CN104628658A - 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐 - Google Patents

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Abstract

本发明提供N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基-}-丙烯酰胺的成盐形式、其制备方法、包含该成盐形式的药物组合物及该成盐形式的应用。本发明的盐具有优异肿瘤抑制活性，且在动物体内的生物利用度良好、毒性低，适于制备抗肿瘤用的制剂。

Description

4-苯胺喹唑啉衍生物的盐
本申请是申请号为200880005090.6，申请日：2008年2月4日，发明名称为“4-苯胺喹唑啉衍生物的盐”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及4-苯胺喹唑啉衍生物的盐。具体的说，本发明涉及N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基-}-丙烯酰胺的成盐形式、其制备方法，以及包含该成盐形式的药物组合物及该成盐形式在预防和/或治疗肿瘤中的应用。
背景技术
癌症被认为是由细胞内信号传导系统或信号传导机制介导的疾病。细胞接受许多来自细胞外的指令，指导细胞是否增殖，信号传导系统的目的是接受细胞表面的这些或其它信号，将其导入细胞内，然后将这些信号传递到细胞核、细胞骨架，影响基因的转录和蛋白质的合成。
癌症的最常见病因是一系列的缺损，所述缺损可以是某些蛋白质的缺损(当其突变时)，或者是对细胞内蛋白质的量的调节的缺损，从而使蛋白过度产生或产生不足。通常，在细胞内存在重要损伤，该损伤导致组成型状态，由此使细胞核收到增殖信号，而事实上这些信号并不存在。这可以通过多种机制发生。有时细胞会在不应该的情况下开始生产其自身受体的真正的生长因子，所谓的自分泌环机制。
细胞表面存在大量的受体，生长因子与这些受体的相互作用是细胞生长正常调节的必需事件。然而，在某些条件下，由于这些受体或者突变或者过量表达，这些受体可变为异常，其结果是细胞繁殖不受控制，最终导致肿瘤的生长。
表皮生长因子受体(EGFR)被确定为在细胞生长和繁殖过程中至关重要的驱动因素，在常见的肿瘤，如非小细胞肺癌中，表皮生长因子受体大量表达，远远超出正常范围。表皮生长因子受体家族由EGFR(Erb-B1)、Erb-B2(HER-2/neu)、Erb-B3和Erb-B4组成。表皮生长因子受体与大部分癌症的疾病进程有关，特别是结肠癌和乳腺癌。该受体的过度表达和突变已被明确证实是预后不好的乳腺癌的主要危险因素。此外，已证实该受体家族的所有四个成员均可与该家族的其它成员聚合为异源二聚体，形成信号传导复合物，如果该家族中有一个以上的成员在恶性肿瘤中过度表达，便可导致协同的信号传导作用。
EGFR属于蛋白酪氨酸激酶(PTK)家族，蛋白酪氨酸激酶是一类将磷酸基团从ATP催化转移到位于蛋白质底物的酪氨酸残基上的酶。蛋白酪氨酸激酶在正常细胞生长中起作用。EGFR的过度表达，导致该受体在缺乏配体的条件下被激活，使某些蛋白发生磷酸化，产生了细胞分裂的信号。因此，EGFR通过自身酪氨酸激酶的作用，导致了弱信号的过度放大，引起了细胞的过量增值。
由于异常的受体酪氨酸激酶在癌发病机理中所起作用的重要性，因此最近的许多研究都涉及作为潜在抗癌治疗药物的特异的PTK抑制剂的研制。欧洲专利申请EP520722A1公开了某些4-苯胺基间二氮杂萘具有PTK抑制剂活性。欧洲专利申请EP566226A1公开了在位置5-8含有许多取代基的4-苯胺基间二氮杂萘具有PTK抑制剂活性。从欧洲专利申请EP635498A1得知，在位置6含有许多取代基、在位置7必须有一个卤素取代的某些4-苯胺基间二氮杂萘也具有PTK抑制剂活性。
WO 96/30347(中国专利CN96102992)涉及一些4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物、其前药和其药学上可接受的盐，用于治疗过度增生疾病。
WO 97/38983(中国专利CN97194458)提供了作为酪氨酸激酶不可逆抑制剂的化合物。
WO 99/35146(中国专利CN99803887)公开了作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的二环杂芳族化合物。
WO 00/06555(中国专利CN99808949)也涉及某些取代的喹唑啉的衍生物具有PTK抑制剂活性。
本申请的申请人于2006年10月20日提交的申请PCT/CN2006/002786描述了一类新型的4-苯胺喹唑啉衍生物，以及其作为PTK抑制剂的应用。其中，实施例8制备的化合物为N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基-}-丙烯酰胺，证明其对人表皮样鳞癌细胞A431、人乳腺癌细胞BT-474有较好的抑制生长的作用，对移植于裸鼠的人体表皮癌A431的抑瘤作用明显。体外实验证明该化合物对Erb-B2激酶有优越的抑制活性。所述文献通过引用以全文并入本文。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供新颖的N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基-}-丙烯酰胺(如下式结构I)的成盐形式、其制备方法，包含该成盐形式的药物组合物及该成盐形式在预防和/或治疗肿瘤中的应用。该成盐形式具有优异肿瘤抑制活性，且在动物体内的生物利用度良好、毒性低，适于制备抗肿瘤用的制剂。
