CN105452259B

CN105452259B - 三环苯并氧杂硼化合物、其制备方法与应用

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Publication number: CN105452259B
Application number: CN201480043221.5A
Authority: CN
Inventors: 金舜会; 任元彬; 河承范; 朴正祥; 金敉延; 崔成鹤; 成铉贞
Original assignee: Dong-A ST Co Ltd
Current assignee: Dong-A ST Co Ltd
Priority date: 2013-07-30
Filing date: 2014-07-28
Publication date: 2018-01-12
Anticipated expiration: 2034-07-28
Also published as: BR112016001876A2; US20160168167A1; MX2016001138A; RU2639153C2; BR112016001876B1; HK1218120A1; JP6130600B2; JP2016530250A; AU2014297102A1; KR20150014858A; AU2014297102B2; NZ716154A; CA2918249C; PT3029043T; WO2015016558A1; SG11201600563UA; KR101636431B1; IL243699A0; MX363530B; EP3029043A1

Abstract

本发明涉及一种新的三环苯并氧杂硼衍生物、其制备方法以及包括作为活性成分的所述三环苯并氧杂硼衍生物的抗生素药物组合物的应用。

Description

三环苯并氧杂硼化合物、其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及一种新的三环苯并氧杂硼(benzoxaborole)衍生物、其制备方法以及包括作为活性成分的该三环苯并氧杂硼衍生物的抗生素的应用，尤其涉及抗革兰氏阴性菌的抗生素的应用。

背景技术

在20世纪60年代至20世纪80年代期间一直在积极开发针对革兰氏阴性菌的治疗剂。然而，因为由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)感染的社会问题而引起的对革兰氏阳性菌的兴趣增加，自20世纪90年代以来没有再研究革兰氏阴性菌。自20世纪00年代后期以来，出现了越来越多的关于针对多药耐药革兰氏阴性菌的治疗剂缺乏的警告，因此，最近它们再次受到了极大的关注。

目前，有许多用于治疗革兰氏阴性菌感染的药物，但它们对多药耐药的革兰氏阴性菌无效。由于对包括多药耐药革兰氏阴性菌的革兰氏阴性菌有效的药物的需求不断增长，许多制药公司关注于此，但正在开发中的抗生素不是很多。另外，无法治疗的耐已知抗生素的菌株的数量在不断增加，导致严重的社会问题。因此，需要开发新的广谱抗生素。

在细菌的蛋白质合成中，通过ATP活化氨基酸，形成结合到氨酰基t-RNA合成酶上的氨酰基AMP，该氨基酸转移到t-RNA。因此，发生t-RNA负载，在这个时候，该酶，氨酰基叔t-RNA合成酶，可以为抗生素的靶。

2010年，报道了针对亮氨酰t-RNA合成酶的新的OBORT(氧硼戊环(Oxaborole)t-RNA捕获)机制。这是一种关于针对t-RNA捕获，氧硼戊环化合物通过共价键结合到亮氨酰t-RNA合成酶的编辑域并结合到t-RNA的末端A76的新机制。由于真核和细菌编辑域之间的结构差异，具有选择性。因此，可以开发亮氨酰t-RNA合成酶抑制剂作为有效抗革兰氏阴性菌的药物。

苯并氧杂硼化合物不是发酵产物而是新合成的抗生素并且具有不同结构的其衍生物是已知的。在US2006/0234981和US2007/0155699中将含硼化合物如氧硼戊环描述为有用的抗生素物质。另外，在WO 2008/157726、WO2009/140309、WO2011/060196、WO 2012/033858和WO2013/093615中也描述了苯并氧杂硼衍生物。

WO2008/157726仅特别提到在三环苯并氧杂硼的7位、8位不具有取代基的衍生物(化合物A)，例如(7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-2-基)N-甲胺。此三环苯并氧杂硼化合物表现出针对多种革兰氏阴性菌的弱抗菌活性，并且还表现出针对鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)特别是耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌的很小的抗菌活性。

WO2013/093615仅公开了在三环苯并氧杂硼的8位具有取代基的化合物和在三环苯并氧杂硼的7位以羟甲基基团取代的化合物的具体合成实例。

因此，目前迫切需要选择性地结合到革兰氏阴性菌上来表现其功能活性且使副作用最小化的新的苯并氧杂硼化合物以及包括该苯并氧杂硼化合物的、用于治疗革兰氏阴性菌感染，特别是治疗已成为严重威胁的多药耐药革兰氏阴性菌的治疗剂。

发明内容

技术问题

本发明的一个目的是提供一种新的三环苯并氧杂硼化合物。

本发明的另一个目的是提供新的三环苯并氧杂硼化合物的制备方法。

本发明的再一个目的是提供针对包括多药耐药革兰氏阴性菌的革兰氏阴性菌的抗生素，其中，所述抗生素包括作为活性成分的新的三环苯并氧杂硼化合物。本发明的化合物选择性地结合到革兰氏阴性细菌上来表现其功能活性，从而使副作用最小化。本发明的另外的目的是提供使用根据本发明的三环苯并氧杂硼化合物针对革兰氏阴性菌的抗菌、灭菌或者杀菌方法。

本发明另外的目的是提供用于预防或治疗革兰氏阴性细感染的方法，包括给予受试者治疗有效量的根据本发明的三环苯并氧杂硼化合物的步骤。

本发明的再一个目的是提供针对革兰氏阴性菌的根据本发明的三环苯并氧杂硼化合物的抗菌、灭菌或杀菌应用。

本发明的另外的目的是提供根据本发明的三环苯并氧杂硼化合物在预防或治疗革兰氏阴性菌感染中的应用。

技术方案

本发明提供了由以下化学式1表示的三环苯并氧杂硼化合物，其异构体，或其药学上可接受的盐。

[化学式1]

在另一种实施方式中，本发明提供了针对革兰氏阴性菌的抗生素药物组合物，其包括作为活性成分的化学式1的化合物，其异构体或其药学上可接受的盐。优选地，所述革兰氏阴性菌可以是鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、弗氏枸橼酸杆菌(Citrobacter freundii)、大肠杆菌(Escherichia coli)，阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)、产酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、淋球菌(Neisseria gonorrhoeae)或粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)。革兰氏阴性菌可以是耐碳青霉烯革兰氏阴性菌。

本发明人已经研究了对细菌感染具有治疗作用的苯并氧杂硼化合物，并且他们已经制备了在体外具有等同于或高于已知物质的抗菌作用并且在体内具有针对革兰氏阴性菌的优异的抗菌作用的化合物，并且他们还发现这种化合物可以更有效地用作针对革兰氏阴性菌感染的治疗剂，从而完成了本发明。

具体地，相比于已知的(8-甲基-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-2-基)甲胺盐酸盐，发现本发明的化合物表现出针对多种革兰氏阴性菌特别是耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌的强有效的体外抗菌活性，并且在体内药效试验模型中表现出针对细菌感染的优异的治疗作用。此外，相比于已知的((2S，8R)-2-(氨甲基)-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-8-基)甲醇盐酸盐，发现本发明的化合物显示出针对包括鲍曼不动杆菌的主要致病细菌的强的体外抗菌活性，并且在体内药效试验模型中表现出针对细菌感染的优异治疗效果。

