WO2009012702A1 - Utilisation d'un dérivé de 4-aniline quinazoline pour la préparation de médicaments - Google Patents

Utilisation d'un dérivé de 4-aniline quinazoline pour la préparation de médicaments Download PDF

Info

Publication number
WO2009012702A1
WO2009012702A1 PCT/CN2008/071691 CN2008071691W WO2009012702A1 WO 2009012702 A1 WO2009012702 A1 WO 2009012702A1 CN 2008071691 W CN2008071691 W CN 2008071691W WO 2009012702 A1 WO2009012702 A1 WO 2009012702A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
tumor
erb
compound
chloro
phenylamino
Prior art date
Application number
PCT/CN2008/071691
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yong Jiang
Jianhui Guo
Original Assignee
Shanghai Allist Pharmaceutical., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Allist Pharmaceutical., Inc. filed Critical Shanghai Allist Pharmaceutical., Inc.
Priority to CN2008800252166A priority Critical patent/CN101932326A/zh
Publication of WO2009012702A1 publication Critical patent/WO2009012702A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • This invention relates to the pharmaceutical use of 4-aniline quinazoline derivatives.
  • the present invention relates to the use of a 4-aniline quinazoline derivative for the preparation of an antitumor drug. Background technique
  • Cancer is considered to be a disease of the intracellular signaling system or signaling mechanism.
  • the cells receive many instructions from outside the cell to direct the cell to proliferate.
  • the purpose of the signaling system is to accept these or other signals on the cell surface, introduce it into the cell, and then pass these signals to the nucleus, cytoskeleton, and affect the transcription of the gene. And protein synthesis.
  • Epidermal growth factor receptor has been identified as a critical driver of cell growth and reproduction. In common tumors, such as non-small cell lung cancer, epidermal growth factor receptors are abundantly expressed, far beyond the normal range. .
  • the epidermal growth factor receptor family consists of EGFR (Erb-Bl), Erb-B2 (HER-2/neu), Erb-B3 and Erb-B4.
  • Epidermal growth factor receptors are involved in the disease progression of most cancers, particularly colon and breast cancer. Overexpression and mutation of this receptor have been clearly identified as major risk factors for breast cancer with poor prognosis.
  • EGFR belongs to the family of protein tyrosine kinases (PTKs), a class of enzymes that catalyze the transfer of a phosphate group from ATP to a tyrosine residue located on a protein substrate.
  • PTKs protein tyrosine kinases
  • Protein tyrosine kinases play a role in normal cell growth. Overexpression of EGFR causes receptors to be activated in the absence of ligands, phosphorylating certain proteins, and producing signals for cell division. Therefore, EGFR, through the action of its own tyrosine kinase, leads to excessive amplification of weak signals, causing excessive proliferation of cells.
  • European Patent Application 520 722 A1 discloses certain 4-anilino-naphthyridines with PTK inhibitors Active.
  • European Patent Application 566 226 Al discloses 4-anilino-zinediazepines containing a plurality of substituents at positions 5-8 having PTK inhibitor activity.
  • W096/30347 relates to some 4-(substituted phenylamino)quinazoline derivatives, prodrugs thereof and pharmaceutically acceptable salts thereof for use in the treatment of hyperproliferative diseases.
  • W097/38983 provides a compound that is an irreversible inhibitor of tyrosine kinase.
  • W000/06555 also relates to derivatives of certain substituted quinazolines having PTK inhibitor activity.
  • W099/35146 discloses bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors. However, there is still a lack of satisfactory tumor therapeutic drugs, and there is still a need in the art to develop a tumor therapeutic agent having an inhibitory activity against a receptor kinase. Summary of invention
  • the object of the present invention is to provide a kind of aniline imidazoline and a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in preparing an antitumor drug, especially in the preparation of a tumor drug for treating epidermal growth factor receptor high expression in the present invention.
  • a use of a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of an anti-tumor drug is provided.
  • R is methoxy
  • the tumor is a tumor type highly expressed by the epidermal growth factor receptor.
  • the tumor is a tumor type highly expressed by erb-Bl and/or erb-B2 receptor Type. More preferably, erb-Bl and/or erb-B2 are highly expressed in lung cancer, ovarian cancer, or breast cancer.
  • a method of treating a tumor comprising the steps of: administering a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable compound thereof to a mammalian subject (e.g., a human) in need of treatment: 0.1 to 50 mg/kg body weight per day Acceptable salt,
  • a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a therapeutic agent for a tumor of high expression of an epidermal growth factor receptor.
  • a pharmaceutical composition for treating a tumor having high expression of an epidermal growth factor receptor comprising a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, A pharmaceutically acceptable carrier.
  • the tumor is a tumor type highly expressed by the epidermal growth factor receptor. In another preferred embodiment, the tumor is a tumor type highly expressed by the erb-Bl and/or erb-B2 receptor.
  • the tumor is lung cancer, ovarian cancer, breast cancer highly expressed by erb-Bl and/or erb-B2 receptors.
  • Figure 1 shows the inhibition of Erb-B2 phosphorylation by the compounds of the present invention, and the indicated 1306 is
  • the inventors have conducted extensive and intensive studies to demonstrate that the compound of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a good antitumor effect, especially for the high expression of the epidermal growth factor receptor. Tumor, with good anti-tumor effect, on the basis of the completion of the present invention
  • the present invention provides an aniline imidazoline compound of the above formula I (e.g., ⁇ - ⁇ 4-[3-chloro-4_(3-fluoro-benzyloxy)phenylamino]-quinazoline-6 -yl- ⁇ -acrylamide or hydrazine- ⁇ 4-[3-chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)phenylamino]-7-methoxy-quinazolin-6-yl- ⁇
  • acrylamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of an antitumor drug.
  • salt of a relatively non-toxic compound of the formula (I) formed with an inorganic or organic acid or base can be prepared in situ during the final isolation and purification of the compound, or the purified compound can be reacted with the appropriate organic or inorganic acid in its free base form, and the formed salt can be separated to form an acid addition.
  • Representative salts include hydrobromide, hydrochloride, p-toluenesulfonate, acetate, sulfate, maleate, fumarate, succinate, and the like.
  • salts of cations such as alkali metals and alkaline earth metals, including: sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium, quaternary amines, and amine cations.
  • the tumor type is preferably an epidermal growth factor receptor, i.e., a tumor type in which EGFR is highly expressed.
  • EGFR is understood to be its four subtypes, such as EGFR (erb-Bl), erb-B2 (HER-2/neu), erb-B3 or erb-B4.
  • the tumor type of the present invention is preferably a tumor type highly expressed by EGFR (erb-Bl), such as erb-Bl highly expressed lung cancer; another preferred tumor type of the present invention is a tumor type highly expressed by erb-B2, such as erb- B2 is highly expressed in lung cancer, ovarian cancer, breast cancer, and the like.
  • a drug containing a compound of the present invention can be prepared by a method of adding a pharmaceutically acceptable carrier, thereby being useful for treating a tumor.
  • the compounds of the invention may be admixed with at least one conventional inert excipient (or carrier), such as sodium citrate or dicalcium phosphate, or mixed with: (a) a filler or compatibilizer, for example, starch, lactose, Sucrose, glucose, mannitol and silicic acid; (b) binders, for example, hydroxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose And gum arabic; (C) humectants, for example, glycerin; (d) disintegrants, for example, agar, calcium carbonate, potato starch or tapioca starch, alginic acid, certain complex silicates, and sodium carbonate; a slow solvent such as paraffin; (f) an absorption accelerator, for example