本发明的第一方面，提供了一种式(I)化合物在药学上可接受的盐。在本发明中，所述“药学上可接受的盐”是指在药学上无毒的酸加成盐和碱加成盐。所述酸加成盐为式(I)化合物与合适的无机酸或者有机酸形成的盐，包括例如氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐、磷酸、磷酸氢盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、甲苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。所述碱加成盐为式(I)化合物与合适的无机碱或者有机碱形成的盐，包括例如与碱金属、碱土金属、季铵阳离子形成的盐，如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等、四甲基季胺盐、四乙基季胺盐等；胺盐，包括与氨(NH3)、伯胺、仲胺或叔胺形成的盐，如：甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、三乙胺盐、乙胺盐等，特别是三乙胺盐。
在本发明提供的进一步优选的方案中，所述盐是酸加成盐，包括无机酸盐或有机酸盐，其中所述无机酸盐可以选自氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐或者硼酸盐；其中所述有机酸盐可以选自乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、甲苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐或者琥珀酸盐，更加优选的酸加成盐为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、碳酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、草酸盐、乙酸盐、戊酸盐、丙二酸盐或酒石酸盐，特别是盐酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、草酸盐或者酒石酸盐。
在本发明提供的最优选方案中，所述盐为盐酸盐或者对甲苯磺酸盐。
在本发明的第二方面，提供了一种制备本发明所述药学上可接受的盐的制备方法，通过采用合适的酸或者碱处理N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基-}-丙烯酰胺得到所述的盐，包括步骤：
(a)将N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基-}-丙烯酰胺溶于合适的有机溶剂中，在搅拌条件下滴加含相应酸或相应碱的溶剂；
(b)直接过滤或经浓缩后过滤得到固体，水洗，干燥后得到所述的盐。
其中所述的有机溶剂可以例如选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、三乙胺、乙醚或者1，4-二氧六环或者其混合溶剂；所述的酸包括无机酸如氢溴酸、盐酸、硫酸、碳酸、亚硫酸、磷酸、硼酸，有机酸如乙酸、草酸、丙二酸、戊酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸、月桂酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、酒石酸、苯甲酸、乳酸、甲苯甲酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、苹果酸、双羟萘酸、水杨酸、香草酸、扁桃酸、琥珀酸、葡萄糖酸、乳糖酸和月桂基磺酸等；所述的碱包括无机碱和有机碱，如碱金属的、碱土金属的或季铵的氢氧化物或碳酸盐，氨水，甲胺，二甲胺，三甲胺，三乙胺，乙二胺等。
通常，上述制备过程可以在冷却、常温或者加热条件下进行，值得注意的是反应温度的选择对不同的成盐反应有一定影响，这也是在本领域技术人员知识范畴内的。本发明成盐反应温度为-10℃～所用溶剂的沸点，优选0℃～40℃，本领域技术人员通过本领域常规的技术手段就能容易的确定具体成盐反应的最优反应温度。
以制备本发明优选的盐酸盐为一具体例子，该方法包括：
(a)将N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基-}-丙烯酰胺溶于乙酸乙酯/三乙胺或者四氢呋喃/三乙胺中，缓慢滴加HCl/1，4-二氧六环溶液，有固体析出；
(b)停止搅拌，过滤，水洗，干燥后得到N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基-}-丙烯酰胺盐酸盐。
以制备本发明优选的对甲苯磺酸盐为另一具体例子，该方法包括：
(a)将N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基-}-丙烯酰胺溶于甲醇/四氢呋喃混合溶剂中，缓慢滴加对甲苯磺酸的甲醇/四氢呋喃混合溶液，有固体析出；
(b)停止搅拌，过滤，水洗，干燥后得到N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基-}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐。
此外，还可以通过本领域已知的其他用于制备胺的酸加成盐的方法制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基-}-丙烯酰胺酸加成盐。
在本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，它含有本发明所述的盐和药学上可接受的载体。
所述药物组合物可给药于哺乳动物(如人)，可以口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部等方式给药。使用药物组合物时，将治疗或预防有效量的本发明所述盐施用于需要治疗或预防的哺乳动物(如人)，术语“治疗或预防有效量”指的是足以在哺乳动物(如人)体内体内引起兽医或临床医师所探求的生物或医学反应的活性化合物的量。普通的医师、兽医和临床医师可以容易的确定治疗或预防指定疾病所需的本发明的盐的有效量。一般，为每天0.01～20mg/kg患者体重，优选每天0.1～10mg/kg患者体重。更具体而言，对于60kg体重的人，日给药剂量通常为1～1000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、患者的年龄、性别、体重和健康状况，以及被治疗的特定状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。在本文中使用的术语“哺乳动物”包括但不限于猫、狗、兔、山羊、绵羊、大鼠、小鼠和人等，特别优选人。
