TWI757720B - 氧雜二環庚烷前藥 - Google Patents
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Abstract
本發明提供具有以下結構之化合物：
。
Description
本發明係關於氧雜二環庚烷前藥。
已檢查類視黃素(維生素A的代謝物)在治療上可對抗多種腫瘤，包括神經膠質瘤(Yung等人，1996)。核受體共抑制劑(N-CoR)與類視黃素受體密切相關且在配位體結合至受體時被釋放(Bastien等人，2004)。抗磷酸酶藉由阻止蛋白質磷酸酶-1及蛋白質磷酸酶-2A(PP2A)的作用而增加N-CoR的磷酸化形式且促進其隨後的細胞質移位(Hermanson等人，2002)。
磷酸酶抑制劑斑蝥素(cantharidin)具有針對人類肝臟癌症(肝癌)及上胃腸道癌症的抗腫瘤活性，但對泌尿道具有毒性(Wang,1989)。斑蝥素充當蛋白質磷酸酶抑制劑，其促使具有此類型化學結構的化合物受到更普遍的關注(Li及Casida 1992)。先前已發現較簡單的同類物及其水解產物(可作為除草劑草多索(Endothal)市購)具有肝毒性(Graziani及Casida,1997)。結合研究已顯示，某些斑蝥素同源物對蛋白質磷酸酶-2A直接產生作用且對蛋白質磷酸酶-1間接產生作用(Honkanen等人，1993；Li等人，1993)。在此類型化合物的已知同類物中，已發現僅親本斑蝥素及其雙(去甲基)-衍生物去甲斑蝥素具有用作抗癌藥物的任何用途且僅去甲斑蝥素用作抗贅生劑(Tsauer等人，1997)。
儘管獲得此等成功，但已根據抗腫瘤或細胞毒性活性篩選出的此類
型化合物很少。當前，明顯需要開發比上述已知物質具有更多活性、更少毒性及更特異性作用的蛋白質磷酸酶抑制劑。特定而言，對於諸如兒童及成人之高分級惡性神經膠質瘤之疾病存在此需要。
瀰漫性內因性腦橋神經膠質瘤(Diffuse intrinsic pontine glioma；DIPG)為兒童腦幹之不可手術型癌症，就其而言，無除輻射之外的療法提供生命之任何延長，最佳照護下的存活期為約12個月。佐劑化學療法的多項試驗未得到顯著改善的結果(Warren等人，2011；Hawkins等人，2011)。美國每年診斷出約300例新個案。多形性膠質母細胞瘤(GBM)為侵襲性腦癌，美國每年約20,000個成人出現此腦癌，其標準療法(初始為手術，隨後為6週的輻射+替莫唑胺(temozolomide)，隨後為每日口服替莫唑胺)僅使平均壽命延長不到一年至約18個月，儘管實驗性療法的測試為50年(Stupp等人，2009)。對於此等神經膠質瘤急需新穎療法。
用於治療癌症的多種化學治療劑展現重度毒性，對患者產生非所需的副作用且因可安全投與之劑量受到限制而降低功效。活體內轉化成活性藥物的前藥可提供優於親本藥物的許多優勢，諸如溶解度增加、穩定性增強、生物可用性改良、副作用減少、選擇性更佳及藥物進入某些組織改良。前藥活化可涉及多種酶，其經由多種機制發揮作用，包括水解活化(Yang,Y.等人，2011)。涉及前藥水解活化的酶包括羧酯酶及醯胺酶。
草多索為7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸的俗名。其為PP2A抑制劑，PP2A為存在於植物與動物中的涉及蛋白質去磷酸化之酶。草多索在結構上類似於斑蝥素，斑蝥素為許多斑蝥種所分泌的化合物。草多索已知為許多農業情形下所用的活性除葉劑及強效接觸除草劑。其有效地視為收穫前乾燥劑及選擇性萌芽前除草劑。已針對有限數目個人類癌細胞株，對
草多索加以測試(Thiery J.P.等人，1999)。
本發明提供具有以下結構之化合物：
其中X為OR1、NR2R3、OH、O-烷基、O-烯基、O-炔基、O-芳基、O-烷基芳基、O-雜芳基、
其中R1為H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、雜芳基、烷基芳基、(C1-C4烷基)-O(CO)R4、(C1-C4烷基)-O(CO)OR4、O(C1-C4烷基)-OP(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R4)2、(C1-C4烷基)NR4R5、(C1-C4烷基)NC(O)R4、(C1-C4烷基)C(O)OR4、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R4、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR4R5、
R2及R3各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、雜芳基、(C1-C4烷基)-O(CO)R4、(C1-C4烷基)-O(CO)OR4、O(C1-C4烷基)-OP(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R4)2、(C1-C4烷基)NR4R5、(C1-C4烷
基)NC(O)R4、(C1-C4烷基)C(O)OR4、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R4、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR4R5、
R17為H、烷基、羥基烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、C(O)O-t-Bu或-CH2CN；R18為H或烷基；R19為(C1-C4烷基)-O(CO)R4、(C1-C4烷基)-O(CO)OR4、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R4)2、(C1-C4烷基)NR4R5、(C1-C4烷基)NC(O)R4、(C1-C4烷基)C(O)OR4、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R4、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR4R5、
其中R4在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R5在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R6及R7在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R8在每次出現時獨立地為H、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；及
Y為OR9或NR10R11，其中R9為H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、雜芳基、烷基芳基、(C1-C4烷基)-O(CO)R12、(C1-C4烷基)-O(CO)OR12、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R12)2、(C1-C4烷基)NR12R13、(C1-C4烷基)NC(O)R12、(C1-C4烷基)C(O)OR12、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R12、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR12R13、
R10為H；及R11為(C1-C4烷基)-O(CO)R12、(C1-C4烷基)-O(CO)OR12、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R12)2、(C1-C4烷基)NR12R13、(C1-C4烷基)NC(O)R12、(C1-C4烷基)C(O)OR12、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R12、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR12R13、
其中R12在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R13在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；
其中R14及R15在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R16在每次出現時獨立地為H、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基，其中若Y為OR9，其中R9為H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、雜芳基、烷基芳基，則X為
或
，且
若X為
，其中R17為CH3，則X不為-O(C4烷基)-OP(O)(OEt)2或-NH(C4烷基)-OP(O)(OEt)2，或該化合物之鹽或酯。
本發明亦提供具有以下結構之化合物：
其中R20及R21各自獨立地為H、烷基、羥基烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基或雜芳基，或該化合物之鹽或酯。
本發明亦提供具有以下結構之化合物：
其中X'為OH、O(烷基)或NR22R23；
R22為H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基或雜芳基；R23為H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基或雜芳基，或R22與R23組合而形成N-甲基哌嗪；Y'為含有至少一個胺氮的抗癌劑A且該抗癌劑上的氮直接共價鍵結至碳γ，或Y'為含有至少一個羥基氧的抗癌劑A且該抗癌劑上的氧直接共價鍵結至碳γ，或
Y'為
，其中A為含有至少一個羧酸的抗癌劑且該抗癌劑上之羧酸中的羰基碳直接共價鍵結至氧φ，且R24為H或烷基，或該化合物之鹽或酯。
圖1A：靜脈內或經口投與153至SD大鼠之後，血漿中之153的濃度對時間曲線；以及靜脈內投與153至SD大鼠之後，肝臟及腦中之153的濃度對時間曲線。
圖1B：靜脈內或經口投與153至SD大鼠之後，血漿中之草多索的濃度對時間曲線；及靜脈內投與153至SD大鼠之後，肝臟中之草多索的濃度對時間曲線。
圖1C：靜脈內或經口投與157至SD大鼠之後，血漿中之157的濃度對時間曲線；以及靜脈內投與157至SD大鼠之後，肝臟及腦中之157的濃度對時間曲線。
圖1D：靜脈內或經口投與157至SD大鼠之後，血漿中之草多索的濃度對時間曲線；及靜脈內投與157至SD大鼠之後，肝臟中之草多索的濃度
對時間曲線。
圖2A：SD大鼠(N=2/時間點)靜脈內給與1mg/kg之後，105的平均血漿及肝臟濃度-時間曲線。
圖2B：雄性SD大鼠(N=2/時間點)靜脈內給與1mg/kg 105之後，草多索之平均血漿及肝臟濃度-時間曲線。
圖2C：雄性SD大鼠(N=2/時間點)靜脈內給與1mg/kg 105之後，105及草多索的平均血漿及肝臟濃度-時間曲線。
圖3A：雄性SD大鼠(N=2/時間點)靜脈內或經口給與1.4mg/kg之後，113的平均血漿、腦及肝臟濃度-時間曲線。
圖3B：雄性SD大鼠(N=2/時間點)靜脈內給與1.4mg/kg 113之後，草多索之平均血漿及肝臟濃度-時間曲線。
圖3C：雄性SD大鼠(N=2/時間點)靜脈內給與1.4mg/kg 113之後，100的平均血漿及肝臟濃度-時間曲線。
圖3D：雄性SD大鼠(N=2/時間點)靜脈內或經口給與1.4mg/kg 113之後，113、100及草多索的平均血漿、腦及肝臟濃度-時間曲線。
圖4A：靜脈內投與100至SD大鼠之後，血漿中之100的濃度對時間曲線。
圖4B：靜脈內投與100至SD大鼠之後，腦中之100的濃度對時間曲線。
圖4C：靜脈內投與100至SD大鼠之後，肝臟中之100的濃度對時間曲線。
圖4D：靜脈內投與100至SD大鼠之後，血漿中之草多索的濃度對時間曲線。
圖4E：靜脈內投與100至SD大鼠之後，肝臟中之草多索的濃度對時間曲線。
圖5：LB151、LB100 POM及LB-100碳酸酯之肝臟S9穩定性研究結果的概述。
圖6A：顯示猴肝臟S9研究中之草多索形成的圖。
圖6B：顯示人類肝臟S9研究中之草多索形成的圖。
圖6C：顯示大鼠肝臟S9研究中之草多索形成的圖。
圖6D：顯示猴肝臟S9研究中之草多索形成的圖。
圖6E：顯示人類肝臟S9研究中之草多索形成的圖。
圖6F：顯示大鼠肝臟S9研究中之草多索形成的圖。
圖6G：顯示猴肝臟S9研究中之LB100形成的圖。
圖6H：顯示人類肝臟S9研究中之LB100形成的圖。
圖6I：顯示大鼠肝臟S9研究中之LB100形成的圖。
圖6J：顯示猴肝臟S9研究中之LB100形成的圖。
圖6K：顯示人類肝臟S9研究中之LB100形成的圖。
圖6L：顯示人類肝臟S9研究中之LB100形成的圖。
圖7：LB151、LB100 POM及LB-100碳酸酯之全血半衰期研究結果的概述。
圖8A：顯示犬全血研究中之草多索形成的圖。
圖8B：顯示人類全血研究中之草多索形成的圖。
圖8C：顯示猴全血研究中之草多索形成的圖。
圖8D：顯示大鼠全血研究中之草多索形成的圖。
圖8E：顯示犬全血研究中之LB100形成的圖。
圖8F：顯示人類全血研究中之LB100形成的圖。
圖8G：顯示猴全血研究中之LB100形成的圖。
圖8H：顯示大鼠全血研究中之LB100形成的圖。
圖9：LB151、LB100 POM及LB-100碳酸酯之MDCK-MDR1滲透性研究結果的概述。
本申請案主張2015年5月15日申請之美國臨時申請案第62/162,501號之優先權，該案的內容以引用的方式併入本文中。
在通篇本申請案中參考多個公開案。該等文獻之揭示內容在此以其全文引用之方式併入本申請案中，以便更充分地描述本發明所涉及之技術現狀。
本發明提供具有以下結構之化合物：
其中X為OR1、NR2R3、OH、O-烷基、O-烯基、O-炔基、O-芳基、O-烷基芳基、O-雜芳基、
其中R1為H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、雜芳基、烷基芳基、(C1-C4烷基)-O(CO)R4、(C1-C4烷基)-O(CO)OR4、O(C1-C4烷基)-OP(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R4)2、(C1-C4烷基)NR4R5、(C1-C4烷
基)NC(O)R4、(C1-C4烷基)C(O)OR4、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R4、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR4R5、
R2及R3各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、雜芳基、(C1-C4烷基)-O(CO)R4、(C1-C4烷基)-O(CO)OR4、O(C1-C4烷基)-OP(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R4)2、(C1-C4烷基)NR4R5、(C1-C4烷基)NC(O)R4、(C1-C4烷基)C(O)OR4、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R4、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR4R5、
R17為H、烷基、羥基烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、C(O)O-t-Bu或-CH2CN；R18為H或烷基；R19為(C1-C4烷基)-O(CO)R4、(C1-C4烷基)-O(CO)OR4、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R4)2、(C1-C4烷基)NR4R5、(C1-C4烷基)NC(O)R4、(C1-C4烷基)C(O)OR4、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R4、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR4R5、
其中R4在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R5在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R6及R7在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R8在每次出現時獨立地為H、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；及Y為OR9或NR10R11，其中R9為H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、雜芳基、烷基芳基、(C1-C4烷基)-O(CO)R12、(C1-C4烷基)-O(CO)OR12、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R12)2、(C1-C4烷基)NR12R13、(C1-C4烷基)NC(O)R12、(C1-C4烷基)C(O)OR12、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R12、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR12R13、
R10為H；及R11為(C1-C4烷基)-O(CO)R12、(C1-C4烷基)-O(CO)OR12、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR12)2、
(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R12)2、(C1-C4烷基)NR12R13、(C1-C4烷基)NC(O)R12、(C1-C4烷基)C(O)OR12、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R12、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR12R13、
其中R12在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R13在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R14及R15在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R16在每次出現時獨立地為H、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基，其中若Y為OR9，其中R9為H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、雜芳基、烷基芳基，則X為
或
，及
若X為
，其中R17為CH3，則X不為-O(C4烷基)-OP(O)(OEt)2或-NH(C4烷基)-OP(O)(OEt)2，或該化合物之鹽或酯。在一些實施例中，Y為OR9或NR10R11，其中R9為H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、雜芳基、烷基芳基、(C1-C4烷基)-O(CO)R12、(C1-C4烷基)-O(CO)OR12、(C1-C4烷基)-
OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R12)2、(C1-C4烷基)NR12R13、(C1-C4烷基)NC(O)R12、(C1-C4烷基)C(O)OR12、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R12、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR12R13、
R10為H；及R11為(C1-C4烷基)-O(CO)R12、(C1-C4烷基)-O(CO)OR12、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R12)2、(C1-C4烷基)NR12R13、(C1-C4烷基)NC(O)R12、(C1-C4烷基)C(O)OR12、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R12、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR12R13、
其中R12在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R13在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R14及R15在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R16在每次出現時獨立地為H、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基。
在一些實施例中，X為OR1或NR2R3，其中R1為H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、雜芳基、烷基芳基、(C1-C4烷基)-O(CO)R4、(C1-C4烷基)-O(CO)OR4、O(C1-C4烷基)-OP(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R4)2、(C1-C4烷基)NR4R5、(C1-C4烷基)NC(O)R4、(C1-C4烷基)C(O)OR4、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R4、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR4R5、
R2及R3各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、雜芳基、(C1-C4烷基)-O(CO)R4、(C1-C4烷基)-O(CO)OR4、O(C1-C4烷基)-OP(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R4)2、(C1-C4烷基)NR4R5、(C1-C4烷基)NC(O)R4、(C1-C4烷基)C(O)OR4、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R4、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR4R5、
其中R4在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R5在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R6及R7在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜
芳基；其中R8在每次出現時獨立地為H、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基。
在一些實施例中，X為OH、O-烷基、O-烯基、O-炔基、O-芳基、O-烷基芳基、O-雜芳基；及Y為OR9或NR10R11，其中R9為(C1-C4烷基)-O(CO)R12、(C1-C4烷基)-O(CO)OR12、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R12)2、(C1-C4烷基)NR12R13、(C1-C4烷基)NC(O)R12、(C1-C4烷基)C(O)OR12、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R12、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR12R13、
R10為H；及R11為(C1-C4烷基)-O(CO)R12、(C1-C4烷基)-O(CO)OR12、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R12)2、(C1-C4烷基)NR12R13、(C1-C4烷基)NC(O)R12、(C1-C4烷基)C(O)OR12、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R12、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR12R13、
其中R12在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳
基；其中R13在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R14及R15在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R16在每次出現時獨立地為H、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基。
在一些實施例中，化合物具有以下結構：
其中各n=0-19，m=0-8且o=0-6；Y為OR9或NR10R11，其中R9為(C1-C4烷基)-O(CO)R12、(C1-C4烷基)-O(CO)OR12、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R12)2、(C1-C4烷基)NR12R13、(C1-C4烷基)NC(O)R12、(C1-C4烷基)C(O)OR12、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R12、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR12R13、
R10為H；及R11為(C1-C4烷基)-O(CO)R12、(C1-C4烷基)-O(CO)OR12、(C1-C4烷
基)-OP(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R12)2、(C1-C4烷基)NR12R13、(C1-C4烷基)NC(O)R12、(C1-C4烷基)C(O)OR12、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R12、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR12R13、
其中R12在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R13在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R14及R15在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R16在每次出現時獨立地為H、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基。
在一些實施例中，化合物具有以下結構：
其中各n=0-19，m=0-8且o=0-6；Y為OR9，
其中R9為
、
、
、
、
、
其中R12在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R13在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R14及R15在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R16在每次出現時獨立地為H、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；Z為胺基酸取代基；及AA為胺基酸部分。
在一些實施例中，化合物具有以下結構：
及Y為OR9，
其中R9為
、
、
、
、
、
其中R12在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳
基；其中R13在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R14及R15在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R16在每次出現時獨立地為H、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；Z為胺基酸取代基；及AA為胺基酸部分。
在一些實施例中，化合物具有以下結構：
其中各n=0-19，m=0-8且o=0-6；Y為NR10R11，其中R10為H；及
R11為
、
、
、
、
、
、
其中R12在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R13在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R14及R15在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R16在每次出現時獨立地為H、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；Z為胺基酸取代基；及AA為胺基酸部分。
在一些實施例中，化合物具有以下結構：
或
；及Y為NR10R11，其中R10為H；及
R11為
、
、
、
、
、
、
其中R12在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R13在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R14及R15在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；
其中R16在每次出現時獨立地為H、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；Z為胺基酸取代基；及AA為胺基酸部分。
在一些實施例中，化合物具有以下結構：
其中R17為H、烷基、羥基烷基、烯基或烷基芳基；Y為OR9或NR10R11，其中R9為(C1-C4烷基)-O(CO)R12、(C1-C4烷基)-O(CO)OR12、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R12)2、(C1-C4烷基)NR12R13、(C1-C4烷基)NC(O)R12、(C1-C4烷基)C(O)OR12、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R12、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR12R13、
R10為H；及R11為(C1-C4烷基)-O(CO)R12、(C1-C4烷基)-O(CO)OR12、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R12)2、(C1-C4烷基)NR12R13、(C1-C4烷基)NC(O)R12、(C1-C4烷基)C(O)OR12、(C1-C4烷基)OC(O)芳基
(C1-C4烷基)P(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R12、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR12R13、
其中R12在每次出現時獨立地為H、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R13在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R14及R15在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R16在每次出現時獨立地為H、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基。
在一些實施例中，化合物具有以下結構：
其中R17為H、烷基、羥基烷基、烯基或烷基芳基；及Y為OR9，其中R9為
、
、
、
、
、
其中R12在每次出現時獨立地為H、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R13在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R14及R15在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R16在每次出現時獨立地為H、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；Z為胺基酸取代基；及AA為胺基酸部分。
在一些實施例中，化合物具有以下結構：
其中R17為H、甲基、乙基、CH2CH2OH、CH2(苯基)；及Y為OR9，其中R9為
、
、
、
、
、
其中R12在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R13在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R14及R15在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或
雜芳基；其中R16在每次出現時獨立地為H、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；Z為胺基酸取代基；及AA為胺基酸部分。
在一些實施例中，化合物具有以下結構：
其中Y為OR9，
其中R9為
、
、
、
、
、
其中R12在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R13在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R14及R15在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R16在每次出現時獨立地為H、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；Z為胺基酸取代基；及AA為胺基酸部分。
在一些實施例中，化合物具有以下結構：
其中R17為H、烷基、羥基烷基、烯基或烷基芳基；及Y為NR10R11，其中R10為H；及
R11為
、
、
、
、
、
、
其中R12在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R13在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R14及R15在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R16在每次出現時獨立地為H、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；Z為胺基酸取代基；及AA為胺基酸部分。
在一些實施例中，化合物具有以下結構：
其中
R17為H、甲基、乙基、CH2CH2OH、CH2(苯基)；及Y為NR10R11，其中R10為H；及
R11為
、
、
、
、
、
、
其中R12在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R13在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R14及R15在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R16在每次出現時獨立地為H、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基
或雜芳基；Z為胺基酸取代基；及AA為胺基酸部分。
在一些實施例中，化合物具有以下結構：
其中Y為NR10R11，其中R10為H；及
R11為
、
、
、
、
、
、
其中R12在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R13在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R14及R15在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R16在每次出現時獨立地為H、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；Z為胺基酸取代基；及AA為胺基酸部分。
在一些實施例中，提供化合物，其中X為OR1或NR2R3，其中R1為(C1-C4烷基)-O(CO)R4、(C1-C4烷基)-O(CO)OR4、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R4)2、(C1-C4烷基)NR4R5、(C1-C4烷基)NC(O)R4、(C1-C4烷基)C(O)OR4、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R4、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR4R5、
R2為H；及R3為(C1-C4烷基)-O(CO)R4、(C1-C4烷基)-O(CO)OR4、(C1-C4烷基)-
OP(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R4)2、(C1-C4烷基)NR4R5、(C1-C4烷基)NC(O)R4、(C1-C4烷基)C(O)OR4、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R4、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR4R5、
其中R4在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R5在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R6及R7在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R8在每次出現時獨立地為H、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；Y為OR9或NR10R11，其中R9為(C1-C4烷基)-O(CO)R12、(C1-C4烷基)-O(CO)OR12、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R12)2、(C1-C4烷基)NR12R13、(C1-C4烷基)NC(O)R12、(C1-C4烷基)C(O)OR12、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R12、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR12R13、
