BR112016001876B1 - Composto de benzoxaborol tricíclico, método de preparação e composição farmacêutica do mesmo - Google Patents
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Abstract
COMPOSTO DE BENZOXABOROL TRICÍCLICO, MÉTODO DE PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DO MESMO. A presente invenção refere-se a um novo derivado de benzoxaborol tricíclico, um método de preparação deste, e o uso de antibióticos de composição farmacêutica incluindo o mesmo como um ingrediente ativo.
Description
[001] A presente invenção refere-se a um novo derivado de ben- zoxaborol tricíclico, um método de preparação deste, e o uso de antibióticos incluindo o mesmo como um ingrediente ativo, e de preferência, o uso de antibióticos contra bactéria Gram-negativa.
[002] Os agentes terapêuticos para bactéria Gram-negativa foram desenvolvidos ativamente durante os anos de 1960 a 1980. No entanto, a bactéria Gram-negativa não vinha mais sendo mais estudada desde a década de 90, porque o interesse em bactéria Gram- positiva aumentou devido às questões sociais de infecção por Staphylococcus aureus (MRSA) resistente à meticilina. Desde o final do ano 2000, vem aumentando os avisos sobre a ausência de agentes terapêuticos para bactéria Gram-negativa resistente a múltiplos fár- macos, e assim, eles novamente vêm recebendo recentemente uma atenção maior.
[003] Atualmente, existem muitos fármacos usados para o tratamento de infecções geradas por bactéria Gram-negativa, mas eles não são eficazes contra a bactéria Gram-negativa resistente a múltiplos fármacos. Devido à crescente demanda por fármacos que sejam eficazes contra a bactéria Gram-negativa, incluindo a bactéria Gram- negativa resistente a múltiplos fármacos, muitas empresas farmacêuticas estão prestando atenção a isso, mas poucos antibióticos estão em desenvolvimento. Ademais, o número de cepas não tratáveis resistentes aos antibióticos conhecidos está aumentando, levando a problemas sociais graves. Consequentemente, há uma necessidade pelo desenvolvimento de novos antibióticos de largo espectro.
[004] Na síntese de proteínas de bactérias, um aminoácido é ativado por ATP para formar aminoacil-AMP, que se liga à aminoacil t- RNA sintetase, e o aminoácido é transferido para o t-RNA. Assim, ocorre o carregamento do t-RNA, e neste momento, a enzima aminoa- cil t-RNA sintetase pode ser um alvo de antibióticos.
[005] Em 2010, um novo mecanismo OBORT (captura do Oxabo- rol t-RNA) para a Leucil t-RNA sintetase foi relatado. Este é um novo mecanismo, considerando que um composto oxaborol se liga a um domínio de edição de Leucil t-RNA sintetase e se liga ao t-RNA terminal A76 via uma ligação covalente para a captura de t-RNA. Há seletividade devido a uma diferença estrutural entre os domínios de edição eucariótico e bacteriano. Portanto, um inibidor de t-RNA Leucil sinte- tase pode ser desenvolvido como um fármaco eficaz contra bactéria Gram-negativa.
[006] Um composto de benzoxaborol não é um produto de fermentação, mas um novo antibiótico sintético, e seus derivados que têm várias estruturas são conhecidos. Os compostos contendo boro, tais como oxaborol, são descritos como substâncias antibióticas úteis nas US 2006/0234981 e US 2007/0155699. Ademais, os derivados de benzoxaborol são descritos nos WO 2008/157726, WO 2009/140309, WO 2011/060196 e WO 2012/033858 e WO 2013/093615.
[007] WO 2008/157726 menciona especificamente somente um derivado (Composto A) não tendo substituintes nas posições 7,8 de benzoxaborol tricíclico, por exemplo, (7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina. Esse composto de benzoxabo- rol tricíclico exibe uma atividade antibacteriana fraca contra uma pluralidade de bactérias Gram-negativas, e também pouca atividade anti- bacteriana contra Acinetobater baumannii, em particular, Acinetobater baumannii resistente ao carbapenem.
[008] WO 2013/093615 descreve somente os exemplos de sínte- se específicos de um composto tendo um substituinte na posição 8 e um composto substituído com um grupo hidroximetila na posição 7 do benzoxaborol tricíclico.
[009] Consequentemente, há uma necessidade urgente por um novo composto de benzoxaborol que se ligue seletivamente às bactérias Gram-negativas para mostrar a sua atividade funcional e que minimiza os efeitos colaterais, e um agente terapêutico incluindo o mesmo para o tratamento de infecções geradas por bactéria Gram- negativa, em particular, a bactéria Gram-negativa resistente a múltiplos fármacos que surgiram como uma séria ameaça.
[0010] Um objetivo da presente invenção é fornecer um novo composto de benzoxaborol tricíclico.
[0011] Outro objetivo da presente invenção é fornecer um método de preparação do novo composto de benzoxaborol tricíclico.
[0012] Ainda outro objetivo da presente invenção consiste em fornecer um antibiótico contra bactérias Gram-negativas, incluindo bactérias Gram-negativas resistentes a múltiplos fármacos, onde o antibiótico inclui um novo composto de benzoxaborol tricíclico como um ingrediente ativo. O composto da presente invenção liga-se seletivamente às bactérias Gram-negativas para mostrar sua atividade funcional, minimizando assim os efeitos colaterais. O objetivo adicional da presente invenção é fornecer um método germicida, antibac- teriano, ou de esterilização para as bactérias Gram-negativas, usando o composto de benzoxaborol tricíclico de acordo com a presente invenção.
[0013] O objetivo adicional da presente invenção é fornecer um método para prevenir ou tratar infecções geradas por bactéria Gram- negativa, incluindo a etapa de administrar a um indivíduo uma quanti- dade terapeuticamente eficaz do composto de benzoxaborol tricíclico, de acordo com a presente invenção.
[0014] Ainda outro objetivo da presente invenção consiste em fornecer uso germicida, antibacteriano, esterilizante do composto de ben- zoxaborol tricíclico de acordo com a presente invenção contra bactérias Gram-negativas.
[0015] O objetivo adicional da presente invenção é fornecer o uso do composto de benzoxaborol tricíclico de acordo com a presente invenção, na prevenção ou tratamento de infecções geradas por bactérias Gram-negativas.
[0016] A presente invenção fornece um composto de benzoxaborol tricíclico representado pela seguinte Fórmula Química 1, um isômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Fórmula Química 1
[0017] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica antibiótica contra a bactéria Gram- negativa, incluindo o composto da Fórmula Química 1, seu isômero, ou seu sal farmaceuticamente aceitável como um ingrediente ativo. De preferência, a bactéria Gram-negativa pode ser Acinetobater bauman- nii, Citrobater freundii, Escherichia coli, Enterobater cloacae, Enteroba- ter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Proteus mirabi- lis, Neisseria gonorrhoeae ou Serratia marcescens. As bactérias Gram-negativas podem ser bactérias Gram-negativas resistentes a carbapenem.
[0018] Os presentes inventores estudaram os compostos de ben- zoxaborol que têm efeitos terapêuticos sobre as infecções bacterianas, e eles prepararam um composto que tem um efeito antibacteriano in vitro equivalente ou maior do que as substâncias conhecidas e tem um excelente efeito antibacteriano contra as bactérias Gram-negativas in vivo, e eles também concluíram que esse composto pode ser usado de forma mais eficaz como um agente terapêutico para infecções geradas por bactérias Gram-negativas, completando assim a presente invenção.
[0019] Especificamente, em comparação com o cloridrato de (8- metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina conhecido, o composto da presente invenção revelou exibir uma poderosa atividade antibacteriana contra a pluralidade de bactérias Gram- negativas, em particular, a Acinetobater baumannii resistente a carba- penem, in vitro, e revelou exibir excelentes efeitos terapêuticos em infecções bacterianas em um modelo de teste eficácia in vivo. Ademais, em comparação com o cloridrato de ((2S,8R)-2-(aminometil)-7,8-di- hidro-2H-1,6,9-trioxa-9-borabenzo[cd]azulen-8-il)metanol conhecido, o composto da presente invenção exibiu uma forte atividade antibacteri- ana in vitro contra as principais bactérias patogênicas incluindo Acine- tobater baumannii, e exibiu excelentes efeitos terapêuticos em infecções bacterianas em um modelo de teste de eficácia in vivo.
[0020] Portanto, os presentes inventores pretendem fornecer um novo composto de benzoxaborol que se liga seletivamente às bactérias Gram-negativas para mostrar a sua atividade funcional e minimiza os efeitos colaterais, e um agente antibiótico e/ou terapêutico incluindo o mesmo para o tratamento de infecções com bactérias Gram- negativas incluindo a Acinetobater baumannii.
[0021] Os termos usados aqui serão explicados brevemente a seguir.
[0022] Como usado aqui, o termo "sal farmaceuticamente aceitá- vel" refere-se a um sal de um composto que não provoca irritação significativa em um organismo ao qual o composto é administrado, e não anula a atividade biológica e propriedades do composto, e na presente invenção, refere-se coletivamente a qualquer sal que retém a eficácia biológica e as propriedades do composto de Fórmula Química 1 e é preferencial em termos de propriedade farmacêutica, biológica, ou outras propriedades. O sal farmaceuticamente aceitável pode incluir sais com adição de ácido formados por ácidos capazes de formar um sal com adição de ácido não tóxico contendo ânions farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, etc.; ácidos carbônicos orgânicos tais como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido glucônico, ácido benzoico, ácido lático, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido salicílico, etc.; ou áci-dos sulfônicos tais como ácido metanossulfônico, ácido etanossulfôni- co, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, etc. Como um exemplo específico do mesmo, um sal com adição de ácido do composto de uma modalidade pode ser preparado reagindo-se as formas de base livre desses compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido apropriado.
[0023] Nesse momento, a reação pode ser realizada em água, um solvente orgânico ou uma mistura desses, e especificamente, em um meio não aquoso tal como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, acetonitrilo, etc. Em adição, de acordo com o forma do sal farma- ceuticamente aceitável, cada forma dos sais pode ser obtida por uma reação típica que é evidente àqueles versados na técnica. Ademais, o sal farmaceuticamente aceitável pode ser um sal de metal alcalino ou de metal alcalino terroso formado por lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, etc., sais de aminoácidos tais como lisina, arginina, guani- dina, etc., sais orgânicos tais como diciclohexilamina, N-metil-D- glucamina, tri(hidroximetil)metilamina, dietanolamina, colina, trietila- mina, etc.