所述药物组合物可以配制为用于口服给药的固体剂型，包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂和糖丸等。在这些固体剂型中，本发明提供的盐可以与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，所述惰性赋形剂(或载体)包括但不限于：(a)填料或增溶剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、聚乙烯基聚吡咯烷酮和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
所述药物组合物也可以配制为用于口服给药的液体剂型，包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂等。除了本发明提供的盐作为活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油，或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
当本发明盐以悬浮液存在时，除了本发明提供的盐外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
所述药物组合物可以配制为用于肠胃外注射的剂型，包含生理上可接受的无菌含水或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂可用于制备所述无菌含水或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液。适宜的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
所述药物组合物可以配制为用于局部给药的剂型，包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。本发明提供的盐可在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
另一方面，本发明所述的盐可用于制备由蛋白酪氨酸激酶介导的疾病的治疗或者预防药物，所述疾病包括肿瘤，特别是恶性肿瘤，例如乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、表皮样鳞癌等。
再一方面，本发明还涉及治疗和/或预防哺乳动物肿瘤的方法，包括将治疗或预防有效量的本发明所述的盐给予需要此治疗或预防的哺乳动物。
本发明所述的盐可以单独给药，或者与其他药学上可接受的治疗剂联合给药，特别是与其他抗肿瘤药物组合。所述治疗剂包括但不限于：作用于DNA化学结构的药物抗肿瘤药如顺铂，影响核酸合成的抗肿瘤药物如甲氨蝶呤(MTX)、5-氟尿嘧啶(5FU)等，影响核酸转录的抗肿瘤药物如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、光辉霉素等，作用于微管蛋白合成的抗肿瘤药物如紫衫醇、长春瑞滨等，芳香化酶抑制剂如氨鲁米特、兰特隆、来曲唑、瑞宁德等，细胞信号通路抑制剂如伊马替尼(Imatinib)、吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)等。待组合的各成分可同时或顺序地给予，以单一制剂形式或以不同制剂的形式给予。所述组合不仅包括本发明的化合物和一种其它活性剂的组合，而且包括本发明的化合物和两种或更多种其它活性剂的组合。
本发明的主要优点包括：
(a)本发明提供的盐经实验证明在动物体内具有优异的生物利用度；
(b)本发明提供的盐经实验证明具有优异的抗肿瘤活性；
(c)本发明提供的盐经实验证明在动物体内毒性低，给药安全性高。
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。所采用的原料为可商业上购得的或者可以很容易地由本领域技术人员根据已知文献方法制得的。对于所涉及的缩写，THF指四氢呋喃，EA指乙酸乙酯，DMSO是指二甲基亚枫，PVPP指聚乙烯基聚吡咯烷酮，PVP指聚乙烯基吡咯烷酮，ig指灌胃，iV指静脉注射。除非另有说明，否则份数和百分比为重量份数和重量百分比。
具体实施方式
实施例1：N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基-}-丙烯酰胺
步骤A：4-[3-氯4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]6-硝基喹唑啉的制备
1)在一装有回流冷凝装置的100ml烧瓶中加入6-硝基喹唑酮2.85g(15mmol),三氯氧磷25ml，105℃回流反应3h，取出小心倾入150ml冰水体系中，慢慢析出鳞片状固体，过滤干燥，经鉴别该化合物为4-氯-6-硝基-喹唑啉。收率78％。
1Η-ΝΜR(400ΜΗz,CDC13):δ9.22(2H,s),8.74(1Η,dd,J＝2.57Hz,9.16Hz),8.27(1H,d,J＝9.16Hz)。
2)在一装有回流冷凝装置的250ml的烧瓶内加入2-氯-4-硝基苯酚4.65g(26.6mmol),间氟苄溴3.31ml(27.0mmol，leq),碳酸钾9.4g(54mmol,2eq),二甲基甲酰胺50ml,加热回流。反应4h后，取出趁热滤去固体，滤液冷至室温。向体系中加入300ml乙酸乙酯稀释，用水洗涤3次，有机相干燥，浓缩，柱层析纯化得固体产物。将上述固体产物置于一个装有回流冷凝装置的250ml烧瓶内，加入还原铁粉4.7g(87mmol)，水醋酸10ml，无水乙醇50ml。加热回流，5h后取出，冷却至室温，用大量水-乙酸乙酯混和溶剂萃取，合并有机相，用碳酸氢钠溶液洗涤两次，干燥，浓缩，柱层析纯化样品，得到浅棕色固体，经鉴别该产物为4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯胺。总收率75％。
