KR20100014947A - 4-아닐린 퀴나졸린 유도체의 염 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 N-[4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드의 염 형태, 그것의 제조 방법, 그것을 포함하는 약제학적 조성물 및 그것들의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 염 형태는 우수한 종양 억제 활성, 양호한 생체내 활성, 및 낮은 독성을 동물 체내에서 나타내며, 항-종양 의약의 제조를 위한 용도로 적당하다.
염 형태의 페닐아미노 퀴나졸린 유도체, p-톨루엔술폰산염, 항암제.

Description

4-아닐린 퀴나졸린 유도체의 염{The Salts of 4-Aniline Quinazoline Derivative}
본 발명은 4-페닐아미노 퀴나졸린 유도체의 염에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 염 형태의 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드, 그것의 제조 방법, 그것을 포함하는 약제학적 조성물 및 종양의 예방 및/또는 치료를 위해 그것을 사용하는 용도에 관한 것이다.
암은 세포에서 단일한 변환 시스템 혹은 신호 변환 메커니즘에 의해 중재되는 질병 중 하나로 인식된다. 세포의 증식은 세포에 의해 수용된 많은 세포외재성 명령들에 의해 지시된다. 신호 변환 시스템의 목적은 세포 표면으로부터 이들 혹은 다른 신호를 수용하고, 그것들을 세포 안에 들여보내는 것이다. 그런 다음 이들 신호는 세포의 핵소체(nucleolus)와 골격에 전달되고, 그것은 유전자 전사와 단백질 합성에 영향을 미친다.
암의 가장 공통적인 병인은 일련의 결핍이다. 이런 결핍은 일부 단백질의 결핍 (돌연변이가 일어났을 때), 혹은 세포에서 단백질 양의 조절의 결핍인데, 그것은 일부 단백질의 과잉 또는 부족한 생성을 유발한다. 일반적으로 구조적 상태는 세포의 심각한 손상에 의해 유도될 수 있고, 따라서 증식을 위한 신호는 핵에 의해 수용되는 한편 이들 신호는 실제로는 존재하지 않는다. 그런 경우의 발생은 많은 메커니즘으로부터 유발할 수 있다. 때로 세포의 자가수용체의 일부 상응하는 성장 인자는 부적절한 방법으로 세포에 의해 생성되며, 그것은 소위 자가분비 고리 메커니즘이다.
세포 표면에는 많은 수용체가 존재하고 있다. 성장인자들과 이들 수용체 사이의 상호작용은 세포 성장의 정상적인 조절에 필요하다. 그러나 어떤 경우에 이들 수용체중 어느 것의 돌연변이 또는 과잉발현은 비정상적인 수용체를 유발할 것이고, 따라서 세포의 제어되지 못한 증식을 유발할 것이고, 그것은 종양세포와 결국에는 암을 유발할 수 있다.
표피 성장인자 수용체 (EGFR)는 세포의 성장과 증식 과정에서 중요한 추진 인자로서 확인된다. 통상적인 종양, 예컨대 비소 세포 페암(non-small cell lung cancer)과 같은 종양에서 표피 성장인자 수용체는 과도하게 발현되며, 그것은 정상범위를 넘어선다. 표피 성장인자 수용체 패밀리는 EGFR (Erb-B1), Erb-B2 (HER-2/neu), Erb-B3 및 Erb-B4로 구성된다. 표피 성장인자 수용체는 대부분의 암, 특히 결장암과 유방암의 진행에 관련된다. 상기 수용체들의 과잉발현은 예후가 좋지 않은 유방암에 대한 일차 위험 인자로서 확인되었다. 그 외에도 수용체 패밀리의 상기 네 가지 구성원은 모두 패밀리의 다른 구성원과 중합하여 이종이량체를 형성하고, 신호변환 복합체를 형성할 수 있다. 악성 세포에서 상기 패밀리의 한 가지 이상의 구성원의 과잉발현은 신호 변환의 협동을 유발할 것이다.
EGFR은 단백질 티로신 키나제 (PTK) 패밀리에 속한다. 단백질 티로신 키나제 는 단백질 기질에 위치한 티로신 잔기에 ATP로부터의 포스페이트 기를 전달하는 것을 촉진하는 효소이다. EGFR의 과잉발현은 리간드 없는 수용체의 활성화와 특정 단백질의 인산화를 유발할 수 있고, 그런 다음 분열 신호가 제공된다. 그 결과로서, EGFR은 약한 신호를 자가-티로신-키나제 작용에 의해 과도하게 확대시킬 수 있고, 그것은 과도한 세포 증식을 유발한다.
암의 발병에 미치는 비정상적인 수용체 티로신 키나제의 중요한 영향으로 인해, 최근의 많은 연구들은 잠재적인 항암 약물로서의 특이한 PTK 억제제에 관한 것들이다. 유럽 특허 EP520722A1에는 PTK 억제 활성을 나타내는 일부 4-페닐아미노-프탈라지논 유도체가 개시되어 있다. 유럽 특허 출원 EP566226A1에는 그것의 5 내지 8 위치에서 PTK 억제 활성을 나타내는 다수의 치환체를 가지는 몇몇 4-페닐아미노-프탈라지논 유도체가 개시되어 있다. 유럽 특허 출원 EP635498A1에는 PTK 억제 활성을 나타내는 일부 4-페닐아미노-프탈라지논 유도체가 개시되는데, 그것은 위치 7에서 하나의 할로겐 치환체와 위치 6에서 다수의 치환체를 함유해야 한다.
WO 96/30347 (중국 특허 출원 CN 96102992)은 일련의 4-(치환된-페닐아미노)-퀴나졸린 유도체, 그것들의 선구약물, 그것들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 과잉 증식에 의해 유도된 질병을 치료하는 데 사용되는 그것들의 용도에 관한 것이다.
WO 97/38983 (중국 특허 출원 CN 97194458)은 티로신 키나제의 비가역적인 억제제로서의 화합물을 제공한다.
WO 99/35146 (중국 특허 출원 CN 99803887)은 단백질 티로신 키나제 억제제 로서 2고리형 이종방향족 화합물을 개시한다.
WO 00/06555 (중국 특허 출원 CN 99808949)는 PTK 억제 활성을 나타내는 치환된 퀴나졸린 유도체에 관한 것이다.
WO 2006/071017은 또한 암세포의 성장을 억제하는 일부 퀴나졸린 유도체를 언급한다.
2006년 10월 20일에 본 발명의 출원인에 의해 출원된 PCT/CN2006/002786호에는 신규한 유형의 4-페닐아미노 퀴나졸린 유도체와 PTK 억제제로서의 그것의 용도에 관해 설명되어 있는데, 그 출원에서는 실험에 의해 실시예 8에서 얻어진 화합물 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드가 사람 표피모양의 편평 상피 암세포(human epidermoid squamous cancer cells) A431과 사람 유방암세포(human mammary cancer cells) BT-474의 상대적으로 양호한 억제 활성을 나타낸다는 것이 증명되었다. 그 화합물은 또한 털을 깎은 쥐에 이식된 사람 표피모양의 편평 상피 암세포 A431에 현저한 항암효과를 나타낸다. 또한 실험실에서 그 화합물은 Erb-B2에 대해서도 월등한 억제 활성을 가지는 것으로 증명되었다. 상기 출원의 내용은 본원에 참조로 삽입된다.
본 발명이 해결하고자 하는 기술적인 문제는 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 (아래의 식 (I)로 규정된다), 그것의 제조 방법, 그것을 포함하는 약제학적 조성물 및 종양의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 그것의 용도를 제공하는 것이다. 본 발명의 염 형태는 동물의 신체에서 월등한 종양 억제 활성, 양호한 생체내 활용성 및 낮은 독성을 나타내며, 항종양 약제의 제형을 제조하기에 적당하다.
