JP5666443B2 - オキサビシクロヘプタンおよびオキサビシクロヘプテン、その調製並びに使用 - Google Patents

オキサビシクロヘプタンおよびオキサビシクロヘプテン、その調製並びに使用 Download PDF

Info

Publication number
JP5666443B2
JP5666443B2 JP2011521128A JP2011521128A JP5666443B2 JP 5666443 B2 JP5666443 B2 JP 5666443B2 JP 2011521128 A JP2011521128 A JP 2011521128A JP 2011521128 A JP2011521128 A JP 2011521128A JP 5666443 B2 JP5666443 B2 JP 5666443B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
compound according
alkyl
substituted
cancer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2011521128A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2011529883A (ja
JP2011529883A5 (ja
Inventor
コバチ、ジョン・エス.
ジョンソン、フランシス
Original Assignee
リクスト・バイオテクノロジー,インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by リクスト・バイオテクノロジー,インコーポレイテッド filed Critical リクスト・バイオテクノロジー,インコーポレイテッド
Publication of JP2011529883A publication Critical patent/JP2011529883A/ja
Publication of JP2011529883A5 publication Critical patent/JP2011529883A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5666443B2 publication Critical patent/JP5666443B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/41641,3-Diazoles
    • A61K31/41781,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10Antimycotics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/02Antineoplastic agents specific for leukemia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