  • the medicament containing the compound of the present invention can be prepared into granules, tablets, capsules by a conventional method of mixing, granulating, tableting or encapsulating. If necessary, for example, if the selected filler or disintegrant is sensitive to moisture, it may be coated according to a conventional method in pharmaceutical practice, or a film coating material having a barrier effect on moisture, or for better The taste can also be coated with a sugar coating layer in accordance with conventional methods in pharmaceutical practice. Those skilled in the art can obtain reasonable prescription ratios and preparation methods through simple prescription and process screening.
  • the compounds of the invention may also be prepared in liquid dosage forms including pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs.
  • the liquid dosage form may contain inert diluents conventionally employed in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1 , 3-butanediol, dimethylformamide and oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil or a mixture of these substances.
  • compositions may contain adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, and flavoring agents.
  • adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, and flavoring agents.
  • the suspension may contain a suspending agent, for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan ester, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar or a mixture of these and the like.
  • the above-prepared drug containing the compound of the present invention can be administered directly to a human, and the administration route can be oral or sublingual administration, preferably oral administration. It can be administered alone or in combination with other pharmaceutically acceptable compounds.
  • a method of treating a tumor using a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprising administering to a tumor patient, such as a tumor patient with high expression of EGFR, particularly erb- L-50mg/kg, a patient with high expression of erb-B2, and a highly expressed lung cancer patient or erb-B2 highly expressed lung cancer patient, ovarian cancer patient, breast cancer patient, application 0. l-50mg/kg Body weight/day of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the mode of administration is not particularly limited, and includes but is not limited to: oral, rectal, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous), topical administration (powder, ointment or drops), or intratumoral Dosing.
  • the preferred mode of administration is oral.
  • the dosage of the compound to be administered to the human body may be a conventional dosage range of the application drug, such as 0.1-50 mg/kg body weight/day, preferably 0. 5-20 mg/kg body weight/day, specifically, the dose range may be 20 mg. ⁇ 1000 mg/day, preferably, the unit dose of the drug administered per day is a higher dose to obtain a good anti-tumor therapeutic effect.
  • the compounds of the invention may be administered alone or in combination with other drugs.
  • the compound of the present invention has a good inhibitory and therapeutic effect on cancers having high expression of epidermal growth factor receptor such as erb-B2.
  • the compound of the present invention has low toxicity and good safety.
  • the invention is further illustrated below in conjunction with specific embodiments. It is to be understood that the examples are not intended to limit the scope of the invention.
  • the experimental methods in which the specific conditions are not specified in the following examples are usually carried out according to conventional conditions or according to the conditions recommended by the manufacturer. Unless otherwise stated, the percentages and parts are by weight.
  • EA/Et3N 40/l
  • N- ⁇ 4-[3-Chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)phenylamino]-quinazolin-6-yl ⁇ -acrylamide oxalate will be prepared as described in Example 1.
  • N- ⁇ 4-[3-Chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)phenylamino]-quinazoline-6-ylbu-acrylamide 1. 0 g (2.33 mmol) dissolved in 20 mL of methanol The mixture was stirred in an ice water bath, and a solution of oxalic acid (990 mg) in methanol (2 mL) was slowly added dropwise, and a yellow solid was precipitated.
  • 4-Chloro-2-aminobenzoic acid 10. 0 g was dissolved in 50 ml of formamide, and refluxed for 5 h to precipitate a large amount of solid, which was filtered and dried to give 7-chloroquinazolidone. Take 1.00 g of quinazolinone, slowly add to 40 ml of concentrated sulfuric acid and fuming nitric acid (1:1) in an ice bath, then heat at 90 ° C for 3 h, clarify the solution, carefully pour into 300 ml of ice water, precipitate shallow The yellow solid was filtered, washed with water, and then dissolved in hot glacial acetic acid to precipitate crystals of 6-nitro-7-chloroquinazolidone. 4.
  • Compound 1, 2 or its salt was formulated into 5 concentration gradients respectively, and 1 ⁇ 10 5 different tumor cells, such as A431 (human epidermoid squamous carcinoma cells, erbBl high expression/erbB2 low) were respectively referenced to the modified MTT method of living cells.
  • A431 human epidermoid squamous carcinoma cells, erbBl high expression/erbB2 low
  • Calu-3 human lung cancer cells, low expression of erbBl / high expression of erbB2
  • BT-474 human breast cancer cells, low expression of erbBl / high expression of erbB2
  • SKBR3 human breast cancer cells, low expression of erbBl / erbB2 High expression
  • SK0V3 human ovarian cancer cells, low expression of erbBl / high expression of erbB2 suspension lOOul inoculated in 96-well culture plate, then add 10ul of different concentrations of liquid to reach the final concentration; 37 °C wet culture In the box, the plate was taken out after 72 hours, and MTT was added to each well, and the culture was continued for 6 hr, and 100 ⁇ l of SDS stop solution was added. The optical density (0D) value of each well was measured by an automatic microplate reader, the inhibition rate was calculated, and the 50% inhibitory concentration IC 5 was calculated. (Unit uM).
  • the well-stamped A431 solid tumors were respectively cut into uniform pieces of 2-3 mm under sterile conditions, and a piece was inoculated under the right sac of the mouse with a trocar.
  • the drug was administered from the 7th day after inoculation, and continuous oral irrigation was performed. 13 days in the stomach, 23 days after inoculation, the animals were removed from the neck, and the tumor pieces were dissected, and the tumor weight was calculated. The tumor inhibition rate was calculated.
  • the results are as follows: Animal weight (g) Tumor weight (g)
  • mice 100 igX 13 22. 13 ⁇ 1 ⁇ 83 0. 64 ⁇ 0 ⁇ 23** 43. 63 mice were inoculated with ⁇ -474, SKBR3, SK0V3, Calu-3 cells, and orally administered orally for 13 days (50 mg/kg). ), according to the same test method, calculate the tumor inhibition rate. The results are as follows:
  • Human breast cancer BT474 cells were adjusted to the appropriate concentration, seeded on the culture plate, and treated with the compound for 1.5 hours; then, the cells were collected and lysed, and the protein was fixed to the same amount. After the protein is denatured, it is subjected to SDS-PAGE, transferred to a nitrocellulose membrane, and hybridized with an anti-phosphorylated antibody (primary antibody), an anti- ⁇ -tublin antibody (primary antibody), and an anti-mouse IgG antibody (secondary antibody), respectively. ECL kit detection, X-ray film exposure. The degree of inhibition of Erb-B2 kinase by the compounds was evaluated based on the size and density of the corresponding protein bands.
  • Active ingredient 200 g, compressible starch 200 g, microcrystalline cellulose 400 g, crosslinked polyvinylpyrrolidone 100 g, stearic acid 80 g, talc 20 g.
  • Active ingredient 200 g
  • compressible starch 200 g
  • crosslinked polyvinylpyrrolidone 100 g
  • stearic acid 80 g talc 20 g
  • N- ⁇ 4-[3-chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)phenylamino]-quinazolin-6-yl ⁇ -acrylamide and a substantially equal weight fraction can be used.
  • the pressed starch or microcrystalline cellulose is pulverized and mixed together to make the API highly dispersed; the mixture is passed through a 80 mesh sieve, and after adding other auxiliary materials, the tablet is directly compressed, and the hardness of the pressed tablet is controlled at 60-70 Newtons (N). ).
  • Active ingredient Compound 1 p-toluenesulfonate 500g, compressible starch 150g, microcrystalline cellulose 300g, crosslinked polyvinylpyrrolidone 20g, stearic acid 20g, talc 10g.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