R10為H；R11為(C1-C4烷基)-O(CO)R12、(C1-C4烷基)-O(CO)OR12、O(C1-C4烷基)-OP(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R12)2、(C1-C4烷基)NR12R13、(C1-C4烷基)NC(O)R12、(C1-C4烷基)C(O)OR12、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R12、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR12R13、
其中R12在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R13在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R14及R15在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R16在每次出現時獨立地為H、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基。
在一些實施例中，提供化合物，其中X為OR1，其中R1為(C1-C4烷基)-O(CO)R4、(C1-C4烷基)-O(CO)OR4、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R4)2、(C1-C4烷基)NR4R5、(C1-C4烷基)NC(O)R4、(C1-C4烷基)C(O)OR4、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4
烷基)P(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R4、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR4R5、
其中R4在每次出現時獨立地為H、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R5在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R6及R7在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R8在每次出現時獨立地為H、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；Y為OR9，其中R9為(C1-C4烷基)-O(CO)R12、(C1-C4烷基)-O(CO)OR12、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R12)2、(C1-C4烷基)NR12R13、(C1-C4烷基)NC(O)R12、(C1-C4烷基)C(O)OR12、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R12、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR12R13、
其中R12在每次出現時獨立地為H、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R13在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳
基；其中R14及R15在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R16在每次出現時獨立地為H、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基。在一些實施例中，提供化合物，其中X為OR1，其中R1為(C1-C4烷基)-O(CO)R4、(C1-C4烷基)-O(CO)OR4、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R4)2、(C1-C4烷基)NR4R5、(C1-C4烷基)NC(O)R4、(C1-C4烷基)C(O)OR4、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R4、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR4R5、
其中R4在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R8在每次出現時獨立地為H、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R6及R7在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R8在每次出現時獨立地為H、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；Y為NR10R11，
其中R10為H；R11為(C1-C4烷基)-O(CO)R12、(C1-C4烷基)-O(CO)OR12、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R12)2、(C1-C4烷基)NR12R13、(C1-C4烷基)NC(O)R12、(C1-C4烷基)C(O)OR12、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R12、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR12R13、
其中R12在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R13在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R14及R15在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R16在每次出現時獨立地為H、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基。
在一些實施例中，提供化合物，其中X為NR2R3，其中R2為H；及R3為(C1-C4烷基)-O(CO)R4、(C1-C4烷基)-O(CO)OR4、(C1-C4烷基)-
OP(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R4)2、(C1-C4烷基)NR4R5、(C1-C4烷基)NC(O)R4、(C1-C4烷基)C(O)OR4、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R4、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR4R5、
其中R4在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R5在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R6及R7在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R8在每次出現時獨立地為H、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；Y為NR10R11，其中R10為H；R11為(C1-C4烷基)-O(CO)R12、(C1-C4烷基)-O(CO)OR12、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R12)2、(C1-C4烷基)NR12R13、(C1-C4烷基)NC(O)R12、(C1-C4烷基)C(O)OR12、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R12、(C1-C4
烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR12R13、
其中R12在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R13在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R14及R15在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R16在每次出現時獨立地為H、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基。
在一些實施例中，提供化合物，其中R9為
在一些實施例中，提供化合物，其中R9為
在一些實施例中，提供化合物，其中R9為
在一些實施例中，提供化合物，其中R9為
在一些實施例中，提供化合物，其中R10為H；且R11為
在一些實施例中，提供化合物，其中R10為H；且R11為
在一些實施例中，提供化合物，其中R10為H；且R11為
在一些實施例中，提供化合物，其中R10為H；且R11為
在一些實施例中，提供化合物，其中R1及R9各自獨立地為
在一些實施例中，提供化合物，其中R1及R9各自獨立地為
在一些實施例中，提供化合物，其中R1及R9各自獨立地為
在一些實施例中，提供化合物，其中R1及R9各自獨立地為
在一些實施例中，提供化合物，其中R3及R11各自獨立地為
在一些實施例中，提供化合物，其中R3及R11各自獨立地為
在一些實施例中，提供化合物，其中R3及R11各自獨立地為
在一些實施例中，提供化合物，其中R3及R11各自獨立地為
在一些實施例中，化合物具有以下結構：
其中R9為
在一些實施例中，化合物具有以下結構：
其中R11為
在一些實施例中，化合物具有以下結構：
或
，其中R9為
在一些實施例中，化合物具有以下結構：
其中R11為
在一些實施例中，化合物具有以下結構：
其中R11為
在一些實施例中，化合物具有以下結構：
其中R18為H或烷基；R19為(C1-C4烷基)-O(CO)R4、(C1-C4烷基)-O(CO)OR4、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R4)2、(C1-C4烷基)NR4R5、(C1-C4烷基)NC(O)R4、(C1-C4烷基)C(O)OR4、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R4、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR4R5、
其中R4在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；
其中R5在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R6及R7在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R8在每次出現時獨立地為H、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；及R9為H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、雜芳基、烷基芳基、(C1-C4烷基)-O(CO)R12、(C1-C4烷基)-O(CO)OR12、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R12)2、(C1-C4烷基)NR12R13、(C1-C4烷基)NC(O)R12、(C1-C4烷基)C(O)OR12、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R12、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR12R13、
其中R12在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R13在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；或該化合物之鹽或酯。
在一些實施例中，化合物具有以下結構：
其中R18為H或烷基；R19為(C1-C4烷基)-O(CO)R4、(C1-C4烷基)-O(CO)OR4、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R4)2、(C1-C4烷基)NR4R5、(C1-C4烷基)NC(O)R4、(C1-C4烷基)C(O)OR4、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R4、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR4R5、
其中R4在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R5在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R6及R7在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；其中R8在每次出現時獨立地為H、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；及R9為H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、雜芳基或烷基芳基。
在一些實施例中，提供化合物，其中R9為H或烷基。
在一些實施例中，提供化合物，其中R9為-H、
-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3，或-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH2CH2CH2CH3。
在一些實施例中，提供化合物，其中R18為-H或-CH3；及R19為(C1-C4烷基)-O(CO)R4或(C1-C4烷基)-O(CO)OR4。
在一些實施例中，提供化合物，其中R18為-H或-CH3；及R19為-CH2 -O(CO)CH3、-CH(CH3)-O(CO)CH3、-CH2 -O(CO)OCH3、-CH(CH3)-O(CO)OCH3。
在一些實施例中，提供化合物，其中R9為
本發明亦提供具有以下結構之化合物：
其中R17為H、烷基、羥基烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、C(O)O-t-Bu或-CH2CN；Y為OR9，其中R9為(C1-C4烷基)-O(CO)R12或(C1-C4烷基)-O(CO)OR12，其中R12在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基。
在一些實施例中，提供化合物，其中R17為H、甲基、乙基、CH2CH2OH、CH2(苯基)；及Y為OR9，其中R9為(C1-C4烷基)-O(CO)R12或(C1-C4烷基)-O(CO)OR12，其中R12在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基。
在一些實施例中，提供化合物，其中R17為H、甲基、乙基、CH2CH2OH、CH2(苯基)；及Y為OR9，其中R9為(C1-C4烷基)-O(CO)R12或(C1-C4烷基)-O(CO)OR12，其中R12在每次出現時為烷基。
在一些實施例中，提供化合物，其中R17為甲基；及Y為OR9，其中R9為(C1-C4烷基)-O(CO)R12或(C1-C4烷基)-O(CO)OR12，其中R12在每次出現時為烷基。
在一些實施例中，化合物具有以下結構：
或該化合物之鹽。
在一些實施例中，化合物具有以下結構：
或該化合物之鹽。
本發明亦提供具有以下結構之化合物：
其中R20及R21各自獨立地為H、烷基、羥基烷基、烯基、炔基、芳
基、烷基芳基或雜芳基，或該化合物之鹽或酯。
在一些實施例中，提供上述化合物，其中R20及R21各自獨立地為H、甲基、乙基、CH2CH2OH或CH2(苯基)。
在一些實施例中，提供上述化合物，其中R20與R21均為H。
在一些實施例中，提供上述化合物，其中R20與R21均為甲基。
本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及抗癌劑，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，其中醫藥學上可接受之載劑包含脂質體。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，其中化合物包含於脂質體或微球體中，或化合物及抗癌劑包含於脂質體或微球體中。
本發明亦提供一種活體內遞送草多索至個體中之靶細胞的方法，該方法包含向該個體投與本發明化合物，其中化合物中之一或兩個鍵在個體中發生活體內水解分裂，以便藉此遞送草多索至個體中之靶細胞。
在上述方法的一些實施例中，化合物具有以下結構：
鍵α與鍵β中之一或兩者在個體中發生活體內水解分裂。
在上述方法的一些實施例中，化合物具有以下結構：
其中鍵χ、δ、ε及Φ中之一或多者在個體中發生活體內水解分裂。
在上述方法的一些實施例中，其中遞送草多索至個體中之靶細胞有效治療罹患疾病之個體的該疾病。
在上述方法的一些實施例中，其中該疾病為癌症。
在上述方法的一些實施例中，其中該癌症為乳癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝癌、卵巢腺癌、胰臟癌、前列腺癌、前骨髓細胞性白血病、慢性骨髓細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、卵巢癌、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)或霍奇金氏淋巴瘤。
在上述方法的一些實施例中，其中該癌症為腦癌。
在上述方法的一些實施例中，其中該腦癌為神經膠質瘤、毛細胞型星形細胞瘤、低等級瀰漫性星形細胞瘤、退行性(anaplastic)星形細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、室管膜瘤、腦膜瘤、腦垂體腫瘤、原發性CNS淋巴瘤、神經管胚細胞瘤、顱咽管瘤或瀰漫性內因性腦橋神經膠質瘤。
在上述方法的一些實施例中，進一步包含向個體投與抗癌劑。
在上述方法的一些實施例中，其中該抗癌劑係選自x-輻射或電離輻射。
在上述方法的一些實施例中，其中該靶細胞為癌細胞。
在上述方法的一些實施例中，其中該癌細胞為乳癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝癌、卵巢腺癌、胰臟癌、前列腺癌、前骨髓細胞性白血病、慢性骨髓細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、卵巢癌、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤或霍奇金氏淋巴瘤細胞。