本出願は2008年8月1日に提出した米国仮出願第61/137,691号の利益を主張し、その内容全体を本明細書中に組み込む。
本出願を通じて、いくつかの出版物を参照する。これらの出版物のすべての引用を先立つ特許請求の範囲に直接に見出されることができよう。これらの出願のその全体の開示は本出願に組み込まれて本発明が関連している技術状況をより十分に記載する。
発明の背景
レチノイド、ビタミンAの代謝産物は、神経膠腫を含む種々の腫瘍に対して治療的に試験されている(Yung et al.(1996))。核内受容体コリプレッサー(N−CoR)はレチノイドリセプターと密接に関係があり、リガンドがリセプターに結合する時に離される(Bastien et al. (2004))。プロテインホスファターゼ−1およびプロテインホスファターゼ−2Aの作用を防ぐことにより、抗ホスファターゼはN−CoRのリン酸化形態を高め、およびその続く細胞質移動を促進する(Hermanson et al.(2002))。
ホスファターゼ阻害剤であるカンタリジンは、ヒト肝臓癌(ヘパトーム)および上部消化器癌に対して抗腫瘍活性を有するが、尿路に対して毒性がある(Wang, 1989)。
カンタリジンがプロテインホスファターゼとして作用するという報告文献はこのタイプの化学構造を有する化合物におけるより一般的興味を促した(Li and Casida, 1992)。以前に、より単純な同族体およびその加水分解生成物(除草剤、エンドタールとして市販されている)は肝毒性であることが見出された(Graziani and Casida, 1997)。結合研究はある種のカンタリジン同族体の作用はプロテインホスファターゼ−2Aには直接的でおよびプロテインホスファターゼ−1には間接的であることを示した(Honkanen et al., 1993;Li et al., 1993)。
これらの成功にも関らず、ほとんどのこのタイプの化合物は抗腫瘍活性または細胞毒活性を有さない。近年、上記した既知物質と比較してより活性であり、より毒性が低く、および作用においてより具体的であるプロテインホスファターゼの阻害剤を開発することがかなり必要である。
発明の概要
本発明は以下の構造を有する化合物
Figure 0005666443
ここで、結合αは存在するか存在せず;RおよびRはそれぞれ独立してH、OまたはORであってRはH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、またはRおよびRは=Oとなり;RおよびRはそれぞれ異なり、それぞれO(CH1−6若しくはOR10、または
Figure 0005666443
ここでXはO、S、NR11またはN1111であって、各R11は独立してH、アルキル、ヒドロキシアルキル、置換C−C12アルキル、アルケニル、置換C−C12アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリールであってRおよびRが=Oとなる場合の置換基はクロロ以外である、
Figure 0005666443
−CHCN、−CHCO12、−CHCOR12、−NHR12または−NH(R12であって、各R12は独立してアルキル、アルケニルまたはアルキニルであって、それぞれは置換されるか置換されない、またはHであり;R10は置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、または置換アリールである、
またはRおよびRはそれぞれ異なり、それぞれOHまたは以下である
Figure 0005666443
およびRはそれぞれ独立してH、OH、またはRおよびは=Oとなり;および
およびRはそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、SOPh、COCHまたはSR13であって、R13はH、アリールまたは置換若しくは未置換のアルキル、アルケニルまたはアルキニルである
またはこの化合物の塩、エナンチオマー若しくは双性イオンを提供する。
本発明は(a)以下の構造の化合物
Figure 0005666443
を反応させて以下の構造
Figure 0005666443
の無水物を生じ、
(b)上記構造を有する無水物を少なくとも1種の求核試薬と反応させて以下の構造を有する化合物を生じることを含む上記化合物を調製する方法を提供する
Figure 0005666443
ここでRおよびRはそれぞれ異なり、それぞれO(CH1−6またはOR10または
Figure 0005666443
ここでXはO、S、NR11、またはN1111であって、各R11は独立してH、アルキル、ヒドロキシアルキル、置換C−C12アルキル、アルケニル、置換C−C12アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリールであってRおよびRが=Oとなるときは置換基はクロロ以外である、
Figure 0005666443
−CHCN、−CHCO12、−CHCOR12、−NHR12または−NH(R12であって、各R12は独立してアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、それぞれは置換されるか置換されておらず、またはHである;R10は置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、または置換アリールである
またはRおよびRはそれぞれ異なり、それぞれOHまたは以下であり
Figure 0005666443
およびRはそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、SOPh、COCH、またはSR13であって、R13はH、アリールまたは置換若しくは未置換アルキル、アルケニル若しくはアルキニルである。
本発明は望まない植物を制御する方法であって、植物またはその周囲を除草的に有効な量の本発明の化合物と接触させることを含む方法を提供する。
本発明は植物ホスファターゼ活性を阻害する方法であって、植物またはその周囲を除草的に有効な量の本発明の化合物と接触させることを含む方法を提供する。
本発明は対象における真菌感染症を予防するまたは治療する方法であって、対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明は神経変性疾患の対象を治療する方法であって、対象に有効量の本発明の化合物のいずれかを投与し、対象を治療する方法を提供する。
本発明は細胞内のGSK-3βの量を低減させる方法であって、前記細胞を有効量の本発明の化合物のいずれかと接触させることを含み細胞内のGSK-3βの量を低減させる方法を提供する。
本発明は細胞内のリン酸化Aktの量を増加させる方法であって、神経系細胞を有効量の本発明の化合物のいずれかを接触させることを含み、細胞内のリン酸化Aktの量を増加させる方法を提供する。
本発明は細胞内のTauのリン酸化を低下させる方法であって、細胞を有効量の本発明の化合物のいずれかと接触させることを含み、細胞内のTauのリン酸化を低下させる方法を提供する。
本発明は細胞内のTauの凝集を低下させる方法であって、細胞を有効量の本発明の化合物のいずれかと接触させることを含み、細胞内のTauの凝集を低下させる方法を提供する。
DAOY異種移植片の化合物110抑制剤:髄芽腫DAOY細胞をSCIDマウスの脇腹において皮下移植した。移植した腫瘍細胞が6mmの平均直径の塊に達する7日後に、6匹の動物に0.12mgの化合物110を与え、および6匹の動物に添加剤(PBS)のみを与えた。すべての動物の2週間の治療を辞めた、皮下腫瘍塊を切除し、その体積を計算した。薬剤の両投与は腫瘍成長の優位な抑制をもたらした。 化合物109のインビトロ活性:7日間化合物109の上昇濃度に晒すことによる、10μM化合物100と比較した多形性膠芽腫の株U373の成長抑制。 化合物110のインビトロ活性:7日間化合物110の上昇濃度に晒すことによる、10μM化合物100と比較した多形性膠芽腫の株U373の成長抑制。 化合物112のインビトロ活性:7日間化合物112の上昇濃度に晒すことによる、この細胞株を抑制することが知られている化合物205と比較した多形性膠芽腫の株U373の成長抑制。 化合物113のインビトロ活性:7日間化合物113の上昇濃度に晒すことによる、10μM化合物100と比較した多形性膠芽腫の株U373の成長抑制。
発明の詳細な説明
本発明は以下の構造を有する化合物
Figure 0005666443
ここで、結合αは存在するか存在せず;
およびRはそれぞれ独立してH、OまたはORであって、RはH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールである、
またはRおよびRは=Oとなる;
およびRはそれぞれ異なり、それぞれO(CH1−6またはOR10、または
Figure 0005666443
ここでXはO、S、NR11またはN1111であって、各R11は独立してH、アルキル、ヒドロキシアルキル、置換C−C12アルキル、アルケニル、置換C−C12アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリールであってRおよびRが=Oとなる場合の置換基はクロロ以外である、
Figure 0005666443
−CHCN、−CHCO12、−CHCOR12、−NHR12または−NH(R12であって、各R12は独立してアルキル、アルケニルまたはアルキニルであって、それぞれは置換されるか置換されない、またはHである;
10は置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、または置換アリールである、
またはRおよびRはそれぞれ異なり、それぞれOHまたは以下である
Figure 0005666443
およびRはそれぞれ独立してH、OH、またはRおよびは=Oとなり;および
およびRはそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、SOPh、COCH、またはSR13であって、R13はH、アリールまたは置換若しくは未置換のアルキル、アルケニルまたはアルキニルである
またはこの化合物の塩、エナンチオマー若しくは双性イオンを提供する。
1つの実施形態において、上記化合物は以下の構造を有する
Figure 0005666443
1つの実施形態において結合αは存在する。他の実施形態において結合αは存在しない。
上記化合物の1つの実施形態において
はRまたはO(CH1−610であり
はアリールまたは置換エチルであり;
10は置換フェニルであり、ここで置換基はパラ位に存在し;
は以下であり
Figure 0005666443
ここでXはO、S、NR11、またはN1111
各R11は独立してH、アルキル、ヒドロキシアルキル、置換C−C12アルキル、アルケニル、置換C−C12アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリールであって置換基はクロロ以外である、
Figure 0005666443
−CHCN、−CHCO12、−CHCOR12、−NHR12または−NH(R12であり、
12はアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、それぞれは置換されるか置換されず、またはHである;
またはRはOHでありRは以下である
Figure 0005666443
上記発明の他の実施形態において、Rは以下である
Figure 0005666443
ここでR11はアルキルまたはヒドロキシアルキルである;またはRは以下である
Figure 0005666443
このときRはOHである。
上記化合物の他の実施形態において、
およびRは=Oとなり;
はORまたはOR10またはO(CH1−2であって、
はアリールまたは置換エチルである;
10は置換フェニルであって、ここで置換基はパラ位に存在する;
またはRはOHでありRは以下であり
Figure 0005666443
は以下であり
Figure 0005666443
ここでR11はアルキルまたはヒドロキシアルキルである;
およびRは=Oとなり;および
およびRはそれぞれ独立してHである。
上記化合物の他の実施形態において、
およびRは=Oとなり;
はOH、O(CH)R、またはR10であって
はフェニルである;
10はCHCCl
Figure 0005666443
である
は以下であり
Figure 0005666443
ここでR11はCHまたはCHCHOHである;
およびRは=Oとなり;および
およびRはそれぞれ独立してHである。
1つの実施形態において、RはOR10であって、R10は(CH1−6(CHNHBOC)COH、(CH1−6(CHNH)COH、または(CH1−6CClである。
他の実施形態において、R10はCH(CHNHBOC)COHである。さらなる実施形態において、R10はCHCClである。
上記化合物の1つの実施形態において、RはO(CH1−6であってRはフェニルである。
上記化合物の他の実施形態において、RはO(CH)RであってRはフェニルである。
上記化合物の実施形態においてRはOHでありR
Figure 0005666443
である。
上記化合物の他の実施形態において、Rは以下である
Figure 0005666443
ここでR11はヒドロキシアルキルである。
上記化合物の他の実施形態において、R11は−CHCHOHである。
上記化合物の実施形態において、Rは以下である。
Figure 0005666443
ここでR11はアルキルである。さらなる実施形態において、R11は−CHである。
上記化合物の他の実施形態において、R
Figure 0005666443
である。
実施形態において、化合物は以下の構造
Figure 0005666443
を有する。
他の実施形態において、化合物は以下の構造
Figure 0005666443
を有する。
本発明は上記化合物のいずれかおよび薬学的に許容できるキャリアを含む薬学組成物を提供する。
本発明は上記化合物のいずれかの調製方法であって以下を含む
a)以下の構造の化合物
Figure 0005666443
を反応させて以下の構造
Figure 0005666443
の無水物を生じ、
b)上記構造を有する無水物を少なくとも1種の求核試薬と反応させて以下の構造を有する化合物を生じる
Figure 0005666443
ここで
およびRはそれぞれ異なり、それぞれO(CH1−6またはOR10または
Figure 0005666443
XはO、S、NR11、またはN1111であって
各R11は独立してH、アルキル、ヒドロキシアルキル、置換C−C12アルキル、アルケニル、置換C−C12アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリールであってRおよびRが=Oとなるときは置換基はクロロ以外である、
Figure 0005666443
−CHCN、−CHCO12、−CHCOR12、−NHR12または−NH(R12であって、各R12は独立してアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、それぞれは置換されるか置換されておらず、またはHである;
10は置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、または置換アリールである
またはRおよびRはそれぞれ異なり、それぞれOHまたは以下であり
Figure 0005666443
およびRは独立してH、F、Cl、Br、SOPh、COCH、またはSR13であって、ここでR13はH、アリールまたは置換若しくは未置換アルキル、アルケニル若しくはアルキニルである。
上記プロセスの1つの実施形態において、求核試薬は少なくとも1つのヒドロキシル基を含む。他の実施形態において、求核試薬はO(CH1−6またはOR10であり、ここでRおよびR10は上記した通りである。
他の実施形態において、求核試薬は少なくとも1つの遊離アミン基を含む。さらなる実施形態において求核試薬は以下である
Figure 0005666443
ここでXは上記した通りである。
他の実施形態において、上記プロセスは工程(b)の生成物と水素とを触媒の存在下で反応させて以下の構造を有する化合物
Figure 0005666443
を生じることをさらに含む。
上文に開示した化合物を望まない植物を制御する方法であって、植物またはその周囲を除草的に有効な量の本発明のいずれか1つの化合物と接触させることを含む方法にて用いることができる。
上文に開示した化合物を植物ホスファターゼ活性を阻害する方法であって、植物またはその周囲を除草的に有効な量の本発明のいずれか1つの化合物と接触させることを含む方法にて用いることができる。
上文に開示した化合物を対象における真菌感染症を予防するまたは治療する方法であって、対象に有効量の本発明の化合物を投与して、前記真菌感染症を治療することを含む方法にて用いることができる。
上文に開示した化合物を乳癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝癌、卵巣腺癌、膵臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、または急性リンパ性白血病に苦しむ対象を治療する方法であって、対象に治療的に有効な量の本発明の化合物を投与し、前記対象を治療する方法にて用いることができる。
上文に開示した化合物を神経変性疾患の対象を治療する方法であって、対象に有効量の本発明化合物のいずれかを投与し、前記対象を治療する方法にて用いることができる。
上文に開示した化合物を細胞内のGSK-3βの量を低減させる方法であって、細胞を有効量の本発明の化合物のいずれかと接触させることを含み細胞内のGSK-3βの量を低減させる方法にて用いることができる。
上文に開示した化合物を細胞内のリン酸化Aktの量を増加させる方法であって、神経系細胞を有効量の本発明の化合物のいずれかを接触させることを含み、細胞内のリン酸化Aktの量を増加させる方法にて用いることができる。
上文に開示した化合物を細胞内のTauのリン酸化を低下させる方法であって、細胞を有効量の本発明の化合物のいずれかと接触させることを含み、細胞内のTauのリン酸化を低下させる方法にて用いることができる。
上文に開示した化合物を細胞内のTauの凝集を低下させる方法であって、細胞を有効量の本発明の化合物のいずれかと接触させることを含み、細胞内のTauの凝集を低下させる方法にて用いることができる。
本発明の化合物は、本発明の化合物のいずれかを癌細胞の増殖を抑制する量で対象に投与することを含むN−CoRを過剰発現しない癌細胞の増殖を抑制する方法においても用いることができる。
本発明の化合物は、本発明の化合物のいずれかを対象に癌細胞の増殖を抑制する量で投与することを含むTCTPを過剰発現しない癌細胞の増殖を抑制する方法においても用いることができる。
上記の方法において、癌は副腎皮質癌、膀胱癌、骨肉腫、子宮頚癌、食道癌、胆嚢癌、頭部癌および頚部癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腎臓癌、メラノーマ、膵癌、直腸癌、甲状腺癌および咽喉癌でありうる。
本発明の方法において、ヒストン脱アセチル化酵素リガンドは阻害剤、例えばHDAC−3(ヒストン脱セチル化酵素−3)のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であろう。ヒストン脱アセチル化酵素リガンドを、2−アミノ−8−オキソ−9,10−エポキシ−デカノイル、3−(4−アロイル−1H−ピロール−2−イル)−N−ヒドロキシ−2−プロペンアミド、APHA化合物8、アピシジン、酪酸アルギニン、酪酸、デプシペプチド、デプデシン、HDAC−3、m−カルボキシケイ皮酸ビス−ヒドロキサミド、N−(2−アミノフェニル)−4−[N−(ピリジン−3−イルメトキシカルボニル)アミノメチル]ベンズアミド、MS275、オキサムフィアチン(oxamfiatin)、フェニルブチラート、ピロキサミド、スクリプタイド、サーチノール、酪酸ナトリウム、スベリンビスヒドロキサム酸、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、トリコスタチンA、トラポキシンBおよびバルプロ酸からなる群から選択してもよい。
本発明の化合物をヒストン脱セチル化酵素(HDAC)を阻害する化合物と組み合わせて用いてもよい。これらHDAC酵素は翻訳後にヒストンを修飾する(U.S. Patent Publication No. 2004/0197888, Armour et al.)。ヒストンは真核細胞におけるDNAと結合するタンパク質のグループでありクロマチンと呼ばれるコンパクトな構造を形成する。このコンパクトさは膨大な量のDNAを真核細胞の核内に配置させるが、クロマチンのコンパクトな構造はDNAへの転写因子の接近を制限する。ヒストンのアセチル化はクロマチンのコンパクトさを低下させてDNAに転写因子が結合することを可能にする。ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)により触媒される脱アセチル化はクロマチンのコンパクトさを高め、これによりDNAへの転写因子接近性を低下させる。従って、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害はクロマチンのコンパクトさを防止し、DNAへの転写因子の結合を可能にして遺伝子の発現を高める。
本発明は本発明の化合物に生体内で変換されるプロドラッグの使用をさらに意図する(例えば、R.B. Silverman, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", Academic Press, Chapter 8,その全内容を本明細書中に組み込む、を参照されたい)。このようなプロドラッグは化合物の体内分布(例えば典型的に反応部位には参加しないであろう化合物を与えるため)または薬物動態学を変えるために用いることができる。
本発明において記載される化合物はラセミ体または個々のエナンチオマーである。エナンチオマーを、例えば、Pure and Applied Chemistry 69, 1469-1474, (1997) IUPAC に記載されるもののような既知の技術を用いて分割することができる。
本明細書中で用いられる「双性イオン」とは、電気的に中性であるが、異なる原子上に形式の正電荷および負電荷を保有する。双性イオンは極性であり、水中で高い溶解度を有しおよびほとんどの有機溶媒中では低い溶解度を有する。
本明細書中に開示する化合物は双性イオンを形成していてもよい。例えば、構造
Figure 0005666443
を有する化合物は以下の双性イオン構造を形成してもよい
Figure 0005666443
ここで、Xは本明細書の開示を通じて定義したものである。
本明細書中で用いられる「溶媒」はヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、1,4−ジオキサン、水、THF、アセトン、アセトニトリル、DMF、DMSO、酢酸、n−ブタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、エタノール、メタノール、ギ酸、四塩化炭素、ベンゼンチオール、クロロベンゼン、シクロヘキサンチオール、1−ジエチルアミノエタノール、二塩化エチレン、エチレングリコール、キシレン、1,1,2,2−テトラクロロエタン、フェノール、酢酸、1−ブタノール、2−ブタノール、2−ブタノン、ジグリム、ジメチルエーテル、ジオキサン、石油エーテル、(NMP)N−メチル−2−ピロロリジノン、ヘプタン、グリセリン、HMPA(ヘキサホスホラストリアミド)、ニトロメタン、ピリジン、1−プロパノール、2−プロパノール、およびトリエチルアミンのような化合物を含むものと意図される。
開示する化合物のいくつかの実施形態はアミノまたはアルキルアミノのような塩基性官能基を含むことができ、従って薬学的に許容できる酸と薬学的に許容できる塩を形成することができ、または酸性官能基を含むことができ、従って薬学的に許容できる塩基と薬学的に許容できる塩を形成することができる。従って本化合物は塩形態にある。本明細書中で用いられる、「塩」は化合物の酸性塩または塩基性塩を作ることにより変化させた本化合物の塩である。塩は薬学的に許容できるであろう。薬学的に許容できる塩の例は、限定されないが、アミンのような塩基性残基の鉱酸塩または有機塩、フェノールのような酸性残基のアルカリ塩または有機塩を含む。塩を有機酸または無機酸を用いることによりつくることができる。このような酸性塩はクロリド、ブロミド、スルファート、ニトラート、ホスファート、スルホナート、ホルマート、タルトラート、マレアート、マラート、シトラート、ベンゾアート、サリチラート、アスコルバート等である。フェノラート塩はアルカリ土類金属塩、ナトリウム、カリウムまたはリチウムである。「薬学的に許容できる塩」という語においては、比較的毒性のない、本発明の化合物の無機および有機酸若しくは塩基付加塩を指す。これらの塩を最終単離および本発明の化合物の精製中にその場で調製することができ、または遊離塩基または遊離酸形態にある本発明の精製した化合物を適切な有機若しくは無機酸または塩基と別個に反応させて、このように生じた塩を単離することにより調製することができる。典型的な塩はヒドロブロミド、ヒドロクロリド、スルファート、ビスルファート、ホスファート、ニトラート、アセタート、バレラート、オレアート、パルミタート、ステアラート、ラウラート、ベンゾアート、ラクタート、ホスファート、トシラート、シトラート、マレアート、フマラート、スクシナート、タルトラート、ナフチラート、メシラート、グルコヘプトナート、ラクトビオナート、およびラウリルスルホナート塩等を含む。考えられる塩の記述については、例えば、Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19 を参照されたい。
本明細書中に用いられる、「治療的に有効な量」とは、病気(例えば癌または神経変性疾患)に苦しむ対象を治療するのにまたは病気に関連する症状若しくは合併症を軽減するのに十分な量を意味する。
本明細書中で用いられる、「除草的に有効な」とは、植物成長に、特に植物ホスファターゼ2A活性の阻害を通じて悪影響を及ぼすのに十分な量を意味する。
本明細書中で用いられる、「治療」とは、病気、特に癌または神経変性疾患の進行を遅らせる、止めるまたは逆行させることを意味する。
本明細書中で用いられる、「神経変性疾患」とは、神経系の灰白質若しくは白質のいずれか、または両方のものの変性を起こす病気を指す。つまり、このような病気は糖尿病性神経障害、老年痴呆、アルツハイマー病、軽度認識障害(MCI)、痴呆、レヴィー小体痴呆、前頭葉側頭葉痴呆、パーキンソン病、顔面神経(ベル)麻痺、緑内障、ハンチトン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、てんかん重積状態、非動脈炎性虚血性視神経症、椎間板ヘルニア、ビタミン欠乏症、クロイツフェルト-ヤコブ病のようなプリオン病、手根管症候群、種々の病気に関連する末梢性ニューロパチー、限定されないが、尿毒症、ポルフィリン症、低血糖症、シェーグレン−ラルソン症候群、急性感覚性ニューロパチー、慢性失調性ニューロパチー、胆汁性肝硬変、原発性アミロイドーシス、閉塞性肺疾患、末端肥大症、真性赤血球増加症、IgAおよびIgG型免疫グロブリン血症、種々の薬(例えばメトロニダゾール)および毒(例えばアルコールまたは有機リン酸エステル)の合併症、シャルコー−マリー−トゥース病、毛細血管拡張性運動失調症、フリートライヒ失調症、アミロイド多発ニューロパチー、副腎脊髄ニューロパチー、巨大軸索ニューロパチー、レフサム病、ファブリ病およびリポ蛋白血症を含むものでありうる。
本明細書中で用いられる、「タウオパチー」とは、神経原線維タングルにおけるタウタンパク質の凝集に起因する神経変性疾患の種類を指す。タウオパチーの例は、限定されないが、アルツハイマー病、前頭−側頭型痴呆(ピック病)、進行性核上性麻痺、および大脳皮質基底核変性症を含む。
本明細書中で用いられる、「アルキル」は、指定数の炭素原子を含有する分岐したおよび直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むと意図される。つまり、「C−Cアルキル」でのC−Cは、直鎖または分岐した配置における1、2、・・・、n−1またはn個の炭素を含有する基を含むと定義され、および具体的にはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含む。実施形態はC−C12アルキルであってよい。「アルコキシ」は酸素橋により結合している上記したアルキル基を示す。「ヒドロキシアルキル」はヒドロキシル基を有する上記したアルキル基を示す。ヒドロキシアルキル基は、例えば、(CH1−10OHを含み、およびCHOH、CHCHOH、CHCHCHOHなどを含む。
「アルケニル」という語は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分岐の、非芳香族炭化水素基を指し、非芳香族炭素−炭素二重結合の最大可能数までが存在しうる。つまり、C2−Cnアルケニルは、2、3、...n−1またはn個の炭素を含有する基を含むものと定義される。例えば、「C2−C6アルケニル」は2、3、4、5または6個の炭素原子を含有し、およびそれぞれ少なくとも1つの炭素−炭素二重結合、例えばC6アルケニルの場合には、3つの炭素−炭素二重結合までを含有するアルケニル基を意味する。アルケニル基はエテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルを含む。アルキルに関して上記したように、アルケニル基の直鎖、分岐または環式部位は二重結合を含むであろうし、および飽和アルケニル基を示す場合には飽和しているであろう。実施形態はC2−C12アルケニルであってよい。
「アルキニル」という語は少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分岐した炭化水素基を指し、非芳香族炭素−炭素三重結合の最大可能数まで存在しうる。つまり、C2−Cnアルキニルは、2、3、・・・、n−1またはn個の炭素原子を含有する基を含むと定義される。例えば、「C2−C6アルキニル」は、2若しくは3個の炭素原子と1つの炭素−炭素三重結合を含有するアルキニル基、または4若しくは5個の炭素原子と2つの炭素−炭素三重結合までを含有するアルキニル基、または6個の炭素原子と3つの炭素−炭素三重結合までを含有するアルキニル基を意味する。アルキニル基はエチニル、プロピニルおよびブチニルを含む。アルキルに関して上記したように、アルキニルの直鎖または分岐部位は三重結合を含んでいてよく、および飽和アルキニル基を示す場合には飽和していてよい。実施形態はC2−Cnアルキニルであることができる。