[0024] Como usado aqui, o termo "isômero" significa um composto ou um sal deste que tem a mesma fórmula química ou fórmula molecular, mas é óptica ou geometricamente diferente. O isômero ou sal desse, e suas misturas (mistura racêmica) também estão incluídos no escopo da presente invenção.
[0025] O composto de benzoxaborol tricíclico, de acordo com a presente invenção, pode ser um racemato do composto, um enantiô- mero deste, um diastereômero deste, uma mistura de enantiômeros, ou uma mistura de diastereômeros.
[0026] Especificamente, o composto representado pela Fórmula Química 1 pode ter um centro de carbono assimétrico. Quando o composto tem um centro de carbono assimétrico, ele pode existir como um enantiômero deste, um diastereômero deste, ou um racemato deste. Todos os tipos de isômeros, incluindo o mesmo, podem também ser incluídos no escopo do composto de acordo com uma modalidade da presente invenção.
[0027] O composto, de acordo com Fórmula Química 1, de acordo com a presente invenção, seu sal farmaceuticamente aceitável, pode exibir polimorfismo e existir na forma de solvato (por exemplo, hidrato, etc.). Ademais, os compostos individuais incluem os seus estereoisô- meros ou misturas dos mesmos.
[0028] Como usado aqui, o termo "quantidade farmaceuticamente eficaz" significa uma quantidade do ingrediente ativo que é suficiente para obter um efeito farmacêutico desejado, e de acordo com as circunstâncias, isso significa uma dose de concentração ou de administração do ingrediente ativo na composição farmacêutica, que é suficiente para o efeito farmacêutico desejado.
[0029] Em seguida, a presente invenção será descrita em mais detalhes.
[0030] Em uma modalidade da presente invenção, um composto com a seguinte Fórmula Química 1, seu isômero, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo é fornecido: Fórmula Química 1
[0031] Como usado aqui, o isômero significa um composto ou um sal deste que tem a mesma fórmula química ou fórmula molecular, mas é óptica ou geometricamente diferente. O isômero, seu sal, e suas misturas (mistura racêmica) também estão incluídos no escopo da presente invenção.
[0032] Especificamente, o isômero da presente invenção ou o composto de benzoxaborol tricíclico pode ser um racemato do composto, um enantiômero deste, um diastereômero deste, uma mistura de enantiômeros, ou uma mistura de diastereômeros.
[0033] Em uma modalidade da presente invenção, o isômero pode ser um enantiômero do composto da Fórmula Química 1, seu estereoi- sômero, ou uma mistura dos isômeros (mistura racêmica). Como o enantiômero, qualquer átomo de carbono assimétrico do composto pode existir em qualquer forma de configurações (R)-, (S)- e (R, S)-, e preferencialmente, na forma separada de configuração (R) - ou (S)-.
[0034] Ao menos um carbono assimétrico selecionado a partir do grupo que consiste de carbono nas posições 2 e 7 do anel de ben- zoxaborol tricíclico pode ser um enantiômero, por exemplo, um isôme- ro (2S), um isômero (2R), um isômero (7S), um isômero (7R), um isô- mero (2S, 7S), um isômero (2S, 7R), um isômero (2R, 7S), ou um isô- mero (2R, 7R), mas não está limitado a estes.
[0035] Em uma modalidade específica da presente invenção, o isômero da presente invenção pode ser um isômero (2S) representado pela seguinte Fórmula Química 2.
[0036] Fórmula Química 2
[0037] Em outra modalidade específica da presente invenção, o da presente invenção pode ser um isômero (2S, 7R) repre sentado pela seguinte Fórmula Química 3. Fórmula Química 3
[0038] Como um exemplo de acordo com a presente invenção, o composto de Fórmula Química 1 ou seu isômero pode ser selecionado a partir do grupo que consiste dos seguintes compostos: 1) cloridrato de (7-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina; 2) cloridrato de ((2S)-7-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina; 3) cloridrato de ((2S,7R)-7-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9- trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina; 4) ((2S,7R)-7-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd] azulen-2-il)metanamina; e 5) ((2S,7S)-7-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina.
[0039] Em uma modalidade da presente invenção, o composto de benzoxaborol tricíclico da presente invenção, que é representado pela Fórmula Química 1, pode ser usado na forma de um sal farmaceuti- camente aceitável. Como o sal, um sal com adição de ácido formado por um ácido livre farmaceuticamente aceitável é útil. O ácido livre pode ser um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, etc.; ácido carbônico orgânico tal como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido glucônico, ácido benzoico, ácido lático, ácido mandélico, ácido fumári- co, ácido maleico, ácido salicílico, etc.; ou ácido sulfónico tal como ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfôni- co, ácido p-toluenossulfônico, etc., mas não está limitado a eles. Por exemplo, o composto de benzoxaborol tricíclico da presente invenção pode ser um sal com adição de ácido farmaceuticamente aceitável, cloridrato.
[0040] Ademais, o composto de benzoxaborol tricíclico da presente invenção, que é representado pela Fórmula Química 1, pode incluir todos os sais, hidratos, e solvatos que podem ser preparados pelo método comum, bem como sal farmaceuticamente aceitável.
[0041] Esses sais farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com a presente invenção, podem ser preparados pelo método comum, e, por exemplo, através de dissolver o composto de Fórmula Química 1 em um solvente orgânico miscível em água, por exemplo, acetona, metanol, etanol, acetonitrilo, etc., adicionar uma quantidade excessiva de um ácido orgânico a este, ou adicionar uma solução aquosa ácida de um ácido inorgânico deste, e, em seguida, precipitar ou cristalizar o mesmo. Subsequentemente, uma preparação pode ser executada através de evaporar o solvente ou uma quantidade excessiva de ácido a partir dessa mistura, e então secar o mesmo para se obter um sal de adição ou filtrar por sucção um sal precipitado.
[0042] Ademais, a presente invenção fornece um método de preparação do composto de benzoxaborol tricíclico de Fórmula Química 1. O derivado de oxaborol tricíclico da presente invenção pode ser preparado por vários métodos de acordo com o tipo de estereoisôme- ro, e pelo método ilustrado abaixo. Está claro que o seguinte método de preparação é somente usado para fins ilustrativos, e ele pode ser prontamente modificado pelos versados na técnica, de acordo com o composto desejado. Portanto, o método de preparação do composto de benzoxaborol tricíclico da presente invenção não está limitado pelo seguinte método.
[0043] O método de preparação do composto de Fórmula Química 1 de acordo com a presente invenção pode incluir as etapas de:
[0044] - acoplar um composto de Fórmula Química 4 e um com posto de Fórmula Química 5 para preparar um composto de Fórmula Química 6; Fórmula Química 4 Fórmula Química 5 Fórmula Química 6
- executar uma reação de borilação do composto de Fórmula Química 6 para preparar um composto de Fórmula Química 7 e, em seguida, executar a cianação para preparar um composto de cianobenzoxabo- rol de Fórmula Química 8; 
- reduzir o composto de Fórmula Química 8 para preparar um composto de amino benzoxaborol de Fórmula Química 9, através da substituição do grupo ciano por um grupo amino; Fórmula Química 8 Fórmula Química 9 
- introduzir um grupo de proteção (PG2) no grupo amino do composto de Fórmula Química 9 para preparar um composto de Fórmula Química 10, executar uma reação de condensação do composto da Fórmula Química 10 para remover o grupo de proteção (PG1), e, em seguida, executar uma reação de ciclização para preparar um composto de benzoxaborol tricíclico de Fórmula Química 11; e Fórmula Química 9 Fórmula Química 10 Fórmula Química 11 
- desproteger o grupo de amino (PG2) do composto de Fórmula Química 11 para preparar um composto de Fórmula Química 1.
[0045] Ademais, o método de preparação do composto de Fórmula Química 1, de acordo com a presente invenção, pode incluir as etapas de: - acoplar o composto de Fórmula Química 4 e o composto de Fórmula Química 5 para preparar o composto de Fórmula Química 6; Fórmula Química 4 Fórmula Química 5 Fórmula Química 6
- executar uma reação de nitração do composto de Fórmula Química 6 ou usar um ligando quiral ou um catalisador quiral para preparar um composto de Fórmula Química 12 ou seus isômeros, reduzir o composto de Fórmula Química 12 para preparar o composto de Fórmula Química 13 através da substituição do grupo nitro por um grupo amino; Fórmula Química 6 Fórmula Química 12 Fórmula Química 13 
- introduzir um grupo de proteção (PG2) no grupo amino do composto de Fórmula Química 13 para preparar um composto de Fórmula Química 14, e executar uma reação de borilação do composto de Fórmula Química 14 para preparar o composto de benzoxaborol de Fórmula Química 10; e 
- executar uma reação de intraciclização do composto de Fórmula Química 10 para remover o grupo de proteção (PG1) e, em seguida, realizar uma reação de ciclização para preparar um composto de ben- zoxaborol tricíclico de Fórmula Química 11; e 
- desproteger o grupo amino do composto de Fórmula Química 11 para preparar o composto de Fórmula Química 1.
[0046] Na Fórmula Química 4 a 14, PG1 e PG2 são grupos de proteção para proteger os grupos ativos, e cada um independentemente, benzila, t-butila, Boc (ter-butiloxicarbonila), pmb (4-metoxibenzila), Fmoc (Fluorenilmetiloxicarbonila), Ts (tosilato), MOM (metoximetila), THP (tetra-hidropiranila), TBDMS (ter-butildimetilsilila), ou TBDPS (ter- butildimetilsilila). LG é um grupo de saída que sai durante a reação de con-densação, e é halogêneo, grupo para-toluenossulfonila ou grupo me- tanossulfonila, X é hidrogênio, halogênio, ou trifluorometanossulfonila, e Y é hidrogênio ou PG2.
[0047] Em uma modalidade específica da presente invenção, a reação de borilação pode ser realizada usando bis (pinacolato)diboro ou 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, mas não está limitado a esses.
[0048] Em outra modalidade da presente invenção, uma composição farmacêutica, em particular, uma composição farmacêutica de agente antibacteriano contra bactérias Gram-negativas, incluindo um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste no composto de Fórmula Química 1, seus isômeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis tal como um ingrediente ativo, é fornecida.
[0049] Uma modalidade da presente invenção fornece um método para prevenir ou tratar infecções geradas por bactérias Gram- negativas, incluindo a etapa de administrar uma quantidade terapeuti- camente eficaz do composto de benzoxaborol tricíclico, de acordo com a presente invenção, a um indivíduo que precisa se prevenir e/ou tratar doenças associadas à infecção por bactérias Gram-negativas. Antes da etapa de administração, o método pode incluir ainda a etapa de determinar se o paciente precisa se prevenir e/ou tratar doenças associadas à infecção por bactérias Gram-negativas.