1H-NMR(400MHz,CDC13):δ7.38-7.29(1Η,m),7.23-7.16(2Η,m),7.04-6.96(1Η,m)，6.79-6.74(2Η,m),6.50(1Η,dd,J＝2.75Hz,8.61Hz),5.03(2H,s)，3.50(2H,br)。
3)将4-氯-6-硝基-喹唑啉1.20g(5.7mmoI)和4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯胺1.37g(5.6mmol)溶于80mL异丙醇中，回流反应3h，当体系中析出大量黄色固体，过滤，固体用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至pH＝8。真空干燥，得到黄色固体1.62g(3.75mmol)。经鉴别该化合物为4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-6-硝基喹唑啉，收率67％。
1H-ΝΜR(400ΜΗz,CDC13):δ11.30(1H,br),9.54-9.48(1Η,m),8.45-8.41(lH,m)，8.31-8.25(1H,m)，7.98-7.89(lH,m)，7.50-7.47(lH,m),7.35-7.26(1H,m)，7.05-6.96(1H,m),6.90-6.80(2H,m),7.74-7.60(2H,m),4.84(2H,s)。
步骤B:4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-6-胺基喹唑啉的制备
在一个装有回流冷凝装置的烧瓶中加入按照步骤A的方法制备的4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-6-硝基喹唑啉1.60g(3.77mmol)，还原铁粉1.05g(18.85mmol,5eq)，冰醋酸2mL，甲醇40mL,85℃油浴下回流反应2.5h后，过滤除去铁粉，滤液用乙酸乙酯稀释，碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，有机相干燥、浓缩，得到黄色固体900mg(2.28mmol)。经鉴别该化合物为4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-6-胺基喹唑啉，收率61％。
1H-NMR(400MHz,DMSO):δ9.32(1H,s)，8.31(1H,s),8.04(1H,d,J＝2.64Hz)，7.73(1H,dd,J＝2.64Hz,8.80Hz),7.54-7.43(2H,m),7.36-7.28(3H,m),7.26-7.14(3H,m),5.57(2H,br),5.27(2H,s)。
步骤C:N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制备
在冰浴下加按照步骤B的方法制备的4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-6-胺基喹唑啉1.2g(3.04mmol)，三乙胺0.6mL(4.58mmol,1.5eq),丙烯酰氯0.28mL(3.33mmol，l.leq)，THF 40mL，逐渐升至室温反应，3h后，停止反应，过滤，固体水洗至中性，干燥，得到黄色固体1.0g(2.23mmol)。经鉴别该化合物为：N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基丙烯酰胺，收率67％。MS:449。mp:222-225℃。
1H-NMR(400MHz,CDCI3+DMSO):δ8.75(1H,s),8.60-8.52(2H,m),7.81(1H,d,J＝2.44Hz),7.69(2H,s)，7.54(1H,dd,J＝2.56Hz,8.92Hz),7.30-7.22(2H,m),7.18-7.08(2H,m),6.96-6.86(2H,m),6.37(2H,d，J＝5.86Hz),5.67(1H,t，J＝5.86Hz),5.06(2H,s)。
实施例2:N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基丙烯酰胺盐酸盐
将按照实施例1所述方法制备的N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺1.0g(2.23mmol)溶于20mL乙酸乙酯/三乙胺混合溶剂(EA/Et3N＝40/l)中，于冰水浴下搅拌，缓慢滴加4mol/L的HCl/1,4-二氧六环溶液(2mL)。有黄色固体析出，45min后停止搅拌，过滤，水洗，干燥得黄绿色固体530mg(1.09mmol)。经鉴别该化合物为N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺盐酸盐，收率49％。MS:449。mp:249-252℃。
1Η-ΝΜR(400ΜΗz,CDCl3+DMSO):δ8.91(1Η,s),8.76-8.69(2Η,m)，8.01(1Η,d),7.83(2Η,s),7.68(1Η,dd)，7.46-7.33(2Η,m)，7.34-7.29(2Η,m),7.23-7.18(2Η,m),6.51(2Η，d),6.28(1Η,t),5.61(2Η,s)。