本明細書中で用いられる、「アリール」はそれぞれの環において10個までの原子のあらゆる安定な単環式のまたは二環式の炭素環であって、少なくとも1つの環は芳香族であることを意味することを意図される。このようなアリール要素の例はフェニル、ナフチル、テトラヒドロ−ナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナンスリル、アンスリルまたはアセナフチルを含む。アリール置換基が二環式であり1つの環が非芳香族である場合においては、結合は芳香環を介することが理解される。本発明に含まれる置換されたアリールはいずれもの適切な位置においてアミン、置換アミン、アルキルアミン、ヒドロキシおよびアルキルヒドロキシによる置換を含み、ここでアルキルアミンおよびアルキルヒドロキシの「アルキル」部分は前に定義したC−Cアルキルである。置換アミンは前に定義したアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリール基により置換されていてもよい。
アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール置換基は、他に具体的に定義されない限り、置換されても置換されていなくてもよい。例えば、(C−C)アルキルはOH、オキソ、F、Cl、BrおよびIを含むハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ、またはモルホリニル、ピペリジニル等の複素環式から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよい。
本発明の化合物において、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は本明細書中に記載した非水素基により1個以上の水素原子を置き換えることによりさらに置換されてもよい。これらは、限定されないが、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、シアノおよびカルバモイルを含む。
本明細書中で用いられる「置換」という語はある構造が上に定義したアルキル、アルケニルまたはアリール基であろう置換基を有するということを意味する。この語は選ばれた置換基による置換の多様な度合いを含むと考えるべきである。多様な置換基部位が開示されまたは特許請求の範囲に記載されるところ、置換された化合物を、単独でまたは複数で、開示されまたは特許請求の範囲に記載される置換基部位の1つ以上により独立して置換することができる。独立して置換されることにより、(2つ以上の)置換基は同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
本明細書中に用いられる、薬剤を「投与」は当業者によく知られるいずれもの種々の方法またはデリバリーシステムを用いて行なわれるであろう。投与を、例えば、経口で、非経口で、腹腔内に、経静脈的に、経動脈的に、経皮的に、舌下で、筋肉注射で、直腸に、経頬的に、鼻腔内に、リポソームに、吸入を介して、経膣的に、眼内に、局所デリバリーにより、皮下に、脂肪内に、関節内に、髄腔内に、脳室中に、脳室内に、腫瘍内に、脳実質中に、または実質内に(intraparenchchymally)行なうことができる。
複数の薬学キャリアを通常用いる以下のデリバリーシステムを用いるが本発明に従う組成物の投与のために想定される多くの考えられうるシステムのうちの典型であるにすぎない。
注入可能なドラッグデリバリーシステムは溶液、懸濁液、ゲル、微粒子およびポリマー注入物質を含み、溶解性変更剤(例えばエタノール、プロピレングリコールおよびスクロース)およびポリマー(例えばポリカプリルアセトンおよびPLGA)のような添加剤を含むことができる。
移植可能なシステムはロッドおよび円板を含み、およびPLGAおよびポリカプリルアセトンのような添加剤を含むことができる。
経口デリバリーシステムはタブレットおよびカプセルを含む。これらはバインダ(例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル、ピリロドン、他のセルロース材料およびデンプン)、希釈剤(例えばラクトースおよび他の糖、デンプン、第二リン酸カルシウムおよびセルロース材料)、崩壊剤(例えばデンプンポリマーおよびセルロース材料)および平滑剤(例えばステアラートおよびタルク)のような添加剤を含む。
経粘膜的なデリバリーシステムはパッチ、タブレット、坐剤、ペッサリー、ゲルおよびクリームを含み、および可溶化剤および賦活薬(例えばプロピレングリコール、胆汁酸塩およびアミノ酸)のような添加剤、並びに他の添加剤(例えばポリエチレングリコール、脂肪酸エステルおよび誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒアルロン酸のような親水性ポリマー)を含むことができる。
経皮デリバリーシステムは、例えば、水性および非水系ゲル、クリーム、複エマルション、マイクロエマルション、リポソーム、軟膏、水性および非水系溶液、ローション、エアロゾル、炭化水素塩基および粉末を含み、並びに可溶化剤、浸透促進剤(例えば、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコールおよびアミノ酸)、および親水性ポリマー(例えばポリカルボフィルおよびポリビニルピロリドン)のような添加剤を含むことができる。1つの実施形態において、薬学的に許容できるキャリアはリポソームまたは経皮性促進剤である。
再構成可能なデリバリーシステムのための溶液、懸濁液および粉末は、懸濁剤(例えばゴム、キサンタン、セルロースおよび糖)、湿潤剤(例えばソルビトール)、可溶化剤(例えばエタノール、水、PEGおよびプロピレングリコール)、界面活性剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム、Span、Tween、およびセチルピリジン)、防腐剤および酸化防止剤(例えばパラベン、ビタミンEおよびC、およびアスコルビン酸)、固化防止剤、コーティング剤、およびキレート剤(例えばEDTA)のような添加剤を含む。
本発明の化合物上の置換基および置換パターンを当業者により、化学的に安定であり当該技術において既知の技術により容易に合成できる化合物を提供するように、および容易に入手できる出発材料から以下に示すこれらの方法を提供するように選択することができることが理解される。置換基が1を超える基によりそれ自体が置換される場合には、これらの複数の基は、安定な構造をもたらす限りは、同じ炭素または異なる炭素上にあってよいことが理解される。
ディスカッション
カンタリジンはヒトの肝臓癌(ヘパトーム)および上部消化管癌に対しての抗腫瘍活性を有するが、尿路に対して毒性がある(Wang, 1989)。ノルカンタリジン、脱メチル化カンタリジンである、はヘパトーム並びに胃癌および食道癌に対してカンタリジンの抗腫瘍活性を保つが、低い尿路毒性を有するか尿路毒性を有しない。また、ノルカンタリジンは患者およびマウスにおける白血球製造を促進するが,この現象は機構的に理解されていないが,抗癌剤としての薬理効果の潜在的利益を促進する(Wang et al., 1986; Wang, 1989)。
文献は、カンタリジンが総合的にこのタイプの化学構造を有する化合物において促進されるプロテインホスファターゼ阻害剤として作用することを報告するものである(Li and Casida, 1992)。以前は、より単純な同族体およびその加水分解性生物(除草剤、エンドタールとして市販されている)は肝毒性であることが見出されていた(Graziano and Casida, 1997)。肝臓における主なターゲットはプロテインホスファターゼPP2AおよびPP1であると考えられ、化合物のすべてはマイクロモルレベルにおいてED50値を示す。結合研究は、ある種のカンタリジン同族体の作用はPP2Aには直接的でありPP1には直接的でないことを示している(Honkanen et al., 1993; Li et al., 1993)。ホスファターゼPP1Bはこれらの化合物のミリモルレベルにおいてのみ影響を受け、一方で酵素PP2Cは全く影響を受けない。
以前は、いくつかのカンタリジン類似体が合成され、並びに抗ホスファターゼ活性についておよび培養においてのがん細胞の成長抑制に対するその能力について評価されていた(Sakoff and McClusky, 2004; Hart et al., 2004)。いくつかの以前に評価した修飾したノルカンタリジン分子はいくつかのヒトの腫瘍細胞株の成長を抑制した。N−CoRを過剰発現する腫瘍細胞に対するノルカンタリジンの活性または他の潜在的抗癌剤と組み合わせたノルカンタリジンの活性は分析されなかった。さらなる研究は、卵巣、腎臓、結腸直腸および肺を含む4つのヒト腫瘍細胞およびマウス白血病株に対する活性について評価した16の「修飾したノルカンタリジン」を含んだ。カンタリジンまたはノルカンタリジンは単一製剤としての活性はなく、および他の抗癌剤との組み合わせにおける活性については評価されなかった(McCluskey et al., US Patent Application Publication No. 2006/0030616, 2006)。
異なる一連のカンタリジン類似体が以前に合成され、除草剤としておよび癌細胞株に対する抗腫瘍活性について評価された。エンドタールおよびカンタリジンの43個の類似体が開発され、および除草剤としてのその活性およびマウスに対しての致死性が評価された(Matsuzawa et al., 1987)。エンドタールチオ無水物はエンドタールよりもより効能のある除草剤であることが示されたが、マウスの肝臓に対して毒性があった(Matsuzawa et al., 1987; Kawamura et al., 1990)。
より最近では、エンドタールチオ無水物は生体内でのPP2AおよびPP1に対する活性剤であることが見出された(Erdodi et al., 1995)。エンドタールおよびエンドタールチオ無水物は、カンタリジンのように、PP2Aの活性および、ある程度、PP1の活性を阻害する(Erdodi et al., 1995)。肝臓において、主なターゲットはPP1であると考えられる。線維芽細胞において、エンドタールチオ無水物のみが、際立った形態変化を引き起こした一方で、カンタリジンおよびエンドタールは引き起こさなかった(Erdodi et al., 1995)。生体内でのエンドタールチオ無水物の高められた活性は、細胞膜を横切って高められた拡散をもたらすその高められた親油性に関連していると考えられる(Essers et al., 2001)。より最近の文献は、エンドタールのモノ−、およびジ−フルオロ類似体の合成が記載されているが、この合成作業に添付される薬理効果は記載されていなかった(Essers et al., 2001)。
この分野における新規製剤物質の開発の促進において、本発明者等は、がん細胞の複製プロセスに対して高活性を示すそれら酵素に特に関して、より素晴らしい選択性を有する阻害剤を開発することが必要であることを見出した。また、高い選択性は、正常な細胞機能に重要なターゲットを避ける可能性を提供する。いずれもの新しく開発した製剤物質の物理的性質の観点から、透過性は良好な膜透過性(すなわち、2〜4単位のlogP値を有する)を有する必要がある。
本明細書中に記載される化合物はホスファターゼ−2Aおよびホスファターゼ1への拮抗作用を有する。加えて、化合物110、112、113および114はそれぞれ、脳中へのその進入を高める性質を有する。
エンドタールは、多くの農地において用いられる活性枯葉剤としておよび強力な接触型除草剤として知られてもいる。収穫後の乾燥剤としておよび選択的な発芽前に使用する除草剤として有効であると考えられる(Crafts, 1953)。
エンドタール、ノルカンタリジンおよびカンタリジンは、すべて、哺乳類のプロテインホスファターゼおよび強力な除草剤としてよく知られている(Matsuzawa et al., 1987)。エンドタールおよび他の同族体が強力な除草効果を発揮するメカニズムは、農業における国際的なエンドタールの広く行き渡った使用にも関らず広く研究されていなかった。エンドタールは水溶性であり、カンタリジンおよびノルカンタリジンは水溶性でないことに注意すべきであろう。
接触型除草剤および枯葉剤としてのエンドタールの効果はその親化合物の既知の刺激性の毒性に関連していると仮定された。しかしながら、より最近の研究は、エンドタールの除草効果は、主として、その抗植物プロテインホスファターゼ(PP2A)活性の作用であろうことが示唆されている。Li 等(1993)は、カンタリジンおよびエンドタールはホウレン草の葉PP2AおよびPP1を阻害し、およびPP2Aにより介在されるプロセスである、無傷のホウレン草の葉において光による硝酸還元酵素の活性化を阻害することが示された。Smith 等(1994)は、構造的には無関係のプロテインホスファターゼ阻害剤オカダ酸およびカクリン−Aは、ある種の植物の成長のナノモル濃度における強力な阻害剤であることを示す。オカダ酸およびカクリン−Aの活性は、除草剤としてのエンドタールの活性はその抗ホスファターゼ活性のためであることを強く示唆する。
Baskin および Wilson(1997)は、カンタリジンを含むセリン−トレオニンプロテインホスファターゼの阻害剤は、植物微小管の組織化を阻害することを示した。Ayaydin 等(2000)は、培養したアルファルファ細胞における細胞分裂の変化を引き起こすPP2A活性を阻害したことを示す。彼らはエンドタールは細胞透過性であったことに言及した。
従って、本明細書中の化合物は、ヒト曝露および環境の両方に関して有用で、商業的に実現可能な、およびより安全な除草剤である。
本明細書に開示される化合物は、また、腫瘍の治療に有用である。1つの実施形態において、N−CoR、TCTPまたは両方を過剰発現する腫瘍の治療に有用である。
本明細書中に開示される化合物は、また、真菌感染症の治療に有用である。1つの実施形態において、化合物は T. rubrum の真菌感染症の治療に有用である。
本明細書中に開示される化合物を本明細書に記載される方法により得ることができ、PCT国際出願PCT/US08/01549に記載されている。
ヒト髄芽腫細胞株DAOYはアメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC)、私書箱1549、マナッサス、バージニア、20108から、ATCCNo.HTB−186として入手できる。
実験詳細
方法および材料
4.3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸ベンジルエステル(12,化合物−109):
工程1:7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボン酸モノベンジルエステル(10):
Figure 0005666443
ジオキサン中の4,10−ジオキサ−トリシクロ[5.2.1.02,6]デカン−3,5−ジオン(8,3.7g,22.0mmol)およびベンジルアルコール(9)(4.5mL,44.0mmol)の混合物を80℃で16時間加熱した。室温まで冷やして溶媒を除去するために蒸発させた。得られた残渣をジイソプロピルエーテル(20mL)によりこねて白色固体10を与えて、これをろ過し、ジイソプロピルエーテル(10mL)で洗浄し、乾燥させた。収量:3.6g(59%)。H NMR(300MHz,CDC1)δ 1.45−1.55(m,2H);1.78−1.81(m,2H);3.05(s,2H);4.91(d,J=9.4Hz,2H);5.02(d,J=6.3Hz,1H);5.13(d,J=6.3Hz,1H);7.28−7.40(m,5H)。
工程2:3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸ベンジルエステル(12,化合物109):
Figure 0005666443
CHCl中0℃における化合物10(3.00g,11.6mmol)の溶液(60mL)にピペラジン−1−エタノール(11)(1.82g,14.0mmol)、EDC(3.12g,16.3mmol)、HOBt(0.20g)およびDIPEA(5.8mL,34.9mmol)を加えた。混合物を16時間にわたってRTまで温かくさせた。TLC(5%MeOH/CHCl)は出発材料を示さなかった。反応混合物をCHCl(50mL)により希釈して、水(2×40mL)で洗浄して乾燥させた。有機層の蒸発により残渣を得た。残渣をジイソプロピルエーテル(20mL)を加えてこすると3−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸ベンジルエステル(12)を白色固体として得た。収量:3.24g(72%)。Mp72−75C。H NMR(300MHz,CDCl)δ 1.42−1.56(m,2H);1.76−1.82(m,2H);2.02(s,2H);2.29−2.51(m,4H);2.90(d,J=6.4Hz,1H);3.08(d,J=6.4Hz,1H);3.18−3.24(m,2H);3.41(bs,1H);3.60(t,J=2.3Hz,2H);3.69(bs,1H);4.90(dd,J=6.8Hz,2.3Hz,2H);5.08(s,2H);7.28−7.40(m,5H)。
1.3−(4−メチルピペラジンク−1−カルボニル)−7−オキサ−ビシクロ[2,2,1]ヘプタン−2−カルボン酸4−(2−/<<rf-ブトキシカルボニルアミノ−2−カルボキシエチル)−フェニルエステル(4,化合物112):
工程1:3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−7−オキサ−ビシクロ[2,2,1]ヘプタン−2−カルボニルクロリド(1):
Figure 0005666443
メチレンクロリド(30mL)中の3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−7−オキサ−ビシクロ[2,2,1]−ヘプタン−2−カルボン酸(938mg,3.5mmol)の氷冷の溶液に、チオニルクロリド(1mL)、続いて数滴のDMFを加えた。氷冷温度において30分間撹拌した後、氷浴を除いて室温において終夜撹拌を続けた。過剰のチオニルクロリドをオイルフリーの真空ポンプを用いて−50℃にて除去して、残渣にメチレンクロリド(10mL)を加えた。1の生じた薄いスラリー自体を次の反応に用いた。
工程2:3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−7−オキサ−ビシクロ[2,2,1]ヘプタン−2−カルボン酸4−(2−ベンジルオキシカルボニル−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−カルボキシエチル)−フェニルエステル(3):
Figure 0005666443
メチレンクロリド(10mL)中のBoc−L−チロシンベンジルエステル(2,780mg,2.1mmol)およびDMAP(100mg)の氷冷溶液並びにTEAに、メチレンクロリド(10mL)中の酸クロリド(1,1.0g,3.5mmol)の上記懸濁液を加えた。氷浴温度において10分間撹拌した後、氷浴を取り除き、室温で1時間撹拌した。このポイントにおいて、TLC(95:5::CH2Cl2:MeOH)は出発材料2の消失を示した。反応混合物をメチレンクロリド(30mL)で希釈し、水(30mL)、続いて食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させて、ろ過して濃縮した。未精製残渣をメチレンクロリド中5%のメタノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な必要化合物3を得た(1.040g,76%)。1H NMR(CDC13) δ 1.48(s,9H),1.64(d,2H),1.96(m,2H),2.34(s,3H),2.54(m,4H),3.14(m,2H),3.15(d,J=9.00Hz,1H),3.35(d,J=9.00Hz,1H),3.67(m,4H),4.62(m,1H),4.91(d,1H),5.0(m,1H),5.20(m,3H),7.06(m,4H),7.40(m,5H)。EIMS:621(M+)。
工程3:3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−7−オキサ−ビシクロ[2,2,1]ヘプタン−2−カルボン酸4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−カルボキシエチル−フェニルエステル(4,化合物112):
Figure 0005666443
メタノール(40ml)中の上記結合した生成物3(600mg,0.965mmol)の溶液を、水素バルーンおよび触媒としてPd(OH)(100mg,Cに基づき20%のPd)を用いて終夜水素化した。触媒をセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮し乾燥させて、残渣を酢酸エチル(15mL)でこねた。分けた固体をろ過すると純粋な表題化合物4を白色固体として得た(460mg,89%)。Mp165℃(分解)。H NMR(CDC1) δ 1.44(s,9H),1.60(m,2H),1.81(m,2H),2.48(s,3H),2.93(m,5H),3.01(m,1H),3.22(m,1H),3.32(m,1H),3.35(m,1H),3.68(m,4H),4.41(m,1H),4.79(d,1H),5.07(d,1H),5.32(m,1H),6.95(d,J=7.00Hz,2H),7.16(d,J=7.00Hz,2H)。EST:530(M−H)。
2.3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−7−オキサ−ビシクロ[2,2,1]ヘプタン−2−カルボン酸4−(2−アミノ−2−カルボキシエチル)−フェニルエステルヒドロクロリド塩(5,化合物110):
Figure 0005666443
メチレンクロリド(10mL)中のBOC誘導体(4,150mg,0.28mmol)の氷冷溶液に、エーテル(1mL)中2MのHClの溶液を加えた。反応混合物への添加を始めると、固体が析出し始めた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥し、ヘキサンと共蒸発させた。これをヘキサンを加えてこすって固体を与え、これはろ過で純粋な表題化合物5をオフホワイト固体として与えた(5,130mg,99%)。Mp110℃(分解)。HNMR(NaOD/DO) δ 1.37(m,2H),1.49(m,2H),2.03(s,3H),2.21(m,3H),2.54(m,6H),3.01(m,1H),3.21(m,1H),3.38(m,1H),4.53(m,2H),4.75(m,2H),6.38(d,2H),6.79(d,2H)。ESMS:432(M+H)。
3.3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−7−オキサ−ビシクロ[2,2,1]ヘプタン−2−カルボン酸2,2,2−トリクロロエチルエステル(7,化合物113):
Figure 0005666443
メチレンクロリド(15mL)中の酸(6,536mg,2mmol)の懸濁液にCOCl(1mL)、続いて2滴のDMFを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。これは懸濁液のままだった。この懸濁液にトリクロロエタノール(6mL)を加えた。トリクロロエタノールを加えた後、反応混合物は均質になった。1.5時間撹拌を続けた後、溶媒を蒸発させた。残渣に酢酸エチル(30mL)を加えて、水(2×25mL)で抽出した。水層をNaHCOによりpH5〜6まで中和して、蒸発し乾燥させた。加熱しながらアセトニトリル(30mL)に残渣を溶解させ、析出したNaClをろ過により除去した。ろ液を炭により処理し、蒸発させて乾燥し、熱酢酸エチルを加えてこすって固体をろ過すると純粋な表題エステル7を無色結晶として得た(416mg,52%)。MP 229−232℃。H NMR(DO) 5 1.68(m,4H),2.88(s,3H),3.10(m,3H),3.48(m,5H),4.25(m,2H),4.76(m,5H)。EIMS:399(M)。
3−[2−(2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−イミダゾリジン−1−イル)−エチニルカルバモイル]−7−オキサ−ビシクロ(2.2.1)ヘプタン−2−カルボン酸(3,化合物114)の調製
Figure 0005666443
エキソ−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボン酸無水物(504mg,3mmol)およびN3−(2−アミノエチル)−5,5−ジフェニルヒダントイン(2.0g,6.8mmol)(Shaffer et. al. J. Med. Cham. 1967, W, 739 により報告された手法に従って調製)を乾燥トルエン(10mL)に加え、混合物を100℃にて5時間加熱した。溶媒を回転エバポレータにて蒸発させて、水(10mL)および酢酸エチル(20mL)を残渣に加えた。溶液をpH2までクエン酸水溶液(10%)により酸性にして、有機層を分離した。水層をEtOAc(2×30mL)により再び抽出した。集めた有機層を水(10mL)により洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)および蒸発させた。残渣をEtOAcから再結晶すると無色の結晶性の所望生成物を得た。収量:700mg(50%)。M.p.:208−210℃;1NMR(CDC13,300MHz): δ 1.43−1.48(m,2H),1.66−1.77(m,2H),2.48(s,2H),3.72−3.82(m,4H),4.69−4.71(m,2H);6.47(bs,1H),7.34−7.39(m,10H);ESI−MS:(m/z)445(M+−18)。
例1:髄芽腫DAOY細胞における化合物110および関連する類似体の効果
生体内実験
ヒト髄芽腫DAOY細胞をSCIDマウスの脇腹に皮下移植した。移植腫瘍細胞が6mmの平均直径を有する塊に達した7日後に、6匹の動物に0.12mgの化合物110を与え、6匹の動物に0.18gの化合物110を与え、および6匹の動物に添加剤(PBS)のみを与えた。2週間の治療後、すべての動物の治療をやめ、皮下腫瘍塊を切除し、その堆積を算出した。表1に示すように、化合物110の両投与は腫瘍成長の有意な抑制をもたらした。
例2:より濃度を高めていく化合物109、110、112、および113の7日間曝露することによる多形性膠芽腫細胞の株U373の成長抑制
化合物109の最も高い濃度では、3日後には細胞成長のわずかな抑制がある。より低い濃度では、7日に伸ばすと、化合物109はわずかな促進活性を有する(図)。非常に低濃度での化合物100シリーズの他の化合物は、培養における細胞について中間から適度な促進活性を有し、これはより高い濃度では失われ、このとき薬剤は投与量に依存して抑制する(図3〜5を参照のこと)。化合物110、112、および113は投与量に依存して細胞成長を抑制した。
ディスカッション
本明細書中に記載される化合物はAktを含むいくつかの調製タンパク質のリン酸化を高める。マウスに毒性のない低い投与量においては、これらの化合物は細胞増殖をわずかに促進し、SH−SY5Yを含む、試験したヒト癌細胞株におけるAktのリン酸化を高める。通常マウスに腹腔内に与えた場合には、化合物110、113および114は、本明細書の例において説明したように、試験した細胞株におけるAktリン酸化をも高めた。
化合物は低い毒性のない投与量において細胞のAktを高め、また本動物のニューロンにおけるヒストンのアセチル化を高めるため、これら化合物は神経変性疾患、特にアルツハイマー病および他のタウオパチーの治療に有用である。それぞれの化合物は多発性腫瘍細胞株のAktリン酸化を高め、また神経芽腫細胞株SH−SY5YのAktリン酸化を高める。
化合物110、113および114の結果は、これらのそれぞれが脳中へのその進入を高める可能性を有することを示す。
本明細書中に記載される化合物がその神経保護効果を発揮するメカニズムはAkt−1
の神経細胞内細胞活性を高めることとニューロンのヒストンのアセチル化を高めることに
よるものであろう。それぞれのこれら化合物は、腹腔内注入により与えられる場合には、
マウスニューロンにおけるリン酸化を高める。GSK−3βの高められたリン酸化はその
活性を低下させることが知られているため、本明細書に記載される化合物によるGSK
3βの長期抑制はタウのリン酸化を低下させるであろう。タウのリン酸化の低下は対らせ
ん状フィラメントの形成を、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症を
含むタウオパチーの進行を失うべき介入、およびタウ分子の異常な沈着により特徴付けられる他のより稀な神経変性疾患を減少させる。
願発明の実施態様を以下に付記する。
1. 以下の構造を有する化合物
Figure 0005666443
ここで、
結合αは存在するか存在せず;
およびR はそれぞれ独立してH、O またはOR
はH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールである
またはR およびR は=Oとなり、
およびR はそれぞれ異なり、それぞれO(CH 1−6 またはOR 10 、ま
たは
Figure 0005666443
ここでXはO、S、NR 11 またはN 11 11
各R 11 は独立してH、アルキル、ヒドロキシアルキル、置換C −C 12 アルキル
、アルケニル、置換C −C 12 アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、
置換アリールであってR およびR が=Oの場合の置換基はクロロ以外のもの、
Figure 0005666443
CH CN、−CH CO 12 、−CH COR 12 、−NHR 12 または−NH
(R 12 であって、各R 12 は独立してアルキル、アルケニルまたはアルキニルであ
って、それぞれは置換されるか置換されず、またはHであり、
10 は置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、または置換アリールである