因此，本发明想要提供选择性结合到革兰氏阴性菌来显示其功能活性和使副作用最小化的新的苯并氧杂硼化合物和用于治疗包括鲍曼不动杆菌的革兰氏阴性菌感染的包括该苯并氧杂硼化合物的抗生素和/或治疗剂。

下面将简要地说明本文所用的术语。

如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”是指不引起被给予该化合物的生物体显著刺激的化合物并且不消除化合物的生物活性和性质的盐，以及在本发明中，共同地指保留化学式1的化合物的生物有效性和性质，优选在制药、生物或其它性质方面优选的任何盐。药学上可接受的盐可以包括由能够形成非毒性酸加成盐的酸形成的酸加成盐，其含有药物上可接受的阴离子，所述酸例如，无机酸，如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸等；有机碳酸，如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、扁桃酸、富马酸、马来酸、水杨酸等；或磺酸，如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。作为具体实例，一种实施方式的化合物的酸加成盐可以通过使游离碱形式的这些化合物与化学计算量的适当的酸反应来制备。

此时，反应可在水、有机溶剂或它们的混合物，具体地在非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、乙腈等中进行。此外，根据药学上可接受的盐的形式，每种形式的盐可通过对本领域技术人员来说显而易见的典型反应来获得。此外，药学上可接受的盐可以是由锂、钠、钾、钙、镁等形成的碱金属盐或碱土金属盐；如赖氨酸、精氨酸、胍等的氨基酸盐；如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、二乙醇胺、胆碱，三乙胺等的有机盐。

如本文所使用，术语“异构体”是指具有相同的化学式或分子式，但是在光学上或几何学上不相同的化合物或其盐。异构体、其盐及其混合物(外消旋混合物)也包括在本发明的范围内。

根据本发明的三环苯并氧杂硼化合物可以是化合物的外消旋物、其对映体、其非对映体、对映体的混合物或非对映体的混合物。

具体地，由化学式1表示的化合物可具有不对称碳中心。当化合物具有不对称碳中心时，该化合物可以以其对映体、其非对映体或其外消旋物存在。包括该化合物的所有类型的异构体，也可包括在根据本发明的一种实施方式的化合物的范围内。

根据本发明的化学式1的化合物或其药学上可接受的盐可以表现出多态性，以溶剂化物(例如，水合物等)形式存在。另外，各个化合物包括其立体异构体或其混合物。

如本文所使用，术语“药学上有效量”是指足以获得所需药效的活性成分的量，根据情况，是指足以获得所需药效的药物组合物的活性成分的浓度或给药剂量。

以下，将对本发明进行更详细的说明。

在本发明的一种实施方式中，提供了以下化学式1的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：

[化学式1]

如本文所使用，“异构体”是指具有相同的化学式或分子式，但是在光学上或几何学上不相同的化合物或其盐。异构体、其盐及其混合物(外消旋混合物)也包括在本发明的范围内。

具体而言，本发明的异构体或三环苯并氧杂硼化合物可以是化合物的外消旋物、其对映体、其非对映体体、对映体的混合物或非对映体的混合物。

在本发明的一种实施方式中，异构体可以是化学式1的化合物的对映体、其立体异构体或异构体的混合物(外消旋混合物)。作为对映体，化合物上的任何不对称碳原子可以(R)-、(S)-和(R,S)-构型的任何形式存在，优选地，以(R)-或(S)-构型的单独形式存在。

选自由三环苯并氧杂硼环的2位和7位碳原子所组成的组中的至少一个不对称碳可以是对映体，例如，(2S)异构体、(2R)异构体、(7S)异构体、(7R)异构体、(2S，7S)异构体、(2S，7R)异构体、(2R，7S)异构体或(2R，7R)异构体，但不限于此。

在本发明的一种具体实施方式中，本发明的异构体可以是由以下化学式2表示的(2S)异构体。

[化学式2]

在本发明的另一种具体实施方式中，本发明的异构体可以是由以下化学式3表示的(2S，7R)异构体。

[化学式3]

作为根据本发明的实例，化学式1的化合物或其异构体可以选自由以下化合物所组成的组：

1)(7-甲基-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-2-基)甲胺盐酸盐；

2)((2S)-7-甲基-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-2-基)甲胺盐酸盐；

3)((2S，7R)-7-甲基-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-2-基)甲胺盐酸盐；

4)((2S，7R)-7-甲基-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-2-基)甲胺；和

5)((2S，7S)-7-甲基-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-2-基)甲胺盐酸盐。

在本发明的一种实施方式中，由化学式1表示的本发明的三环苯并氧杂硼化合物可以以药学上可接受的盐的形式使用。作为该盐，由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐是有用的。游离酸可以是无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸等；有机碳酸，如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、扁桃酸、富马酸、马来酸、水杨酸等；或磺酸，如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等，但不限于此。例如，本发明的三环苯并氧杂硼化合物可以是药学上可接受的酸加成盐、盐酸盐。

另外，由化学式1表示的本发明的三环苯并氧杂硼化合物可包括可以由常规方法制备的所有的盐、水合物和溶剂化物以及其药学上可接受的盐。

根据本发明的这些药学上可接受的盐可以通过常规方法来制备，例如，通过将化学式1的化合物溶解在水可混溶的有机溶剂，例如丙酮、甲醇、乙醇、乙腈等中，将过量的有机酸加入其中或将无机酸的含水酸溶液加入其中，然后使其沉淀或结晶来制备。随后，可以通过将溶剂或过量的酸从该混合物中蒸发出去，然后将其干燥来获得加成盐或抽滤所沉淀的盐来进行制备。

另外，本发明提供了化学式1的三环苯并氧杂硼化合物的制备方法。本发明的三环苯并氧杂硼衍生物可以根据立体异构体的类型通过各种方法来制备，可以通过如下所例举的方法来制备。显而易见的是，如下的制备方法仅用于说明的目的，并且本领域的技术人员根据所需的化合物可以容易地进行修改。因此，本发明的三环苯并氧杂硼化合物的制备方法不意味着由如下方法来限制。

根据本发明的化学式1的化合物的制备方法可以包括以下步骤：

使化学式4的化合物和化学式5的化合物偶联来制备化学式6的化合物；

进行化学式6的化合物的硼化反应(borylation reaction)来制备化学式7的化合物，然后进行氰化来制备化学式8的氰基苯并氧杂硼化合物；

通过用氨基取代氰基使化学式8的化合物还原来制备化学式9的氨基苯并氧杂硼化合物；

将保护基团(PG₂)引入到化学式9的化合物的氨基中来制备化学式10的化合物，进行化学式10的化合物的缩合反应以除去保护基团(PG₁)，然后进行环化反应来制备化学式11的三环苯并氧杂硼化合物；以及

使化学式11的化合物的氨基(PG₂)脱保护来制备化学式1的化合物。

此外，根据本发明的化学式1的化合物的制备方法可以包括以下步骤：

进行化学式6的化合物的硝化反应或使用手性配体或手性催化剂来制备化学式12的化合物或其异构体，通过用氨基取代硝基使化学式12的化合物还原来制备化学式13的化合物；

将保护基团(PG₂)引入到化学式13的化合物的氨基中来制备化学式14的化合物，进行化学式14的化合物的硼化反应来制备化学式10的苯并氧杂硼化合物；以及

进行化学式10的化合物的内环化反应以除去保护基团(PG₁)，然后进行环化反应来制备化学式11的三环苯并氧杂硼化合物；以及

使化学式11的化合物的氨基脱保护来制备化学式1的化合物。

在化学式4-14中，PG₁和PG₂是用于保护活性基团的保护基团并且各自独立地为苄基、叔丁基、Boc(叔丁氧羰基)、pmb(4-甲氧基苄基)、Fmoc(芴甲氧羰基)、Ts(甲苯磺酸盐)、MOM(甲氧基甲基)、THP(四氢吡喃基)、TBDMS(叔丁基二甲基硅烷基)或TBDPS(叔丁基二甲基硅烷基)，