题述的Ν-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺盐酸盐也可通过以下方法制备：将Ν-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺1.0g(2.23mmol)溶于20mL四氢呋喃/三乙胺混合溶剂(THF/Et3N＝40/l)中，于冰水浴下搅拌，缓慢滴加4N浓HCl/1,4-二氧六环溶液2mL，有黄色固体析出，45min后停止搅拌，过滤，水洗，干燥得N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基丙烯酰胺盐酸盐370mg(0.76mmol)，收率34％。
实施例3:Ν-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}丙烯酰胺硫酸盐
按照实施例2所示的方法，采用2mol/L的硫酸/1,4-二氧六环溶液代替所用的4mol/L的HCl/1,4-二氧六环溶液，获得N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺硫酸盐。
1H-NMR(400MHz,CDCl3+DMSO):δ8.99(1H，s),8.82-8.76(2H,m),8.10(1H,d),7.90(2H,s),7.74(1H,dd),7.53-7.40(2H,m),7.42-7.37(2H,m)，7.31-7.26(2H,m)，6.60(2H,d),6.35(1H,t),5.70(2H,s)。
实施例4:N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺磷酸盐
按照实施例2所示的方法，采用2mol/L的磷酸/1,4-二氧六环溶液代替所用的4mol/L的HCl/1,4-二氧六环溶液，获得N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基丙烯酰胺磷酸盐。
1H-NMR(400MHz,CDCl3+DMSO):δ8.95(1H,s),8.78-8.72(2H，m)，8.07(1H,d),7.86(2H，s),7.70(1H,dd),7.50-7.36(2H,m),7.38-7.33(2H,m),7.27-7.22(2H,m),6.56(2H,d),6.30(1H,t),5.64(2H,s)。
实施例5:N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基丙烯酰胺碳酸盐
按照实施例2所示的方法，采用2mol/L的碳酸/1,4-二氧六环溶液代替所用的4mol/L的HCl/1,4-二氧六环溶液，获得N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺碳酸盐。
1H-NMR(400MHz,CDCl3+DMSO):δ8.97(1H,s)，8.90-8.74(2H,m)，8.09(1H,d),7.87(2H,s),7.72(1H,dd),7.52-7.38(2H,m),7.40-7.35(2H,m)，7.29-7.24(2H,m),6.58(2H,d),6.32(1H,t)，5.66(2H,s)。
实施例6:N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐
将按照实施例1所述方法制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基丙烯酰胺3g(6.68mmol)溶于50mL四氢呋喃/甲醇的混合溶剂(THF/CH3OH＝l/l)中，向体系中缓慢滴加对甲苯磺酸(6eq，7.62g)的四氢呋喃/甲醇混合溶液(THF/CH3OH＝l/l)24mL，在滴加过程中，体系緩慢析出大量黄色固体，过滤，固体水洗。真空干燥得黄绿色固体2.93g(4.72mmol)。经鉴别该化合物为N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基-}丙烯酰胺对甲苯磺酸盐，收率70％。
元素分析(C31H26ClFN4O5S)：
理论值：C:59.95％,H:4.22％,N:9.02％,S:5.16％
实测值：C:60.01％,H:4.22％,N:8.99％,S:5.13％
1H-NMR(400MHz,CDCl3+DMSO):δ10.78(1H,s)9.07(lH,s)，8.89(1H,s)，8.06-8.04(lH,d),7.88-7.84(2H,t),7.59-7.57(lH,d)，7.50-7.44(3H,dd),7.35-7.30(3H,m),7.21-7.16(1H,t)，7.10-7.08(2H,d),6.54-6.48(lH,dd),6.38-6.34(lH,d),5.90-5.87(2H,d),2.26(3H,S)。
题述的N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基-)丙烯酰胺对甲苯磺酸盐也可以通过以下方法制备：将N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基丙烯酰胺3g(6.68mmol)溶于30mL四氢呋喃/甲醇的混合溶剂(THF/CH3OH＝2/l)中，向体系中缓慢滴加对甲苯磺酸(1eq,1.27g)的四氢呋喃/甲醇的混合溶液(THF/CH3OH＝l/l)24mL,滴加完毕后，体系缓慢析出大量黄色固体，过滤，固体水洗。真空干燥得题述的盐2.6g(4.19mmol),收率63％。
实施例7:Ν-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺甲磺酸盐
按照实施例6所示的方法，采用甲磺酸(6eq，4.25g)代替对甲苯磺酸，获得N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基丙烯酰胺甲磺酸盐。
1H-NMR(400MHz,CDC13+DMSO):δ9.05(1Η,s),8.95-8.79(2H,m)，8.15(1H,d),7.93(2H,s)，7.77(1H,dd),7.57-7.43(2H,m),7.45-7.40(2H,m),7.34-7.29(2H,m),6.63(2H,d),6.37(1H,t)，5.71(2H,s),2.87(3H,s)。
