JP2022548067A - 細菌感染症を治療するためのペナム誘導体 - Google Patents

細菌感染症を治療するためのペナム誘導体 Download PDF

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Abstract

本明細書に記載の新規な鉄キレート化基共役のペナム誘導体は抗菌活性を示し、抗菌剤として、またはベータ－ラクタマーゼ阻害剤（ＢＬＩ）として用いることができ、それは他の抗菌剤との併用に価値がある。TIFF2022548067000174.tif2637

Description

本願は、２０１９年９月１１日付け出願の米国仮特許出願第６２／８９８,５９８号（発明の名称 「細菌感染症を治療するためのペナム誘導体」）の優先権を主張するものであり、その内容のすべてが出典明示により本明細書に組み込まれる。
本開示は、抗菌活性またはβ－ラクタマーゼ阻害活性を有する、ペナム化合物に、および該活性を有する医薬組成物に関する。
ペニシリン系抗生物質は、多くの細菌感染症に対して効果的である、現代医薬の中で非常に優れた医薬の一つである。市販のβ－ラクタム抗生物質は今日でもまだ広く使用されているが、それらの広範な使用に伴い、多くの型の細菌が耐性を持つように進化した。抗生物質耐性はヒトの健康に対して深刻な脅威を提示する（Neu, H.C.、1992. Science, 257 (5073)、1064-1073；Bassetti, M.ら、2017. Intensive care medicine, 43 (10), 1464-1475）。グラム陰性病原体での薬物耐性の向上は世界的に大きな課題となってきている。ＷＨＯは、２０１７年に、新たな抗生物質が急ぎ必要とされる、ヒトの健康に対して最大の脅威を示す１２種の病原体の一覧を優先順に公開した。その中でも、３種のカルバパネム耐性グラム陰性菌（Acinetobacter baumannii、Pseudomonas aeruginosaおよびEnterobacteriaceae）が重要な病原体として優先される。
本開示は、一般に、抗菌化合物として、またはベータ－ラクタマーゼ阻害剤（ＢＬＩ）として使用するのに価値があり、ベータ－ラクタム系抗菌剤の効能を強化または回復する、鉄キレート化基共役ペナム誘導体（iron chelating group conjugated penam derivatives）に関する。
β－ラクタマーゼによるβ－ラクタム系抗生物質の不活性化は、グラム陰性菌の病原体の中で最も広範な薬物耐性機構の一つである。世界的には数千種類の異なるβ－ラクタマーゼが同定されている。β－ラクタマーゼは、そのアミノ酸配列に基づいて、４つのクラス（Ambler分類）に分類され、そのうちのＡ、ＣおよびＤはセリンヒドロラーゼを、Ｂはメタロ－β－ラクタマーゼを包含する。
β－ラクタマーゼ阻害剤を開発してβ－ラクタムの抗菌活性を回復させる戦略は、抗生物質耐性を圧縮するのに成功した。図１は一群の代表的なβ－ラクタム環含有のβ－ラクタマーゼ阻害剤を示す。現在、β－ラクタム環含有のβ－ラクタマーゼ阻害剤である、クラブラン酸（１）、スルバクタム（２）、およびタゾバクタム（３）の３種類が細菌感染症の治療にて臨床的に使用されている。化合物（４、ＬＮ－Ｉ－２５５）、（５）および（６）などの鉄キレート化基を含有する化合物を含め、一連の６－アルケニルペナム系化合物が、β－ラクタマーゼ阻害活性を有すると報告されている（Buynak, J.D.ら、1999. Bioorganic & medicinal chemistry letters, 9（14）, 1997-2002；米国特許第８,２９９,０５１号（発行日：２０１２年１０月３０日））。また、鉄キレート剤としてヒドロキシルピリドン基を含有する、もう一つ別の鉄キレート化基を含有する化合物（７）も報告されている（Setti, E.L.ら、1995. The Journal of antibiotics, 48 (11), 1320-1329）。
外膜透過性の低さがグラム陰性菌の抗生物質耐性の主たる要因でもある（Tsai, Y.K.ら、2011. Antimicrobial agents and chemotherapy, 55（4）, 1485-1493）。薬物の透過性を高める方法の１つが、シデロフォア（siderophore）を模倣して鉄キレート化基を抗生物質と共役させることによる、グラム陰性菌の鉄取り込み経路を利用するものである（Mollmann, U.ら、2009. Biometals, 22（4）, 615-624）。シデロフォアは、細菌および真菌などの微生物によって分泌され、鉄を特定の受容体を介して細菌細胞に持ち込み成長を支持し得る、小型の高親和性の鉄キレート化化合物である（Neilands, J.B. 1995. Journal of Biological Chemistry, 270（45）, 26723-26726）。
鉄キレート化部分が抗生物質と共役することで、抗生物質の、特にグラム陰性菌のペリプラズム空間にて活性である、β－ラクタマム系抗生物質の活性を改善する、有望な解決方法であることが証明される。ＢＡＬ３００７２（８）は、多剤耐性（ＭＤＲ）のグラム陰性菌に対して活性を有する開発中のシデロフォア（ヒドロキシピリドン部分）の共役したモノバクタム（monobactam）である（Page, M.G.ら、2010. Antimicrobial agents and chemotherapy, 54（6）, 2291-2302）。セフィデロコール（Cefiderocol）（９）は、臨床試験の後期にある、鉄キレート化基（カテコール部分）共役のセファロスポリンである。セフィデロコールは、カルバペネム耐性菌株を含む、シュードモナス・アエルギノサ（Pseudomonas aeruginosa）およびアシネトバクター・バウマニ（Acinetobacter baumannii）に対して強力な抗菌活性を示した（Ito, A.ら、2016. Antimicrobial agents and chemotherapy, 60（12）, 7396-7401；Portsmouth, S.ら、2018. The Lancet Infectious Diseases, 18（12）, 1319-1328）。
スルバクタムは、最初はβ－ラクタマーゼ阻害剤として開発された。最近では、この化合物はアシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）感染症、特に多剤耐性菌株により惹起される感染症の治療に使用される。しかしながら、アシネトバクター・バウマンニのスルバクタムに対する耐性は、特にカルバペネム耐性臨床単離株にて一般的である（Karageorgopoulos, D.E.ら、2008. The Lancet infectious diseases, 8（12）, 751-762）。
従って、本開示は、鉄キレート化基共役のペナム誘導体に関する。該化合物は抗菌活性を示し、または抗生物質と組み合わせて用いるのに価値がある、ベータ－ラクタマーゼ阻害剤（ＢＬＩ）として使用され得る。本発明の１または複数の実施態様の詳細は本明細書に記載される。本発明の他の特徴、目的および利点は、特許請求の範囲を含む、以下の説明から明らかであろう。
代表的なβ－ラクタマーゼ阻害剤を示す。
本明細書に開示の好ましい実施態様に従って代表的な化合物を製造するための合成スキームである、スキームＡを示す。
本明細書に開示の好ましい実施態様に従って代表的な化合物を製造するための合成スキームである、スキームＢを示す。
本明細書に開示の好ましい実施態様に従って代表的な化合物を製造するための合成スキームである、スキームＣを示す。
本明細書に開示の好ましい実施態様に従って代表的な化合物を製造するための合成スキームを示す。 本明細書に開示の好ましい実施態様に従って代表的な化合物を製造するための合成スキームを示す。 本明細書に開示の好ましい実施態様に従って代表的な化合物を製造するための合成スキームを示す。 本明細書に開示の好ましい実施態様に従って代表的な化合物を製造するための合成スキームを示す。 本明細書に開示の好ましい実施態様に従って代表的な化合物を製造するための合成スキームを示す。 本明細書に開示の好ましい実施態様に従って代表的な化合物を製造するための合成スキームを示す。 本明細書に開示の好ましい実施態様に従って代表的な化合物を製造するための合成スキームを示す。 本明細書に開示の好ましい実施態様に従って代表的な化合物を製造するための合成スキームを示す。 本明細書に開示の好ましい実施態様に従って代表的な化合物を製造するための合成スキームを示す。 本明細書に開示の好ましい実施態様に従って代表的な化合物を製造するための合成スキームを示す。 本明細書に開示の好ましい実施態様に従って代表的な化合物を製造するための合成スキームを示す。 本明細書に開示の好ましい実施態様に従って代表的な化合物を製造するための合成スキームを示す。 本明細書に開示の好ましい実施態様に従って代表的な化合物を製造するための合成スキームを示す。 本明細書に開示の好ましい実施態様に従って代表的な化合物を製造するための合成スキームを示す。 本明細書に開示の好ましい実施態様に従って代表的な化合物を製造するための合成スキームを示す。
本開示はペナム誘導体およびそれらの抗微生物化合物またはベータ－ラクタマーゼ阻害剤（ＢＬＩ）としての使用に関する。
本明細書に開示の好ましいし実施態様は、一般式Ｉ：
Figure 2022548067000002
 ［式中、Ｒ１は、水素、医薬的に許容される塩を形成する剤、またはカルボン酸保護基等などのエステル残基であって、該エステルは体内にて容易に代謝されるか、または加水分解され、カルボキシレートを形成する、それらのエステルを包含し；
Ｙは、独立して、－Ｓ－、－ＳＯ－、および－ＳＯ２－より選択される基であり；
Ｌは、以下の基：
１）（Ｃ１－Ｃ８）アルキレン、
２）（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキレン、
３）アリーレン、
４）ヘテロアリーレン、
５）１ないし３個のヘテロ原子を含有し、所望により不飽和であってもよい（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキレン、
６）－Ｃ（＝Ｏ）－、
７）－Ｏ－、
８）－Ｓ（Ｏ）ｎ－（ｎは０、１、または２の整数である）、
９）－Ｎ（Ｒ２）－、
１０）－Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）－、
１１）－Ｃ＝Ｎ－、
のうちの１個、または２ないし５個の組み合わせより選択されるリンカー基であり、
ここでＲ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ８）アルキルオキシル、アリール、ヘテロアリール、または（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルより選択されるか；Ｒ３とＲ４は一緒になって結合手を形成してもよく、該リンカー基の炭素または窒素原子は、所望により、１ないし３個の置換基で置換されてもよく；
Ｚは、
Figure 2022548067000003
 または
Figure 2022548067000004
 より選択される少なくとも２個のヒドロキシル基を有する鉄キレート化部分であり；
ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、アミノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールより選択される基であるか；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の３種の置換基のうちの２個は、所望により一緒になって、所望により置換されてもよい、５－８員の環を形成してもよい］
で示される、一連のペナム誘導体、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、重水素交換の化合物を包含する。
上記の一般式Ｉで示されるペナム誘導体のさらに好ましい実施態様にて、Ｙは－ＳＯ２－である。
上記の一般式Ｉで示されるペナム誘導体のさらに好ましい実施態様にて、Ｌは：
－ＣＨ＝Ｎ－Ｎ（Ｒ２）－Ｘ－、
－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２）－Ｘ－、
－ＣＨ＝Ｎ－Ｏ－Ｘ－、
－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）－Ｘ－、
－ＣＨ２Ｎ（Ｒ２）－Ｘ－、
Figure 2022548067000005
 より選択され、
ここでＸは：
ｉ）（Ｃ１－Ｃ８）アルキレン、
ｉｉ）（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキレン、
ｉｉｉ）（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキレン、
ｉｖ）アリーレン、
ｖ）ヘテロアリーレン、
ｖｉ）－Ｏ－、
ｖｉｉ）－Ｎ（Ｒ２）－、および
ｖｉｉｉ）－Ｃ（Ｏ）－
より選択される１～５個の基の組み合わせより選択され、
ここでＲ２は上記されるとおりである。
上記の一般式Ｉで示されるペナム誘導体のさらに好ましい実施態様にて、Ｚは：
Figure 2022548067000006
Figure 2022548067000007
 より選択される。
ペナム誘導体のさらに好ましい実施態様は下記の表１にて同定される。
表１
Figure 2022548067000008
Figure 2022548067000009
Figure 2022548067000010
Figure 2022548067000011
Figure 2022548067000012
Figure 2022548067000013
Figure 2022548067000014
Figure 2022548067000015
Figure 2022548067000016
Figure 2022548067000017
Figure 2022548067000018
Figure 2022548067000019
Figure 2022548067000020
Figure 2022548067000021
Figure 2022548067000022
Figure 2022548067000023
Figure 2022548067000024
Figure 2022548067000025
本明細書にて使用される用語および語句は、当該分野にて知られる意義および定義を有する。より一般的に使用される語句のいくつかを下記にさらに詳細に記載する。
種々の炭化水素を含有する部分の炭素原子の数量は、その部分の炭素原子の最小数および最大数を指定する接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞Ｃｉ－Ｃｊは、整数「ｉ」～整数「ｊ」のその両端を含む炭素原子の部分を示す。かくして、例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、１～６個のその両端を含む炭素原子のアルキルをいう。
本明細書にて使用される「アルキル」なる語は、飽和した直鎖または分岐鎖の炭化水素基の一価の基をいう。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、tert－ブチル、ネオペンチル、およびｎ－ヘキシルが含まれる。本発明のアルキル基は所望により置換されてもよい。本発明の好ましいアルキル基は１～８個の炭素を有する。本発明のアルキル基は所望により置換されてもよい。
本明細書にて使用される「アルケニル」なる語は、少なくとも１個のＣ＝Ｃ二重結合を有する不飽和の直鎖または分岐鎖の炭化水素基の一価の基をいう。アルケニル基の例には、アリルまたはプロぺニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル等が含まれる。本発明のアルケニル基は所望により置換されてもよい。
本明細書にて使用される「アルキニル」なる語は、少なくとも１個のＣ≡Ｃ三重結合を有する不飽和の直鎖または分岐鎖の炭化水素基の一価の基をいう。アルキニル基の例には、プロパルギル、ブチニル、イソブチニル、ペンチニル等が含まれる。本発明のアルキニル基は所望により置換されてもよい。
本明細書にて使用される「アルキレン」、「アルケニレン」または「アルキニレン」なる語は、上記で定義した、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基の二価の基をいう。アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ｎ－ブチレン、イソブチレン、ｎ－ヘキシレン等が含まれる。アルケニレン基の例には、エテニレン、プロペニレン等が含まれる。アルキニレン基の例には、エチニレン、プロピニレン等が含まれる。本発明の「アルキレン」、「アルケニレン」または「アルキニレン」基は所望により置換されてもよい。
本明細書にて使用される「アルキルアミノ」なる語は、１個の水素原子がアルキル基で置換されたアミノ基（－ＮＨ２）をいう。アルキルアミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、およびイソプロピルアミノが含まれる。
本明細書にて使用される「アルコキシ」なる語は、酸素原子と結合した、上記にて定義されるアルキル基をいう。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、tert－ブトキシ、ネオ－ペントキシおよびｎ－ヘキシルオキシが含まれる。本発明のアルコキシ基は所望により置換されてもよい。
本明細書にて使用される「アリール」なる語は、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルを含む、炭素環式芳香族基の一価の基をいう。本発明のアリール基は所望により置換されてもよい。
本明細書にて使用される「アリーレン」なる語は、フェニレンなどの所望により置換されてもよい、上記に定義されたアリール基の二価の基をいう。
本明細書にて使用される「シクロアルキル」なる語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどの３～８個の炭素を有する飽和した炭素環基の一価の基をいう。本発明のシクロアルキル基は所望により置換されてもよい。
本明細書にて使用される「シクロアルキレン」なる語は、３～８個の炭素を有する飽和した炭素環基の二価の基をいう。本発明のシクロアルキレン基は所望により置換されてもよい。
本明細書にて使用される「ハロゲン」または「ハライド」なる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子をいい、「ハロ」なる語は、置換基としての－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、および－Ｉをいう。
本明細書にて使用される「ヘテロアリール」なる語は、少なくとも１個の環原子が酸素、硫黄および窒素からなる群より選択され、残りの環原子が炭素である、５または６個の環原子を有する環状芳香族基をいう。本発明のヘテロアリール基には、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キノリン、チアゾール、１,３,４－チアジアゾール、トリアゾール、およびテトラゾールより誘導される基が含まれる。本発明のヘテロアリール基は所望により置換されてもよい。
本明細書にて使用される「ヘテロアリーレン」なる語は、少なくとも１個の環原子が酸素、硫黄および窒素からなる群より選択され、残りの環原子が炭素である、５または６個の環原子を有する二価の環状芳香族基をいう。ヘテロアリーレン基は所望により置換されてもよい。
本明細書にて使用される「ヘテロ原子」なる語は、酸素、窒素または硫黄原子をいう。
本明細書にて使用される「ヘテロシクロアルキル」なる語は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１または複数のヘテロ原子を有する非芳香族の５員、６員、７員または８員の環または二または三環基をいい、ここで各５員環は０ないし１個の二重結合を有し、各６員環は０ないし２個の二重結合を有する。窒素および硫黄のヘテロ原子は所望により酸化されてもよく、窒素のヘテロ原子は所望により四級化されてもよく、上記したヘテロ環式環のいずれもアリールまたはヘテロアリール環と縮合され得る。代表的なヘテロシクロアルキルには、限定されないが、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、モルホリニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフラニルが含まれる。本発明のヘテロシクロアルキル基は、所望により、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、－ＣＯ２－アルキル、－ＣＯ２－アリール、－ＣＯ２－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－アリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ヘテロアリール、－ＯＣ（Ｏ）－アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－アリール、－ＯＣ（Ｏ）－ヘテロアリール、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－アリール、－ＯＣＯＮＨ－ヘテロアリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－ヘテロアリール、－ＮＨＣＯ２－アルキル、－ＮＨＣＯ２－アリール、－ＮＨＣＯ２－ヘテロアリール、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－ヘテロアリール、－ＳＯ２－アルキル、－ＳＯ２－アリール、－ＳＯ２－ヘテロアリール、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨ－アルキル、－ＳＯ２ＮＨ－アリール、－ＳＯ２ＮＨ－ヘテロアリール、－アルキル、－シクロアルキル、－シクロヘテロアルキル、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－アリール、－ヘテロアリール、－ベンジル、－ベンジルオキシ、－アリールオキシ、－ヘテロアリールオキシ、－アルコキシ、－メトシメトキシ、－メトキシエトキシ、－アミノ、－ベンジルアミノ、－アリールアミノ、－ヘテロアリールアミノ、－アルキルアミノ、－チオ、－アリールチオ、－ヘテロアリールチオ、－ベンジルチオ、－アルキルチオ、または－メチルチオメチルより独立して選択される１、２または３個の置換基で所望により置換されてもよい
本明細書にて使用される「ヘテロシクロアルキレン」なる語は、上記にて定義した二価のヘテロシクロアルキル基をいう。本発明のヘテロシクロアルキレン基は所望により置換されてもよい。
本明細書にて使用される「ヒドロキシル」なる語は、－ＯＨをいう。
本明細書にて使用される「置換され」なる語は、１または複数の置換基が共有結合していることをいう。
本明細書にて使用される「プロドラッグ」なる語は、毒性、刺激性、アレルギー反応等が許容可能でヒトおよび動物に使用するのに適し、合理的な利益対リスク比に見合った、その意図する使用に効果的な、本発明の化合物のプロドラッグをいう。本明細書にて使用される「プロドラッグ」なる語は、インビボにて上記で定義される親化合物に変換され得る化合物を示す。
本明細書にて使用される「塩」なる語は、毒性、刺激性、アレルギー反応等が許容可能でヒトおよび動物に使用するのに適しており、合理的な利益対リスク比に見合った、それらの塩をいう。医薬的に許容される塩は当該分野にて周知である。該塩は、本発明の化合物を酸または塩基（医薬的に許容される塩を形成する剤）と反応させることにより製造されるか、または最終の単離工程の間に系内にて製造され得る。医薬的に許容される塩の例は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等などの無機塩基で形成される酸基の塩である。医薬的に許容される塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸で形成されるアミノ基の塩である。他の金属塩には、リチウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムが含まれる。さらなる医薬的に許容される塩には、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネート、およびアリールスルホネートなどの対イオンとで形成されるアンモニウムカチオンが含まれる。
本明細書にて使用される「溶媒和物」なる語は、溶媒が分子形態にて結合している、すなわち、溶媒が配位結合しており、例えば式：Ｒ・（溶媒）（式中、Ｒは本明細書にて開示される化合物である）で表すことのできる、化合物をいう。所定の化合物は、例えば、一溶媒和物（Ｒ・（溶媒））、あるいは例えば、二溶媒和物（Ｒ・２（溶媒））、三溶媒和物（Ｒ・３（溶媒））等を含む多溶媒和物（Ｒ・ｎ（溶媒））（ここで、ｎは１より大きい整数である）、または例えば、Ｒ・ｎ／２（溶媒）、Ｒ・ｎ／３（溶媒）、Ｒ・ｎ／４（溶媒）等（ここで、ｎは整数である）などのヘミ溶媒和物を含め、１以上の溶媒和物を形成し得る。本明細書での溶媒には、混合溶媒、例えば、メタノール／水が含まれ、このように、溶媒和物はその溶媒和物中に１または複数の溶媒が組み込まれていてもよい。
本明細書にて使用される「重水素交換化合物」なる語は、その中に含まれる１または複数の水素原子が重水素原子と置き換えられている化合物をいう。重水素化化合物は、重水素化オキシドを用いる反応にて化学的に、または細菌などの生物を重水素オキシド含有の培地中にて増殖させるか、または植物を水源を重水素オキシドと置き換えて成長させることで生物学的に製造され得る。
本明細書にて使用される「医薬的に許容される塩を形成する剤」なる語は、本発明の化合物と反応して医薬的に許容される塩を形成し得る、酸または塩基をいう。塩基の例は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、またはリン酸ナトリウムなどの無機塩基、およびピリジン、トリエチルアミン、またはＮ,Ｎ－ジイソプロピルメチルアミンなどの有機塩基である。酸の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸である。
分子式は同じであるが、それらの原子の結合の特性または順序、あるいはそれらの原子の空間での配置が異なる化合物は「異性体」と称される。原子の空間での配置が異なる異性体は「立体異性体」と称される。相互の鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、互いに重ね合わせることのできない鏡像である異性体を「エナンチオマー」と称する。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、炭素原子が４種の異なる基と結合している場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーはその非対称中心の絶対配置によって特徴付けられ、CahnおよびPrelogのＲ－およびＳ－配列規則に従って記載されるか、または分子が偏光面を回転させる方法によって記載され、デキストロロタトリーまたはレボロタトリー（すなわち、各々、（＋）または（－）－異性体）と称される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、またはその混合物として存在し得る。エナンチオマーを等割合で含有する混合物は「ラセミ混合物」と称される。本発明の化合物は、１または複数の不斉中心を有してもよく；従って、かかる化合物は、個々の（Ｒ）－または（Ｓ）－立体異性体として、またはその混合物として生成され得る。特記されない限り、明細書および特許請求の範囲での特定の化合物の記載または名称は、個々のエナンチオマーを、およびその逆でその混合物、ラセミ体を包含するものとする。
「医薬的に許容される担体」とは、一般に安全で、毒性がなく、生物学的に、またはそれ以外の点でも望ましい、医薬組成物を製造するのに有用である、担体を意味し、獣医使用、ならびにヒト医薬用途にて許容される担体を包含する。本明細書および特許請求の範囲にて使用される「医薬的に許容される担体」は、一種の、および複数種の両方のかかる担体を包含する。
疾患を「治療する」または疾患の「治療」は、疾患を防止すること、すなわち、該疾患に曝されるか、または該疾患に罹りやすくするが、該疾患の症状を未だに経験していないか、表示していない哺乳動物にて、疾患の臨床症状を発症させないようにすること；疾患を阻害すること、すなわち、該疾患またはその臨床症状の発症を阻止または低減すること；あるいは該疾患を緩和すること、すなわち該疾患またはその臨床症状の退縮を惹起することを包含する。
「治療的に効果的な量」は、疾患を治療するために哺乳動物に投与された場合、該疾患に対してかかる治療を行うのに十分である、化合物の量を意味する。「治療的に効果的な量」は、化合物、疾患およびその重篤度、ならびに治療される哺乳動物の年齢、体重等に応じて変化するであろう。
本発明の化合物は、一般に、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名法に従って命名される。当業者に周知の略語が用いられてもよい（例えば、フェニルについては「Ｐｈ」、メチルについては「Ｍｅ」、エチルについては「Ｅｔ」、時間については「ｈ」および室温については「ｒｔ」）。
本明細書に記載の好ましい実施態様の化合物は、その合成スキームと関連して、より理解され得る。図２～４に示されるスキームＡ～Ｃの合成操作は、説明を目的とするであり、発明の範囲を限定するものではない。本発明の化合物が、適切な試薬、溶媒または触媒の置き換え、反応順序の変更、および保護基の変換を含むが、これらに限定されない、種々の合成経路で製造され得ることは、当業者に明らかであろう。
図２に示されるスキームＡは、本明細書に記載の式Ｉのペナム誘導体の化合物の好ましい実施態様の製造を示す。（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－ホルミル－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド（１Ａ、米国特許第５６８６４４１号にて報告される合成）は、（１Ａ）を異なる鉄キレート化部分を有するヒドラジドまたは置換ヒドラジド（２Ａ）と縮合反応を介して反応させることで化合物（３Ａ）を得ることができる、出発材料として重要なアルデヒドである。一連の式Ｉの化合物（４Ａ）は（３Ａ）の保護基を脱保護することにより合成され得る。
図３に示されるスキームＢは、本明細書に開示の式Ｉのペナム誘導体の化合物の好ましい実施態様の他のセットの製造を説明する。（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－ベンズヒドリル－３－メチル－３－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド（３Ｂ）は、（１Ｂ）（Hyodo, A.ら、1996. The Journal of Antibiotics, 49 (9), 944-946で報告される既知の化合物）を４－ニトロフェニルカルボノクロリデート（２Ｂ）と置換反応を介して反応させることで製造される。化合物（３Ｂ）は、次の工程のために脱離基を有する重要な中間体であり（３Ｂ様化合物の合成はU.S.Pat.２０１０／９９５４Ａ１；米国特許第８２９９０５１号Ｂ２；U.S.Pat.２０１３／７９３１８Ａ１；米国特許第８５７５１４４号Ｂ２を参照のこと）、（３Ｂ）の数種の求核化合物（４Ｂ）との置換反応を介して反応させることで化合物（５Ｂ）を得ることができる。化合物（４Ｂ）は鉄キレート化部分を有するヒドラジドまたは置換ヒドラジド；鉄キレート化部分を有する第１アミン、第２アミンまたは環状アミより選択される。一連の式Ｉ（６Ｂ）の化合物は（５Ｂ）の保護基の脱保護を介して合成され得る。
図４に示されるスキームＣは、本明細書に開示の式Ｉのペナム誘導体の化合物の好ましい実施態様のさらに別のセットの製造を説明する。（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－ベンズヒドリル－３－（（Ｅ）－（ヒドロキシイミノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド（１Ｃ）（Phillips, O.A.ら、2005. Bioorganic & medicinal chemistry, 13（8）, 2847-2858にて報告される既知の化合物）をＮＣＳと反応させ、（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－ベンズヒドリル－３－（（Ｚ）－クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド（２Ｃ）を得る。（２Ｃ）と（３Ｃ）との環化反応で、中間体の化合物（４Ｃ）を得る。（３Ｃ）は鉄キレート化部分を有するアルケンまたはアルキンである。一連の式Ｉの化合物（５Ｃ）は（４Ｃ）の保護基を脱保護することで合成され得る。
本明細書に記載の好ましい実施態様はまた、式Ｉの医薬的に効果的な量のペナム誘導体の化合物を、医薬的に許容される担体と組み合わせて、所望により他の抗菌剤と組み合わせて含む、医薬組成物を包含する。
本明細書に記載の好ましい実施態様はまた、式Ｉの医薬組成物を投与することで治療を必要とする対象にて微生物感染を治療または予防する方法を包含する。
本発明の医薬組成物の好ましい実施態様は、１または複数の医薬的に許容される担体を用いて処方された、本明細書に記載の治療的に効果的な量のペナム誘導体の化合物を含む。例えば、注射用製剤または滅菌注射液；経直腸または経膣投与用組成物；経口投与用液剤または固形剤形；局所または経皮投与用剤形；散剤およびスプレーが挙げられる。
本明細書に記載のペナム誘導体の化合物を用いる治療方法によれば、細菌感染症は、ヒトまたは動物などの患者において、所望の治療的効果を達成するのに必要な量および時間にわたって、治療的に効果的な量の本発明の化合物を該患者に投与することによって、治療または予防される。
本発明の化合物の好ましい実施態様は、上記で特定した式Ｉのペナム誘導体である。１の態様にて、本発明の化合物は数個の非対称的および幾何学的中心を含有する。いくつかの場合で、１または複数の非対称的および幾何学的中心はそれらの逆の構成に変換され得る。これらの立体異性体は本発明の範囲内にある。実施例は、単に説明を目的とするに過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
本明細書で使用される略語は当業者に既知の意味を有する。具体的には、Ａｃはアセチル基を表し、Ｂｏｃはｔ－ブトキシカルボニル基を表し、Ｂｎはベンジル基を表し、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を表し、ＤＣＭはジクロロメタンを表し、ＤＭＡＰは４－Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノピリジンを表し、ＤＭＦはＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミドを表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し、ＥＤＣＩは１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド・塩酸塩を表し、Ｅｔはエチル基を表し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し、ＥｔＯＨはエタノールを表し、ＨＯＢＴは１－ヒドロキシベンゾトリアゾールを表し、Ｍｅはメチル基を表し、ＮＣＳはＮ－クロロスクシンイミドを表し、ＮＭＭはＮ－メチルモルホリンを表し、ＯＭｅはメトキシル基を表し、ＰＥは石油エーテルを表し、ＰＭＢはパラ－メトキシルベンジルを表し、Ｐｈはフェニル基を表し、Ｐｒはプロピル基を表し、ＴＥＡはトリエチルアミンを表し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表す。以下の略語も使用される：ミリモル（ｍｍｏｌ）、ミリリットル（ｍＬ）、ミリグラム（ｍｇ）、マイクロリットル（μＬ）、マイクログラム（μｇ）。
（実施例）
以下の実施例は、種々の化合物をどのように製造するか、本発明の様々な方法をどのように行うかを記載し、単なる例示として解釈されるべきであり、いかなる方法であっても何であれ先の開示を限定するものではない。当業者は、試薬に関しても、反応条件および技法に関しても操作からの適切な変形を理解するであろう。
実施例１
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000026
図５はこの化合物を製造するための合成スキームを示す。
工程１：（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（（Ｅ）－（２－（２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド
（３Ｒ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－ホルミル－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド（１.７ｇ、４.１ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジド（０.８７ｇ、４.３ミリモル）を添加した。該混合物を室温で６時間撹拌した。次に溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）に付して精製し、表記生成物（１.０ｇ、収率４１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝５９８（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（（Ｅ）－（２－（２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド（１.０ｇ、１.７ミリモル）のｍ－クレゾール（５ｍＬ）中溶液を５０℃で５時間撹拌した。該溶液をＰＥ（１０ｍＬ）中に注いだ。濾過して得られた固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）に付して精製し、白色の固体（４００ｍｇ、収率５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２.１０（ｓ，Ｈ）、１０.２０（ｓ，１Ｈ）、９.４１（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.１２（ｓ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，１Ｈ）、６.６２（ｓ，１Ｈ）、５.３０（ｄ，１Ｈ）、５.０１（ｓ，１Ｈ）、３.７４（ｔ，３Ｈ）、３.３１（ｍ，１Ｈ）、２.２０（ｓ，１Ｈ）、１.６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－メチル－７－オキソ－３－（（Ｅ）－（２－（２,３,４－トリヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000027
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに２,３,４－トリヒドロキシベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.８４（ｂｒ，１Ｈ）、１２.０８（ｓ，１Ｈ）、１２.０５（ｓ，１Ｈ）、９.７９（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，１Ｈ）、６.３９（ｄ，１Ｈ）、５.２８（ｄ，１Ｈ）、４.９０（ｓ，１Ｈ）、３.７２（ｄｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，１Ｈ）、１.６１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）－２－メチルヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000028
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに２－クロロ－３,４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.８１（ｂｒ，１Ｈ）、９.９８（ｓ，１Ｈ）、９.１９（ｓ，１Ｈ）、７.４４（ｓ，１Ｈ）、６.７５（ｄ，１Ｈ）、６.６１（ｄ，１Ｈ）、５.１６（ｄ，１Ｈ）、４.６８（ｄ，１Ｈ）、４.５７（ｓ，１Ｈ）、４.５４（ｄ，１Ｈ）、３.６１（ｄｄ，１Ｈ）、３.３１（ｓ，３Ｈ）、３.２６（ｄｄ，１Ｈ）、１.６１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２,５－ジクロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000029
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに２,５－ジクロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.８８（ｂｒ，１Ｈ）、１２.１３（ｓ，１Ｈ）、１０.０８（ｂｒ，２Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.１５（ｓ，１Ｈ）、５.２９（ｄ，１Ｈ）、４.９０（ｓ，１Ｈ）、３.７８（ｄｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，１Ｈ）、１.６１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000030
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３.８４（ｂｒ，１Ｈ）、１１.９２（ｓ，１Ｈ）、９.６９（ｓ，１Ｈ）、９.２７（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.３４（ｓ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，１Ｈ）、６.８２（ｄ，１Ｈ）、５.２８（ｄ，１Ｈ）、４.９０（ｓ，１Ｈ）、３.７２（ｄｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，１Ｈ）、１.６１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－メチル－７－オキソ－３－（（Ｅ）－（２－（３,４,５－トリヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000031
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに３,４,５－トリヒドロキシベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.７９（ｂｒ，１Ｈ）、１１.９０（ｓ，１Ｈ）、９.２１（ｓ，２Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、６.９０（ｓ，２Ｈ）、５.２８（ｄ，１Ｈ）、４.９０（ｓ，１Ｈ）、３.７２（ｄｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，１Ｈ）、１.６１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（３,４－ジヒドロキシベンゾイル）－２－メチルヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000032
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに３,４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.８３（ｂｒ，１Ｈ）、９.５４（ｓ，１Ｈ）、９.１１（ｓ，１Ｈ）、７.４２（ｓ，１Ｈ）、７.１３（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，１Ｈ）、６.７１（ｄ，１Ｈ）、５.１６（ｄ，１Ｈ）、４.６８（ｄ，１Ｈ）、４.５７（ｓ，１Ｈ）、４.５４（ｄ，１Ｈ）、３.６１（ｄｄ，１Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）、３.２６（ｄｄ，１Ｈ）、１.６１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－ヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000033
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに２－ヒドロキシ－３－メチルベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.８４（ｂｒ，１Ｈ）、１２.３８（ｓ，１Ｈ）、１２.３２（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，１Ｈ）、８.８６（ｔ，１Ｈ）、５.２９（ｄ，１Ｈ）、４.９０（ｓ，１Ｈ）、３.７８（ｄｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，１Ｈ）、２.１８（ｓ，３Ｈ）、１.６１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－ヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000034
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに２－ヒドロキシベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.８４（ｂｒ，１Ｈ）、１２.０９（ｓ，１Ｈ）、１１.５２（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，１Ｈ）、７.４８（ｔ，１Ｈ）、６.９７（ｄｄ，２Ｈ）、５.２９（ｄ，１Ｈ）、４.９０（ｓ，１Ｈ）、３.７８（ｄｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，１Ｈ）、１.６１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－ブロモ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000035
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに２－ブロモ－３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.８２（ｂｒ，１Ｈ）、１１.９７（ｓ，１Ｈ）、１０.２１（ｓ，１Ｈ）、９.３８（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，２Ｈ）、５.２９（ｄ，１Ｈ）、４.９０（ｓ，１Ｈ）、３.７８（ｄｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，１Ｈ）、１.６１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－メチル－７－オキソ－３－（（Ｅ）－（２－（２,３,６－トリクロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000036
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに２,３,６－トリクロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.９１（ｂｒ，１Ｈ）、１２.３７（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、５.１４（ｄ，１Ｈ）、５.００（ｓ，１Ｈ）、３.７８（ｄｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，１Ｈ）、１.６１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－イソニコチノイルヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000037
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりにイソニコチノヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.７６（ｂｒ，１Ｈ）、１２.４２（ｓ，１Ｈ）、８.７９（ｄ，２Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，２Ｈ）、５.２３（ｄ，１Ｈ）、４.８９（ｓ，１Ｈ）、３.７３（ｄｄ，１Ｈ）、３.３２（ｄｄ，１Ｈ）、１.６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－メチル－３－（（Ｅ）－（２－ニコチノイルヒドラゾノ）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000038
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりにニコチノヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.７６（ｂｒ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，２Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.２２（ｂｒ，１Ｈ）、７.０２（ｔ，１Ｈ）、６.５５（ｓ，１Ｈ）、５.２３（ｄ，１Ｈ）、４.８９（ｓ，１Ｈ）、３.７３（ｄｄ，１Ｈ）、３.３２（ｄｄ，１Ｈ）、１.６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２,６－ジクロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000039
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに２,６－ジクロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４.００（ｂｒ，１Ｈ）、１２.１５（ｓ，１Ｈ）、１０.４０（ｓ，１Ｈ）、１０.１３（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、６.８８（ｓ，１Ｈ）、５.２９（ｄ，１Ｈ）、４.９０（ｓ，１Ｈ）、３.７８（ｄｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，１Ｈ）、１.６１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－フルオロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000040
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに２－フルオロ－３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.８９（ｂｒ，１Ｈ）、１１.８８（ｓ，１Ｈ）、１０.１２（ｓ，１Ｈ）、９.３３（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、６.９８（ｓ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，１Ｈ）、５.２９（ｄ，１Ｈ）、４.９０（ｓ，１Ｈ）、３.７８（ｄｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，１Ｈ）、１.６１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（３,４－ジヒドロキシ－２－メチルベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000041
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに３,４－ジヒドロキシ－２－メチルベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.６９（ｂｒ，１Ｈ）、１１.８３（ｓ，１Ｈ）、９.７３（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，１Ｈ）、６.６７（ｄｄ，１Ｈ）、５.２８（ｓ，１Ｈ）、４.８５（ｓ，１Ｈ）、３.７８（ｄｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，１Ｈ）、２.１７（ｓ，３Ｈ）、１.６１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－メチル－７－オキソ－３－（（Ｅ）－（２－ピコリノイルヒドラゾノ）メチル）－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000042
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりにピコリノヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.７９（ｂｒ，１Ｈ）、１２.５１（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，１Ｈ）、８.０６（ｔ，１Ｈ）、７.６９（ｔ，１Ｈ）、５.２３（ｄ，１Ｈ）、４.８９（ｓ，１Ｈ）、３.７３（ｄｄ，１Ｈ）、３.３２（ｄｄ，１Ｈ）、１.６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－メチル－７－オキソ－３－（（Ｅ）－（２－（ピリミジン－５－カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000043
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりにピリミジン－５－カルボヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.７５（ｂｒ，１Ｈ）、９.３５（ｓ，１Ｈ）、９.０９（ｄ，１Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，１Ｈ）、５.２３（ｄ，１Ｈ）、４.８９（ｓ，１Ｈ）、３.７３（ｄｄ，１Ｈ）、３.３２（ｄｄ，１Ｈ）、１.６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－メチル－７－オキソ－３－（（Ｅ）－（２－（ピラジン－２－カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000044
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりにピラジン－２－カルボヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.８３（ｂｒ，１Ｈ）、９.２２（ｄ，１Ｈ）、８.９１（ｄ，１Ｈ）、８.７８（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、５.２３（ｄ，１Ｈ）、４.８９（ｓ，１Ｈ）、３.６７（ｄｄ，１Ｈ）、３.３１（ｄｄ，１Ｈ）、１.６１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２０
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－（３,４－ジヒドロキシフェニル）アセチル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000045
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに２－（３,４－ジヒドロキシ－２－メチルフェニル）アセトヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.７３（ｂｒ，１Ｈ）、１１.８１（ｓ，１Ｈ）、８.８７（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、６.６８（ｄ，１Ｈ）、６.６１（ｄｄ，１Ｈ）、６.５１（ｄｄ，１Ｈ）、５.２８（ｄ，１Ｈ）、４.９０（ｓ，１Ｈ）、３.７２（ｄ，１Ｈ）、３.６１（ｄｄ，１Ｈ）、３.３１（ｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，１Ｈ）、１.６１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２１
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（（Ｒ）－２－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３,４－ジヒドロキシフェニル）プロパノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000046
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジド
の代わりに（Ｒ）－tert－ブチル （３－（３,４－ジヒドロキシ－２－メチルフェニル）－１－ヒドラジニル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.７５（ｂｒ，１Ｈ）、１１.６２（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｂｒ，２Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，１Ｈ）、６.５１（ｄ，１Ｈ）、５.２８（ｄ，１Ｈ）、４.９０（ｓ，１Ｈ）、３.７２（ｄ，１Ｈ）、３.６１（ｄｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，１Ｈ）、４.８０（ｍ，１Ｈ）、３.７１（ｂｒ，１Ｈ）、２.７４（ｍ，１Ｈ）、２.５９（ｄ，１Ｈ）、１.６１（ｓ，３Ｈ）、１.１０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２２
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（３－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000047
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに３－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２.１１（ｓ，Ｈ）、１０.２０（ｓ，１Ｈ）、９.４１（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.１０（ｓ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、６.８２（ｄ，１Ｈ）、６.６４（ｓ，１Ｈ）、５.２８（ｄ，１Ｈ）、５.０１（ｓ，１Ｈ）、３.７３（ｔ，３Ｈ）、３.３３（ｍ，１Ｈ）、２.２０（ｓ，１Ｈ）、１.６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２３
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000048
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２.１２（ｓ，Ｈ）、１０.２１（ｓ，１Ｈ）、９.４３（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、６.６０（ｓ，１Ｈ）、５.３３（ｄ，１Ｈ）、５.０４（ｓ，１Ｈ）、３.７５（ｔ，１Ｈ）、３.３６（ｍ，１Ｈ）、２.２３（ｓ，１Ｈ）、１.６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２４
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（３,６－ジフルオロピコリノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000049
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに３,６－ジフルオロピコリノヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.８７（ｂｒ，１Ｈ）、１２.４２（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｍ，１Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，１Ｈ）、７.２８（ｍ，１Ｈ）、５.２３（ｄ，１Ｈ）、４.８９（ｓ，１Ｈ）、３.７１（ｄｄ，１Ｈ）、３.３３（ｄｄ，１Ｈ）、１.６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２５
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（３－（３,４－ジヒドロキシフェニル）プロパノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000050
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに３－（３,４－ジヒドロキシ－２－メチルフェニル）プロパンヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.７６（ｂｒ，１Ｈ）、１１.６５（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｂｒ，２Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、６.６５（ｄ，１Ｈ）、６.６２（ｓ，１Ｈ）、６.４８（ｄ，１Ｈ）、５.２８（ｄ，１Ｈ）、４.９０（ｓ，１Ｈ）、３.７２（ｄ，１Ｈ）、３.３１（ｄｄ，１Ｈ）、２.７０（ｍ，３Ｈ）、２.４２（ｍ，１Ｈ）、１.６１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２６
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イル）アセチル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000051
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに２－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イル）アセトヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.７６（ｂｒ，１Ｈ）、９.９２（ｓ，１Ｈ）、９.３５（ｓ，１Ｈ）、６.６７（ｓ，１Ｈ）、６.６３（ｄ，１Ｈ）、６.８４（ｓ，１Ｈ）、５.９７（ｓ，２Ｈ）、５.１３（ｄ，１Ｈ）、４.８７（ｓ，１Ｈ）、３.８８（ｄｄ，１Ｈ）、３.３５（ｓ，２Ｈ）、３.２６（ｄｄ，１Ｈ）、３.２１（ｄｄ，１Ｈ）、１.６１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２７
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２,５－ジヒドロキシ－３,６－ジメチルベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000052
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに２,５－ジヒドロキシ－３,６－ジメチルベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９.６４（ｓ，１Ｈ）、８.９８（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、６.９７（ｓ，１Ｈ）、６.６８（ｓ，１Ｈ）、５.２４（ｓ，１Ｈ）、４.７０（ｔ，１Ｈ）、３.４６（ｍ，１Ｈ）、３.３２（ｓ，１Ｈ）、３.２１（ｍ，１Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.５３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２８
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２,３－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000053
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに２,３－ジヒドロキシベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２.１２（ｓ，Ｈ）、１０.２２（ｓ，１Ｈ）、９.４２（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.３３（ｔ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、６.６０（ｓ，１Ｈ）、５.３０（ｄ，１Ｈ）、５.０１（ｓ，１Ｈ）、３.７４（ｔ，１Ｈ）、３.３５（ｍ，１Ｈ）、１.６５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２９
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（４－ヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000054
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに４－ヒドロキシベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２.１２（ｓ，Ｈ）、１０.２０（ｓ，１Ｈ）、９.４０（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｍ，２Ｈ）、７.１１（ｓ，１Ｈ）、６.９１（ｍ，２Ｈ）、６.６０（ｍ，１Ｈ）、５.３３（ｄ，１Ｈ）、５.０２（ｓ，１Ｈ）、３.７４（ｔ，１Ｈ）、３.３４（ｍ，１Ｈ）、１.６５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３０
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－クロロ－３,４－ジメトキシベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000055
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに２－クロロ－３,４－ジメトキシベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２.１２（ｓ，Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｓ，１Ｈ）、７.１３（ｍ，２Ｈ）、５.３２（ｓ，１Ｈ）、４.８１（ｓ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.７４（ｍ，１Ｈ）、３.３４（ｍ，１Ｈ）、１.６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３１
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－メチル－３－（（Ｅ）－（２－（４－メチルベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000056
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに４－メチルベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２.１３（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，２Ｈ）、７.３４（ｄ，２Ｈ）、５.３１（ｄ，１Ｈ）、４.９１（ｓ，１Ｈ）、３.７６（ｄｄ，１Ｈ）、３.３４（ｄ，２Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、１.６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３２
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－メチル－７－オキソ－３－（（Ｅ）－（２－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000057
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに４－（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２.４０（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，２Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，２Ｈ）、５.３２（ｄ，１Ｈ）、４.９７（ｓ，１Ｈ）、３.７６（ｄｄ，１Ｈ）、３.３４（ｄ，２Ｈ）、１.６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３３
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（４－フルオロベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000058
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに４－フルオロベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２.２（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｔ，３Ｈ）、７.３８（ｍ，２Ｈ）、５.３（ｄ，１Ｈ）、４.９２（ｓ，１Ｈ）、３.９１（ｄｄ，１Ｈ）、３.３３（ｄ，２Ｈ）、１.６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３４
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－ベンゾイルヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000059
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりにベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２.２２（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，２Ｈ）、７.６１（ｄ，１Ｈ）、７.５５（ｍ，２Ｈ）、５.３２（ｄ，１Ｈ）、４.９４（ｓ，１Ｈ）、３.７７（ｄｄ，１Ｈ）、３.３４（ｄ，２Ｈ）、１.６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３５
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（４－メトキシベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000060
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに４－メトキシベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２.０７（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｍ，３Ｈ）、７.０６（ｄ，２Ｈ）、５.３１（ｄ，１Ｈ）、４.９１（ｓ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、３.７６（ｄｄ，１Ｈ）、３.３４（ｄ，２Ｈ）、１.６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３６
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（４－クロロベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000061
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに４－クロロベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２.２５（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｍ，３Ｈ）、７.６１（ｄ，２Ｈ）、５.３（ｄ，１Ｈ）、４.９３（ｓ，１Ｈ）、３.７６（ｄｄ，１Ｈ）、３.３３（ｄ，２Ｈ）、１.６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３７
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（３－エチル－７－オキソ－４,７－ジヒドロピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－５－カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000062