LG为缩合反应过程中离去的离去基团，为卤素、对甲苯磺酰基或甲磺酰基，

X为氢、卤素或三氟甲磺酰基，

Y为氢或PG₂。

在本发明的具体实施方式中，可使用双(频哪醇合)二硼或2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷来进行硼化反应，但不限于此。

在本发明的另一种实施方式中，提供了药物组合物，特别是针对革兰氏阴性菌的抗菌剂药物组合物，所述药物组合物包括作为活性成分的、选自由化学式1的化合物、其异构体和其药学上可接受的盐所组成的组中的一种或多种。

本发明的一种实施方式提供了用于预防或治疗革兰氏阴性菌感染的方法，包括将治疗有效量的根据本发明的三环苯并氧杂硼化合物给予需要预防和/或治疗与革兰氏阴性菌感染相关的疾病的患者的步骤。在给药步骤之前，该方法可以进一步包括确定患者是否需要预防和/或治疗与革兰氏阴性菌感染相关的疾病的步骤。

在其他实施方式中，本发明涉及针对革兰氏阴性菌的，包括作为活性成分的选自由化学式1的化合物、其异构体和其药学上可接受的盐所组成的组中一种或多种的抗生素的应用，或者其用于预防和/或治疗革兰氏阴性菌感染的应用。

在药物组合物中使用的化学式1的化合物，其异构体和其药学上可接受的盐、根据本发明的治疗方法和应用与如上所述的相同。

根据本发明的新的三环苯并氧杂硼化合物是针对革兰氏阴性菌，特别是多药耐药革兰氏阴性菌的广谱抗生素，例如它显示出针对鲍曼不动杆菌的优异的抗菌活性，从而有效地用作新的抗生素物质。革兰氏阴性菌是优选的，耐碳青霉烯革兰氏阴性菌是更优选的。革兰氏阴性菌的具体例子可包括鲍曼不动杆菌、费氏枸缘酸杆菌、大肠杆菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、摩氏摩根菌、绿脓杆菌、普通变形杆菌、奇异变形杆菌、淋球菌或粘质沙雷氏菌。最优选地，本发明涉及针对耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌(A.baumannii)的抗生素药物组合物。

可以以典型的药物制剂的形式制备包括作为活性成分的化学式1的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐的药物组合物。例如，可以以各种口服或非胃肠给药的制剂制备药物制剂，根据用途、给药方法、给药目的等，制剂的类型可能会有所不同。

当以各种口服或非胃肠给药的制剂制备时，可以使用一种或多种选自由稀释剂、赋形剂等如典型的填料、膨胀剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂或表面活性剂所组成的组中的一种或多种配制。

口服给药的固体制剂可包括片剂、丸剂、粉末、颗粒和胶囊，通过将活性成分与至少一种赋形剂例如选自由淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖、明胶等所组成的组中的至少一种赋形剂混合制备这些固体制剂。除了简单的赋形剂以外，可以使用润滑剂，如硬脂酸镁、滑石等。作为用于口服给药的液体制剂，可以使用悬浮液、内服的液体、乳剂或糖浆等。当制备成液体制剂时，可以使用常用的简单的稀释剂，例如水和/或液体石蜡。任意地，可以进一步包括选自由各种其它赋形剂，例如润湿剂、甜味剂、调味剂、防腐剂等所组成的组中的一种或多种。

非胃肠给药可以经由如静脉内、肌肉、皮下、腹膜内、鼻内或经皮给药途径进行。用于非胃肠给药的制剂包括无菌含水或不含水溶液、悬浮液、乳液、冻干制剂、栓剂等。作为用于制备不含水溶液的不含水溶剂或作为用于制备悬浮液的悬浮溶剂，还可以使用丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油，可注射用酯如油酸乙酯(ethylolate)等。作为用于栓剂的基质，可使用Witepsol、聚乙二醇、吐温61、可可脂、月桂酸甘油酯、甘油凝胶等。

在药物组合物中选自由化学式1的化合物、其异构体和其药学上可接受的盐所组成的组中的一种或多种活性成分的含量可以为，例如0.001-99.9％(重量)、0.01-90％(重量)或0.1-50％(重量)，但不限于此。根据制剂的类型、给药方法、给药目的等可以适当地控制所述活性成分的含量。

此外，包括作为活性成分的化学式1的化合物、其异构体和/或其药学上可接受的盐的本发明的药物组合物的药学上有效量可以在约0.1-约1000mg/天。考虑到患者的体重、年龄、性别、健康状况和饮食、给药时间、给药方法、排泄率、疾病的严重程度等但是不限于此，每天可以注射或给予药学上有效量一次或几次。可以以各种剂量和给药方法给予组合物。

此外，如果本发明的三环苯并氧杂硼衍生物用于口服给药，化学式1的化合物或其药学上可接受的盐可以以1-95％(重量)，优选地，1-70％(重量)的量包括在制剂中。

患者可以为哺乳动物，例如包括人类的灵长类，包括小鼠、大鼠等的啮齿类，特别是人类。例如，患者可以为通过给予根据本发明的化合物预防、改善和/或治疗其症状或疾病的哺乳动物，例如人类。

技术领域

根据本发明的三环苯并氧杂硼化合物具有针对耐药细菌的广谱抗菌谱，低毒性和针对革兰氏阴性菌，特别是耐抗生素的革兰氏阴性菌例如鲍曼不动杆菌的优异的抗菌活性，因而在人类和动物中表现出对多种致病菌的有效的抗菌作用。因此，可有效地用作针对革兰氏阴性菌的抗生素，或者在预防、改善和/或治疗与革兰氏阴性菌感染相关的疾病中应用。

实施例

在下文中，为了更好的理解，提供了优选的实施例和实验例。然而，这些实施例和实验例仅用于说明的目的，不意图这些实施例限制本发明。

除非另有规定，下面所用的所有试剂购自韩国Aldrich、Acros、Lancaster、TCI、Alfa aesar等，在Varian 400MHz,600MHz上进行1H NMR。

[实施例1](7-甲基-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-2-基)甲胺盐酸盐的制备

[步骤1]1-(苄氧基)丙-2-醇的制备

将1,2-丙二醇(5g，65.7mmol)和NaH(3.29g，82.0mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(70ml)中。在0℃下添加苄基溴(7.82mL，65.7mmol)，接着搅拌2小时。反应完成后，用水和乙酸乙酯进行萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用柱色谱法纯化残余物。生成标题化合物(4.45g，41％)。

¹H-NMR(CDCl₃，Varian 400MHz)：δ1.15(3H，d，J＝6.4Hz)，2.37(1H，brs)，3.28(1H，dd，J＝9.4，8.2Hz)，3.47(1H，dd，J＝9.4，3.0Hz)，3.98-4.02(1H，m)，4.56(2H，s)，7.25-7.38(5H，m).