实施例8:N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基丙烯酰胺苯甲酸盐
按照实施例6所示的方法，采用苯甲酸(6eq，4.76g)代替对甲苯磺酸，获得N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}丙烯酰胺苯甲酸盐。
1H-NMR(400MHz,CDC13+DMSO):δ10.70(1H,s),8.98(1Η，s)，8.80(1Η,s),7.08-7.00(1Η,d),7.81-7.76(2Η,t),7.51-7.49(1Η,d),7.42-7.36(3Η,dd),7.27-7.22(3Η,m),7.14-7.08(1Η,t),7.02-7.00(2Η,d),6.48-6.40(1Η,dd,),6.30-6.26(1Η,d),5.82-5.80(2Η,d),2.40(3Η,s)。
实施例9:N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺水杨酸盐
按照实施例6所示的方法，采用水杨酸(6eq,5.39g)代替对甲苯磺酸，获得N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}丙烯酰胺水杨酸盐。
元素分析(C31H24ClFN4O5)：
理论值：C:64.43％,H:4.12％,N:9.54％
实测值：C:64.48％,H:4.12％,N:9.52％
1H-NMR(400MHz,CDC13+DMSO):δ10.70(1H,s)，8.98(1H,s),8.80(1H,s),7.08-7.00(lH,d),7.81-7.76(2H,t),7.51-7.49(1H,d),7.42-7.36(3H,dd)，7.27-7.22(3H,m),7.14-7.08(1H,t),7.02-7.00(2H,d),6.48-6.40(lH,dd，)，6.30-6.26(lH,d),5.82-5.80(2H,d),2.40(3H,s)。
实施例10:N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}丙烯酰胺草酸盐
将按照实施例1所述方法制备的N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}丙烯酰胺1.0g(2.23mmol)溶于20mL甲醇中，于冰水浴下搅拌，缓慢滴加草酸(990mg)的甲醇溶液(2mL),有黄色固体析出，45min后停止搅拌，过滤，水洗，干燥得黄绿色固体530mg(0.98mmol)N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}丙烯酰胺草酸盐，收率44％。MS:449。mp:253-256℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3+DMSO):δ9.11(1H,s),8.76-8.64(2Η,m),8.01(1Η,d,J＝2.44Hz),7.90(2H,s),7.71(1H,dd，J＝2.56Hz,8.92Hz),7.52-7.41(2H,m),7.33-7.26(2H,m),7.12-7.05(2H,m),6.54(2H,d),6.12(1H,t),5.56(2H,s),2.98(6H,s)。
实施例11:N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}丙烯酰胺乙酸盐
按照实施例10所示的方法，采用乙酸(660mg)代替草酸，获得N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}丙烯酰胺的乙酸盐。
1H-NMR(400MHz,CDCl3+DMSO):δ8.97(1H,s),8.90-8.74(2H,m),8.09(1H,d,J＝2.44Hz),7.87(2H,s),7.72(1H,dd),7.52-7.38(2H,m),7.40-7.35(2H,m),7.29-7.24(2H,m),6.58(2H,d),6.32(1H,t),5.66(2H,s),2.10(3H,s)。
实施例12:N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}丙烯酰胺戊酸盐
按照实施例10所示的方法，采用戊酸(1.12g)代替草酸，获得N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}丙烯酰胺的戊酸盐。
1H-NMR(400MHz,CDCl3+DMSO):δ8.97(1H，s),8.90-8.74(2H,m),8.09(1H,d，J＝2.44Hz),7.87(2H,s),7.72(1H,dd),7.52-7.38(2H,m),7.40-7.35(2H,m),7.29-7.24(2H,m),6.58(2H,d),6.32(1H,t),5.66(2H,s)，2.28(3H,t),1.60(2H,m),1.38(2H,m),1.00(3H,t)。
实施例13:N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}丙烯酰胺丙二酸盐
按照实施例10所示的方法，采用丙二酸(1.14g)代替草酸，获得N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}丙烯酰胺的丙二酸盐。
1H-NMR(400MHz,CDCl3+DMSO):δ8.97(1H,s)，8.90-8.74(2H,m)，8.09(1H,d,J＝2.44Hz),7.87(2H,s),7.72(1H,dd),7.52-7.38(2H,m)，7.40-7.35(2H,m),7.29-7.24(2H,m),6.58(2H,d),6.32(1H,t)，5.66(2H,s),3.27(2H,s)。
