JP7187023B6 - オキサビシクロヘプタンプロドラッグ - Google Patents
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Xは、OR1、NR2R3、OH、O-アルキル、O-アルケニル、O-アルキニル、O-アリール、O-アルキルアリール、O-ヘテロアリール、
ここで、R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、(C1~C4アルキル)-O(CO)R4、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4、O(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R4)2、(C1~C4アルキル)NR4R5、(C1~C4アルキル)NC(O)R4、(C1~C4アルキル)C(O)OR4、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R4、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR4R5
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、(C1~C4アルキル)-O(CO)R4、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4、O(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R4)2、(C1~C4アルキル)NR4R5、(C1~C4アルキル)NC(O)R4、(C1~C4アルキル)C(O)OR4、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R4、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR4R5
R17は、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、C(O)O-t-Buまたは-CH2CNであり、
R18は、Hまたはアルキルであり、
R19は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R4、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R4)2、(C1~C4アルキル)NR4R5、(C1~C4アルキル)NC(O)R4、(C1~C4アルキル)C(O)OR4、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R4、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR4R5
ここで、R4はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R5はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R6およびR7はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R8はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Yは、OR9またはNR10R11であり、
ここで、R9は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、(C1~C4アルキル)-O(CO)R12、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R12)2、(C1~C4アルキル)NR12R13、(C1~C4アルキル)NC(O)R12、(C1~C4アルキル)C(O)OR12、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R12、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR12R13
R10は、Hであり、
R11は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R12、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R12)2、(C1~C4アルキル)NR12R13、(C1~C4アルキル)NC(O)R12、(C1~C4アルキル)C(O)OR12、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R12、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR12R13
ここで、R12はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R13はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R14およびR15はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、YがOR9であり、R9がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルアリールである場合、Xは、
Xが
を有する、化合物またはその塩もしくはエステルを提供する。
R20およびR21は、それぞれ独立して、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、またはヘテロアリールである)
を有する、化合物またはその塩もしくはエステルを提供する。
X’は、OH、O(アルキル(alkly))またはNR22R23であり、
R22は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、
R23は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、または
R22およびR23は、一緒になって、N-メチルピペラジンを形成し;
Y’は、少なくとも1つのアミン窒素を含有する抗癌作用因子(anti-cancer agent)Aであり、抗癌作用因子の窒素が炭素γに直接的に共有結合しているか、または
Y’は、少なくとも1つのヒドロキシル酸素を含有する抗癌作用因子Aであり、抗癌作用因子の酸素が炭素γに直接的に共有結合しているか、または
Y’は、
ここで、Aは、少なくとも1つのカルボン酸を含有する抗癌作用因子であり、抗癌作用因子のカルボン酸のカルボニル炭素が、酸素φに直接的に共有結合しており、R24は、Hまたはアルキルである)
を有する、化合物またはその塩もしくはエステルを提供する。
Xは、OR1、NR2R3、OH、O-アルキル、O-アルケニル、O-アルキニル、O-アリール、O-アルキルアリール、O-ヘテロアリール、
ここで、R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、(C1~C4アルキル)-O(CO)R4、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4、O(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R4)2、(C1~C4アルキル)NR4R5、(C1~C4アルキル)NC(O)R4、(C1~C4アルキル)C(O)OR4、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R4、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR4R5
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、(C1~C4アルキル)-O(CO)R4、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4、O(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R4)2、(C1~C4アルキル)NR4R5、(C1~C4アルキル)NC(O)R4、(C1~C4アルキル)C(O)OR4、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R4、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR4R5
R17は、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、C(O)O-t-Buまたは-CH2CNであり、
R18は、Hまたはアルキルであり、
R19は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R4、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R4)2、(C1~C4アルキル)NR4R5、(C1~C4アルキル)NC(O)R4、(C1~C4アルキル)C(O)OR4、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R4、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR4R5
ここで、R4はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R5はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R6およびR7はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R8はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Yは、OR9またはNR10R11であり、
ここで、R9は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、(C1~C4アルキル)-O(CO)R12、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R12)2、(C1~C4アルキル)NR12R13、(C1~C4アルキル)NC(O)R12、(C1~C4アルキル)C(O)OR12、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R12、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR12R13
R10は、Hであり、
R11は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R12、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R12)2、(C1~C4アルキル)NR12R13、(C1~C4アルキル)NC(O)R12、(C1~C4アルキル)C(O)OR12、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R12、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR12R13
ここで、R12はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R13はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R14およびR15はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、YがOR9であり、R9がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルアリールである場合、Xは、
Xが
を有する、化合物またはその塩もしくはエステルを提供する。
ここで、R9は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、(C1~C4アルキル)-O(CO)R12、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R12)2、(C1~C4アルキル)NR12R13、(C1~C4アルキル)NC(O)R12、(C1~C4アルキル)C(O)OR12、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R12、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR12R13
R10は、Hであり、
R11は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R12、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R12)2、(C1~C4アルキル)NR12R13、(C1~C4アルキル)NC(O)R12、(C1~C4アルキル)C(O)OR12、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R12、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR12R13
ここで、R12はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R13はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R14およびR15はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである。
Xは、OR1またはNR2R3であり、