Figure 112009055129151-PCT00001
본 발명의 첫 번째 측면에 따르면, 본 발명에서는 상기 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 비교적 약제학적으로 무독성인 산 부가 염 또는 염기 염을 말한다. 상기 산 부가염은 상기 식 (I)의 화합물과 적당한 무기산 또는 유기산으로부터 형성되는데, 이를테면 브롬화수소산염, 염산염, 황산염, 이황산염, 탄산염, 중탄산염, 아황산염, 인산염, 이인산염, 아세트산염, 옥살산염, 말론산염, 발레르산염, 올레산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 라우르산염, 붕산염, p-톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 타르타르산염, 벤조산염, 락트산염, 톨루엔산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 말산염, 파모산염, 살리실산염, 바닐린산염, 만델산염, 숙신산염, 글루콘산염, 락토비온산염, 라우릴 술폰산염 등이다. 상기 염기 부가 염은 식 (I)의 화합물과 적당한 무기 또는 유기 염기로부터 형성되며, 이를테면 예를 들어 식 (I)의 화합물과 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 4차 암모늄 양이온으로부터 형성된 염, 예컨대 나트륨염, 리튬염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 테트라메틸 4차 암모늄염, 테트라에틸 4차 암모늄염 등; 아민 염, 이를테면 식 (I)과 암모니아 (NH3), 일차 아민, 이차 아민 또는 삼차 아민으로부터 형성된 염, 예컨대 메틸아민 염, 디메틸아민 염, 트리메틸아민 염, 트리에틸아민 염, 에틸아민 염 등, 특히 트리에틸아민 염이 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 염은 산 부가염, 이를테면 무기산 부가 염 및 유기산 부가 염이며, 이때 무기산 부가 염은 브롬화수소산염, 염산염, 황산염, 탄산염, 아황산염, 인산염 또는 붕산염으로부터 선택될 수 있다. 유기산 부가염은 아세트산염, 옥살산염, 말론산염, 발레르산염, p-톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 타르타르산염, 벤조산염, 락트산염, 톨루엔산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 말산염, 파모산염, 살리실산염, 바닐린산염, 만델산염 또는 숙신산염으로부터 선택될 수 있다. 추가의 바람직한 산 부가 염은 염산염, 황산염, 인산염, 탄산염, p-톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤조산염, 살리실산염, 옥살산염, 아세트산염, 발레르산염, 말론산염 또는 타르타르산염, 특히 염산염, 황산염, p-톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 옥살산염 또는 타르타르산염이다.
가장 바람직한 본 발명의 구체예에서, 상기 염은 염산염 또는 p-톨루엔술폰산염이다.
본 발명의 두 번째 측면에 따르면, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 제공되는데, 그 방법에서 상기 염은 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드를 적당한 산 또는 염기로 처리함으로써 얻어지며, 상기 방법은
(a) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드를 적당한 유기 용매에 녹이고, 그것에 관련된 산 또는 관련된 염기를 함유하고 있는 용액을 교반하면서 첨가하는 단계;
(b) 상기에서 얻어진 혼합물을 직접 또는 농축한 후에 여과하여 고체를 얻고, 그것을 물로 세척한 후 고체를 건조시켜서 원하는 염을 얻는 단계로 이루어진다.
유기 용매는 예를 들면 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 트리에틸아민, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 또는 그것들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 산은 무기산, 예컨대 브롬화수소산, 염산, 황산, 탄산, 아황산, 인산 및 붕산과, 유기산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말론산, 발레르산, 올레산, 팔미트산, 스테아르산, 라우릴산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 타르타르산, 벤조산, 락트산, 톨루엔산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 말산, 파모산, 살리실산, 바닐린산, 만델산, 숙신산, 글루콘산, 락토비온산, 라우릴 술폰산 등을 포함한다. 염기는 무기 및 유기 염기, 예를 들면 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 사차 암모늄의 수산화물 또는 탄산염, 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸렌디아민 등이 있다.
통상적으로 상기 언급된 방법은 저온 조건하에서, 실온에서 또는 가열된 조건하에서 수행될 수 있다. 반응 온도의 선택은 당해 기술분야에 숙련된 사람들에게 공지되어 있는 상이한 염-형성 반응에 특정 영향을 미칠 수 있다. 본 발명에 따르는 염-형성 반응의 온도 범위는 -10℃로부터 사용된 용매의 끓는 점까지이며, 바람직하게는 0℃ 내지 40℃이다. 당업자는 당해 기술분야에서 종래 수단에 의해 특이한 염-형성 반응의 가장 바람직한 반응 온도를 쉽게 결정할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 발명에 따르는 바람직한 염산염을 제조하는 방법을 제공하는데, 그 방법은
(a) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드를 에틸 아세테이트와 트리에틸아민의 혼합물 또는 테트라히드로푸란과 트리에틸아민의 혼합물에 녹이고, 그것에 1,4-디옥산 중의 HCl의 용액을 교반하면서 한 방울씩 서서히 첨가함으로써, 혼합물로부터 고체가 침전되도록 유발하는 단계;
(b) 교반을 중지하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집한 후, 물로 세척하고 고체를 건조하여 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드의 염산염을 얻는 단계로 이루어진다.
다른 구체예에서, 본 발명은 발명에 따르는 바람직한 p-톨루엔술폰산염의 제조방법을 제공하는데, 그 방법은
(a) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드를 메탄올과 테트라히드로푸란의 혼합물에 녹이고, 그것에 메탄올과 ㅌ테트라히드로푸란의 혼합물 중의 p-톨루엔술폰산 용액을 교반하면서 한 방울씩 서서히 첨가함으로써, 혼합물로부터 고체가 침전되도록 유발하는 단계;
(b) 교반을 중지하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집한 후, 물로 세척하고 고체를 건조하여 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드의 p-톨루엔술폰산염을 얻는 단계로 이루어진다.
또한, N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드의 산 부가 염은 또한 당해 기술분야에서 아민의 산 부가 염을 제조하기 위한 다른 공지된 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
본 발명의 세 번째 측면에 따르면, 발명에 따르는 염과 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
약제학적 조성물은 포유류 (예컨대 사람)에게 경구로, 직장으로, 비경구로 (예컨대 정맥내, 근육내 또는 피하), 또는 국소적인 경로에 의해 투여될 수 있다. 약제학적 조성물이 사용될 때, 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 염의 효과적인 양이 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유류 (예컨대 사람)에게 투여된다. 용어 "치료 또는 예방을 위해 효과적인 양"은 수의사 또는 임상의사에 의해 추구된 포유류 (예컨대 사람)에게서 생물학적 또는 의료적 반응을 유발하기에 충분한 활성 화합물의 양을 말한다. 보편적인 의사, 수의사 및 임상의는 표시된 질병의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 염의 효과적인 양을 쉽게 결정할 수 있는데, 그 양은 보통 하루에 체중 1kg당 0.01 내지 20mg이고, 바람직하게는 하루에 체중 1kg당 0.1 내지 10mg이다. 보다 구체적으로, 체중이 60kg인 사람에 대한 매일의 단위용량은 보통 1 내지 1000mg이고, 바람직하게는 20 내지 500mg이다. 구체적인 단위용량은 연령, 성별, 체중 및 일반적인 건강상태뿐만 아니라 치료하고자 하는 환자의 치료를 필요로 하는 정확한 상태와 같은 많은 인자에 따라 좌우될 것임이 분명하며, 이것들은 모두 숙련된 임상의의 능력 범주 내에 있다. 본원에서 사용된 용어 "포유류"는 고양이, 개, 토끼, 염소, 양, 마우스, 쥐, 사람 등을 포함하며 그것들에만 한정되는 것은 아니다. 사람이 특히 바람직하다.