实施例14:N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}丙烯酰胺酒石酸盐
按照实施例10所示的方法，采用酒石酸(1.65g)代替草酸，获得N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}丙烯酰胺的酒石酸盐。
元素分析(C28H24ClFN4O3)：
理论值：C:56.15％,H:4.04％,N:9.35％
实测值：C:56.19％,H:4.04％,N:9.33％
1H-NMR(400MHz,CDCl3+DMSO):δ8.97(1H,s),8.90-8.74(2H,m)，8.09(1H,d,J＝2.44Hz),7.87(2H,s),7.72(1H,dd),7.52-7.38(2H,m),7.40-7.35(2H,m),7.29-7.24(2H,m),6.58(2H,d),6.32(1H,t),5.66(2H,s)，4.55(2H,s)。
实施例15:N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}丙烯酰胺三乙胺盐
将按照实施例1所述方法制备的N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}丙烯酰胺1.0g(2.23mmol)悬浮于20mL甲醇中，于35℃下搅拌，缓慢滴加三乙胺2.3mL，悬浮液慢慢澄清。45min后停止搅拌，浓缩，水洗，干燥得黄绿色固体530mg(0.96mmol),经鉴别为N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}丙烯酰胺三乙胺盐。收率43％。MS:449。
1H-NMR(400MHz,CDC13+DMSO):δ10.59(1H,s),10.07(1Η,s),8.80(1Η,s),8.58(1Η,s),7.95-7.89(2Η,m)，7.79-7.75(1Η,d),7.67-7.63(1Η,dd),7.49-7.42(2Η,s)，7.33-7.23(3Η,m),7.19-7.13(1Η,m)，7.12-7.07(2Η,dm),6.58-6.42(1Η,m)，6.38-6.35(1Η,d),5.84(1Η,t,),5.21(2Η,s),1.20-1.10(9Η,m)。
实施例16溶解度实验
按照常规溶解度测定方法，即在室温条件下，称取适量待测化合物并将其至于15mL水溶液中，然后充分搅拌使溶，室温下放置3h,用移液管吸取10mL上部澄清饱和溶液至于已称重的称量瓶中，加热挥干溶剂，干燥，称重得到残留物质量即为溶液中溶质的质量，再经计算得到式(I)化合物及其盐在水中的溶解度，同法测得待测化合物在甲醇中的溶解度，结果如下所示：
化合物 水中溶解度(/mL) 甲醇中溶解度(/mL)
式(I)化合物 <10ng <lmg
盐酸盐 >5μg >5mg
硫酸盐 >5μg >5mg
对甲苯磺酸盐 >7μg >7mg
甲磺酸盐 >5μg >5mg
草酸盐 >5μg >5mg
酒石酸盐 >7μg >7mg
三乙胺盐 >5μg >5mg
实施例17SD大鼠(Sprague Dawley大鼠)药物吸收实验
灌胃给药(ig):健康SD大鼠24只，雄性，体重200～250g，随机分成三组。分别灌胃给予上述实施例1所得的化合物(21.68mg/kg)、其盐酸盐(23.42mg/kg)或其对甲苯磺酸盐(30mg/kg),于给药后0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、5.0、7.0、9.0、12和24小时采集血样，分离制备血浆，采用液相色谱/串联质谱法测定血浆中药物的浓度，得到药物浓度-时间曲线。
其主要的药物动力学参数如下表所示：
化合物 剂量(mg/kg) Tmax(h) Cmax(ng/mL) AUC0-t(ng.h/mL) T1/2(h)
式(I)化合物 21.68 0.75 32 106 1.81
盐酸盐 23.42 2.25 289 1038 1.27
对甲苯磺酸盐 30 3.38 333 1235 1.22
静脉注射(iv):健康SD大鼠8只，雄性，体重200～250g,静脉给予式(I)化合物的对甲苯磺酸盐，于给药后5min、15min、0.5、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0和7.0小时采集血样，分离制备血浆，采用液相色谱/串联质谱法测定血浆中药物的浓度，得到药物浓度-时间曲线。其主要的药物动力学参数如下表所示：
经剂量校正后，按AUC0-t计算，实施例1所得的式(I)化合物灌胃给药的绝对生物利用度为0.95％，化合物的盐酸盐灌胃给药的绝对生物利用度为9.30％,化合物的对甲苯磺酸盐灌胃给药的绝对生物利用度为11.07％。
实施例18EGFR酪氨酸激酶抑制活性检测
将EGFR酪氨酸激酶反应底物Poly(Glu，Tyr)4:1包被酶标板；T-PBS洗板三次，于37℃烘箱中干燥；每孔依次加入用反应缓冲液稀释的ATP溶液、梯度浓度的待测化合物、以及受试酪氨酸激酶启动反应，置37℃摇床反应1小时，T-PBS(含0.05％吐温的pH7.4的磷酸盐緩沖液)洗板三次；加入抗体PY99于37℃反应lh,T-PBS洗板三次；加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠的IgG于37℃反应l h,T-PBS洗板三次；加入OPD(邻苯二胺)显色液，室温避光反应1-10min；加入2M H2SO4中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪VERSAmax(美国MDC公司)测在492nm波长下的OD值。样品的抑制率通过下列公式求得：
样品的抑制率％-[1-(待测化合物OD值-无酶对照孔OD值)/(阴性对照OD值-无酶对照孔OD值)]×100％
结果表明：式(I)化合物的盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、草酸盐或酒石酸盐对EGFR酪氨酸激酶具有优异的抑制活性。