ここで、R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、(C1~C4アルキル)-O(CO)R4、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4、O(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R4)2、(C1~C4アルキル)NR4R5、(C1~C4アルキル)NC(O)R4、(C1~C4アルキル)C(O)OR4、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R4、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR4R5
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、(C1~C4アルキル)-O(CO)R4、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4、O(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R4)2、(C1~C4アルキル)NR4R5、(C1~C4アルキル)NC(O)R4、(C1~C4アルキル)C(O)OR4、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R4、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR4R5
ここで、R4はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R5はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R6およびR7はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R8はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである。
Xは、OH、O-アルキル、O-アルケニル、O-アルキニル、O-アリール、O-アルキルアリール、O-ヘテロアリールであり;
Yは、OR9またはNR10R11であり、
ここで、R9は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R12、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R12)2、(C1~C4アルキル)NR12R13、(C1~C4アルキル)NC(O)R12、(C1~C4アルキル)C(O)OR12、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R12、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR12R13
R10は、Hであり、
R11は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R12、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R12)2、(C1~C4アルキル)NR12R13、(C1~C4アルキル)NC(O)R12、(C1~C4アルキル)C(O)OR12、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R12、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR12R13
ここで、R12はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R13はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R14およびR15はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである。
それぞれn=0~19、m=0~8およびo=0~6であり、
Yは、OR9またはNR10R11であり、
ここで、R9は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R12、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R12)2、(C1~C4アルキル)NR12R13、(C1~C4アルキル)NC(O)R12、(C1~C4アルキル)C(O)OR12、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R12、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR12R13
R10は、Hであり、
R11は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R12、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R12)2、(C1~C4アルキル)NR12R13、(C1~C4アルキル)NC(O)R12、(C1~C4アルキル)C(O)OR12、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R12、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR12R13
ここで、R12はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R13はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R14およびR15はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである)
を有する、化合物。
それぞれn=0~19、m=0~8およびn=0~6であり、
Yは、OR9であり、
ここで、R9は、
ここで、R12はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R13はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R14およびR15はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Zは、アミノ酸置換基であり、
AAは、アミノ酸部分である)
を有する、化合物。
Yは、OR9であり、
(ここで、R9は、
ここで、R12はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R13はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R14およびR15はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Zは、アミノ酸置換基であり、
AAは、アミノ酸部分である)
を有する、化合物。
それぞれn=0~19、m=0~8およびn=0~6であり、
Yは、NR10R11であり、
ここで、
R10は、Hであり、
R11は、
ここで、R12はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R13はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R14およびR15はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Zは、アミノ酸置換基であり、
AAは、アミノ酸部分である)
を有する、化合物。
Yは、NR10R11であり、
(ここで、
R10は、Hであり、
R11は、
ここで、R12はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R13はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R14およびR15はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Zは、アミノ酸置換基であり、
AAは、アミノ酸部分である)
を有する、化合物。
R17は、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニルまたはアルキルアリールであり;
Yは、OR9またはNR10R11であり、
ここで、R9は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R12、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R12)2、(C1~C4アルキル)NR12R13、(C1~C4アルキル)NC(O)R12、(C1~C4アルキル)C(O)OR12、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R12、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR12R13
R10は、Hであり、
R11は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R12、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R12)2、(C1~C4アルキル)NR12R13、(C1~C4アルキル)NC(O)R12、(C1~C4アルキル)C(O)OR12、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R12、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR12R13
ここで、R12はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R13はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R14およびR15はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである)
を有する、化合物。
R17は、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニルまたはアルキルアリールであり;
Yは、OR9であり、
ここで、R9は、
ここで、R12はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R13はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R14およびR15はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Zは、アミノ酸置換基であり、
AAは、アミノ酸部分である)
を有する、化合物。
R17は、H、メチル、エチル、CH2CH2OH、CH2(フェニル)であり;
Yは、OR9であり、
ここで、R9は、
ここで、R12はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R13はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R14およびR15はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Zは、アミノ酸置換基であり、
AAは、アミノ酸部分である)
を有する、化合物。
Yは、OR9であり、
ここで、R9は、
ここで、R12はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R13はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R14およびR15はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Zは、アミノ酸置換基であり、
AAは、アミノ酸部分である)
を有する、化合物。
R17は、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニルまたはアルキルアリールであり;
Yは、NR10R11であり、
ここで、
R10は、Hであり、
R11は、
ここで、R12はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R13はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R14およびR15はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Zは、アミノ酸置換基であり、
AAは、アミノ酸部分である)
を有する、化合物。
R17は、H、メチル、エチル、CH2CH2OH、CH2(フェニル)であり;
Yは、NR10R11であり、
ここで、
R10は、Hであり、
R11は、
ここで、R12はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R13はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R14およびR15はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Zは、アミノ酸置換基であり、
AAは、アミノ酸部分である)
を有する、化合物。
Yは、NR10R11であり、
ここで、
R10は、Hであり、
R11は、