약제학적 조성물은 경구 투여를 위한 고체 단위용량 형태, 이를테면 캡슐, 정제, 환, 분말, 과립, 당의정 등으로 제형될 수 있다. 그런 고체 단위용량 형태에서, 본 발명의 염은 최소한 하나의 비활성 부형제 (또는 담체)와 혼합될 수 있다. 비활성 부형제 (또는 담체)는 (a) 충전제 또는 가용화제, 예컨대 전분, 락토오스, 슈크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산; (b) 결합제, 예컨대 히드록시메틸 셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로오스 또는 아카시아; (c) 습윤제, 예컨대 글리세롤; (d) 붕괴제, 예컨대 아가, 탄산칼슘, 감자 전분 또는 카사바 전분, 알긴산, 일부 복합 규산염, 폴리비닐폴리피롤리돈 및 탄산나트륨; (e) 난연 용매, 예컨대 파라핀; (f) 흡수 가속화제, 예컨대 사차 암모늄 화합물; (g) 침윤제, 예컨대 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아르산염; (h) 흡착제, 예컨대 카올린; 및 (i) 윤활제, 예컨대 탈크, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 도데실 황산 나트륨 또는 그것들의 혼합물을 포함하며, 그것들에 한정되지는 않는다. 캡슐, 정제 및 환은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환 또는 과립과 같은 고체 단위용량 형태는 불투명화제를 함유할 수 있는 코팅 및 쉘 물질, 예컨대 장용성 코팅 또는 당해 기술분야에 잘 알려져 있는 다른 물질과 함께 제조될 수 있다. 그 외에도 조성물 중의 활성 물질의 방출은 지연된 방식으로 소화관의 어떤 부분에서 부분적인 방출이 될 수 있다. 필요한 경우에 활성 화합물은 상기 부형제 중 하나 또는 그 이상의 것과 함께 미소캡슐화된 형태로 제형될 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 경구 투여를 위한 액체 단위용량 형태, 이를테면 약제학적으로 허용가능한 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 또는 팅크제로 제형될 수 있다. 활성 화합물로서 본 발명의 염 외에도, 액체 단위용량 형태는 또한 당해 기술분야에서 통상적으로 사용된 비활성 희석제, 예를 들면 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 프로판디올, 1,3-부탄디올, 디메틸포름아미드 및 오일, 특히 면실유, 땅콩 기름, 옥수수 배아유, 올리브유, 캐스터유 및 참기름, 또는 그것들의 혼합물을 함유할 수 있다. 이들 비활성 희석제 외에도, 조성물은 또한 보조제, 예컨대 침윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 풍미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
본 발명의 염이 현탁액으로 제형되는 경우, 현탁액은 추가로 현탁제, 예컨대 에톡실화된 이소옥타데칸올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨, 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메톡시드 및 아가, 또는 그것들의 혼합물 등을 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 비경구 주사를 위한 단위용량 형태, 이를테면 생리적으로 허용가능한 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션, 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액을 형성하기 위해 재구성될 수 있는 멸균 분말로 제형될 수 있다. 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제는 멸균 수성 및 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 적당한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제는 물, 에탄올, 폴리올 및 그것들의 적당한 혼합물을 포함한다.
약제학적 조성물은 국소 투여를 위한 단위용량 형태, 이를테면 연고, 크림, 분말, 패치, 분무제 및 흡입제로 제형될 수 있다. 본 발명의 염은 생리적으로 허용가능한 담체 및 어떠한 살균제, 완충제, 또는 필요한 추진제와, 필요에 따라 멸균 조건하에서 혼합될 수 있다.
다른 측면으로, 본 발명의 염은 단백질 티로신 키나제에 의해 중재된 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다. 상기 질병은 종양, 특히 악성 종양, 예컨대 유방암, 비소 세포 폐암, 난소암, 위암, 결장암, 췌장암, 표피모양의 편평상피암 등이다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 또한 포유류에서 종양을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법이 제공되며, 그 방법은 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 염의 효과적인 양을 그런 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유류에 투여하는 것으로 이루어진다.
본 발명의 염은 단독으로 또는 다른 약제학적으로 허용되는 치료제, 특히 다른 항종양 약물과 함께 투여될 수 있다. 치료제로는 그것들에 한정되는 것은 아니지만, DNA의 화학적 구조에 영향을 나타내는 항종양 약물, 예컨대 시스플라틴, 항종양 약물, 예컨대 메토트렉세이트 (MTX), 핵산의 합성에 영향을 미치는 5-플루오로우라실 (5FU) 등, 항종양 약물, 예컨대 아드리아마이신, 에피루비신, 아클라시노마이신, 핵산의 전사에 영향을 미치는 미트라마이신 등, 항종양 약물, 예컨대 파클리탁셀, 튜불린의 합성에 영향을 미치는 비노렐빈 등, 아로마타제 억제제, 예컨대 아미노글루테티미드, 렌타론, 레트로졸, 아나스트로졸 등, 세포 신호 경로의 억제제, 예컨대 이마티니브, 게피티니브, 에를로티니브 등이 있다. 각각의 치료제는 조합될 수 있고 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있으며, 단일 제형으로 또는 별도의 제형으로 투여될 수 있다. 그러한 조합은 본 발명의 염과 다른 활성 성분과의 조합뿐만 아니라 본 발명의 염과 둘 또는 그 이상의 다른 활성 성분과의 조합을 포함한다.
본 발명의 주요 장점은 다음과 같다:
(a) 생체내 실험에 의해 본 발명의 염은 월등한 생체내 활용성을 나타내는 것으로 증명된다.
(b) 실험에 의해 본 발명의 염은 월등한 항종양 활성을 나타내는 것으로 증명된다.
(c) 생체내 실험에 의해 본 발명의 염은 저독성과 높은 안전성 프로필을 나타내는 것으로 증명된다.
본 발명은 이제 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는 특정 구체예와 관련하여 설명될 것이다. 그러므로 다음의 실시예들은 본 발명의 실시를 예시할 목적으로만 제시되는 것으로 인지되어야 한다. 다음의 실시예에서 사용된 실험 방법의 구체적인 조건은 설명되지는 않았지만, 일반적으로 종래의 조건을 따르거나, 또는 제조업체에 의해 제시된 조건을 따른다. 사용된 물질은 상업적으로 얻어지거나 당업자에 의해 공지된 문헌적 방법에 따라 쉽게 얻어질 수 있다. 본원에서 사용되는 약어 THF는 테트라히드로푸란을 나타내고, EA는 에틸 아세테이트를 나타내며, DMSO는 디메틸 술폭시드를 나타내고, PVPP는 폴리비닐폴리피롤리돈을 나타내며, PVP는 폴리비닐피롤리돈을 나타내고, ig는 위내 투여를 나타내며, iv는 정맥내 주사를 나타낸다. 다른 언급이 없는 한, 양과 %는 중량에 의해 측정된 것이다.
실시예 1: N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}아크릴아미드
단계 A: 4-[3- 클로로 -4-(3- 플루오로 - 벤질옥시 ) 페닐아미노 ]-6- 니트로퀴나졸린 의 제조
1) 2.85g (15mmol)의 6-니트로-퀴나졸론과 25ml의 옥시염화 인을 환류 축합기가 장착된 100ml의 플라스크에 넣은 후, 3시간 동안 105℃에서 환류시킨 다음, 그것을 조심스럽게 150ml의 얼음물 시스템에 부었다. 비늘모양(squamose)의 고형물이 서서히 침전되었다. 고형물을 여과에 의해 수집한 후 건조함으로써 4-클로로-6-니트로-퀴나졸린을 78%의 수율로 확인하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.22(2H, s), 8.74(1H, dd, J=2.57Hz, 9.16Hz), 8.27(1H, d, J=9.16Hz).