[步骤2]1-(苄氧基)丙-2-基甲磺酸盐的制备

将由步骤1制备的1-(苄氧基)丙-2-醇(4.5g，27.1mmol)溶解在吡啶(50ml)中。在0℃下添加甲基磺酰氯(2.32ml，29.8mmol)，接着在室温下搅拌3小时。反应完成后，用水和乙酸乙酯进行萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用柱色谱法纯化残余物。生成标题化合物(6.00g，91％)。

¹H-NMR(CDCl₃，Varian 400MHz)：δ1.25(3H，d，J＝6.4Hz)，3.01(3H，s)，3.51-3.61(2H，m)，4.56(2H，d，J＝2.0Hz)，4.89-4.94(1H，m)，7.26-7.37(5H，m).

[步骤3]3-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)-2-溴苯甲醛的制备

由步骤2制备的1-(苄氧基)丙-2-基甲磺酸盐(3.65g，14.9mmol)和2-溴-3-羟基苯甲醛(3.00g，14.9mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中。添加K₂CO₃(4.13g，29.8mmol)，接着在100℃下回流搅拌16小时。反应物的温度降低至室温后，用水和乙酸乙酯进行萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用柱色谱法纯化残余物。生成标题化合物(4.06g，78％)。

¹H-NMR(CDCl₃，Varian 400MHz)：δ1.40(3H，d，J＝6.4Hz)，3.65(1H，dd，J＝10.0，4.0Hz)，3.75(1H，dd，J＝10.4，6.4Hz)，4.61-4.65(3H，m)，7.23(1H，dd，J＝8.2，1.4Hz)，7.28-7.35(6H，m)，7.52(1H，dd，J＝8.2，1.0Hz)，10.43(1H，d，J＝0.4Hz).

[步骤4]3-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲醛的制备

将由步骤3制备的3-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)-2-溴苯甲醛(3.00g，8.59mmol)溶解在二恶烷(60ml)中。添加1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(314mg，0.43mmol)、乙酸钾(1.68g，17.2mmol)和双(频哪醇合)二硼(4.36g，17.2mmol)，随后在100℃下回流搅拌1小时。反应物的温度降低至室温后，用水和乙酸乙酯进行萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用柱色谱法纯化残余物。生成标题化合物(700mg，20％)。

¹H-NMR(CDCl₃，Varian 400MHz)：δ1.35(3H，d，J＝6.0Hz)，1.43(12H，s)，3.64(1H，dd，J＝10.0，5.2Hz)，3.69(1H，dd，J＝10.0，5.6Hz)，4.55(2H，d，J＝3.2Hz)，4.60(1H，dd，J＝12.0，5.6Hz)，7.18(1H，d，J＝8.0Hz)，7.27-7.34(5H，m)，7.38(1H，d，J＝6.4Hz)，7.43(1H，t，J＝7.8Hz)，9.92(1H，s).

[步骤5]7-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧硼戊环-3-腈的制备

将由步骤4制备的3-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲醛(700mg，1.76mmol)溶解在水(1ml)和四氢呋喃(1ml)中。室温下添加氰化钠(87mg，1.78mmol)。搅拌1小时后，将2N盐酸加入反应物中至pH1。反应结束后，用乙酸乙酯进行萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用柱色谱法纯化残余物。生成标题化合物(500mg，88％)。

¹H-NMR(CDCl₃，Varian 400MHz)：δ1.21-1.24(3H，m)，3.59-3.70(2H，m)，4.30-4.42(1H，m)，4.43-4.52(1H，m)，4.66-4.77(2H，m)，5.79(1H，s)，5.82(1H，s)，7.01(1H，d，J＝8.0Hz)，7.25-7.39(5H，m)，7.53(1H，td，J＝7.7，1.9Hz)，8.13(1H，s)，8.26(1H，s).

[步骤6]叔丁基((7-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1, 2]氧硼戊环-3-基)甲基)氨基甲酸盐的制备

由第5步制备的7-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧硼戊环-3-腈(500mg，1.55mmol)溶解于无水四氢呋喃(10ml)中。在室温下缓慢添加1M硼烷四氢呋喃络合物(3.1ml)试剂。之后，回流搅拌反应物3小时，然后通过缓慢冷却至室温降低反应物的温度。将甲醇缓慢添加到反应物中之后，以减压浓缩进行共沸蒸馏。使用甲醇(10ml)重复上述过程三次之后，将浓缩的反应物溶解于四氢呋喃(10ml)中。按次序将三乙胺(0.42ml)和二碳酸二叔丁酯(0.35ml)添加到反应物中，然后在室温下搅拌4小时。之后将2N盐酸添加到反应物中至酸性，用乙酸乙酯进行萃取两次。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用柱色谱法纯化残余物。生成标题化合物(340mg，51％)。

¹H-NMR(CDCl₃，Varian 400MHz)：δ1.22(3H，d，J＝6.4Hz)，1.42(9H，s)，2.98-3.08(1H，m)，3.58-3.69(2H，m)，3.82-3.95(1H，m)，4.36-4.43(1H，m)，4.64-4.76(1H，m)，4.96-5.08(1H，m)，5.19-5.24(1H，m)，6.89(1H，d，J＝7.6Hz)，7.09(1H，d，J＝7.6Hz)，7.31-7.46(6H，m)，7.53(1H，s)，7.60(1H，s).

[步骤7]叔丁基((7-甲基-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-2- 基)甲基)氨基甲酸盐的制备

由步骤6制备的叔丁基((7-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[b][1,2]氧硼戊环-3-基)甲基)氨基甲酸盐(200mg，0.439mmol)和氢氧化钯(12.3mg，0.088mmol)溶解于甲醇(5ml)中，接着伴随加氢反应搅拌1小时。使用乙酸乙酯通过硅藻土过滤反应溶液之后，残余溶液经减压过滤。生成标题化合物(140mg，89％)。

¹H-NMR(CDCl₃，Varian 400MHz)：δ1.42(9H，s)，1.47(3H，d，J＝6.8Hz)，2.98-3.08(1H，m)，3.80-3.93(1H，m)，4.22(2H，s)，4.18-4.42(1H，m)，4.90-5.18(1H，m)，5.30-5.37(1H，m)，6.85(1H，d，J＝8.0Hz)，6.98(1H，d，J＝7.2Hz)，7.42(1H，t，J＝7.8Hz).

[步骤8](7-甲基-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-2-基)甲胺盐酸盐的制备

由步骤7制备的叔丁基((7-甲基-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-2-基)甲基)氨基甲酸盐(140mg，0.439mmol)溶解在二恶烷(5ml)中。在0℃下添加盐酸溶液(4N二恶烷溶液，3.29ml，13.1mmol)。反应溶液在室温下搅拌16小时，减压浓缩除去溶剂，溶解在乙醚中。过滤得到的固体。生成标题化合物(92.0mg，96％)。

¹H-NMR(CD₃OD，Varian 400MHz)：δ1.43(3H，s)，2.91-2.99(1H，m)，3.58(1H，td，J＝13.0，2.7Hz)，4.15-4.42(3H，m)，5.46(1H，t，J＝10.4Hz)，6.88(1H，d，J＝8.0Hz)，7.03(1H，d，J＝7.2Hz)，7.47(1H，t，J＝7.8Hz).