在上述方法的一些實施例中，其中該癌細胞為腦癌細胞。
在上述方法的一些實施例中，其中該腦癌細胞為神經膠質瘤、毛細胞型星形細胞瘤、低等級瀰漫性星形細胞瘤、退行性星形細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、室管膜瘤、腦膜瘤、腦垂體腫瘤、原發性CNS淋巴瘤、神經管胚細胞瘤、顱咽管瘤或瀰漫性內因性腦橋神經膠質瘤細胞。
在上述方法的一些實施例中，其中該靶細胞位於個體的腦中。
在上述方法的一些實施例中，其中草多索係遞送至個體之腦中的靶細胞。
在上述方法的一些實施例中，α及/或β鍵的水解分裂係藉由個體中的羧酯酶或醯胺酶促進。
在上述方法的一些實施例中，其中χ、δ、ε及Φ鍵的水解分裂係藉由個體中的羧酯酶或醯胺酶促進。
本發明亦提供具有以下結構之化合物：
其中X'為OH、O(烷基)或NR22R23；R22為H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基或雜芳基；R23為H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基或雜芳基，或R22與R23組合而形成N-甲基哌嗪；Y'為含有至少一個胺氮的抗癌劑A且該抗癌劑上的氮直接共價鍵結至碳γ，或Y'為含有至少一個羥基氧的抗癌劑A且該抗癌劑上的氧直接共價鍵結至碳γ，或
Y'為
，其中A為含有至少一個羧酸的抗癌劑且該抗癌劑上之羧酸中的羰基碳直接共價鍵結至氧φ，且R24為H或烷基，或該化合物之鹽或酯。
在一些實施例中，化合物具有以下結構：
其中A為含有至少一個胺氮的抗癌劑且該抗癌劑上的氮直接共價鍵結至碳γ，或A為含有至少一個羥基氧的抗癌劑且該抗癌劑上的氧直接共價鍵結至碳γ。
在一些實施例中，化合物具有以下結構：
其中A為含有至少一個胺氮的抗癌劑且該抗癌劑上的氮直接共價鍵結至碳γ，或A為含有至少一個羥基氧的抗癌劑且該抗癌劑上的氧直接共價鍵結至碳γ。
在一些實施例中，化合物具有以下結構：
其中Q為NH或O；R22為H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基或雜芳基；R23為H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基或雜芳基，或R22與R23組合而形成N-甲基哌嗪；R24為H或烷基；及A為含有至少一個羧酸或一級醯胺的抗癌劑且該抗癌劑上之羧酸或一級醯胺中的羰基碳直接共價鍵結至Q，或該化合物之鹽或酯。
在一些實施例中，化合物具有以下結構：
其中R22為H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基或雜芳基；R23為H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基或雜芳基，或R24為H或烷基；及A為含有至少一個羧酸的抗癌劑且該抗癌劑上之羧酸中的羰基碳直接共價鍵結至氧φ，或A為含有至少一個一級醯胺的抗癌劑且該抗癌劑上之一級醯胺中的羰基碳直接共價鍵結至氮φ，或該化合物之鹽或酯。
在一些實施例中，化合物具有以下結構：
其中R24為H或烷基；及A為含有至少一個羧酸的抗癌劑且該抗癌劑上之羧酸中的羰基碳直接共價鍵結至氧φ，或A為含有至少一個一級醯胺的抗癌劑且該抗癌劑上之一級醯胺中的羰基碳直接共價鍵結至氮φ，或或該化合物之鹽或酯。
在一些實施例中，提供上述化合物，其中A為腺嘌呤(adenine)、恩
曲他濱(emtricitabine)、伐普肽(vapreotide)、曲沙他濱(troxacitabine)、曲普瑞林(triptorelin)、曲美沙特葡糖醛酸鹽(trimetrexate glucuronate)、曲美沙特(trimetrexate)、替吡法尼(tipifarnib)、噻唑呋林(tiazofurin)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、角鯊胺乳酸鹽(squalamine lactate)、吡曲克辛羥乙磺酸鹽(piritrexim isethionate)、噴曲肽(pentetreotide)、培美曲塞(pemetrexed)、培得星(peldesine)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、奈拉濱(nelarabine)、丙脒腙(mitoguazone)、胺基乙醯丙酸甲酯(methyl aminolevulinate)、甲胺喋呤(methotrexate)、美法侖(melphalan)、亮丙立德(leuprolide)、蘭瑞肽(lanreotide)、艾達黴素(idarubicin)、組織胺(histamine)、高德林(goderelin)、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、吉西他濱(gemcitabine)、氟達拉賓(fludarabine)、表柔比星(epirubicin)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、小紅莓(doxorubicin)、地西他濱(decitabine)、5-氮雜-2'-脫氧胞苷、道諾黴素(daunorubicin)、放線菌素d(dactinomycin)、阿糖胞苷(cytarabine)、氯法拉濱(clofarabine)、克拉屈濱(cladribine)、克寧肽(cliengtide)、西曲瑞克乙酸鹽(cetrorelix acetate)、西曲瑞克(cetrorelix)、博萊黴素(bleomycin)、阿紮胞苷(azacitidine)、胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)、胺基格魯醯胺(aminogluthethimide)、阿米福汀(amifostine)、阿巴瑞克(abarelix)、阿米福汀(amifostine)、阿巴瑞克(abarelix)、苯丁胺(phentermine)、可的瑞林(corticorelin)、美替羅辛(metyrosine)或單甲基奧瑞他汀E(monomethyl auristatin E；MMAE)。
在一些實施例中，提供上述化合物，其中A為阿巴瑞克、阿紮胞苷、博萊黴素、溴尿苷(broxuridine)、卡培他濱(capecitabine)、西曲瑞克、西
曲瑞克乙酸鹽、克拉屈濱、氯法拉濱、阿糖胞苷、放線菌素d、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素、地西他濱(decitabine)、多西他賽(docetaxel)、小紅莓、屈他雄酮丙酸鹽(dromostanolone propionate)、恩曲他濱(emtricitabine)、表柔比星、雌氮芥(estramustine)、依託泊苷(etoposide)、磷酸依託泊苷、氟達拉賓、氟維司群(fulvestrant)、吉西他濱、吉妥珠單抗奧唑米星、戈舍瑞林(goserelin)、戈舍瑞林乙酸鹽、伊立替康(irinotecan)、伊立替康鹽酸鹽、伊洛福芬(irofulven)、蘭瑞肽乙酸鹽、蘭瑞肽、亮丙立德、亮丙立德乙酸鹽、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、米托蒽醌(mitoxantrone)、米托蒽醌鹽酸鹽、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)、奈拉濱(nelarabine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕土匹龍(patupilone)、噴司他汀(pentostatin)、普卡黴素(plicamycin)、普替德新(plitidepsin)、卟吩姆(porfimer)、卟吩姆鈉、角鯊胺乳酸鹽、鏈脲菌素(streptozocin)、紫杉醇、坦羅莫司(temsirolimus)、替紮他濱(tezacitabine)、替尼泊苷(teniposide)、噻唑呋林(tiazofurin)、曲貝替定(trabectedin)、曲奧舒凡(treosulfan)、曲普瑞林(triptorelin)、曲沙他濱(troxacitabine)、伐柔比星(valrubicin)或唑蘇達三鹽酸鹽(zosuquidar trihydrochloride)。
在一些實施例中，提供上述化合物，其中A為阿曲汀(acitretin)、胺基乙醯丙酸、貝瑟羅汀(bexarotene)、卡鉑(carboplatin)、西曲瑞克乙酸鹽(cetrorelix acetate)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、西侖吉肽(cilengitide)、可的瑞林(corticorelin)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、依昔舒林(exisulind)、煙黴素伊立替康(fumagillin irinotecan)、美法侖、甲胺喋呤、美替羅辛、培美曲塞、噴曲肽、苯丁酸鹽、卟吩姆、舒林酸
(sulindac)、維替泊芬(verteporfin)或替莫唑胺(temozolomide)。
在一些實施例中，化合物具有以下結構：
或該化合物之鹽或酯。
在一些實施例中，化合物具有以下結構：
或該化合物之鹽或酯。
本發明亦提供活體內遞送草多索及抗癌劑至個體中之癌細胞的方法，該方法包含向個體投與本發明化合物，以便藉此遞送草多索及抗癌劑至個體之癌細胞。
在上述方法的一些實施例中，其中化合物具有以下結構：
其中鍵η在個體中發生活體內水解分裂，以便藉此遞送草多索及抗癌劑至個體中之癌細胞。
在上述方法的一些實施例中，其中A為含有至少一個胺氮的抗癌劑且抗癌劑上的氮直接共價鍵結至碳γ且η鍵的水解分裂係藉由個體中的醯胺酶促進。
在上述方法的一些實施例中，其中A為含有至少一個羥基氧的抗癌劑且抗癌劑上的氧直接共價鍵結至碳γ且η的水解分裂係藉由個體中的羧酯酶促進。
在上述方法的一些實施例中，其中化合物具有以下結構：
其中鍵κ及λ在個體中發生活體內水解分裂，以便藉此遞送草多索及抗癌劑至個體中之癌細胞。
在上述方法的一些實施例中，其中化合物具有以下結構：
其中鍵κ及λ在個體中發生活體內水解分裂，以便藉此遞送草多索及抗癌劑至個體中之癌細胞。
在上述方法的一些實施例中，其中κ鍵及/或λ鍵的水解分裂係藉由個體中的羧酯酶或醯胺酶促進。
在上述方法的一些實施例中，其中遞送草多索及抗癌劑至個體中的癌細胞有效治療罹患癌症之個體的該癌症。
在上述方法的一些實施例中，其中該癌症為乳癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝癌、卵巢腺癌、胰臟癌、前列腺癌、前骨髓細胞性白血病、慢性骨髓細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、卵巢癌、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤或霍奇金氏淋巴瘤。
在上述方法的一些實施例中，其中該癌症為腦癌。
在上述方法的一些實施例中，其中該腦癌為神經膠質瘤、毛細胞型星形細胞瘤、低等級瀰漫性星形細胞瘤、退行性星形細胞瘤、多形性膠質
母細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、室管膜瘤、腦膜瘤、腦垂體腫瘤、原發性CNS淋巴瘤、神經管胚細胞瘤、顱咽管瘤或瀰漫性內因性腦橋神經膠質瘤。
在上述方法的一些實施例中，其中該癌細胞為乳癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝癌、卵巢腺癌、胰臟癌、前列腺癌、前骨髓細胞性白血病、慢性骨髓細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、卵巢癌、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤或霍奇金氏淋巴瘤細胞。
在上述方法的一些實施例中，其中該癌細胞為腦癌細胞。
在上述方法的一些實施例中，其中該腦癌細胞為神經膠質瘤、毛細胞型星形細胞瘤、低等級瀰漫性星形細胞瘤、退行性星形細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、室管膜瘤、腦膜瘤、腦垂體腫瘤、原發性CNS淋巴瘤、神經管胚細胞瘤、顱咽管瘤或瀰漫性內因性腦橋神經膠質瘤細胞。
在上述方法的一些實施例中，其中該靶細胞位於個體的腦中。
在上述方法的一些實施例中，其中草多索及抗癌劑遞送至個體之腦中的癌細胞。
在上述方法的一些實施例中，化合物與抗癌劑共投與。
本發明提供一種治療罹患癌症之個體的方法，包含向該個體投與治療有效量之本發明化合物。
本發明提供一種增強抗癌劑在罹患癌症之個體中之抗癌活性的方法，包含向該個體投與有效增強抗癌劑之抗癌活性之量的本發明化合物。
本發明提供一種治療罹患癌症之個體的方法，包含向個體定期投
與：a)一定量的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及b)抗癌劑，其中該等量組合在一起治療個體的有效性大於相同量之各藥劑單獨投與時。
本發明提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與抗癌劑用於製備供治療罹患癌症之個體用之組合的用途，其中一定量的化合物與一定量的抗癌劑同步或同時投與。
本發明提供醫藥組合物，其包含一定量的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療罹患癌症之個體，其作為加藥療法或與抗癌劑組合，或同步、同時或伴隨進行。
在一些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用作加藥療法或與抗癌劑組合治療罹患癌症的個體。
在一些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與抗癌劑用於治療罹患癌症的個體，其中該化合物與抗癌劑同時、分開或依序投與。
在一些實施例中，含有一定量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一定量之抗癌劑的產品同時、分開或依序用於治療罹患癌症的個體。
在一些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療癌症。
在一些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與抗癌劑組合用於治療癌症。
在上述方法、用途、醫藥組合物、化合物或產物中之任一者的一些實施例中，癌症為乳癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝癌、卵巢腺癌、胰臟癌、前列腺癌、前骨髓細胞性白血病、慢性骨髓細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、卵巢癌、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤或霍奇金氏淋巴瘤。
在上述方法、用途、醫藥組合物、化合物或產物中之任一者的一些實施例中，癌症為腦癌。
在上述方法、用途、醫藥組合物、化合物或產物中之任一者的一些實施例中，腦癌為神經膠質瘤、毛細胞型星形細胞瘤、低等級瀰漫性星形細胞瘤、退行性星形細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、室管膜瘤、腦膜瘤腦垂體腫瘤、原發性CNS淋巴瘤、神經管胚細胞瘤、顱咽管瘤或瀰漫性內因性腦橋神經膠質瘤。
在上述方法、用途、醫藥組合物、化合物或產物中之任一者的一些實施例中，化合物穿越個體之血腦障壁。
在上述方法、用途、醫藥組合物、化合物或產物中之任一者的一些實施例中，化合物及/或化合物的代謝物穿越個體的血腦障壁。
本發明提供一種抑制人類個體中之癌細胞增殖或誘導其細胞凋亡的方法，包含向該個體投與：a)有效抑制癌細胞增殖或誘導癌細胞發生細胞凋亡之量的本發明化合物或該化合物之鹽，及b)有效抑制癌細胞增殖或誘導癌細胞發生細胞凋亡之量的抗癌劑。
本發明提供一種抑制過度表現轉譯控制型腫瘤蛋白質(translationally controlled tumour protein；TCTP)之人類個體中之癌細胞增殖或誘導其
發生細胞凋亡的方法，包含向個體投與：a)有效抑制癌細胞增殖或誘導癌細胞發生細胞凋亡之量的本發明化合物或該化合物之鹽，及b)有效抑制癌細胞增殖或誘導癌細胞發生細胞凋亡之量的抗癌劑。
在上述方法之一些實施例中，癌細胞不過度表現N-CoR。
在上述方法、用途、醫藥組合物、化合物或產物中之任一者的一些實施例中，抗癌劑係選自x-輻射或電離輻射。
在上述方法、用途、醫藥組合物、化合物或產物中之任一者的一些實施例中，抗癌劑係選自DNA損傷劑、DNA插入劑、微管穩定劑、微管去穩定劑、紡錘體毒素、阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維甲酸(alitertinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿米福汀(amifostin)、阿那白滯素(anakinra)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿紮胞苷(azacitidine)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝瑟羅汀(bexarotene)、博萊黴素、硼替佐米(bortezomib)、白消安(busulfan)、卡魯睾酮(calusterone)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑、卡莫司汀(carmustine)、塞內昔布(celecoxib)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉屈濱、氯法拉濱、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素d、放線菌素D、達肝素鈉(dalteparin sodium)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素、道諾黴素、地西他濱、地尼白介素(denileukin)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他賽、小紅莓、屈他雄酮丙酸鹽(dromostanolone propionate)、艾庫組單抗(exulizumab)、表柔比星(epirubicin)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、埃羅替尼(erlotinib)、雌氮芥