2) 4.65g (26.6mmol)의 2-클로로-4-니트로페놀, 3.31ml (27.0mmol, 1eq)의 m-플루오로벤질 브로마이드, 9.4g (54mmol, 2eq)의 탄산칼륨 및 50ml의 디메틸 포름아미드를 환류 축합기가 장착된 250ml의 플라스크에 넣은 후 가열하고 환류하였 다. 생성된 고형물을 여과에 의해 제거하는 한편으로 반응 후 4시간 동안 계속해서 플라스크를 따뜻하게 유지하였다. 여과물을 실온으로 냉각하고, 300ml의 디에틸 아세테이트를 사용하여 희석한 후, 물로 3회 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 농축한 후 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고형 생성물을 얻었다. 상기 고형 생성물을 환류 축합기가 장착된 250ml의 플라스크에 넣고 4.7g (87mmol)의 Fe 분말, 10ml의 빙초산 및 50ml의 순수 에틸 알코올을 첨가하였다. 그 결과의 혼합물을 가열하고 5시간 동안 환류한 후 실온으로 냉각한 다음, 다량의 물-에틸 아세테이트 혼합 용매로 추출하였다. 생성된 유기층을 조합하고, 중탄산 나트륨 용액으로 2회 세척한 후에 건조하고 농축한 다음 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 75%의 수율로 밝은 갈색의 고형물을 얻었고, 그것을 4-(3-플루오로벤질옥시)-3-클로로아닐린으로서 확인하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.38-7.29(1H, m), 7.23-7.16(2H, m), 7.04-6.96(1H, m), 6.79-6.74(2H, m), 6.50(1H, dd, J=2.75Hz, 8.61Hz), 5.03(2H, s), 3.50(2H, br).
3) 1.20g (5.7mmol)의 4-클로로-6-니트로-퀴나졸린과 1.37g (5.6mmol)의 4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-클로로-아닐린을 80mL의 이소프로판올에 녹이고, 3시간 동안 환류시켰다. 다량의 황색 고형물이 위 시스템으로부터 침전되었다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, 포화 중탄산 나트륨 용액으로 pH가 8이 될 때까지 세척한 후 진공하에 건조시켜서 1.62g (3.75mmol)의 황색 고형물을 얻었고, 그것은 화합물 4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-6-니트로-퀴나졸린으로서 확인하였고, 수율은 67%였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 11.30(1H, br), 9.54-9.48(1H, m), 8.45-8.41(1H, m), 8.31-8.25(1H, m), 7.98-7.89(1H, m), 7.50-7.47(1H, m), 7.35-7.26(1H, m), 7.05-6.96(1H, m), 6.90-6.80(2H, m), 7.74-7.60(2H, m), 4.84(2H, s).
단계 B: 4-[3- 클로로 -4-(3- 플루오로 - 벤질옥시 ) 페닐아미노 ]-6-아미노- 퀴나졸 린의 제조
단계 A의 방법에 따라 제조된 1.60g (3.77mmol)의 화합물 4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-6-니트로-퀴나졸린, 1.05g (18.85mmol, 5eq)의 Fe 분말, 2mL의 빙초산과 40mL의 메탄올을 환류 축합기가 장착된 플라스크에 넣고, 2.5시간 동안 85℃ 오일-조(bath)에서 환류하였다. Fe 분말을 여과에 의해 제거하였다. 그 여과물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산 나트륨 용액과 물로 차례로 세척하였다. 생성된 유기층을 건조시키고 농축하여 900mg (2.28mmol)의 황색 분말을 얻었다. 상기 화합물을 4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-6-아미노-퀴나졸린으로 확인하였고, 수율은 61%였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO): δ 9.32(1H, s), 8.31(1H, s), 8.04(1H, d, J=2.64Hz), 7.73(1H, dd, J=2.64Hz, 8.80Hz), 7.54-7.43(2H, m), 7.36-7.28(3H, m), 7.26-7.14(3H, m), 5.57(2H, br), 5.27(2H, s).
단계 C: N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드의 제조
단계 B에 따라 얻어진 1.2g (3.04mmol)의 화합물 4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-6-아미노-퀴나졸린, 0.6mL (4.58mmol, 1.5eq)의 트리에틸아민, 0.28mL (3.33mmol, 1.1eq)의 염화 아크릴 및 40mL의 THF를 얼음 조에 있는 플라스크에 넣었다. 온도를 실온으로 서서히 올려주었다. 반응을 3시간 후에 중지하고, 생성된 고형물을 여과에 의해 수집한 후 물로 세척하여 중화시킨 다음 건조시켜서 1.0g (2.23mmol)의 황색 고형물을 얻었고, 그것을 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드로 확인하였고, 수율은 67%였다. MS: 449. mp:222-225℃.
1H-NMR (400MHz, CDCl3+DMSO): δ 8.75(1H, s), 8.60-8.52(2H, m), 7.81(1H, d, J=2.44Hz), 7.69(2H, s), 7.54(1H, dd, J=2.56Hz, 8.92Hz), 7.30-7.22(2H, m), 7.18-7.08(2H, m), 6.96-6.86(2H, m), 6.37(2H, d, J=5.86Hz), 5.67(1H, t, J=5.86Hz), 5.06(2H, s).
실시예 2: N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드의 염산염
실시예 1에 따라 제조된 1.0g (2.23mmol)의 화합물 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드를 20mL의 에틸아세테이트와 트리에틸아민의 혼합물 (EA/Et3N=40/1)에 녹였다. 그 용액을 빙냉수조에서 교 반하고, 거기에 1,4-디옥산 중의 HCl 용액 2mL (4mol/L)을 서서히 한 방울씩 첨가하였다. 약간의 황색 고형물이 침전되었고, 45분 후에 교반을 중단하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 후 건조시켜서 530mg (1.09mmol)의 켈리(Kelly) 고형물을 얻었고, 그것을 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드의 염산염으로서 확인하였고, 수율은 49%였다. MS: 449. mp: 249-252℃.
1H-NMR (400MHz, CDCl3+DMSO): δ 8.91(1H, s), 8.76-8.69(2H, m), 8.01(1H, d), 7.83(2H, s), 7.68(1H, dd), 7.46-7.33(2H, m), 7.34-7.29(2H, m), 7.23-7.18(2H, m), 6.51(2H, d), 6.28(1H, t), 5.61(2H, s).
원하는 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드의 염산염은 또한 다음 방법에 의해서도 제조할 수 있다:
1.0g (2.23mmol)의 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드를 20ml의 테트라히드로푸란과 트리에틸아민의 혼합물 (THF/Et3N=40/1)에 녹였다. 그 용액을 빙냉수조에서 교반하고, 거기에 1,4-디옥산 중의 농축된 HCl 용액 (4N) 2mL을 서서히 한 방울씩 첨가하였다. 약간의 황색 고형물이 침전되었고, 45분 후에 교반을 중단하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 후 건조시켜서 370mg (0.76mmol)의 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드의 염산염을 얻었고, 수율은 34%였다.
실시예 3: N-{4-[3- 클로로 -4-(3- 플루오로 - 벤질옥시 ) 페닐아미노 ]- 퀴나졸린 -6-일}- 아크릴아미드의 황산염
실시예 2에서 설명된 방법에 따르고, 1,4-디옥손 중의 황산 용액 (2mol/L)을 1,4-디옥산 중의 HCl 용액 (4mol/L) 대신에 사용하였다. N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드의 황산염을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3+DMSO): δ 8.99(1H, s), 8.82-8.76(2H, m), 8.10(1H, d), 7.90(2H, s), 7.74(1H, dd), 7.53-7.40(2H, m), 7.42-7.37(2H, m), 7.31-7.26(2H, m), 6.60(2H, d), 6.35(1H, t), 5.70(2H, s).
실시예 4: N-{4-[3- 클로로 -4-(3- 플루오로 - 벤질옥시 ) 페닐아미노 ]- 퀴나졸린 -6-일}- 아크릴아미드의 인산염
실시예 2에서 설명된 방법에 따르고, 1,4-디옥손 중의 인산 용액 (2mol/L)을 1,4-디옥산 중의 HCl 용액 (4mol/L) 대신에 사용하였다. N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드의 인산염을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3+DMSO): δ 8.95(1H, s), 8.78-8.72(2H, m), 8.07(1H, d), 7.86(2H, s), 7.70(1H, dd), 7.50-7.36(2H, m), 7.38-7.33(2H, m), 7.27-7.22(2H, m), 6.56(2H, d), 6.30(1H, t), 5.64(2H, s).