[实施例2]((2S)-7-甲基-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-2-基)甲胺盐酸盐的制备

[步骤1]1-(苄氧基)丙-2-基甲磺酸盐的制备

起始化合物1-(苄氧基)丙-2-醇(36g，217mmol)和二异丙基乙胺(39.2g，303mmol)溶解在甲苯(540mL)中。在0℃下添加甲磺酰氯(2.32ml，29.8mmol)，接着搅拌2小时，在室温下再搅拌1小时。反应完成后，用水(500ml)和甲苯(200ml，两次)进行萃取。有机层经饱和氯化铵水溶液(200ml)和饱和氯化钠水溶液(200ml)萃取，洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经干燥。生成标题化合物(53g)。

¹H-NMR(CDCl₃，Varian 400MHz)：δ1.40(3H，d，J＝6.4Hz)，3.01(3H，s)，3.52-3.61(2H，m)，4.55&4.57(2H，ABq，J_AB＝11.8Hz)，4.88-4.96(1H，m)，7.26-7.38(5H，m).

[步骤2]3-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)苯甲醛的制备

将起始化合物3-羟基苯甲醛(26.5g，217mmol)和碳酸钾(36.0g，261mmol)溶解在二甲基甲酰胺(540mL)中，随后在0℃下搅拌30分钟。缓慢添加实施例1的步骤1制备的1-(苄氧基)丙-2-基甲磺酸盐(53g，217mmol)，然后在100℃下搅拌10小时。反应物冷却到室温。用冰水(1L)和庚烷(500ml，两次)萃取反应物。有机层经0.02N氢氧化钠水溶液(200ml，两次)，0.01N盐酸水溶液(200ml)和饱和氯化钠水溶液(200ml)萃取，洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经干燥。生成标题化合物(46g，78％)。

¹H-NMR(CDCl₃，Varian 400MHz)：δ1.35(3H，d，J＝6.0Hz)，3.68(1H，dd，J＝10.4，6.0Hz)，3.59(1H，dd，J＝10.0，4.4Hz)，4.59(2H，s)，4.63-4.71(1H，m)，7.18-7.21(1H，m)，7.28-7.36(5H，m)，7.40-7.46(3H，m)，9.95(1H，s).

[步骤3](1S)-1-(3-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)苯基)-2-硝基乙-1-醇的制备

将乙酸铜一水合物(0.739g，3.70mmol)和(1R)-1,7,7-三甲基-N-(吡啶-2-基甲基)二环[2.2.1]庚烷-2-胺(0.994g，4.07mmol)溶解在乙醇(110ml)中，随后在室温下搅拌1小时。将硝基甲烷(22.6g，370mmol)缓慢添加到反应物中后，在-30℃下搅拌反应物30分钟。由步骤1制备的3-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)苯甲醛(20g，74mmol)在乙醇(40ml)中稀释，并用约1小时以上缓慢地添加到保持在-30℃的反应物中。将二异丙基乙胺(1.29ml，7.40mmol)添加到搅拌的-30℃的反应物中，在相同温度下搅拌超过24小时，并缓慢加热至室温。用1N盐酸水溶液(300ml)和二氯甲烷(300ml)萃取反应物，用二氯甲烷再次萃取水层(80ml，两次)。有机层经饱和氯化钠水溶液(100ml)萃取并洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经干燥。生成标题化合物(25.3g)。

¹H-NMR(CDCl₃，Varian 400MHz)：δ1.33(3H，m)，2.90(1H，brs)，3.54-3.59(1H，m)，3.61-3.69(1H，m)，4.45(1H，m)，4.50-4.62(4H，m)，5.38(1H，m)，6.86-6.99(3H，m)，7.24-7.38(6H，m).

[步骤4](1S)-2-氨基-1-(3-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)苯基)乙-1-醇的制备

由步骤3制备的(1S)-1-(3-((1-(苄氧基)丙基)氧基)苯基)-2-硝基乙-1-醇(25.3g，76.0mmol)溶解在乙醇(381mL)中。添加5％钯/活性炭(4.06g，1.91mmol)和5％铂/活性炭(1.01g，0.259mmol)作为催化剂。在室温(约25℃)、50～60psi压力下进行加氢反应超过9小时之后，使用硅藻土进行过滤除去钯和铂。滤液经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经干燥。生成标题化合物(22.2g，97％)。

[步骤5](1S)-1-(3-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)苯基)-2-(二苄基氨基)乙-1-醇盐酸盐的制备

由步骤4制备的(1S)-2-氨基-1-(3-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)苯基)乙-1-醇(22.2g，73.6mmol)溶解在乙醇(245ml)中。添加碳酸钾(22.4g，162mmol)，随后在室温下搅拌约15小时。将甲基叔丁基醚(100ml)添加到反应物中，冷却至0℃，搅拌30分钟。用硅藻土过滤得到的固体沉淀物，将饱和的盐酸溶液(12.3ml，147mmol)添加到滤液中，搅拌30分钟。通过浓缩除去甲基叔丁基醚和过量的盐酸后，使用异丙醇(100ml)进行共沸蒸馏以除去剩余的水。通过重复共沸蒸馏两次或三次除去水后，将异丙醇(45ml)加入到剩余的固体中，在60℃搅拌2小时以溶解固体。缓慢冷却至室温后，搅拌2小时。当开始产生固体时，在室温下缓慢添加甲基叔丁基醚，然后再搅拌2小时。过滤获得的白色固体后，过滤的固体用甲基叔丁基醚(50ml)洗涤。固体经减压干燥。生成白色固相的标题化合物(20.4g，54％)。

¹H-NMR(CDCl₃，Varian 400MHz)：δ1.28(3H，d，J＝6.0Hz)，2.98-3.03(1H，m)，3.13-3.22(1H，m)，3.53(1H，dd，J＝10.2，4.6Hz)，3.59-3.64(1H，m)，4.15-4.18(1H，m)，4.34(1H，dd，J＝13.2，5.2Hz)，4.46-4.55(3H，m)，4.57(2H，s)，5.07(1H，d，J＝9.6Hz)，5.42(1H，s)，6.62(1H，d，J＝6.6Hz)，6.75(1H，brs)，6.80(1H，dd，J＝8.0，2.4Hz)，7.15(1H，t，J＝7.8Hz)，7.26-7.35(5H，m)，7.44-7.51(6H，m)，7.61-7.63(2H，m)，7.67-7.72(2H，m)，12.06(1H，brs).