[0050] Em uma modalidade adicional, a presente invenção refere- se ao uso de antibiótico contra bactérias Gram-negativas, incluindo um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste no composto de Fórmula Química 1, seus isômeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis como um ingrediente ativo, ou seu uso para a prevenção e/ou tratamento de infecções geradas por bactérias Gram-negativas.
[0051] O composto de Fórmula Química 1, seus isômeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis usados na composição farmacêutica, o método terapêutico e o uso de acordo com a presente invenção são os mesmos dos descritos acima.
[0052] O novo composto de benzoxaborol tricíclico, de acordo com a presente invenção, é um antibiótico de largo espectro contra bactérias Gram-negativas, em particular, bactérias Gram-negativas resistentes a múltiplos fármacos e, por exemplo, exibe uma excelente atividade antibacteriana contra Acinetobater baumannii, sendo assim usado de forma eficaz como uma nova substância antibiótica. As bactérias Gram-negativas são mais preferencialmente, bactérias Gram- negativas resistentes a carbapenem. Exemplos específicos de bactérias Gram-negativas podem incluir A. baumannii, C. freundii, E. coli, E. cloacae, E. aerogenes, K. pneumoniae, K. oxytoca, M. morganii, P. aeruginosa P. vulgaris, P. mirabilis N. gonorrhoeae ou S. marcescens. Mais preferencialmente, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica antibiótica contra a Acinetobater baumannii resistente a carbapenem (A. baumannii).
[0053] A composição farmacêutica incluindo o composto de Fórmula Química 1, seu isômero ou sal farmaceuticamente aceitável como um ingrediente ativo pode ser preparada na forma de uma formulação de fármaco típica. Por exemplo, a formulação de fármaco pode ser preparada em uma variedade de formulações para administração oral ou parentérica, e o tipo de formulação pode diferir, dependendo do uso, do método de administração, da finalidade de administração, etc.
[0054] Quando preparada em uma variedade de formulações para administração oral ou parentérica, ela pode ser formulada usando um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste de diluentes, ex- cipientes, etc., tais como uma carga típica, um agente espessante, um ligante, um agente umectante, um agente de desintegração ou um tensoativo.
[0055] Uma formulação sólida para administração oral pode incluir um comprimido, uma pílula, pó, grânulo, e uma cápsula, e essas for- mulações sólidas são preparadas misturando-se o ingrediente ativo com ao menos um excipiente, por exemplo, selecionado a partir do grupo que consiste de amido, carbonato de cálcio, sacarose, lactose, gelatina, etc. Em adição ao simples excipiente, um lubrificante tal como estearato de magnésio, talco, etc., pode ser usado. Como uma formulação líquida para administração oral, uma suspensão, um líquido para uso interno, uma emulsão, um xarope ou similar, pode ser usado. Quando preparada para a formulação líquida, diluentes simples comumente usados, tais como água e/ou parafina líquida, podem ser usados. Arbitrariamente, um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste de vários outros excipientes, por exemplo, um agente umectante, um adoçante, um agente flavorizante, um agente conservante, etc., podem ser ainda incluídos.
[0056] A administração parentérica pode ser executada através de uma via, tal como administração intravenosa, intramuscular, subcutânea, intraperitoneal, intranasal ou percutânea. Uma formulação para a administração parentérica inclui soluções estéreis aquosas ou não aquosas, suspensões, emulsões, formulações liofilizadas, supositórios, etc. Como o solvente não aquoso para a preparação de soluções não aquosas ou como o solvente de suspensão para a preparação de sus-pensões, propileno glicol, polietileno glicol, um óleo vegetal tal como azeite de oliva, um éster injetável tal como etilolato, etc., podem ser usados. Como uma base para supositórios, o witepsol, macrogol, tween 61, manteiga de cacau, manteiga de laurina, glicerogelatina, etc., podem ser usados.
[0057] O teor de um ou mais ingredientes ativos selecionados a partir do grupo que consiste do composto de Fórmula Química 1, seus isômeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis na composição farmacêutica pode ser, por exemplo, 0,001 a 99,9% em peso, 0,01 a 90% em peso, ou 0,1 a 50% em peso, mas não está limitado a esses. Ele pode ser adequadamente controlado, dependendo do tipo de for-mulação, método de administração, finalidade de administração, etc.
[0058] Ademais, a quantidade farmaceuticamente eficaz da composição farmacêutica da presente invenção, que inclui o composto de Fórmula Química 1, seu isômero e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável como um ingrediente ativo, pode estar na faixa de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1.000 mg/dia. A quantidade farmaceuti- camente eficaz pode ser injetada ou administrada uma vez ou várias vezes por dia, considerando o peso, idade, sexo, condições de saúde, e dieta de um paciente, tempo de administração, método de administração, taxa de excreção, gravidade da doença, etc., mas não está limitada a essa. É possível administrar a composição com várias doses e métodos de administração.
[0059] Ademais, se o derivado de benzoxaborol tricíclico, de acordo com a presente invenção, é usado para administração oral, o composto de Fórmula Química 1 ou seu sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser incluído em uma quantidade de 1 a 95% em peso, e preferencialmente, 1 a 70% em peso na formulação.
[0060] O paciente pode ser mamíferos, por exemplo, primatas incluindo seres humanos, roedores incluindo camundongos, ratos, etc., e especificamente seres humanos. Por exemplo, o paciente pode ser um mamífero, por exemplo, os seres humanos cujos sintomas ou doenças podem ser prevenidos, melhorados e/ou tratados através da administração do composto de acordo com a presente invenção.
[0061] O composto de benzoxaborol tricíclico, de acordo com a presente invenção, tem um largo espectro antibacteriano contra bactérias resistentes, baixa toxicidade e uma excelente atividade antibacte- riana contra bactérias Gram-negativas, em particular, as bactérias Gram-negativas resistentes a antibióticos, por exemplo, a Acinetobater baumannii, e assim exibe potentes efeitos antibacterianos em uma grande variedade de bactérias patogênicas em seres humanos e animais. Portanto, ele pode ser eficazmente usado como um antibiótico contra bactérias Gram-negativas ou na prevenção, melhora e/ou tratamento de doenças associadas à infecção por bactérias Gram- negativas.
[0062] Em seguida, os Exemplos preferenciais e Exemplos Experimentais são fornecidos para melhor compreensão. No entanto, esses Exemplos e Exemplos Experimentais são apenas para fins ilustrativos, e a invenção não está limitada a esses Exemplos.
[0063] A menos que especificado de outra forma, todos os reagentes usados abaixo foram obtidos a partir de Aldrich Korea, Acros, Lancaster, TCI, Alfa aesar, etc., e 1H RMN foi executado em Varian 400 MHz e 600MHz. EXEMPLO 1 Preparação de cloridrato de (7-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina
Etapa 1 Preparação de 1-(benzilóxi)propano-2-ol 
[0064] 1,2-propanodiol (5 g, 65,7 mmols) e NaH (3,29 g, 82,0 mmols) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (70 mL). Brometo de benzila (7,82 mL, 65,7 mmols) foi adicionado a 0°C seguido de agitação durante duas horas. Após finalizar a reação, a extração foi realizada com água e acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna. O composto do título (4,45 g, 41%) foi produzido. 1H-RMN (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1,15 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,37 (1H, brs), 3,28 (1H, dd, J = 9,4, 8,2 Hz), 3,47 (1H, dd, J = 9,4, 3,0 Hz), 3,98 - 4,02 (1H, m), 4,56 (2H, s), 7,25 - 7,38 (5H, m). Etapa 2 Preparação de metanossulfonato de 1-(benzilóxi)propan- 2-ila
[0065] 1-(benzilóxi)propan-2-ol (4,5 g, 27,1 mmols) preparado pela Etapa 1 foi dissolvido em piridina (50 mL). Cloreto de metano sulfonila (2,32 ml, 29,8 mmols) foi adicionado a 0°C, seguido de agitação em temperatura ambiente durante 3 h. Após finalizar a reação, a extração foi realizada com água e acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna. O composto do título (6,00 g, 91%) foi produzido. 1H-RMN (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1,25 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,01 (3H, s), 3,51 - 3,61 (2H, m), 4,56 (2H, d, J = 2,0 Hz), 4,89 - 4,94 (1H, m), 7,26 - 7,37 (5H, m). Etapa 3 Preparação de 3-((1-(benzilóxi)propan-2-il)oxi)-2- bromobenzaldeído