ここで、R12はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R13はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R14およびR15はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Zは、アミノ酸置換基であり、
AAは、アミノ酸部分である)
を有する、化合物。
Xは、OR1またはNR2R3であり、
ここで、R1は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R4、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R4)2、(C1~C4アルキル)NR4R5、(C1~C4アルキル)NC(O)R4、(C1~C4アルキル)C(O)OR4、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R4、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR4R5
R2は、Hであり、
R3は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R4、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R4)2、(C1~C4アルキル)NR4R5、(C1~C4アルキル)NC(O)R4、(C1~C4アルキル)C(O)OR4、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R4、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR4R5
ここで、R4はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R5はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R6およびR7はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R8はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Yは、OR9またはNR10R11であり、
ここで、R9は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R12、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R12)2、(C1~C4アルキル)NR12R13、(C1~C4アルキル)NC(O)R12、(C1~C4アルキル)C(O)OR12、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R12、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR12R13
R10は、Hであり、
R11は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R12、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12、O(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R12)2、(C1~C4アルキル)NR12R13、(C1~C4アルキル)NC(O)R12、(C1~C4アルキル)C(O)OR12、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R12、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR12R13
ここで、R12はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R13はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R14およびR15はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである、化合物。
Xは、OR1であり、
ここで、R1は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R4、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R4)2、(C1~C4アルキル)NR4R5、(C1~C4アルキル)NC(O)R4、(C1~C4アルキル)C(O)OR4、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R4、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR4R5
ここで、R4はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R5はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R6およびR7はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R8はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Yは、OR9であり、
ここで、(C1~C4アルキル)-O(CO)R12、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R12)2、(C1~C4アルキル)NR12R13、(C1~C4アルキル)NC(O)R12、(C1~C4アルキル)C(O)OR12、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R12、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR12R13
R13はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R14およびR15はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである、化合物。
Xは、OR1であり、
ここで、R1は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R4、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R4)2、(C1~C4アルキル)NR4R5、(C1~C4アルキル)NC(O)R4、(C1~C4アルキル)C(O)OR4、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R4、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR4R5
ここで、R4はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R5はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R6およびR7はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R8はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Yは、NR10R11であり、
ここで、
R10は、Hであり、
R11は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R12、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R12)2、(C1~C4アルキル)NR12R13、(C1~C4アルキル)NC(O)R12、(C1~C4アルキル)C(O)OR12、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R12、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR12R13
ここで、R12はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R13はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R14およびR15はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである、化合物。
Xは、NR2R3であり、
ここで、R2は、Hであり、
R3は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R4、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R4)2、(C1~C4アルキル)NR4R5、(C1~C4アルキル)NC(O)R4、(C1~C4アルキル)C(O)OR4、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R4、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR4R5
ここで、R4はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R5はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R6およびR7はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R8はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Yは、NR10R11であり、
ここで、
R10は、Hであり、
R11は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R12、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R12)2、(C1~C4アルキル)NR12R13、(C1~C4アルキル)NC(O)R12、(C1~C4アルキル)C(O)OR12、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R12、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR12R13
ここで、R12はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R13はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R14およびR15はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである、化合物。
R9は、
R9は、
R9は、
R9は、
R10は、Hであり、
R11は、
R10は、Hであり、
R11は、
R10は、Hであり、
R11は、
R10は、Hであり、
R11は、
R1およびR9は、それぞれ独立して、
R1およびR9は、それぞれ独立して、
R1およびR9は、それぞれ独立して、
R1およびR9は、それぞれ独立して、
R3およびR11は、それぞれ独立して、
R3およびR11は、それぞれ独立して、
R3およびR11は、それぞれ独立して、
R3およびR11は、それぞれ独立して、
R9は、
を有する、化合物。
R11は、
を有する、化合物。
R9は、
を有する、化合物。
R11は、
を有する、化合物。
R11は、
を有する、化合物。
R18は、Hまたはアルキルであり、
R19は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R4、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R4)2、(C1~C4アルキル)NR4R5、(C1~C4アルキル)NC(O)R4、(C1~C4アルキル)C(O)OR4、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R4、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR4R5
ここで、R4はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R5はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R6およびR7はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R8はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R9は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、(C1~C4アルキル)-O(CO)R12、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R12)2、(C1~C4アルキル)NR12R13、(C1~C4アルキル)NC(O)R12、(C1~C4アルキル)C(O)OR12、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R12、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR12R13
ここで、R12はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R13はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである)
を有する、化合物またはその塩もしくはエステル。
R18は、Hまたはアルキルであり、