[步骤6](3S)-7-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)-3-((二苄基氨基)甲基)苯并[c] [1，2]氧硼戊环-1(3H)-醇的制备

在充有氮气的烧瓶(A)中将由步骤4制备的(1S)-1-(3-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)苯基)-2-(二苄基氨基)乙-1-醇盐酸盐(10g，19.3mmol)溶于无水甲苯(77ml)中。在维持氮气填充的状态下将未全部溶解的反应物加热至40-45℃之后，用约1小时缓慢添加正丁基锂(2.5M己烷溶液，8.49ml，21.2mmol)。搅拌1小时后，将反应物冷却至-30℃，搅拌，在维持氮填充的状态下用约1小时缓慢地添加正丁基锂(2.5M己烷溶液，37.82ml，94.3mmol)。反应物的温度不超过-20℃。在另一烧瓶(B)中，使用四氢呋喃(9ml)和无水甲苯(77ml)溶解2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷(31.2ml，154mmol)，然后在-40℃下搅拌。将烧瓶(A)中的反应物用约2小时缓慢地以逐滴方式添加到烧瓶(B)中的反应物中。在相同温度下再搅拌1小时后，用1小时将反应物缓慢地加热至10℃。以逐滴方式将5％碳酸氢钠水溶液(150ml)添加到搅拌的反应物中。过滤悬浮液的反应物，用乙酸乙酯(50ml)洗涤滤液。用乙酸乙酯(100ml)萃取滤液的水层两次之后，所有的有机层用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用柱色谱法纯化残余物。生成标题化合物(6.03g，62％)。

¹H-NMR(CDCl₃，Varian 400MHz)：δ1.21(3H，d，J＝6.4Hz)，2.67(1H，dd，J＝14.0，7.6Hz)，2.99(1H，dd，J＝14.4，3.6Hz)，3.56(1H，dd，J＝10.0，2.8Hz)，3.63(1H，dd，J＝10.0，8.0Hz)，3.74(2H，d，J＝13.6Hz)3.90(2H，d，J＝13.6Hz)，4.36-4.42(1H，m)，4.65&4.72(2H，ABq，J_AB＝12.4Hz)，5.35-5.38(1H，m)，6.76-6.83(2H，m)，7.19-7.38(16H，m).

[步骤7]制备((2S)-7-甲基-7，8-二氢-2H-1，6，9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-2- 基)甲胺盐酸盐

在室温下使用1N盐酸水溶液(13.2ml，13.2mmol)和甲醇(110ml)的混合溶液溶解步骤6的(3S)-7-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)-3-((二苄基氨基)甲基)苯并[c][1，2]氧硼戊环-1(3H)-醇(5.56g，11.0mmol)。将5％钯/活性炭催化剂加入到反应物中。将反应物加热至50℃并且被50～60psi压力下的氢气填充，同时搅拌。保持在上述状态下进行反应超过10小时之后，用硅藻土过滤反应物以除去钯。用甲醇(10ml)洗涤过滤后的硅藻土层，然后浓缩滤液。将异丙醇(50ml)加入到滤液中，进行共沸蒸馏以除去水。通过进行共沸蒸馏两次或三次除去水之后，将异丙醇(7ml)加入到得到的固体中，搅拌超过5小时，过滤悬浮液。用异丙醇(3ml)洗涤得到的固体。收集滤出的固体，减压干燥。生成标题化合物(2.4g，86％)。

¹H-NMR(DMSO-d6，Varian 400MHz)：δ1.40(3H，s)，2.82-2.93(1H，m)，3.45-3.57(1H，m)，4.14-4.30(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.79-6.83(1H，m)，7.10-7.15(1H，m)，7.48(1H，t，J＝7.8Hz)，8.40(3H，brs).

[实施例3]((2S，7R)-7-甲基-7，8-二氢-2H-1，6，9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁- 2-基)甲胺盐酸盐的制备

[步骤1](S)-1-(苄氧基)丙-2-基甲磺酸盐的制备

将起始化合物(S)-1-(苄氧基)丙-2-醇(36g，217mmol)和二异丙基乙胺(39.2g，303mmol)溶解在甲苯(540mL)中。在0℃下添加甲磺酰氯(2.32ml，29.8mmol)，接着搅拌2小时，在室温下再搅拌1小时。反应完成后，用水(500ml)和甲苯进行(200ml，两次)萃取。有机层经饱和氯化铵水溶液(200ml)和饱和氯化钠水溶液(200ml)萃取和洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经干燥。生成标题化合物(53g)。

[步骤2](R)-3-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)苯甲醛的制备

将起始化合物3-羟基-苯甲醛(26.5g，217mmol)和碳酸钾(36.0g，261mmol)溶解在二甲基甲酰胺(540mL)中，随后在0℃下搅拌30分钟。缓慢添加由步骤1制备的(S)-1-(苄氧基)丙-2-基甲磺酸盐(53g，217mmol)，然后在100℃下搅拌10小时。将反应物冷却到室温。用冰水(1L)和庚烷(500ml，两次)萃取反应物。有机层经0.02N的氢氧化钠水溶液(200ml，两次)，0.01N盐酸水溶液(200ml)和饱和氯化钠水溶液(200ml)萃取并洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经干燥。生成标题化合物(46g，78％)。

¹H-NMR(CDCl₃，Varian 400MHz)：δ1.35(3H，d，J＝6.0Hz)，3.68(1H，dd，J＝10.4，6.0Hz)，3.59(1H，dd，J＝10.0，4.4Hz)，4.59(2H，s)，4.63-4.71(1H，-m)，7.18-7.21(1H，m)，7.28-7.36(5H，m)，7.40-7.46(3H，m)，9.95(1H，s).

[步骤3](S)-1-(3-(((R)-1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)苯基)-2-硝基乙-1-醇的制备

将乙酸铜一水合物(0.739g，3.70mmol)和(1R)-1，7，7三甲基-N-(吡啶-2-基甲基)二环[2.2.1]庚烷-2-胺(0.994g，4.07mmol)溶解在乙醇(110ml)中，随后在室温下搅拌1小时。缓慢地将硝基甲烷(22.6g，370mmol)添加到反应物中后，在-30℃下搅拌反应物30分钟。由步骤2制备的(R)-3-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)苯甲醛(20g，74mmol)在乙醇(40ml)中稀释，用约超过1小时将其缓慢添加到保持-30℃的反应物中。将二异丙基乙胺(1.29ml，7.40mmol)添加到搅拌中的-30℃的反应物中，在相同温度下搅拌超过24小时，缓慢加热至室温。用1N盐酸水溶液(300ml)和二氯甲烷(300ml)萃取反应物后，用二氯甲烷再萃取水层(80ml，两次)。有机层经饱和氯化钠水溶液(100ml)萃取，并洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经干燥。生成标题化合物(25.3g)。

¹H-NMR(CDCl₃，Varian 400MHz)：δ1.33(3H，d，J＝6.4Hz)，2.82(1H，brs)，3.56(1H，dd，J＝10.4，4.4Hz)，3.66(1H，dd，J＝10.2，6.2Hz)，4.45(1H，dd，J＝13.4，3.0Hz)，4.51-4.60(2H，m)，4.58(2H，s)，5.39(1H，dd，J＝9.6，2.8Hz)，6.89-6.99(3H，m)，7.26-7.37(6H，m).

[步骤4](S)-2-氨基-1-(3-(((R)-1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)苯基)乙-1-醇

由步骤3制备的(S)-1-(3-(((R)-1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)苯基)-2-硝基乙-1-醇(25.3g，76.0mmol)溶解于乙醇(381mL)中。添加5％钯/活性炭(4.06g，1.91mmol)和5％铂/活性炭(1.01g，0.259mmol)作为催化剂。在室温(约25℃)、50～60psi压力下进行加氢反应超过9小时后，用硅藻土进行过滤除去钯和铂。滤液经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经干燥。生成标题化合物(22.2g，97％)。

¹H-NMR(CDCl₃，Varian 400MHz)：δ1.32(3H，d，J＝6.0Hz)，2.39(3H，brs)，2.79(1H，dd，J＝12.6，7.8Hz)，2.97(1H，dd，J＝13.0，3.8Hz)，3.55(1H，dd，J＝8.2，3.0Hz)，3.66(1H，dd，J＝10.2，5.8Hz)，4.58(2H，s)，4.56-4.63(2H，m)，6.83(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz)，6.90(1H，d，J＝7.6Hz)，6.95-6.96(1H，m)，7.23(1H，t，J＝7.8Hz)，7.35-7.25(5H，m).