またはR およびR はそれぞれ異なり、それぞれOHまたは
Figure 0005666443
であり、
およびR はそれぞれ独立してH、OH、またはR および は=Oとなり;並びに
およびR はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、SO Ph、CO CH また
はSR 13 であり、
ここでR 13 はH、アリールまたは置換若しくは未置換のアルキル、アルケニルまたは
アルキニルである
または前記化合物の塩、エナンチオマー若しくは双性イオン。
2. 前記化合物が以下の構造を有する1の化合物
Figure 0005666443
3. 結合αが存在する1または2の化合物
4. 結合αが存在しない1または2の化合物
5. R がR またはO(CH 1−6 10
はアリールまたは置換エチルであり;
10 は置換フェニルであり、ここで置換基はパラ位に存在し;
は以下であり
Figure 0005666443
ここでXはO、S、NR 11 またはN 11 11 であって
各R 11 は独立してH、アルキル、ヒドロキシアルキル、置換C −C 12 アルキル
、アルケニル、置換C −C 12 アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、
置換アリールであって置換基はクロロ以外のもの、
Figure 0005666443
−CH CN、−CH CO 12 、−CH COR 12 、−NHR 12 または−NH
(R 12 である;
またはR はOHでありR は以下である
Figure 0005666443
1ないし4のいずれかの化合物。
6. R が以下である
Figure 0005666443
ここでR 11 はアルキルまたはヒドロキシアルキルである
またはR は以下である
Figure 0005666443
このときR はOHである
1ないし5のいずかの化合物。
7. R およびR は=Oとなり;
はOR またはOR 10 またはO(CH )1−2R であって
はアリールまたは置換エチルである;
10 は置換フェニルであって、ここで置換基はパラ位に存在する;
またはR はOHでありR は以下であり
Figure 0005666443
は以下であり
Figure 0005666443
ここでR 11 はアルキルまたはヒドロキシアルキルである;
およびR は=Oとなり;および
およびR はそれぞれ独立してHである
1ないし6のいずれかの化合物。
8. R およびR は=Oとなり;
はOH、O(CH )R 、またはR 10 であって
はフェニルである;
10 はCH CCl
Figure 0005666443
である
は以下であり
Figure 0005666443
ここでR 11 はCH またはCH CH OHである;
およびR は=Oとなり;および
およびR はそれぞれ独立してHである
1ないし7のいずれかの化合物。
9. R はOR 10 であって、R 10 は(CH 1−6 (CHNHBOC)CO H、(
CH 1−6 (CHNH )CO H、または(CH 1−6 CCl である1ないし8のいずれかの化合物。
10. R 10 がCH (CHNHBOC)CO Hである9の化合物。
11. R 10 がCH (CHNH )CO Hである9の化合物。
12. R 10 がCH CCl である9の化合物。
13. R がO(CH 1−6 であって、R がフェニルである1ないし9のいずれかの化合物。
14. R がO(CH )R であって、R がフェニルである1ないし9のいずれか
の化合物。
15. R がOHであり、R
Figure 0005666443
である1ないし9のいずれかの化合物。
16. R が以下である1ないし14のいずれかの化合物。
Figure 0005666443
ここでR 11 はヒドロキシアルキルである
17. R 11 が−CH CH OHである16の化合物、
18. R が以下である1ないし14の化合物。
Figure 0005666443
ここでR 11 はアルキルである
19. R 11 が−CH である18の化合物。
20. R が以下である1ないし14のいずれかの化合物。
Figure 0005666443
21. 以下の構造を有する1の化合物。
Figure 0005666443
22. 以下の構造を有する1の化合物。
Figure 0005666443
23. 1ないし22のいずれか1の化合物および薬学的に許容できるキャリアを含む
薬学組成物。
24. a)以下の構造の化合物
Figure 0005666443
を反応させて以下の構造
Figure 0005666443
の無水物を生じ、
b)上記構造を有する無水物を少なくとも1種の求核試薬と反応させて以下の構造を有
する化合物を生じる
Figure 0005666443
ここでR およびR はそれぞれ異なり、それぞれO(CH 1−6 またはOR 10 または
Figure 0005666443
XはO、S、NR 11 、またはN 11 11 であって
各R 11 は独立してH、アルキル、ヒドロキシアルキル、置換C −C 12 アルキル
、アルケニル、置換C −C 12 アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、
置換アリールであってR およびR が=Oとなるときは置換基はクロロ以外である、
Figure 0005666443