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに３－エチル－７－オキソ－４,７－ジヒドロピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－５－カルボヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.８６（ｂｒ，１Ｈ）、１２.５８（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、６.２５（ｓ，１Ｈ）、５.１６（ｄ，１Ｈ）、４.５７（ｓ，１Ｈ）、３.６１（ｄｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，１Ｈ）、２.６９（ｑ，２Ｈ）、１.６４（ｓ，３Ｈ）、１.２０（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３８
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（１－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ピロリジン－３－カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000063
図６はこの化合物を製造するための合成スキームを示す。
工程１． メチル １－（２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイル）ピロリジン－３－カルボキシレート
２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）安息香酸（１ｇ、２.３ミリモル）およびメチル ピロリジン－３－カルボキシレート（０.３ｇ、２.３ミリモル）を丸底フラスコ中の１０ｍＬのＤＭＦに溶かした。ＥＤＣＩ（０.７ｇ、４.６ミリモル）、ＨＯＢＴ（０.３ｇ、２.３ミリモル）を、次にＮＭＭ（０.７ｇ、６.９ミリモル）を該フラスコに加えた。該混合物を室温で６時間撹拌した。次に溶媒を氷水中に注ぎ、白色の固体を得、粗生成物を濾過し、真空下で乾燥させた（１.０ｇ、収率８１％）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２． １－（２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイル）ピロリジン－３－カルボヒドラジド
メチル １－（２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイル）ピロリジン－３－カルボキシレート（１.０ｇ、１.８ミリモル）を３０ｍＬのＥｔＯＨに溶かした。ヒドラジン水和物（０.５ｇ、９.３ミリモル）を加え、該溶液を８時間還流させた。次に該反応溶液を室温に冷却した。白色の固体を濾過し、粗生成物として乾燥させた（０.７ｇ、収率７６％）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３． （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（（Ｅ）－（２－（１－（２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイル）ピロリジン－３－カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド
（２Ｓ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－ホルミル－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド（０.６ｇ、１.３ミリモル）および１－（２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイル）ピロリジン－３－カルボヒドラジド（０.７ｇ、１.３ミリモル）を２０ｍＬのＤＭＦに溶かし、該溶液を室温で８時間撹拌した。次に溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲル（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）に付して精製し、白色の固体（０.７ｇ、収率５１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９３５（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４． （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（１－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ピロリジン－３－カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド
（２Ｓ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（（Ｅ）－（２－（１－（２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイル）ピロリジン－３－カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド（０.７ｇ、０.９ミリモル）を３０ｍＬのＴＨＦに溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を加え、該溶液を水素をチャージしたバルーン下にて８時間撹拌した。濾過してパラジウムを取り除いた。次に溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）に付して精製し、表記化合物を白色の固体として得た（３２１ｍｇ、収率６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.３１（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，１Ｈ）、６.６６（ｄ，１Ｈ）、５.４３（ｓ，１Ｈ）、４.７０（ｔ，１Ｈ）、４.４６（ｓ，１Ｈ）、４.２７（ｓ，１Ｈ）、３.８９（ｍ，１Ｈ）、３.７１（ｍ，１Ｈ）、３.６４（ｍ，１Ｈ）、３.５５（ｍ，１Ｈ）、３.４６（ｍ，１Ｈ）、３.２１（ｍ，１Ｈ）、２.９５（ｍ，１Ｈ）、２.１９（ｍ，１Ｈ）、１.６（ｓ，３Ｈ）、１.９１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３９
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（１－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）アゼチジン－３－カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000064
表記化合物は、メチル ピロリジン－３－カルボキシレートの代わりにメチル アゼチジン－３－カルボキシレートを用いることを除き、実施例３８に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.９７（ｓ，１Ｈ）、７.１１（ｓ，１Ｈ）、６.８０（ｓ，１Ｈ）、６.２２（ｓ，１Ｈ）、５.１６（ｓ，１Ｈ）、５.０２（ｓ，１Ｈ）、４.３１（ｔ，１Ｈ）、３.８５－３.７９（ｍ，２Ｈ）、３.５９－３.５４（ｍ，２Ｈ）、３.１９（ｍ，１Ｈ）、３.０７（ｍ，１Ｈ）、２.８９（ｓ，１Ｈ）、２.８２（ｍ，１Ｈ）、１.６２（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４０
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（１－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ピロリジン－２－カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000065
表記化合物は、メチル ピロリジン－３－カルボキシレートの代わりにメチル ピロリジン－２－カルボキシレートを用いることを除き、実施例３８に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９.６６（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，１Ｈ）、６.６２（ｄ，１Ｈ）、５.１５（ｓ，１Ｈ）、５.０８（ｓ，１Ｈ）、４.７０（ｔ，１Ｈ）、３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.４７（ｍ，２Ｈ）、３.２１（ｍ，１Ｈ）、２.９２（ｍ，１Ｈ）、２.８３（ｍ，１Ｈ）、２.１８（ｍ，１Ｈ）、１.９３（ｄ，２Ｈ）、１.８６（ｓ，１Ｈ）、１.５０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４１
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（５－（３,４－ジヒドロキシベンズアミド）ピコリノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000066
表記化合物は、実施例３８に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.８１（ｂｒ，１Ｈ）、１２.４３（ｓ，１Ｈ）、１０.４８（ｓ，１Ｈ）、９.７９（ｓ，１Ｈ）、９.３４（ｓ，１Ｈ）、９.０８（ｄ，１Ｈ）、８.４４（ｄｄ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，１Ｈ）、７.４２（ｄｄ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，１Ｈ）、５.３２（ｄ，１Ｈ）、４.８１（ｓ，１Ｈ）、３.７８（ｄｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，１Ｈ）、１.６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４２
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（１－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ピペリジン－４－カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000067
表記化合物は、メチル ピロリジン－３－カルボキシレートの代わりにメチル ピペリジン－４－カルボキシレートを用いることを除き、実施例３８に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８.２８（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，１Ｈ）、６.６６（ｄ，１Ｈ）、５.４３（ｓ，１Ｈ）、４.７０（ｔ，１Ｈ）、４.４７（ｓ，１Ｈ）、４.２６（ｓ，１Ｈ）、３.７２－３.６８（ｍ，２Ｈ）、３.４４（ｍ，４Ｈ）、３.２１（ｍ，４Ｈ）、２.５３（ｓ，１Ｈ）、２.０７（ｍ，２Ｈ）、１.８８－１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４３
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）－３－ヒドロキシプロパノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000068
表記化合物は、メチル ピロリジン－３－カルボキシレートの代わりに（Ｓ）－メチル ２－アミノ－３－ヒドロキシプロパノエートを用いることを除き、実施例３８に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９.７７（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｓ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，１Ｈ）、６.６７（ｄ，１Ｈ）、６.６０（ｓ，１Ｈ）、５.５４（ｓ，１Ｈ）、４.７０（ｔ，１Ｈ）、４.５３（ｓ，１Ｈ）、４.２８（ｍ，２Ｈ）、４.１１（ｍ，１Ｈ）、３.８１（ｍ，１Ｈ）、３.４６（ｍ，１Ｈ）、３.２１（ｍ，１Ｈ）、１.７０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４４
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）－３－フェニルプロパノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000069
表記化合物は、メチル ピロリジン－３－カルボキシレートの代わりに（Ｓ）－メチル ２－アミノ－３－フェニルプロパノエートを用いることを除き、実施例３８に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７.０１（ｓ，１Ｈ）、６.８４－６.７６（ｍ，３Ｈ）、６.７６－６.６５（ｍ，３Ｈ）、６.６２（ｓ，１Ｈ）、６.１３（ｄ，１Ｈ）、４.９７（ｓ，１Ｈ）、４.６２（ｔ，１Ｈ）、４.２１（ｔ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，１Ｈ）、２.９７（ｍ，１Ｈ）、２.７２（ｍ，１Ｈ）、２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.４５（ｓ，１Ｈ）、１.５９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４５
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（４－（（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）メチル）ベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000070
表記化合物は、メチル ピロリジン－３－カルボキシレートの代わりにメチル ４－（アミノメチル）ベンゾエートを用いることを除き、実施例３８に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９.８０（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.２９－７.２５（ｍ，２Ｈ）、７.１７（ｓ，１Ｈ）、６.７７（ｍ，１Ｈ）、５.５４（ｓ，１Ｈ）、４.７０（ｔ，１Ｈ）、４.４２（ｔ，１Ｈ）、４.２８（ｓ，１Ｈ）、４.０３（ｍ，１Ｈ）、３.８０（ｍ，１Ｈ）、３.５７（ｓ，１Ｈ）、３.４６（ｓ，１Ｈ）、３.２１（ｓ，１Ｈ）、１.７４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４６
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（４－（（３,４－ジヒドロキシベンズアミド）メチル）ベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000071
表記化合物は、メチル ピロリジン－３－カルボキシレートの代わりにメチル ４－（アミノメチル）ベンゾエートを用いること、および２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）安息香酸の代わりに３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）安息香酸を用いることを除き、実施例３８に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９.８６（ｓ，１Ｈ）、８.８６（ｓ，１Ｈ）、７.９５－７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.５２－７.４１（ｍ，３Ｈ）、７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.１９（ｓ，１Ｈ）、６.７３（ｄ，１Ｈ）、６.３６（ｓ，１Ｈ）、５.０５（ｓ，１Ｈ）、４.７０（ｔ，１Ｈ）、４.６１（ｓ，１Ｈ）、４.５３（ｓ，１Ｈ）、３.８７（ｓ，１Ｈ）、３.５１－３.４４（ｍ，２Ｈ）、３.２１（ｍ，１Ｈ）、１.５３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４７
（（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－（３,４－ジヒドロキシベンズアミド）－３－メチルブタノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000072
表記化合物は、メチル ピロリジン－３－カルボキシレートの代わりに（Ｓ）－メチル ２－アミノ－３－メチルブタノエートを用いること、および２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）安息香酸の代わりに３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）安息香酸を用いることを除き、実施例３８に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９.９４（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｓ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.７８（ｓ，１Ｈ）、５.６０（ｓ，１Ｈ）、４.７０（ｓ，１Ｈ）、４.５６（ｓ，１Ｈ）、４.２６（ｓ，１Ｈ）、３.５４（ｓ，１Ｈ）、３.４６（ｓ，１Ｈ）、３.２１（ｓ，１Ｈ）、２.４３（ｓ，１Ｈ）、１.６８（ｓ，３Ｈ）、１.１０（ｓ，３Ｈ）、０.９６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４８
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）－３－メチルブタノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000073
表記化合物は、メチル ピロリジン－３－カルボキシレートの代わりに（Ｓ）－メチル ２－アミノ－３－メチルブタノエートを用いることを除き、実施例３８に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９.８２（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.２０（ｓ，１Ｈ）、７.０１（ｄ，１Ｈ）、６.６６（ｄ，１Ｈ）、５.６５（ｓ，１Ｈ）、４.７０（ｓ，１Ｈ）、４.５２（ｓ，１Ｈ）、４.４０（ｄ，１Ｈ）、４.２７（ｓ，１Ｈ）、３.４６（ｍ，１Ｈ）、３.２１（ｍ，１Ｈ）、２.４８（ｍ，１Ｈ）、１.７６（ｓ，３Ｈ）、１.１１（ｓ，３Ｈ）、０.９７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４９
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（１－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ピペリジン－３－カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000074
表記化合物は、メチル ピロリジン－３－カルボキシレートの代わりにメチル ピペリジン－３－カルボキシレートを用いることを除き、実施例３８に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.７６（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，１Ｈ）、６.６４（ｄ，１Ｈ）、５.９０（ｓ，１Ｈ）、４.７０（ｔ，１Ｈ）、３.９８（ｍ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，１Ｈ）、３.５５－３.４４（ｍ，５Ｈ）、３.２１（ｍ，１Ｈ）、２.５０（ｍ，１Ｈ）、２.１２（ｍ，１Ｈ）、１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.６１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５０
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－（３,４－ジヒドロキシベンズアミド）－３－ヒドロキシプロパノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000075
表記化合物は、メチル ピロリジン－３－カルボキシレートの代わりに（Ｓ）－メチル ２－アミノ－３－フェニルプロパノエートを用いること、および２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）安息香酸の代わりに３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）安息香酸を用いることを除き、実施例３８に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９.８０（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.２９－７.２５（ｍ，２Ｈ）、７.１７（ｓ，１Ｈ）、６.７７（ｍ，１Ｈ）、５.５４（ｓ，１Ｈ）、４.７０（ｔ，１Ｈ）、４.４２（ｔ，１Ｈ）、４.２８（ｓ，１Ｈ）、４.０３（ｍ，１Ｈ）、３.８０（ｍ，１Ｈ）、３.５７（ｓ，１Ｈ）、３.４６（ｓ，１Ｈ）、３.２１（ｓ，１Ｈ）、１.７４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５１
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－（３,４－ジヒドロキシベンズアミド）－３－フェニルプロパノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000076
表記化合物は、メチル ピロリジン－３－カルボキシレートの代わりに（Ｓ）－メチル ２－アミノ－３－フェニルプロパノエートを用いること、および２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）安息香酸の代わりに３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）安息香酸を用いることを除き、実施例３８に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９.４９（ｓ，１Ｈ）、７.０９（ｓ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、６.８８（ｍ，４Ｈ）、６.７６（ｓ，１Ｈ）、６.７４（ｄ，２Ｈ）、６.３０（ｄ，１Ｈ）、５.３５（ｓ，１Ｈ）、５.２０（ｓ，１Ｈ）、４.３９（ｔ，１Ｈ）、４.２９（ｔ，１Ｈ）、３.７９（ｓ，１Ｈ）、３.０６（ｓ，１Ｈ）、３.００（ｍ，１Ｈ）、２.８３（ｍ，２Ｈ）、２.７８（ｍ，１Ｈ）、２.６１（ｍ，１Ｈ）、１.５６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５２
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（１－（３,４－ジヒドロキシベンズアミド）シクロプロパンカルボニル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000077
表記化合物は、メチル ピロリジン－３－カルボキシレートの代わりにメチル １－アミノシクロプロパンカルボキシレートを用いること、および２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）安息香酸の代わりに３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）安息香酸を用いることを除き、実施例３８に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９.８１（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，２Ｈ）、６.７３（ｄ，２Ｈ）、５.５８（ｓ，１Ｈ）、４.７０（ｔ，１Ｈ）、４.２２（ｓ，１Ｈ）、３.４６（ｍ，２Ｈ）、３.２１（ｍ，１Ｈ）、１.６８（ｓ，３Ｈ）、０.９９－０.９４（ｍ，２Ｈ）、０.７４－０.６９（ｍ，２Ｈ）ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５３
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（１－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）シクロプロパンカルボニル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000078
表記化合物は、メチル ピロリジン－３－カルボキシレートの代わりにメチル １－アミノシクロプロパンカルボキシレートを用いることを除き、実施例３８に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９.４２（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.２８（ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，１Ｈ）、６.４１（ｄ，１Ｈ）、５.４３（ｓ，１Ｈ）、４.４８（ｔ，１Ｈ）、４.２３（ｓ，１Ｈ）、３.２９（ｓ，１Ｈ）、３.２４（ｍ，１Ｈ）、２.９９（ｍ，１Ｈ）、１.７７（ｓ，３Ｈ）、０.７５（ｍ，２Ｈ）、０.５０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５４
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（４－（（３,４－ジヒドロキシベンゾイル）オキシ）ベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000079
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに４－（ヒドラジンカルボニル）フェニル ３,４－ビス（ベンジルオキシ）ベンゾエートを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９.２０（ｓ，１Ｈ）、７.９８－７.８４（ｍ，２Ｈ）、７.５８－７.４７（ｍ，３Ｈ）、７.３５－７.２１（ｍ，２Ｈ）、６.７５（ｄ，１Ｈ）、５.７６（ｓ，１Ｈ）、４.７０（ｔ，１Ｈ）、３.６８（ｓ，１Ｈ）、３.５４（ｓ，１Ｈ）、３.４６（ｍ，１Ｈ）、３.２１（ｍ，１Ｈ）、１.８０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５５
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）オキシ）プロパノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000080
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに２－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヒドラジニル－３－オキソプロピル ２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾエートを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７.３４（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，１Ｈ）、６.４４（ｄ，１Ｈ）、５.３６（ｓ，１Ｈ）、５.２８（ｓ，１Ｈ）、５.０２（ｔ，１Ｈ）、４.８９（ｍ，１Ｈ）、４.６７（ｍ，１Ｈ）、４.５４（ｔ，１Ｈ）、４.２５（ｓ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，１Ｈ）、３.３０（ｍ，１Ｈ）、３.０５（ｍ，１Ｈ）、１.８９（ｓ，３Ｈ）、１.３０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５６
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（３’,４’－ジヒドロキシ－［１,１’－ビフェニル］－４－カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000081
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジド
の代わりに３’,４’－ジヒドロキシ－［１,１’－ビフェニル］－４－カルボヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２.２２（ｓ，１Ｈ）、９.２０（ｄ，２Ｈ）、８.０４（ｍ，３Ｈ）、７.７６（ｄ，２Ｈ）、７.２４（ｓ，１Ｈ）、７.１３（ｍ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、６.６２（ｍ，１Ｈ）、５.３２（ｓ，１Ｈ）、４.８９（ｓ，１Ｈ）、３.７７（ｄ，１Ｈ）、３.３２（ｄ，３Ｈ）、１.７２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５７
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（４－（（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）オキシ）ベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000082
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジド
の代わりに４－（ヒドラジンカルボニル）フェニル ３,４－ビス（ベンジルオキシ）－２－クロロベンゾエートを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７.７０－７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.２０（ｓ，１Ｈ）、７.１７－７.０２（ｍ，３Ｈ）、６.３２（ｄ，１Ｈ）、５.１１（ｓ，１Ｈ）、４.４０（ｔ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，１Ｈ）、３.１６（ｍ，１Ｈ）、２.９１（ｍ，１Ｈ）、１.６６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５８
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（５－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）ピコリノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000083
表記化合物は、実施例３８に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３.８１（ｂｒ，１Ｈ）、１２.４２（ｓ，１Ｈ）、１０.８１（ｓ，１Ｈ）、１０.２３（ｓ，１Ｈ）、９.４４（ｓ，１Ｈ）、９.００（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｄ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，１Ｈ）、６.８５（ｄ，１Ｈ）、５.３２（ｄ，１Ｈ）、４.８１（ｓ，１Ｈ）、３.７８（ｄｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，１Ｈ）、１.６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５９
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）アセチル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000084
図７はこの化合物を製造するための合成スキームを示す。
工程１：メチル ２－（２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミド）アセテート
２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）安息香酸（２.２ｇ、５.１ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、メチル ２－アミノアセテート・塩酸塩（０.６３ｇ、５.０ミリモル）、ＥＤＣＩ（１.９ｇ、１０ミリモル）、ＨＯＢＴ（０.７ｇ、５.０ミリモル）を、ついでＮＭＭ（０.５ｇ、５.０ミリモル）を添加した。該混合物を室温で６時間撹拌した。次に該溶液を氷水中に注いだ。混合物を０.５時間撹拌し、減圧下にて濾過した。濾過ケーキを集め、凍結乾燥で乾燥させ、表記化合物を淡色の固体として得た（２.３ｇ、収率９０％）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：２－クロロ－Ｎ－（２－ヒドラジニル－２－オキソエチル）－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミド
メチル ２－（２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミド）アセテート（２.０ｇ、４.０ミリモル）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン・水和物（水中８５％、３.０ｇ、５１ミリモル）を加えた。該混合物を８０℃で１６時間撹拌した。温度を室温まで冷却させた。多くの固体が沈殿した。混合物を減圧下にて濾過した。濾過ケーキを集め、真空下で乾燥させて白色の固体を得た（２ｇ、収率１００％）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：２－クロロ－Ｎ－（２－ヒドラジニル－２－オキソエチル）－３,４－ジヒドロキシベンズアミド・塩酸塩
２－クロロ－Ｎ－（２－ヒドラジニル－２－オキソエチル）－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミド（１.０ｇ、２.０ミリモル）のＨＣｌ／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ、４.０Ｍ）中溶液を室温で５時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。該粗製物（６００ｍｇ）をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（（Ｅ）－（２－（２－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）アセチル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド
２－クロロ－Ｎ－（２－ヒドラジニル－２－オキソエチル）－３,４－ジヒドロキシベンズアミド・塩酸塩（１.０ｇ、３.４ミリモル）のＥｔＯＨ／ＤＣＭ（１０／１０ｍＬ）中溶液に、（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－ホルミル－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド（１.５ｇ、３.６ミリモル）およびピリジン（０.１ｇ、１.３ミリモル）を添加した。該溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）に付して精製し、表記化合物を白色の固体として得た（４００ｍｇ、収率１８％）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６５５（Ｍ＋Ｈ）＋