(estramustine)、依託泊苷磷酸鹽、依託泊苷、VP-16、依西美坦(exemestane)、檸檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉賓(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱、戈舍瑞林乙酸鹽、組胺瑞林乙酸鹽(histrelin acetate)、羥脲(hydroxyurea)、異貝莫單抗泰澤坦(ibritumomab tiuxetan)、艾達黴素(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α2a、干擾素α2b、伊立替康、拉帕替尼二甲苯磺酸鹽、來那度胺(lenalidomide)、來曲唑(letrozole)、醛氫葉酸(leucovrin)、亮丙立德乙酸鹽(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖、巰基嘌呤、美司鈉、甲胺喋呤、甲氧沙林、絲裂黴素C、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、諾龍苯丙酸鹽(nandrolone phenpropionate)、奈拉濱(nelarabine)、諾非單抗(nofetumomab)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕尼單抗(panitumumab)、培加酶(pegademase)、培門冬酶(pegaspargase)、派非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干擾素α2b、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他汀(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡黴素(plicamycin)、光神黴素(mithramycin)、卟吩姆鈉、丙卡巴肼(procarbazine)、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗(rituximab)、沙莫司亭(sargrmostim)、索拉非尼(sorafenib)、鏈脲菌素、舒尼替尼(sunitinib)、舒尼替尼順丁烯二酸鹽、滑石、他莫昔芬
(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、VM-26、睾內酯(testolactone)、沙立度胺(thalidomide)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、G-TG、噻替派(thiotepa)、拓朴替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸ATRA(tretinoin ATRA)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、戊柔比星(valrunicin)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞賓(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)、唑來膦酸鹽(zoledronate)、唑來膦酸、凱素(abraxane)及貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)。
在上方方法、用途、醫藥組合物、化合物或產物中之任一者的一些實施例中，個體為人類。
在上述方法、用途、醫藥組合物、化合物或產物中之任一者的一些實施例中，癌症為以下中之任一者：腎上腺皮質癌、膀胱癌、骨肉瘤、子宮頸癌、食道癌、膽囊癌、頭頸癌、淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、腎癌、黑色素瘤、胰臟癌、直腸癌、甲狀腺癌、咽喉癌、腦癌、乳癌、肺癌、前列腺癌、黑色素瘤、胰臟癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝癌、卵巢腺癌、胰臟癌、前列腺癌、前骨髓細胞性白血病、慢性骨髓細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、卵巢癌或肝細胞癌。
在一個實施例中，醫藥組合物包含本發明化合物。在一個實施例中，醫藥組合物包含本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
在該方法的一個實施例中，本發明化合物抑制個體中之PP2A活性。在該方法之一個實施例中，本發明化合物抑制個體之腦中的PP2A活性。在該方法之一個實施例中，本發明化合物穿越個體之血腦障壁。
在一些實施例中，本發明的化合物為化合物100的酯衍生物且充當化合物100的前藥。
在一些實施例中，本發明的化合物為100的酯衍生物且充當可藉由血清酯酶及/或腦酯酶轉化成100的前藥。
在一些實施例中，本發明的化合物為化合物100的衍生物且充當草多索的前藥。
在一些實施例中，本發明的化合物為化合物100的衍生物且充當可藉由血清酯酶及/或腦酯酶轉化成草多索的前藥。
在一些實施例中，本發明的化合物為化合物100的衍生物且充當穿越血腦障壁且遞送草多索至腦中的前藥。
投與草多索的前藥比投與草多索本身更有效地遞送草多索至個體中之靶細胞。
草多索的代謝型態使得投與草多索前藥比投與草多索本身更有效地遞送草多索至個體中的靶細胞。
在一些實施例中，提供方法，其中首先將化合物活體內轉化成化合物100，其又活體內轉化成草多索。
本文揭示之化合物充當草多索的前藥，其藉由用醯胺或酯部分遮蔽一或兩個酸基來改變代謝。前藥的設計將使得毒性降低且使草多索在個體中的全身暴露增加。
在遞送方法的一些實施例中，醫藥組合物包含化合物及醫藥學上可接受之載劑。
如本文所用，與疾病相關的「症狀」包括與疾病相關的任何臨床或實驗室表現且不限於個體能感覺或觀察的程度。
如本文所用，「治療疾病」、「治療損傷」或「治療」例如疾病涵蓋誘導疾病或損傷受到抑制、消退或停滯，或與疾病或損傷相關的症狀或病狀。
如本文所用，「抑制」疾病涵蓋阻止或降低個體的疾病進程及/或疾病併發症。
如本文所用，「過度表現N-CoR」意謂所測試組織之細胞中所表現之核受體共抑制因子(N-CoR)的含量相較於如在類似條件下在同類型組織之正常健康細胞中所量測之N-CoR的含量升高。本發明之核受體共抑制因子(N-CoR)可為結合至DNA結合甲狀腺激素受體(T3R)及視黃酸受體(RAR)之配位體結合域的任何分子(美國專利第6,949,624號，Liu等人)。過度表現N-CoR之腫瘤之實例可包括多形性膠質母細胞瘤、乳癌(Myers等人，2005)、結腸直腸癌(Giannini及Cavallini,2005)、小細胞肺癌(Waters等人，2004)或卵巢癌(Havrilesky等人，2001)。
如本文所用，術語「胺基酸部分」或「AA」係指任何天然或非天然胺基酸，包括其鹽形式、酯衍生物、經保護的胺衍生物及/或其異構體形式。作為非限制性實例，胺基酸包含：精胺(Agmatine)、丙胺酸、β-丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、賴胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、苯基β-丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸及纈胺酸。胺基酸可為L或D胺基酸。胺基酸可經由酸連接以形成酯連接子或經由胺連接以形成二級胺連接子。
如本文所用，術語「胺基酸部分」係指H、OH、烷基、苯甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、(CH2)C(O)NH2、-
(CH2)2C(O)NH2、-(CH2)C(O)OH、-(CH2)2C(O)OH、-(CH2)3C(O)OH、-CH(CH3)CH2CH3、丙基、丁基、-(CH2CH2CH2)NH2、-(CH2)SH、-(CH2CH2)SH、-(CH2)SCH3、-(CH2CH2)SCH3、-(CH2CH2)OH、-(CH2)OH、-(CH2)-吲哚、-(CH2)-噻吩、-(CH2)-咪唑、-CH(OH)CH3、-CH(CH3)C(SH)(CH3)2、-CH2(4-甲氧基苯基)或-(CH2)3NHC(NH)NH2。
如本文所用，「烷基」欲包括具有指定數目個碳原子的分支鏈與直鏈飽和脂族烴基。因此，如「C1-Cn烷基」中的C1-Cn經定義以包括具有1、2......、n-1或n個碳、呈直鏈或分支鏈排列的基團，且特定言之，包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、異丙基、異丁基、第二丁基等。實施例可為C1-C20烷基、C2-C20烷基、C3-C20烷基、C4-C20烷基等。實施例可為C1-C30烷基、C2-C30烷基、C3-C30烷基、C4-C30烷基等。「烷氧基」表示經氧橋連接之如上文所述之烷基。
術語「烯基」係指直鏈或分支鏈非芳族烴基，其含有至少1個碳碳雙鍵，且可存在多達最大可能數目個非芳族碳碳雙鍵。因此，C2-Cn烯基經定義以包括具有1、2....、n-1或n個碳之基團。舉例而言，「C2-C6烯基」意謂分別具有2、3、4、5或6個碳原子及至少1個碳碳雙鍵之烯基，且在C6烯基之情況下具有至多例如3個碳碳雙鍵。烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基及環己烯基。如上文關於烷基所述，烯基之直鏈、分支鏈或環狀部分可含有雙鍵且若指定經取代之烯基，則可經取代。實施例可為C2-C12烯基、C3-C12烯基、C2-C20烯基、C3-C20烯基、C2-C30烯基或C3-C30烯基。
術語「炔基」係指直鏈或分支鏈烴基，其含有至少1個碳碳參鍵，且可存在多達最大可能數目個非芳族碳碳參鍵。因此，C2-Cn炔基經定義以包括具有1、2....、n-1或n個碳之基團。舉例而言，「C2-C6炔基」意謂炔
基具有2或3個碳原子，及1個碳碳參鍵，或具有4或5個碳原子，及至多2個碳碳參鍵，或具有6個碳原子，及至多3個碳碳參鍵。炔基包括乙炔基、丙炔基及丁炔基。如上文關於烷基所述，炔基之直鏈或分支鏈部分可含有參鍵且若指定經取代之炔基，則可經取代。實施例可為C2-Cn炔基。實施例可為C2-C12炔基或C3-C12炔基、C2-C20炔基、C3-C20炔基、C2-C30炔基或C3-C30炔基。
如本文所用，「芳基」意指每個環中具有至多10個原子的任何穩定單環或雙環碳環，其中至少一個環為芳族。此類芳基元素之實例包括苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚基、聯苯、菲基、蒽基或苊基。在芳基取代基為雙環且一個環為非芳族的情況下，應瞭解連接係經由芳族環。本發明中所包括的經取代之芳基包括在任何適合位置經胺、經取代之胺、烷基胺、羥基及烷基羥基取代，其中烷基胺及烷基羥基中的「烷基」部分為如上文所定義的C2-Cn烷基。經取代之胺可經如上文定義的烷基、烯基、炔基或芳基取代。
除非另有特定定義，否則烷基、烯基、炔基及芳基取代基可未經取代或經取代。舉例而言，(C1-C6)烷基可經一或多個選自以下的取代基取代：OH、側氧基、鹵素、烷氧基、二烷基胺基或雜環基，諸如嗎啉基、哌啶基等。
在本發明的化合物中，烷基、烯基及炔基可進一步藉由儘可能地用本文所述之非氫基團置換一或多個氫原子而經取代。此等基團包括(但不限於)鹵基、羥基、巰基、胺基、羧基、氰基及胺甲醯基。
如本文所用，術語「取代」意謂所指定結構具有取代基，該取代基可為如上文所定義之烷基、烯基或芳基。應認為該術語包括所指定取代基
之多種取代度。在揭示或主張多種取代基部分的情況下，經取代之化合物可獨立地經一或多個所揭示或所主張之取代基部分單取代或多取代。獨立取代意謂(兩個或多於兩個)取代基可相同或不同。
取代基之實例包括上述官能基，及鹵素(亦即F、Cl、Br及I)；烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基及三氟甲基；羥基；烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基；芳氧基，諸如苯氧基；芳基烷氧基，諸如苯甲氧基(苯基甲氧基)及對三氟甲基苯甲氧基(4-三氟甲基苯基甲氧基)；雜芳氧基；磺醯基，諸如三氟甲磺醯基、甲烷磺醯基及對甲苯磺醯基；硝基、亞硝醯基；巰基；硫基，諸如甲基硫基、乙基硫基及丙基硫基；氰基；胺基，諸如胺基、甲基胺基、二甲基胺基、乙胺基及二乙基胺基；及羧基。在揭示或主張多種取代基部分的情況下，經取代之化合物可獨立地經一或多個所揭示或所主張之取代基部分單取代或多取代。獨立取代意謂(兩個或多於兩個)取代基可相同或不同。
在本發明的化合物中，除非另有特定定義，否則取代基可經取代或未經取代。
在本發明的化合物中，烷基、雜烷基、單環、雙環、芳基、雜芳基及雜環基團可進一步藉由用替代非氫基團置換一或多個氫原子來取代。此等基團包括(但不限於)鹵基、羥基、巰基、胺基、羧基、氰基及胺甲醯基。
應瞭解，一般技術者可選擇本發明化合物的取代基及取代模式以得到化學穩定且可容易藉由此項技術中已知之技術以及下述彼等方法、自容易獲得之起始物質合成的化合物。若取代基本身經超過一個基團取代，則應瞭解此等多個基團可位於同一碳上或位於不同碳上，只要產生穩定結
構。
如本文所用，「化合物」為不包括蛋白質、肽或胺基酸的小分子。
如本文所用，「經分離」之化合物為依循確定的分離操作、自粗反應混合物或天然來源分離的化合物。分離操作必然涉及使化合物與混合物或天然來源之其他組分分離，其中允許保留一些雜質、未知副產物及殘餘量的其他組分。純化為確定分離操作之一實例。
「投與個體」或「投與(人類)患者」意謂向個體/患者給與、分配或服用藥品、藥物或療法以減輕、治癒或減少與病狀(例如病理學病狀)相關的症狀。投藥可為定期投藥。如本文所用，「定期投藥」意謂相隔一段時間的重複/反覆投藥。投藥之間的時間段較佳時常一致。定期投藥可包括例如如下投藥：每天一次、每天兩次、每天三次、每天四次、每週一次、每週兩次、每週三次、每週四次等。
如本文所用，「投與」藥劑可使用熟習此項技術者熟知之各種方法或遞送系統中之任一者來進行。投藥可例如經口、非經腸、腹膜內、靜脈內、動脈內、經皮、舌下、肌肉內、直腸、經頰、鼻內、脂質體、經由吸入、陰道、眼內、經由局域遞送、皮下、脂肪內、關節內、鞘內、大腦室內、室內、瘤內、大腦實質內或實質內進行。
如本文所用，「組合」意謂藉由同時或同期投藥而用於治療之試劑之集合。同時投藥係指化合物與抗癌劑之混合物(不論真實的混合物、懸浮液、乳液或其他物理組合)之投藥。組合可為混合物或臨投藥之前合併的各別容器。同時投藥係指各別投藥，或投藥時間足夠接近，從而觀測到相對於任一單獨者的協同活性。
如本文所用，「伴隨投藥」或「伴隨」投藥意謂投與以足夠接近之
近似時間給與的兩種藥劑以允許各藥劑之個別治療作用重疊。
如本文所用，「加藥」或「加藥療法」意謂用於治療之試劑之集合，其中接受療法之個體在開始一或多種除第一治療方案之外的不同試劑之第二治療方案之前開始一或多種試劑之第一治療方案，使得並非用於療法之所有試劑均同時開始。
使用多種常用醫藥載劑的以下遞送系統可加以使用，但僅代表針對投與本發明之組合物所設想的許多可能系統。
可注射藥物遞送系統包括溶液、懸浮液、凝膠、微球體及聚合物可注射劑，且可包含賦形劑，諸如溶解性改變劑(例如乙醇、丙二醇及蔗糖)及聚合物(例如聚己內酯及PLGA)。
其他可注射藥物遞送系統包括溶液、懸浮液、凝膠。經口遞送系統包括錠劑及膠囊。此等物可含有賦形劑，諸如黏合劑(例如羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、其他纖維素材料及澱粉)、稀釋劑(例如乳糖及其他糖類、澱粉、磷酸二鈣及纖維素材料)、崩解劑(例如澱粉聚合物及纖維素材料)及潤滑劑(例如硬脂酸鹽及滑石)。
可植入系統包括棒及盤，且可含有賦形劑，諸如PLGA及聚己內酯。
經口遞送系統包括錠劑及膠囊。此等物可含有賦形劑，諸如黏合劑(例如羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、其他纖維素材料及澱粉)、稀釋劑(例如乳糖及其他糖類、澱粉、磷酸二鈣及纖維素材料)、崩解劑(例如澱粉聚合物及纖維素材料)及潤滑劑(例如硬脂酸鹽及滑石)。
經黏膜遞送系統包括貼片、錠劑、栓劑、子宮托、凝膠及乳膏，且可含有賦形劑，諸如增溶劑及增強劑(例如丙二醇、膽汁鹽及胺基酸)，及其他媒劑(例如聚乙二醇、脂肪酸酯類及衍生物，及親水性聚合物，諸如
羥丙基甲基纖維素及玻糖醛酸)。
皮膚遞送系統包括例如水性及非水性凝膠、乳膏、多種乳液、微乳液、脂質體、軟膏、水溶液及非水溶液、洗劑、氣溶膠、烴基質及粉末，且可含有賦形劑，諸如增溶劑、滲透增強劑(例如脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇及胺基酸)，及親水性聚合物(例如聚卡波非(polycarbophil)及聚乙烯吡咯啶酮)。在一個實施例中，醫藥學上可接受之載劑為脂質體或經皮增強劑。
可復原遞送系統用之溶液、懸浮液及粉末包括媒劑，諸如懸浮劑(例如樹膠、三仙膠、纖維素材料及糖類)、保濕劑(例如山梨糖醇)、增溶劑(例如乙醇、水、PEG及丙二醇)、表面活性劑(例如月桂基硫酸鈉、Spans、Tweens及十六烷基吡啶)、防腐劑及抗氧化劑(例如對羥苯甲酸酯、維生素E及C，及抗壞血酸)、抗結塊劑、包衣劑及螯合劑(例如EDTA)。
如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑」係指適用於人類及/或動物而無過度的不良副作用(諸如毒性、刺激及過敏反應)且與合理的益處/風險比率相稱的載劑或賦形劑。其可為醫藥學上可接受之溶劑、懸浮劑或媒劑，用於遞送本發明之化合物至個體。
本發明方法中所用的化合物可呈鹽形式。如本文所用，「鹽」為本發明化合物之鹽，其已藉由製備化合物之酸式鹽或鹼式鹽而經修飾。在化合物用於治療感染或疾病的情況下，鹽為醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘餘物(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘餘物(諸如苯酚)之鹼金屬鹽或有機鹽。鹽可使用有機或無機酸製備。此類酸式鹽為氯化物、溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磺酸
鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽及其類似物。酚鹽為鹼土金屬鹽、鈉、鉀或鋰。就此而言，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒的無機及有機酸或鹼加成鹽。此等鹽可在本發明化合物之最終分離及純化期間當場製備，或藉由使經純化之本發明化合物的游離鹼或游離酸形式分別與適合的有機或無機酸或鹼發生反應且分離由此形成的鹽來製備。代表性鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、萘二甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳糖酸鹽及月桂基磺酸鹽及其類似物。(參見例如Berge等人，(l977)"Pharmaceutical Salts",J.Pharm.Sci.66：1-19)。
如本文所用，所量測之藥劑的「量」或「劑量」(毫克)係指存在於藥品中之藥劑的毫克數，不論藥品形式。
如本文所用，術語「治療有效量」或「有效量」係指組分的一種量，其依本發明之方式使用時，足以產生所要治療反應而無過度的不良副作用(諸如毒性、刺激或過敏反應)，與合理的益處/風險比率相稱。特定的有效量將隨諸如以下因素而變化：所治療之特定病狀、患者之身體狀況、所治療之哺乳動物類型、治療持續時間、並行治療(若存在)之性質及所用特定調配物及化合物或其衍生物之結構。
在本說明書中指定範圍的情況下，應瞭解該範圍包括該範圍及其任何子範圍內的所有整數及0.1單位。舉例而言，範圍77%至90%為揭示77%、78%、79%、80%及81%等。
如本文所用，相對於所述數字之「約」涵蓋所述值之+1%至-1%之範圍。舉例而言，約100mg/kg因此包括99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9、100、100.1、100.2、100.3、100.4、100.5、100.6、100.7、100.8、100.9及101mg/kg。因此，在一個實施例中，約100mg/kg包括100mg/kg。