−CH CN、−CH CO 12 、−CH COR 12 、−NHR 12 または−NH
(R 12 であって、ここで各R 12 は独立してアルキル、アルケニル、またはアル
キニルであり、それぞれは置換されるか置換されておらず、またはHである;
10 は置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、または置換アリールである
またはR およびR はそれぞれ異なり、それぞれOHまたは以下であり
Figure 0005666443
およびR は独立してH、F、Cl、Br、SO Ph、CO CH 、またはSR
13 であって、ここでR 13 はH、アリールまたは置換若しくは未置換アルキル、アルケ
ニル若しくはアルキニルであることを含む1ないし22のいずれかの化合物の調製方法。
25. 前記求核試薬が少なくとも1つのヒドロキシル基を有する24の方法。
26. 前記求核試薬がO(CH 1−6 またはOR 10 である25の方法。
27. 前記求核試薬が少なくとも1つの遊離アミン基を含む24の方法。
28. 前記求核試薬が以下である27の方法。
Figure 0005666443
29. c)前記工程b)の生成物と水素とを触媒の存在下で反応させて以下の構造を有する化合物
Figure 0005666443
を生じることをさらに含む24の方法。
30. 望まない植物を制御する方法であって、前記植物またはその周囲を除草的に有効な量の1ないし22のいずれか1の前記化合物と接触させることを含む方法。
31. 植物ホスファターゼ活性を阻害する方法であって、前記植物またはその周囲を除草的に有効な量の1ないし22のいずれか1の前記化合物と接触させることを含む方法。
32. 対象における真菌感染症を予防するまたは治療する方法であって、前記対象に有効量の1ないし22のいずれか1の前記化合物を投与して、前記真菌感染症を治療する
ことを含む方法。
33. 乳癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝癌、卵巣腺癌、膵臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、または急性リンパ性白血病に苦しむ対象を治療する方法であって、前記対象に治療的に有効な量の1ないし22のいずれか
1の化合物を投与し、前記対象を治療する方法。
34. 神経変性疾患の対象を治療する方法であって、前記対象に有効量の1ないし22
の化合物のいずれかを投与し、前記対象を治療する方法。
35. 細胞内のGSK-3βの量を低減させる方法であって、前記細胞を有効量の1ないし22の化合物のいずれかと接触させることを含み前記細胞内のGSK-3βの量を低減させる方法。
36. 細胞内のリン酸化Aktの量を増加させる方法であって、神経系細胞を有効量の1ないし22の前記化合物のいずれかを接触させることを含み、細胞内のリン酸化Akt
の量を増加させる方法。
37.細胞内のTauのリン酸化を低下させる方法であって、前記細胞を有効量の1ない
し22の前記化合物のいずれかと接触させることを含み、前記細胞内のTauのリン酸化
を低下させる方法。
38. 細胞内のTauの凝集を低下させる方法であって、前記細胞を有効量の1ないし
22の前記化合物のいずれかと接触させることを含み、前記細胞内のTauのリン酸化を
低下させる方法。
参考文献
Ayaydin, F. et al., (2000) The Plant Journal, 23:85-96.
Baskin, T. and Wilson, J., (1997) Plant Physiol. 113:493-502.
Bastien et al. (2004), Gene, Vol. 328, pp. 1-16.
Crafts, A.S., (1953) Rev. Plant. Physiol., 4:253-282.
Erdodi, F. et al., (1985) Am. J. Physiol., 269 (Cell Physiol. 38) C1176-C1184.
Essers, M. et al., (2001) Tetrahedron Lett., 42, 5429-5433.
Graziano, M.J. and Casida, J.E. (1987) Toxicol Lett., 37, 143-148.
Hart, ME et al. (2004) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 14, pp. 1969-1973.
Hermanson et al. (2002) Nature, Vol. 419, pp. 934-939.
Honkanan, R.E. et al., (1993) FEBS Lett., 330, 283-286.
Kawamura, N. et al. (1990) Chem. Res. Toxicol., Vol. 3, pp. 318-324.
Li, Y.M. et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 11867-11870.
Li, Y.M. et al., (1993) Biochem. Pharmacol., 46, 1435-1443.
Matsuzawa, M. et al. (1987) J. Agric. Food Chem., Vol. 35, No. 5.
Sakoff, JA. (2004) Current Pharmaceutical Design, Vol. 10, pp. 1139-1159.
Schweizer, H.R., (1989) Helv. Chim. Acta., 2221-2235.
Shimi, IR et al. (1982) European Journal of Cancer and Clinical Oncology, 18:785-793.
Singh et al. (2003) Cancer Research, Vol. 63, pp. 5821-5828.
Singh et al. (2004Nature, Vol. 432, pp. 396-401.
Smith et al., (1994) Planta 194:516-524.
Stupp et al.(2005) N. Engl. J. Med., Vol. 352, pp. 987-996.
Trost, L., (1977) J. Am. Chem Soc., 99, 7079.
Tsauer, W. et al., (1997) Anticancer Research 17, 2095-2098.
Uchida et al. (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 97, pp. 14720-14725.
Wang, DS, (1989) Journal of Ethnopharmacology, 26:147-162.
Yi, SN et al., Bulletin of Hunan Medical University, (1988), 13:327-330.
U.S. Patent No. 6,949,624, Liu et al.
U.S. Patent Publication No. 2004/0197888, Armour et al.
U.S. Patent Publication No. 2004/0253637, Buechler et al.
U.S. Patent Publication No. 2005/0203082, Hsu et al.
U.S. Patent Application No. 2006/0030616A1, filed February 9, 2006 (McCluskey et al.)
Wang, GS (1989) J. Ethnopharmacol., Vol. 26, pp. 147-162.
Wang, GS et al. (1986) Chinese. Pharm. Bull., Vol. 21, pp. 90-93.
Wang, GS et al. (1987) Chinese Pharm. Bull., Vol. 22, pp. 517-519.
Yung et al. (1996) Clin. Cancer Res. Vol. 2, pp. 1931-1935。