工程５：（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）アセチル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（（Ｅ）－（２－（２－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）アセチル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド（４００ｍｇ、０.６ミリモル）のｍ－クレゾール（５ｍＬ）中溶液を５０℃で５時間撹拌した。該溶液をＰＥ（１０ｍＬ）中に注いだ。濾過して得られた固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）に付して精製し、表記化合物を白色の固体として得た（９０ｍｇ、収率３０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１.８６（ｓ，１Ｈ）、９.５０（ｓ，１Ｈ）、９.２３（ｓ，１Ｈ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，１Ｈ）、６.８２（ｄ，１Ｈ）、６.６５（ｍ，２Ｈ）、５.３３（ｓ，１Ｈ）、５.００（ｓ，１Ｈ）、４.２２（ｄ，１Ｈ）、３.７２（ｄ，１Ｈ）、３.６２（ｓ，１Ｈ）、２.２０（ｓ，２Ｈ）、１.６１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６０
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（３－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）プロパノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000085
表記化合物は、メチル ２－アミノアセテート・塩酸塩の代わりにメチル ３－アミノプロパノエート・塩酸塩を用いることを除き、実施例５９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１.８５（ｓ，１Ｈ）、９.５０（ｓ，１Ｈ）、９.３１（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，１Ｈ）、６.６３（ｍ，２Ｈ）、５.３２（ｓ，１Ｈ）、５.０４（ｓ，１Ｈ）、３.８４（ｄ，１Ｈ）、３.５３（ｍ，２Ｈ）、３.３３（ｄ，１Ｈ）、２.２０（ｍ，２Ｈ）、１.６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６１
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（６－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）ヘキサノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000086
表記化合物は、メチル ３－アミノプロパノエート・塩酸塩の代わりにメチル ６－アミノヘキサノエート・塩酸塩を用いることを除き、実施例５９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１.８５（ｓ，１Ｈ）、９.５４（ｓ，１Ｈ）、９.３４（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｓ，１Ｈ）、６.７４（ｄ，２Ｈ）、６.５６（ｓ，１Ｈ）、５.３４（ｓ，１Ｈ）、５.０５（ｓ，１Ｈ）、３.８３（ｄ，１Ｈ）、３.２３（ｍ，３Ｈ）、２.２０（ｍ，２Ｈ）、１.６０（ｓ，３Ｈ）、１.４４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６２
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（（Ｓ）－２－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）プロパノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000087
表記化合物は、メチル ２－アミノアセテート・塩酸塩の代わりに（Ｓ）－メチル ２－アミノプロパノエート・塩酸塩を用いることを除き、実施例５９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１.８５（ｓ，１Ｈ）、９.５５（ｓ，１Ｈ）、９.２２（ｓ，１Ｈ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，１Ｈ）、６.８５（ｓ，１Ｈ）、６.６４（ｄ，１Ｈ）、５.３３（ｓ，１Ｈ）、５.０３（ｓ，１Ｈ）、４.２３（ｄ，１Ｈ）、３.７３（ｄ，１Ｈ）、３.６６（ｓ，１Ｈ）、２.２３（ｍ，１Ｈ）、１.６０（ｓ，３Ｈ）、１.４４（ｄ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６３
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（４－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）ブタノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000088
表記化合物は、（Ｓ）－メチル ２－アミノプロパノエート・塩酸塩の代わりにメチル ４－アミノブタノエート・塩酸塩を用いることを除き、実施例５９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１.８４（ｓ，１Ｈ）、９.５４（ｓ，１Ｈ）、９.３２（ｓ，１Ｈ）、８.２３（ｓ，１Ｈ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、６.８２（ｓ，１Ｈ）、６.６１（ｍ，２Ｈ）、５.３２（ｓ，１Ｈ）、５.０１（ｓ，１Ｈ）、３.８５（ｄ，１Ｈ）、３.３４（ｍ，１Ｈ）、２.５４（ｍ，２Ｈ）、２.２０（ｍ，２Ｈ）、１.８２（ｂｒ，２Ｈ）、１.６０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６４
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－（３,４－ジヒドロキシベンズアミド）アセチル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000089
図９はこの化合物を製造するための合成スキームを示す。
工程１：メチル ２－（３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミド）アセテート
３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）安息香酸（２.０ｇ、５.１ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、メチル ２－アミノアセテート・塩酸塩（０.６３ｇ、５.０ミリモル）、ＥＤＣＩ（１.９ｇ、１０ミリモル）、ＨＯＢＴ（０.７ｇ、５.０ミリモル）を、ついでＮＭＭ（０.５ｇ、５.０ミリモル）を添加した。該混合物を室温で６時間撹拌した。次に該溶液を氷水中に注いだ。混合物を０.５時間撹拌し、減圧下にて濾過した。濾過ケーキを集め、凍結乾燥で乾燥させ、表記化合物を淡色の固体として得た（２.３ｇ、収率９７％）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：Ｎ－（２－ヒドラジニル－２－オキソエチル）－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミド
メチル ２－（３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミド）アセテート（２.３ｇ、５.０ミリモル）のＥｔＯＨ（５ＯｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（水中８５％、３.０ｇ、５１ミリモル）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。温度を室温まで冷却させた。多くの固体が沈殿した。その系を減圧下にて濾過した。濾過ケーキを集め、真空下で乾燥させ、白色の固体を得た（２.３ｇ、収率１００％）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：Ｎ－（２－ヒドラジニル－２－オキソエチル）－３,４－ジヒドロキシベンズアミド
Ｎ－（２－ヒドラジニル－２－オキソエチル）－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミド（０.９６ｇ、２.０ミリモル）のＨＣｌ／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ、４.０Ｍ）中溶液を室温で５時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をさらに精製することなく次の工程に用いた（６００ｍｇ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（（Ｅ）－（２－（２－（３,４－ジヒドロキシベンズアミド）アセチル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド
Ｎ－（２－ヒドラジニル－２－オキソエチル）－３,４－ジヒドロキシベンズアミド（１.０ｇ、３.８ミリモル）のＥｔＯＨ／ＤＣＭ（１０／１０ｍＬ）中溶液に、（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－ホルミル－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド（１.５ｇ、３.６ミリモル）およびピリジン（０.１ｇ、１.３ミリモル）を添加した。該溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）に付して精製し、表記化合物を白色の固体として得た（４００ｍｇ、収率１８％）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程５：（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－（３,４－ジヒドロキシベンズアミド）アセチル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド
（Ｅ）－ベンズヒドリル ３－（（２－（２－（３,４－ジヒドロキシベンズアミド）アセチル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド（４００ｍｇ、０.６ミリモル）のｍ－クレゾール（５ｍＬ）中溶液を５０℃で５時間撹拌した。該溶液をＰＥ（１０ｍＬ）中に注いだ。濾過して得られた固体をシリカゲル－カラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）に付して精製し、白色の固体（９０ｍｇ、収率３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１.８４（ｓ，１Ｈ）、９.５４（ｄ，１Ｈ）、９.２４（ｄ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、７.４４（ｓ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，１Ｈ）、６.８１（ｓ，１Ｈ）、６.６２（ｍ，２Ｈ）、５.３０（ｓ，１Ｈ）、５.０３（ｓ，１Ｈ）、４.２３（ｄ，１Ｈ）、３.７０（ｄ，１Ｈ）、３.６２（ｓ，１Ｈ）、２.２０（ｓ，２Ｈ）、１.６０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６５
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（（Ｓ）－２－（３,４－ジヒドロキシベンズアミド）プロパノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000090
表記化合物は、メチル ４－アミノブタノエート・塩酸塩の代わりに（Ｓ）－メチル ２－アミノプロパノエート・塩酸塩を用いることを除き、実施例６４に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１.７８（ｓ，１Ｈ）、９.４５（ｓ，１Ｈ）、９.２４（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，１Ｈ）、６.８２（ｓ，１Ｈ）、６.６４（ｄ，１Ｈ）、５.３４（ｓ，１Ｈ）、５.０１（ｓ，１Ｈ）、４.２３（ｄ，１Ｈ）、３.７３（ｄ，１Ｈ）、３.６３（ｓ，１Ｈ）、２.２０（ｍ，１Ｈ）、１.６０（ｓ，３Ｈ）、１.４４（ｄ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６６
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（４－（３,４－ジヒドロキシベンズアミド）ブタノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000091
表記化合物は、（Ｓ）－メチル ２－アミノプロパノエート・塩酸塩の代わりにメチル ４－アミノブタノエート・塩酸塩を用いることを除き、実施例６４に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１.８０（ｓ，１Ｈ）、９.５１（ｓ，１Ｈ）、９.３２（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.３５（ｓ，１Ｈ）、６.８６（ｓ，１Ｈ）、６.６５（ｍ，２Ｈ）、５.３３（ｓ，１Ｈ）、５.０７（ｓ，１Ｈ）、３.８４（ｄ，１Ｈ）、３.３４（ｍ，１Ｈ）、２.５０（ｍ，２Ｈ）、２.２０（ｍ，２Ｈ）、１.８２（ｂｒ，２Ｈ）、１.６１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６７
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（３－（３,４－ジヒドロキシベンズアミド）プロパノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000092
表記化合物は、メチル ４－アミノブタノエート・塩酸塩の代わりにメチル ３－アミノプロパノエート・塩酸塩を用いることを除き、実施例６４に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１.８２（ｓ，１Ｈ）、９.５１（ｓ，１Ｈ）、９.３２（ｓ，１Ｈ）、８.２３（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，１Ｈ）、６.８５（ｄ，１Ｈ）、６.６７（ｍ，２Ｈ）、５.３５（ｓ，１Ｈ）、５.０３（ｓ，１Ｈ）、３.８２（ｄ，１Ｈ）、３.５２（ｍ，２Ｈ）、３.３４（ｄ，１Ｈ）、２.２１（ｍ，２Ｈ）、１.６０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６８
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（６－（３,４－ジヒドロキシベンズアミド）ヘキサノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000093
表記化合物は、メチル ３－アミノプロパノエート・塩酸塩の代わりにメチル ６－アミノヘキサノエート・塩酸塩を用いることを除き、実施例６４に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１.８２（ｓ，１Ｈ）、９.５４（ｓ，１Ｈ）、９.３２（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、６.８５（ｓ，１Ｈ）、６.６２（ｍ，２Ｈ）、５.３５（ｓ，１Ｈ）、５.０７（ｓ，１Ｈ）、３.８２（ｄ，１Ｈ）、３.２４（ｍ，３Ｈ）、２.２２（ｍ，２Ｈ）、１.６０（ｓ，３Ｈ）、１.４３（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６９
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000094
図９はこの化合物を製造するための合成スキームを示す。
工程１：（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－メチル－３－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド. （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド（５４ｇ、０.１３モル）をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に溶かした。該溶液を０℃に冷却し、４－ニトロフェニルカルボノクロリデート（５２.４ｇ、０.２６モル）を添加した。ついでピリジン（２０ｍＬ）およびＮ,Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（８００ｍｇ、０.００６５モル）を加えた。該混合物を１５時間撹拌した。該溶液を水で洗浄し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回抽出させた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ヘキセン＝３：１）に付して精製し、表記化合物（２９.４ｇ、収率３９.２％）を得た。
工程２：（２Ｓ,３Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（（（２－（３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド
３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジド（０.４ｇ、２.３８ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中溶液に、（２Ｓ,３Ｒ）－ベンズヒドリル ３－メチル－３－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド（１.３８ｇ、２.３８ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１２時間撹拌した。該溶液を水で洗浄し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１）に付して精製し、表記化合物を得た（３５０ｍｇ、収率２４％）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：（２Ｓ,３Ｒ）－３－（（（２－（３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド
（２Ｓ,３Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（（（２－（３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド（３５０ｍｇ、０.５７ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ２で２回脱気処理に付し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１５０ｍｇ）を添加し、次にフラスコをＨ２で２回脱気処理に付し、室温で１２時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を濃縮した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。スラリーを濾過し、ケーキをＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄し、表記化合物（１１０ｍｇ、収率４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１.８８（ｓ，１Ｈ）、１０.５３（ｓ，１Ｈ）、９.６３（ｓ，１Ｈ）、９.３３（ｓ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，１Ｈ）、６.７２（ｍ，１Ｈ）、５.７５（ｓ，１Ｈ）、５.１６（ｓ，１Ｈ）、４.６８（ｄ，１Ｈ）、４.５１（ｄ，１Ｈ）、３.６６（ｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄ，１Ｈ）、１.５１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７０
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000095
表記化合物は、３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例６９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０.０８（ｓ，１Ｈ）、９.９４（ｓ，１Ｈ）、９.５０（ｓ，１Ｈ）、９.２６（ｓ，１Ｈ）、６.７８（ｄｄ，２Ｈ）、５.７５（ｓ，１Ｈ）、５.１６（ｄ，１Ｈ）、４.６８（ｄ，１Ｈ）、４.５７（ｓ，１Ｈ）、４.５４（ｄ，１Ｈ）、３.６１（ｄｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄ，１Ｈ）、１.５１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７１
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（２－（３,４－ジヒドロキシフェニル）アセチル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000096
表記化合物は、３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに２－（３,４－ジヒドロキシフェニル）アセトヒドラジドを用いることを除き、実施例６９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３.８３（ｂｒ，１Ｈ）、９.８４（ｓ，１Ｈ）、９.３１（ｓ，１Ｈ）、８.７８（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，１Ｈ）、６.７０（ｓ，１Ｈ）、６.６３（ｄ，１Ｈ）、６.５１（ｄ，１Ｈ）、５.１３（ｄ，１Ｈ）、４.８７（ｓ，１Ｈ）、４.４７（ｓ，１Ｈ）、４.４４（ｄ，１Ｈ）、３.８８（ｄｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，１Ｈ）、３.２１（２、１Ｈ）、１.４８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７２
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（２,３－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000097
表記化合物は、３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに２,３－ジヒドロキシベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例６９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１.８８（ｓ，１Ｈ）、１０.５３（ｓ，１Ｈ）、９.６４（ｓ，１Ｈ）、９.３４（ｓ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，１Ｈ）、６.７３（ｔ，１Ｈ）、５.７５（ｓ，１Ｈ）、５.１６（ｄ，１Ｈ）、４.６８（ｄ，１Ｈ）、４.５７（ｓ，１Ｈ）、４.５４（ｄ，１Ｈ）、３.６１（ｄｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄ，１Ｈ）、１.５１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７３
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－メチル－７－オキソ－３－（（（２－（３,４,５－トリヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000098
表記化合物は、３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに３,４,５－トリヒドロキシベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例６９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９.９４（ｓ，１Ｈ）、９.２９（ｓ，１Ｈ）、９.１２（ｂｒ，２Ｈ）、８.７８（ｂｒ，１Ｈ）、６.８４（ｓ，２Ｈ）、５.７５（ｓ，１Ｈ）、５.１６（ｄ，１Ｈ）、４.６８（ｄ，１Ｈ）、４.５７（ｓ，１Ｈ）、４.５４（ｄ，１Ｈ）、３.６１（ｄｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄ，１Ｈ）、１.５１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７４
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（２－ヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000099
表記化合物は、３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに２－ヒドロキシ－３－メチルベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例６９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２.４７（ｓ，１Ｈ）、１０.７３（ｓ，１Ｈ）、９.６９（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，１Ｈ）、６.８３（ｔ，１Ｈ）、５.７５（ｓ，１Ｈ）、５.１６（ｄ，１Ｈ）、４.６８（ｄ，１Ｈ）、４.５７（ｓ，１Ｈ）、４.５４（ｄ，１Ｈ）、３.６１（ｄｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，１Ｈ）、２.１８（ｓ，３Ｈ）、１.５１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７５
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（４－ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000100
表記化合物は、３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに４－ヒドロキシベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例６９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３.８１（ｂｒ，１Ｈ）、δ １３.８４（ｂｒ，１Ｈ）、１０.１１（ｂｒ，２Ｈ）、９.３８（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，２Ｈ）、６.８４（ｄ，１Ｈ）、６.６３（ｄ，１Ｈ）、６.５１（ｄ，１Ｈ）、５.１３（ｄ，１Ｈ）、４.８７（ｓ，１Ｈ）、４.４７（ｓ，１Ｈ）、４.４４（ｄ，１Ｈ）、３.８８（ｄｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，１Ｈ）、３.２１（２、１Ｈ）、１.４８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７６
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（３,４－ジヒドロキシベンゾイル）－１－メチルヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000101
表記化合物は、３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに３,４－ジヒドロキシ－Ｎ’－メチルベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例６９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.８２（ｂｒ，１Ｈ）、１０.５１（ｓ，１Ｈ）、９.６４（ｓ，１Ｈ）、９.２７（ｓ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，２Ｈ）、６.７９（ｄ，１Ｈ）、５.１６（ｄ，１Ｈ）、４.６８（ｄ，１Ｈ）、４.５７（ｓ，１Ｈ）、４.５４（ｄ，１Ｈ）、３.６１（ｄｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，１Ｈ）、３.１３（ｓ，３Ｈ）、１.５１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７７
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000102
表記化合物は、３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに２－クロロ－３,４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例６９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.８４（ｂｒ，１Ｈ）、１０.０８（ｓ，１Ｈ）、９.８６（ｓ，１Ｈ）、９.６１（ｓ，１Ｈ）、６.６５（ｄ，１Ｈ）、６.５５（ｄ，１Ｈ）、５.１６（ｄ，１Ｈ）、４.６８（ｄ，１Ｈ）、４.５７（ｓ，１Ｈ）、４.５４（ｄ，１Ｈ）、３.６１（ｄｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，１Ｈ）、３.１０（ｓ，３Ｈ）、１.５１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７８
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（２－ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000103
表記化合物は、３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに２－ヒドロキシベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例６９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.８４（ｂｒ，１Ｈ）、１１.９６（ｓ，１Ｈ）、１０.４９（ｓ，１Ｈ）、９.６２（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，１Ｈ）、６.９５（ｄｄ，２Ｈ）、５.７５（ｓ，１Ｈ）、５.１６（ｄ，１Ｈ）、４.６８（ｄ，１Ｈ）、４.５７（ｓ，１Ｈ）、４.５４（ｄ，１Ｈ）、３.６１（ｄｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，１Ｈ）、１.５１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７９
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（３－エチル－７－オキソ－４,７－ジヒドロピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－５－カルボニル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000104
表記化合物は、３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに３－エチル－７－オキソ－４,７－ジヒドロピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－５－カルボヒドラジドを用いることを除き、実施例６９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.８１（ｂｒ，１Ｈ）、１０.８１（ｓ，１Ｈ）、９.７３（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、６.１８（ｓ，１Ｈ）、５.７５（ｓ，１Ｈ）、５.１６（ｄ，１Ｈ）、４.６８（ｄ，１Ｈ）、４.５７（ｓ，１Ｈ）、４.５４（ｄ，１Ｈ）、３.６１（ｄｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，１Ｈ）、２.６９（ｑ，２Ｈ）、１.５１（ｓ，３Ｈ）、１.１７（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８０
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）－１－メチルヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000105
表記化合物は、３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに２－クロロ－３,４－ジヒドロキシ－Ｎ’－メチルベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例６９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.８２（ｂｒ，１Ｈ）、１０.４８（ｓ，１Ｈ）、１０.１９（ｓ，１Ｈ）、９.３７（ｓ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，１Ｈ）、５.１６（ｄ，１Ｈ）、４.６８（ｄ，１Ｈ）、４.５７（ｓ，１Ｈ）、４.５４（ｄ，１Ｈ）、３.６１（ｄｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，１Ｈ）、３.０８（ｓ，３Ｈ）、１.５１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８１
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（３,４－ジヒドロキシベンゾイル）－２－メチルヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000106
表記化合物は、３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに３,４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例６９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.８２（ｂｒ，１Ｈ）、１０.１０（ｓ，１Ｈ）、９.３４（ｓ，１Ｈ）、９.１０（ｓ，１Ｈ）、６.９１（ｓ，１Ｈ）、６.８２（ｄ，１Ｈ）、６.６８（ｄ，１Ｈ）、５.１６（ｄ，１Ｈ）、４.６８（ｄ，１Ｈ）、４.５７（ｓ，１Ｈ）、４.５４（ｄ，１Ｈ）、３.６１（ｄｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，１Ｈ）、３.０７（ｓ，３Ｈ）、１.５１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８２
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－メチル－７－オキソ－３－（（（２－（２,３,４－トリヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000107
表記化合物は、３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに２,３,４－トリヒドロキシベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例６９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.８６（ｂｒ，１Ｈ）、１２.２４（ｓ，１Ｈ）、１０.３５（ｓ，１Ｈ）、９.７２（ｓ，１Ｈ）、９.５４（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，１Ｈ）、６.３６（ｄ，１Ｈ）、５.１６（ｄ，１Ｈ）、４.６８（ｄ，１Ｈ）、４.５７（ｓ，１Ｈ）、４.５４（ｄ，１Ｈ）、３.６１（ｄｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，１Ｈ）、１.５１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８３