실시예 5: N-{4-[3- 클로로 -4-(3- 플루오로 - 벤질옥시 ) 페닐아미노 ]- 퀴나졸린 -6-일}- 아크릴아미드의 탄산염
실시예 2에서 설명된 방법에 따르고, 1,4-디옥손 중의 탄산 용액 (2mol/L)을 1,4-디옥산 중의 HCl 용액 (4mol/L) 대신에 사용하였다. N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드의 탄산염을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3+DMSO): δ 8.97(1H, s), 8.90-8.74(2H, m), 8.09(1H, d), 7.87(2H, s), 7.72(1H, dd), 7.52-7.38(2H, m), 7.40-7.35(2H, m), 7.29-7.24(2H, m), 6.58(2H, d), 6.32(1H, t), 5.66(2H, s).
실시예 6: N-{4-[3- 클로로 -4-(3- 플루오로 - 벤질옥시 ) 페닐아미노 ]- 퀴나졸린 -6-일}- 아크릴아미드의 p- 톨루엔술폰산염
실시예 1에 따라 제조된 3g (6.68mmol)의 화합물 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드를 테트라히드로푸란과 메탄올의 혼합물 (THF/CH3OH=1/1)에 녹이고, 그것에 메탄올과 테트라히드로푸란의 혼합물 (THF/CH3OH=1/1, 24mL)중의 p-톨루엔술폰산 용액을 서서히 한 방울씩 첨가한 후, 다량의 황색 고형물이 그 시스템으로부터 침전되었다. 그 고형물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 후 진공하에 건조시켜서 2.93mg (4.72mmol)의 켈리 고형물을 얻었고, 그것을 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드의 p-톨루엔술폰산염으로서 확인하였고, 수율은 70%였다.
원소 분석 (C31H26ClFN4O5S):
계산치: C: 59.95%, H: 4.22%, N: 9.02%, S: 5.16%
실측치: C: 60.01%, H: 4.22%, N: 8.99%, S: 5.13%
1H-NMR (400MHz, CDCl3+DMSO): δ 10.78(1H, s), 9.07(1H, s), 8.89(1H, s), 8.06-8.04(1H, d), 7.88-7.84(2H, t), 7.59-7.57(1H, d), 7.50-7.44(3H, dd), 7.35-7.30(3H, m), 7.21-7.16(1H, t), 7.10-7.08(2H, d), 6.54-6.48(1H, dd), 6.38-6.34(1H, d), 5.90-5.87(2H, d), 2.26(3H, s).
원하는 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드의 p-톨루엔술폰산염은 또한 다음 방법에 의해서도 제조할 수 있다:
3g (6.68mmol)의 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드를 테트라히드로푸란과 메탄올의 혼합물 (THF/CH3OH=2/1, 30mL)에 녹였다. 거기에 메탄올과 테트라히드로푸란의 혼합물 (THF/CH3OH=1/1, 24mL)중의 p-톨루엔술폰산 용액을 서서히 한 방울씩 첨가하였고, 그 후에 다량의 황색 고형물이 그 시스템으로부터 침전되었다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 후 진공하에 건조시켜서 2.6g (4.19mmol)의 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드의 p-톨루엔술폰산염을 얻었고, 수율은 63%였다.
실시예 7: N-{4-[3- 클로로 -4-(3- 플루오로 - 벤질옥시 ) 페닐아미노 ]- 퀴나졸린 -6-일}- 아크릴아미드의 메탄술폰산염
실시예 6에서 설명된 방법에 따르고, p-톨루엔술폰산 대신에 메탄술폰산 (6eq, 4.25g)을 사용하였다. N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드의 메탄술폰산염을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3+DMSO): δ 9.05(1H, s), 8.95-8.79(2H, m), 8.15(1H, d), 7.93(2H, s), 7.77(1H, dd), 7.57-7.43(2H, m), 7.45-7.40(2H, m), 7.34-7.29(2H, m), 6.63(2H, d), 6.37(1H, t), 5.71(2H, s), 2.87(3H, s).
실시예 8: N-{4-[3- 클로로 -4-(3- 플루오로 - 벤질옥시 ) 페닐아미노 ]- 퀴나졸린 -6-일}- 아크릴아미드의 벤조산염
실시예 6에서 설명된 방법에 따르고, p-톨루엔술폰산 대신에 벤조산 (6eq, 4.76g)을 사용하였다. N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드의 벤조산염을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3+DMSO): δ 10.70(1H, s), 8.98(1H, s), 8.80(1H, s), 7.08-7.00(1H, d), 7.81-7.76(2H, t), 7.51-7.49(1H, d), 7.42-7.36(3H, dd), 7.27-7.22(3H, m), 7.14-7.08(1H, t), 7.02-7.00(2H, d), 6.48-6.40(1H, dd), 6.30-6.26(1H, d), 5.82-5.80(2H, d), 2.40(3H, s).
실시예 9: N-{4-[3- 클로로 -4-(3- 플루오로 - 벤질옥시 ) 페닐아미노 ]- 퀴나졸린 -6-일}- 아크릴아미드의 살리실산염
실시예 6에서 설명된 방법에 따르고, p-톨루엔술폰산 대신에 살리실산 (6eq, 5.39g)을 사용하였다. N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸 린-6-일}-아크릴아미드의 살리실산염을 얻었다.
원소 분석 (C31H24ClFN4O5):
계산치: C: 64.43%, H: 4.12%, N: 9.54%
실측치: C: 64.48%, H: 4.12%, N: 9.52%
1H-NMR (400MHz, CDCl3+DMSO): δ 10.70(1H, s), 8.98(1H, s), 8.80(1H, s), 7.08-7.00(1H, d), 7.81-7.76(2H, t), 7.51-7.49(1H, d), 7.42-7.36(3H, dd), 7.27-7.22(3H, m), 7.14-7.08(1H, t), 7.02-7.00(2H, d), 6.48-6.40(1H, dd), 6.30-6.26(1H, d), 5.82-5.80(2H, d), 2.40(3H, s).
실시예 10: N-{4-[3- 클로로 -4-(3- 플루오로 - 벤질옥시 ) 페닐아미노 ]- 퀴나졸린 -6-일}- 아크릴아미드의 옥살산염
실시예 1에 따라 제조한 1.0g (2.23mmol)의 화합물 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드를 20ml의 메탄올에 녹이고, 그것을 빙냉수조에서 교반하였다. 거기에 2ml의 옥살산 (990mg)의 메탄올 용액을 서서히 한 방울씩 첨가하였고, 다량의 황색 고형물이 시스템으로부터 침전되었다. 45분 후에 교반을 중단하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 후 건조시켜서 530mg (0.98mmol)의 켈리 고형물을 얻었고, 그것을 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드의 옥살산염으로 확인하였고, 수율은 44%였다. MS: 449. mp: 253-256℃.
1H-NMR (400MHz, CDCl3+DMSO): δ 9.11(1H, s), 8.76-8.64(2H, m), 8.01(1H, d, J=2.44Hz), 7.90(2H, s), 7.71(1H, dd, J=2.56Hz, 8.92Hz), 7.52-7.41(2H, m), 7.33-7.26(2H, m), 7.12-7.05(2H, m), 6.54(2H, d), 6.12(1H, t), 5.56(2H, s), 2.98(6H, s).
실시예 11: N-{4-[3- 클로로 -4-(3- 플루오로 - 벤질옥시 ) 페닐아미노 ]- 퀴나졸린 -6-일}- 아크릴아미드의 아세트산염
실시예 10에서 설명된 방법에 따르고, 옥살산 대신에 아세트산 (660mg)을 사용하였다. N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드의 아세트산염을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3+DMSO): δ 8.97(1H, s), 8.90-8.74(2H, m), 8.09(1H, d, J=2.44Hz), 7.87(2H, s), 7.72(1H, dd), 7.52-7.38(2H, m), 7.40-7.35(2H, m), 7.29-7.24(2H, m), 6.58(2H, d), 6.32(1H, t), 5.66(2H, s), 2.10(3H, s).