Claims (24)

  1. 以下の構造を有する化合物であって、
    Figure 0005666443
    ここで、
    結合αは存在するか存在せず;
    およびRは=Oとなり、
    は、O(CH1−6またはOR10であり、
    ここで、R、置換C1−12アルキルまたはアリールであり、
    ここで、R10、置換C1−12アルキル、置換アリール、(CH1−6(CHNHBOC)COH、(CH1−6(CHNH)COH、(CH1−6CCl
    Figure 0005666443
    であり、
    は、
    Figure 0005666443
    であり、
    ここでXは、N11またはN1111であり、
    各R11は独立してH、C1−12アルキル、ヒドロキシアルキルまたは置換C−C12アルキルであり、
    またはRおよびRはそれぞれ異なり、それぞれOHまたは
    Figure 0005666443
    であり、
    およびRは=Oとなり;並びに
    およびRはそれぞれ独立してHである化合物または前記化合物の塩、エナンチオマー若しくは双性イオン。
  2. 請求項1記載の化合物であって、
    式中
    は、O(CH2−6、OR10
    Figure 0005666443
    であり、
    ここで、R はアリールであり、
    ここで、R10換C1−12アルキルまたは置換アリールである化合物、または前記化合物の塩、エナンチオマー若しくは双性イオン。
  3. 請求項1記載の化合物であって、
    式中
    は、OH
    および
    は、
    Figure 0005666443
    である化合物、または前記化合物の塩若しくはエナンチオマー。
  4. 化合物が以下の構造を有する請求項1ないし3のいずれか1項記載の化合物。
    Figure 0005666443
  5. 結合αが存在する請求項1ないし3のいずれか1項記載の化合物。
  6. 結合αが存在しない請求項1ないし3のいずれか1項記載の化合物。
  7. がO(CH1−6またはOR10であり;
    はアリールまたは置換エチルであり;
    10は置換フェニルである請求項1記載の化合物。
  8. が以下であり
    Figure 0005666443
    ここでR11 1− 12 アルキルまたはヒドロキシアルキルである請求項1ないし2または4ないし7いずれか1項記載の化合物。
  9. およびRは=Oとなり;
    はOR10またはO(CH1−2であって
    はアリールまたは置換エチルである;
    10は置換フェニルであって、ここで置換基はパラ位に存在する;
    は以下であり
    Figure 0005666443
    ここでR11 1− 12 アルキルまたはヒドロキシアルキルである;
    およびRは=Oとなり;および
    およびRはそれぞれ独立してHである
    請求項1記載の化合物。
  10. およびRは=Oとなり;
    はO(CH)R、または10であって
    はフェニルである;
    10はCHCCl
    Figure 0005666443
    である
    は以下であり、
    Figure 0005666443
    ここでR11はCHまたはCHCHOHである;
    およびRは=Oとなり;および
    およびRはそれぞれ独立してHである
    請求項1記載の化合物。
  11. はOR10であって、R10は(CH1−6(CHNHBOC)COH、(CH1−6(CHNH)COH、または(CH1−6CClである請求項1記載の化合物。
  12. 10がCH(CHNHBOC)COHである請求項11記載の化合物。
  13. 10がCH(CHNH)COHである請求項11記載の化合物。
  14. 10がCHCClである請求項11記載の化合物。
  15. がO(CH1−6であって、Rがフェニルである請求項1または4ないし6いずれか1項記載の化合物。
  16. がO(CH)Rであって、Rがフェニルである請求項15記載の化合物。
  17. が以下である請求項1または4ないし6、8または11ないし14いずれか1項記載の化合物。
    Figure 0005666443
    ここでR11はヒドロキシアルキルである
  18. 11が−CHCHOHである請求項17記載の化合物、
  19. が以下である請求項1または4ないし6、8または11ないし14いずれか1項記載の化合物。
    Figure 0005666443
    ここでR11はアルキルである
  20. 11が−CHである請求項19記載の化合物。
  21. 以下の構造を有する請求項1の化合物。
    Figure 0005666443
  22. 以下の構造を有する請求項1の化合物。
    Figure 0005666443
  23. 請求項1ないし22のいずれか1項記載の化合物および薬学的に許容できるキャリアを含む薬学組成物。
  24. 乳癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝癌、卵巣腺癌、膵臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、または急性リンパ性白血病を治療するための請求項1ないし22のいずれか1項記載の化合物を含む医薬組成物。
JP2011521128A 2008-08-01 2009-07-30 オキサビシクロヘプタンおよびオキサビシクロヘプテン、その調製並びに使用 Active JP5666443B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13769108P 2008-08-01 2008-08-01
US61/137,691 2008-08-01
PCT/US2009/004430 WO2010014254A1 (en) 2008-08-01 2009-07-30 Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes, their preparation and use