應瞭解，在提供參數範圍的情況下，本發明亦提供彼範圍內之所有整數及其十分之一。舉例而言，「0.2-5mg/kg/天揭示0.2mg/kg/天、0.3mg/kg/天、0.4mg/kg/天、0.5mg/kg/天、0.6mg/kg/天等，直至5.0mg/kg/天。
本文所揭示之各實施例預期適用於其他所揭示之實施例中之每一者。因此，本文所述之不同元素之所有組合均在本發明之範疇內。
參考以下實驗細節將更好地理解本發明，然而熟習此項技術者將容易瞭解，所詳述之特定實驗僅為了說明本發明，本發明如隨附申請專利範圍中更充分地描述。
ACN-乙腈；AUC最後-濃度時間(0時至最後可量化濃度)曲線下的面積；AUCINF-濃度時間(0時至無窮大)曲線下的面積；BQL-低於可量化限值；CL-清除率；Cmax-最大血漿濃度；hr或Hr-小時；IV-靜脈內；kg-公斤；L-公升；LC-液相層析；LLOQ-量化下限；MeOH-甲醇；mg-毫克；MS-質譜；NH4OAc-乙酸銨；PK-藥物動力學；PO-經口；SD-標準差；t1/2-終末半衰期；Tmax-達到最大血漿濃度的時間；Vss-穩態時的分佈體積
外-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸酐(50.0mmol)與適當烷基醇(110.0mmol)於甲苯中之混合物在70-75℃加熱隔夜。反應混合物在旋轉式蒸發器上濃縮且粗固體與20mL異丙基醚一起濕磨、同時加熱且過濾，得到固體。向烷基酯於二氯甲烷中之混合物中添加N-羥基苯并三唑(5mmol)、隨後添加N-甲基哌嗪(200mmol)及EDC(75mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜且蒸發至乾燥。產物藉由管柱層析及再結晶純化。
外-3,6-環氧化物-1,2,3,6-四氫鄰苯二甲酸酐(50.0mmol)與適當烷基醇(110.0mmol)於甲苯中之混合物在70-75℃加熱隔夜。反應混合物在旋轉式蒸發器上濃縮且粗固體與20mL異丙基醚一起濕磨、同時加熱且過濾，得到固體。向烷基酯於二氯甲烷中之混合物中添加N-羥基苯并三唑(5mmol)、隨後添加N-甲基哌嗪(200mmol)及EDC(75mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜且蒸發至乾燥。產物藉由管柱層析純化且再結晶。
向酸於二氯甲烷中之混合物中添加TEA(1mmol)，隨後添加酸(1mmol)及溴化烷(1.5mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜且蒸發至乾燥。產物藉由管柱層析純化且再結晶，得到純前藥。
向酸於二氯甲烷中之混合物中添加TEA(1mmol)，隨後添加氯化烷(1.5mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜且蒸發至乾燥。產物藉由管柱層析及再結晶純化，得到純前藥。
向酸於二氯甲烷中之混合物中添加TEA(1mmol)，隨後添加氯化烷(1.5mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜且蒸發至乾燥。產物藉由管柱層析及再結晶純化，得到純前藥。
向酸於二氯甲烷中之混合物中添加三乙胺(1mmol)，隨後添加氯化烷(1mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜且用H2O稀釋。水相用二氯甲烷萃取(3次)。合併之有機層接著用飽和碳酸氫鈉洗滌(3次)。接著濃縮有機層且藉由管柱層析及再結晶純化，得到純前藥。
化合物100具有以下結構：
化合物105具有以下結構：
化合物113具有以下結構：
化合物151具有以下結構：
化合物153具有以下結構：
化合物157具有以下結構：
用SD大鼠對153、157及其代謝物草多索進行藥物動力學研究。1.25mg/kg的153及1.5mg/kg的157經由靜脈內經口路徑投與SD大鼠。在預定時間自大鼠收集血液、肝臟及腦組織樣品。開發LC/MS/MS方法以測定血漿、肝臟及腦樣品中之153、157及草多索。在報導中，呈現靜脈內給藥後之血漿、肝臟及腦樣品中的153、157及草多索濃度。亦計算153及157之生物可用性。用4%碳酸氫鈉稀釋化合物，隨即用於無菌注射(此為標準兒科NaHCO3溶液，pH為約8.5)。
如下表中所示，將總共30隻雌性SD大鼠分配給此研究：
新鮮製備化合物153，用4%碳酸氫鈉稀釋藥物，隨即用於無菌注射(此為標準兒科NaHCO3溶液，pH為約8.5)。153溶液的最終濃度為0.25mg/mL。153溶液經由靜脈內或經口路徑、以5ml/kg(根據最近體重)之劑量體積投與。新鮮製備化合物157，用4%碳酸氫鈉稀釋藥物，隨即用於無菌注射(此為標準兒科NaHCO3溶液，pH為約8.5)。153溶液的最終濃度為0.3mg/mL。157溶液經由靜脈內或經口路徑、以5ml/kg(根據最近體重)之劑量體積投與。
每組十二(12)隻雌性SD大鼠靜脈內給與153或157。大鼠給藥之前禁食隔夜，但自由取水。給藥後禁食2小時。在各時間點、在各時間點之排定時間的10%內收集每組兩隻動物的血液、肝臟及腦組織樣品。使用額外兩隻動物開發分析方法。
靜脈內投藥之後的15分鐘、1、2、6、10及24小時，經由麻醉動物中的腹主動脈收集血液(>0.3mL)，置於含有肝素的管中。在動物死亡之後立即收集肝臟及腦組織。切除肝臟及腦組織且用冷生理鹽水沖洗以避免血液殘餘物。收集後，將各樣品置於冰上且血液樣品隨後離心(4℃，11000rpm，5min)以分離血漿。
所得血漿、肝臟及腦組織樣品在-70℃儲存，直至LC-MS/MS分析。
每組兩(2)隻雌性SD大鼠經口給與153或157。大鼠給藥之前禁食隔夜，但自由取水。給藥後禁食2小時。經口投藥之後的30分鐘、1、2、6、10及24小時，經由麻醉動物中的腹主動脈收集血液(>0.3mL)，置於含有肝素的管中。
冷凍的未知血漿樣品在室溫下解凍且充分渦旋。用移液管將50μL血漿轉移至1.5mL艾本德管(Eppendorf tube)中。向各樣品中添加20μL IS-D(對於空白樣品，添加20μL乙腈：水(1：1))及300μL乙腈。將樣品混合物渦旋約3分鐘。在4℃下以10000rpm離心5分鐘之後，將100μL上層轉移至新管中且添加200μL 0.4%甲酸水溶液(pH 6.0)。將混合物渦旋約3分鐘，隨後注射至LC/MS/MS系統上用於分析。
分析當天，將冷凍的肝臟及腦樣品獨自在室溫下解凍。各解凍組織中取約200mg重的樣品置放於含有水(0.6mL)的塑膠管中以促進均質化。使用均質器進行組織處理約1分鐘，轉移200μL勻漿轉移至新的艾本德管中。向各管中添加50μL IS-D且混合。接著添加600μL乙腈且將樣品混合物渦旋約3分鐘。在4℃下以10000rpm離心5分鐘之後，將400μL上層轉移至新管中且在35℃將上清液蒸發至乾燥。殘餘物用200μL 0.4%甲酸水溶液(pH6.0)復原，且渦流3分鐘，提交給LC-MS/MS分析。
冷凍的未知血漿樣品在室溫下解凍且充分渦旋。用移液管將50μL血漿轉移至1.5mL艾本德管中。向各樣品中添加30μL IS-D(對於空白樣品，添加20μL乙腈：水(1：1))及300μL乙腈。將樣品混合物渦旋約3分鐘。在4℃下以10000rpm離心5分鐘之後，將100μL上層轉移至新管中且添加200μL 0.4%甲酸水溶液(pH 6.0)。將混合物渦旋約3分鐘，隨後注射至LC/MS/MS系統上用於分析。
分析當天，將冷凍的肝臟及腦樣品獨自在室溫下解凍。各解凍組織中取約200mg重的樣品置放於含有水(0.6mL)的塑膠管中以促進均質化。使用均質器進行組織處理約1分鐘，轉移100μL勻漿轉移至新的艾本德管中。向各管中添加50μL IS-D且混合。接著添加500μL乙腈且將樣品混合
物渦旋約3分鐘。在4℃下以10000rpm離心5分鐘之後，將100μL上層轉移至新管中且在35℃將上清液蒸發至乾燥。殘餘物用200μL 0.4%甲酸水溶液(pH 6.0)復原，且渦流3分鐘，提交給LC-MS/MS分析。
冷凍的未知血漿樣品在室溫下完全解凍且充分渦旋。用移液管將50μL血漿轉移至2.0mL艾本德管中。將50μL 0.1N HCl及800μL乙酸乙酯添加至各樣品中。將樣品混合物渦旋約3分鐘。在4℃下以10000rpm離心5分鐘之後，將600μl上清液轉移至1.5mL艾本德管中。沈澱物再次用800μL乙酸乙酯萃取且轉移600μl上清液至同一管中且蒸發至乾燥。殘餘物用150μL IS-D(對於空白樣品，使用含有0.05%甲酸的乙腈)復原且渦旋3分鐘，提交給LC/MS/MS分析。分析當天，將冷凍的肝臟及腦組織樣品獨自在室溫下解凍。各解凍組織中取約200mg重的樣品置放於含有水(0.6mL)的塑膠管中以促進均質化。轉移150μL各勻漿至新的艾本德管中，添加150μL 0.1N HCl及800μL乙酸乙酯至各勻漿樣品中。樣品混合物在4℃下以10000rpm渦旋且離心5分鐘。轉移600μl上清液至1.5mL艾本德管中，沈澱物再次用800μL乙酸乙酯萃取且轉移600μl上清液至同一管中且蒸發至乾燥。殘餘物用200μL IS-D(對於空白樣品，使用含有0.05%甲酸的乙腈)復原且渦旋3分鐘，提交給LC/MS/MS分析。
1)製備校準樣品用於血漿樣品分析
藉由將25μL之153標準溶液點加於25μL肝素化空白大鼠血漿中來製備校準標準物。小鼠血漿中的標稱標準物濃度為2.00、4.00、10.0、50.0、100、500、900及1000ng/mL。
2)製備校準樣品用於肝臟及腦組織樣品分析
為了量化肝臟及腦組織樣品中之153，使用相同的空白組織勻漿作為
所分析的樣品基質(最終濃度：1.00、2.00、5.00、25.0、50.0、250、450及500ng/g)製備由8個標準物樣品組成的校準曲線。
1)製備校準樣品用於血漿樣品分析
藉由將25μL之157標準溶液點加於25μL肝素化空白大鼠血漿中來製備校準標準物。小鼠血漿中之標稱標準物濃度為0.500、1.00、2.50、12.5、25.0、125、225及250ng/mL。
2)製備校準樣品用於肝臟及腦組織樣品分析
為了量化肝臟及腦組織樣品中之157，使用相同的空白組織勻漿作為所分析的樣品基質(最終濃度：0.500、1.00、2.50、12.5、25.0、125、225及250ng/mL)製備由8個標準物樣品組成的校準曲線。
1)製備校準樣品用於血漿樣品分析
藉由將25μL草多索標準溶液點加於25μL肝素化空白大鼠血漿中來製備校準標準物。大鼠血漿中之標稱標準物濃度為20.0、40.0、100、200、400、2000、3600及4000ng/mL。
2)製備校準樣品用於肝臟組織樣品分析
為了量化肝臟組織樣品中之草多索，使用相同的空白組織勻漿作為所分析的樣品基質(最終濃度：20.0、40.0、100、200、400、2000、3600及4000ng/g)製備由8個標準物樣品組成的校準曲線。
使用LC-MS/MS系統進行分析，該系統由以下組件組成：HPLC系統：Shimadzu UFLC 20-AD XR；MS/MS系統：API-5000三重四極質譜儀(Applied Biosystems)；資料系統：Watson LIMS 7.2版。
1)化合物153之層析條件
2)化合物153之質譜條件
(CE)：
1)化合物157之層析條件
2)化合物157之質譜條件
(CE)：
1)草多索之層析條件
在室溫下進行層析分離。
2)草多索之質譜條件
(CE)：
藉由外部標準方法達成153、157及草多索的量化。使用加權的最小平方線性回歸(W=1/x2)來計算測試物的濃度。
對藥物吸收及分佈採用非隔室模型，使用Watson LIMS(7.2版)評價藥物動力學參數。
- AUC0-t(AUC最後)為零時至最後取樣時間之血漿濃度時間曲線下面積，根據線性梯形規則所計算。
- AUC0-∞(AUCINF)為血漿濃度時間曲線下面積，其中最後濃度係基於消除速率常數所外推。
大鼠血漿中之153的校準曲線在整個研究中、在2.00-1000ng/mL範圍內呈線性。線性方程式及校準曲線的相關係數為y=0.0252x+0.0127及R2=0.9957。
所測試組織中之100的校準曲線在整個研究中、在1.00-500ng/g範圍內呈線性。線性方程式及校準曲線的相關係數為y=0.0233x+0.0213及R2=0.9939。
大鼠血漿中之157的校準曲線在整個研究中、在0.50-250ng/mL範圍內呈線性。線性方程式及校準曲線的相關係數為y=0.333x-0.0136及R2=0.9986。
所測試組織中之157的校準曲線在整個研究中、在0.50-250ng/g範圍內呈線性。線性方程式及校準曲線的相關係數為y=0.0467x+0.0034及
R2=0.9989。
大鼠血漿中之草多索的校準曲線在整個研究中、在20.0-4000ng/mL範圍內呈線性。線性方程式及校準曲線的相關係數為y=0.00155x-0.00162及R2=0.9986。
大鼠肝臟組織中之草多索的校準曲線在整個研究中、在20.0-4000ng/g範圍內呈線性。線性方程式及校準曲線的相關係數為y=0.00349x+0.0177及R2=0.997。
153單一靜脈內及經口投與SD大鼠之後，藉由上述LC/MS/MS方法測定153與草多索的血漿、肝臟及腦組織濃度。各取樣時間的血漿、肝臟及腦組織濃度列舉於表6.1-6.8及圖1A-1B中。所計算的藥物動力學參數列舉於表6.9-6.12中。
1.25mg/kg的153對於SD大鼠為經口可利用的，Cmax為239ng/mL，AUC為164ng．h/ml，且BA為55.41%。
靜脈內投與153之後，血漿中的平均Cmax為557ng/ml。肝臟及腦中的平均Cmax分別為762.0ng/kg及42.7ng/kg。血漿、肝臟及腦中的AUC最後分別為295ng．h/ml、500ng．h/g及39.4ng．h/g。血漿、肝臟及腦中的T1/2分別為0.921小時、0.626小時及0.596小時。
如表6.5-6.8及圖1B中所示，單一靜脈內投與1.25mg/kg的153之後，血漿及肝臟樣品中的草多索可偵測，而腦樣品中則不可偵測。血漿及肝臟中的平均Cmax分別為70.5ng/ml及2068ng/ml。血漿及肝臟中的AUC最後分別為378ng．h/ml及10820ng．h/g。血漿及肝臟中的T1/2分別為5.20小時及2.79小時。
157單一靜脈內及經口投與SD大鼠之後，藉由上述LC/MS/MS方法測定157與草多索的血漿、肝臟及腦組織濃度。各取樣時間的血漿、肝臟及腦組織濃度列舉於表6.13-6.20及圖1C-1D中。所計算的藥物動力學參數
列舉於表6.21-6.24中。1.5mg/kg的157對於SD大鼠的經口可利用性為不良的，Cmax為6.14ng/mL，AUC為3.2ng．h/ml，且BA為6.98%。
靜脈內投與1.5mg/kg的157至SD大鼠之後，血漿中的平均Cmax為115ng/ml。肝臟及腦中的平均Cmax分別為297ng/kg及60.0ng/kg。血漿、肝臟及腦中的AUC最後分別為47.2ng．h/ml、152ng．h/g及24.6ng．h/g。血漿、肝臟及腦中的T1/2分別為0.391小時、0.813小時及0.162小時。
如表6.17-6.20及圖1D中所示，單一靜脈內投與1.5mg/kg的157之後，血漿及肝臟樣品中的草多索為可偵測的，而腦樣品中的草多索為不可偵測的。血漿及肝臟中的平均Cmax分別為98.1ng/ml及3720ng/ml。血漿及肝臟中的AUC最後分別為374ng．h/ml及15025ng．h/g。血漿及肝臟中的T1/2分別為5.94小時及2.61小時。
1.25mg/kg的153對於SD大鼠為經口可利用的，Cmax為239ng/mL，AUC為164ng．h/ml，且BA為55.41%。靜脈內投與153之後，血漿中的平均Cmax為557ng/ml。肝臟及腦中的平均Cmax分別為762.0ng/kg及42.7ng/kg。血漿、肝臟及腦中的AUC最後分別為295ng．h/ml、500ng．h/g及39.4ng．h/g。血漿、肝臟及腦中的T1/2分別為0.921小時、0.626小時及0.596小時。
單一靜脈內投與1.25mg/kg的153之後，血漿及肝臟樣品中的草多索為可偵測的。血漿及肝臟中的平均Cmax分別為70.5ng/ml及2068ng/ml。血漿及肝臟中的AUC最後分別為378ng．h/ml及10820ng．h/g。血漿及肝臟中的T1/2分別為5.20小時及2.79小時。然而，腦組織中的草多索為不可偵測的。
1.5mg/kg的157對於SD大鼠的經口可利用性為不良的，Cmax為6.14ng/mL，AUC為3.2ng．h/ml，且BA為6.98%。
靜脈內投與1.5mg/kg的157至SD大鼠之後，血漿中的平均Cmax為115
ng/ml。肝臟及腦中的平均Cmax分別為297ng/kg及60.0ng/kg。血漿、肝臟及腦中的AUC最後分別為47.2ng．h/ml、152ng．h/g及24.6ng．h/g。血漿、肝臟及腦中的T1/2分別為0.391小時、0.813小時及0.162小時。
單一靜脈內投與1.5mg/kg的157之後，血漿及肝臟樣品中的草多索為可偵測的。血漿及肝臟中的平均Cmax分別為98.1ng/ml及3720ng/ml。血漿及肝臟中的AUC最後分別為374ng．h/ml及15025ng．h/g。血漿及肝臟中的T1/2分別為5.94小時及2.61小時。然而，腦組織中的草多索為不可偵測的。
*濃度為9.42ng/mL，其為異常的且不納入計算。
表6.8：靜脈內投與153之後，SD大鼠腦中之草多索濃度(ng/g)的分析資
料。
表6.12：單一靜脈內投與153之後，SD大鼠肝臟及腦中之草多索的主要藥
物動力學參數。
表6.24：單一靜脈內投與157之後，SD大鼠肝臟及腦中之草多索的主要藥
物動力學參數。
此研究之目的為，單一靜脈內投與105至雄性SD大鼠之後，測定血漿及肝臟中之105及草多索的藥物動力學參數。將105溶解於含有4% NaHCO3的生理鹽水中用於靜脈內投與。給藥溶液製備之詳細程序呈現於附錄I中。
對十三(13)隻動物進行研究。IV組的動物自由獲取食物及水。使用一隻額外的動物產生空白肝臟及血漿(每隻動物5mL)。所得空白肝臟及血漿接著應用於開發生物分析方法及樣品生物分析以用於整個研究中。
*劑量以105之游離鹼形式表示。
靜脈內注射係經由足背側靜脈進行。動物給藥之前，讓其自由獲取食物及水。
人工圍束動物。經由心臟穿刺末端出血(在二氧化碳下麻醉)，每個時間點收集約150μL血液置於肝素鈉管中。將血液樣品置放於冰上且在10分鐘內離心以獲得血漿樣品(2000g，5min，在4℃下)。
動物經由吸入二氧化碳而無痛處死。用剪刀打開腹腔以暴露內臟。使屍體保持豎立姿勢且允許器官向前翻倒。切割結締組織且移出器官。接著用冷生理鹽水沖洗器官，在濾紙上乾燥，置放於有螺旋蓋的管中且稱重，藉由立即置放於乾冰上來快速冷凍。
血漿及肝臟樣品在約-80℃儲存直至分析。除非經請求，否則壽命結束後之三週之後捨棄備用樣品。未使用的給藥溶液將在研究完成後的三週內捨棄。
軟體：藉由非隔室分析工具Pharsight Phoenix WinNonlin® 6.2軟體中的非隔室模型測定PK參數。
「BQL」規則：80%之LLOQ(105於大鼠血漿及肝組織勻漿中的LLOQ=10.00ng/mL，且草多索於大鼠血漿及肝組織勻漿中的LLOQ=20.00ng/mL)下的濃度資料用「BQL」置換且自圖形處理及PK參數估算中排除。80%-120%之LLOQ內的濃度資料視為在正常的儀器變數範圍內且呈現於結果中。
終末t 1/2 計算：藉由「最佳擬合」模型自動選擇時間點作為第一選項來估算終末半衰期。當「最佳擬合」不能很好地定義終末階段時，應用人工選擇。
靜脈內投藥之後，大鼠血漿及肝臟中之105及草多索的濃度時間資料及藥物動力學參數列舉於表7.1至7.8中且說明於圖2A至2C中。
血漿樣品中之105的LLOQ為10.0ng/mL。
血漿樣品中之105的ULOQ為3000ng/mL。
BLQ：低於量化限制