R19は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R4、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R4)2、(C1~C4アルキル)NR4R5、(C1~C4アルキル)NC(O)R4、(C1~C4アルキル)C(O)OR4、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R4、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR4R5
ここで、R4はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R5はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R6およびR7はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R8はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R9は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリールまたはアルキルアリールである)
を有する、化合物。
R9は、Hまたはアルキルである、化合物。
R9は、-H、
-CH3
-CH2CH3、
-CH2CH2CH3、
-CH2CH2CH2CH3、
-CH2CH2CH2CH2CH3、
-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、
-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、
-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、
-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、
-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、
-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、または
-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH2CH2CH2CH3
である、化合物。
R18は、-Hまたは-CH3であり、
R19は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R4または(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4である、化合物。
R18は、-Hまたは-CH3であり、
R19は、-CH2-O(CO)CH3、-CH(CH3)-O(CO)CH3、-CH2-O(CO)OCH3、-CH(CH3)-O(CO)OCH3である、化合物。
R17は、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、C(O)O-t-Buまたは-CH2CNであり;
Yは、OR9であり、ここで、R9は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R12または(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12であり、
ここで、R12はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである)
を有する、化合物。
R17は、H、メチル、エチル、CH2CH2OH、CH2(フェニル)であり;
Yは、OR9であり、
ここで、R9は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R12または(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12であり、
ここで、R12はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである、化合物。
R17は、H、メチル、エチル、CH2CH2OH、CH2(フェニル)であり、
Yは、OR9であり、ここで、R9は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R12または(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12であり、
ここで、R12はそれぞれの出現において、アルキルである、化合物。
R17は、メチルであり、
Yは、OR9であり、ここで、R9は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R12または(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12であり、
ここで、R12はそれぞれの出現において、アルキルである、化合物。
R20およびR21は、それぞれ独立して、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、またはヘテロアリールである)
を有する、化合物またはその塩もしくはエステルを提供する。
を有する。
を有する。
X’は、OH、O(アルキル(alkly))またはNR22R23であり、
R22は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、
R23は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、または
R22およびR23は、一緒になって、N-メチルピペラジンを形成し;
Y’は、少なくとも1つのアミン窒素を含有する抗癌作用因子Aであり、抗癌作用因子の窒素が炭素γに直接的に共有結合しているか、または
Y’は、少なくとも1つのヒドロキシル酸素を含有する抗癌作用因子Aであり、抗癌作用因子の酸素が炭素γに直接的に共有結合しているか、または
Y’は、
ここで、Aは、少なくとも1つのカルボン酸を含有する抗癌作用因子であり、抗癌作用因子のカルボン酸のカルボニル炭素が、酸素φに直接的に共有結合しており、R24は、Hまたはアルキルである)
を有する、化合物またはその塩もしくはエステルを提供する。
Aは、少なくとも1つのアミン窒素を含有する抗癌作用因子であり、抗癌作用因子の窒素が炭素γに直接的に共有結合しているか、またはAは、少なくとも1つのヒドロキシル酸素を含有する抗癌作用因子であり、抗癌作用因子の酸素が炭素γに直接的に共有結合している)
を有する、化合物。
Aは、少なくとも1つのアミン窒素を含有する抗癌作用因子であり、抗癌作用因子の窒素が炭素γに直接的に共有結合しているか、またはAは、少なくとも1つのヒドロキシル酸素を含有する抗癌作用因子であり、抗癌作用因子の酸素が炭素γに直接的に共有結合している)
を有する、化合物。
Qは、NHまたはOであり;
R22は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、
R23は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、または
R22およびR23は、一緒になって、N-メチルピペラジンを形成し、
R24は、Hまたはアルキルであり;
Aは、少なくとも1つのカルボン酸または第一級アミドを含有する抗癌作用因子であり、抗癌作用因子のカルボン酸または第一級アミドのカルボニル炭素が、Qに直接的に共有結合している)
を有する、化合物またはその塩もしくはエステル。
R22は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、またはヘテロアリールであり、
R23は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、またはヘテロアリールであり、または
R24は、Hまたはアルキルであり;
Aは、少なくとも1つのカルボン酸を含有する抗癌作用因子であり、抗癌作用因子のカルボン酸のカルボニル炭素が、酸素φに直接的に共有結合しているか、またはAは、少なくとも1つの第一級アミドを含有する抗癌作用因子であり、抗癌作用因子の第一級アミドのカルボニル炭素が、窒素φに直接的に共有結合している)
を有する、化合物またはその塩もしくはエステル。
R24は、Hまたはアルキルであり;
Aは、少なくとも1つのカルボン酸を含有する抗癌作用因子であり、抗癌作用因子のカルボン酸のカルボニル炭素が、酸素φに直接的に共有結合しているか、またはAは、少なくとも1つの第一級アミドを含有する抗癌作用因子であり、抗癌作用因子の第一級アミドのカルボニル炭素が、窒素φに直接的に共有結合している)
を有する、化合物またはその塩もしくはエステル。
a)ある量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩と、
b)ある量の抗癌作用因子、
とを対象に周期的に投与することを含み、
ここで、一つに合わせたそれらの量は、それぞれを同じ量で単独で投与した場合よりも、対象を処置するのに効果的である、方法に関する。
a)癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するために有効な量の、本発明の化合物またはその塩と、
b)癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するために有効な量の抗癌作用因子と
を対象に投与することを含む方法に関する。
b)癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するために有効な量の抗癌作用因子と
を対象に投与することを含む方法に関する。
実験の詳細
略語
ACN-アセトニトリル;AUClast-時間0から最終定量濃度までの濃度-時間曲線下面積;AUCINF-時間0から無限時間までの濃度-時間曲線下面積;BQL-定量限界未満;CL-クリアランス;Cmax-最大血漿濃度;hrまたはHr-時間;IV-静脈内;kg-キログラム;L-リットル;LC-液体クロマトグラフィー;LLOQ-定量下限;MeOH-メタノール;mg-ミリグラム;MS-質量分析;NH4OAc-酢酸アンモニウム;PK-薬物動態 PO-経口;SD標準偏差;t1/2-終末半減期;Tmax-最大血漿濃度に達するまでの時間;Vss-定常状態での分布容積
材料および方法
プロドラッグの調製のための代表的な方法:
アルキルエステルの塩化メチレンとの混合物に、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(5mmol)、次いでN-メチルピペラジン(200mmol)およびEDC(75mmol)を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発により乾燥させる。生成物を、カラムクロマトグラフィーと再結晶によって精製する。
153、157およびその代謝物エンドタールの薬物動態研究をSDラットで実施した。153を1.25mg/kgで、および157を1.5mg/kgで、ivおよびpo経路でSDラットに投与した。血液、肝臓および脳組織試料を、ラットから、所定の時間で採取した。LC/MS/MS方法を応用して、血漿、肝臓および脳試料における153、157およびエンドタールを測定した。この報告では、iv投与後の血漿、肝臓および脳試料における153、157およびエンドタールの濃度を示した。153と157のバイオアベイラビリティも計算した。化合物を、使用前に無菌注射用4%重炭酸ナトリウムを使用して短時間希釈した(これはpH約8.5を有する標準的な小児用NaHCO3溶液である)。
凍結された未測定の血漿試料を室温で解凍し、十分に撹拌した。ピペットで、50μLの血漿を1.5mLのエッペンドルフチューブに移した。各試料に、20μLのIS-D(ブランク試料については、20μLのアセトニトリル:水(1:1)を添加した)と300ulのアセトニトリルとを添加した。試料混合物をおよそ3分間撹拌した。10000rpmで5分間、4℃で遠心分離後、100μLの上層を新たなチューブに移し、200μLの0.4%ギ酸水溶液(pH6.0)を加えた。混合物をおよそ3分間撹拌してから、分析のためにLC/MS/MSシステムへ注入した。
凍結された未測定の血漿試料を室温で解凍し、十分に撹拌した。ピペットで、50μLの血漿を1.5mLのエッペンドルフチューブに移した。各試料に、30μLのIS-D(ブランク試料については、20μLのアセトニトリル:水(1:1)を添加した)と300ulのアセトニトリルとを添加した。試料混合物をおよそ3分間撹拌した。10000rpmで5分間、4℃で遠心分離後、100μLの上層を新たなチューブに移し、200μLの0.4%ギ酸水溶液(pH6.0)を加えた。混合物をおよそ3分間撹拌してから、分析のためにLC/MS/MSシステムへ注入した。
凍結された未測定の血漿試料を室温で完全に解凍し、十分に撹拌した。ピペットで、50μLの血漿を2.0mLのエッペンドルフチューブに移した。50μLの0.1N HClおよび800μLの酢酸エチルを、各試料に加えた。試料混合物をおよそ3分間撹拌した。10000rpmで5分間、4℃で遠心分離後、600μlの上清を1.5mLのエッペンドルフチューブに移した。沈殿物を、800μLの酢酸エチルで再度抽出し、600μlの上清を同じチューブに移し、蒸発により乾燥させた。残渣を150μLのIS-D(ブランク試料については、アセトニトリル中0.05%ギ酸)で復元し、3分間撹拌して、LC/MS/MS分析を行った。アッセイ当日に、冷凍肝臓および脳組織試料を室温で自然解凍させた。各解凍組織の約200mgの秤量した試料が容易にホモジネートされるように、水(0.6mL)を入れたプラスチックチューブに入れた。150μLの各ホモジネートを、新たなエッペンドルフチューブに移し、150μLの0.1N HClおよび800μLの酢酸エーテルを各ホモジネート試料に添加した。試料混合物を撹拌し、10000rpmで5分間、4℃で遠心分離した。600μlの上清を1.5mLのエッペンドルフチューブに移し、沈殿物を、800μLの酢酸エチルで再度抽出し、600μlの上清を同じチューブに移し、蒸発により乾燥させた。残渣を200μLのIS-D(ブランク試料については、アセトニトリル中0.05%ギ酸)で復元し、3分間撹拌して、LC/MS/MS分析を行った。
