CN101347433B - 4-苯胺喹唑啉衍生物的制药用途 - Google Patents

4-苯胺喹唑啉衍生物的制药用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了通式I化合物，也就是N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基-}-丙烯酰胺或N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基-}-丙烯酰胺在制备抗肿瘤药物中的应用，尤其是在制备治疗表皮生长因子受体高度表达的肿瘤药物中的应用。本发明尤其提供了通式I化合物在制备治疗erb-B2高度表达的肿瘤类型，如erb-B2高度表达的肺癌、卵巢癌、乳腺癌等药物中的应用。

Description

4-苯胺喹唑啉衍生物的制药用途
技术领域
本发明涉及4-苯胺喹唑啉衍生物的制药用途。具体的说，本发明涉及4-苯胺喹唑啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
癌症被认为是细胞内信号传导系统或信号传导机制的疾病。细胞接受许多来自细胞外的指令，指导细胞是否增殖，信号传导系统的目的是接受细胞表面的这些或其它信号，将其导入细胞内，然后将这些信号传递到细胞核、细胞骨架，以及转运和蛋白合成结构。
癌症的最常见病因是一系列的缺损，所述缺损可以是某些蛋白质的缺损(当其突变时)，或者是对细胞内蛋白质的量的调节的缺损，从而使蛋白过度产生或产生不足。通常，在细胞内存在重要损伤，该损伤导致组成型状态，由此使细胞核收到增殖信号，而事实上这些信号并不存在。这可以通过多种机制发生。有时细胞会在不应该的情况下开始生产其自身受体的真正的生长因子，所谓的自分泌环机制。
细胞表面存在大量的受体，生长因子与这些受体的相互作用是细胞生长正常调节的必需事件。然而，在某些条件下，由于这些受体或者突变或者过量表达，这些受体可变为异常，其结果是细胞繁殖不受控制，最终导致肿瘤的生长。表皮生长因子受体(EGFR)被确定为在细胞生长和繁殖过程中至关重要的驱动因素，在常见的肿瘤，如非小细胞肺癌中，表皮生长因子受体大量表达，远远超出正常范围。表皮生长因子受体家族由EGFR(Erb-B1)、Erb-B2(HER-2/neu)、Erb-B3和Erb-B4组成。表皮生长因子受体与大部分癌症的疾病进程有关，特别是结肠癌和乳腺癌。该受体的过度表达和突变已被明确证实是预后不好的乳腺癌的主要危险因素。此外，已证实该受体家族的所有四个成员均可与该家族的其它成员聚合为异源二聚体，形成信号传导复合物，如果该家族中有一个以上的成员在恶性肿瘤中过度表达，便可导致协同的信号传导作用。
EGFR属于蛋白酪氨酸激酶(PTK)家族，蛋白酪氨酸激酶是一类将磷酸基团从ATP催化转移到位于蛋白质底物的酪氨酸残基的酶。蛋白酪氨酸激酶在正常细胞生长中起作用。EGFR的过度表达，导致受体在缺乏配体的条件下被激活，使某些蛋白发生磷酸化，产生了细胞分裂的信号。因此，EGFR通过自身酪氨酸激酶的作用，导致了弱信号的过度放大，引起了细胞的过量增值。
由于异常的受体激酶在癌发病机理中所起作用的重要性，因此最近的许多研究都涉及作为潜在抗癌治疗药物的特异的PTK抑制剂的研制。欧洲专利申请520722A1公开了某些4-苯胺基间二氮杂萘具有PTK抑制剂活性。欧洲专利申请566226A1公开了在位置5-8含有许多取代基的4-苯胺基间二氮杂萘具有PTK抑制剂活性。从欧洲专利申请635498A1得知，在位置6含有许多取代基、在位置7必须有一个卤素的某些4-苯胺基间二氮杂萘也具有PTK抑制剂活性。WO96/30347(中国专利CN96102992)涉及一些4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物、其前药和其药学上可接受的盐，用于治疗过度增生疾病。
WO97/38983(中国专利CN97194458)提供了作为酪氨酸激酶不可逆抑制剂的化合物。
WO00/06555(中国专利CN99808949)也涉及某些取代的喹唑啉的衍生物具有PTK抑制剂活性。
WO99/35146(中国专利CN99803887)公开了作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的二环杂芳族化合物。
PCT/CN2006/002786公开了一类新型的4-苯胺喹唑啉衍生物。其中，实施例8制备的化合物为N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基-}-丙烯酰胺，实施例14制备的化合物为N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基-}-丙烯酰胺，初步结果证明其具有良好的抑制肿瘤活性。
发明内容
本发明人经过广泛而深入的研究，证明如下式结构I化合物具有良好的抗肿瘤效果，尤其是对于表皮生长因子受体高表达的肿瘤，具有良好的抑瘤效果，在此基础上完成了本发明，
Figure S07193962620070827D000031
其中，R为H或甲氧基。
本发明提供了一种上述通式I所示化合物，也就是N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基-}-丙烯酰胺或N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基-}-丙烯酰胺在制备抗肿瘤药物中的应用。
在本发明中，所述肿瘤类型优选为表皮生长因子受体，即EGFR高度表达的肿瘤类型。EGFR可以理解为它的四种亚型，如EGFR(erb-B1)、erb-B2(HFR-2/neu)、erb-B3或erb-B4。本发明所述肿瘤类型更优选为erb-B2(HER-2/neu)高度表达的肿瘤类型，如erb-B2高度表达的肺癌、卵巢癌、乳腺癌等。
如本领域技术人员所公知，可以通过添加药学上可接受的载体的方法，来制备含有上述所示化合物的药物，从而可用于治疗肿瘤。所示化合物可以与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。
可以通过常规的混合、制粒、压片或包囊的方法，将含有所示化合物的药物制备成为颗粒剂、片剂、胶囊剂。如果需要，例如所选用的填充剂或崩解剂对水分比较敏感时，还可按照制药实践中常规的方法，选用对水分具有隔离作用的薄膜衣材料进行包衣，或出于获得更好的口感的需要，还可按照制药实践中常规的方法，可以包糖衣层。本领域内技术人员经过简单的处方和工艺筛选，即可得到合理的处方配比和制备方法。