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（２,６－ジクロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000108
表記化合物は、３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例６９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.８７（ｂｒ，１Ｈ）、１０.３７（ｓ，１Ｈ）、１０.２１（ｓ，１Ｈ）、１０.０４（ｓ，１Ｈ）、９.８１（ｓ，１Ｈ）、６.８８（ｓ，１Ｈ）、５.１７（ｄ，１Ｈ）、４.７１（ｓ，１Ｈ）、４.５８（ｓ，１Ｈ）、４.５３（ｄ，１Ｈ）、３.７２（ｄｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，１Ｈ）、１.５１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８４
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（２,５－ジクロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000109
表記化合物は、３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに２,５－ジクロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例６９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.８７（ｂｒ，１Ｈ）、１０.３５（ｓ，１Ｈ）、１０.２０（ｓ，１Ｈ）、１０.０２（ｓ，１Ｈ）、９.５９（ｓ，１Ｈ）、６.９２（ｓ，１Ｈ）、５.１７（ｄ，１Ｈ）、４.７１（ｓ，１Ｈ）、４.５８（ｓ，１Ｈ）、４.５３（ｄ，１Ｈ）、３.７２（ｄｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，１Ｈ）、１.４８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８５
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（２－フルオロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000110
表記化合物は、３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに２－フルオロ－３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例６９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.８５（ｂｒ，１Ｈ）、１０.０７（ｓ，１Ｈ）、９.８３（ｓ，１Ｈ）、９.４７（ｓ，１Ｈ）、９.２９（ｓ，１Ｈ）、６.９９（ｔ，１Ｈ）、６.６７（ｄ，１Ｈ）、５.１７（ｄ，１Ｈ）、４.７１（ｓ，１Ｈ）、４.５８（ｓ，１Ｈ）、４.５３（ｄ，１Ｈ）、３.７２（ｄｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄ，１Ｈ）、１.５１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８６
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（３－（３,４－ジヒドロキシフェニル）プロパノイル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000111
表記化合物は、３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに３－（３,４－ジヒドロキシフェニル）プロパンヒドラジドを用いることを除き、実施例６９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.８３（ｂｒ，１Ｈ）、９.６９（ｓ，１Ｈ）、９.２８（ｓ，１Ｈ）、８.８４（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、６.８２（ｄ，１Ｈ）、６.５７（ｓ，１Ｈ）、６.４５（ｄ，１Ｈ）、５.１２（ｄ，１Ｈ）、４.６５（ｄ，１Ｈ）、４.５０（ｓ，１Ｈ）、４.３８（ｄ，１Ｈ）、３.６８（ｄｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，１Ｈ）、２.６４（ｔ，２Ｈ）、２.３１（ｔ，２Ｈ）、１.４８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８７
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000112
表記化合物は、３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例６９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.８５（ｂｒ，１Ｈ）、９.９９（ｓ，１Ｈ）、９.８２（ｓ，１Ｈ）、９.５６（ｓ，１Ｈ）、９.５２（ｓ，１Ｈ）、６.８８（ｓ，１Ｈ）、６.８０（ｓ，１Ｈ）、５.１６（ｄ，１Ｈ）、４.６８（ｄ，１Ｈ）、４.５７（ｓ，１Ｈ）、４.５４（ｄ，１Ｈ）、３.６１（ｄｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，１Ｈ）、１.５０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８８
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（（Ｅ）－２－（３,４－ジヒドロキシベンジリデン）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000113
表記化合物は、３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに（Ｅ）－４－（ヒドラゾノメチル）ベンゼン－１,２－ジオールを用いることを除き、実施例６９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.８４（ｂｒ，１Ｈ）、１１.１１（ｓ，１Ｈ）、９.３３（ｓ，１Ｈ）、９.２２（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.１２（ｓ，１Ｈ）、８.８４（ｄ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，１Ｈ）、５.１７（ｄ，１Ｈ）、４.７１（ｓ，１Ｈ）、４.５８（ｓ，１Ｈ）、４.５３（ｄ，１Ｈ）、３.７２（ｄｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，１Ｈ）、１.５１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８９
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（３－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000114
表記化合物は、３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに３,４－ビス（ベンジルオキシ）－５－クロロベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例６９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７.２８（ｓ，１Ｈ）、７.１４（ｓ，１Ｈ）、７.００（ｓ，１Ｈ）、５.５７（ｓ，１Ｈ）、４.７２（ｄ，１Ｈ）、４.６７（ｄ，２Ｈ）、４.３９（ｄ，２Ｈ）、４.０２（ｓ，１Ｈ）、３.７８（ｓ，１Ｈ）、３.４６（ｍ，１Ｈ）、３.２１（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９０
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（２－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イル）アセチル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000115
表記化合物は、３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに２－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イル）アセトヒドラジドを用いることを除き、実施例６９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３.８１（ｂｒ，１Ｈ）、９.９２（ｓ，１Ｈ）、９.３５（ｓ，１Ｈ）、６.６７（ｓ，１Ｈ）、６.６３（ｄ，１Ｈ）、６.８４（ｓ，１Ｈ）、５.９７（ｓ，２Ｈ）、５.１３（ｄ，１Ｈ）、４.８７（ｓ，１Ｈ）、４.４７（ｓ，１Ｈ）、４.４４（ｄ，１Ｈ）、３.８８（ｄｄ，１Ｈ）、３.３５（ｓ，２Ｈ）、３.２６（ｄｄ，１Ｈ）、３.２１（ｄｄ，１Ｈ）、１.４８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９１
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（２－（３,４－ジヒドロキシベンズアミド）アセチル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000116
表記化合物は、実施例９５に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３.８１（ｂｒ，１Ｈ）、９.８４（ｓ，１Ｈ）、９.１２（ｓ，１Ｈ）、８.９８（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｔ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，１Ｈ）、６.８０（ｓ，２Ｈ）、６.７８（ｄ，１Ｈ）、５.１３（ｄ，１Ｈ）、４.８７（ｓ，１Ｈ）、４.４７（ｓ，１Ｈ）、４.４４（ｄ，１Ｈ）、３.８８（ｄｄ，１Ｈ）、３.６７（ｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，１Ｈ）、１.４８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９２
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（３－（３,４－ジヒドロキシベンズアミド）ピロリジン－１－カルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000117
表記化合物は、３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに３,４－ビス（ベンジルオキシ）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）ベンズアミドを用いることを除き、実施例６９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９.８７（ｓ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，２Ｈ）、６.７５（ｄ，１Ｈ）、６.６７（ｓ，１Ｈ）、５.５０（ｓ，１Ｈ）、４.７２（ｓ，１Ｈ）、４.６７（ｄ，２Ｈ）、４.３９（ｄ，２Ｈ）、３.９１（ｄ，２Ｈ）、３.８１（ｄ，２Ｈ）、３.６６（ｄ，２Ｈ）、３.４６（ｍ，１Ｈ）、３.２１（ｍ，１Ｈ）、２.１８（ｍ，１Ｈ）、１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９３
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（４－（３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000118
表記化合物は、３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに（３,４－ビス（ベンジルオキシ）フェニル）（ピペラジン－１－イル）メタノンを用いることを除き、実施例６９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９.７４（ｓ，１Ｈ）、７.２６（ｍ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，１Ｈ）、４.６７（ｍ，２Ｈ）、４.３９（ｄ，２Ｈ）、４.２９（ｓ，１Ｈ）、３.６８－３.５９（ｍ，４Ｈ）、３.５９－３.５３（ｍ，３Ｈ）、３.５３－３.４４（ｍ，３Ｈ）、３.２１（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９４
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（２－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）アセチル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000119
表記化合物は、実施例９５に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３.８３（ｂｒ，１Ｈ）、９.８４（ｓ，１Ｈ）、９.４２（ｓ，１Ｈ）、９.２５（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｔ，１Ｈ）、６.８７（ｍ，３Ｈ）、５.１３（ｄ，１Ｈ）、４.６７（ｄ，１Ｈ）、４.４７（ｓ，１Ｈ）、４.４４（ｄ，１Ｈ）、３.８６（ｄ，２Ｈ）、３.６７（ｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，１Ｈ）、１.４８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９５
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（（２－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000120
図１０はこの化合物を製造するための合成スキームを示す。
工程１：tert－ブチル （２－（３,４－ビス（ベンジルオキシ）－２－クロロベンズアミド）エチル）カルバメート
３,４－ビス（ベンジルオキシ）－２－クロロ安息香酸（１.０ｇ、２.７１ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした。該応益を５℃に冷却した。次にtert－ブチル （２－アミノエチル）カルバメート（４３３ｍｇ、２.７１ミリモル）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（４３９ｍｇ、３.２５ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０.９ｍＬ、５.４２ミリモル）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド・塩酸塩（６２３ｍｇ、３.２５ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１２時間撹拌した。該溶液を水で洗浄し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、表記化合物（１.２ｇ、収率８６.７％）を得た；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：Ｎ－（２－アミノエチル）－３,４－ビス（ベンジルオキシ）－２－クロロベンズアミド・塩酸塩
tert－ブチル （２－（３,４－ビス（ベンジルオキシ）－２－クロロベンズアミド）エチル）カルバメート（１.２ｇ、２.３５ミリモル）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶かした。該溶液を５℃に冷却した。次に塩化水素・酢酸エチル溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。混合物を５時間撹拌した。ついで酢酸エチルを真空下で蒸発させ、Ｎ－（２－アミノエチル）－３,４－ビス（ベンジルオキシ）－２－クロロベンズアミド・塩酸塩（７６３ｍｇ、収率７２.７％）を得た；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（（（（２－（３,４－ビス（ベンジルオキシ）－２－クロロベンズアミド）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－メチル－３－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド（９８０ｍｇ、１.６９ミリモル）およびＮ－（２－アミノエチル）－３,４－ビス（ベンジルオキシ）－２－クロロベンズアミド・塩酸塩（７６０ｍｇ、１.６９ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）の溶液に加えた。該混合物を室温で１２時間撹拌した。該溶液を水得で洗浄し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）に付して精製し、表記化合物（３００ｍｇ、収率２０.７％）を得た；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８５２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（（２－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（（（（２－（３,４－ビス（ベンジルオキシ）－２－クロロベンズアミド）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド（３００ｍｇ、０.３５ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした。該混合物をＮ２で２回脱気処理に付し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１５０ｍｇ）を該混合物に添加し、次に該フラスコをＨ２で２回脱気処理に付し、室温で１２時間撹拌した。該溶液を濾過し、濾液を濃縮した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。スラリーを濾過し、ケーキをＭＴＢＥ（２０ｍｌ）で洗浄し、表記化合物（１１０ｍｇ、収率４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.８４（ｂｒ，１Ｈ）、９.９２（ｓ，１Ｈ）、９.１７（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｔ，１Ｈ）、６.６７（ｄ，１Ｈ）、６.６４（ｄ，１Ｈ）、５.１２（ｄ，１Ｈ）、４.６５（ｄ，１Ｈ）、４.５０（ｓ，１Ｈ）、４.３８（ｄ，１Ｈ）、３.６８（ｄｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，１Ｈ）、３.２４（ｍ，１Ｈ）、３.１５（ｍ，１Ｈ）、１.４８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９６
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（４－（３,４－ジヒドロキシベンズアミド）ピペリジン－１－カルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000121
表記化合物は、３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに３,４－ビス（ベンジルオキシ）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）ベンズアミドを用いることを除き、実施例６９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.１７（ｓ，１Ｈ）、６.７５（ｍ，１Ｈ）、５.５０（ｓ，１Ｈ）、４.７２（ｔ，１Ｈ）、４.６７（ｄ，２Ｈ）、４.３９（ｄ，２Ｈ）、４.０９（ｍ，１Ｈ）、３.８０（ｓ，１Ｈ）、３.７７－３.７３（ｍ，２Ｈ）、３.５５－３.５０（ｍ，２Ｈ）、３.４５（ｄ，２Ｈ）、３.２１（ｍ，１Ｈ）、２.２５－２.１４（ｍ，２Ｈ）、１.８８－１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.４５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９７
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（（１－（３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ピロリジン－３－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000122
表記化合物は、３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに３,４－ビス（ベンジルオキシ）－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）ベンズアミドを用いることを除き、実施例６９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９.８８（ｓ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，２Ｈ）、６.７５（ｄ，１Ｈ）、４.９４（ｍ，１Ｈ）、４.７２（ｔ，１Ｈ）、４.６７（ｄ，２Ｈ）、４.３９（ｄ，２Ｈ）、４.１５（ｓ，１Ｈ）、３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.７６（ｍ，１Ｈ）、３.６１（ｄ，２Ｈ）、３.４６（ｓ，１Ｈ）、３.２１（ｍ，１Ｈ）、２.９７（ｓ，１Ｈ）、２.９２（ｓ，１Ｈ）、２.１６（ｍ，１Ｈ）、１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｓ，３Ｈ）ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９８
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（３－（３,４－ジヒドロキシベンズアミド）アゼチジン－１－カルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000123
表記化合物は、３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりにＮ－（アゼチジン－３－イル）－３,４－ジヒドロキシベンズアミドを用いることを除き、実施例６９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７.２３（ｍ，２Ｈ）、６.７７（ｄ，１Ｈ）、６.２５（ｓ，１Ｈ）、４.７０（ｔ，１Ｈ）、４.６４（ｄ，１Ｈ）、４.３９（ｄ，２Ｈ）、４.３２（ｄ，２Ｈ）、４.２４－４.２０（ｍ，１Ｈ）、４.０２－３.９３（ｍ，２Ｈ）、３.５６（ｓ，１Ｈ）、３.４６（ｍ，１Ｈ）、３.２１（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｓ，３Ｈ）ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９９
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（５－（（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）メチル）イソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000124
図１１はこの化合物を製造するための合成スキームを示す。
工程１：２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）ベンズアミド
２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）安息香酸（１ｇ、２.３ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、プロパルギルアミン（０.１６ｇ、２.８ミリモル）、ＥＤＣＩ（０.７２ｇ、４.６ミリモル）、ＨＯＢＴ（０.３１ｇ、２.３ミリモル）を、ついでＮＭＭ（０.７１ｇ、６.９ミリモル）を添加した。該混合物を室温で６時間撹拌した。次に該溶液を氷水中に注いだ。混合物を０.５時間撹拌し、減圧下で濾過した。濾過ケーキを集め、乾燥させて表記化合物を淡色の固体として得た（０.９１ｇ、収率８５％）。
工程２：（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（５－（（２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミド）メチル）イソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド
（２Ｓ）－ベンズヒドリル ３－（（Ｚ）－クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド（５００ｍｇ、１.０７ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）ベンズアミド（５２０ｍｇ、１.２ミリモル）および１,１,１,３,３,３－ヘキサブチルジスタンノキサン（３１３ｍｇ、０.５３ミリモル）を添加した。該溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）に付して精製し、表記化合物を白色の固体として得た（５２４ｍｇ、収率５６％）。
工程３：（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（５－（（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）メチル）イソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド
（２Ｓ）－ベンズヒドリル ３－（５－（２－（２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－２－オキソエチル）イソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド.（１７５ｍｇ、０.２０ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）を添加した。該溶液を室温で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させ、残渣をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄し、淡色の固体（７４ｍｇ、収率７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７.２３（ｄ，１Ｈ）、６.９２（ｓ，１Ｈ）、６.６６（ｄ，１Ｈ）、６.６１（ｓ，１Ｈ）、４.８７（ｓ，１Ｈ）、４.７０（ｔ，１Ｈ）、４.６１（ｓ，１Ｈ）、４.５５（ｓ，１Ｈ）、４.４２（ｓ，１Ｈ）、４.２７（ｓ，１Ｈ）、３.４６（ｍ，１Ｈ）、３.２１（ｍ，１Ｈ）、１.７６（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１００
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（５－（（３,４－ジヒドロキシベンズアミド）メチル）イソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000125
表記化合物は、２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）ベンズアミドの代わりに３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）ベンズアミドを用いることを除き、実施例９９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７.０６（ｄｄ，１Ｈ）、６.９７（ｄ，１Ｈ）、６.５４（ｓ，１Ｈ）、６.３７（ｓ，１Ｈ）、６.２１（ｓ，１Ｈ）、４.６５（ｓ，１Ｈ）、４.４８（ｔ，１Ｈ）、４.４０（ｓ，１Ｈ）、４.１９（ｓ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，１Ｈ）、３.３２（ｓ，１Ｈ）、３.２４（ｍ，１Ｈ）、２.９９（ｍ，１Ｈ）、１.５８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０１
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（５－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシフェニル）イソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000126
図１２はこの化合物を製造するための合成スキームを示す。
工程１：４,４’－（（（３－クロロ－４－エチニル－１,２－フェニレン）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ビス（メトキシベンゼン）
２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンズアルデヒド（２.１ｇ、５.１ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ジメチル （１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（１.２ｇ、６.２ミリモル）を添加した。該混合物を室温で４時間撹拌した。次に溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）に付して精製し、白色の固体（１.０ｇ、収率４８％）を得た。
工程２：（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（５－（２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）イソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（（Ｚ）－クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド（４００ｍｇ、０.８６ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、４,４’－（（（３－クロロ－４－エチニル－１,２－フェニレン）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ビス（メトキシベンゼン）（６００ｍｇ、１.５ミリモル）および１,１,１,３,３,３－ヘキサブチルジスタンノキサン（２６０ｍｇ、０.４４ミリモル）の混合物を添加した。該溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）に付して精製し、白色の固体（１３０ｍｇ、収率１８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８３５（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（５－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシフェニル）イソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（５－（２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）イソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド（１３０ｍｇ、０.１６ミリモル）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）を添加した。該溶液を室温で２時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させ、残渣をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄し、淡色の固体（２０ｍｇ、収率２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０.６３（ｓ，Ｈ）、９.６１（ｓ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，２Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、５.５１（ｓ，１Ｈ）、５.３２（ｓ，１Ｈ）、３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.４３（ｄ，１Ｈ）、１.９４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０２
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（５－（２－（２,５－ジクロロ－３,４－ジヒドロキシフェニル）－２－オキソエチル）イソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000127
表記化合物は、２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）ベンズアミドの代わりに２,５－ジクロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）ベンズアミドを用いることを除き、実施例９９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７.１６（ｓ，１Ｈ）、６.５７（ｓ，１Ｈ）、４.８７（ｓ，１Ｈ）、４.７０（ｔ，１Ｈ）、４.５１（ｓ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，１Ｈ）、４.３３（ｍ，２Ｈ）、３.４６（ｍ，１Ｈ）、３.２１（ｍ，１Ｈ）、１.７６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０３
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（５－（３,４－ジヒドロキシフェニル）イソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000128
表記化合物は、４,４’－（（（３－クロロ－４－エチニル－１,２－フェニレン）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ビス（メトキシベンゼン）の代わりに４,４’－（（（４－エチニル－１,２－フェニレン）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ビス（メトキシベンゼン）を用いることを除き、実施例１０１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０.６２（ｓ，Ｈ）、９.６２（ｓ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，１Ｈ）、７.１１（ｓ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、５.７８（ｓ，１Ｈ）、５.４５（ｓ，１Ｈ）、５.３０（ｓ，１Ｈ）、３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.４３（ｄ，２Ｈ）、１.９０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０４
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（５－（２－（（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）オキシ）エチル）イソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000129
図１３はこの化合物を製造するための合成スキームを示す。