4-苯胺喹唑啉衍生物的制药用途
技术领域
本发明涉及 4-苯胺喹唑啉衍生物的制药用途。 具体的说， 本发明涉及 4-苯 胺喹唑啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。 背景技术
癌症被认为是细胞内信号传导系统或信号传导机制的疾病。细胞接受许多 来自细胞外的指令， 指导细胞是否增殖， 信号传导系统的目的是接受细胞表面 的这些或其它信号， 将其导入细胞内， 然后将这些信号传递到细胞核、 细胞骨 架， 影响基因的转录和蛋白质的合成。
细胞表面存在大量的受体， 生长因子与这些受体的相互作用是细胞生长正 常调节的必需事件。 然而， 在某些条件下， 由于这些受体或者突变或者过量表 达， 这些受体可变为异常，其结果是细胞繁殖不受控制，最终导致肿瘤的生长。
表皮生长因子受体（EGFR)被确定为在细胞生长和繁殖过程中至关重要的 驱动因素， 在常见的肿瘤， 如非小细胞肺癌中， 表皮生长因子受体大量表达， 远远超出 正常范 围 。 表皮生长 因子受体家族 由 EGFR (Erb-Bl) 、 Erb-B2 (HER-2/neu) , Erb-B3和 Erb-B4组成。 表皮生长因子受体与大部分癌症 的疾病进程有关， 特别是结肠癌和乳腺癌。 该受体的过度表达和突变已被明确 证实是预后不好的乳腺癌的主要危险因素。 此外， 已证实该受体家族的所有四 个成员均可与该家族的其它成员聚合为异源二聚体， 形成信号传导复合物， 如 果该家族中有一个以上的成员在恶性肿瘤中过度表达， 便可导致协同的信号传 导作用。
EGFR属于蛋白酪氨酸激酶（PTK)家族， 蛋白酪氨酸激酶是一类将磷酸基团 从 ATP催化转移到位于蛋白质底物的酪氨酸残基的酶。 蛋白酪氨酸激酶在正常 细胞生长中起作用。 EGFR的过度表达， 导致受体在缺乏配体的条件下被激活， 使某些蛋白发生磷酸化， 产生了细胞分裂的信号。 因此， EGFR通过自身酪氨酸 激酶的作用， 导致了弱信号的过度放大， 引起了细胞的过量增值。
由于异常的受体激酶在癌发病机理中所起作用的重要性， 因此最近的许多 研究都涉及作为潜在抗癌治疗药物的特异的 PTK 抑制剂的研制。
欧洲专利申请 520722 A1 公开了某些 4-苯胺基间二氮杂萘具有 PTK抑制剂 活性。
欧洲专利申请 566226 Al公开了在位置 5-8含有许多取代基的 4-苯胺基间二 氮杂萘具有 PTK抑制剂活性。
从欧洲专利申请 635498 A1 得知， 在位置 6含有许多取代基、 在位置 7必须 有一个卤素的某些 4-苯胺基间二氮杂萘也具有 PTK抑制剂活性。
W096/30347涉及一些 4- (取代苯氨基）喹唑啉衍生物、其前药和其药学上可 接受的盐， 用于治疗过度增生疾病。
W097/38983提供了作为酪氨酸激酶不可逆抑制剂的化合物。
W000/06555也涉及某些取代的喹唑啉的衍生物具有 PTK抑制剂活性。
W099/35146公开了作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的二环杂芳族化合物。 然而， 目前仍缺乏令人满意的肿瘤治疗药物， 因此本领域仍需要开发对受 体激酶有抑制活性的肿瘤治疗药物。 发明概述
本发明的目的就是提供一类苯胺咪唑啉及其药学上可接受的盐在制备抗 肿瘤药物中的应用， 尤其是在制备治疗表皮生长因子受体高度表达的肿瘤药物 中的应用 在本发明的第一方面， 提供了一种如通式 I所示化合物或其药学上可接受 的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，
Figure imgf000003_0001
(I)
其中， ！？为^ 甲基、 甲氧基或乙氧基。
在另一优选例中， 1?为
在另一优选例中， R为甲氧基。
在另一优选例中， 所述肿瘤为表皮生长因子受体高度表达的肿瘤类型。 在另一优选例中， 所述肿瘤为 erb-Bl和 /或 erb-B2受体高度表达的肿瘤类 型。 更佳地为 erb-Bl和 /或 erb-B2高度表达的肺癌、 卵巢癌、 或乳腺癌。
在本发明的第二方面， 提供了一种治疗肿瘤的方法， 包括步骤： 给予需要 治疗的哺乳动物对象（如人）应用 0. l-50mg/kg体重 /天的式 I化合物或其药学 上可接受的盐，
Figure imgf000004_0001
(I)
其中， ！？为^ 甲基、 甲氧基或乙氧基。
在本发明的第三方面， 提供了式 I化合物或其药学上可接受的盐作为表皮 生长因子受体高表达的肿瘤的治疗剂的用途。
在本发明的第四方面，提供了一种用于治疗表皮生长因子受体高表达的肿 瘤的药物组合物， 所示药物组合物含有式 I化合物或其药学上可接受的盐作为 活性成分以及药学上可接受的载体。
在另一优选例中， 所述肿瘤为表皮生长因子受体高度表达的肿瘤类型。 在另一优选例中， 所述肿瘤为 erb-Bl和 /或 erb-B2受体高度表达的肿瘤类 型。
在另一优选例中， 所述肿瘤为 erb-Bl和 /或 erb-B2受体高度表达的肺癌、 卵巢癌、 乳腺癌。 附图说明
图 1显示了本发明化合物对 Erb-B2磷酸化的抑制作用， 图中标示 1306为
N- {4- [3-氯 -4- (3-氟-苄氧基）苯基胺基] -喹唑啉 -6-基- } -丙烯酰胺（化合物 1) ; 图中标示 1328为 N- {4- [3-氯 -4- (3-氟-苄氧基）苯基胺基] -7-甲氧基 -喹唑 啉 -6-基- } -丙烯酰胺（化合物 2)。 发明内容
本发明人经过广泛而深入的研究， 证明如下式结构 I化合物或其药学上可 接受的盐具有良好的抗肿瘤效果， 尤其是对于表皮生长因子受体高表达的肿 瘤， 具有良好的抑瘤效果， 在此基础上完成了本发明
Figure imgf000005_0001
(I)
其中， ！？为^ 甲基、 甲氧基或乙氧基。 本发明提供了一种上述通式 I所示的苯胺咪唑啉化合物（如 Ν- {4- [3-氯 -4_ (3-氟-苄氧基）苯基胺基] -喹唑啉 -6-基- } -丙烯酰胺或 Ν- {4- [3-氯 -4- (3- 氟-苄氧基）苯基胺基] -7-甲氧基-喹唑啉 -6-基- } -丙烯酰胺）或其药学上可接 受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