[0066] Metanossulfonato de 1-(benzilóxi)propan-2-ila (3,65 g, 14,9 mmols) preparado pela Etapa 2 e 2-bromo-3-hidroxibenzaldeído (3,00 g, 14,9 mmols) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (50 mL). K2CO3 (4,13 g, 29,8 mmols) foi adicionado, seguido de agitação com refluxo a 100°C durante 16 horas. Depois de reduzir a temperatura do reagente até a temperatura ambiente, a extração foi realizada com água e acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna. O composto do título (4,06 g, 78%) foi produzido. 1H-RMN (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1,40 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,65 (1H, dd, J = 10,0, 4,0 Hz), 3,75 (1H, dd, J = 10,4, 6,4 Hz), 4,61 - 4,65 (3H, m), 7,23 (1H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,28 - 7,35 (6H, m), 7,52 (1H, dd, J = 8,2, 1,0 Hz), 10,43 (1H, d, J = 0,4 Hz). Etapa 4 Preparação de 3-((1-(benzilóxi)propan-2-il)oxi)2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldeído
[0067] 3-((1-(benzilóxi)propan-2-il)óxi)-2-bromobenzaldeído (3,00 g, 8,59 mmols) preparado pela Etapa 3 foi dissolvido em dioxano (60 mL). 1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno dicloropaládio (314 mg, 0,43 mmol), acetato de potássio (1,68 g, 17,2 mmols), e bis (pinacola- to)diboro (4,36 g, 17,2 mmols) foram adicionados, seguidos de agitação com refluxo a 100°C durante uma hora. Depois de reduzir a temperatura do reagente até a temperatura ambiente, a extração foi realizada com água e acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna. O composto do título (700 mg, 20%) foi produzido. 1H-RMN (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1,35 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,43 (12H, s), 3,64 (1H, dd, J = 10,0, 5,2 Hz), 3,69 (1H, dd, J = 10,0, 5,6 Hz), 4,55 (2H, d, J = 3,2 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 12,0, 5,6 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,27 - 7,34 (5H, m), 7,38 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,43 (1H, t, J = 7,8 Hz), 9,92 (1H, s). Etapa 5 Preparação de 7-((1-(benzilóxi)propan-2-il)óxi)-1-hidróxi- 1,3-di-hidrobenzo[c][1,2]oxaborol-3-carbonitrila
[0068] 3-((1-(benzilóxi)propan-2-il)óxi)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzaldeído (700 mg, 1,76 mmol) preparado pela Etapa 4 foi dissolvido em água (1 ml) e tetra-hidrofurano (1 mL). Cianeto de sódio (87 mg, 1,78 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. Após agitação durante uma hora, o reagente foi adicionado por ácido clorídrico 2N até pH 1. Após finalizar a reação, a extração foi efetuada com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna. O composto do título (500 mg, 88%) foi produzido. 1H-RMN (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1,21 - 1,24 (3H, m), 3,59 - 3,70 (2H, m), 4,30 - 4,42 (1H, m), 4,43 - 4,52 (1H, m), 4,66 - 4,77 (2H, m), 5,79 (1H, s), 5,82 (1H, s), 7,01 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,25 - 7,39 (5H, m), 7,53 (1H, td, J = 7,7, 1,9 Hz), 8,13 (1H, s), 8,26 (1H, s). Etapa 6 Preparação de t-butil((7-((1-(benzilóxi)propan-2-il)óxi)-1- hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c][1,2]oxaborol-3-il)metil)carbamato
[0069] 7-((1-(benzilóxi)propan-2-il)óxi)-1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo- -[c][1,2] oxaborol-3-carbonitrila (500 mg, 1,55 mmol) preparado pela Etapa 5 foi dissolvido em tetra-hidrofurano anidro (10 mL). 1 M do rea-gente complexo de tetra-hidrofurano - borano (3,1 ml) foi adicionado lentamente em temperatura ambiente. Depois disso, o reagente foi agi-tado com refluxo durante 3 horas, e em seguida, a temperatura do re-agente foi reduzida por resfriamento lentamente até a temperatura ambiente. Após o reagente ser adicionado por metanol lentamente, destilação azeotrópica foi realizada com concentração sob pressão reduzida. Depois de repetir o processo acima três vezes usando metanol (10 ml) as três vezes, o reagente concentrado foi dissolvido em te- tra-hidrofurano (10 mL). O reagente foi adicionado por trietilamina (0,42 mL) e por di-t-butil dicarbonato (0,35 mL) na ordem, e em seguida, agitado em temperatura ambiente durante 4 h. Depois que o reagente foi adicionado por ácido clorídrico 2N para acídico, a extração foi efetuada com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna. O composto do título (340 mg, 51%) foi produzido. 1H-RMN (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1,22 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,42 (9H, s), 2,98 - 3,08 (1H, m), 3,58 - 3,69 (2H, m), 3,82 - 3,95 (1H, m), 4,36 - 4,43 (1H, m), 4,64 - 4,76 (1H, m), 4,96 - 5,08 (1H, m), 5,19 - 5,24 (1H, m), 6,89 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,31 - 7,46 (6H, m), 7,53 (1H, s), 7,60 (1H, s). Etapa 7 Preparação de t-butil ((7-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa- 9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)carbamato
[0070] t-butil ((7-((1-(benzilóxi)propan-2-il)oxi)-1-hidróxi-1,3- dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-3-il)metil)carbamato (200 mg, 0,439 mmol) preparado pela Etapa 6 e hidróxi paládio (12,3 mg, 0,088 mmol) foram dissolvidos em metanol (5 mL), seguido de agitação com a reação de hidrogênio durante uma hora. Após a solução de reação ser filtrada por Celite usando acetato de etila, a solução residual foi filtrada sob pressão reduzida. O composto do título (140 mg, 89%) foi produzido. 1H-RMN (CDCla, Varian 400 MHz): δ 1,42 (9H, s), 1,47 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,98 - 3,08 (1H, m), 3,80 - 3,93 (1H, m), 4,22 (2H, s), 4,18 - 4,42 (1H, m), 4,90 - 5,18 (1H, m), 5,30 - 5,37 (1H, m), 6,85 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,98 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,42 (1H, t, J = 7,8 Hz). Etapa 8 Preparação de (7-metil-7,8-di-hidro-2H1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina
[0071] t-butil ((7-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)carbamato (140 mg, 0,439 mmol) pre-parado pela Etapa 7 foi dissolvido em dioxano (5 mL). A solução de ácido clorídrico 4N (solução de dioxano 4N, 3,29 ml, 13,1 mmols) foi adicionada a 0°C. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e dissolvida em etil éter. O sólido obtido foi filtrado. O composto do título (92,0 mg, 96%) foi produzido. 1H-RMN (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1,43 (3H, s), 2,91 - 2,99 (1H, m), 3,58 (1H, td, J = 13,0, 2,7 Hz), 4,15 - 4,42 (3H, m), 5,46 (1H, t, J = 10,4 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,47 (1H, t, J = 7,8 Hz). EXEMPLO 2
[0072] Preparação de cloridrato de ((2S)-7-metil-7,8-di-hidro-2H- 1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina
Etapa 1 Preparação de metanossulfonato de 1-(benzilóxi)propan- 2-ila 
[0073] O composto de partida 1-(benzilóxi)propan-2-ol (36 g, 217 mmols) e di-isopropiletilamina (39,2 g, 303 mmols) foram dissolvidos em tolueno (540 mL). Cloreto de metano sulfonila (2,32 ml, 29,8 mmols) foi adicionado a 0°C, seguido de agitação durante duas horas e mais agitação em temperatura ambiente por uma hora. Após finalizar a reação, a extração foi realizada com água (500 ml) e tolueno (200 ml, duas vezes). A camada orgânica foi extraída por solução aquosa de cloreto de amônio saturado (200 ml) e solução aquosa de cloreto de sódio saturado (200 ml), e lavada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada. O resíduo foi seco. O composto do título (53 g) foi produzido. 1H-RMN (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1,40 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,01 (3H, s), 3,52 - 3,61 (2H, m), 4,55 e 4,57 (2H, ABq, JAB = 11,8 Hz), 4,88 - 4,96 (1H, m), 7,26 - 7,38 (5H, m). Etapa 2 Preparação de 3-((1-(benzilóxi)propan-2-il)oxi) benzaldeí- do
[0074] O composto de partida 3-hidróxi benzaldeído (26,5 g, 217 mmols) e carbonato de potássio (36,0 g, 261 mmols) foram dissolvidos em dimetilformamida (540 mL), seguido de agitação a 0°C durante 30 minutos. 1-(benzilóxi)propan-2-il metanossulfonato (53 g, 217 mmols) preparado pela Etapa 1 do EXEMPLO 1 foi adicionado lentamente, seguido de agitação a 100°C durante 10 horas. O reagente foi resfriado até a temperatura ambiente. O reagente foi extraído com água gelada (1 L) e heptano (500 mL, duas vezes). A camada orgânica foi extraída com solução aquosa de hidróxido de sódio 0,02N (200 mL, duas vezes), solução aquosa de ácido clorídrico 0,01N (200 mL) e solução aquosa de cloreto de sódio saturado (200 ml), e lavada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada. O resíduo foi seco. O composto do título (46 g, 78%) foi produzido. 1H-RMN (CDCI3, Varian 400 MHz): δ 1,35 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,68 (1H, dd, J = 10,4, 6,0 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 10,0, 4,4 Hz), 4,59 (2H, s), 4,63 - 4,71 (1H, m), 7,18 - 7,21 (1H, m), 7,28 - 7,36 (5H, m), 7,40 - 7,46 (3H, m), 9,95 (1H, s). Etapa 3 Preparação de (1S)-1-(3-((1-(benzilóxi)propan-2- il)óxi)fenil)-2-nitroetan-1-ol