[步骤5](S)-1-(3-(((R)-1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)苯基)-2-(二苄基氨基)乙- 1-醇盐酸盐的制备

将由步骤4制备的(S)-2-氨基-1-(3-(((R)-1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)苯基)乙-1-醇(22.2g，73.6mmol)溶解于乙醇(245ml)中。添加碳酸钾(22.4g，162mmol)，随后在室温下搅拌约15小时。将甲基叔丁基醚(100ml)加入到反应物中，冷却至0℃，搅拌30分钟。用硅藻土过滤所得到的固体沉淀物后，将饱和的盐酸溶液(12.3ml，147mmol)加入到滤液中，搅拌30分钟。通过浓缩除去甲基叔丁基醚和过量的盐酸后，使用异丙醇(100ml)进行共沸蒸馏以除去剩余的水。通过重复共沸蒸馏两次或三次除去水后，将异丙醇(45ml)加入到剩余的固体中，在60℃下搅拌2小时溶解固体。缓慢冷却至室温后，进行2小时搅拌。开始产生固体时，在室温下缓慢添加甲基叔丁基醚1小时，然后再搅拌2小时。过滤获得的白色固体后，用甲基叔丁基醚(50ml)洗涤过滤的固体。固体经减压干燥。生成白色固相的标题化合物(20.4g，54％)。

¹H-NMR(CDCl₃，Varian 400MHz)：δ1.28(3H，d，J＝6.0Hz)，2.98-3.02(1H，m)，3.15-3.21(1H，m)，3.53(1H，dd，J＝10.2，4.6Hz)，3.62(1H，dd，J＝10.4，6.0Hz)，4.17(1H，dd，J＝13.4，6.2Hz)，4.33(1H，dd，J＝13.2，5.2Hz)，4.47-4.55(3H，m)，4.57(2H，s)，5.07(1H，d，J＝9.6Hz)，5.42(1H，s)，6.62(1H，d，J＝6.6Hz)，6.75(1H，brs)，6.80(1H，-dd-J＝8.0，2.4Hz)，7.15(1H，t，J＝7.8Hz)，7.26-7.35(5H，m)，7.45-7.50(6H，m)，7.62-7.64(2H，m)，7.69-7.71(2H，m)，12.06(1H，brs).

[步骤6](S)-7-(((R)-1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)-3-((二苄基氨基)甲基)苯并[c][1，2]氧硼戊环-1(3H)-醇的制备

在充入氮气的烧瓶(A)中将由步骤5制备的(S)-1-(3-(((R)-1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)苯基)-2-(二苄基氨基)乙-1-醇盐酸盐(10g，19.3mmol)溶解在无水甲苯(77ml)中。维持氮气填充的状态下将未全部溶解的反应物加热至40-45℃，用约1小时缓慢添加正丁基锂(2.5M己烷溶液，8.49ml，21.2mmol)。搅拌1小时后，将反应物冷却至-30℃，搅拌，维持氮气填充的状态下用约1小时缓慢地添加正丁基锂(2.5M己烷溶液，37.82ml，94.3mmol)。反应物的温度不超过-20℃。在另一烧瓶(B)中，使用四氢呋喃(9ml)和无水甲苯(77ml)溶解2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷(31.2ml，154mmol)，然后在-40℃搅拌。用约2小时将烧瓶(A)中的反应物缓慢地以逐滴方式添加到烧瓶(B)中的反应物中。在相同温度下搅拌1小时后，用1小时将反应物缓慢加热至10℃。将5％碳酸氢钠水溶液(150ml)以逐滴方式加入到搅拌的反应物中。过滤悬浮液的反应物，用乙酸乙酯(50ml)洗涤滤液。用乙酸乙酯(100ml)萃取滤液的水层两次之后，所有的有机层经饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用柱色谱法纯化残余物。生成标题化合物(6.03g，62％)。

¹H-NMR(CDCl₃，Varian 400MHz)：δ1.21(3H，d，J＝6.4Hz)，2.67(1H，dd，J＝14.0，7.6Hz)，2.99(1H，dd，J＝14.4，3.6Hz)，3.56(1H，dd，J＝10.0，2.8Hz)，3.63(1H，dd，J＝10.0，8.0Hz)，3.74(2H，d，J＝13.6Hz)3.89(2H，d，J＝13.6Hz)，4.36-4.41(1H，m)，4.65&4.72(2H，ABq，J_AB＝12.4Hz)，5.35-5.38(1H，m)，6.78-6.83(2H，m)，7.20-7.39(16H，m).

[步骤7]制备((2S，7R)-7-甲基-7，8-二氢-2H-1，6，9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd] 薁-2-基)甲胺盐酸盐

在室温下使用1N盐酸水溶液(13.2ml，13.2mmol)和甲醇(110ml)的混合溶液溶解步骤6的(S)-7-(((R)-1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)-3-((二苄基氨基)甲基)苯并[c][1，2]氧硼戊环-1(3H)-醇(5.56g，11.0mmol)。将5％钯/活性炭催化剂加入到反应物中。将反应物加热至50℃并且被用50～60psi压力的氢气填充，同时搅拌。保持上述状态进行反应超过10小时之后，用硅藻土过滤反应物以除去钯。用甲醇(10ml)洗涤过滤后的硅藻土层，然后浓缩滤液。将异丙醇(50ml)加入到滤液中，进行共沸蒸馏以除去水。通过进行共沸蒸馏两次或三次除去水之后，将异丙醇(7ml)加入到得到的固体中，搅拌超过5小时，过滤悬浮液。用异丙醇(3ml)洗涤得到的固体。收集滤出的固体，将其减压干燥。生成标题化合物(2.4g，86％)。

¹H-NMR(DMSO-d6，Varian 400MHz)：δ1.41(3H，d，J＝6.4Hz)，2.87(1H，dd，J＝13.2，9.2Hz)，3.52(1H，dd，J＝13.2，2.4Hz)，4.15-4.26(2H，m)，4.41(1H，brs)，5.54-5.59(1H，m)，6.88(1H，d，J＝8.4Hz)，7.14(1H，d，J＝7.2Hz)，7.49(1H，t，J＝7.8Hz)，8.40(3H，brs).

[实施例4]((2S，7R)-7-甲基-7，8-二氢-2H-1，6，9-三氧杂-9a-氧硼戊环苯并[cd]-2-基)甲胺的制备

通过中和作用将由实施例3的步骤7制备的((2S，7R)-7-甲基-7，8-二氢-2H-1，6，9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-2-基)甲胺盐酸盐(1g，11.0mmol)溶解在碳酸氢钠水溶液(80ml)中。用乙酸乙酯(100ml)萃取一次进行去除之后，用甲醇(20ml)和二氯甲烷(100ml)的混合溶剂萃取水层得到有机层。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物在真空下被干燥。生成标题化合物(400mg)。

¹H-NMR(CD₃OD，Varian 400MHz)：δ1.41(3H，brs)，2.95-2.98(1H，m)，3.26-3.29(1H，m)，4.19(2H，brs)，4.42(1H，brs)，5.41-5.45(1H，m)，6.84-6.86(1H，m)，7.01(1H，brs)，7.44(1H，brs).