如本文所用， 术语 "本发明化合物 " 指式（I)所示化合物或其药学上可接 受的盐。 本发明中， 术语 "药学上可接受的盐" 是指相对无毒的式（I)化合物 的与无机或有机的酸或碱形成的盐。 例如， 这些盐可在化合物最后的分离和提 纯过程中现场制备， 或者是使纯化的化合物以其游离碱形式与适宜的有机或无 机酸进行反应， 再将形成的盐分离而制成酸加成盐。 代表性盐包括氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 乙酸盐、 硫酸盐、 马来酸盐、 富马酸盐、 琥珀酸盐等。 还包括碱金属和碱土金属等阳离子的盐， 这些阳离子包括： 钠、 钾、 锂、 钙、 镁、 季胺和胺阳离子。
在本发明中， 所述肿瘤类型优选为表皮生长因子受体， 即 EGFR高度表达的 肿瘤类型。 EGFR应理解为它的四种亚型，如 EGFR (erb-Bl)、erb-B2 (HER-2/neu)、 erb-B3或 erb-B4。 本发明所述肿瘤类型优选为 EGFR (erb-Bl) 高度表达的肿瘤 类型，如 erb-Bl高度表达的肺癌； 本发明另一优选的肿瘤类型为 erb-B2高度表 达的肿瘤类型， 如 erb-B2高度表达的肺癌、 卵巢癌、 乳腺癌等。
如本领域技术人员所公知， 可以通过添加药学上可接受的载体的方法， 来 制备含有本发明化合物的药物， 从而可用于治疗肿瘤。 本发明化合物可以与至 少一种常规惰性赋形剂（或载体）混合， 如柠檬酸钠或磷酸二钙， 或与下述成分 混合： （a) 填料或增容剂， 例如， 淀粉、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 甘露醇和硅酸； (b) 粘合剂， 例如， 羟甲基纤维素、 藻酸盐、 明胶、 聚乙烯基吡咯烷酮、 蔗糖 和阿拉伯胶； （C) 保湿剂， 例如， 甘油； （d) 崩解剂， 例如， 琼脂、 碳酸钙、 马铃薯淀粉或木薯淀粉、 藻酸、 某些复合硅酸盐、 和碳酸钠； （e) 缓溶剂， 例 如石蜡； （f) 吸收加速剂， 例如， 季胺化合物； （g) 润湿剂， 例如鲸蜡醇和单 硬脂酸甘油酯； （h) 吸附剂， 例如， 高岭土； 和（i) 润滑剂， 例如， 滑石、 硬 脂酸钙、 硬脂酸镁、 固体聚乙二醇、 十二烷基硫酸钠， 或其混合物。 可以通过常规的混合、 制粒、 压片或包囊的方法， 将含有本发明化合物的 药物制备成为颗粒剂、 片剂、 胶囊剂。 如果需要， 例如所选用的填充剂或崩解 剂对水分比较敏感时， 还可按照制药实践中常规的方法， 选用对水分具有隔离 作用的薄膜衣材料进行包衣， 或出于获得更好的口感的需要， 还可按照制药实 践中常规的方法， 可以包糖衣层。 本领域内技术人员经过简单的处方和工艺筛 选， 即可得到合理的处方配比和制备方法。
还可以将本发明化合物制备成液体剂型， 包括药学上可接受的乳液、 溶液、 悬浮液、 糖浆或酊剂。 除了活性化合物外， 液体剂型可包含本领域中常规采用 的惰性稀释剂， 如水或其它溶剂， 增溶剂和乳化剂， 例知， 乙醇、 异丙醇、 碳 酸乙酯、 乙酸乙酯、 丙二醇、 1， 3 -丁二醇、 二甲基甲酰胺以及油， 特别是棉 籽油、 花生油、 玉米胚油、 橄榄油、 蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。 除了这些惰性稀释剂外， 组合物也可包含助剂， 如润湿剂、 乳化剂和悬浮剂、 甜味剂、 娇味剂和香料。 除了活性化合物外， 悬浮液可包含悬浮剂， 例如， 乙 氧基化异十八烷醇、 聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、 微晶纤维素、 甲醇铝和 琼脂或这些物质的混合物等。
上述制备完成的含有本发明化合物的药物可直接给药于人， 给药途径可以 是口服或舌下给药， 优选为口服给药。 可以单独给药， 或者与其他药学上可接 受的化合物联合使用。
在本发明的另一方面， 还提供了一种应用通式 I所示化合物或其药学上可 接受的盐治疗肿瘤的方法， 包括给予肿瘤病人， 如 EGFR高度表达的肿瘤病人， 尤其是 erb-Bl高度表达和 /或 erb-B2高度表达的肿瘤病人， 如 erb-Bl高度表达 的肺癌病人或 erb-B2高度表达的肺癌病人、 卵巢癌病人、 乳腺癌病人， 应用 0. l-50mg/kg体重 /天的式 I化合物或其药学上可接受的盐，
Figure imgf000007_0001
(I)
其中， ！？为^ 甲基、 甲氧基或乙氧基。
在本发明中， 给药方式没有特别限制， 包括但并不限于： 口服、 直肠、 肠 胃外（静脉内、肌肉内或皮下）、 局部给药（粉剂、 软膏剂或滴剂）、或瘤内给药。 优选的给药方式是口服。
给予人体所示化合物的剂量可以是一个应用药物的常规剂量范围， 如 0. l-50mg/kg体重 /天， 优选 0. 5-20mg/kg体重 /天， 具体地说， 剂量范围可以是 20mg〜1000mg/天， 优选地， 每天给予药物的单位剂量是较高的剂量， 以获得 良好的抗肿瘤治疗作用。
本发明化合物可以单独给药， 或者与其他药物联合给药。
本发明的主要优点在于：
(1)本发明化合物对于 erb— B2等表皮生长因子受体高表达的癌症具有很 好的抑制和治疗效果。
(2) 本发明化合物毒副作用低， 安全性好。 下面结合具体实施方式， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于 说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验 方法， 通常按照常规条件， 或按照制造厂商所建议的条件。 除非另外说明， 否 则百分比和份数按重量计。
具体实施方式
实施例 1
N- {4- [3-氯 -4- (3-氟-苄氧基）苯基胺基] -喹唑啉 -6-基- } -丙烯酰胺（化合 物 1)
Figure imgf000008_0001
在一个装有冷凝装置的烧瓶中， 将原料 6-硝基 -4-氯-喹唑啉 1.20g(5.7mmol)和 4-间氟苄氧基 -3-氯苯胺 1.37g(5.6mmol)溶于 80ml异丙醇， 回流反应 3h， 体系中析出大量黄色固体， 过滤， 固体用饱和碳酸氢钠水溶液洗 涤至 pH=8。 样品真空干燥， 经鉴别该化合物为： 4- [3-氯 -4- (3-氟-苄氧基）苯 基胺基 ]-6-硝基喹唑啉， 收率 67%。
在一个装有回流冷凝装置的烧瓶中加入 4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基）苯基胺 基]- 6-硝基喹唑啉 1.60g(3.77mmol)， 还原铁粉 1.05g (18.85mmol， 5eq)， 冰醋 酸 2ml， 甲醇 40ml， 85°C油浴下回流反应 2.5h后， 过滤除去铁粉， 滤液用乙酸 乙酯稀释， 碳酸氢钠溶液洗涤， 水洗， 有机相干燥浓缩， 得到黄色固体， 经鉴 别该化合物为： 4- [3-氯 -4- (3-氟-苄氧基）苯基胺基] -6-胺基喹唑啉，收率 61%。