肝臟樣品用3個體積(v/w)的均質化溶液(PBS PH7.4)均質化。
肝臟濃度=肝組織勻漿濃度×4，假定1g濕肝臟組織等於1mL。
肝組織勻漿樣品中的105之LLOQ為10.0ng/mL。
肝組織勻漿樣品中之105的ULOQ為3000ng/mL。
BLQ：低於量化限制
NA：不適用
血漿樣品中之草多索的LLOQ為20.0ng/mL。
血漿樣品中之草多索的ULOQ為3000ng/mL。
BLQ：低於量化限制
肝臟樣品用3個體積(v/w)的均質化溶液(PBS PH7.4)均質化。
肝臟濃度=肝組織勻漿濃度×4，假定1g濕肝臟組織等於1mL。
肝組織勻漿樣品中之草多索的LLOQ為20.0ng/mL。
肝組織勻漿樣品中之草多索的ULOQ為3000ng/mL。
BLQ：低於量化限制
NA：不適用
NA：不適用
表7.8：雄性SD大鼠靜脈內給與1mg/kg 105之後，草多索的平均藥物動力學參數
NA：不適用
雄性SD大鼠靜脈內給與1mg/kg之105之後，大鼠血漿中之105的濃度下降，終末半衰期(T1/2)為0.309小時。0時至最後時間點之曲線下面積(AUC最後)及0時至無窮大之曲線下面積(AUCINF)分別為1511及1526hr*ng/mL。穩態Vss下的總清除率CL及分佈體積分別為0.655L/hr/kg及0.215L/kg。
肝臟中之Cmax的平均值為1029ng/g且相應Tmax值為0.25小時。AUC(0-最後)之平均值為1019ng/g*hr。肝臟相對於血漿中之AUC(0-t)比率為67.4。
靜脈內投與1mg/kg 105至雄性SD大鼠之後，大鼠血漿中之草多索濃度下降，終末半衰期(T1/2)為10.1小時。0時至最後時間點之曲線下面積(AUC最後)及0時至無窮大之曲線下面積(AUCINF)分別為355及673hr*ng/mL。血漿中之Cmax及Tmax之平均值分別為226ng/mL及0.25hr。
肝臟中之Cmax的平均值為469ng/g且相應Tmax值為0.25小時。AUC(0-最後)及AUC(0-∞)之平均值分別為3152及4896ng/g*hr。肝臟相對於血漿中之AUC(0-t)比率為888。
此研究之目的為，單一靜脈內(IV)或經口(PO)投與113至雄性SD大鼠之後，測定113、100及草多索的藥物動力學參數。將113溶解於含有4% NaHCO3的生理鹽水中用於靜脈內投與。給藥溶液製備之詳細程序呈
現於附錄I中。
對15隻動物進行研究。IV組的動物自由獲取食物及水。對於經口給藥組而言，動物在給藥之前禁食隔夜且給藥後4小時恢復食物。
使用一隻額外的動物產生空白肝臟、腦及血漿(每隻動物5mL)。所得空白肝臟、腦及血漿接著應用於開發生物分析方法及樣品生物分析以用於整個研究中。
*劑量以113之游離鹼形式表示。
靜脈內注射係經由足背側靜脈進行。經口為經口管飼。
血液收集：人工圍束動物。經由心臟穿刺末端出血(在二氧化碳下麻醉)，每個時間點收集約200μL血液置於肝素鈉管中。將血液樣品置放於冰上且在10分鐘內離心以獲得血漿樣品(2000g，5min，在4℃下)。
肝臟收集：動物經由二氧化碳吸入而無痛處死。用剪刀打開腹腔以暴露內臟。使屍體保持豎立姿勢且允許器官向前翻倒。切割結締組織且移出器官。接著用冷生理鹽水沖洗器官，在濾紙上乾燥，置放於有螺旋蓋的管中且稱重，藉由立即置放於乾冰上來快速冷凍。
腦收集：在動物頭皮中產生中線切口且收縮皮膚。使用小型骨切割器及骨鉗移除覆蓋腦的顱骨。使用刮勺移出腦且用冷生理鹽水沖洗，在濾紙上乾燥，置放於有螺旋蓋的管中且稱重，藉由立即置放於乾冰中而快速冷凍。腦組織用3個體積(v/w)的均質化溶液(PBS pH 7.4)均質化2分鐘，隨即分析。血漿、腦及肝臟樣品在約-80℃儲存直至分析。除非經請求，否則壽命結束後之三週之後捨棄備用樣品。未使用的給藥溶液將在研究完成後的三週內捨棄。
軟件：藉由非隔室分析工具Pharsight Phoenix WinNonlin® 6.2軟體中的非隔室模型測定PK參數。
「BQL」規則：80%之LLOQ(大鼠血漿、腦及肝組織勻漿中之113的LLOQ=1.00ng/mL。大鼠血漿、腦及肝組織勻漿中之草多索的LLOQ=20.00ng/mL。大鼠血漿中之100的LLOQ=3.00ng/mL。大鼠腦及肝組織勻漿中之100的LLOQ=6.00ng/mL)下的濃度資料用「BQL」置換且自圖形處理及PK參數估算中排除。80%-120%之LLOQ內的濃度資料視為在正常的儀器變數範圍內且呈現於結果中。
終末t 1-2 計算：藉由「最佳擬合」模型自動選擇時間點作為第一選項來估算終末半衰期。當「最佳擬合」不能很好地定義終末階段時，應用人工選擇。
靜脈內及經口投藥之後，未觀測到異常臨床症狀。
靜脈內或經口投藥後之大鼠血漿、腦及肝臟中之113、100及草多索的濃度時間資料及藥物動力學參數列舉於表8.1至8.19中且說明於圖3A-3D中。
表8.1：雄性SD大鼠靜脈內給與1.4mg/kg之後，113的個別及平均血漿濃度時間資料
血漿樣品中之113的LLOQ為1.00ng/mL。
血漿樣品中之113的ULOQ為3000ng/mL。
BLQ：低於量化限制
血漿樣品中之113的LLOQ為1.00ng/mL。
血漿樣品中之113的ULOQ為3000ng/mL。
BLQ：低於量化限制
肝臟樣品用3個體積(v/w)的均質化溶液(PBS PH7.4)均質化。
肝臟濃度=肝組織勻漿濃度×4，假定1g濕肝臟組織等於1mL。
肝組織勻漿樣品中的113之LLOQ為1.00ng/mL。
肝組織勻漿樣品中之113的ULOQ為3000ng/mL。
BLQ：低於量化限制
NA：不適用
腦樣品用3個體積(v/w)的均質化溶液(PBS PH7.4)均質化。
腦濃度=腦勻漿濃度×4，假定1g濕腦組織等於1mL。
腦勻漿樣品中的113之LLOQ為1.00ng/mL。
腦勻漿樣品中之113的ULOQ為3000ng/mL。
BLQ：低於量化限制
NA：不適用
表8.7：靜脈內給與SD大鼠1.4mg/kg 113之後，草多索的個別及平均血漿濃度時間資料
血漿樣品中之草多索的LLOQ為20.0ng/mL。
血漿樣品中之草多索的ULOQ為3000ng/mL。
BLQ：低於量化限制
肝臟樣品用3個體積(v/w)的均質化溶液(PBS PH7.4)均質化。
肝臟濃度=肝組織勻漿濃度×4，假定1g濕肝臟組織等於1mL。
肝組織勻漿樣品中之草多索的LLOQ為20.0ng/mL。
肝組織勻漿樣品中之草多索的ULOQ為3000ng/mL。
BLQ：低於量化限制
NA：不適用
表8.10：靜脈內給與SD大鼠1.4mg/kg 113之後，草多索的個別及平均腦
濃度時間資料
腦樣品用3個體積(v/w)的均質化溶液(PBS PH7.4)均質化。
腦濃度=腦勻漿濃度×4，假定1g濕腦組織等於1mL。
腦勻漿樣品中之草多索的LLOQ為20.0ng/mL。
腦勻漿樣品中之草多索的ULOQ為3000ng/mL。
BLQ：低於量化限制
NA：不適用
血漿樣品中之100的LLOQ為3.00ng/mL。
血漿樣品中之100的ULOQ為3000ng/mL。
BLQ：低於量化限制
肝臟樣品用3個體積(v/w)的均質化溶液(PBS PH7.4)均質化。
肝臟濃度=肝組織勻漿濃度×4，假定1g濕肝臟組織等於1mL。
肝組織勻漿樣品中的100之LLOQ為6.00ng/mL。
肝組織勻漿樣品中之100的ULOQ為3000ng/mL。
BLQ：低於量化限制
NA：不適用
腦樣品用3個體積(v/w)的均質化溶液(PBS PH7.4)均質化。
腦濃度=腦勻漿濃度×4，假定1g濕腦組織等於1mL。
腦勻漿樣品中的100之LLOQ為6.00ng/mL。
腦勻漿樣品中之100的ULOQ為3000ng/mL。
BLQ：低於量化限制
NA：不適用
雄性SD大鼠靜脈內給與1.4mg/kg的113之後，0時至最後時間點的曲線下面積(AUC最後)為155hr*ng/mL。
肝臟中之Cmax的平均值為46.2ng/g且相應Tmax值為0.25小時。AUC(0-最後)之平均值為28.1ng/g*hr。肝臟相對於血漿之AUC(0-t)為18.1。
肝臟中之Cmax的平均值為90.4ng/g且相應Tmax值為0.25小時。AUC(0-最後)之平均值為47.5ng/g*hr。肝臟相對於血漿之AUC(0-t)為30.6。
經口給與1.4mg/kg的113之後，大鼠血漿中之Cmax值為17.7ng/mL，且相應平均Tmax值為0.250小時。0時至最後時間點的曲線下面積AUC最後為15.7hr*ng/mL。
靜脈內給與1.4mg/kg且經口給與1.4mg/kg之後，此化合物在SD大鼠中的生物可用性估計為10.1%。
靜脈內投與1.4mg/kg 113至雄性SD大鼠之後，0時至最後時間點的曲線下面積(AUC最後)為70.7hr*ng/mL。血漿中之Cmax及Tmax之平均值分別為43.1ng/mL及0.25小時。
肝臟中之Cmax的平均值為1066ng/g且相應Tmax值為1.00小時。AUC(0-最後)及AUC(0-∞)之平均值分別為8086及8678ng/g*hr。肝臟相對於血漿中之AUC(0-t)比率為11438。
血漿中之Cmax及Tmax之平均值分別為554ng/mL及0.25小時。AUC(0-最後)及AUC(0-∞)之平均值分別為703及707ng/mL*hr。
肝臟中之Cmax的平均值為1895ng/g且相應Tmax值為0.25小時。AUC(0-最後)及AUC(0-∞)之平均值分別為2804及2834ng/g*hr。肝臟相對於血漿中之AUC(0-t)比率為399。
用SD大鼠對151進行藥物動力學研究。研究由兩種劑量水準組成：1.0mg/kg(iv)及10mg/kg(經口)。在預定的時間自大鼠收集血液樣品且離心以分離血漿。開發出LC/MS/MS方法以對血漿樣品中的測試物進行測定。計算151靜脈內及經口投與SD大鼠的藥物動力學參數。評價絕對生物可用性。
如下表中所示，將總共5隻雄性SD大鼠分配給此研究：
藉由在給藥當天將測試物溶解於PBS(pH 7.4)中來製備151(MW 282.34，純度99.2%，批次編號20110512)。測試物的最終濃度就靜脈內投與而言為0.2mg/mL且就經口投與而言為1.0mg/mL。投與測試物溶液(各動物使用最近的體重)。
在經口投藥之後的0.25、0.5、1、2、3、5、7、9及24小時；在靜脈內投藥之後的5分鐘、15分鐘、0.5、1、2、3、5、7、9及24小時，經由眼血管叢收集血液(約0.3mL)置於含有肝素鈉的管中。樣品在4℃下離心5分鐘(其中離心機設定在11,000rpm)以分離血漿。所得血漿樣品在約-70℃之溫度下冷凍儲存直至分析。
冷凍的血漿樣品在室溫下解凍且充分渦旋。使用移液管將等分試樣(30μL)血漿轉移至1.5mL聚丙烯錐形管中。向各樣品中添加160μL乙腈。接著將樣品劇烈渦旋混合1分鐘。以11000rpm離心5分鐘之後，將15
μL上清液等分試樣注射至LC-MS/MS系統中用於分析。
藉由將30μL之151標準溶液點加於30μL肝素化空白大鼠血漿中來製備校準標準物。標準曲線中的標準物標稱濃度為1.00、3.00、10.0、30.0、100、300、1000及3000ng/mL。
使用由以下組件組成的LC-MS/MS系統進行分析-HPLC系統：由G1312B真空脫氣器、G1322A二元泵、G1316B管柱烘箱及G1367D自動取樣器組成的Agilent 1200系列儀器(Agilent,USA)；MS/MS系統：裝備有APCI介面的Agilent 6460三重四極質譜儀(Agilent,USA)；資料系統：MassHunter軟體(Agilent,USA)。
在室溫下進行層析分離-分析型管柱：C8管柱(4.6mm×150mmI.D.,5μm,Agilent,USA)；移動相：乙腈：10mM乙酸銨(75：25，v/v)；流速：0.80mL/min；注射體積：15μL。
質譜儀係以正離子方式操作。應用以下參數進行電離：氣體溫度，325℃；氣化器溫度，350℃；氣體流量，4L/min；霧化器，20psi；毛細管電壓，4500V；電暈電流，4μA。同步使用轉移MRM m/z 283→m/z 123及m/z 283→m/z 251來偵測151。m/z 123及m/z 251分別使用25eV及10eV之最佳化碰撞能量。
藉由外部標準方法達成量化。使用加權的最小平方線性回歸(W=1/x2)來計算測試物的濃度。
藥物吸收及分佈採用非隔室模型，使用WinNonlin 5.3版(Pharsight Corp.,Mountain View,CA,USA)評價藥物動力學參數。
- AUC0-t為零時至最後取樣時間之血漿濃度時間曲線下面積，根據線性梯形規則所計算。
- AUC0-∞為零時外推至無窮大之血漿濃度時間曲線下面積。
- T1/2為與終末(線性對數)消除期相關的消除半衰期，其經由對時間相對於對數濃度進行線性回歸來估算。
- CL為總身體清除率。
- Vss為穩態時的分佈體積。
大鼠血漿中之L151的校準曲線在整個研究中、在1.00-3000ng/mL範圍內呈線性。校準曲線的線性回歸方程式為y=885.6448x+791.9622，r2=0.9927，其中y表示151的峰面積且x表示151的血漿濃度。
靜脈內(1.0mg/kg)及經口(10mg/kg)投與151至SD大鼠之後，藉由上述LC/MS/MS方法測定測試物的血漿濃度。各取樣時間的血漿濃度列舉於表9.1及表9.2中。
血漿中之151的主要藥物動力學參數概述於表9.3及表9.4中。經口投與10mg/kg至SD大鼠(n=3)之後，151被快速吸收，給藥之後0.5小時，血漿濃度達到峰值。151排除快，平均半衰期為1.26小時。靜脈內投與1.0mg/kg(n=2)之後，151的排除半衰期為0.89小時。151自大鼠血漿的平均清除率及穩態時的分佈體積為859ml/h/kg及736ml/kg。經口投與10mg/kg至SD大鼠之後，基於暴露量(AUC0-∞)，151的絕對生物可用性(F)為54.6%。
BLQ：低於量化下限1.00ng/mL。
亦量測LB151血漿樣品中的LB100濃度且計算藥物動力學參數。LB151轉化成LB100(參見表9.5-9.8)。
表9.5：經口投與10mg/kg 151至SD大鼠之後，100的血漿濃度(ng/mL)
BLQ：低於量化下限10.0ng/mL。
BLQ：低於量化下限10.0ng/ml。
用SD大鼠對100及其代謝物草多索進行藥物動力學研究。經由靜脈內路徑將0.5、1.0及1.5mg/kg的100投與SD大鼠。在預定時間自大鼠收集血液、肝臟及腦組織樣品。開發LC/MS/MS方法以測定血漿、肝臟及腦樣
品中之100及草多索。報導中呈現血漿、肝臟及腦樣品中之100及草多索的濃度。
每組十二(12)隻雌性SD大鼠靜脈內給與100。大鼠給藥之前禁食隔夜，但自由取水。給藥後禁食2小時。在各時間點、在各時間點之排定時間的10%內收集每組兩隻動物的血液、肝臟及腦組織樣品。使用額外兩隻動物開發分析方法。在靜脈內投藥之後的15分鐘、1、2、6、10及24小時，經由麻醉動物中的腹主動脈收集血液(>0.3mL)，置於含有肝素的管中。在動物死亡之後立即收集肝臟及腦組織。切除肝臟及腦組織且用冷生理鹽水沖洗以避免血液殘餘物。收集後，將各樣品置於冰上且血液樣品隨後離心(4℃，11000rpm，5min)以分離血漿。所得血漿、肝臟及腦組織樣品在-70℃儲存，直至LC-MS/MS分析。
藥物吸收及分佈採用非隔室模型，使用WinNonlin 5.3版(Pharsight Corp.,Mountain View,CA,USA)評價藥物動力學參數。AUC0-t(AUC最後)為零時至最後取樣時間之血漿濃度時間曲線下面積，根據線性梯形規則所計算。AUC0-∞(AUCINF)為血漿濃度時間曲線下面積，其中最後濃度係基於消除速率常數所外推。
單一靜脈內投與100至SD大鼠之後，藉由上述LC/MS/MS方法測定100與草多索的血漿、肝臟及腦組織濃度。各取樣時間的血漿、肝臟及腦組織濃度列舉於表10.1-10.6及圖4A-4D中。所計算的藥物動力學參數列舉於表10.7-10.8中。靜脈內投與0.5、1.0及1.5mg/kg至SD大鼠之後，100可傳遞通過血腦障壁(BBB)。血漿中之平均Cmax為1110~3664ng/ml。肝臟及腦中的平均Cmax分別為586~2548ng/kg及17.4~43.5ng/kg。血漿、
肝臟及腦中之AUC最後分別為695.8~7399.6ng．h/ml、758.6~9081.0ng．h/g及10.8~125.5ng．h/g。血漿、肝臟及腦中的T1/2分別為0.31~2.20小時、0.78~2.01小時及1.67~1.93小時。
如表10.4-10.6及圖4D-4E中所示，單一靜脈內投與0.5、1.0及1.5mg/kg的100之後，血漿及肝臟樣品中之草多索為可偵測的，且血漿及肝臟中之濃度隨著100的劑量水準而增加，而腦樣品中之草多索為不可偵測的。血漿及肝臟中的平均Cmax分別為577-1230ng/ml及349-2964ng/ml。血漿及肝臟中的AUC最後分別為546-4476ng．h/ml及2598-18434ng．h/g。血漿及肝臟中的T1/2分別為6.25-7.06小時及4.57-10.1小時。
單一靜脈內投與之後，血漿中之100的平均Cmax為1110~3664ng/ml且血漿中之T1/2為0.31~2.20小時。血漿中之AUC最後為695.8~7399.6ng．h/ml，且AUC隨著100的劑量水準、按比例增加。單一靜脈內投與之後，肝臟與腦組織樣品中之100均為可偵測的。在相同的取樣時間點，肝臟樣品中之100的濃度比腦樣品中之濃度高得多，但靜脈內投與之後的24小時，肝臟與腦組織中之100均低於量化限值。單一靜脈內投與100之後，草多索在血漿及肝臟組織中為可偵測的且長期停留。血漿及肝臟中的平均Cmax分別為577-1230ng/ml及349-2964ng/ml。血漿及肝臟中的AUC最後分別為546-4476ng．h/ml及2598-18434ng．h/g。血漿及肝臟中的T1/2分別為6.25-7.06小時及4.57-10.1小時。然而，腦組織中的草多索為不可偵測的。
量測100個血漿樣品中的草多索濃度且計算藥物動力學參數。LB100轉化成草多索。
化合物100、105、113、153及157為PP2A抑制劑。本發明提供100、105、113、153及157之類似物，其為人類癌細胞中及小鼠中之人類
腫瘤細胞異種移植物(當非經腸給與小鼠時)中之PP2A活體外抑制劑。此等化合物抑制小鼠模型系統中之癌細胞生長。將100、105、113、153及157之類似物腹膜內投與小鼠且量測肝臟及腦中之PP2A活性。100、105、113、153及157之類似物降低肝臟及腦中之PP2A活性。
將一定量的本發明化合物中之任一者投與罹患腦癌的個體。該量的化合物有效治療個體。
將一定量的本發明化合物中之任一者投與罹患瀰漫性內因性腦橋神經膠質瘤的個體。該量的化合物有效治療個體。
將一定量的本發明化合物中之任一者投與罹患多形性膠質母細胞瘤的個體。該量的化合物有效治療個體。
將一定量的本發明化合物中之任一者投與罹患腦癌的個體。該量的化合物有效穿越個體的血腦障壁且治療個體。
將一定量的本發明化合物中之任一者投與罹患瀰漫性內因性腦橋神經膠質瘤的個體。該量的化合物有效穿越個體之血腦障壁且治療個體。
將一定量的本發明化合物中之任一者投與罹患多形性膠質母細胞瘤的個體。該量的化合物有效穿越個體之血腦障壁且治療個體。
將一定量的本發明化合物中之任一者與抗癌劑組合投與罹患腦癌的個體。該量的化合物有效增強抗癌劑的抗癌活性。
將一定量的本發明化合物中之任一者與電離輻射、x輻射、多西他賽或替莫唑胺組合投與罹患腦癌的個體。該量的化合物有效增強電離輻射、x輻射、多西他賽或替莫唑胺之抗癌活性。
將一定量的本發明化合物中之任一者與抗癌劑組合投與罹患瀰漫性內因性腦橋神經膠質瘤或多形性膠質母細胞瘤的個體。該量的化合物有效增強抗癌劑的抗癌活性。
將一定量的本發明化合物中之任一者與電離輻射、x輻射、多西他賽或替莫唑胺組合投與罹患瀰漫性內因性腦橋神經膠質瘤或多形性膠質母細胞瘤的個體。該量的化合物有效增強電離輻射、x輻射、多西他賽或替莫唑胺之抗癌活性。
