中 9·如請求項1至8中任一項之化合物或其鹽， 由〇CH3、CH3、CF3及F組成之群。 1〇_如請求項1至9中任一項之化合物或其鹽， 由Η及C1組成之群。 11. 如請求項1至8中任一項之化合物或其鹽， 自係Η。 12. 如請求項丨至u中任一項之化合物或其鹽 自由Η、〇CH3、CH3及CF3組成之群。 13. 如請求項丨至12中任一項之化合物或其鹽， 14. 如請求項1至13中任一項之化合物或其 C=CCH3。 15. 如請求項1至13中任一項之化合物或其鹽 自由F及C1組成之群；且尺5係11。 16. 如請求項丨至14中任一項之化合物或其鹽’ 17. 如請求項1至14中任一項之化合物或其鹽 物係S異構體。 18. 如請求項1至17中任一項之化合物或其鹽 物係醫藥上可接受之鹽。 J50530.doc 其中R3係Η。 鹽，其中X係 自由Η、Cw烷 〇 其中R4係選自 其中R4a係選自 其中R4及R4a各 ，其中r2係選 其中112係11。 鹽，其中R5係 ，其中Ri係選 其中1^係11。 ，其中該化合 ，其中該化合 201124415 19. 一種醫藥組合物，其包含醫 種如請求項1至17中任一項、可接欠之載劊及至少一 之鹽。 匕5物或其醫藥上可接受 20.如請求項19之醫藥組合物，苴' 劑。 ^進一步包含另一醫藥製 21_ —種治療哺乳動物之糖尿病的方法， 物投與如請求項1至1 7申任—項 其包括向該哺乳動 接受之鹽的步驟。 之化合物或其醫藥上可 合物或其醫藥 上可接受之 22. 如請求項1至17中任一項之化 鹽’其用作療法。 23. 如清求項1至彳紅 — 哨1主17中任一項之化合物， 病。 用於治療糖尿 24· —種具有下式之化合物，

   或其醫藥上可接受之鹽。 25. —種具有下式之化合物，

   或其醫藥上可接受之鹽。 26. —種具有下式之中間體化合物， 150530.doc 201124415

   或其鹽； 其中： Ri係選自由Η、F及C1組成之群. R2係選自由H、Cl.3烧基、CF3、〇CH3、F、及C1組成 之群； R4及R4a各自獨立地選自由H、〇Ch3、Cl 3烷基、 CF3、及F組成之群，其中選自由R^R4a組成之群之至少 一者係Η ; R5係Η或C三CCH3; I係選自由C1-3烷基組成之群； X係選自由-CH(r3)CH2_、…N(R7)CH2及 -c(o)ch2-組成之群； I係選自由H&C1·3烷基組成之群；且 b係選自由Η、Cl·3烷基、c(〇)〇Ci *烷基及苯基組成 之群。 27·如請求項26之化合物或其鹽，其令R^f(：sCCH3。 28.如請求項26之化合物或其鹽’其中心係選自由卩及〇組 成之群；且R5係Η。 150530.doc 201124415 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   I50530.doc