[0075] Acetato de cobre mono-hidratado (0,739 g, 3,70 mmoIs) e (1R)-1,7,7-trimetiI-N-(piridin-2-iI-metiI)bicícIico[2.2.1]heptano-2-amina (0,994 g, 4,07 mmoIs) foram dissoIvidos em etanoI (110 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante uma hora. Após a adição de nitrometano (22,6 g, 370 mmols) ao reagente lentamente, o reagente foi agitado a -30°C durante 30 minutos. 3-((1-(benzilóxi)propan- 2-il)óxi)benzaldeído (20 g, 74 mmols) preparado pela Etapa 1 foi diluído em etanol (40 mL), e adicionado ao reagente mantendo -30°C lentamente durante aproximadamente mais de uma hora. O reagente a -30°C sendo agitado foi adicionado por di-isopropiletilamina (1,29 ml, 7,40 mmols), agitado em mesma temperatura durante mais de 24 horas, e aquecido lentamente até a temperatura ambiente. O reagente foi extraído com solução aquosa de ácido clorídrico a 1N (300 ml) e diclo- rometano (300 ml), e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (80 mL, duas vezes). A camada orgânica foi extraída por solução aquosa de cloreto de sódio saturado (100 ml), e lavada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada. O resíduo foi seco. O composto do título (25,3 g) foi produzido. 1H-RMN (CDCls, Varian 400 MHz): δ 1,33 (3H, m), 2,90 (1H, brs), 3,54 - 3,59 (1H, m), 3,61 - 3,69 (1H, m), 4,45 (1H, m), 4,50 - 4,62 (4H, m), 5,38 (1H, m), 6,86 - 6,99 (3H, m), 7,24 - 7,38 (6H, m). Etapa 4 Preparação de (1S)-2-amino-1-(3-((1-(benzilóxi) propan-2- il)óxi)fenil)etan-1-ol
[0076] (1S)-1-(3-((1-(benzilóxi)propan-il)óxi)fenil)-2-nitroetan-1-ol (25,3 g, 76,0 mmols) preparado pela Etapa 3 foi dissolvido em etanol (381 mL). Paládio/carbono ativo a 5% (4,06 g, 1,91 mmol) e plati- na/carbono ativo a 5% (1,01 g, 0,259 mmol) foram adicionados como catalisador. Após executar a reação de hidrogênio em temperatura ambiente (aproximadamente 25°C), sob pressão de 50 ~ 60 psi por mais de 9 h, a filtração foi executada usando celite para remover o paládio e a platina. O filtrado foi seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado, e concentrado. O resíduo foi seco. O composto do título (22,2 g, 97%) foi produzido. Etapa 5 Preparação de cloridrato de (1S)-1-(3-((1- (benzilóxi)propan-2-il) óxi)fenil)-2-(dibenzilamino)etan-1-ol
[0077] (1S)-2-amino-1-(3-((1-(benzilóxi)propan-2-il)óxi)fenil)etan-1- ol (22,2 g, 73,6 mmols) preparado pela Etapa 4 foi dissolvido em eta- nol (245 ml). Carbonato de potássio (22,4 g, 162 mmols) foi adicionado, seguido de agitação em temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas. O reagente foi adicionado ao éter metil butil terciário (100 mL), resfriado a 0°C, e agitado durante 30 minutos. Depois do precipitado sólido obtido ser filtrado usando celite, o filtrado foi adicionado por solução de ácido clorídrico saturado (12,3 ml, 147 mmols), e agitado durante 30 minutos. Após a remoção do éter metil butil terciário e do ácido clorídrico em excesso por concentração, a destilação azeotrópica foi executada usando isopropanol (100 ml) para remover a água restante. Após a remoção da água repetindo a destilação azeo- trópica duas ou três vezes, o sólido restante foi adicionado ao isopropanol (45 ml), e agitado a 60°C durante duas horas para dissolver o sólido. Após resfriamento em temperatura ambiente lentamente novamente, a agitação foi executada durante duas horas. O éter metil butil terciário foi adicionado lentamente em temperatura ambiente durante uma hora, quando iniciou a produzir um sólido, seguido adicionalmente de agitação durante duas horas. Depois de o sólido branco obtido ser filtrado, o sólido filtrado foi lavado com éter metil butil terciário (50 mL). O sólido foi seco sob pressão reduzida. O composto do título (20,4 g, 54%) foi produzido em fase sólida branca. 1H-RMN (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1,28 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,98 - 3,03 (1H, m), 3,13 - 3,22 (1H, m), 3,53 (1H, dd, J = 10,2, 4,6 Hz), 3,59 - 3,64 (1H, m), 4,15 - 4,18 (1H, m), 4,34 (1H, dd, J = 13,2, 5,2 Hz), 4,46 - 4,55 (3H, m), 4,57 (2H, s), 5,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 5,42 (1H, s), 6,62 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,75 (1H, brs), 6,80 (1H, dd, J = 8,0, 2,4 Hz), 7,15 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,26 - 7,35 (5H, m), 7,44 - 7,51 (6H, m), 7,61 - 7,63 (2H, m), 7,67 - 7,72 (2H, m), 12,06 (1H, brs). Etapa 6 Preparação de (3S)-7-((1-(benzilóxi)propan-2-il) oxi)-3- ((dibenzilamino)metil) benzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol
[0078] (1S)-1-(3-((1-(benzilóxi)propan-2-il)óxi)fenil)-2-(dibenzilamino)- -etan-1-ol (10 g, 19,3 mmols) preparado pela Etapa 4 foi dissolvido em tolueno anidro (77 ml) no frasco (A) preenchido com nitrogênio. Depois, o reagente que não foi totalmente dissolvido foi aquecido a 4045°C mantendo o estado do nitrogênio preenchido, butil lítio normal (2,5 M de solução de hexano, 8,49 ml, 21,2 mmols) foi adicionado lentamente durante aproximadamente uma hora. Depois de agitação durante uma hora, o reagente foi resfriado a -30°C, agitado, e adicionado por butil lítio normal (2,5M de solução de hexano, 37,82 ml, 94,3 mmols) lentamente durante aproximadamente uma hora, mantendo o estado preenchido com nitrogênio. A temperatura do reagente não excedeu -20°C. 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (31,2 ml, 154 mmols) foi dissolvido usando tetra-hidrofurano (9 mL) e tolue- no anidro (77 ml) em um outro frasco (B), seguido de agitação a -40°C. O reagente do frasco (B) foi adicionado pelo reagente do frasco (A) lentamente por gotejamento durante aproximadamente duas horas. Após agitação à mesma temperatura por mais uma hora, o reagente foi aquecido a 10°C durante uma hora lentamente. O reagente agitado foi adicionado pela solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5% (150 ml) por gotejamento. O reagente de suspensão foi filtrado, e o filtrado foi lavado com acetato de etila (50 mL). Depois da camada aquosa do filtrado ser extraída com acetato de etila (100 mL) duas vezes, toda a camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturado (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna. O composto do título (6,03 g, 62%) foi produzido. 1H-RMN (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1,21 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,67 (1H, dd, J = 14,0, 7,6 Hz), 2,99 (1H, dd, J = 14,4, 3,6 Hz), 3,56 (1H, dd, J = 10,0, 2,8 Hz), 3,63 (1H, dd, J = 10,0, 8,0 Hz), 3,74 (2H, d, J = 13,6 Hz), 3,90 (2H, d, J = 13,6 Hz), 4,36 - 4,42 (1H, m), 4,65 e 4,72 (2H, ABq, JAB = 12,4 Hz), 5,35 - 5,38 (1H, m), 6,76 - 6,83 (2H, m), 7,19 - 7,38 (16H, m). Etapa 7 Preparação de cloridrato de ((2S)-7-metil-7,8-di-hidro-2H- 1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina
[0079] (3S)-7-((1-(benzilóxi)propano-2-il)óxi)-3-((dibenzilamino) metil)benzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol (5,56 g, 11,0 mmols) da Etapa 6 foi dissolvido usando a solução mista de solução aquosa de ácido clorídrico 1N (13,2 ml, 13,2 mmols) e metanol (110 mL) em temperatura ambiente. O catalisador paládio/carbono ativo a 5% foi adicionado ao reagente. O reagente foi aquecido a 50°C, e preenchido com hidrogênio gasoso sob pressão de 50 ~ 60 psi, enquanto está sob agitação. Após a realizar a reação mantendo o estado acima por mais de 10 horas, o reagente foi filtrado através de celite para remover o paládio. A camada de celite filtrada foi lavada com metanol (10 ml), e em seguida, o filtrado foi concentrado. Após o filtrado ser adicionado por isopropanol (50 ml), a destilação azeotrópica foi realizada para remover a água. Após a remoção da água executando destilação azeotrópica duas ou três vezes, o sólido obtido foi adicionado por isopropanol (7 ml), agitado durante mais de 5 horas, e a suspensão foi filtrada. O sólido obtido foi lavado com isopropanol (3 mL). O sólido filtrado, que foi recolhido, foi seco sob pressão reduzida. O composto do título (2,4 g, 86%) foi produzido. 1H-RMN (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1,40 (3H, s), 2,82 - 2,93 (1H, m), 3,45 - 3,57 (1H, m), 4,14 - 4,30 (3H, m), 5,50 - 5,60 (1H, m), 6,79 - 6,83 (1H, m), 7,10 - 7,15 (1H, m), 7,48 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,40 (3H, brs). EXEMPLO 3 Preparação de cloridrato de ((2S,7R)-7-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9- trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina
Etapa 1 Preparação de metanossulfonato de (S)-1- (benzilóxi)propano-2-ila 
[0080] O composto de partida (S)-1-(benzilóxi)propano-2-ol (36 g, 217 mmols) e di-isopropiletilamina (39,2 g, 303 mmols foram dissolvidos em tolueno (540 mL). Cloreto de metano sulfonila (2,32 ml, 29,8 mmols) foi adicionado a 0°C, seguido de agitação durante duas horas e agitado mais em temperatura ambiente durante uma hora. Após a reação finalizar, a extração foi realizada com água (500 ml) e tolueno (200 mL, duas vezes). A camada orgânica foi extraída por uma solução aquosa de cloreto de amônio saturado (200 mL) e solução aquosa de cloreto de sódio saturado (200 ml), e lavada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada. O resíduo foi seco. O composto do título (53g) foi produzido. 1H-RMN (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1,40 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,01 (3H, s), 3,52 - 3,61 (2H, m), 4,55 e 4,57 (2H, ABq, JAB = 11,8 Hz), 4,88 - 4,96 (1H, m), 7,26 - 7,38 (5H, m). Etapa 2 Preparação de (R)-3-((1-(benzilóxi))propano-2- il)óxi)benzaldeído