工程１：ブタ－３－イン－１－イル ２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾエート
２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）安息香酸（２.１ｇ、５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液に、１,３－ジシクロヘキシルカルボジイミド（２.１ｇ、１０ミリモル）およびＮ,Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１.２ｇ、５ミリモル）を添加した。該混合物を室温で８時間撹拌した。次に溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）に付して精製し、白色の固体（１.２ｇ、収率５３％）を得た。
工程２：（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（５－（２－（（２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイル）オキシ）エチル）イソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド
ブタ－３－イン－１－イル ２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾエート（４８０ｍｇ、１ミリモル）のトル（１０ｍＬ）中溶液に、（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（（Ｚ）－クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド（６９０ｍｇ、１.５ミリモル）を添加した。該溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）に付して精製し、白色の固体（２３０ｍｇ、収率２５％）を得た；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９０７（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（５－（２－（（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）オキシ）エチル）イソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（５－（２－（（２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイル）オキシ）エチル）イソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド（２３０ｍｇ、０.２５ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）を添加した。該溶液を室温で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させ、残渣をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄し、淡色の固体（６０ｍｇ、収率４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０.６２（ｓ，Ｈ）、９.６２（ｓ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，１Ｈ）、７.０１（ｄ，１Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、５.３３（ｓ，１Ｈ）、５.０１（ｓ，１Ｈ）、４.２３（ｔ，２Ｈ）、３.６７（ｍ，１Ｈ）、３.４１－３.２０（ｍ，３Ｈ）、１.９０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０５
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（５－（２,５－ジクロロ－３,４－ジヒドロキシフェニル）イソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000130
表記化合物は、４,４’－（（（３－クロロ－４－エチニル－１,２－フェニレン）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ビス（メトキシベンゼン）の代わりに４,４’－（（（３,６－ジクロロ－４－エチニル－１,２－フェニレン）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ビス（メトキシベンゼン）を用いることを除き、実施例１０１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）７.５３（ｓ，１Ｈ）、７.４２（ｓ，１Ｈ）、５.５２（ｓ，１Ｈ）、５.３２（ｓ，１Ｈ）、３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.４１（ｄ，２Ｈ）、１.９０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０６
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（５－（２－（（３,４－ジヒドロキシベンゾイル）オキシ）エチル）イソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000131
表記化合物は、ブタ－３－イン－１－イル ２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾエートの代わりにブタ－３－イン－１－イル ３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾエートを用いることを除き、実施例１０４に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０.６２（ｓ，Ｈ）、９.６０（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.０３（ｄ，１Ｈ）、５.９１（ｓ，１Ｈ）、５.３２（ｓ，１Ｈ）、５.０１（ｓ，１Ｈ）、４.２２（ｔ，２Ｈ）、３.７５（ｍ，１Ｈ）、３.４０－３.２２（ｍ，３Ｈ）、１.８９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０７
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（５－（２－（（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）オキシ）エチル）－４,５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000132
表記化合物は、ブタ－３－イン－１－イル ２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾエートの代わりにブタ－３－エン－１－イル ２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾエートを用いることを除き、実施例１０４に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０.６０（ｓ，Ｈ）、９.５６（ｓ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，１Ｈ）、５.３２（ｓ，１Ｈ）、５.０２（ｓ，１Ｈ）、４.２３（ｔ，２Ｈ）、３.７１（ｍ，１Ｈ）、３.４３－３.２４（ｍ，４Ｈ）、１.９１（ｓ，３Ｈ）、１.６３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０８
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（５－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシフェニル）－４,５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000133
表記化合物は、４,４’－（（（３－クロロ－４－エチニル－１,２－フェニレン）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ビス（メトキシベンゼン）の代わりに４,４’－（（（３－クロロ－４－ビニル－１,２－フェニレン）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ビス（メトキシベンゼン）を用いることを除き、実施例１０１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０.６５（ｓ，Ｈ）、９.６４（ｓ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、５.９５（ｔ，１Ｈ）、５.５２（ｓ，１Ｈ）、５.３３（ｓ，１Ｈ）、３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.４２－３.２５（ｄ，３Ｈ）、１.９２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０９
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（５－（（２,５－ジクロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）メチル）－４,５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000134
表記化合物は、ブタ－３－イン－１－イル ２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾエートの代わりにブタ－Ｎ－アリル－２,５－ジクロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミドを用いることを除き、実施例１０１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）８.６２（ｓ，１Ｈ）７.０２（ｓ，１Ｈ）、５.３３（ｓ，１Ｈ）、５.０４（ｓ，１Ｈ）、３.７０（ｍ，１Ｈ）、３.４０－３.２０（ｍ，４Ｈ）、２.７４（ｍ，２Ｈ）、１.９２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１０
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（５－（２－（（３,４－ジヒドロキシベンゾイル）オキシ）エチル）－４,５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000135
表記化合物は、ブタ－３－イン－１－イル ２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾエートの代わりにブタ－３－エン－１－イル ３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾエートを用いることを除き、実施例１０４に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０.６３（ｓ，Ｈ）、９.６２（ｓ，１Ｈ）、７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.０１（ｄ，１Ｈ）、５.３１（ｓ，１Ｈ）、５.０１（ｓ，１Ｈ）、４.２２（ｔ，２Ｈ）、３.７２（ｍ，１Ｈ）、３.４２－３.２４（ｍ，４Ｈ）、１.９３（ｓ，３Ｈ）、１.６０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１１
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（５－（（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）メチル）－４,５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000136
表記化合物は、ブタ－３－イン－１－イル ２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾエートの代わりにブタ－Ｎ－アリル－２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミドを用いることを除き、実施例１０１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０.６４（ｓ，Ｈ）、９.６４（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，１Ｈ）、７.０１（ｄ，１Ｈ）、５.３２（ｓ，１Ｈ）、５.０４（ｓ，１Ｈ）、３.７２（ｍ，１Ｈ）、３.４０－３.２１（ｍ，４Ｈ）、２.７２（ｍ，２Ｈ）、１.９２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ／Ｚ ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１２
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（５－（３,４－ジヒドロキシベンゾイル）イソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000137
表記化合物は、４,４’－（（（３－クロロ－４－エチニル－１,２－フェニレン）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ビス（メトキシベンゼン）の代わりに１－（３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）プロパ－２－イン－１－オンを用いることを除き、実施例１０１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，１Ｈ）、５.５２（ｓ，１Ｈ）、５.３３（ｓ，１Ｈ）、３.８３（ｄ，１Ｈ）、３.７２（ｄ，１Ｈ）、１.９０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１３
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（３,４－ジヒドロキシベンゾイル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000138
図１４はこの化合物を製造するための合成スキームを示す。
工程１． （Ｒ）－ベンズヒドリル ２－（（Ｒ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルジスルファニル）－４－オキソアゼチジン－１－イル）－３－メチルブタ－３－エノエート
（２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３,３－ジメチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４－オキシド（５ｇ、１３.０ミリモル）および２－メルカプトベンゾチアゾール（２.１７ｇ、１３.０ミリモル）を、丸底フラスコ中にて、４０ｍＬのトルエンおよび４０ｍＬのシクロヘキサンに溶かした。混合物を１００℃で１０時間撹拌した。次に溶媒を真空下で蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。次に溶媒を真空下で蒸発させた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２． （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（（（３,４－ビス（ベンジルオキシ）ベンゾイル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート
３,４－ビス（ベンジルオキシ）安息香酸（４.３ｇ、１３.０ミリモル）および酢酸銀（４.３ｇ、２６.０ミリモル）を丸底フラスコ中にてＤＣＭ（７５ｍＬ）に溶かした。（Ｒ）－ベンズヒドリル ２－（（Ｒ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルジスルファニル）－４－オキソアゼチジン－１－イル）－３－メチルブタ－３－エノエート（６.９ｇ、１３.０ミリモル）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶かし、次に該溶液に滴下して加えた。該混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を濾過し、母液を真空下で蒸発させた。該溶液を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出させた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）に付して精製し、表記化合物（２.２ｇ、収率２４.２％）を得た；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７００（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３． （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（（（３,４－ビス（ベンジルオキシ）ベンゾイル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（（（３,４－ビス（ベンジルオキシ）ベンゾイル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート（２.２ｇ、３.１ミリモル）を、丸底フラスコ中にて、酢酸（１５ｍＬ）、アセトン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶かした。該混合物を１０℃で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を該溶媒に加えた。次にメタ重亜硫酸ナトリウム溶液をゆっくりと添加した。該溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）に付して精製し、表記化合物（６８０ｍｇ、収率３０.０％）を得た；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７３２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４． （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（３,４－ジヒドロキシベンゾイル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（（（３,４－ビス（ベンジルオキシ）ベンゾイル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシドをＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５００ｍｇ）を加え、該溶液を水素を充填したバルーン下にて１０時間撹拌した。濾過してパラジウムを取り除き、次に溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）に付して精製し、白色の固体（２０５ｍｇ、収率５７.３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９.９１（ｓ，１Ｈ）、９.４１（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｍｄ，２Ｈ）、６.８４（ｄ，１Ｈ）、５.１９（ｄ，１Ｈ）、４.７６（ｄ，１Ｈ）、４.６６（ｍ，２Ｈ）、３.７１（ｄｄ，１Ｈ）、３.３２（ｄ，２Ｈ）、１.５５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１４
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000139
表記化合物は、３,４－ビス（ベンジルオキシ）安息香酸の代わりに３,４－ビス（ベンジルオキシ）－２－クロロ安息香酸を用いることを除き、実施例１１３に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０.６４（ｓ，１Ｈ）、９.４５（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，１Ｈ）、５.１８（ｄ，１Ｈ）、４.７６（ｄ，１Ｈ）、４.６８（ｔ，２Ｈ）、３.７１（ｄｄ，１Ｈ）、３.３（ｄ，２Ｈ）、１.５５（ｓ，３Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１５
（２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ）－３－（（３,４－ジヒドロキシベンズアミド）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000140
図１５はこの化合物を製造するための合成スキームを示す。
工程１． （２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（（（４－メトキシベンジル）アミノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（クロロメチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート（１０ｇ、２４.９ミリモル）のアセトニトリル（９０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中溶液に、４－メトキシベンジルアミン（３.４ｇ、２４.９ミリモル）を添加した。次に重炭酸ナトリウム（４.２ｇ、４９.８ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１６時間撹拌した。該溶液を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）に付して精製し、表記化合物（４.０ｇ、収率３２％）を得た；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：（２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（（３,４－ビス（ベンジルオキシ）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）ベンズアミド）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート
（２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（（（４－メトキシベンジル）アミノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート（４.０ｇ、７.９６ミリモル）の乾燥アセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２.０６ｍＬ、１５.９２ミリモル）を添加した。該溶液を５℃に冷却し、次に３,４－ビス（ベンジルオキシ）ベンゾイルクロリド（４.２ｇ、１１.９５ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を５℃で６時間撹拌し、次に室温までの加温に１６時間供した。該溶液を水で洗浄し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）に付して精製し、表記化合物（１.２ｇ、収率１８.４％）を得た；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８１９（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：（２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（（３,４－ビス（ベンジルオキシ）ベンズアミド）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート
（２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（（３,４－ビス（ベンジルオキシ）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）ベンズアミド）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート（１.０ｇ、１.２２ミリモル）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした。水（１０ｍＬ）および硝酸セリウムアンモニウム（２.０ｇ、３.６６ミリモル）を加えた。混合物を５時間撹拌した。該溶液を水で洗浄し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）に付して精製し、表記化合物（５７０ｍｇ、収率６７％）を得た；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６９９（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：（２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（（３,４－ビス（ベンジルオキシ）ベンズアミド）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド
（２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（（３,４－ビス（ベンジルオキシ）ベンズアミド）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート（５７０ｍｇ、０.８２ミリモル）を酢酸（１０ｍＬ）に溶かした。次に水（２ｍＬ）およびアセトン（２ｍＬ）を加えた。該溶液を５℃に冷却した。ＫＭｎＯ４（２５９ｍｇ、１.６４ミリモル）を少しずつ添加した。該混合物を５℃で３時間撹拌した。該溶液を水で洗浄し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、表記化合物（４７８ｍｇ、収率８０％）を得た；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７３１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程５：（２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ）－３－（（３,４－ジヒドロキシベンズアミド）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド
（２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（（３,４－ビス（ベンジルオキシ）ベンズアミド）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド（４７８ｍｇ、０.６５ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした。該混合物をＮ２で２回脱気処理に付し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１５０ｍｇ）を加え、次に該フラスコをＨ２で２回脱気処理に付し、室温で１２時間撹拌した。該溶液を濾過し、濾液を濃縮した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。スラリーを濾過し、ケーキをＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄し、表記化合物（１００ｍｇ、収率４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.８４（ｂｒ，１Ｈ）、９.４５（ｓ，１Ｈ）、９.３４（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｂｒ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，１Ｈ）、６.８６（ｓ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，１Ｈ）、５.４７（ｄ，１Ｈ）、４.７２（ｓ，１Ｈ）、４.１１（ｄ，１Ｈ）、３.５６（ｄ，１Ｈ）、３.５２（ｄｄ，１Ｈ）、２.６７（ｄｄ，１Ｈ）、１.５１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１６
（２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ）－３－（アセトアミドメチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000141
表記化合物は、実施例１１５に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２.８４（ｂｒ，１Ｈ）、５.４７（ｄ，１Ｈ）、４.７２（ｓ，１Ｈ）、４.１１（ｄ，１Ｈ）、３.５６（ｄ，１Ｈ）、３.５２（ｄｄ，１Ｈ）、２.６７（ｄｄ，１Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、１.５１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１７
（２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ）－３－（（（３,４－ジヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000142
図１６はこの化合物を製造するための合成スキームを示す。
工程１． ４－アミノベンゼン－１,２－ジオール
４－アミノ－２－メトキシフェノール（１０００ｍｇ、７.１９ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、三臭素化ホウ素（２１６２ｍｇ、８.６３ミリモル）を添加した。該反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次に該粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）に付して精製し、表記化合物（８１０ｍｇ、収率９０％）を得た；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４７（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２． （２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（（（３,４－ジヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド
４－アミノベンゼン－１,２－ジオール（３０ｍｇ、０.２４ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－ホルミル－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド（１００ｍｇ、０.２４ミリモル）およびホウ水素化ナトリウム（１８ｍｇ、０.４８ミリモル）を添加した。次に該粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）に付して精製し、表記化合物（７８ｍｇ、収率６２％）を得た；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３． （２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ）－３－（（（３,４－ジヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド
（２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（（（３,４－ジヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド（７８ｍｇ、０.１５ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３０ｍｇ）を加えた。該反応混合物を水素バルーンでエバキュエートさせ、膨らませた。１２時間撹拌した後、１８ｍｇの生成物をフラッシュクロマトグラフィーに付して３３％の収率にて精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６.９５（ｄ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，１Ｈ）、６.３６（ｄ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，１Ｈ）、５.５５（ｓ，２Ｈ）、４.２０（ｓ，１Ｈ）、４.５０（ｓ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，１Ｈ）、３.５７（ｍ，４Ｈ）、３.４１（ｍ，２Ｈ）、３.２１（ｍ，２Ｈ）、１.５０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１８
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（（２－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）エトキシ）イミノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000143
図１７はこの化合物を製造するための合成スキームを示す。
工程１． ベンジル ［２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル}アミノ）エトキシ］カルバメート
tert－ブチル （２－（アミノオキシ）エチル）カルバメート（１６５０ｍｇ、９.３６ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＣＯ３（８６５ｍｇ、１０.３０ミリモル）およびＣｂｚ－Ｃｌ（１５９７ｍｇ、９.３６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２５３０ｍｇの生成物を８７％収率にて得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２． ベンジル ２－アミノエトキシカルバメート
３.２ｍＬの４Ｍ ＨＣｌを、ベンジル ［２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エトキシ］カルバメート（１０００ｍｇ、３.２２ミリモル）の酢酸エチル（５ｍＬ）中溶液に添加した。該反応混合物を室温で１２時間撹拌した。蒸発の後、６３０ｍｇの粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３． ベンジル ２－（２－クロロ－３,４－ジメトキシベンズアミド）エトキシカルバメート
Ｎ’－（エチルコーレンストッフイミドイル）－Ｎ,Ｎ－ジメチルプロパン－１,３－ジアミンヒドロクロリド（N’-(Ethylkohlenstoffimidoyl)-N,N-dimethylpropan-1,3-diaminhydrochlorid）（３８３ｍｇ、２.００ミリモル）を、ベンジル ２－アミノエトキシカルバメート（２１０ｍｇ、１.００ミリモル）、２－クロロ－３,４－ジメトキシ安息香酸（２１７ｍｇ、１.００ミリモル）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３５ｍｇ、１.００ミリモル）および４－メチルモルホリン（２０２ｍｇ、２.００ミリモル）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を１２時間撹拌した。２８０ｍｇの生成物がフラッシュクロマトグラフィーにより収率６８％にて得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４． Ｎ－（２－（アミノオキシ）エチル）－２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド
ベンジル ２－（２－クロロ－３,４－ジメトキシベンズアミド）エトキシカルバメート（２５０ｍｇ、０.６１ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（６１３ｍｇ、２.４４ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。１３１ｍｇの生成物がフラッシュクロマトグラフィーにより収率８７％で得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４７（Ｍ＋Ｈ）＋