在一个 100ml烧瓶中， 在冰浴下加入 4-[3-氯 -4- (3-氟-苄氧基）苯基胺 基]- 6-胺基喹唑啉 1.2g(3.04mmol)， 三乙胺 0.6ml (4.58mmol， 1.5eq)， 丙烯酰 氯 0. 28ml (3.33mmol, 1. leq)， THF40ml， 逐渐升至室温反应， 3h后， 停止反 应，过滤，固体水洗至中性，干燥，得到固体 1.0g。经鉴别该化合物为： N-{4-[3- 氯 _4-(3-氟-苄氧基）苯基胺基] -喹唑啉 -6-基- } -丙烯酰胺。
MS: 449。 mp: 222- 225°C。 实施例 2
N- {4- [3-氯 -4- (3-氟-苄氧基）苯基胺基] -喹唑啉 -6-基} -丙烯酰胺盐酸盐 将按照实施例 1所述方法制备的 N-{4-[3-氯 -4- (3-氟-苄氧基）苯基胺基] - 喹唑啉 -6-基} -丙烯酰胺 1.0g(2.23mmol)溶于 20mL乙酸乙酯 /三乙胺混合溶剂 (EA/Et3N=40/l)中， 于冰水浴下搅拌， 缓慢滴加 4mol/L的 HC1/1, 4-二氧六环溶 液（2mL)。 有黄色固体析出， 45min后停止搅拌， 过滤， 水洗， 干燥得黄绿色固 体 530mg(1.09mmol)。 经鉴别该化合物为 N- {4- [3-氯 -4- (3-氟-苄氧基）苯基胺 基] -喹唑啉 -6-基} -丙烯酰胺盐酸盐， 收率 49%。
MS: 449。 mp: 249- 252°C。 ¾-NMR (400MHz, CDC13+DMS0)： δ 8. 91 (IH, s) , 8. 76-8. 69 (2H, m) , 8. 01 (IH, d)， 7. 83 (2H, s)， 7. 68 (IH, dd)， 7. 46-7. 33 (2H, m)， 7. 34-7. 29 (2H, m)， 7. 23-7. 18 (2H, m)， 6. 51 (2H, d)， 6. 28 (IH, t) , 5. 61 (2H, s)。 实施例 3
N- {4- [3-氯 -4- (3-氟-苄氧基）苯基胺基] -喹唑啉 -6-基} -丙烯酰胺对甲苯 磺酸盐
将按照实施例 1所述方法制备的 N- {4- [3-氯 -4- (3-氟-苄氧基）苯基胺基] - 喹唑啉 -6-基} -丙烯酰胺 3g (6. 68mmol)溶于 50mL四氢呋喃 /甲醇的混合溶剂 (THF/CH30H=1/1)中， 向体系中缓慢滴加对甲苯磺酸（6eq， 7. 62g)的四氢呋喃 / 甲醇混合溶液（THF/CH30H=l/l) 24mL，在滴加过程中， 体系缓慢析出大量黄色固 体， 过滤， 固体水洗。 真空干燥得黄绿色固体 2. 93g (4. 72mmol)。 经鉴别该化 合物为 N- {4- [3-氯 -4- (3-氟-苄氧基）苯基胺基] -喹唑啉 -6-基- }丙烯酰胺对 甲苯磺酸盐， 收率 70%。
元素分析（C31H26C1FN405S)：
理论值： C : 59. 95%， H: 4. 22%, N: 9. 02%, S : 5. 16%
实测值： C : 60. 01%, H: 4. 22%, N: 8. 99%, S : 5. 13%
¾-NMR (400MHz, CDC13+DMS0)： δ 10. 78 (1H, s) 9. 07 (1Η, s) , 8. 89 (IH, s) , 8. 06-8. 04 (IH, d)， 7. 88-7. 84 (2H, t) , 7. 59-7. 57 (IH, d)， 7. 50-7. 44 (3H, dd) 7. 35-7. 30 (3H, m)， 7. 21-7. 16 (1H, t) , 7. 10-7. 08 (2H, d)， 6. 54-6. 48 (IH, dd) 6. 38-6. 34 (IH, d)， 5. 90-5. 87 (2H, d)， 2. 26 (3H, s)。 实施例 4
N- {4- [3-氯 -4- (3-氟-苄氧基）苯基胺基] -喹唑啉 -6-基} -丙烯酰胺草酸盐 将按照实施例 1所述方法制备的 N- {4- [3-氯 -4- (3-氟-苄氧基）苯基胺基] - 喹唑啉 -6-基卜丙烯酰胺 1. 0g (2. 23mmol)溶于 20mL甲醇中， 于冰水浴下搅拌， 缓慢滴加草酸（990mg)的甲醇溶液（2mL)， 有黄色固体析出， 45min后停止搅拌， 过滤， 水洗， 干燥得黄绿色固体 530mg (0. 9811111101 - {4- [3-氯-4- (3-氟-苄氧 基）苯基胺基] -喹唑啉 -6-基} -丙烯酰胺草酸盐， 收率 44%。
MS : 449。 mp: 253- 256°C。
¾-NMR (400MHz, CDC13+DMS0)： δ 9. 11 (IH, s) , 8. 76-8. 64 (2H, m) , 8. 01 (1H, d, J=2. 44Hz) , 7. 90 (2H, s)， 7. 71 (1H, dd， J=2. 56Hz, 8. 92Hz) , 7. 52-7. 41 (2H, m)， 7. 33-7. 26 (2H, m)， 7. 12-7. 05 (2H, m)， 6. 54 (2H, d)， 6. 12 (1H, t) , 5. 56 (2H, s) ， 2. 98 (6H, s) . 实施例 5
N- {4- [3-氯 -4- (3-氟-苄氧基）苯基胺基] -7-甲氧基-喹唑啉-6-基-} -丙 烯酰胺 （化合物 2)
Figure imgf000010_0001
4-氯 -2-胺基苯甲酸 10. 0g溶于 50ml甲酰胺， 回流反应 5h， 析出大量固体， 过滤干燥得 7-氯喹唑酮 11. 5g。 取 10. 0g喹唑酮， 冰浴下缓慢加入到浓硫酸和发 烟硝酸（1 : 1)混酸 40ml中，然后升温 90°C反应 3h， 体系澄清溶液，小心倾入 300ml 冰水中， 析出浅黄色固体， 过滤水洗， 再溶于热的冰醋酸中， 析出 6-硝基 -7- 氯喹唑酮晶体， 收集得产物 6. 50g。 取 4. 00g该产物与 15ml三氯氧磷一起回流反 应 2h， 倾入冰水中， 过滤干燥得 6-硝基 -4， 7-二氯喹唑啉中间体； 将之溶于 30ml 异丙醇中，加入 3. 00g 3-氯 -4- (间氟苄氧基） -苯胺回流反应 2h， 析出大量固体， 过滤真空干燥得 6-硝基 -7-氯 -4- [3-氯 -4- (3-氟-苄氧基）苯基胺基-喹唑啉固 体产物 3. 83g。