[0081] O composto de partida 3-hidróxi benzaldeído (26,5 g, 217 mmols) e carbonato de potássio (36,0 g, 261 mmols) foram dissolvidos em dimetilformamida (540mL), seguido de agitação a 0°C durante 30 minutos. Metanossulfonato de (S)-1-(benzilóxi)propano-2-ila (53 g, 217 mmols) preparado pela Etapa 1 foi adicionado lentamente, seguido de agitação a 100°C por 10 horas. O reagente foi resfriado até a temperatura ambiente. O reagente foi extraído com água gelada (1 L) e heptano (500 mL, duas vezes). A camada orgânica foi extraída com solução aquosa de hidróxido de sódio 0,02N (200 mL, duas vezes), solução aquosa de ácido clorídrico 0,01 N (200 ml) e solução aquosa de cloreto de sódio saturado (200 ml), e lavada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada. O resíduo foi seco. O composto do título (46 g, 78%) foi produzido. 1H-RMN (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1,35 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,68 (1H, dd, J = 10,4, 6,0 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 10,0, 4,4 Hz), 4,59 (2H, s), 4,63 - 4,71 (1H, m), 7,18 - 7,21 (1H, m), 7,28 - 7,36 (5H, m), 7,40 - 7,46 (3H, m), 9,95 (1H, s). Etapa 3 Preparação de (S)-1-(3-(((R)-1-(benzilóxi)propano-2-il) óxi) fenil)-2-nitroetan-1-ol
[0082] Acetato de cobre mono-hidratado (0,739 g, 3,70 mmols) e (1R)-1,7,7-trimetil-N- (piridin-2-il-metil) biciclo [2.2.1] heptano-2-amina (0,994 g, 4,07 mmols) foram dissolvidos em etanol (110 mL), seguido por agitação em temperatura ambiente durante uma hora. Após a adição de nitrometano (22,6 g, 370 mmols) ao reagente lentamente, o reagente foi agitado a -30°C durante 30 minutos. (R)-3-((1-(benzilóxi) propano-2-il) óxi) benzaldeído (20 g, 74 mmols) preparado pela Etapa 2 foi diluído em etanol (40 mL), e adicionado ao reagente mantendo -30°C lentamente por aproximadamente mais de uma hora. O reagente a -30°C sendo agitado foi adicionado por di-isopropiletilamina (1,29 ml, 7,40 mmols), agitado na mesma temperatura durante mais de 24 horas, e aquecido lentamente à temperatura ambiente. Após o reagente ser extraído com solução aquosa de ácido clorídrico 1N (300 ml) e diclorometano (300 ml), a camada aquosa foi extraída com dicloro- metano (80 mL, duas vezes). A camada orgânica foi extraída com solução aquosa de cloreto de sódio saturado (100 ml), e lavada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada. O resíduo foi seco. O composto do título (25,3 g) foi produzido. 1H-RMN (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1,33 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,82 (1H, brs), 3,56 (1H, dd, J = 10,4, 4,4 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 10,2, 6,2 Hz), 4,45 (1H, dd, J = 13,4, 3,0 Hz), 4,51 - 4,60 (2H, m), 4,58 (2H, s), 5,39 (1H, dd, J = 9,6, 2,8 Hz), 6,89 - 6,99 (3H, m), 7,26 - 7,37 (6H, m). Etapa 4 Preparação de (S)-2-amino-1-(3-(((R)-1-(benzilóxi) propano-2-il) óxi) fenil) etan-1-ol
[0083] (S)-1-(3-(((R)-1-(benzilóxi)propano-2-il)óxi)fenil)-2-nitroetan- 1-ol (25,3 g, 76,0 mmols) preparado pela Etapa 3 foi dissolvido em etanol (381 mL). Paládio/carvão ativo a 5% (4,06 g, 1,91 mmol) e plati- na/carvão ativo a 5% (1,01 g, 0,259 mmol) foram adicionados como catalisadores. Após a realização da reação de hidrogênio em temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) sob pressão de 50 ~ 60 psi por mais de 9 horas, a filtração foi realizada utilizando celite para remover o paládio e a platina. O filtrado foi seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado, e concentrado. O resíduo foi seco. O composto do título (22,2 g, 97%) foi produzido. 1H-RMN (CDCI3, Varian 400 MHz): δ 1,32 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,39 (3H, brs), 2,79 (1H, dd, J = 12,6, 7,8 Hz), 2,97 (1H, dd, J = 13,0, 3,8 Hz), 3,55 (1H, dd, J = 8,2, 3,0 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 10,2, 5,8 Hz), 4,58 (2H, s), 4,56 - 4,63 (2H, m), 6,83 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,95 - 6,96 (1H, m), 7,23 (1H, t, 7,8 Hz), 7,35 - 7,25 (5H, m). Etapa 5 Preparação de cloridrato de (S)-1-(3-(((R)-1- (benzilóxi)propano-2-il) óxi) fenil)-2-(dibenzilamino)etan-1-ol
[0084] (S)-2-amino-1-(3-(((R)-1-benzilóxi)propano-2-il)óxi)fenil) etan-1-ol (22,2 g, 73,6 mmols) preparado pela Etapa 4 foi dissolvido em etanol (245 ml). Carbonato de potássio (22,4 g, 162 mmols) foi adicionado, seguido por agitação em temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas. O reagente foi adicionado por éter metil butil terciário (100 mL), resfriado a 0°C, e agitado durante 30 minutos. Depois de o precipitado sólido obtido ser filtrado usando celite, o filtrado foi adicionado por solução de ácido clorídrico saturado (12,3 ml, 147 mmols), e agitado durante 30 minutos. Após remover o éter metil butil terciário e ácido clorídrico em excesso por concentração, a destilação azeotrópica foi realizada utilizando isopropanol (100 ml) para remover a água restante. Após a remoção da água repetindo a destilação azeo- trópica duas ou três vezes, o sólido restante foi adicionado por isopropanol (45 ml), e agitado a 60°C durante duas horas para dissolver o sólido. Após resfriamento até a temperatura ambiente lentamente novamente, a agitação foi realizada durante duas horas. Éter metil butil terciário foi adicionado lentamente em temperatura ambiente durante uma hora quando começando a produzir um sólido, seguido de agitação durante mais duas horas. Depois de o sólido branco obtido ser filtrado, o sólido filtrado foi lavado com éter metil butil terciário (50 mL). O sólido foi seco sob pressão reduzida. O composto do título (20,4 g, 54%) foi produzido em fase sólida branca. 1H-RMN (CDCI3, Varian 400 MHz): δ 1,28 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,98 - 3,02 (1H, m), 3,15 - 3,21 (1H, m), 3,53 (1H, dd, J = 10,2, 4,6 Hz), 3,62 (1H, dd, J = 10,4, 6,0 Hz), 4,17 (1H, dd, J = 13,4, 6,2 Hz), 4,33 (1H, dd, J = 13,2, 5,2 Hz), 4,47 - 4,55 (3H, m), 4,57 (2H, s), 5,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 5,42 (1H, s), 6,62 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,75 (1H, brs), 6,80 (1H, dd, J = 8,0, 2,4 Hz), 7,15 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,26, 7,35 (5H, m), 7,45 - 7,50 (6H, m), 7,62 - 7,64 (2H, m), 7,69 - 7,71 (2H, m), 12,06 (1H, brs). Etapa 6 Preparação de (S)-7-(((R)-1-(benzilóxi)propano-2-il)óxi)-3- ((dibenzilamino) metil) benzo [c] [1,2] oxabor-1(3H)-ol
[0085] Cloridrato de (S)-1-(3-(((R)-1-(benzilóxi)propano-2-il)óxi) fenil)-2-(dibenzilamino)etan-1-ol (10 g, 19,3 mmols) preparado pela Etapa 5 foi dissolvido em tolueno anidro (77 ml) no frasco (A) preenchido com nitrogênio. Depois de o reagente que não foi totalmente dissolvido ser aquecido a 40-45°C mantendo o estado preenchido com nitrogênio, butil lítio normal (2,5M de solução em hexano, 8,49 ml, 21,2 mmols) foi adicionado lentamente durante aproximadamente uma hora. Depois de agitação por uma hora, o reagente foi resfriado a -30°C, agitado, e adicionado por butil lítio normal (2,5M de solução em hexano, 37,82 ml, 94,3 mmols) lentamente durante aproximadamente 1h mantendo o estado preenchido com nitrogênio. A temperatura do reagente não excedeu -20°C. 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (31,2 ml, 154 mmols) foi dissolvido usando tetra- hidrofurano (9 mL) e tolueno anidro (77 ml) em outro frasco (B), seguido por agitação a -40°C. O reagente do frasco (B) foi adicionado pelo reagente do frasco (A) lentamente por gotejamento durante aproximadamente duas horas. Após agitação na mesma temperatura durante mais uma hora, o reagente foi aquecida a 10°C durante uma hora lentamente. O reagente sob agitação foi adicionado por solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5% (150 ml) por gotejamento. O reagente de suspensão foi filtrado, e o filtrado foi lavado com acetato de etila (50 mL). Depois da camada aquosa do filtrado ser extraída com acetato de etila (100 mL) duas vezes, toda a camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturado (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna. O composto do título (6,03 g, 62%) foi produzido. 1H-RMN (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1,21 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,67 (1H, dd, J = 14,0, 7,6 Hz), 2,99 (1H, dd, J = 14,4, 3,6 Hz), 3,56 (1H, dd, J = 10,0, 2,8 Hz), 3,63 (1H, dd, J = 10,0, 8,0 Hz), 3,74 (2H, d, J = 13,6 Hz), 3,89 (2H, d, J = 13,6 Hz), 4,36 - 4,41 (1H, m), 4,65 e 4,72 (2H, ABq, JAB = 12,4 Hz), 5,35 - 5,38 (1H, m), 6,78 - 6,83 (2H, m), 7,20 - 7,39 (16H, m). Etapa 7 Preparação de cloridrato de ((2S, 7R)-7-metil-7,8-di-hidro- 2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo [cd] azulen-2-il) metanamina