工程５． （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（（Ｅ）－（（２－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）エトキシ）イミノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド
Ｎ－（２－（アミノオキシ）エチル）－２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド（１０７ｍｇ、０.４４ミリモル）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－ホルミル－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド（１８０ｍｇ、０.４４ミリモル）および０.１ｍＬの１Ｍ ＨＣｌを添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、ついで氷水中に注いだ。該生成物を濾過して７０ｍｇの白色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程６． （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（（２－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）エトキシ）イミノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（（Ｅ）－（（２－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）エトキシ）イミノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド（７０ｍｇ、０.１１ミリモル）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ－Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。該反応混合物を水素バルーンでエバキュエートさせ、膨らませた。１２時間撹拌した後、１５ｍｇの生成物がフラッシュクロマトグラフィーにより２９％収率で精製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.０３（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，１Ｈ）、５.３５（ｓ，２Ｈ）、４.７０（ｍ，１Ｈ）、４.５０（ｓ，１Ｈ）、３.８３（ｔ，２Ｈ）、３.４６（ｍ，４Ｈ）、３.３０（ｍ，２Ｈ）、３.２１（ｍ，２Ｈ）、１.４５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１９
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（（４－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）フェノキシ）イミノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000144
図１８はこの化合物を製造するための合成スキームを示す。
工程１. tert－ブチル ４－ニトロフェノキシカルバメート
Ｏ－（４－ニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（２５００ｍｇ、１２.２２ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ジ－tert－ブチル ジカルボネート（２７８０ｍｇ、１２.８３ミリモル）およびトリエチルアミン（３０９１ｍｇ、３０.５６ミリモル）を添加した。反応混合物を１２時間撹拌した。蒸発後、３５５０ｍｇの粗生成物がさらに精製することなく次の工程にて使用された。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５５（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２． tert－ブチル ４－アミノフェノキシカルバメート
tert－ブチル ４－ニトロフェノキシカルバメート（１０００ｍｇ、３.７３ミリモル）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を添加した。該反応混合物を水素バルーンでエバキュエートさせ、膨らませた。１２時間撹拌した後、５５２ｍｇの生成物がフラッシュクロマトグラフィーにより収率６２％で精製された。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３９（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３． tert－ブチル ４－（２－クロロ－３,４－ジメトキシベンズアミド）フェノキシカルバメート
tert－ブチル ４－（２－クロロ－３,４－ジメトキシベンズアミド）フェノキシカルバメート（５００ｍｇ、２.１０ミリモル）、２－クロロ－３,４－ジメトキシ安息香酸（４５５ｍｇ、２.１０ミリモル）、４－ジメチルアミノピリジン（２６ｍｇ、０.２１ミリモル）の溶液に、Ｎ’－（エチルコーレンストッフイミドイル）－Ｎ,Ｎ－ジメチルプロパン－１,３－ジアミンヒドロクロリド（４８３ｍｇ、２.５２ミリモル）を添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、次に氷水中に注いだ。生成物を濾過し、５１０ｍｇの白色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４． Ｎ－（４－（アミノオキシ）フェニル）－２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド
tert－ブチル ４－（２－クロロ－３,４－ジメトキシベンズアミド）フェノキシカルバメート（１０００ｍｇ、２.３２ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（１７４３ｍｇ、６.９６ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。４００ｍｇの生成物がフラッシュクロマトグラフィーにより収率５８％で得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４７（Ｍ＋Ｈ）＋
工程５． （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（（Ｅ）－（（４－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）フェノキシ）イミノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド
Ｎ－（４－（アミノオキシ）フェニル）－２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド（４００ｍｇ、１.３６ミリモル）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－ホルミル－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド（５６１ｍｇ、１.３６ミリモル）および０.１ｍＬの１Ｍ ＨＣｌを加えた。反応混合物を１２時間撹拌し、ついで氷水中に注いだ。生成物を濾過して２２０ｍｇの白色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６９１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程６． （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（（４－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）フェノキシ）イミノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（（Ｅ）－（（４－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）フェノキシ）イミノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド（５０ｍｇ、０.０７ミリモル）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素バルーンでエバキュエートさせ、膨らませた。１２時間撹拌した後、１６ｍｇの生成物がフラッシュクロマトグラフィーにより収率４３％にて精製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９.１０（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｍ，１Ｈ）、７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｄｄ，２Ｈ）、７.０５（ｄｄ，２Ｈ）、５.３７（ｓ，２Ｈ）、４.７６（ｍ，１Ｈ）、４.５５（ｓ，１Ｈ）、３.５０（ｍ，２Ｈ）、３.２５（ｍ，２Ｈ）、１.４５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２０
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（５－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）イソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000145
表記化合物は、４,４’－（（（３－クロロ－４－エチニル－１,２－フェニレン）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ビス（メトキシベンゼン）の代わりに１－（２－クロロ－３,４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）プロパ－２－イン－１－オンを用いることを除き、実施例１０１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）７.５２（ｄ，２Ｈ）、７.０１（ｄ，１Ｈ）、５.５２（ｓ，１Ｈ）、５.３２（ｓ，１Ｈ）、３.７８（ｄ，１Ｈ）、３.６７（ｄ，１Ｈ）、１.９２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２１
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－ブロモ－４,５－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000146
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに２－ブロモ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２.１０（ｓ，Ｈ）、１０.２０（ｓ，１Ｈ）、９.４１（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.１２（ｓ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，１Ｈ）、６.６２（ｓ，１Ｈ）、５.３０（ｄ，１Ｈ）、３.７４（ｔ，３Ｈ）、３.３１（ｍ，１Ｈ）、２.２０（ｓ，１Ｈ）、１.６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２２
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（３－（３,４－ジヒドロキシフェニル）－５－メチルイソキサゾール－４－カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000147
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに３－（３,４－ジヒドロキシフェニル）－５－メチルイソキサゾール－４－カルボヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２.３（ｓ，１Ｈ）、１２.１（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，３Ｈ）、７.０７（ｓ，１Ｈ）、６.９９（ｓ，１Ｈ）、６.８３（ｓ，１Ｈ）、５.４１（ｓ，１Ｈ）、４.７０（ｔ，１Ｈ）、４.２２（ｓ，１Ｈ）、３.６６（ｓ，１Ｈ）、３.４６（ｄｄ，１Ｈ）、３.２１（ｄｄ，１Ｈ）、２.３８－２.３４（ｍ，３Ｈ）、１.５６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２３
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（３－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000148
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに３－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－カルボヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２.２（ｓ，１Ｈ）、δ ７.５６（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，１Ｈ）、６.６９（ｄ，１Ｈ）、５.１２（ｓ，１Ｈ）、４.７０（ｔ，１Ｈ）、４.５０（ｄｄ，１Ｈ）、４.２５（ｄｄ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，１Ｈ）、１.７８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２４
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（３－（３,４－ジヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000149
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに３－（３,４－ジヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－カルボヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２.２（ｓ，１Ｈ）、δ ７.５６（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.１０（ｄｄ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，１Ｈ）、６.６９（ｄ，１Ｈ）、５.１２（ｓ，１Ｈ）、４.７０（ｔ，１Ｈ）、４.５０（ｄｄ，１Ｈ）、４.２５（ｄｄ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，１Ｈ）、１.６５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２５
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（（４Ｓ,５Ｒ）－２－（２,３－ジヒドロキシフェニル）－５－メチル－４,５－ジヒドロオキサゾール－４－カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000150
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに（４Ｓ,５Ｒ）－２－（２,３－ジヒドロキシフェニル）－５－メチル－４,５－ジヒドロオキサゾール－４－カルボヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １１.８３（ｄ，Ｊ＝４０.２Ｈｚ，１Ｈ）、９.１８（ｄ，Ｊ＝６２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝８８.７、５５.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１（ｓ，１Ｈ）、４.４８－４.１７（ｍ，２Ｈ）、３.６０（ｄ，Ｊ＝１５.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.２３－３.０９（ｍ，３Ｈ）、１.５８（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２６
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（（４Ｓ,５Ｒ）－２－（３,４－ジヒドロキシフェニル）－５－メチル－４,５－ジヒドロオキサゾール－４－カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000151
表記化合物は、２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに（４Ｓ,５Ｒ）－２－（３,４－ジヒドロキシフェニル）－５－メチル－４,５－ジヒドロオキサゾール－４－カルボヒドラジドを用いることを除き、実施例１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １２.１８（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝８５.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.３４（ｓ，１Ｈ）、４.９８（ｓ，１Ｈ）、３.７６（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.４５－３.２６（ｍ，３Ｈ）、１.６６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２７
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（３－（２,３－ジヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－カルボニル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000152
表記化合物は、３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに３－（２,３－ジヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－カルボヒドラジドを用いることを除き、実施例６９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４.０２（ｂｒ，１Ｈ）、１１.００（ｓ，１Ｈ）、９.８８（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、９.６５－９.１９（ｍ，２Ｈ）、７.２６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３－６.７６（ｍ，１Ｈ）、５.７８（ｓ，１Ｈ）、５.１７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ ）、４.７４－４.４９（ｍ，３Ｈ）、３.７１－３.６８（ｍ，１Ｈ）、３.２４－３.１７（ｍ，２Ｈ）、１.４９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２８
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（３－（２,３－ジヒドロキシフェニル）－４,５－ジヒドロイソキサゾール－５－カルボニル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000153
表記化合物は、３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに３－（２,３－ジヒドロキシフェニル）－４,５－ジヒドロイソキサゾール－５－カルボヒドラジドを用いることを除き、実施例６９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.９６（ｂｒ，１Ｈ）、１２.５７（ｓ，１Ｈ）、１０.２７（ｓ，１Ｈ）、９.６２（ｓ，１Ｈ）、９.５３（ｓ，１Ｈ）、９.５１（ｓ，１Ｈ）、９.２７（ｓ，１Ｈ）、９.２１（ｓ，１Ｈ）、７.０１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、６.９２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、６.７６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、５.６８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５.１８－５.１２（ｍ，２Ｈ）、４.６７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ ）、４.５７ （ｓ，１Ｈ）、４.５０（ｄｔ，１２、４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９－３.６５（ｍ，６Ｈ）、３.２８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２９
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（４－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000154
表記化合物は、３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシフェニル）（ピペラジン－１－イル）メタノンを用いることを除き、実施例６９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３.９６（ｂｒ，１Ｈ）、１０.０４（ｓ，１Ｈ）、９.４０（ｓ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５.１７（ｓ，１Ｈ）、４.６１－４.５０（ｍ，３Ｈ）、３.７１－３.６５（ｍ，３Ｈ）、３.４９－３.２６ （ｍ，８Ｈ）、３.１８（ｓ，２Ｈ）、１.５０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３０
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（３－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）アゼチジン－１－カルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000155
表記化合物は、３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりにＮ－（アゼチジン－３－イル）－２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミドを用いることを除き、実施例６９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０.１４（ｓ，１Ｈ）、９.３６（ｓ，１Ｈ）、８.８９ （ｓ，１Ｈ）、６.８１（ｄｄ，Ｊ＝１２、８Ｈｚ，２Ｈ）、６.６０ （ｄｄ，Ｊ＝１２、８Ｈｚ，１Ｈ）、５.１７（ｓ，１Ｈ）、４.６４－４.５８（ｍ，２Ｈ）、４.５１（ｄｄ，Ｊ＝４８、１２Ｈｚ，２Ｈ）、４.２４（ｂｒ，１Ｈ）、３.９１（ｂｒ，１Ｈ）、３.７０（ｄｄ，Ｊ＝１６、４Ｈｚ，２Ｈ）、 ３.３１－３.２７（ｍ，２Ｈ）、２.２５（ｓ，１Ｈ）、１.５１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３１
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（３－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシフェニル）－４,５－ジヒドロイソキサゾール－５－カルボニル）ヒドラジン－１－カルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000156
表記化合物は、３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに３－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシフェニル）－４,５－ジヒドロイソキサゾール－５－カルボヒドラジドを用いることを除き、実施例６９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９.６７（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.７９（ｓ，１Ｈ）、５.１０（ｔ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.７４－４.６１（ｍ，２Ｈ）、４.３９（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.２６（ｓ，１Ｈ）、３.５６（ｓ，１Ｈ）、３.４６（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、８.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.３３（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.２１（ｄｄ，Ｊ＝１２.３、８.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.０５（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.４３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３２
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（３－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシフェニル）－４,５－ジヒドロイソキサゾール－５－カルボニル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000157
表記化合物は、３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに３－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－カルボヒドラジドを用いることを除き、実施例６９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４.０２（ｂｒ，１Ｈ）、１０.９９（ｓ，１Ｈ）、１０.３８（ｓ，１Ｈ）、９.８４（ｓ，１Ｈ）、９.５６（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.２０（ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.７２（ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.６２（ｓ，１Ｈ）、４.５６（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０ （ｄｄ，Ｊ＝１６.４、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.３０（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.５３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３３
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（（４Ｓ,５Ｒ）－２－（２,３－ジヒドロキシフェニル）－５－メチル－４,５－ジヒドロオキサゾール－４－カルボニル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000158
表記化合物は、３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに（４Ｓ,５Ｒ）－２－（２,３－ジヒドロキシフェニル）－５－メチル－４,５－ジヒドロオキサゾール－４－カルボヒドラジドを用いることを除き、実施例６９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４.０２（ｂｒ，１Ｈ）、１０.９１（ｓ，１Ｈ）、１０.３２（ｓ，１Ｈ）、７.１６（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８－６.７７（ｍ，３Ｈ）、５.１９（ｄｑ，Ｊ＝８.０、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１（ｓ，１Ｈ）、４.７３－４.６１（ｍ，２Ｈ）、４.５０（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.２５（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５（ｓ，１Ｈ）、１.６８（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，３Ｈ）、１.４３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３４
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（（３,４－ジヒドロキシフェネチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000159
表記化合物は、３,４－ジヒドロキシベンゾヒドラジドの代わりに４－（２－アミノエチル）ベンゼン－１,２－ジオールを用いることを除き、実施例６９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４.０１（ｂｒ，１Ｈ）、１０.５９（ｓ，１Ｈ）、１０.３２（ｓ，１Ｈ）、δ ６.６４－６.４４（ｍ，３Ｈ）、４.７４－４.６１（ｍ，２Ｈ）、４.４８（ｓ，１Ｈ）、４.３９（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.５９（ｓ，１Ｈ）、３.５０－３.３４（ｍ，３Ｈ）、３.２１（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、９.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.８７（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.４３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３５
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（５－（３,４－ジヒドロキシベンゾイル）イソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド
Figure 2022548067000160
表記化合物は、４,４’－（（（３－クロロ－４－エチニル－１,２－フェニレン）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ビス（メトキシベンゼン）の代わりに１－（３,４－ビス（ベンジルオキシ）フェニル）プロパ－２－イン－１－オンを用いることを除き、実施例１０１に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝６.３、２.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.４３（ｓ，１Ｈ）、５.２６（ｓ，１Ｈ）、３.７５（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、４.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.９４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３６
（２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ）－３－（（４－（（Ｅ）－（２－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000161
図１９はこの化合物を製造するための合成スキームを示す。
工程１． ベンズヒドリル （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（クロロメチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート（１.５ｇ、３.７ミリモル）のアセトニトリル（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液に、１Ｈ－ピロール－３－カルボアルデヒド（０.３５ｇ、３.７ミリモル）および重炭酸ナトリウム（０.６２ｇ、７.４ミリモル）を添加した。混合物を室温で１０時間撹拌した。次に溶媒を酢酸エチルで抽出させ、残渣を真空下で蒸発させ、（２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ）－ベンズヒドリル ３－（（４－ホルミル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート（１ｇ、収率５８.８％）を得た；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６２
工程２． ベンズヒドリル （２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ）－３－（（４－ホルミル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート（１ｇ、２.２ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、３,４－ビス（ベンジルオキシ）－２－クロロベンゾヒドラジド（０.８４ｇ、２.２ミリモル）を添加した。該混合物を室温で６時間撹拌した。次に溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）に付して精製し、ベンズヒドリル （２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ）－３－（（４－（（Ｅ）－（２－（３,４－ビス（ベンジルオキシ）－２－クロロベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレートを白色の固体として得た（０.８５ｇ、収率４７.４％）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８２６
工程３． ベンズヒドリル （２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ）－３－（（４－（（Ｅ）－（２－（３,４－ビス（ベンジルオキシ）－２－クロロベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート（０.８５ｇ、１.０ミリモル）の酢酸（１０ｍＬ）、アセトン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却し、ついで過マンガン酸カリウム（０.３２ｇ、２.０ミリモル）をゆっくりと添加した。該混合物を室温で２時間撹拌した。次に該反応をメタ重亜硫酸ナトリウム溶液を添加することでクエンチさせ、酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）に付して精製し、ベンズヒドリル （２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ）－３－（（４－（（Ｅ）－（２－（３,４－ビス（ベンジルオキシ）－２－クロロベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシドを白色の固体として得た（０.３ｇ、収率３４.９％）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８５８