将上述产物与甲醇钠-甲醇体系反应， 生成 6-硝基 -7-甲氧基 -4- [3-氯 -4_ (3-氟-苄氧基）苯基胺基-喹唑啉； 接着以常规方法还原硝基， 再与丙烯酰 氯反应， 纯化后得标题产物。
¾-NMR (300MHz, CDC13)： δ 9. 80 (1H, s)， 9. 70 (1H, s)， 8. 91 (1H, s)， 8. 50 (1H, s) , 7. 98 (1H, d, J = 2. 44Hz) , 7. 69 (1H, dd， J = 2. 44Hz, 9. 16Hz) , 7. 51-7. 42 (1H, m)， 7. 39-7. 16 (5H, m)， 6. 75 (1H, q, J = 10. 06Hz, 16. 78Hz) , 6. 31 (1H, dd， J = 2. 14Hz, 7. 09Hz) , 5. 80 (1H, dd， J =2. 14Hz, 10. 06Hz) , 5. 27 (2H, s)， 4. 02 (3H, s)。
将所得产物按照实施例 2、 3、 4所述的方法， 分别制得化合物 2的盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 乙酸盐。 实施例 6: 体外肿瘤细胞抑制实验
将化合物 1、 2或其盐分别配制成 5个浓度梯度， 参照活细胞的改良 MTT方 法， 分别将 1X105个不同的肿瘤细胞， 如 A431(人表皮样鳞癌细胞， erbBl高表 达 /erbB2低表达）、 Calu-3 (人肺癌细胞， erbBl低表达 /erbB2高表达）、 BT-474(人乳腺癌细胞， erbBl低表达 /erbB2高表达）、 SKBR3 (人乳腺癌细胞， erbBl低表达 /erbB2高表达）、 SK0V3 (人卵巢癌细胞， erbBl低表达 /erbB2高表 达）悬液 lOOul接种于 96孔培养板内， 然后加入不同浓度药液 10ul， 使其达到终 浓度； 置 37°C湿性培养箱中， 72小时后取出培养板， 每孔再加 MTT， 继续培养 6hr， 加入 lOOul SDS终止液。 在自动酶标仪测定各孔光密度（0D)值， 计算出抑 制率， 并计算 50%抑制浓度 IC5。（单位 uM)。
结果表明： 化合物 1、 2对 erbBl高表达或 erbB2高表达的各肿瘤细胞株有良 好的抑制作用。
Figure imgf000011_0001
实施例 7: 荷瘤小鼠体内抑瘤实验
分别取生长良好的 A431实体瘤， 无菌条件下切割成 2-3mm大小的均匀小块， 用套管针在小鼠右腋皮下接种一块， 接种后 7日起开始给药， 连续经口灌胃 13 天， 接种后 23天脱颈处死动物， 解剖取瘤块， 称瘤重， 计算抑瘤率。 结果如下: 动物体重（g) 瘤重（g)
(去瘤后） 士 SD
空白对照
25ml/kg igX 13 22·40±2·81 1· 13±0· 18
(相应溶剂） 25 igX 13 23.05±1· 59 0.71 + 0.20** 37.25 化合物 1 50 igX 13 23. 35±1· 92 0. 51 + 0. 21** 54. 45
100 igX 13 24. 58±1· 23 0. 29±0· 12** 74. 30
25 igX 13 21. 58±2· 18 0. 79±0· 20** 29. 99 化合物 2 50 igX 13 22. 87 + 3. 96 0. 69 ±0· 17** 38. 67
100 igX 13 22. 13±1· 83 0. 64 ±0· 23** 43. 63 小鼠分别接种 ΒΤ- 474、 SKBR3、 SK0V3、 Calu- 3细胞， 连续经口灌胃 13天 (50mg/kg)， 按照相同试验方法， 计算抑瘤率。 结果如下：
Figure imgf000012_0001
结果表明： 化合物 1、 2对 EGFR高表达细胞株接种的荷瘤小鼠生长有良好的 抑制作用， 尤其对于 erbB2高表达细胞株， 如人乳腺癌细胞 BT-474接种的荷瘤 小鼠生长有良好的抑制作用。 实施例 8: 化合物对 Erb-B2磷酸化的抑制作用
人乳腺癌 BT474细胞调整到合适浓度， 接种于培养板， 经化合物处理 1.5小 时； 然后， 收集并裂解细胞， 定蛋白到相同的量。 蛋白变性后， 进行 SDS-PAGE, 转移到硝酸纤维素膜， 分别与抗磷酸化抗体（一抗）， 抗 β-tublin抗体（一抗）， 抗小鼠 IgG抗体（二抗）杂交， 最后用 ECL试剂盒检测， X光片曝光。 根据相应蛋 白条带的大小及密度， 评价化合物对 Erb-B2激酶的抑制程度。
结果如图 1所示： 与市售药物 IresSa(EGFR抑制剂）相比， 化合物 1和 2在 0.1 μ M和 1 μ Μ下具有更优的抑制活性。 实施例 9: 化合物 1片剂的制备
处方： 活性成分（化合物 1) 200g， 可压性淀粉 200g， 微晶纤维素 400g， 交 联聚乙烯吡咯烷酮 100g， 硬脂酸 80g， 滑石粉 20g。 按照上述处方， 将 N- {4- [3-氯 -4- (3-氟-苄氧基）苯基胺基] -喹唑啉 -6- 基} -丙烯酰胺和基本等重量的部分可压性淀粉或微晶纤维素一起粉碎混合， 使 API高度分散； 将混合物过 80目筛， 加入其他辅料混合均匀后， 直接压片， 压 得的片剂的硬度控制在 60-70牛顿 （N) 。
实施例 10: 化合物 1对甲苯磺酸盐胶囊的制备
处方： 活性成分（化合物 1对甲苯磺酸盐） 500g， 可压性淀粉 150g， 微晶纤 维素 300g， 交联聚乙烯吡咯烷酮 20g， 硬脂酸 20g， 滑石粉 10g。
按照上述处方， 将 N- {4- [3-氯 -4- (3-氟-苄氧基）苯基胺基] -喹唑啉 -6- 基} -丙烯酰胺对甲苯磺酸盐和基本等重量的部分可压性淀粉一起粉碎， 过 80目 筛，加入其他辅料混合均匀后，加入浓度为 70%的乙醇湿法制粒， 干燥， 整粒， 装入胶囊即得。 在本发明提及的所有文献 都在本申请中引用作为参考， 就如同每一篇文 献被单独引用作为参考那样。 此外应理解， 在阅读了本发明的上述讲授内容之 后， 本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改， 这些等价形式同样落于 本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