如本文所含資料證明，化合物105、113、153及157在活體內代謝為草多索。本文所含之105、113、153及157的類似物在活體內亦代謝為草多索且充當草多索之前藥。本文所含之草多索二聚體類似物在活體內亦代謝為草多索且充當草多索之前藥。
另外，雖然不希望受理論束縛，但咸信本申請案之前藥允許草多索靶向遞送至個體中之特定細胞，亦即癌細胞。直接投與草多索由於毒性而為不適宜的。前藥提供經改良之吸收，從而提高活性化合物之生物可用性。
將一定量的本發明化合物中之任一者投與罹患癌症的個體。該量的化合物有效遞送草多索至個體中之癌細胞。
將一定量的本發明化合物中之任一者投與罹患腦癌的個體。該量的化合物有效遞送草多索至個體中之腦癌細胞。
將一定量的本發明化合物中之任一者投與罹患瀰漫性內因性腦橋神經膠質瘤或多形性膠質母細胞瘤的個體。該量的化合物有效遞送草多索至個體中之瀰漫性內因性腦橋神經膠質瘤細胞或多形性膠質母細胞瘤細胞。
將一定量的本發明化合物中之任一者投與罹患腦癌的個體。該量的化合物有效遞送草多索穿越個體之血腦障壁。
如本文所含資料證明，化合物105、113、153及157在活體內代謝為草多索。本文所含之105、113、153及157的類似物在活體內亦代謝為草
多索且充當雙重草多索/化學治療劑前藥。本文所含之雙前藥在活體內亦代謝為草多索且充當草多索之前藥。然而，代謝為草多索同時釋放化學治療劑。
另外，雖然不希望受理論束縛，但咸信本申請案之雙前藥允許草多索及化學治療劑靶向遞送至個體中之特定細胞，亦即癌細胞。直接投與草多索及/或化學治療劑由於毒性而為不適宜的。
另外，雖然不希望受理論束縛，但咸信本申請案之雙前藥允許草多索及化學治療劑靶向遞送至個體中之特定細胞，亦即癌細胞。此外，雙前藥具有使兩種生物活性化合物組合成一種藥物(新穎結構)的優勢。該單獨結構具有其自身優勢，例如經改良之吸收，從而提高任一種成分的生物可用性。此外，直接投與草多索及/或化學治療劑可由於任一者的內因性毒性而為不適宜的。
LB-100 POM酯
在室溫下，向LB-100(106mg，0.4mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加Cs2CO3(386mg，1.2mmol)。攪拌5分鐘之後，添加特戊酸氯甲酯(178mmg，1.2mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。添加水(10ml)且用乙酸乙酯(5×10ml)萃取混合物。有機相經MgSO4乾燥、過濾且移除溶劑。殘餘物用己烷滴定且過濾，得到白色固體(103mg，68%產率)。NMR(CDCl3)1.20(s,9H),1.52(d,2H),1.84(d,2H),2.28-2.52(m,7H),2.88(d,1H),3.16(d,1H),3.36-3.52(m,3H),3.72(m,1H),
4.80(s,1H),5.00(s,1H),5.68(d,1H),5.72(d,1H)。
LB-100碳酸酯
在室溫下，向LB-100(150mg，0.56mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加Cs2CO3(546mg，1.7mmol)。攪拌5分鐘之後，添加碳酸氯甲酯乙酯(232mmg，1.7mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。添加水(10ml)，用乙酸乙酯(5×10ml)萃取混合物。有機相經MgSO4乾燥、過濾且移除溶劑。殘餘物用己烷滴定且過濾，得到白色固體(124mg，60%產率)。1HNMR(CDCl3)1.23(t,3H),1.52(d,2H),1.84(d,2H),2.28-2.52(m,7H),2.84(d,1H),3.18(d,1H),3.36-3.52(m,3H),3.72(m,1H),4.20(q,2H),4.80(s,1H),5.00(s,1H),5.62(d,1H),5.80(d,1H)。
將一定量的LB-100碳酸酯或LB-100 POM投與罹患腦癌的個體。化合物的量有效治療個體。
將一定量的LB-100碳酸酯或LB-100 POM投與罹患瀰漫性內因性腦橋神經膠質瘤的個體。化合物的量有效治療個體。
將一定量的LB-100碳酸酯或LB-100 POM投與罹患多形性膠質母細胞瘤的個體。化合物的量有效治療個體。
將一定量的LB-100碳酸酯或LB-100 POM投與罹患腦癌的個體。該量的化合物有效穿越個體之血腦障壁且治療個體。
將一定量的LB-100碳酸酯或LB-100 POM投與罹患瀰漫性內因性腦橋神經膠質瘤的個體。該量的化合物有效穿越個體之血腦障壁且治療個
體。
將一定量的LB-100碳酸酯或LB-100 POM投與罹患多形性膠質母細胞瘤的個體。該量的化合物有效穿越個體之血腦障壁且治療個體。
將一定量的LB-100碳酸酯或LB-100 POM與抗癌劑組合投與罹患腦癌的個體。該量的化合物有效增強抗癌劑的抗癌活性。
將一定量的LB-100碳酸酯或LB-100 POM與電離輻射、x輻射、多西他賽或替莫唑胺組合投與罹患腦癌的個體。該量的化合物有效增強電離輻射、x輻射、多西他賽或替莫唑胺之抗癌活性。
將一定量的LB-100碳酸酯或LB-100 POM與抗癌劑組合投與罹患瀰漫性內因性腦橋神經膠質瘤或多形性膠質母細胞瘤的個體。該量的化合物有效增強抗癌劑的抗癌活性。
將一定量的LB-100碳酸酯或LB-100 POM與電離輻射、x輻射、多西他賽或替莫唑胺組合投與罹患瀰漫性內因性腦橋神經膠質瘤或多形性膠質母細胞瘤的個體。該量的化合物有效增強電離輻射、x輻射、多西他賽或替莫唑胺之抗癌活性。
如本文所含資料證明，LB-100碳酸酯及LB-100 POM在活體內代謝為草多索且充當草多索之前藥。另外，雖然不希望受理論束縛，但咸信本申請案之前藥允許草多索靶向遞送至個體中之特定細胞，亦即癌細胞。直接投與草多索由於毒性而為不適宜的。前藥提供經改良之吸收，從而提高活性化合物之生物可用性。
將一定量的LB-100碳酸酯或LB-100 POM投與罹患癌症的個體。該量的化合物有效遞送草多索至個體中之癌細胞。
將一定量的LB-100碳酸酯或LB-100 POM投與罹患腦癌的個體。該量的化合物有效遞送草多索至個體中之腦癌細胞。
將一定量的LB-100碳酸酯或LB-100 POM投與罹患瀰漫性內因性腦橋神經膠質瘤或多形性膠質母細胞瘤的個體。該量的化合物有效遞送草多索至個體中之瀰漫性內因性腦橋神經膠質瘤細胞或多形性膠質母細胞瘤細胞。
將一定量的LB-100碳酸酯或LB-100 POM投與罹患腦癌的個體。該量的化合物有效遞送草多索穿越個體之血腦障壁。
評價LB100、LB-100碳酸酯及LB-100 POM的穩定性(全血、肝臟S9、SGF、SIF及PBS緩衝液)及MDCK-MDR1單層滲透性。
藉由ESI正或負電離方式，使各化合物中的分析物信號最佳化。使用MS2掃描或SIM掃描使片斷化器電壓最佳化且使用產物離子分析鑑別用於分析的最佳片段，且使用產物離子或MRM掃描使碰撞能量最佳化。指定電離等級，從而表明化合物的電離容易程度。
3.3樣品分析(化學穩定性、全血穩定性及S9穩定性分析)
使用SCIEX QTrap 5500質譜儀耦聯Agilent 1290 HPLC Infinity系列、CTC PAL冷卻型自動取樣器(皆藉由Analyst軟體控制)、藉由LC-MS/MS分析樣品。使用乙腈-水梯度系統、在C18逆相HPLC管柱(Acquity UPLC HSS T3,1.8,2.1×50mm)上分離之後，藉由使用ESI電離的質譜(MS)、以MRM方式分析峰值。
使用Xevo II質譜儀耦聯Acquity HPLC及CTC PAL冷卻型自動取樣器(皆藉由MassLynx(Waters)控制)、藉由LC/MS/MS分析樣品。使用乙腈-水梯度系統、在C18逆相HPLC管柱(Waters Acquity UPLC HSS T3,
1.8um,1×50mM)上分離之後，藉由使用ESI電離的質譜(MS)、以MRM方式分析峰值。
溶液A：含有0.1%甲酸的H2O；溶液B：含有0.1%甲酸的乙腈
溶液A：含有0.1%甲酸的H2O；溶液B：含有0.1%甲酸的乙腈
實驗程序：化合物與PBS緩衝液(pH 7.4)、SGF(pH 1.2)或SIF(pH 6.5)一起在37℃培育，一式兩份。在指定時間，自各實驗反應物中移出等分試樣且與三個體積的冰冷終止溶液(含有普萘洛爾/雙氯芬酸/布西丁(bucetin)作為分析內標的甲醇)混合。終止的反應物在-20℃培育十分鐘。將樣品離心，且藉由LC/MS/MS分析上清液以量化剩餘親本物以及代謝物的形成。資料藉由除以零時濃度值而換算成剩餘%。將資料與一階衰減模型擬合以測定半衰期。
實驗程序：測試劑與肝臟S9一起在37℃培育，一式兩份。反應物含
有存在於100mM磷酸鉀、2mM NADPH、3mM MgCl2(pH 7.4)中的肝臟S9蛋白質。每種測試劑均用對照物進行實驗，其省略NADPH以偵測無NADPH的降解。在指定時間，自每種實驗及對照反應物中移出等分試樣且與等體積的冰冷終止溶液(含有內標物普萘洛爾的甲醇)混合。終止的反應物在-20℃培育10分鐘。將樣品離心以移除沈澱的蛋白質，且藉由LC/MS/MS分析上清液以量化剩餘親本物及代謝物的形成。資料藉由除以零時濃度值而以剩餘%報導。
實驗程序：儲備溶液首先以所要最終濃度100倍的濃度在乙腈中稀釋。與全血一起在37℃培育，一式兩份。在指定時間，自每種實驗及對照反應物中移出等分試樣且與三個體積的冰冷終止溶液(含有普萘洛爾作為內標物的甲醇)混合。終止的反應物在-20℃培育至少十分鐘。將樣品離心以移除沈澱的蛋白質，且藉由LC-MS/MS分析上清液以量化剩餘親本物及代謝物的形成。
資料藉由除以零時濃度值而換算成剩餘%。將資料與一階衰減模型擬合以測定半衰期。
實驗程序：對生長於組織培養瓶中之MDCK-MDR1細胞進行胰蛋白酶處理，懸浮於培養基中，且將懸浮液施加至Millipore 96孔盤之孔中。讓細胞生長且分化三週，隔2天饋料。對於頂端至基側(A→B)滲透性而言，將測試劑添加至頂側(A)且在基側(B)測定滲透的量；對於基側至頂端
(B→A)滲透性而言，將測試劑添加至B側且在A側測定滲透的量。A側緩衝液含有100μM螢光黃染料於pH 7.4輸送緩衝液(1.98g/L葡萄糖於10mM HEPES、1x漢克氏平衡鹽溶液(Hank's Balanced Salt Solution)中)中，且B側緩衝液為pH 7.4輸送緩衝液。將MDCK-MDR1細胞與此等緩衝液一起培育2小時，且移除接收側緩衝液以便藉由LC/MS/MS分析(使用普萘洛爾作為分析內標物)。為了驗證MDCK-MDR1細胞單層已適當形成，根據螢光分析細胞緩衝液的等分試樣以測定非浸透性染料螢光黃的輸送。報導相對於對照值的任何偏離。
監測LB-151(LB-100、草多索及草多索甲酯)、LB-100碳酸酯(LB-100及草多索)及LB-100 POM(LB-100及草多索)的代謝物。
1=高度電離，2=中度電離，3=電離不良
m/z：分析物的質荷比
在肝臟S9穩定性研究中，在NADPH的存在及不存在下，就LB-100碳酸酯與LB-100 POM酯而言均觀測到代謝物LB-100及草多索(各物種)，表明此等代謝物係藉由非NADPH依賴性酶(例如酯酶及醯胺酶)形成。LB-151樣品中未觀測到代謝物(參見圖5)。在大鼠、犬、猴及人類中研究LB-100碳酸酯及LB-100 POM酯代謝物(參見圖6)。
在全血半衰期研究中，就LB-100碳酸酯及LB-100 POM酯而言，觀
測到草多索及LB-100形成(各物種)。LB-151中未偵測到代謝物(參見圖7)。在全血代謝物研究中，LB-100碳酸酯及LB-100 POM酯在大鼠、犬、猴及人類中代謝為草多索及LB-100(參見圖8)。
在MDCK-MDR1滲透性研究中，在所有樣品中均未觀測到代謝物(參見圖9)。
抑制PP2A干擾DNA損傷修復(DDR)機制之多個方面及脫離有絲分裂。此等機制使癌細胞對引起急性DNA損傷的癌症療法敏感。化合物100(參見美國專利公開案第7,998,957 B2號)單獨使用時具有抗癌活性(Lu等人，2009a)且在活體內顯著增強標準細胞毒性抗癌藥物(包括替莫唑胺(Lu等人，2009b；Martiniova等人，2010)、小紅莓(Zhang等人，2010)及多西他賽)之抗腫瘤活性而毒性未出現可觀測到的增加。100最近獲准單獨及與多西他賽組合用於I期臨床評估且正處於臨床試驗中。
化合物100為增強標準化學治療藥物及輻射之活性的絲胺酸-蘇胺酸磷酸酶抑制劑。增強機制為DNA損傷修復過程之多個步驟及抑制脫離有絲分裂的減弱。化合物100已顯示可增強替莫唑胺、小紅莓、克癌易(taxotere)及輻射針對作為皮下異種移植物生長之多種人類癌細胞株的活性。化合物100治療產生1.45的輻射劑量增強因數。具有U251人類GBM細胞之皮下(sc)異種移植物的小鼠用腹膜內化合物100以及輻射處理，各每日給藥，歷時5天×3過程。藥物/輻射組合的毒性不比單獨輻射大且排除異種移植物的60%(6個月加隨訪期)。與經單獨輻射處理之異種移植物相比，經該組合處理之異種移植物的剩餘40%在隨後兩個月復發。Wei等人(2013)顯示，化合物100對PP2A的抑制在抑制動物模型中之人類胰臟癌異種移植物生長時增強靶向輻射的有效性。因此，100似乎為與輻射組合以治療局域化癌症(諸如腦瘤)的理想藥劑。
化合物100與替莫唑胺及/或輻射的組合高度有效針對人類神經膠質瘤之異種移植物。對於廣譜的人類癌細胞株具有1-3μM之IC50的化合物100為不容易通過血腦障壁(BBB)的高水溶性兩性離子，如在大鼠及非人類靈長類動物中所測定。用大鼠及犬對每日靜脈內給與化合物100×5天進行GLP毒理動力學研究。在預期可活體內抑制靶酶PP2A之臨床可耐受劑量(3-5mg/m2)下的主要預期毒性為顯微鏡下腎近端小管的可逆變化及心外膜細胞的顯微鏡下變化。受關注的是，在若干年以前的I期試驗中，對每日靜脈內給與歷時5天的福司曲星(fostriecin)(PP2A的天然產物選擇性抑制劑)進行評價。終止研究之前因缺乏可靠的藥物供應而為達成劑量限制毒性。在彼等研究中，主要毒性為血清肌酐及肝酶的可逆非累積性增加。
化合物100在小鼠、大鼠、犬、猴及人類微粒體存在下，相對於維拉帕米而言，被認為是穩定的。化合物100在腸道中的吸收或分解不良，以致經口投與之後，很少存在於血漿中。在使用雄性及雌性史泊格多利大白鼠(Sprague Dawley rat)的glp研究中，每日靜脈內緩慢推注×5天給與之化合物100的PK參數亦具有劑量依賴性且在第1天與第4天類似。雌性大鼠在第4天以0.5、0.75及1.25mg/kg給藥之後的值分別為：C0(ng/ml)1497、2347及3849；AUC最後(ng.h/ml)452、691及2359；SC AUC最後(ng.h/ml)17.7、54.0及747；DN AUC最後904、921及1887；AUC*(ng.h/ml)479、949及2853；外推的% AUC* 5.6、27及17；T1/2(h)0.25、0.59及1.8；Cl(mL/h/kg)1045、790、438(雄性1071、1339、945)；Vz(ml/kg)378、677及1138。在使用雄性及雌性犬的GLP研究中，每日15分鐘靜脈內給與化合物100歷時5天的毒理動力學參數具有劑量依賴性且在第1天與第4天為類似的。雌性犬在第4天以0.15、0.30及0.50mg/kg給藥之後的值分別為：C0(ng/ml)566、857及1930；AUC最後(ng.h/ml)335、1020及2120；
Cmax(ng/ml)370、731、1260；Tmax(hr)0.25、0.35及0.25；及T1/2(h)0.47、0.81及1.2(IND編號109,777：用於注射的化合物100)。靜脈內緩慢投與0.375、0.75及1.5mg/kg100之後，大鼠中循環之白血球(藉由菲科爾-泛影鈉(Ficoll-Hypaque)分離)中之豐裕PP2A的抑制(分別產生9%、15%及25%抑制)已顯示具有劑量依賴性。
100之甲酯(化合物151，其具有約60%之經口生物可用性，相比之下，化合物100的經口生物可用性為1%)經口給與大鼠。化合物151處理使得在血漿中產生大量的化合物100，與靜脈內給與的100相比，半衰期明顯長得多。
基於實例8-11中所含的資料，當投與大鼠時，化合物105、113、153及157在血漿中轉化成草多索。因此，化合物105、113、151、153及157及其衍生物適用作草多索前藥。本申請案之化合物含有當投與個體時在活體內裂解的不同取代基，藉此釋放草多索。此等化合物含有在活體內裂解更有效的X或Y基團。
瀰漫性內因性腦橋神經膠質瘤(DIPG)為兒童中普遍致命的腦腫瘤，就其而言，尚無除輻射之外的標準療法。兒科神經腫瘤學家咸信根據提供新穎方法的研究性方案，其適於治療甚至先前未經治療的患者。自多年以前藉由手術後輻射添加替莫唑胺顯示有限、但較小改善以來，多形性膠質母細胞瘤(GBM)患者的總體存活率尚無提高。復發性GBM通常用作為第二線療法的阿瓦斯汀(Avastin)治療，但在阿瓦斯汀之後復發之後，實驗性療法為標準。關於腦瘤中之PP2A的抑制，受關注的是如下近期報導：GBM中存在含量增加的PP2A且神經膠質瘤中之PP2A含量最高的患者具有最差的預後(Hoffstetter等人，2012)。
如本文所呈現的PK及PD研究中所示，LB-100自身進入組織且在組織中部分地轉化為草多索。作為LB-100之純化靶蛋白(蛋白質磷酸酶
PP2A)的抑制劑，草多索為強效的，IC50為約90nM。在活體內，草多索具有約6個小時的比LB-100長的半衰期，相比之下，LB-100的半衰期為約1小時或小於1小時。因此LB-100自身為活性抗癌劑且其在活體內轉化為草多索使對組織中之預定標靶PP2A的有效抑制持續時間延長。數小時活性的半衰期在臨床上比短得多的持續時間更理想。LB-100取代基之修飾為進一步增強LB-100之臨床有用性提供了機會，例如改善口服吸收、吸收至具有疾病過程的特定器官(例如腦)中，及進一步改變轉化率以便將親本化合物及/或草多索有效遞送至組織。
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Claims (11)
- 一種下式化合物或其醫藥學上可接受鹽用於製備治療癌症之藥劑之用途，
- 如請求項1之用途，其中該化合物為：
- 如請求項1之用途，其中該化合物為：
- 如請求項1至3中任一項之用途，其中該癌症為腦癌、乳癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝癌、卵巢腺癌、胰臟癌、前列腺癌、前骨髓細胞性白血病、慢性骨髓細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、卵巢癌或淋巴瘤。
- 如請求項4之用途，其中該腦癌為神經膠質瘤、毛細胞型星形細胞瘤、低等級瀰漫性星形細胞瘤、退行性星形細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、室管膜瘤、腦膜瘤、腦垂體腫瘤、原發性CNS淋巴瘤、神經管胚細胞瘤、顱咽管瘤或瀰漫性內因性腦橋神經膠質瘤。
- 如請求項1至3中任一項之用途，其中該藥劑係作為輔助療法或與抗癌劑組合。
- 如請求項6之用途，其中該藥劑與抗癌劑為同時、分開或依序投與。
- 一種醫藥組合物用於製備治療癌症的藥劑之用途，其中該醫藥組合物包含下式化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑：
- 一種醫藥組合物用於製備治療癌症的藥劑之用途，其中該醫藥組合物包含下式化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
，及抗癌劑，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
- 如請求項4之用途，其中該淋巴瘤係非霍奇金氏淋巴瘤或霍奇金氏淋巴瘤。
- 如請求項1之用途，其中該化合物為：
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