工程４． ベンズヒドリル （２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ）－３－（（４－（（Ｅ）－（２－（３,４－ビス（ベンジルオキシ）－２－クロロベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボキシレート ４,４－ジオキシド（０.３ｇ、０.３５ミリモル）を１０ｍＬのＴＨＦに溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を添加し、該溶液を水素を充填したバルーン下にて８時間撹拌した。濾過してパラジウムを取り除き、ついで溶媒を真空下で蒸発させ、該残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）に付して精製し、表記化合物を白色の固体として得た（８５ｍｇ、収率４７.５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １１.５８（ｓ，１Ｈ）、１０.１４（ｓ，１Ｈ）、９.３４（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｓ，１Ｈ）、７.２５（ｄｄ，Ｊ＝１９.７、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２－６.７７（ｍ，１Ｈ）、５.１６（ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.０９（ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.９８（ｄ，Ｊ＝１５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.６２（ｓ，１Ｈ）、３.３２（ｓ，２Ｈ）、１.４５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３７
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（（（１－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）イミノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000162
表記化合物は、Ｎ－（４－（アミノオキシ）フェニル）－２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミドの代わりに（４－（アミノオキシ）ピペリジン－１－イル）（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシフェニル）メタノンを用いることを除き、実施例１１９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４.０１（ｂｒ，１Ｈ）、１０.５８（ｓ，１Ｈ）、１０.３２（ｓ，１Ｈ）、δ ７.４８（ｓ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.０６（ｓ，１Ｈ）、４.７０（ｔ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５６－４.４７（ｍ，１Ｈ）、３.６６（ｄｔ，Ｊ＝１２.４、５.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.５０－３.３５（ｍ，３Ｈ）、３.２１（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、９.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３９（ｄｑｄ，Ｊ＝１２.８、５.４、２.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.８２（ｄｑｄ，Ｊ＝１２.９、５.４、２.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.５６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３８
（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（（（１－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）イミノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド：
Figure 2022548067000163
表記化合物は、Ｎ－（４－（アミノオキシ）フェニル）－２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミドの代わりに（３－（アミノオキシ）アゼチジン－１－イル）（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシフェニル）メタノンを用いることを除き、実施例１１９に記載されるのと同様の操作を使用して製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４.０１（ｂｒ，１Ｈ）、１０.５８（ｓ，１Ｈ）、１０.３２（ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、７.２７（ｓ，１Ｈ）、６.６６（ｓ，１Ｈ）、５.４１（ｓ，１Ｈ）、４.７０（ｓ，１Ｈ）、４.５９（ｓ，１Ｈ）、４.２０－４.０４（ｍ，２Ｈ）、３.９５－３.８０（ｍ，２Ｈ）、３.４６（ｓ，１Ｈ）、３.２１（ｓ，１Ｈ）、１.５８－１.５４（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３９
生物学的活性
ＭＩＣ測定
最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、臨床・検査標準協会（ＣＬＳＩ）の推奨するブロスマイクロ希釈法に従い、若干の修飾を加えて、測定された。すべてのＭＩＣ試験において、鉄欠乏カチオン調節のMueller-Hintonブロス（２,２－ジピリジルを１６０μＭで補充した）を用い、鉄錯体を形成し、それで鉄取り込みシステムを誘導した。ＥＳＫＡＰＥパネルの菌株（E. faecium ATCC 700221、S. aureus ATCC 29213、K. pneumoniae ATCC 43816、A. baumannii ATCC 19606、P. aeruginosa ATCC 27853およびEscherichia coli ATCC 25922）は、最初にAmerican Type Culture Collection（ATCC）から入手し、化合物のＭＩＣ測定に使用した。試験での菌の接種量は約５ｘ１０５ ＣＦＵ／ウェルである。ＭＩＣは、細菌が可視できるほどに増殖することを防止するために５％ＣＯ２の存在下、３７℃で１８～２０時間インキュベーションした後の最小濃度として定義される。結果を以下の表２および表３に要約する。
表２． 選択化合物および比較化合物のＥＳＫＡＰＥ細菌株に対するＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）
Figure 2022548067000164
Figure 2022548067000165
表３． アシネトバクター・バウマニー（A. baumannii）臨床分離株に対する選択化合物の単独での、および抗生物質と組み合わせたＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）
Figure 2022548067000166
Figure 2022548067000167
 ＮＴ：試験せず
β－ラクタマーゼ阻害剤の活性測定
β－ラクタム系抗生物質のβ－ラクタマーゼによる加水分解不活性化は、グラム陰性菌の病原体の間で最も広範囲に及ぶ薬物耐性機構であり、臨床的にも最大の課題である。アミノ酸配列に基づいて、β－ラクタマーゼを４つのクラスに分類し（Ambler分類）、そのうちのＡ、ＣおよびＤはセリンヒドロラーゼを、Ｂはメタロ－β－ラクタマーゼを包含する。本明細書にて開示の選択された誘導体（実施例番号との関連で特定する）に加えて、６種の対照となるβ－ラクタムまたはβ－ラクタマーゼ阻害剤のＩＣ５０を、ニトロセフィン加水分解の標準的な分光光度アッセイにて、種々のクラスの７種の代表的なβ－ラクタマーゼに対して測定した。結果を以下の表４にて要約する。該アッセイは３８４ウェルプレートで行われる。７種の組換えβ－ラクタマーゼのＡｍｐＣ＿ＡＢ（A. Baumanniiより由来）、ＡｍｐＣ＿ＰＡ（P. aeruginosaより由来）、ＫＰＣ－２、ＮＤＭ－１、ＩＭＰ－１、ＶＩＭ－１およびＯＸＡ ２４／４０を発現させ、精製する。クラスＡ、ＣおよびＤ酵素での反応バッファーは１００ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４－ＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ ７.１）＋０.００５％ツィーン－２０であり、クラスＢ酵素では、１０μＭ ＺｎＳＯ４を付加する。対照化合物には、クラブラネート、スルバクタム、タゾバクタム、アビバクタム、レレバクタムおよびジデバクタムが含まれる。２ｐＭのβ－ラクタマーゼ、２００μＭのニトロセフィンおよび一連の試験または対照化合物の３倍希釈体からなる５０μＬの反応溶液をCybio SELMAシステムで３８４プレートに加え、暗所にて２５℃で２時間インキュベートする。ＯＤ４９０をMC SpectraMax Plus 384プレートリーダーで読み取る。各濃度での％阻害を［１－（化合物ＯＤ－非酵素平均ＯＤ）／（酵素平均ＯＤ－非酵素平均ＯＤ）］ｘ１００％で算定し、ＩＣ５０をXLfitで算出する。該アッセイでのアビバクタムおよびレレバクタムのＩＣ５０は過去のデータと一致し、そこで該アッセイ方法を検証する。結果は、試験化合物が、クラスＣのβ－ラクタマーゼのＡｍｐＣ＿ＡＢ、ＡｍｐＣ＿ＰＡ、クラスＤのβ－ラクタマーゼのＯＸＡ２４／４０に対して、４０９－６５,１６０ｎＭの範囲のＩＣ５０で強い阻害活性を有することを示す。実施例７０がクラスＡのＫＰＣ－２に対して、実施例７がクラスＢのＶＩＭ－１に対して弱い活性を示すのを除き、他の実施例はクラスＡおよびＢのβ－ラクタマーゼに対して検出される活性を示さない。
表４． 例示としての化合物の種々のβ－ラクタマーゼに対するＩＣ５０（ｎＭ）
Figure 2022548067000168

Claims (14)

  1. 式：
    Figure 2022548067000169
     ［式中、
    Ｒ１は、水素、医薬的に許容される塩を形成する剤、またはエステル残基であり；
    Ｙは、独立して、－Ｓ－、－ＳＯ－、および－ＳＯ２－より選択され；
    Ｌは、（Ｃ１－Ｃ８）アルキレン、１～３個のヘテロ原子を含有する（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキレン、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－（ここでｎは０、１、または２である）、－Ｎ（Ｒ２）－、－Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）－、および－Ｃ＝Ｎ－より選択される、１個の基または２～５個の基の組み合わせであり、
    ここでＲ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ８）アルキルオキシル、アリール、ヘテロアリール、および（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルより選択されるか、またはＲ３およびＲ４は一緒になって結合手を形成し；および
    Ｚは
    Figure 2022548067000170
     より選択される鉄キレート化部分であり、
    ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、アミノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであるか、またはＲ５、Ｒ６およびＲ７のうちの２個が一緒になって５－８員環を形成する］
    で示される化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、または重水素交換の化合物。
  2. Ｌが炭素または窒素原子を含み、さらには１ないし３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの２個で形成される５－８員環がさらに置換されている、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｙが－ＳＯ２－である、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｌが－ＣＨ＝Ｎ－Ｎ（Ｒ２）－Ｘ－、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２）－Ｘ－、－ＣＨ＝Ｎ－Ｏ－Ｘ－、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）－Ｘ－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ２）－Ｘ－、
    Figure 2022548067000171
     より選択され、ここでＸが（Ｃ１－Ｃ８）アルキレン、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキレン、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ２）－、および－Ｃ（Ｏ）－より選択される１個の基、または２ないし５個の基の組み合わせであり、Ｒ２が水素、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ８）アルキルオキシル、アリール、ヘテロアリール、または（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｌが（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキレンであり、ここで（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキレンが置換されていない、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｚが：
    Figure 2022548067000172
    Figure 2022548067000173
     より選択される、請求項１に記載の化合物。
  8. 医薬的に効果的な量の請求項１の化合物を医薬的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
  9. １または複数のさらなる抗菌剤をさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。
  10. 請求項７の医薬組成物を投与することで微生物感染の治療を必要とする対象にてその感染を治療または予防する方法。
  11. （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－メチル－７－オキソ－３－（（Ｅ）－（２－（２,３,４－トリヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）－２－メチルヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２,５－ジクロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－メチル－７－オキソ－３－（（Ｅ）－（２－（３,４,５－トリヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（３,４－ジヒドロキシベンゾイル）－２－メチルヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－ブロモ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－メチル－７－オキソ－３－（（Ｅ）－（２－（２,３,６－トリクロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２,６－ジクロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－フルオロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（３,４－ジヒドロキシ－２－メチルベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－（３,４－ジヒドロキシフェニル）アセチル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（（Ｒ）－２－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３,４－ジヒドロキシフェニル）プロパノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（３－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（３－（３,４－ジヒドロキシフェニル）プロパノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２,５－ジヒドロキシ－３,６－ジメチルベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２,３－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（１－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ピロリジン－３－カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（１－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）アゼチジン－３－カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（１－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ピロリジン－２－カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（５－（３,４－ジヒドロキシベンズアミド）ピコリノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（１－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ピペリジン－４－カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）－３－ヒドロキシプロパノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）－３－フェニルプロパノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（４－（（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）メチル）ベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（４－（（３,４－ジヒドロキシベンズアミド）メチル）ベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （（２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－（３,４－ジヒドロキシベンズアミド）－３－メチルブタノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）－３－メチルブタノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（１－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ピペリジン－３－カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－（３,４－ジヒドロキシベンズアミド）－３－ヒドロキシプロパノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－（３,４－ジヒドロキシベンズアミド）－３－フェニルプロパノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（１－（３,４－ジヒドロキシベンズアミド）シクロプロパンカルボニル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（１－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）シクロプロパンカルボニル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（４－（（３,４－ジヒドロキシベンゾイル）オキシ）ベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）オキシ）プロパノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（３’,４’－ジヒドロキシ－［１,１’－ビフェニル］－４－カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（４－（（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）オキシ）ベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（５－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）ピコリノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）アセチル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（３－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）プロパノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（６－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）ヘキサノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（（Ｓ）－２－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）プロパノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（４－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）ブタノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－（３,４－ジヒドロキシベンズアミド）アセチル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（（Ｓ）－２－（３,４－ジヒドロキシベンズアミド）プロパノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（４－（３,４－ジヒドロキシベンズアミド）ブタノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（３－（３,４－ジヒドロキシベンズアミド）プロパノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（６－（３,４－ジヒドロキシベンズアミド）ヘキサノイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（２－（３,４－ジヒドロキシフェニル）－２－オキソエチル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（２,３－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－メチル－７－オキソ－３－（（（２－（３,４,５－トリヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（３,４－ジヒドロキシベンゾイル）－１－メチルヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）－１－メチルヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（３,４－ジヒドロキシベンゾイル）－２－メチルヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－メチル－７－オキソ－３－（（（２－（２,３,４－トリヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（２,６－ジクロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（２,５－ジクロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（２－フルオロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（３－（３,４－ジヒドロキシフェニル）－３－オキソプロピル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（２－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（（Ｅ）－２－（３,４－ジヒドロキシベンジリデン）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（３－クロロ－４,５－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（２－（３,４－ジヒドロキシベンズアミド）アセチル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（３－（３,４－ジヒドロキシベンズアミド）ピロリジン－１－カルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（４－（３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（２－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）アセチル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（（２－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（４－（３,４－ジヒドロキシベンズアミド）ピペリジン－１－カルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（（１－（３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ピロリジン－３－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（３－（３,４－ジヒドロキシベンズアミド）アゼチジン－１－カルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（５－（２－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシフェニル）－２－オキソエチル）イソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（５－（２－（３,４－ジヒドロキシフェニル）－２－オキソエチル）イソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（５－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシフェニル）イソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（５－（２－（２,５－ジクロロ－３,４－ジヒドロキシフェニル）－２－オキソエチル）イソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（５－（３,４－ジヒドロキシフェニル）イソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（５－（２－（（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）オキシ）エチル）イソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（５－（２,５－ジクロロ－３,４－ジヒドロキシフェニル）イソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（５－（２－（（３,４－ジヒドロキシベンゾイル）オキシ）エチル）イソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（５－（２－（（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）オキシ）エチル）－４,５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（５－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシフェニル）－４,５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（５－（（２,５－ジクロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）メチル）－４,５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（５－（２－（（３,４－ジヒドロキシベンゾイル）オキシ）エチル）－４,５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（５－（（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）メチル）－４,５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（５－（３,４－ジヒドロキシベンゾイル）イソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（３,４－ジヒドロキシベンゾイル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ）－３－（（（３,４－ジヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（（２－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）エトキシ）イミノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（（４－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）フェノキシ）イミノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（５－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）イソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（２－ブロモ－４,５－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（３－（３,４－ジヒドロキシフェニル）－５－メチルイソキサゾール－４－カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（３－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（３－（３,４－ジヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（（４Ｓ,５Ｒ）－２－（２,３－ジヒドロキシフェニル）－５－メチル－４,５－ジヒドロオキサゾール－４－カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（２－（（４Ｓ,５Ｒ）－２－（３,４－ジヒドロキシフェニル）－５－メチル－４,５－ジヒドロオキサゾール－４－カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（３－（２,３－ジヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－カルボニル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（３－（２,３－ジヒドロキシフェニル）－４,５－ジヒドロイソキサゾール－５－カルボニル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（４－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（３－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンズアミド）アゼチジン－１－カルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（３－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシフェニル）－４,５－ジヒドロイソキサゾール－５－カルボニル）ヒドラジン－１－カルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（３－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシフェニル）－４,５－ジヒドロイソキサゾール－５－カルボニル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（２－（（４Ｓ,５Ｒ）－２－（２,３－ジヒドロキシフェニル）－５－メチル－４,５－ジヒドロオキサゾール－４－カルボニル）ヒドラジンカルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（（（３,４－ジヒドロキシフェネチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（５－（３,４－ジヒドロキシベンゾイル）イソキサゾール－３－イル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ）－３－（（４－（（Ｅ）－（２－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（（（１－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）イミノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド；および
    （２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）－３－（（Ｅ）－（（（１－（２－クロロ－３,４－ジヒドロキシベンゾイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）イミノ）メチル）－３－メチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン－２－カルボン酸 ４,４－ジオキシド
    より選択される化合物。
  12. 医薬的に効果的な量の請求項１１の化合物を、医薬的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
  13. １または複数のさらなる抗菌剤をさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 請求項１２の医薬組成物を投与することで、微生物感染の治療を必要とする対象にてその感染を治療または予防する方法。
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