还可以将所示化合物制备成液体剂型，包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3—丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、娇味剂和香料。除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
上述制备完成的含有所示化合物的药物可直接给药于人，给药途径可以是口服或舌下给药，优选为口服给药。可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合使用。
在本发明的另一方面，还提供了一种应用通式I所示化合物治疗肿瘤的方法，包括给予肿瘤病人应用0.1-50mg/kg体重/天的式I化合物。
其中，R为H或甲氧基。
给药方式通常为口服，给予人体所示化合物的剂量可以是一个应用药物的常规剂量范围，如0.1-50mg/kg体重/天，优选0.5-20mg/kg体重/天，具体地说，剂量范围可以是20mg～1000mg/天，优选地，每天给予药物的单位剂量是较高的剂量，以获得良好的抗肿瘤治疗作用。
附图说明
图1化合物对Erb-B2磷酸化的抑制作用
图中标示1306为化合物1；图中标示1328为化合物2。
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
具体实施方式
实施例1
N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基-}-丙烯酰胺(化合物1)
Figure S07193962620070827D000051
在一个装有冷凝装置的烧瓶中，将原料6-硝基-4-氯-喹唑啉1.20g(5.7mmol)和4-间氟苄氧基-3-氯苯胺1.37g(5.6mmol)溶于80ml异丙醇，回流反应3h，体系中析出大量黄色固体，过滤，固体用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至pH＝8。样品真空干燥，经鉴别该化合物为：4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-6-硝基喹唑啉，收率67％。
在一个装有回流冷凝装置的烧瓶中加入4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-6-硝基喹唑啉1.60g(3.77mmol)，还原铁粉1.05g(18.85mmol，5eq)，冰醋酸2ml，甲醇40ml，85℃油浴下回流反应2.5h后，过滤除去铁粉，滤液用乙酸乙酯稀释，碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，有机相干燥浓缩，得到黄色固体，经鉴别该化合物为：4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-6-胺基喹唑啉，收率61％。
在一个100ml烧瓶中，在冰浴下加入4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-6-胺基喹唑啉1.2g(3.04mmol)，三乙胺0.6ml(4.58mmol，1.5eq)，丙烯酰氯0.28ml(3.33mmol，1.1eq)，THF40ml，逐渐升至室温反应，3h后，停止反应，过滤，固体水洗至中性，干燥，得到固体1.0g。经鉴别该化合物为：N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基-}-丙烯酰胺。MS：449。mp：222-225℃。
实施例2
N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基-}-丙烯酰胺(化合物2)
Figure S07193962620070827D000061
4-氯-2-胺基苯甲酸10.0g溶于50ml甲酰胺，回流反应5h，析出大量固体，过滤干燥得7-氯喹唑酮11.5g。取10.0g喹唑酮，冰浴下缓慢加入到浓硫酸和发烟硝酸(1：1)混酸40ml中，然后升温90℃反应3h，体系澄清溶液，小心倾入300ml冰水中，析出浅黄色固体，过滤水洗，再溶于热的冰醋酸中，析出6-硝基-7-氯喹唑酮晶体，收集得产物6.50g。取4.00g该产物与15ml三氯氧磷一起回流反应2h，倾入冰水中，过滤干燥得6-硝基-4，7-二氯喹唑啉中间体；将之溶于30ml异丙醇中，加入3.00g3-氯-4-(间氟苄氧基)-苯胺回流反应2h，析出大量固体，过滤真空干燥得6-硝基-7-氯-4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基-喹唑啉固体产物3.83g。
将上述产物与甲醇钠-甲醇体系反应，生成6-硝基-7-甲氧基-4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基-喹唑啉；接着以常规方法还原硝基，再与丙烯酰氯反应，纯化后得标题产物。
1H NMR(300MHz，CDC13)：δ9.80(1H，s)，9.70(1H，s)，8.91(1H，s)，8.50(1H，s)，7.98(1H，d，J＝2.44Hz)，7.69(1H，dd，J＝2.44Hz，9.16Hz)，7.51-7.42(1H，m)，7.39-7.16(5H，m)，6.75(1H，q，J＝10.06Hz，16.78Hz)，6.31(1H，dd，J＝2.14Hz，7.09Hz)，5.80(1H，dd，J＝2.14Hz，10.06Hz)，5.27(2H，s)，4.02(3H，s)。
实施例3：体外肿瘤细胞抑制实验
将化合物1、2分别配制成5个浓度梯度，参照活细胞的改良MTT方法，分别将1×105不同的肿瘤细胞，如A431(人表皮样鳞癌细胞，erbB1高表达/erbB2低表达)、Calu-3(人肺癌细胞，erbB1低表达/erbB2高表达)、BT-474(人乳腺癌细胞，erbB1低表达/erbB2高表达)、SKBR3(人乳腺癌细胞，erbB1低表达/erbB2高表达)、SKOV3(人卵巢癌细胞，erbB1低表达/erbB2高表达)悬液100ul接种于96孔培养板内，然后加入不同浓度药液10ul，使其达到终浓度；置37℃湿性培养箱中，72小时后取出培养板，每孔再加MTT，继续培养6hr，加入100ul SDS终止液。在自动酶标仪测定各孔光密度(OD)值，计算出抑制率，并计算50％抑制浓度IC50(单位uM)。
结果表明：化合物1、2对EGFR高表达的肿瘤细胞株有良好的抑制作用，尤其对于erbB2高表达的肿瘤细胞株，如人乳腺癌细胞BT-474有良好的抑制作用。
 