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014199111A Division JP2015044816A (ja) 2008-08-01 2014-09-29 オキサビシクロヘプタンおよびオキサビシクロヘプテン、その調製並びに使用

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2011529883A JP2011529883A (ja) 2011-12-15
JP2011529883A5 JP2011529883A5 (ja) 2012-02-02
JP5666443B2 true JP5666443B2 (ja) 2015-02-12

Family

ID=41608964

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011521128A Active JP5666443B2 (ja) 2008-08-01 2009-07-30 オキサビシクロヘプタンおよびオキサビシクロヘプテン、その調製並びに使用
JP2014199111A Withdrawn JP2015044816A (ja) 2008-08-01 2014-09-29 オキサビシクロヘプタンおよびオキサビシクロヘプテン、その調製並びに使用

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014199111A Withdrawn JP2015044816A (ja) 2008-08-01 2014-09-29 オキサビシクロヘプタンおよびオキサビシクロヘプテン、その調製並びに使用

Country Status (11)

Country Link
US (2) US8227473B2 (ja)
EP (1) EP2307344B1 (ja)
JP (2) JP5666443B2 (ja)
CN (1) CN102333752A (ja)
AU (1) AU2009277031B2 (ja)
BR (1) BRPI0911717A2 (ja)
CA (1) CA2730489C (ja)
EA (1) EA022311B1 (ja)
HK (1) HK1151791A1 (ja)
MX (1) MX2011001007A (ja)
WO (1) WO2010014254A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015044816A (ja) * 2008-08-01 2015-03-12 リクスト・バイオテクノロジー,インコーポレイテッド オキサビシクロヘプタンおよびオキサビシクロヘプテン、その調製並びに使用

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090018142A9 (en) * 2006-05-02 2009-01-15 Zhengping Zhuang Use of phosphatases to treat tumors overexpressing N-CoR
CA2676422C (en) 2007-02-06 2018-10-16 Lixte Biotechnology Holdings, Inc. Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes, their preparation and use
BRPI0816553A2 (pt) 2007-10-01 2017-07-18 Lixte Biotechnology Inc "composto, composição farmcêutica, uso de uma composição, uso de um composto, e, processo para a preparação de um composto"
CA2730428A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 Lixte Biotechnology, Inc. Methods for regulating cell mitosis by inhibiting serine/threonine phosphatase
WO2010147612A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Lixte Biotechnology, Inc. Methods of modulating cell regulation by inhibiting p53
WO2010014220A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 Lixte Biotechnology, Inc. Neuroprotective agents for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases
WO2012064898A1 (en) * 2010-11-09 2012-05-18 Yuan Chen Singleton inhibitors of sumoylation enzymes and methods for their use
EP2867239A4 (en) 2012-06-29 2015-12-23 Lixte Biotechnology Inc OXABICYCLOHEPTANES AND OXABICYCLOHEPTENES FOR THE TREATMENT OF DIABETES
CA2909160C (en) 2013-04-09 2021-05-25 Lixte Biotechnology, Inc. Formulations of oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes
JP2016538281A (ja) * 2013-11-15 2016-12-08 リクスト・バイオテクノロジー,インコーポレイテッド 血液脳関門を通過するタンパク質ホスファターゼ阻害剤
JO3563B1 (ar) 2014-05-13 2020-07-05 Novartis Ag مركبات وتركيبات لتحفيز تكوين الغضاريف
EP3171870B1 (en) 2014-07-24 2021-10-20 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Protein phosphatase 2a inhibitors for treating myelodysplastic syndromes
US9833450B2 (en) 2015-02-19 2017-12-05 Lixte Biotechnology, Inc. Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes for the treatment of depressive and stress disorders
CN113150030A (zh) * 2015-05-15 2021-07-23 莱克斯特生物技术公司 氧杂二环庚烷前药
DK3551629T3 (da) * 2016-12-08 2024-02-12 Lixte Biotechnology Inc Oxabicycloheptaner til modulering af immunrespons
CN111303179B (zh) * 2020-03-17 2022-12-02 遵义医科大学 一类去甲斑蝥素羧酸二氟苄酯的合成及其抗肿瘤应用
CN116531361A (zh) * 2022-12-01 2023-08-04 武汉大学 氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物在制备抗新型冠状病毒药物中的应用