[0086] (S)-7-(((R)-1-(benzilóxi)propano-2-il)óxi)-3-((dibenzilamino) metil) benzo [c] [1,2] oxaborol-1(3H)-ol em bruto (5,56 g, 11,0 mmols) da Etapa 6 foi dissolvido usando a solução mista de solução aquosa de ácido clorídrico 1N (13,2 ml, 13,2 mmols) e metanol (110 mL) em temperatura ambiente. Catalisador paládio/carbono ativo a 5% foi adicionado ao reagente. O reagente foi aquecido a 50°C, e preenchido com gás hidrogênio sob pressão (50 ~ 60 psi) enquanto está sob agitação. Após executar a reação mantendo o estado acima por mais de 10 horas, o reagente foi filtrado através de celite para remover paládio. A camada de celite filtrado foi lavada com metanol (10 ml), e, em se- guida, o filtrado foi concentrado. O filtrado foi adicionado por isopropanol (50 ml), a destilação azeotrópica foi realizada para remover a água. Após a remoção da água executando destilação azeotrópica duas ou três vezes, o sólido obtido foi adicionado por isopropanol (7 ml), agitado durante mais de 5 horas, e a suspensão foi filtrada. O sólido obtido foi lavado com isopropanol (3 mL). O sólido filtrado, que foi recolhido, foi seco sob pressão reduzida. O composto do título (2,4 g, 86%) foi produzido. 1H-RMN (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1,41 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 13,2, 9,2 Hz), 3,52 (1H, dd, J = 13,2, 2,4 Hz), 4,15 - 4,26 (2H, m), 4,41 (1H, brs), 5,54 - 5,59 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,14 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,49 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,40 (3H, brs). EXEMPLO 4 Preparação de ((2S, 7R)-7-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo [cd] azulen-2-il) metanamina
[0087] Cloridrato de ((2S, 7R)-7-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa- 9a-borabenzo [cd] azulen-2-il) metanamina (1 g, 11,0 mmols) preparado pela Etapa 7 do EXEMPLO 3 foram dissolvidos em solução aquosa de bicarbonato de sódio (80 mL) por neutralização. Após a remoção por extração com acetato de etila (100 mL) uma vez, a camada aquosa foi extraída com o solvente misto de metanol (20 mL) e diclorome- tano (100 mL) para obter a camada orgânica. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada. O resíduo foi seco sob vácuo. O composto do título (400 mg) foi produzido. 1H-RMN (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1,41 (3H, brs), 2,95 - 2,98 (1H, m), 3,26 - 3,29 (1H, m), 4,19 (2H, brs), 4,42 (1H, brs), 5,41 - 5,45 (1H, m), 6,84 - 6,86 (1H, m), 7,01 (1H, brs), 7,44 (1H, brs). EXEMPLO 5 Preparação de ((2S, 7S)-7-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo [cd] azulen-2-il) metanamina
Etapa 1 Preparação de metanossulfonato de (R)-1- (benzilóxi)propan-2-ila 
[0088] O composto do título (27,96 g) foi produzido substancialmente de acordo com o mesmo método que o descrito na Etapa 1 do Exemplo 2, exceto que o composto de partida (R)-1- (benzilóxi)propano-2-ol (20 g, 120 mmols) foi usado em vez do composto de partida 1-(benzilóxi)propan-2-ol. 1H-RMN (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1,40 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,01 (3H, s), 3,52 - 3,61 (2H, m), 4,55 e 4,57 (2H, ABq, JAB = 11,8 Hz), 4,88 - 4,96 (1H, m), 7,26 - 7,38 (5H, m). Etapa 2 Preparação de (S)-3-((1-(benzilóxi)propan-2-il) óxi) benzal- deído
[0089] O composto do título (19,14 g) foi produzido substancialmente de acordo com o mesmo método que o descrito na Etapa 2 do Exemplo 2, exceto que o composto de partida metanossulfonato de (R)-1-(benzilóxi)propan-2-ila (27,96 g) foi usado em vez do composto de partida metanossulfonato de 1-(benzilóxi)propano-2-ila. 1H-RMN (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1,35 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,68 (1H, dd, J = 10,4, 6,0 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 10,0, 4,4 Hz), 4,59 (2H, s), 4,63 - 4,71 (1H, m), 7,18 - 7,21 (1H, m), 7,28 - 7,36 (5H, m), 7,40 - 7,46 (3H, m), 9,95 (1H, s). Etapa 3 Preparação de (S)-1-(3-(((S)-1-(benzilóxi)propan-2-il) óxi) fenil)-2-nitroetan-1-ol
[0090] O composto do título (20 g) foi produzido substancialmente de acordo com o mesmo método que o descrito na Etapa 3 do Exemplo 2, exceto que o composto de partida (S)-3-((1-(benzilóxi)propan-2- il)óxi) benzaldeído (19,14 g) foi usado em vez do composto de partida 3-((1-(benzilóxi)propan-2-il) óxi) benzaldeído. 1H-RMN (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1,33 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,90 (1H, brs), 3,57 (1H, dd, J = 10,4, 4,4 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 10,2, 6,2 Hz), 4,45 (1H, dd, J = 13,4, 3,0 Hz), 4,51 - 4,60 (2H, m), 4,58 (2H, s), 5,39 (1H, dd, J = 9,6, 2,8 Hz), 6,89 - 6,99 (3H, m), 7,24 - 7,38 (6H, m). Etapa 4 Preparação de (S)-2-amino-1-(3-(((S)-1-(benzilóxi) propa- no-2-il) óxi) fenil)etan-1-ol
[0091] O composto do título (13 g) foi produzido substancialmente de acordo com o mesmo método descrito na Etapa 4 do Exemplo 2, exceto que o composto de partida (S)-1-(3-(((S)-1-(benzilóxi)propan-2- il)óxi) fenil)-2-nitroetan-1-ol (20 g, 60,4 mmols) foi usado em vez do composto de partida (1S)-1-(3-((1-(benzilóxi)propano-2-il)óxi)fenil)-2- nitroetan-1-ol. 1H-RMN (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1,31 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,88 (3H, brs), 2,77 (1H, dd, J = 12,6, 7,8 Hz), 2,96 (1H, dd, J = 13,0, 3,8 Hz), 3,54 (1H, dd, J = 8,2, 3,0 Hz), 3,65 (1H, dd, J = 10,2, 5,8 Hz), 4,57 (2H, s), 4,56 - 4,62 (2H, m), 6,82 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,95 - 6,96 (1H, m), 7,22 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,35 - 7,25 (5H, m). Etapa 5 Preparação de cloridrato de (S)-1-(3-(((S)-1-(benzilóxi) propano-2-il)óxi) fenil)-2-(dibenzilamino)etan-1-ol
[0092] O composto do título (10,4 g) foi produzido substancialmente de acordo com o mesmo método como descrito na Etapa 5 do Exemplo 2, exceto que o composto de partida (S)-2-amino-1-(3-(((S)-1- (benzilóxi)propano-2-il)óxi) fenil)etan-1-ol (10,48 g, 34,8 mmols) foi uti-lizado em vez do composto de partida (1S)-2-amino-1-(3-((1-(benzilóxi) propano-2-il)óxi)fenil)etan-1-ol. 1H-RMN (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1,27 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,98 - 3,03 (1H, m), 3,15 - 3,21 (1H, m), 3,53 (1H, dd, J = 10,2, 4,6 Hz), 3,61 (1H, dd, J = 10,4, 6,0 Hz), 4,18 (1H, dd, J = 13,4, 6,2 Hz), 4,35 (1H, dd, J = 13,2, 5,2 Hz), 4,48 - 4,55 (3H, m), 4,56 (2H, s), 5,22 (1H, d, J = 9,6 Hz), 5,34 (1H, brs), 6,64 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,72 (1H, brs), 6,79 (1H, dd, J = 8,0, 2,4 Hz), 7,14 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,25 - 7,35 (5H, m), 7,43 - 7,50 (6H, m), 7,62 - 7,66 (2H, m), 7,67 - 7,71 (2H, m), 11,78 (1H, brs). Etapa 6 Preparação de (S)-7-(((S)-1-(benzilóxi)propan-2-il) óxi)-3- ((benzilamino) metil) benzo [c] [1,2] oxaborol-1(3H)-ol
[0093] O composto do título (700 mg) foi produzido de acordo substancialmente com o mesmo método descrito na Etapa 6 do Exemplo 2, exceto que o composto de partida cloridrato de (S)-1-(3- (((S)-1-(benzilóxi) propan-2 -il)óxi) fenil)-2-(dibenzilamino)etan-1-ol (7 g) foi utilizado em vez do composto de partida cloridrato de (1S)-1-(3- ((1- (benzilóxi) propan-2-il)óxi) fenil)-2-(dibenzilamino)etan-1-ol. 1H-RMN (CDCI3, Varian 400 MHz): δ 1,19 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,60 (1H, brs), 2,70 (1H, dd, J = 14,0, 7,6 Hz), 3,00 (1H, dd, J = 14,4, 3,6 Hz), 3,56 (1H, dd, J = 10,0, 2,8 Hz), 3,63 (1H, dd, J = 10,0, 8,0 Hz), 3,75 (2H, d, J = 13,6 Hz), 3,88 (2H, d, J = 13,6 Hz), 4,37 - 4,41 (1H, m), 4,66 e 4,72 (2H, ABq, JAB = 12,4 Hz), 5,34 - 5,38 (1H, m), 6,70 - 6,84 (2H, m), 7,20 - 7,39 (16H, m). Etapa 7 Preparação de ((2S, 7S)-7-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9- trioxa-9a-borabenzo [cd] azulen-2-il) metanamina
[0094] O composto do títuIo (250 mg) foi produzido de acordo substanciaImente com o mesmo método descrito na Etapa 7 do ExempIo 2, exceto que o composto de partida (S)-7-(((S)-1-(benziIóxi) propan-2-il)óxi)-3-((dibenzilamino) metil) benzo [c] [1,2]oxaborol-1(3H)- ol (700 mg) foi usado em vez do composto de partida (3S)-7-((1- (benzilóxi) propan-2-il) óxi)-3-((dibenzilamino) metil) benzo [c] [1,2] oxaborol-1(3H)-ol. 1H-RMN (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1,38 (3H, s), 2,82 - 2,91 (1H, m), 3,44 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,14 - 4,24 (2H, m), 4,42 (1H, brs), 5,49 - 5,53 (1H, m), 6,85 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,11 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,46 (1H, t, J = 5,2 Hz), 8,40 (3H, brs).
[0095] A propriedade quiral do composto do título foi analisada sob a condição. Condição de análise quiral Sistema Dionex Coluna Φ4,6 x L250 mm, 5um, Chiralpak IF Taxa de fluxo 1,0 ml/min Comprimento de onda UV 210nm Fase móvel Hexano/Etanol/Isopropanol/Ácido Trifluoro- acético/Dietilamina = 900/50/50/3/1 eluição isocrática
EXEMPLO EXPERIMENTAL 1: Atividade antibacteriana in vitro
[0096] A atividade antibacteriana dos novos derivados preparados pelos EXEMPLOS 1-5 foi avaliada in vitro pelo método de diluição em placa de ágar usando ágar Mueller-Hinton de acordo com a NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards 2000). Os métodos para suscetibilidade antimicrobiana testam as bactérias que crescem aerobicamente. O padrão aprovado, NCCLS documento M7- A5, 5a ed, vol 20, n°. 2. National Commitee for Clinical Laboratory Standards, Wayne, PA.). As cepas de ensaio eram isoladas clínicas a partir de pacientes no hospital geral da Coreia de 2010 a 2013. A atividade antibacteriana foi examinada contra bactérias Gram-negativas importantes, incluindo Acinetobacter baumannii resistente a carbape- nem (A. baumannii), Pseudomonas aeruginosa resistente a carbape- nem (P. aeruginosa), Escherichia coli (E. coli), e Klebsiella pneumonia (K. pneumonia) e foi expressa como concentrações inibidoras mínimas (MIC, μg/ml) na Tabela 1.