1)血漿試料分析についての較正試料の調製
較正標準は、25μLの153の標準溶液を、25μLのヘパリン化処理したブランクのラット血漿に添加することによって調製した。マウス血漿における公称標準濃度は、2.00、4.00、10.0、50.0、100、500、900および1000ng/mLであった。
肝臓および脳組織試料における153を定量するために、8つの標準試料からなる検量線を、分析した試料マトリックスと同じブランク組織ホモジネートを使用して調製した(最終濃度:1.00、2.00、5.00、25.0、50.0、250、450および500ng/g)。
1)血漿試料分析についての較正試料の調製
較正標準は、25μLの157の標準溶液を、25μLのヘパリン化処理したブランクのラット血漿に添加することによって調製した。マウス血漿における公称標準濃度は、0.500、1.00、2.50、12.5、25.0、125、225および250ng/mLであった。
肝臓および脳組織試料における157を定量するために、8つの標準試料からなる検量線を、分析した試料マトリックスと同じブランク組織ホモジネートを使用して調製した(最終濃度:0.500、1.00、2.50、12.5、25.0、125、225および250ng/mL)。
1)血漿試料分析についての較正試料の調製
較正標準は、25μLのエンドタールの標準溶液を、25μLのヘパリン化処理したブランクのラット血漿に添加することによって調製した。マウス血漿における公称標準濃度は、20.0、40.0、100、200、400、2000、3600および4000ng/mLであった。
肝臓組織試料におけるエンドタールを定量するために、8つの標準試料からなる検量線を、分析した試料マトリックスと同じブランク組織ホモジネートを使用して調製した(最終濃度:20.0、40.0、100、200、400、2000、3600および4000ng/g)。
以下の構成からなるLC-MS/MSシステムを使用して分析を行った。HPLCシステム:島津製作所UFLC 20-AD XR;MS/MSシステム:API-5000三連四重極質量分析計(Applied Biosystems);データシステム:Watson LIMSバージョン7.2。
クロマトグラフィー分離は室温で実施した。
153、157およびエンドタールについて、外部標準法により定量を達成した。試験物質の濃度は、加重最小自乗線形回帰法(W=1/x2)を使用して計算した。
薬物動態パラメータは、Watson LIMS(バージョン7.2)を使用し、薬物吸収および分布の非コンパートメントモデルを仮定して評価した。
ラット血漿における153の検量線は、試験全体にわたって2.00~1000ng/mLの範囲で直線であった。検量線の線形方程式および相関係数は、y=0.0252x+0.0127およびR2=0.9957である。
肝臓および脳における平均Cmaxは、それぞれ762.0ng/kgおよび42.7ng/kgであった。血漿におけるAUClastは295ng・h/mlであり、それぞれ肝臓では500ng・h/g、脳では39.4ng・h/gであった。血漿、肝臓および脳におけるT1/2は、それぞれ0.921時間、0.626時間、および0.596時間であった。
この研究の目的は、雄のSDラットに、105を単独静脈内投与した後の血漿および肝臓における105およびエンドタールの薬物動態パラメータを決定することであった。105を、IV投与のために、4%NaHCO3含有生理食塩水に溶解した。投与溶液の調製手法の詳細は、添付書類Iに示した。
IV注射を、足背静脈に実施した。動物は投与前に食事および水を自由に摂取できるようにした。
ソフトウェア:PKパラメータは、非コンパートメント分析ツールPharsight
Phoenix WinNonlin(登録商標)6.2ソフトウェアの非コンパートメントモデルを用いて決定した。
IV投与後のラット血漿および肝臓における105およびエンドタールの濃度-時間データおよび薬物動態パラメータを、表7.1~7.8に列挙し、図2A~2Cに示した。
表7.2:雄のSDラットにおける1mg/kgのIV投与後の105の個別および平均肝臓濃度-時間データ
表7.3:雄のSDラットにおける1mg/kgのIV投与後の105の肝臓-血漿濃度比率
表7.5:SDラットにおける1mg/kgの105のIV投与後のエンドタールの個別および平均肝臓濃度-時間データ
表7.6:SDラットにおける1mg/kgの105のIV投与後のエンドタールの肝臓-血漿濃度比率
雄のSDラットに1mg/kgで105をIV投与後、ラット血漿における105の濃度は終末半減期(T1/2)0.309時間で低下した。時間0から最終時間点まで(AUClast)および時間0から無限時間までの(AUCINF)の曲線下面積は、それぞれ1511および1526hr*ng/mLであった。全身クリアランスCLおよび定常状態での分布容積Vssは、それぞれ0.655L/hr/kgおよび0.215L/kgであった。
雄のSDラットへの1mg/kgの105の静脈内投与後、ラット血漿におけるエンドタールの濃度は終末半減期(T1/2)10.1時間で低下した。時間0から最終時間点まで(AUClast)および時間0から無限時間まで(AUCINF)の曲線下面積は、それぞれ355および673hr*ng/mLであった。血漿におけるCmaxおよびTmaxの平均値はそれぞれ226ng/mLおよび0.25時間であった。
この研究の目的は、雄のSDラットに、113を静脈内(IV)および経口(PO)で単独投与した後の113、100およびエンドタールの薬物動態パラメータを決定することであった。113を、IV投与のために、4%NaHCO3含有生理食塩水に溶解させた。投与溶液の調製手法の詳細は、添付書類Iに示した。
IV注射を、足背静脈に実施した。POは、経口胃管栄養により実施した。
ソフトウェア:PKパラメータは、非コンパートメント分析ツールPharsight
Phoenix WinNonlin(登録商標)6.2ソフトウェアの非コンパートメントモデルによって決定した。
異常な臨床症状は、IVおよびPO投与後に観察されなかった。
表8.2:雄のSDラットにおける1.4mg/kgのPO投与後の113の個別および平均血漿濃度-時間データ
表8.3:雄のSDラットにおける1.4mg/kgのIV投与後の113の個別および平均肝臓濃度-時間データ
表8.4:雄のSDラットにおける1.4mg/kgのIV投与後の113の肝臓-血漿濃度比率
表8.8:SDラットにおける1.4mg/kgの113のIV投与後のエンドタールの個別および平均肝臓濃度-時間データ
表8.9:SDラットにおける1.4mg/kgの113のIV投与後のエンドタールの肝臓-血漿濃度比率
表8.11:SDラットにおける1.4mg/kgの113のIV投与後のエンドタールの脳-血漿濃度比率
表8.13.SDラットにおける1.4mg/kgの113のIV投与後の100の個別および平均肝臓濃度-時間データ
表8.14.SDラットにおける1.4mg/kgの113のIV投与後の100の肝臓-血漿濃度比率
表8.16:SDラットにおける1.4mg/kgの113のIV投与後の100の脳-血漿濃度比率
雄のSDラットへの1.4mg/kgの113のIV投与後、時間0から最終時間点までの曲線下面積AUClastは、155hr*ng/mLであった。
113の1.4mg/kgでのPO投与後、ラット血漿のCmax値は17.7ng/mLであり、対応する平均Tmax値は0.250時間であった。時間0から最終時間点までの曲線下面積AUClastは、15.7hr*ng/mLであった。1.4mg/kgのIV投与および1.4mg/kgのPO投与後の、SDラットにおけるこの化合物のバイオアベイラビリティは、10.1%と推定された。
雄SDラットへの1.4mg/kgの113の静脈内投与後、時間0から最終時間点までの曲線下面積AUClastは、70.7hr*ng/mLであった。血漿におけるCmaxおよびTmaxの平均値はそれぞれ43.1ng/mLおよび0.25時間であった。
血漿におけるCmaxおよびTmaxの平均値はそれぞれ554ng/mLおよび0.25時間であった。AUC(0-last)およびAUC(0-∞)の平均値は、それぞれ703ng/mL*hrおよび707ng/mL*hrであった。
151の薬物動態研究をSDラットで実施した。この研究は、1.0(iv)および10(経口)mg/kgの2つの用量レベルで構成した。血液試料を所定時間にラットから回収し、遠心分離して、血漿を分離した。血漿試料中の試験物質を決定するためにLC/MS/MS方法を開発した。SDラットへのivおよび経口投与後の151の薬物動態パラメータを計算した。絶対的バイオアベイラビリティを評価した。
合計で5匹の雄SDラットを、下記表に示すようにこの試験に割り当てた:
151(MW282.34、純度99.2%、ロット番号20110512)を、投与当日に試験物質をPBS(pH7.4)中に溶解させることにより調製した。試験物質の最終濃度は、iv投与では0.2mg/mLであり、経口投与では1.0mg/mLであった。試験物質溶液は、各動物についての直近の体重に基づいて投与した。
血液(およそ0.3mL)を、経口投与の0.25、0.5、1、2、3、5、7、9および24時間後、ならびにiv投与の5分、15分、0.5、1、2、3、5、7、9および24時間後に、眼窩神経叢(orbital plexus)経由でヘパリンナトリウム含有チューブに採取した。試料を、11,000rpmの遠心分離設定で5分間、4℃で遠心分離し、血漿を分離した。得られた血漿試料は、分析まで、約-70℃の温度で凍結して保存した。
凍結された血漿試料を室温で解凍し、十分に撹拌した。ピペットで、血漿の分取物(30μL)を1.5mLのコニカルポリプロピレンチューブに移した。各試料に、160μLのアセトニトリルを加えた。次いで、試料を1分間、十分に撹拌して混合した。11000rpmで5分間、遠心分離した後、上清の15μL分取物を、分析のためにLC-MS/MSシステムに注入した。
較正標準は、30μLの151の標準溶液を、30μLのヘパリン化処理したブランクのラット血漿に添加することによって調製した。標準曲線における公称標準濃度は、1.00、3.00、10.0、30.0、100、300、1000および3000ng/mLであった。
以下の構成からなるLC-MS/MSシステムを使用して分析を行った-HPLCシステム:G1312B真空脱ガス装置、G1322Aバイナリポンプ、G1316Bカラムオーブン、およびG1367Dオートサンプラー(Agilent、USA)からなるAgilent 1200シリーズ機器;MS/MSシステム:APCIインターフェースを備えたAgilent 6460三連四重極質量分析計(Agilent、USA);データシステム:MassHunter Software(Agilent、USA)。
クロマトグラフィー分離は室温で実施した-分析カラム:C8カラム(4.6mm×150mm I.D.、5μm、Agilent、USA);移動相:アセトニトリル:10mM酢酸アンモニウム(75:25、v/v);流量:0.80mL/分;注入体積:15μL。
質量分析計はポジティブモードで操作した。イオン化は以下のパラメータを適用して実施した:ガス温度、325℃;気化器温度、350℃;ガスフロー、4L/分;ネブライザー、20psi;キャピラリー電圧、4500V;コロナ電流、4μA。151を、MRM遷移m/z283 → m/z123およびm/z283 → m/z251を同時に使用して検出した。m/z123およびm/z251に対して最適化衝突エネルギー25eVおよび10eVをそれぞれ使用した。
定量は外部標準法によって達成した。試験物質の濃度は、加重最小自乗線形回帰法(W=1/x2)を使用して計算した。
薬物動態パラメータを、WinNonlinバージョン5.3(Pharsight Corp.、Mountain View、CA、USA)を使用して評価し、薬物吸収および分布についての非コンパートメントモデルを仮定した。
ラット血漿におけるL151の検量線は、試験全体にわたって1.00~3000ng/mLの範囲で直線であった。検量線の線形回帰式はy=885.6448x+791.9622、r2=0.9927であり、ここでyは151のピーク面積を表し、xは151の血漿濃度を表す。
SDラットへ151をiv(1.0mg/kg)および経口(10mg/kg)投与した後、試験物質の血漿濃度を、上述のLC/MS/MS方法により測定した。各試料採取時間での血漿濃度を、表9.1および9.2に列挙してある。
血漿中の151の主な薬物動態パラメータを、表9.3および9.4にまとめている。
SDラット(n=3)への10mg/kgの経口投与後、151は迅速に吸収され、血漿ピーク濃度は投与後0.5時間であった。151の消失は早く、平均半減期は1.26時間であった。1.0mg/kg(n=2)のiv投与後、151の消失半減期は0.89時間であった。ラット血漿由来の151の平均クリアランスおよび定常状態の分布容積は、859ml/h/kgおよび736ml/kgであった。曝露(AUC0-∞)に基づくと、151の絶対的バイオアベイラビリティ(F)は、SDラットへの10mg/kgでの経口投与後、54.6%であった。
100およびその代謝物エンドタールの薬物動態研究をSDラットで実施した。100は、0.5、1.0および1.5mg/kgでSDラットにiv経路で投与した。血液、肝臓および脳組織試料を、ラットから、所定の時間で採取した。血漿、肝臓および脳試料における100およびエンドタールを測定するために、LC/MS/MS方法を開発した。この報告では、血漿、肝臓および脳試料における100およびエンドタールの濃度を示した。