실시예 12: N-{4-[3- 클로로 -4-(3- 플루오로 - 벤질옥시 ) 페닐아미노 ]- 퀴나졸린 -6-일}- 아크릴아미드의 발레르산염
실시예 10에서 설명된 방법에 따르고, 옥살산 대신에 발레르산 (1.12g)을 사용하였다. N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드의 발레르산염을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3+DMSO): δ 8.97(1H, s), 8.90-8.74(2H, m), 8.09(1H, d, J=2.44Hz), 7.87(2H, s), 7.72(1H, dd), 7.52-7.38(2H, m), 7.40-7.35(2H, m), 7.29-7.24(2H, m), 6.58(2H, d), 6.32(1H, t), 5.66(2H, s), 2.28(3H, t), 1.60(2H, m), 1.38(2H, m), 1.00(3H, t).
실시예 13: N-{4-[3- 클로로 -4-(3- 플루오로 - 벤질옥시 ) 페닐아미노 ]- 퀴나졸린 -6-일}- 아크릴아미드의 말론산염
실시예 10에서 설명된 방법에 따르고, 옥살산 대신에 말론산 (1.14g)을 사용하였다. N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드의 말론산염을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3+DMSO): δ 8.97(1H, s), 8.90-8.74(2H, m), 8.09(1H, d, J=2.44Hz), 7.87(2H, s), 7.72(1H, dd), 7.52-7.38(2H, m), 7.40-7.35(2H, m), 7.29-7.24(2H, m), 6.58(2H, d), 6.32(1H, t), 5.66(2H, s), 3.27(2H, s).
실시예 14: N-{4-[3- 클로로 -4-(3- 플루오로 - 벤질옥시 ) 페닐아미노 ]- 퀴나졸린 -6-일}- 아크릴아미드의 타르타르산염
실시예 10에서 설명된 방법에 따르고, 옥살산 대신에 타르타르산 (1.65g)을 사용하였다. N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드의 타르타르산염를 얻었다.
원소 분석 (C28H24ClFN4O3):
계산치: C: 56.15%, H: 4.04%, N: 9.35%
실측치: C: 56.19%, H: 4.04%, N: 9.33%
1H-NMR (400MHz, CDCl3+DMSO): δ 8.97(1H, s), 8.90-8.74(2H, m), 8.09(1H, d, J=2.44Hz), 7.87(2H, s), 7.72(1H, dd), 7.52-7.38(2H, m), 7.40-7.35(2H, m), 7.29-7.24(2H, m), 6.58(2H, d), 6.32(1H, t), 5.66(2H, s), 4.55(2H, s).
실시예 15: N-{4-[3- 클로로 -4-(3- 플루오로 - 벤질옥시 ) 페닐아미노 ]- 퀴나졸린 -6-일}- 아크릴아미드의 트리에틸아민 염
실시예 1에 따라 제조한 1.0g (2.23mmol)의 화합물 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드를 20mL의 메탄올에 현탁하고 35℃의 온도에서 교반하였다. 그 용액을 교반하면서 그것에 2.3mL의 트리에틸아민을 서서히 한 방울씩 첨가하였고, 상층액은 점차로 투명하게 변했다. 45분 후에 교반을 중단하고, 그 결과의 혼합물을 농축한 후 물로 세척하고 건조시켜서 530mg (0.96mmol)의 켈리 고형물을 얻었고, 그것을 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드의 트리에틸아민 염으로서 확인하였으며, 수율은 43%였다. MS: 449.
1H-NMR (400MHz, CDCl3+DMSO): δ 10.59(1H, s), 10.07(1H, s), 8.80(1H, s), 8.58(1H, s), 7.95-7.89(2H, m), 7.79-7.75(1H, d), 7.67-7.63(1H, dd), 7.49-7.42(2H, s), 7.33-7.23(3H, m), 7.19-7.13(1H, m), 7.12-7.07(2H, dm), 6.58-6.42(1H, m), 6.38-6.35(1H, d), 5.84(1H, t), 5.21(2H, s), 1.20-1.10(9H, m).
실시예 16: 용해도 시험
용해도를 측정하기 위한 종래 방법에 따라, 실온에서 적당한 양의 시험하고자 하는 화합물을 15mL의 물에 넣었다. 그런 다음 화합물을 충분한 교반에 의해 녹였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 놓아두었다. 그런 다음 10ml의 투명한 포화 상층액을 피펫이 달린 칭량병에 옮겼다. 용매를 가열에 의해 증발시키고, 잔류물을 건조시킨 후 칭량하여 잔류물 덩어리를 얻었는데, 그것이 용질 덩어리였다. 식 (I)의 화합물과 그것의 염의 물 중에서의 용해도를 계산에 의해 얻을 수 있었다. 메탄올 중에서의 시험하고자 하는 화합물의 용해도를 동일한 과정을 따라 측정하였다. 그 결과를 다음과 같이 나타낸다:
화합물 물 중에서의 용해도 (/mL) 메탄올 중에서의 용해도 (/mL)
식 (I)의 화합물 <10ng <1mg
염산염 >5μg >5mg
황산염 >5μg >5mg
p-톨루엔술폰산염 >7μg >7mg
메탄술폰산염 >5μg >5mg
옥살산염 >5μg >5mg
타르타르산염 >7μg >7mg
트리에틸아민 염 >5μg >5mg
실시예 17: SD 쥐 ( 스프라그 도울리 쥐)에서 약물 흡수 측정
위내 투여 (ig): 체중이 200 내지 250g인 24마리의 건강한 SD 수컷 쥐를 무작위로 3군으로 나눈 후, 실시예 1에 따라 제조한 화합물 (21.68mg/kg), 그것의 염산염 (23.42mg/kg) 또는 p-톨루엔술폰산염 (30mg/kg)을 독립적으로 위관영양법(gavage)에 의해 투여하였다. 혈액 샘플을 투여 후 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 5.0, 7.0, 9.0, 12 및 24시간 후에 수집하고, 그것을 각각 원심분리하여 혈장을 얻었다. 혈장 중의 약물의 농도를 액체 크로마토그래피/직렬 질량 분광계에 의해 측정하고, 농도-시간 곡선을 얻었다.
주요 약물동력학 매개변수를 다음 표에 나타낸다:
화합물 단위용량 (mg/kg) Tmax (h) Cmax (ng/mL) AUC0 -t (ng.h/mL) T1 /2 (h)
식 (I)의 화합물 21.68 0.75 32 106 1.81
염산염 23.42 2.25 289 1038 1.27
p-톨루엔술폰산염 30 3.38 333 1235 1.22
정맥내 주사 (iv)에 의한 투여: 체중이 200 내지 250g인 8마리의 건강한 SD 수컷 쥐에게 식 (I)의 화합물의 p-톨루엔술폰산염을 투여하였다. 혈액 샘플을 투여 후 5분, 15분, 0.5, 1.5, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 7.0시간 후에 수집하여 각각 원심분리함으로써 혈장을 얻었다. 혈장 중의 약물의 농도를 액체 크로마토그래피/직렬 질량 분광계에 의해 측정하고, 농도-시간 곡선을 얻었다.
주요 약물동력학 매개변수를 다음 표에 나타낸다:
화합물 단위용량 (mg/kg) Tmax (h) Cmax (ng/mL) AUC0 -t (ng.h/mL) T1 /2 (h)
p-톨루엔술폰산염 5 0.083 1745 1860 1.55
AUC0 -t에 의해 계산된 단위용량에 의한 보정: 실시예 1의 화합물의 ig에 의한 순수 생체내 활용도는 0.95%였고, 화합물의 염산염의 ig에 의한 순수 생체내 활용도는 9.30%였으며, 화합물의 p-톨루엔술폰산염의 ig에 의한 순수 생체내 활용도는 11.07%였다.