Family Cites Families (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2957906A (en) 1955-10-25 1960-10-25 Monsanto Chemicals Ketones
US3022268A (en) 1958-07-17 1962-02-20 Du Pont Polyethylene composition
JPS5752354B2 (ja) * 1973-10-22 1982-11-06
US3980674A (en) * 1974-01-28 1976-09-14 Delmar Chemicals Limited 2,3-Disubstituted 7-oxabicyclo-[2.2.1]-5-heptene
US3954913A (en) * 1975-01-06 1976-05-04 The Standard Oil Company Stabilized nitrile polymers
JPS5188631A (en) 1975-01-31 1976-08-03 Hiiryoyosatsukinzai oyobi sonoseizoho
US4143054A (en) 1977-11-04 1979-03-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane- and 7-oxabicycloheptene compounds
US4218478A (en) 1979-01-05 1980-08-19 Ruiko Oiwa Trichostatin as an antiprotozoal agent
US4298752A (en) 1980-09-19 1981-11-03 Regents Of The University Of California Cycloadduct precursors of cantharidin and method
US4410681A (en) 1982-03-22 1983-10-18 The Dow Chemical Company Epoxy resins cured with salicyloyl hydrocarbylamines
US4614825A (en) 1982-05-17 1986-09-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene compounds
US4463015A (en) 1982-08-18 1984-07-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl substituted 7-oxabicycloheptane compounds, useful in inhibiting platelet aggregation
US4524151A (en) 1983-11-14 1985-06-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane thio ethers useful as cardiovascular agents
JPS61176523A (ja) 1985-01-30 1986-08-08 Teruhiko Beppu 制癌剤
US4654355A (en) 1985-08-01 1987-03-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amide-thioamide prostaglandin analogs
US4851553A (en) 1986-06-04 1989-07-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane amido-carboxylic acids
US4816579A (en) 1986-06-04 1989-03-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane amino-alcohol intermediates useful in making thromboxane A2 receptor antagonists
US4851423A (en) 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
SU1553533A1 (ru) 1988-01-28 1990-03-30 Военная Краснознаменная академия химической защиты им.Маршала Советского Союза С.К.Тимошенко Способ получени 1,4-бисполифторалкил-7-оксбицикло [2.2.1]гептанов
US5047574A (en) * 1988-12-14 1991-09-10 Shionogi & Co., Ltd. Certain optically active mono esters of dicarboxylic acids
RU2015980C1 (ru) * 1990-02-06 1994-07-15 Е.Р.Сквибб энд Санз, Инк. 7-оксабициклогептилзамещенные гетероциклические амиды или их стереоизомеры в качестве антагонистов рецепторов тромбоксана
US5763647A (en) 1990-03-30 1998-06-09 Shionogi & Co., Ltd. Preparation of optically active 1,4-bridged-cyclohexane carboxylic acid derivatives
US5266710A (en) 1990-12-18 1993-11-30 Patel Ramesh N (Exo,exo)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dimethanol; monoacyl ester and diacyl ester
US5326898A (en) 1992-02-11 1994-07-05 Allergan, Inc. Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
US6602713B1 (en) 2001-02-09 2003-08-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of protein phosphatase 2 catalytic subunit beta expression
US5518993A (en) 1994-08-12 1996-05-21 Buckman Laboratories International, Inc. Pesticidal compositions containing ethoxylated fatty amines for increasing the effectiveness of endothal and salts thereof
US5770382A (en) 1994-12-30 1998-06-23 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic retinoids, methods for their production and use
US6222055B1 (en) 1995-07-06 2001-04-24 Fraunhofer-Gesellschaft Zur Foerderung Der Angwandten Forschung E.V. Hydrolyzable and polymerizable and/or polyadditive silanes
DE19600707B4 (de) 1996-01-11 2004-02-19 Glüsenkamp, Karl-Heinz, Dr. Biyclische Anhydrid-Wirkstoff-Verbindungen, Verfahren zur Herstellung und Verwendung derselben
US5968965A (en) 1996-01-30 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
US5925651A (en) 1996-04-03 1999-07-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6387673B1 (en) 1997-05-01 2002-05-14 The Salk Institute For Biological Studies Compounds useful for the modulation of processes mediated by nuclear hormone receptors, methods for the identification and use of such compounds
PT1391206E (pt) 1997-10-15 2008-08-13 Polarx Biopharmaceuticals Inc Composições farmacêuticas compreendendo trióxido de arsénico para o tratamento de linfoma não-hodgkin
US6632823B1 (en) 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
ATE413889T1 (de) 1998-06-05 2008-11-15 Nutrinia Ltd Insulin angereichertes säuglingsnährpräparat
AUPP466598A0 (en) 1998-07-14 1998-08-06 University Of Newcastle Research Associates Limited, The Product and process
US20040110822A1 (en) 1998-07-14 2004-06-10 The University Of Newcastle Research Associates Anhydride modified cantharidin analogues useful in the treatment of cancer
AU772373B2 (en) 1998-08-07 2004-04-22 Laboratoires Serono Sa FSH mimetics for the treatment of infertility
US20020151515A1 (en) 1999-06-18 2002-10-17 Roberts Bruce L. Preparation and use of superior vaccines
US6949624B1 (en) 1999-08-03 2005-09-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Cloning of the human nuclear receptor co-repressor gene
JP2003509343A (ja) 1999-09-08 2003-03-11 スローン−ケターリング インスティチュート フォー キャンサー リサーチ 新規クラスの細胞分化剤およびヒストンデアセチラーゼならびにそれらの使用方法
US7605185B2 (en) 1999-11-23 2009-10-20 Gerhart Graupner Treatment of arrhythmia by retinoids affecting signal transduction
JP4518627B2 (ja) 2000-03-14 2010-08-04 旭化成イーマテリアルズ株式会社 ヒドロキシポリアミド
ATE489360T1 (de) 2000-03-24 2010-12-15 Methylgene Inc Inhibitoren der histon-deacetylase
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
IL154949A0 (en) 2000-09-21 2003-10-31 Smithkline Beecham Plc Imidazole derivatives as raf kinase inhibitors
AU2001296558A1 (en) 2000-10-03 2002-04-15 Oncopharmaceutical, Inc. Inhibitors of angiogenesis and tumor growth for local and systemic administration
CN1213050C (zh) * 2000-11-23 2005-08-03 拜尔公司 氧杂双环[2.2.1]庚烷衍生物,其制备方法和作为农药的用途
US20020177692A1 (en) 2001-04-16 2002-11-28 Myriad Genetics, Incorporated BCL-XL-interacting protein and use thereof
AUPR392301A0 (en) 2001-03-23 2001-04-26 University Of Newcastle Research Associates Limited, The Protein phosphatase inhibitors
US20040253637A1 (en) 2001-04-13 2004-12-16 Biosite Incorporated Markers for differential diagnosis and methods of use thereof
US6905669B2 (en) 2001-04-24 2005-06-14 Supergen, Inc. Compositions and methods for reestablishing gene transcription through inhibition of DNA methylation and histone deacetylase
US20070015144A9 (en) 2001-05-25 2007-01-18 Genset, S.A. Human cDNAs and proteins and uses thereof
EP1425262B1 (en) 2001-08-03 2014-01-08 The Gov. of USA, as represented by the Secretary, Dept. of Health and Human services, National Institutes of Health Acylthiols and compositions thereof as anti-HIV and anti-retroviral agents
US20040010045A1 (en) 2001-09-07 2004-01-15 Taolin Yi Therapeutic compositions comprised of pentamidine and methods of using same to treat cancer
US7179450B2 (en) * 2001-09-20 2007-02-20 Medi-Physics, Inc. Methods for in vivo evaluation of pulmonary physiology and/or function using NMR signals of polarized Xe
US20040087657A1 (en) 2001-10-16 2004-05-06 Richon Victoria M. Treatment of neurodegenerative diseases and cancer of the brain using histone deacetylase inhibitors
CA2461373A1 (en) 2001-11-06 2003-05-15 Novartis Ag Cyclooxygenase-2 inhibitor/histone deacetylase inhibitor combination
CN1646558B (zh) 2002-02-20 2010-05-12 国立大学法人九州工业大学 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
US7148257B2 (en) 2002-03-04 2006-12-12 Merck Hdac Research, Llc Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid
US7456219B2 (en) 2002-03-04 2008-11-25 Merck Hdac Research, Llc Polymorphs of suberoylanilide hydroxamic acid
JP4387802B2 (ja) 2002-03-08 2009-12-24 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア prothioconazoleをベースにし、殺虫剤を含有する殺菌性混合物
US6809118B2 (en) 2002-07-25 2004-10-26 Yih-Lin Chung Methods for therapy of radiation cutaneous syndrome
AU2003241346A1 (en) 2002-05-01 2003-11-17 The Cleveland Clinic Foundation Therapeutic compositions comprised of pentamidine and methods of using same to treat cancer
NZ538686A (en) 2002-09-23 2008-01-31 Schering Corp Novel imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7154002B1 (en) 2002-10-08 2006-12-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
DE03768629T1 (de) 2002-11-05 2006-01-26 The Regents Of The University Of California, Oakland Verfahren und materialien zur untersuchung von mit glioblastomprogression assoziierten wegen
GB0226855D0 (en) 2002-11-18 2002-12-24 Queen Mary & Westfield College Histone deacetylase inhibitors
US20040197888A1 (en) 2002-12-31 2004-10-07 Armour Christopher D. Alternatively spliced isoforms of histone deacetylase 3 (HDAC3)
WO2004064727A2 (en) 2003-01-16 2004-08-05 Georgetown University Method of cancer treatment using hdac inhibitors
JP2006519609A (ja) 2003-03-12 2006-08-31 サマリタン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 神経疾患擬態動物モデル
US7842835B2 (en) 2003-07-07 2010-11-30 Georgetown University Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof
WO2005019167A2 (en) 2003-08-13 2005-03-03 Amgen, Inc. Melanin concentrating hormone receptor antagonist
WO2005025620A2 (en) 2003-08-13 2005-03-24 Pharmacia Corporation Combination therapy with inhibitors of inducible nitric oxide synthase and alkylating agents
WO2005018673A1 (en) 2003-08-21 2005-03-03 Osaka University Pharmaceutical composition for preventing or remedying cardiac hypertrophy and cardiocascular disease caused thereby
US7378409B2 (en) 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7094193B2 (en) 2003-08-28 2006-08-22 Philip Morris Usa Inc. High speed laser perforation of cigarette tipping paper
EP1670466A4 (en) 2003-10-06 2007-04-25 Glaxo Group Ltd PREPARATION OF 1,6,7-TRISUBSTITUTED AZABENIC ZIMIDAZOLES AS KINASE-INHIBITORS
WO2005040355A2 (en) 2003-10-24 2005-05-06 Exelixis, Inc. Tao kinase modulators and methods of use
JP2007511528A (ja) 2003-11-13 2007-05-10 ボード・オブ・リージエンツ,ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム 心肥大および心不全の処置としてのtrpチャネル阻害方法
GB0328157D0 (en) 2003-12-04 2004-01-07 Imp College Innovations Ltd Compounds
US20060018970A1 (en) 2003-12-12 2006-01-26 Myogen, Inc. Enoximone formulations and their use in the treatment of cardiac hypertrophy and heart failure
US8652502B2 (en) 2003-12-19 2014-02-18 Cordis Corporation Local vascular delivery of trichostatin A alone or in combination with sirolimus to prevent restenosis following vascular injury
US20050282893A1 (en) 2004-01-30 2005-12-22 Au Jessie L Methods and compositions for using suramin, pentosan, polysulfate, telomerase antisense and telomerase inhibitors
CA2555632A1 (en) 2004-02-02 2005-08-18 Myogen, Inc. Inhibition of protein kinase c-related kinase (prk) as a treatment for cardiac hypertrophy and heart failure
US7253204B2 (en) 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
AU2005277384B2 (en) 2004-08-17 2011-11-17 The Johns Hopkins University PDE5 inhibitor compositions and methods for treating cardiac indications
KR100677149B1 (ko) 2004-11-12 2007-02-02 삼성전자주식회사 잉크 조성물
WO2006102760A1 (en) 2005-04-01 2006-10-05 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
GB0511266D0 (en) 2005-06-02 2005-07-13 Trust Chemical compounds
WO2007014029A2 (en) 2005-07-22 2007-02-01 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Yin yang 1 as a treatment for cardiac hypertrophy and heart failure
RU2008108909A (ru) 2005-08-10 2009-09-20 Новартис АГ (CH) Способ применения ингибиторов деацетилазы
WO2007072179A2 (en) 2005-12-19 2007-06-28 Methylgene, Inc. Histone deacetylase inhibitors for enhancing activity of antifungal agents
CA2648804C (en) 2006-04-07 2014-05-27 Methylgene Inc. Benzamide derivatives as inhibitors of histone deacetylase
US20090018142A9 (en) 2006-05-02 2009-01-15 Zhengping Zhuang Use of phosphatases to treat tumors overexpressing N-CoR
WO2008030617A2 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Stemline Therapeutics, Inc. Cancer therapy with cantharidin and cantharidin analogs
ES2423482T3 (es) 2006-09-08 2013-09-20 Institut Gustave Roussy (Igr) Inhibidores de proteína fosfatasa 1, de GADD34 y del complejo de proteína fosfatasa 1/GADD34, y usos de los mismos combinados con etopósido o mitomicina C
WO2008058342A1 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 Genetic Technologies Limited Compounds, compositions and methods for controlling invertebrate pests
CA2676422C (en) 2007-02-06 2018-10-16 Lixte Biotechnology Holdings, Inc. Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes, their preparation and use
WO2009020565A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 Lixte Biotechnology, Inc. Use of phosphates to treat neuroblastomas and medullogastomas
US8438069B2 (en) 2007-08-23 2013-05-07 Ebay Inc. Methods and systems to facilitate a purchase of an item on a network-based marketplace
BRPI0816553A2 (pt) 2007-10-01 2017-07-18 Lixte Biotechnology Inc "composto, composição farmcêutica, uso de uma composição, uso de um composto, e, processo para a preparação de um composto"
JP5069091B2 (ja) 2007-12-12 2012-11-07 三菱電機株式会社 監視カメラおよび監視カメラシステム
WO2010147612A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Lixte Biotechnology, Inc. Methods of modulating cell regulation by inhibiting p53
US8227473B2 (en) * 2008-08-01 2012-07-24 Lixte Biotechnology, Inc. Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes, their preparation and use
WO2010014220A1 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Lixte Biotechnology, Inc. Neuroprotective agents for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases
CA2730428A1 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Lixte Biotechnology, Inc. Methods for regulating cell mitosis by inhibiting serine/threonine phosphatase
US20120135522A1 (en) 2009-06-18 2012-05-31 Kovach John S Methods of modulating cell regulation by inhibiting p53

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015044816A (ja) * 2008-08-01 2015-03-12 リクスト・バイオテクノロジー,インコーポレイテッド オキサビシクロヘプタンおよびオキサビシクロヘプテン、その調製並びに使用

Also Published As

Publication number Publication date
US20120264764A1 (en) 2012-10-18
US20100029484A1 (en) 2010-02-04
WO2010014254A1 (en) 2010-02-04
JP2011529883A (ja) 2011-12-15
EA022311B1 (ru) 2015-12-30
AU2009277031A1 (en) 2010-02-04
CA2730489A1 (en) 2010-02-04
US8541458B2 (en) 2013-09-24
EA201170288A1 (ru) 2011-12-30
CA2730489C (en) 2017-11-28
EP2307344B1 (en) 2015-07-29
MX2011001007A (es) 2011-03-25
HK1151791A1 (en) 2012-02-10
AU2009277031B2 (en) 2015-01-29
EP2307344A1 (en) 2011-04-13
JP2015044816A (ja) 2015-03-12
CN102333752A (zh) 2012-01-25
EP2307344A4 (en) 2012-05-02
BRPI0911717A2 (pt) 2019-09-24
US8227473B2 (en) 2012-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5666443B2 (ja) オキサビシクロヘプタンおよびオキサビシクロヘプテン、その調製並びに使用
US10399993B2 (en) Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes, their preparation and use
JP2011529883A5 (ja)
KR101208760B1 (ko) 히스톤 탈아세틸화 효소의 억제를 위한 신남 화합물 및 이로부터의 유도체
US20190270733A1 (en) Quinoline and Isoquinoline Based HDAC Inhibitors and Methods of Use Thereof
KR20230117574A (ko) 암 치료를 위한 metap2 억제제 및 cdk4/6 억제제의 조합
US20190270744A1 (en) Histone Deacetylase Inhibitors and Methods of Use Thereof
CN113527281B (zh) 杂环化合物及其制备方法和应用
ES2634152T3 (es) Oxabicicloheptanos y oxabicicloheptenos, su preparación y uso
CN116887836A (zh) 用于治疗癌症的metap2抑制剂和cdk4/6抑制剂的组合

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20111021

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20120619

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20131217

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140317

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20140527

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140929

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20141016

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20141111

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20141210

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5666443

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20111021

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250