グループあたり12匹の雌のSDラットに100をivで投与した。ラットを、投与前に一晩絶食させ、水は自由に摂取できるようにした。食事は、投与後2時間、保留した。
各グループ2匹の動物の血液、肝臓および脳組織試料を、各時間点において、各時間点の予定時間10%以内で採取した。2つのさらなる動物を、分析的方法を発展させるために使用した。血液(>0.3mL)は、iv投与から15分、1、2、6、10および24時間後に、麻酔をかけた動物の腹部大動脈経由で、ヘパリン含有チューブ内へ採取した。肝臓および脳組織は、動物が死んだ直後に採取した。肝臓および脳組織を切除し、冷生理食塩水で洗浄し、血液残渣を除いた。採取に際し、各試料を氷上に置き、血液試料を続けて遠心分離(4℃、11000rpm、5分)して、血漿を分離した。得られた血漿、肝臓および脳組織試料は、LC-MS/MS分析まで-70℃で保存した。
薬物動態パラメータを、WinNonlinバージョン5.3(Pharsight Corp.、Mountain View、CA、USA)を使用して評価し、薬物吸収および分布についての非コンパートメントモデルを仮定した。AUC0-t(AUClast)は、線形台形則により計算した、時間0から最終試料採取時間までの血漿濃度-時間曲線下面積である。AUC0-∞(AUCINF)は、消失速度定数に基づいて外挿した最終濃度を用いた血漿濃度-時間曲線下面積である。
SDラットへの100の単独iv投与後、100とエンドタールの両方の血漿、肝臓および脳組織濃度を、上記に記載のLC/MS/MS方法によって計算した。各試料採取時間での血漿、肝臓および脳組織の濃度を、表10.1~10.6および図4A~4Dに列挙してある。計算した薬物動態パラメータを、表10.7~10.8に列挙する。100は、SDラットへの0.5、1.0および1.5mg/kgでのiv投与後、血液脳関門(BBB)を通過できた。血漿中の平均Cmaxは、1110~3664ng/mlであった。肝臓および脳における平均Cmaxは、それぞれ586~2548ng/kgおよび17.4~43.5ng/kgであった。血漿におけるAUClastは695.8~7399.6ng・h/mlであり、それぞれ肝臓では758.6~9081.0ng・h/g、脳では10.8~125.5ng・h/gであった。血漿、肝臓および脳におけるT1/2は、それぞれ0.31~2.20時間、0.78~2.01時間および1.67~1.93時間であった。
化合物100、105、113、153および157は、PP2A阻害剤である。本発明は、100、105、113、153および157のアナログを提供する。これらのアナログは、インビトロでのヒト癌細胞ならびに非経口投与されたマウス内のヒト腫瘍細胞異種移植片における、PP2Aの阻害剤である。これらの化合物は、マウスモデル系において癌細胞の成長を阻害する。100、105、113、153および157のアナログをマウスに腹腔内投与し、PP2A活性を肝臓および脳で測定する。100、105、113、153および157のアナログは、肝臓および脳におけるPP2A活性を減少させる。
ある量の本発明の化合物のいずれか1つを、抗癌作用因子と組み合わせて、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、抗癌作用因子の抗癌活性を増強するために有効である。
本明細書に含まれるデータで実証されるように、化合物105、113、153および157は、インビボでエンドタールに代謝される。本明細書に含まれる105、113、153および157のアナログも、インビボでエンドタールに代謝され、エンドタールのプロドラッグとして作用する。本明細書に含まれるエンドタール(edothal)二量体アナログも、インビボでエンドタールに代謝され、エンドタールのプロドラッグとして作用する。
本明細書に含まれるデータで実証されるように、化合物105、113、153および157は、インビボでエンドタールに代謝される。本明細書に含まれる105、113、153および157のアナログも、インビボでエンドタールに代謝され、エンドタール/化学療法薬二重プロドラッグとして作用する。本明細書に含まれる二重プロドラッグも、インビボでエンドタールに代謝され、エンドタールのプロドラッグとして作用する。ただし、エンドタールへの代謝は同時に、化学療法薬を放出する。
LB-100POMエステル
LB-100カルボネート
例12.LB-100カルボネートまたはLB-100POMの投与
ある量のLB-100カルボネートまたはLB-100POMを、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、対象の処置に有効である。
本明細書に含まれるデータで実証されるように、LB-100カルボネートおよびLB-100POMは、インビボでエンドタールに代謝され、エンドタールのプロドラッグとして作用する。さらに、理論によって拘束されないが、本出願のプロドラッグは、対象の特定の細胞、つまり癌細胞へのエンドタールの標的送達を可能にすると考えられる。エンドタールの直接投与は、毒性のために望ましくない。プロドラッグは、吸収を改善し、活性化合物のバイオアベイラビリティの向上を導く。
LB100、LB-100カルボネートおよびLB-100POMの安定性(全血、肝S9、SGF、SIF、およびPBSバッファー)ならびにMDCK-MDR1単層透過性を評価した。
分析物シグナルを、ESI正または負イオン化モードにより、各化合物について最適化した。MS2スキャンまたはSIMスキャンを使用してフラグメンタ電圧(fragmenter voltage)を最適化し、生成物イオン分析を使用して分析のための最適フラグメントを同定し、衝突エネルギーを生成物イオンまたはMRMスキャンを使用して最適化した。イオン化の順位を割り当て、化合物のイオン化の容易性を示した。
試料分析(化学的安定性、全血安定性、およびS9安定性アッセイ)
試料を、Agilent1290 HPLC Infinityシリーズ、CTC PAL冷却オートサンプラーに連結された、全てAnalystソフトウェアによって制御されるSCIEX QTrap5500質量分析計を使用して、LC-MS/MSにより分析した。アセトニトリル-水勾配系を用いて、C18逆相HPLCカラム(Acquity UPLC HSS T3、1.8、2.1×50mm)で分離した後、ピークをMRMモードでのESIイオン化を使用した質量分析(MS)により分析した。
試料を、Acquity HPLC、CTC PAL冷却オートサンプラーに連結された、全てMassLynx(Waters)によって制御されるXevo II質量分析計を使用して、LC/MS/MSにより分析した。アセトニトリル-水勾配系を用いて、C18逆相HPLCカラム(Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8um 1×50mM)で分離した後、ピークをMRMモードでのESIイオン化を使用した質量分析(MS)により分析した。
実験手順:試験物質を二連で肝S9と共に37℃でインキュベートする。反応物は、100mMのリン酸カリウム、2mMのNADPH、3mMのMgCl2、pH7.4中に肝S9タンパク質を含んでいる。対照は、NADPHなしの分解を検出するために、NADPHを除いた各試験物質について実施する。示された時間で、アリコートを各実験および対照反応物から取り出し、等体積の氷冷停止液(内部標準プロプラノロールを含むメタノール)と混合する。停止された反応物を、10分間、-20℃でインキュベートする。試料を遠心分離して沈殿したタンパク質を除去し、上清をLC/MS/MSにより分析して、残余の親および代謝物の形成について定量化する。データは、時間ゼロの濃度値で割って、残余%として報告する。
実験手順:最初に、ストック溶液を、所望の最終濃度の100×である濃度にアセトニトリルで希釈した。希釈物を、二連で全血と共に37℃でインキュベートした。示された時間で、アリコートを各実験および対照反応物から取り出し、3体積の氷冷停止液(内部標準としてプロプラノロールを含むメタノール)と混合した。停止された反応物を、少なくとも10分間、-20℃でインキュベートした。試料を遠心分離して沈殿したタンパク質を除去し、上清をLC-MS/MSにより分析して、残余の親および代謝物の形成について定量化した。
実験手順:組織培養フラスコ中で増殖させたMDCK-MDR1細胞をトリプシン処理し、培地に懸濁させ、懸濁液を、Millipore96ウェルプレートのウェルに適用した。細胞を、3週間、2日間隔で栄養を与えながら増殖および分化させる。頂端から基底へ(A→B)の透過性については、試験物質を頂端(A)側に加え、透過量を基底(B)側で決定し;基底から頂端へ(B→A)の透過性については、試験物質をB側に加え、透過量をA側で決定する。A側バッファーは、100μMのLucifer黄色染料を含むTransportバッファー(1.98g/Lのグルコースを含む10mM HEPES、1×ハンクス平衡塩溶液)、pH7.4であり、B側バッファーは、Transportバッファー、pH7.4である。MDCK-MDR1細胞をこれらのバッファーと共に2時間インキュベートし、受け側のバッファーを取り出してLC/MS/MS(分析内部標準としてプロプラノロールを使用)により分析する。MDCK-MDR1細胞単層が適切に形成されていることを確認するために、細胞バッファーのアリコートを蛍光により分析して、不透過性Lucifer黄色染料の移動を測定する。対照値からのあらゆる偏差を報告する。
LB-151(LB-100、エンドタール、およびエンドタールメチルエステル)、LB-100カルボネート(LB-100およびエンドタール)、ならびにLB-100POM(LB-100およびエンドタール)の代謝物をモニターした。
PP2Aの抑制は、DNA損傷修復(DDR)機構における複数の側面と、有糸分裂からの脱却に干渉する。これらの機構は、癌の処置に対する癌細胞の感受性を高め、急性DNA損傷を引き起こす。化合物100(米国特許第7,998,957B2号参照)は、単独で使用する場合、抗癌活性を有し(Lu el al.2009a)、さらにインビボで標準的な細胞毒性抗癌薬、例えば、テモゾロミド(Lu et al.2009b、Martiniova et al.2010)、ドキソルビシン(Zhang et al.2010)、およびドセタキセルの抗腫瘍活性を、検出可能な毒性の増加なしに、有意に増強させる。100は、最近、単独およびドセタキセルとの併用で、フェーズI臨床評価について承認を受け、臨床試験中である。
et al.(2013)は、PP2Aを化合物100で阻害することにより、標的化された放射線の効果が増大し、モデル動物におけるヒト膵臓癌異種移植片の成長が阻害されることを示した。したがって、100は、放射線と組み合わせて脳腫瘍などの局在性の癌を処置する上で理想的な薬剤と考えられる。
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以下に、当初の特許請求の範囲に記載していた発明を付記する。
[1]
構造:
Xは、OR1、NR2R3、OH、O-アルキル、O-アルケニル、O-アルキニル、O-アリール、O-アルキルアリール、O-ヘテロアリール、
ここで、R1はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、(C1~C4アルキル)-O(CO)R4、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4、O(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R4)2、(C1~C4アルキル)NR4R5、(C1~C4アルキル)NC(O)R4、(C1~C4アルキル)C(O)OR4、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R4、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR4R5、
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、(C1~C4アルキル)-O(CO)R4、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4、O(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R4)2、(C1~C4アルキル)NR4R5、(C1~C4アルキル)NC(O)R4、(C1~C4アルキル)C(O)OR4、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R4、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR4R5、
R17は、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、C(O)O-t-Buまたは-CH2CNであり、
R18は、Hまたはアルキルであり、
R19は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R4、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R4)2、(C1~C4アルキル)NR4R5、(C1~C4アルキル)NC(O)R4、(C1~C4アルキル)C(O)OR4、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R4、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR4R5、
ここで、R4はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R5はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R6およびR7はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R8はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Yは、OR9またはNR10R11であり、