실시예 18: EGFR 티로신 키나제에 미치는 억제 효과의 측정
EGFR 티로신 키나제 반응 기질 폴리(Glu, Tyr) 4:1로 코팅된 플레이트를 T-PBS로 3회 세척하고, 37℃ 온도의 오븐에서 건조시켰다. 모든 웰에 반응 완충액으로 희석된 ATP 용액, 점진적인 농도의 시험하고자 하는 화합물, 그리고 시험하고자 하는 티로신 키나제를 차례로 첨가하고, 반응을 개시하였다. 플레이트를 진동기에 서 1시간 동안 37℃의 온도에서 인큐베이션한 후, T-PBS (pH 7.4의 0.05% Tween을 함유하고 있는 인산염 완충액)로 3회 세척하였다. 거기에 항체 PY99를 첨가하고, 반응을 37℃에서 1시간 동안 유지하였다. 플레이트를 T-PBS로 3회 세척하고, HRP 표지된 염소 항 마우스 IgG를 첨가한 후 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. OPD (o-페닐렌디아민)의 비색측정 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 1 내지 10분 동안 실온에서 어두운 곳에서 반응시켰다. 반응을 2M의 H2SO4를 첨가함으로써 종결시켰다. 492nm의 파장에서의 OD 값을 VersaMaxTM 미소플레이트 판독기 (MDC company, USA)룰 사용하여 측정하였다. EGFR 티로신 키나제에 미치는 샘플의 억제 효과를 다음 공식에 의해 측정하였다:
억제 % = [1-(시험하고자 하는 화합물의 OD 값 - 효소 없는 대조표준의 OD 값)/(네거티브 대조표준의 OD 값 - 효소 없는 대조표준의 OD 값)]×100%.
나타난 결과: 식 (I)의 화합물의 염산염, p-톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 옥살산염 및 타르타르산염은 EGFR 티로신 키나제의 우수한 억제 활성을 나타낸다.
실시예 19: 종양 셀라인의 증식 억제의 측정
실시예 1에서 얻어진 식 (I)의 화합물의 p-톨루엔술폰산염 또는 염산염을 5 농도 구배로 준비하였다. 생세포 테트라졸리움 (3-(4,5-디메틸티아히아졸로-2-일)-3,5-디-페닐 테트라졸리움 브로마이드, MTT) 방법에 따라, 로그 성장 단계에 있는 사람 표피모양 편평상피 암세포 A431 및 사람 유방암 세포 BT-474 (1x105)를 96-웰 플레이트에 각각 접종하고, 24시간 동안 인큐베이션한 후, 상이한 농도의 시험하고 자 하는 화합물의 용액을 각 농도에 대해 3개의 웰씩에 첨가하였다. DMSO 용매 대조 웰과 블랭크 웰을 플레이트에 설정하였다. 화합물로 37℃에서 72시간 동안 처리한 후에 20μL의 MTT 용액 (시그마, St Louis, MO, USA)을 모든 웰에 첨가하였다. 인큐베이션을 4시간 동안 지속하고, 50μL의 3중-팽창 용액 (10% SDS - 5%의 이소부틸 알코올 - 0.01mol/L의 HCl)을 첨가하였다. 플레이트를 인큐베이터에 밤새 놓아두었다. OD 값을 570nm의 파장에서 미소플레이트 판독기에 의해 측정하였다. 세포 성장에 미치는 화합물의 억제 효과를 다음 공식에 의해 측정할 수 있다:
억제 (%) = (용매 대조표준의 OD 값 - 시험하고자 하는 화합물의 OD 값)/용매 대조표준의 OD값 x 100%.
IC50 값을 로지 (Logit) 방법에 따라 계산하였다.
결과: 사람 표피모양의 편평상피 암세포 A431 및 사람 유방암 세포 BT-474에 대한 식 (I)의 화합물의 p-톨루엔술폰산염의 IC50 값은 각각 0.73μM 및 0.42μM이었다. 사람 표피모양의 편평상피 암세포 A431 및 사람 유방암 세포 BT-474에 대한 식 (I)의 화합물의 염산염의 IC50 값은 각각 0.84μM 및 0.46μM이었다.
실시예 20
1. BALB/cA 털 깎은 쥐에 이식된 사람 표피모양 편평상피 암 A431에 미치는 항종양 효과의 측정
잘 발달된 고체 종양 A431을 선택하여 평균 2 내지 3mm 크기의 여러 조각으로 절개하고, 그 중 한 조각을 투관침을 사용하여 BALB/cA 털 깎은 쥐의 각각의 우 측 겨드랑이에 피하 접종하였다. 접종 후 7일 후에, 쥐를 무작위 군으로 나누고 연속해서 13일 동안 구강을 통한 위관영양법에 의해 화합물을 투여하였다. 종양의 주요 측 (a)과 미약한 축 (b)을 매 4일마다 버니어 캘리퍼스 (vernier caliper)로 측정하였다. 식 V=ab2/2에 따라, 종양 부피 (mm3)를 계산할 수 있었다. 시험한 동물을 접종 후 23일 후에 목을 절단하여 희생시키고, 해부하여 종양을 적출해냈다. 종양의 무게를 재고, 시험하는 화합물의 억제 효과를 계산하였다.
그 결과를 아래 표에 나타내는데, 그것은 식 (I)의 화합물의 p-톨루엔술폰산염이 종양에 대해 상당한 억제 효과를 가지는 것을 가리킨다.
군 단위용량 (mg/kg) 투여 경로 동물의 수 동물의 체중(g)(종양 없음) 종양의 무게(g) x±SD 종양에 대한 억제 %
시작 끝
용매 대조표준 25mL/kg ig 7 7 22.40±2.81 1.13±0.18 0
p-톨루엔술폰산염 25 ig 5 5 21.58±2.18 0.79±0.20 29.99
50 ig 5 5 22.05±1.59 0.71±0.20 37.15
100 ig 5 5 22.35±1.92 0.58±0.21 48.65
2. BALB/cA 털 깎은 쥐에 이식된 사람 난소암 SKOV-3에 미치는 항종양 효과의 측정
격렬한 성장단계에 있는 종양 SKOV-3을 선택하여 약 1.5mm3의 균일한 크기의 여러 조각으로 자르고, 그것을 멸균 조건 하에서 투관침을 사용하여 BALB/cA 털 깎은 쥐의 우측 겨드랑이에 피하 접종하였다. 이식된 종양의 직경을 버니어 캘리퍼스로 측정하였다. 종양이 80 내지 100mm3의 크기가 되었을 때 동물을 무작위 군으로 나누었다. 시험하는 화합물을 받은 군의 시험 동물에게 연속해서 3주 동안 매일 1 회 구강을 통해 위관영양법에 의해 화합물을 투여하였다. 포지티브 대조 약물 MMC (미토마이신)을 정맥내 주사에 의해 첫 번째 날에 1회 5mg/kg의 용량으로 투여하였다. 네거티브 대조 군에는 0.5%의 CMC-Na (카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨)를 쥐 1마리당 0.2mL의 용량으로 투여하였다. 종양의 주요 측 (a)과 미약한 축 (b)을 매주 2회씩 측정하고, 동시에 쥐의 체중을 측정하였다. 식 V=ab2/2에 따라, 종양 부피 (mm3)를 계산할 수 있었고, 그것을 토대로 상대적인 종양의 부피 (RTV)를 측정하였다 (식: RTV = Vt/V0, V0는 군을 나눌 때 측정한 종양의 부피 (즉 d0)를 나타내고, Vt는 각 시간에 측정한 종양의 부피를 나타낸다). 상대적인 종양 증식 비율 T/C(%)를 선택하여 항종양 활성을 평가하는데, 그것은 다음 식에 따라 계산할 수 있다:
T/C(%) = (TRTV/CRTV)x100%
TRTV: 시험하고자 하는 화합물을 받은 군의 RTV; CRTV: 네거티브 대조 군의 RTV.