权 利 要 求
1. 一种如通式 I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中 的应用，
Figure imgf000014_0001
(I)
其中， ！？为^ 甲基、 甲氧基或乙氧基。
2. 如权利要求 1所述的应用， 其中！？为^
3. 如权利要求 1所述的应用， 其中 R为甲氧基。
4. 如权利要求 1所述的应用， 其中所述肿瘤为表皮生长因子受体高度表达 的肿瘤类型。
5. 如权利要求 4所述的应用， 其中所述肿瘤为 erb-Bl和 /或 erb-B2受体高 度表达的肿瘤类型。
6. 如权利要求 5所述的应用， 其中所述肿瘤为 erb-Bl和 /或 erb-B2高度表 达的肺癌、 卵巢癌、 或乳腺癌。
7. 一种治疗肿瘤的方法， 其特征在于， 包括步骤： 给予需要治疗的哺乳 动物对象应用 0. l-50mg/kg体重 /天的式 I化合物或其药学上可接受的盐，
Figure imgf000014_0002
(I)
其中， 1?为11、 甲基、 甲氧基或乙氧基。
8. 如权利要求 7所述的方法， 其中所述肿瘤为表皮生长因子受体高度表达 的肿瘤类型。
9. 如权利要求 8所述的方法， 其中所述肿瘤为 erb-Bl和 /或 erb-B2受体高 度表达的肿瘤类型。
10. 如权利要求 9所述的方法， 其中所述肿瘤为 erb-Bl和 /或 erb-B2受体高 度表达的肺癌、 卵巢癌、 乳腺癌。
PCT/CN2008/071691 2007-07-20 2008-07-18 Utilisation d'un dérivé de 4-aniline quinazoline pour la préparation de médicaments WO2009012702A1 (fr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2008800252166A CN101932326A (zh) 2007-07-20 2008-07-18 4-苯胺喹唑啉衍生物的制药用途