ここで、
R9は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、(C1~C4アルキル)-O(CO)R12、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R12)2、(C1~C4アルキル)NR12R13、(C1~C4アルキル)NC(O)R12、(C1~C4アルキル)C(O)OR12、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R12、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR12R13、
R10は、Hであり、
R11は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R12、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R12)2、(C1~C4アルキル)NR12R13、(C1~C4アルキル)NC(O)R12、(C1~C4アルキル)C(O)OR12、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R12、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR12R13、
ここで、R12はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R13はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R14およびR15はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、YがOR9であり、R9がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルアリールである場合、Xは、
ここで、Xが
[2]
構造:
R17は、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニルまたはアルキルアリールであり;
Yは、OR9またはNR10R11であり、
ここで、R9は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R12、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R12)2、(C1~C4アルキル)NR12R13、(C1~C4アルキル)NC(O)R12、(C1~C4アルキル)C(O)OR12、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R12、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR12R13、
R10は、Hであり、
R11は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R12、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R12)2、(C1~C4アルキル)NR12R13、(C1~C4アルキル)NC(O)R12、(C1~C4アルキル)C(O)OR12、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R12、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR12R13、
ここで、R12はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R13はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R14およびR15はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである)を有する、項1に記載の方法。
[3]
前記化合物が、構造:
R17は、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニルまたはアルキルアリールであり;
Yは、OR9であり、
ここで、R9は、
ここで、R12はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R13はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R14およびR15はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Zは、アミノ酸置換基であり、
AAは、アミノ酸部分である)を有する、項2に記載の方法。
[4]
前記化合物が、構造:
R17は、H、メチル、エチル、CH2CH2OH、CH2(フェニル)であり;
Yは、OR9であり、
ここで、R9は、
ここで、R12はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R13はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R14およびR15はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Zは、アミノ酸置換基であり、
AAは、アミノ酸部分である)を有する、項3に記載の方法。
[5]
構造:
Yは、OR9であり、
ここで、R9は、
ここで、R12はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R13はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R14およびR15はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Zは、アミノ酸置換基であり、
AAは、アミノ酸部分である)を有する、項4に記載の化合物。
[6]
構造:
R17は、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニルまたはアルキルアリールであり;
Yは、NR10R11であり、
ここで、
R10は、Hであり、
R11は、
ここで、R12はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R13はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R14およびR15はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Zは、アミノ酸置換基であり、
AAは、アミノ酸部分である)を有する、項2に記載の化合物。
[7]
構造:
R17は、H、メチル、エチル、CH2CH2OH、CH2(フェニル)であり;
Yは、NR10R11であり、
ここで、
R10は、Hであり、
R11は、
ここで、R12はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R13はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R14およびR15はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Zは、アミノ酸置換基であり、
AAは、アミノ酸部分である)を有する、項6に記載の化合物。
[8]
構造:
Yは、NR10R11であり、
ここで、
R10は、Hであり、
R11は、
ここで、R12はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R13はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R14およびR15はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Zは、アミノ酸置換基であり、
AAは、アミノ酸部分である)を有する、項7に記載の化合物。
[9]
Xは、OR1またはNR2R3であり、
ここで、R1は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R4、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R4)2、(C1~C4アルキル)NR4R5、(C1~C4アルキル)NC(O)R4、(C1~C4アルキル)C(O)OR4、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R4、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR4R5、
R2は、Hであり、
R3は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R4、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R4)2、(C1~C4アルキル)NR4R5、(C1~C4アルキル)NC(O)R4、(C1~C4アルキル)C(O)OR4、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R4、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR4R5、
ここで、R4はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R5はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R6およびR7はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R8はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Yは、OR9またはNR10R11であり、
ここで、R9は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R12、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R12)2、(C1~C4アルキル)NR12R13、(C1~C4アルキル)NC(O)R12、(C1~C4アルキル)C(O)OR12、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R12、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR12R13、
R10は、Hであり、
R11は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R12、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12、O(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R12)2、(C1~C4アルキル)NR12R13、(C1~C4アルキル)NC(O)R12、(C1~C4アルキル)C(O)OR12、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R12、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR12R13、
ここで、R12はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R13はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R14およびR15はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである、項1に記載の化合物。
[10]
Xは、OR1であり、
ここで、R1は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R4、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R4)2、(C1~C4アルキル)NR4R5、(C1~C4アルキル)NC(O)R4、(C1~C4アルキル)C(O)OR4、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R4、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR4R5、
ここで、R4はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R5はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R6およびR7はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R8はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Yは、OR9であり、
ここで、(C1~C4アルキル)-O(CO)R12、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R12)2、(C1~C4アルキル)NR12R13、(C1~C4アルキル)NC(O)R12、(C1~C4アルキル)C(O)OR12、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R12、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR12R13、