化合物 IC50(A431) IC50(Calu-3) IC50(BT-474) IC50(SKBR3) IC50(SKOV3)
1 0.18 3.6 0.001 10.3 4.8
2 1.72 7.3 0.006 14.7 3.3
实施例4：荷瘤小鼠体内抑瘤实验
分别取生长良好的A431实体瘤，无菌条件下切割成2-3mm大小的均匀小块，用套管针在小鼠右腋皮下接种一块，接种后7日起开始给药，连续经口灌胃13天，接种后23天脱颈处死动物，解剖取瘤块，称瘤重，计算抑瘤率。结果如下：
Figure S07193962620070827D000071
Figure S07193962620070827D000081
小鼠分别接种BT-474、SKBR3、SKOV3、Calu-3细胞，连续经口灌胃13天(50mg/kg)，按照相同试验方法，计算抑瘤率。结果如下：
 
化合物 Calu-3 BT-474 SKBR3 SKOV3
1 46.4％ 60.4％ 50.3％ 54.8％
2 53.2％ 64.1％ 54.7％ 53.3％
表明：化合物1、2对EGFR高表达细胞株接种的荷瘤小鼠生长有良好的抑制作用，尤其对于erbB2高表达细胞株，如人乳腺癌细胞BT-474接种的荷瘤小鼠生长有良好的抑制作用。
实施例5：化合物对Erb-B2磷酸化的抑制作用
人乳腺癌BT474细胞调整到合适浓度，接种于培养板，经化合物处理1.5小时；然后，收集并裂解细胞，定蛋白到相同的量。蛋白变性后，进行SDS-PAGE，转移到硝酸纤维素膜，分别与抗磷酸化抗体(一抗)，抗β—tublin抗体(一抗)，抗小鼠IgG抗体(二抗)杂交，最后用ECL试剂盒检测，X光片曝光。根据相应蛋白条带的大小及密度，评价化合物对Erb-B2激酶的抑制程度。
结果如图1所示：与市售药物Iressa(EGFR抑制剂)相比，化合物1和2在0.1μM和1μM下具有更优的抑制活性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (5)

1.一种如通式I所示化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其中所述肿瘤为表皮生长因子受体高度表达的肿瘤类型，
其中，R为H或甲氧基。
2.如权利要求1所述的应用，其中R为H。
3.如权利要求1所述的应用，其中R为甲氧基。
4.如权利要求2或3所述的应用，其中所述肿瘤为erbB2受体高度表达的肿瘤类型。
5.如权利要求4所述的应用，其中所述肿瘤为erbB2受体高度表达的肺癌、卵巢癌、乳腺癌。
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