효율성을 평가하기 위한 표준: T/C(%)>60%는 비효과적인 것을 의미하고, T/C(%)≤60%는 효과적인 것을 의미한다.
그 결과를 아래 표에 나타내는데, 그것은 식 (I)의 화합물의 p-톨루엔술폰산염이 종양에 대해 뚜렷한 종양 억제 효과를 가지는 것을 가리킨다.
군 단위용량, 투여경로 동물의 수 종양 부피 (mm3) RTV T/C(%)
시작 끝 V0 V21
0.5% CMC-Na 0.21mL/쥐 ig 12 12 85±35 638±339 9.6±5.4
MMC 5mg/kg iv 6 6 83±13 258±77 3.1±0.5 32.0
p-톨루엔술폰산염 200mg/kg ig 6 6 86±13 303±72 3.5±0.8 36.9
p-톨루엔술폰산염 100mg/kg ig 6 6 87±41 345±88 4.3±1.3 45.0
p-톨루엔술폰산염 50mg/kg ig 6 6 79±28 421±89 5.1±1.7 53.0
V0는 투여 전 종양 부피를 나타내고, V21은 연속적으로 투여한 3주 후 종양 부피를 나타낸다.
실시예 21: 장기간 투여의 독성 시험
체중이 200 내지 250g인 130마리의 건강한 SD 쥐를 무작위로 26군으로 나누고, 독립적으로 식 (I)의 화합물의 염산염, p-톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 옥살산염 또는 타르타르산염으로 연속해서 4주 동안 위관영양법에 의해 투여하였다. 각각 20, 50, 100, 500 및 800mg/(kg, 일)의 용량을 받은 5개의 시험 군과 용매 대조 군을 설정하였다.
4주 동안 투여한 후의 결과는 다음과 같다: 각각 20, 50, 100, 500 및 800mg/(kg, 일)의 용량을 받은 5개의 시험 군의 쥐들은 신체적인 신호, 외관, 행동, 활동 또는 배설물의 모양에서 비정상을 나타내지 않았다. 상기 쥐들은 정상적인 음식물을 섭취했고, 체중과 체중 증가는 기본적으로 대조군과 유사하였고, 통계적으로 차이가 없었다. 혈액학, 혈액 생화학, 심전도, 체온 및 뇨에 대한 시험 군의 관찰 결과는 대조군의 그것들과 유사하였고, 그것들의 변수들도 정상 범위 내에 있었는데, 그것은 식 (I)의 화합물의 염 형태가 낮은 독성과 안전성을 나타낸다는 것을 가리킨다.
실시예 22: 약제학적 조성물
N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드의 염산염을 포함하는 캡슐을 다음 성분들로부터 제조하였다:
식 (I)의 화합물의 염산염 15g
전분 15g
락토오스 30g
PVPP 2.5g
PVP 2.5g
활석 가루 3g
도데실 황산 나트륨 4g
종래 방법에 따라 식 (I)의 화합물의 염산염과 전분을 혼합하고, 체에 거른 다음, 위에서 언급된 다른 성분들과 골고루 섞은 후, 보통의 젤라틴 캡슐에 채워넣었다.
실시예 23: 약제학적 조성물
N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드의 p-톨루엔술폰산염을 함유하는 정제를 다음 성분들로부터 제조하였다:
식 (I)의 화합물의 p-톨루엔술폰산염 20g
전분 20g
락토오스 40g
PVPP 3g
PVP 3g
활석 가루 1.6g
도데실 황산 나트륨 5g
종래 방법에 따라 식 (I)의 화합물의 p-톨루엔술폰산염과 전분을 혼합하고, 체에 거른 다음, 위에서 언급된 다른 성분들과 골고루 섞은 후, 정제로 직접 압착하였다.
본 출원을 통해 언급된 모든 문헌들은 본원에 그것들이 각각 개별적으로 삽입되는 것과 같이 본원에 참조로 전체적으로 인용되는 것으로 삽입된다. 또한, 상기의 설명이 교시하는 관점에서, 당업자는 발명에 대한 다양한 수정 또는 변형을 만들 수 있으며, 그것들은 여전히 본 출원에 첨부되는 청구범위에 의해 규정되는 발명의 범주 내에 존재하는 것으로 인식될 것이다.
본 발명의 염 형태는 동물의 신체에서 월등한 종양 억제 활성, 양호한 생체내 활용성 및 낮은 독성을 나타내며, 항종양 의약의 제형을 제조하기에 적당하다.

Claims (20)

  1. 다음 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112009055129151-PCT00002
  2. 제1항에 있어서, 상기 염은 식 (I)의 화합물과 무기 또는 유기산으로부터 형성된 산 부가 염, 또는 식 (I)의 화합물과 무기 또는 유기 염기로부터 형성된 염기 부가 염인 것인 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서, 상기 염은 산 부가 염인 것인 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제3항에 있어서, 상기 산 부가 염은 브롬화수소산염, 염산염, 황산염, 이황산염, 탄산염, 중탄산염, 아황산염, 인산염, 이인산염, 붕산염, 아세트산염, 옥살산염, 말론산염, 발레르산염, 벤조산염, p-톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 타르타르산염, 락트산염, 톨루엔산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 말산염, 파모산염, 살리실산염, 바닐린산염, 만델산염, 및 숙신산염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제4항에 있어서, 상기 산 부가 염은 염산염, 황산염, 인산염, 탄산염, p-톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤조산염, 살리실산염, 옥살산염, 아세트산염, 발레르산염, 말론산염 또는 타르타르산염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제5항에 있어서, 상기 산 부가 염은 염산염 또는 p-톨루엔술폰산염인 것인 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제2항에 있어서, 상기 염은 염기 부가 염인 것인 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제7항에 있어서, 상기 염기 부가 염은 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 4차 암모늄 양이온 염 및 아민 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제8항에 있어서, 상기 염기 부가 염은 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 테트라메틸 4차 암모늄염, 테트라에틸 4차 암모늄염, 메틸아민 염, 디메틸아민 염, 트리메틸아민 염, 트리에틸아민 염 및 에틸아민 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제9항에 있어서, 상기 염기 부가 염은 트리에틸아민 염인 것인 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염은 포유류 종양을 치료 또는 예방하기 위한 것인 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 규정된 것과 같은 염의 제조 방법에 있어서, 상기 방법은 다음 단계들로 이루어지는 염의 제조 방법:
    (a) 상기 식 (I)의 화합물을 유기 용매에 녹이고, 여기에 산-함유 용매 또는 염기-함유 용매를 교반하면서 적가하는 단계;
    (b) 얻어진 혼합물을 직접 여과하거나 농축한 후에 고형물을 얻고, 이것을 물로 세척한 후에 건조시켜서 염을 얻는 단계.
  13. 제12항에 있어서, 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 트리에틸아민, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 염의 제조 방법.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 규정된 것과 같은 염과 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 조성물은 추가의 항종양 약물을 더 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 규정된 염을 항종양 약물의 제조에 사용하는 염의 용도.
  17. 제16항에 있어서, 상기 종양은 유방암, 비소 세포 폐암(non-small cell lung cancer), 난소암, 위암, 결장암, 췌장암 및 에피더마토이드 편평상피암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 염의 용도.
  18. 포유류 종양을 치료 또는 예방하는 방법에 있어서,
    상기 방법은 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 규정된 것과 같은 염의 유효량을 포유류 종양을 치료 또는 예방하는 것이 필요한 포유류에게 투여하는 것으로 이루어지는 포유류 종양을 치료 또는 예방하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 종양은 유방암, 비소 세포 폐암, 난소암, 위암, 결장암, 췌장암 및 에피더마토이드 편평상피암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 포유류 종양을 치료 또는 예방하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 방법은 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 규정된 것과 같은 염과 조합된 추가의 항종양 약물을 동시에 또는 순차적으로 그러한 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 더 포함하는 것인 포유류 종양을 치료 또는 예방하는 방법.
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