R13はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R14およびR15はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである、項9に記載の化合物。
[11]
Xは、OR1であり、
ここで、R1は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R4、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R4)2、(C1~C4アルキル)NR4R5、(C1~C4アルキル)NC(O)R4、(C1~C4アルキル)C(O)OR4、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R4、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR4R5、
ここで、R4はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R5はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R6およびR7はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R8はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Yは、NR10R11であり、
ここで、
R10は、Hであり、
R11は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R12、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R12)2、(C1~C4アルキル)NR12R13、(C1~C4アルキル)NC(O)R12、(C1~C4アルキル)C(O)OR12、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R12、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR12R13、
ここで、R12はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R13はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R14およびR15はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである、項9に記載の化合物。
[12]
Xは、NR2R3であり、
ここで、
R2は、Hであり、
R3は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R4、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R4)2、(C1~C4アルキル)NR4R5、(C1~C4アルキル)NC(O)R4、(C1~C4アルキル)C(O)OR4、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R4、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR4R5、
ここで、R4はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R5はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R6およびR7はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R8はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Yは、NR10R11であり、
ここで、
R10は、Hであり、
R11は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R12、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R12)2、(C1~C4アルキル)NR12R13、(C1~C4アルキル)NC(O)R12、(C1~C4アルキル)C(O)OR12、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR12)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R12、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR12R13、
ここで、R12はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R13はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R14およびR15はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである、項9に記載の化合物。
[13]
R9は、
[14]
R9は、
[15]
R9は、
[16]
R9は、
[17]
R10は、Hであり、
R11は、
[18]
R10は、Hであり、
R11は、
[19]
R10は、Hであり、
R11は、
[20]
R10は、Hであり、
R11は、
[21]
構造:
R9は、
[22]
構造:
R11は、
[23]
構造:
R17は、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、C(O)O-t-Buまたは-CH2CNであり;
Yは、OR9であり、ここで、R9は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R12または(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12であり、
ここで、R12はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである)を有する、項1に記載の化合物。
[24]
R17は、H、メチル、エチル、CH2CH2OH、CH2(フェニル)であり;
Yは、OR9であり、ここで、R9は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R12または(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12であり、
ここで、R12はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである、項23に記載の化合物。
[25]
R17は、H、メチル、エチル、CH2CH2OH、CH2(フェニル)であり;
Yは、OR9であり、ここで、R9は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R12または(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12であり、
ここで、R12はそれぞれの出現において、アルキルである、項24に記載の化合物。
[26]
R17は、メチルであり;
Yは、OR9であり、ここで、R9は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R12または(C1~C4アルキル)-O(CO)OR12であり、
ここで、R12はそれぞれの出現において、アルキルである、項25に記載の化合物。
[27]
構造:
[28]
構造:
R18は、Hまたはアルキルであり、
R19は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R4、(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4、(C1~C4アルキル)-OP(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4)2、(C1~C4アルキル)-OP(O)(O(C1~C4アルキル)-O(CO)R4)2、(C1~C4アルキル)NR4R5、(C1~C4アルキル)NC(O)R4、(C1~C4アルキル)C(O)OR4、(C1~C4アルキル)OC(O)アリール(C1~C4アルキル)P(O)(OR4)2、(C1~C4アルキル)OC(O)(C2~C4アルケニル)CO2R4、(C1~C4アルキル)OC(O)(C1~C4アルキル)NH2、(C1~C4アルキル)C(O)NR4R5、
ここで、R4はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R5はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R6およびR7はそれぞれの出現において、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R8はそれぞれの出現において、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Yは、OR9であり、
ここで、R9は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリールまたはアルキルアリールである)を有する、項1に記載の化合物。
[29]
R18は、-Hまたは-CH3であり、
R19は、(C1~C4アルキル)-O(CO)R4または(C1~C4アルキル)-O(CO)OR4である、項28に記載の化合物。
[30]
R18は、-Hまたは-CH3であり、
R19は、-CH2-O(CO)CH3、-CH(CH3)-O(CO)CH3、-CH2-O(CO)OCH3、-CH(CH3)-O(CO)OCH3である、項29に記載の化合物。
[31]
構造:
[32]
R20およびR21は、それぞれ独立して、H、メチル、エチル、CH2CH2OH、またはCH2(フェニル)である、項31に記載の化合物。
[33]
項1から32のいずれか一項に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
[34]
項1から32のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、抗癌作用因子と、少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
[35]
前記医薬的に許容される担体が、リポソームを含む、項33または34に記載の医薬組成物。
[36]
前記化合物がリポソームもしくはミクロスフェアに含まれているか、または前記化合物および前記抗癌作用因子がリポソームもしくはミクロスフェアに含まれている、項33または34に記載の医薬組成物。
[37]
対象の標的細胞にエンドタールをインビボ送達するための方法であって、前記対象に、項1から32のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含み、ここで、前記化合物における1つまたは2つの結合が、前記対象におけるインビボ加水分解切断を受け、それにより、前記対象の標的細胞にエンドタールを送達することを含む方法。
[38]
前記化合物が、構造:
[39]
前記化合物が、構造:
[40]
前記対象の標的細胞へのエンドタールの送達が、疾患を患う前記対象における疾患を処置するために有効である、項37から39のいずれか一項に記載の方法。
[41]
構造:
X’は、OH、O(アルキル(alkly))またはNR22R23であり、
R22は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、
R23は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、または
R22およびR23は、一緒になって、N-メチルピペラジンを形成し;
Y’は、少なくとも1つのアミン窒素を含有する抗癌作用因子Aであり、前記抗癌作用因子の前記窒素が炭素γに直接的に共有結合しているか、または
Y’は、少なくとも1つのヒドロキシル酸素を含有する抗癌作用因子Aであり、前記抗癌作用因子の前記酸素が炭素γに直接的に共有結合しているか、または
Y’は、
ここで、Aは、少なくとも1つのカルボン酸を含有する抗癌作用因子であり、前記抗癌作用因子の前記カルボン酸のカルボニル炭素が、酸素φに直接的に共有結合しており、R24は、Hまたはアルキルである)を有する、化合物またはその塩もしくはエステル。
[42]
構造:
Aは、少なくとも1つのアミン窒素を含有する抗癌作用因子Aであり、前記抗癌作用因子の前記窒素が炭素γに直接的に共有結合しているか、またはAは、少なくとも1つのヒドロキシル酸素を含有する抗癌作用因子であり、前記抗癌作用因子の前記酸素が炭素γに直接的に共有結合している)を有する、項41に記載の化合物。
[43]
構造:
R24は、Hまたはアルキルであり、
Aは、少なくとも1つのカルボン酸を含有する抗癌作用因子であり、前記抗癌作用因子の前記カルボン酸のカルボニル炭素が、酸素φに直接的に共有結合しているか、またはAは、少なくとも1つの第一級アミドを含有する抗癌作用因子であり、前記抗癌作用因子の前記第一級アミドのカルボニル炭素が、窒素φに直接的に共有結合している)を有する、項41に記載の化合物またはその塩もしくはエステル。
[44]
構造:
[45]
構造:
[46]
対象の癌細胞にエンドタールおよび抗癌剤をインビボ送達するための方法であって、前記対象に、項42から45のいずれか一項に記載の構造を有する化合物を投与することを含み、それにより、前記対象の癌細胞にエンドタールおよび前記抗癌剤を送達することを含む方法。
[47]
前記化合物が、構造:
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