Exemplo de Preparação 1: Preparação de (7,8-di-hidro-2H-1,6,9- trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina (composto A) 
[0097] Como um composto de controle, o composto do título A 1,7 g que não tem substituinte na 7a e na 8a posição, foi preparado de acordo com o mesmo método descrito no Exemplo 24 de WO 2013/093615. 1H-RMN (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 2,87 - 2,92 (1H, m), 3,42 - 3,58 (1H, m), 4,15 - 4,42 (3H, m), 4,62 - 4,76 (1H, m), 5,45 - 5,87 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 8,26 (3H, brs). Exemplo de Preparação 2: Preparação de cloridrato de (8-metil-7,8- dihidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina (com-posto B)
[0098] O composto do título B 45,0 mg foi preparado de acordo com o mesmo método descrito no Exemplo 9 de WO 2013/093615. 1H-RMN (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1,24 - 1,36 (3H, m), 2,88 - 3,00 (1H, m), 3,55 - 3,64 (1H, m), 4,14 - 4,23 (1H, m), 4,46 - 4,57 (2H, m), 5,42 - 5,48 (1H, m), 6,86 - 6,96 (1H, m), 7,06 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,48 (1H, t, J = 7,8 Hz). Exemplo de Preparação 3: Preparação de cloridrato de ((2S,8R)-2- (aminometil)-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-8- il)metanol (composto C)
[0099] O composto do título C 50 mg foi produzido de acordo com o mesmo método descrito no Exemplo 3 do WO 2013/093615. 1H-RMN (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 2,90 - 2,96 (1H, m), 3,52 - 3,79 (3H, m), 4,03 - 4,36 (2H, m), 4,72 - 4,75 (1H, m), 5,01 - 5,18 (1H, m), 5,49 (1H, brs), 6,93 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,20 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,50 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,12 (3H, brs). Exemplo de Preparação 4: Preparação de cloridrato de (2- (aminometil)-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-7-
[00100] O composto do título D 12 mg foi produzido usando o mesmo método descrito no Exemplo 11 da patente da técnica anterior WO 2013/093615. 1H-RMN (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 2,97 (1H, dd, J = 12,8, 8,8 Hz), 3,52 - 3,62 (1H, m), 3,72 - 3,92 (2H, m), 4,18 - 4,28 (2H, m), 4,42 - 4,52 (1H, m), 5,46 - 5,52 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,05 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,49 (1H, t, J = 7,8 Hz). EXEMPLO EXPERIMENTAL 2: Atividade antibacteriana in vitro
[00101] A atividade antibacteriana de compostos (nos Exemplos de Preparação 1 a 4) e meropenem (MEPM, antibióticos à base de car- bapenem) foi examinada de acordo com o mesmo método mostrado no Exemplo Experimental 1. A atividade antibacteriana (MIC, μg/ml) para bactérias Gram-negativas foi resumida na Tabela 2. Tabela 2
[00102] Como mostrado na Tabela 1 e na Tabela 2, os valores MIC de compostos benzoxaborol tricíclico a partir da presente invenção foram equivalentes ou menores do que os do composto de referência (composto A, composto B e composto C). Os compostos benzoxaborol tricíclico a partir da presente invenção representaram resultado de MIC muito mais excelente contra as muitas bactérias Gram-negativas, em comparação com o composto D, que é similar ao composto da presente invenção, exceto por ter hidroximetil ao invés de metil no 7° carbono.
[00103] Ademais, para Acinetobacter baumannii que é um patógeno típico em hospitais, os compostos da presente invenção representaram MIC mais excelente do que * '^*i|' composto A, composto B e composto D, bem como MEPM e representaram resultado de MIC igual ou maior do que o composto D. Particularmente, os composto nos EXEMPLOS 2, 3 e 4 representaram MIC mais excelente do que o composto C. Como a opção terapêutica está limitada devido à ausên- cia de agente antimicrobiano eficaz para doença infecciosa por Acine- tobacter baumannii resistente a carbapenem, os compostos benzoxa- borol tricíclicos da presente invenção poderiam ser agentes terapêuticos muito eficazes para doença bacteriana infecciosa. EXEMPLO EXPERIMENTAL 3: Atividade antibacteriana em modelo de infecção em animal
[00104] A atividade antibacteriana dos compostos da presente invenção foi examinada in vivo de acordo com o método descrito por S. Choi e outros (Antimicrob. Agents Chemother 56 (9) 4713 a 4717. 2012).
[00105] Acinetobacter baumannii resistente a carbapenem BAA- 1605 foi usado como cepa de ensaio '^*i|' e a cepa de ensaio foi injetada de forma intraperitoneal em camundongos para causar infecção sistêmica. Após uma hora de infecção, os compostos dos EXEMPLOS 1, 2, 3 e 5 e os compostos de controle foram administrados oralmente aos camundongos. Então, as taxas de sobrevida foram observadas por 7 dias, e a dose necessária para a taxa de sobrevida de 50 por cento (ED50) foi calculada. O resultado para Acinetobacter baumannii BAA-1605 foi mostrado na Tabela 3. Tabela 3
[00106] Como mostrado na Tabela 3, a administração oral dos compostos da presente invenção mostrou excelente efeito antibacteri- ano no modelo de infecção sistêmica em camundongos, comparado com o Composto A, Composto B, e o Composto C. Os valores ED50 dos compostos obtidos nos EXEMPLOS 1, 2 e 5 representaram 5,18, 6,69 e 6,69 vezes caindo aos valores de ED50 "^Xi|" do Composto C, respectivamente. O valor ED50 do EXEMPLO 3 mostrou 9,98 vezes caindo ao valor ED50 do Composto C.
[00107] Com base nos resultados experimentais, o efeito antibacte- riano dos compostos da presente invenção contra Acinetobacter bau- mannii in vivo mostrou ser muito maior do que in vitro. Então, os compostos da presente invenção poderiam ser agentes terapêuticos muito eficazes contra a doença bacteriana infecciosa resistente a antibiótico.
Claims (14)
1. Composto de benzoxaborol tricíclico, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula Química 1, seu isômero, ou seu sal farmaceuticamente aceitável: Fórmula Química 1
2. Composto de benzoxaborol tricíclico, seu isômero, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que seu isômero é representado pela Fórmula Química 2: Fórmula Química 2
3. Composto de benzoxaborol tricíclico, ou seu sal farma- ceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que seu isômero é representado pela Fórmula Química 3: Fórmula Química 3
4. Composto de benzoxaborol tricíclico, seu isômero, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: 1) cloridrato de (7-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina; 2) cloridrato de ((2S)-7-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina; 3) cloridrato de ((2S,7R)-7-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9- trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina; 4) ((2S,7R)-7-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd] azulen-2-il)metanamina; e 5) ((2S,7S)-7-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina.
5. Composto de benzoxaborol tricíclico, seu isômero, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é formado por ácido selecionado a partir do grupo que consiste de ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bomídri- co, ácido iodrídico, ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido glucônico, ácido benzoico, ácido lático, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfôni- co, ácido benzenossulfônico, e ácido p-toluenossulfônico.
6. Método para preparar um composto de benzoxaborol tri- cíclico de Fórmula Química 1 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: - acoplar um composto de Fórmula Química 4 e um composto de Fórmula Química 5 para preparar um composto de Fórmula Química 6; - executar uma reação de borilação do composto de Fórmu- la Química 6 para preparar um composto de Fórmula Química 7 e, em seguida, executar a cianação para preparar um composto de ciano- benzoxaborol de Fórmula Química 8; - reduzir o composto de Fórmula Química 8 para preparar um composto de amino benzoxaborol de Fórmula Química 9, através da substituição do grupo ciano por um grupo amino; - introduzir um grupo de proteção (PG2) no grupo amino do composto de Fórmula Química 9 para preparar um composto de Fórmula Química 10, executar uma reação de condensação do composto de Fórmula Química 10 para remover o grupo de proteção (PG1), e, em seguida, executar uma reação de ciclização para preparar um composto de benzoxaborol tricíclico de Fórmula Química 11; e - desproteger o grupo de amino (PG2) do composto de Fórmula Química 11 para preparar um composto de Fórmula Química 1. Fórmula Química 4
Fórmula Química 5 
Fórmula Química 6 
Fórmula Química 7 
Fórmula Química 8 
Fórmula Química 9 
Fórmula Química 10 
Fórmula Química 11 
Fórmula Química 1 
Nas Fórmulas Químicas 4 a 11, PG1 e PG2 são, cada um, independentemente benzila, t- butila, Boc (terc-butiloxicarbonila), pmb (4-metoxibenzila), Fmoc (Fluo- renilmetiloxicarbonila), Ts (tosilato), MOM (metoximetila), THP (tetra- hidropiranila), TBDMS (terc-butildimetilsilila), ou TBDPS (terc- butildimetilsilila), LG é halogênio, grupo para-toluenossulfonila ou metanos- sulfonila, X é hidrogênio, halogênio, ou trifluorometanossulfonila, e Y é hidrogênio ou PG2.
7. Método para preparar um composto de benzoxaborol tri- cíclico de Fórmula Química 1, caracterizado pelo fato de que compre-ende as etapas de: - acoplar o composto de Fórmula Química 4 e o composto de Fórmula Química 5 para preparar o composto de Fórmula Química 6; - executar uma reação de nitração do composto de Fórmula Química 6 ou usar um ligando quiral ou um catalisador quiral para pre-parar um composto de Fórmula Química 12 ou seus isômeros, reduzir o composto de Fórmula Química 12 para preparar o composto de Fórmula Química 13 através da substituição do grupo nitro por um grupo amino; - introduzir um grupo de proteção (PG2) no grupo amino do composto de Fórmula Química 13 para preparar um composto de Fórmula Química 14, e executar uma reação de borilação do composto de Fórmula Química 14 para preparar o composto de benzoxaborol de Fórmula Química 10; e - executar uma reação de condensação do composto de Fórmula Química 10 para remover o grupo de proteção (PG1) e, em seguida, realizar uma reação de ciclização para preparar um composto de benzoxaborol tricíclico de Fórmula Química 11; e - desproteger o grupo amino do composto de Fórmula Quí-mica 11 para preparar o composto de Fórmula Química 1. Fórmula Química 4
Fórmula Química 5 
Fórmula Química 6 
Fórmula Química 12 
Fórmula Química 13 
Fórmula Química 14 
Fórmula Química 10 
Fórmula Química 11 
Fórmula Química 1 
Nas Fórmulas Químicas 4 a 6 e 10 a 14, PG1 e PG2 são, cada um, independentemente benzila, t- butila, Boc (terc-butiloxicarbonila), pmb (4-metoxibenzila), Fmoc (Fluo- renilmetiloxicarbonila), Ts (tosilato), MOM (metoximetila), THP (tetra- hidropiranila), TBDMS (terc-butildimetilsilila), ou TBDPS (terc- butildimetilsilila), LG é halogênio, grupo para-toluenossulfonila ou metanos- sulfonila, X é hidrogênio, halogênio, ou trifluorometanossulfonila, e Y é hidrogênio ou PG2.
8. Método, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracteri-zado pelo fato de que a reação de borilação é executada usando bis(pinacolato)diboro ou 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano.
9. Composição farmacêutica com uma atividade antibiótica para bactéria Gram-Negativa, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, seu isômero, ou seu sal farmaceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, como um ingrediente ativo.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a bactéria Gram-negativa é uma bactéria Gram-negativa resistente a múltiplos fármacos.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a bactéria Gram-negativa é uma bactéria Gram-negativa resistente a carbapenem.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a bactéria Gram-negativa é A.baumannii, C.freundii, E.coli, E.cloacae, E.aerogenes, K.pneumoniae, K.oxytoca, M.morganii, P.aeruginosa P.vulgaris, P.mirabilis, N. gonorrhoeae or S.marcescens.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a bactéria Gram-negativa é uma bactéria Gram-negativa resistente a múltiplos fármacos.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a bactéria Gram-negativa é uma bactéria Gram-negativa resistente a carbapenem.
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