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200710093962.6 2007-07-20
CN2007100939626A CN101347433B (zh) 2007-07-20 2007-07-20 4-苯胺喹唑啉衍生物的制药用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2009012702A1 true WO2009012702A1 (fr) 2009-01-29

Family

ID=40266515

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2008/071691 WO2009012702A1 (fr) 2007-07-20 2008-07-18 Utilisation d'un dérivé de 4-aniline quinazoline pour la préparation de médicaments

Country Status (2)

Country Link
CN (2) CN101347433B (zh)
WO (1) WO2009012702A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009140863A1 (zh) * 2008-05-21 2009-11-26 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及其制备方法和应用

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101838245B (zh) * 2010-05-21 2012-07-25 中国科学院上海有机化学研究所 喹唑啉衍生物或其药用盐、制备方法和用途
CN103058938A (zh) * 2011-10-18 2013-04-24 南京大学 4-苯胺喹唑啉类和取代肉桂酸的复合物及其制备方法与用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101003514A (zh) * 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
CN101245050A (zh) * 2007-02-14 2008-08-20 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101003514A (zh) * 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
CN101245050A (zh) * 2007-02-14 2008-08-20 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009140863A1 (zh) * 2008-05-21 2009-11-26 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及其制备方法和应用
US8507010B2 (en) 2008-05-21 2013-08-13 Shanghai Allist Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN101932326A (zh) 2010-12-29
CN101347433A (zh) 2009-01-21
CN101347433B (zh) 2012-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8044063B2 (en) Quinazoline derivatives useful as anti-tumor medicament
US6225318B1 (en) 4-aminoquinazolone derivatives
CA2218945C (en) 4-aminoquinazoline derivatives
JP6437820B2 (ja) キナゾリン誘導体、その製造方法、中間体、組成物及びその適用
CN103664802B (zh) 作为受体酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉类似物
JPH11504031A (ja) キナゾリン誘導体
CN111303123B (zh) 2-(2,4,5-取代苯胺基)嘧啶化合物及其应用
JP2002513009A (ja) Ｎ−（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンメシレートの無水物及び一水和物
KR101579148B1 (ko) 4-페닐아미노 퀴나졸린 유도체의 다형체, 그 제조 방법 및 용도
WO1997049689A1 (en) Bicyclic 4-aralkylaminopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
JP2011502141A (ja) 抗癌剤としての４‐（テトラゾール‐５‐イル）‐キナゾリン誘導体
JP5504460B2 (ja) ４−フェニルアミノキナゾリン誘導体の塩形態
WO2009012702A1 (fr) Utilisation d'un dérivé de 4-aniline quinazoline pour la préparation de médicaments
DE19911366A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN111362924B (zh) 氘代的嘧啶衍生物及其用途
JP2020526593A (ja) Ｎ−フェニル−２−アミノピリミジン類化合物の結晶形、塩形態及びその製造方法
WO2014071824A1 (zh) 4-氨基喹唑啉杂环化合物及其用途
CN112159392B (zh) 取代嘧啶化合物及其药物组合物和该化合物的用途
WO2008046242A1 (fr) Nouveaux dérivés quinazolines, leurs procédés de préparation et leurs utilisations
CN115594671B (zh) 苯并噻唑类衍生物及其制备方法和用途
CN113493436A (zh) 胺基取代吡啶衍生物及其制法和药物组合物与用途
AU7939101A (en) Intermediates for the preparation of 4-(substituted phenylamino)quinazoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200880025216.6

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08773218

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 08773218

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1