实施例19对肿瘤细胞株的增殖抑制试验
将上述实施例所得的式(I)化合物的对甲苯磺酸盐或盐酸盐配制成5个浓度梯度，参照活细胞的四氮唑盐(3-(4,5-dimethylthiahiazolo-2-yl)-3,5-di-phenyltetrazolium bromide,MTT)法检测：分别将处于对数生长期的人表皮样鳞癌细胞A431、人乳腺癌细胞BT-474(1×105)接种于96孔培养板，培养24h后，加入不同浓度的待测化合物，每个浓度设三复孔；并设DMSO溶剂对照孔及无细胞调零孔。用药物处理细胞72小时后，加入20μLMTT(Sigma,St Louis,MO,USA)溶液；继续培养4小时后，加入50μL三联液(10％SDS-5％异丁醇-0.01mol/LHC1),于培养箱中过夜。然后用酶标仪在570nm波长下测定OD值。以下列公式计算药物对细胞生长的抑制率：
抑制率(％)＝(溶剂对照OD值-待测化合物OD值)/溶剂对照OD值×100％,IC50值采用Logit法计算。
结果：式(I)化合物的对甲苯磺酸盐对人表皮样鳞癌细胞A431、人乳腺癌细胞BT-474的IC50分别为0.73μΜ、0.42μΜ；式(I)化合物的盐酸盐对人表皮样鳞癌细胞A431、人乳腺癌细胞BT-474的IC50分别为0.84μΜ、0.46μΜ。
实施例20
对移植于BALB/cA裸鼠的人体表皮样鳞癌A431的抑瘤作用
取生长良好的A431实体瘤，无菌条件下切割成2-3mm大小的均匀小块，用套管针于每只BALB/cA棵鼠右腋皮下接种一块，接种后7日起随机分组，开始连续经口灌胃给药13天，并用游标卡尺每4天测瘤块的长径(a)、短径(b)，根据公式V＝ab2/2计算肿瘤体积(mm3),接种后23天脱颈处死动物，解剖取瘤块，称瘤重，计算抑瘤率。
结果如下表所示，表明式(I)化合物的对甲苯磺酸盐具有明显的抑瘤作用。
对移植于BALB/cA裸鼠的人卵巢癌SKOV-3的抑瘤作用
取生长旺盛期的SKOV-3瘤组织剪切成1.5mm3左右均匀小块，在无菌条件下，用套针管接种于BALB/cA裸鼠右侧腋窝皮下。裸鼠移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至80-100mm3后将动物随机分组。受试物实验组经口灌胃每日一次，连续用药3周。阳性对照药MMC(丝裂霉素)的剂量为5mg/kg于第1天静脉给药1次。阴性对照组为0.5％CMC-Na(羧甲基纤维素钠)0.2mL/只。每周2次测量肿瘤长径(a)、短径(b),同时称裸鼠体重。根据公式V＝ab2/2计算肿瘤体积(mm3)。根椐测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume,RTV)(计算公式为：RTV＝Vt/V0，其中V0为分笼给药时(即d0)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积)。抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(％),计算公式如下：
T/C(％)＝(TRTV/CRTV)×100
TRTV:治疗组RTV；CRTV:阴性对照组RTV。
疗效评价标准：T/C(％)>60％为无效，T/C(％)≤60为有效。
结果如下表所示，表明式(I)化合物的对甲苯磺酸盐具有明显的抑瘤作用。
V0指给药前肿瘤体积；V21指连续用药3周后肿瘤体积
实施例21长期给药毒性试验
健康SD大鼠130只，雄性，体重200～250g,随机分成26组。连续灌胃给予式(I)化合物的盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、酒石酸盐4周，设20、50、100、500、800mg/(kg·天)5个剂量组和1个溶剂对照组。给药4周结果显示：20、50、100、500、800mg/(kg·天)组大鼠体征、外观、行为、活动、粪便形状未见异常，进食量正常，体重和体重增长与对照组基本相似，无统计学差异。血液学、血液生化学、心电图、体温和尿液检查结果显示，各项检查指标与对照组相似，均在正常值范围内波动。表明式(I)化合物的成盐形式毒性低、给药安全性高。
实施例22药物组合物
由以下组分制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}丙烯酰胺盐酸盐的胶嚢：
按常规方法，将式(I)化合物的盐酸盐、淀粉混合过筛，再与上述其他组分混合均匀，装入普通明胶胶嚢。
实施例23药物组合物
由以下组分制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}丙烯酰胺对甲苯磺酸盐的片剂：
按常规方法，将式(I)化合物的对甲苯磺酸盐、淀粉混合过筛，再与上述其他组分混合均匀，直接压片。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请的权利要求书所限定的范围。

Claims (5)

1.一种如下式所示化合物在药学上可接受的盐，
其中所述盐为盐酸盐、草酸盐或三乙胺盐。
2.一种如下式所示化合物在药学上可接受的盐，
其中所述盐为对甲苯磺酸盐。
3.如权利要求1或2所述盐的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：(a)将式(I)化合物溶于有机溶剂中，在搅拌条件下滴加含酸或碱的有机溶剂；
(b)直接过滤或经浓缩后过滤得到固体，水洗，干燥后得到所述盐。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
其中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、三乙胺或者乙醚。
5.如权利要求1或2所述盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
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