[实施例5]((2S，7S)-7-甲基-7，8-二氢-2H-1，6，9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁- 2-基)甲胺盐酸盐的制备

[步骤1](R)-1-(苄氧基)丙-2-基甲磺酸盐的制备

根据与实施例2的步骤1描述的基本上相同的方法制备标题化合物(27.96g)，不同之处在于使用起始化合物(R)-1-(苄氧基)丙-2-醇(20g，120ml)而不是起始化合物1-(苄氧基)丙-2-醇。

[步骤2](S)-3-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)苯甲醛的制备

根据与实施例2的步骤2所述的基本上相同的方法制备标题化合物(19.14g)，不同之处在于使用起始化合物(R)-1-(苄氧基)丙-2-基甲磺酸盐(27.96g)而不是起始化合物1-(苄氧基)丙-2-基甲磺酸盐。

[步骤3](S)-1-(3-(((S)-1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)苯基)-2-硝基乙-1-醇的制备

根据与实施例2的步骤3所述的基本上相同的方法制备标题化合物(20g)，不同之处在于使用起始化合物(S)-3-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)苯甲醛(19.14g)而不是起始化合物3-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)苯甲醛。

¹H-NMR(CDCl₃，Varian 400MHz)：δ1.33(3H，d，J＝6.4Hz)，2.90(1H，brs)，3.57(1H，dd，J＝10.4，4.4Hz)，3.66(1H，dd，J＝10.2，6.2Hz)，4.45(1H，dd，J＝13.4，3.0Hz)，4.51-4.60(2H，m)，4.58(2H，s)，5.39(1H，dd，J＝9.6，2.8Hz)，6.89-6.99(3H，m)，7.24-7.38(6H，m).

[步骤4](S)-2-氨基-1-(3-(((S)-1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)苯基)乙-1-醇的制备

根据与实施例2的步骤4所述的基本上相同的方法制备标题化合物(13g)，不同之处在于使用起始化合物(S)-1-(3-(((S)-1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)苯基)-2-硝基乙-1-醇(20g，60.4mmol)而不是起始化合物(1S)-1-(3-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)苯基)-2-硝基乙-1-醇。

¹H-NMR(CDCl₃，Varian 400MHz)：δ1.31(3H，d，J＝6.0Hz)，1.88(3H，brs)，2.77(1H，dd，J＝12.6，7.8Hz)，2.96(1H，dd，J＝13.0，3.8Hz)，3.54(1H，dd，J＝8.2，3.0Hz)，3.65(1H，dd，J＝10.2，5.8Hz)，4.57(2H，s)，4.56-4.62(2H，m)，6.82(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz)，6.90(1H，d，J＝7.6Hz)，6.95-6.96(1H，m)，7.22(1H，t，J＝7.8Hz)，7.35-7.25(5H，m).

[步骤5](S)-1-(3-(((S)-1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)苯基)-2-(二苄基氨基)乙- 1-醇盐酸盐的制备

根据与实施例2的步骤5所述的基本上相同的方法制备标题化合物(10.4g)，不同之处在于使用起始化合物(S)-2-氨基-1-(3-(((S)-1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)苯基)乙-1-醇(10.48g，34.8mmol)而不是起始化合物(1S)-2-氨基-1-(3-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)苯基)乙-1-醇。

¹H-NMR(CDCl₃，Varian 400MHz)：δ1.27(3H，d，J＝6.0Hz)，2.98-3.03(1H，m)，3.15-3.21(1H，m)，3.53(1H，dd，J＝10.2，4.6Hz)，3.61(1H，dd，J＝10.4，6.0Hz)，4.18(1H，dd，J＝13.4，6.2Hz)，4.35(1H，dd，J＝13.2，5.2Hz)，4.48-4.55(3H，m)，4.56(2H，s)，5.22(1H，d，J＝9.6Hz)，5.34(1H，brs)，6.64(1H，d，J＝6.6Hz)，6.72(1H，brs)，6.79(1H，dd，J＝8.0，2.4Hz)，7.14(1H，t，J＝7.8Hz)，7.25-7.35(5H，m)，7.43-7.50(6H，m)，7.62-7.66(2H，m)，7.67-7.71(2H，m)，11.78(1H，brs).

[步骤6](S)-7-(((S)-1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)-3-((二苄基氨基)甲基)苯并 [c][1，2]氧硼戊环-1(3H)-醇的制备

根据与实施例2的步骤6所述的基本上相同的方法制备标题化合物(700mg)，不同之处在于使用起始化合物(S)-1-(3-(((S)-1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)苯基)-2-(二苄基氨基)乙-1-醇盐酸盐(7g)而不是起始化合物(1S)-1-(3-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)苯基)-2-(二苄基氨基)乙-1-醇盐酸盐。

¹H-NMR(CDCl₃，Varian 400MHz)：δ1.19(3H，d，J＝6.4Hz)，1.60(1H，brs)，2.70(1H，dd，J＝1４.0，7.6Hz)，3.00(1H，dd，J＝14.4，3.6Hz)，3.56(1H，dd，J＝10.0，2.8Hz)，3.63(1H，dd，J＝10.0，8.0Hz)，3.75(2H，d，J＝13.6Hz)3.88(2H，d，J＝13.6Hz)，4.37-4.41(1H，m)，4.66&4.72(2H，ABq，J_AB＝12.4Hz)，5.34-5.38(1H，m)，6.70-6.84(2H，m)，7.20-7.39(16H，m).

[步骤7]((2S，7S)-7-甲基-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-2- 基)甲胺盐酸盐的制备

根据与实施例2的步骤7所述的基本上相同的方法制备标题化合物(250mg)，不同之处在于使用起始化合物(S)-7-(((S)-1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)-3-((二苄基氨基)甲基)苯并[c][1,2]氧硼戊环-1(3H)-醇(700mg)而不是起始化合物(3S)-7-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)-3-((二苄基氨基)甲基)苯并[c][1,2]氧硼戊环-1(3H)-醇。

¹H-NMR(DMSO-d6，Varian 400MHz)：δ1.38(3H，s)，2.82-2.91(1H，m)，3.44(1H，d，J＝9.2Hz)，4.14-4.24(2H，m)，4.42(1H，brs)，5.49-5.53(1H，m)，6.85(1H，d，J＝5.2Hz)，7.11(1H，d，J＝4.8Hz)，7.46(1H，t，J＝5.2Hz)，8.40(3H，brs).

在所述条件下对标题化合物的手性性质进行分析

实验例1：体外抗菌活性

根据NCCLS(美国国家临床实验室标准化委员会(National Committee forClinical Laboratory Standards).2000.需氧生长菌抗菌剂稀释法敏感性测试(Methodsfor dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that growaerobically).执行标准,NCCLS document M7-A5,5th ed,vol 20,no.2.美国国家临床实验室标准化委员会,Wayne,PA.)通过使用Mueller-Hinton琼脂的琼脂平板稀释法在体外评估实施例1至5制备的新的衍生物的抗菌活性。从2010年至2013年韩国综合医院的患者中临床分离实验菌株。针对重要的革兰阴性菌，包括耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌(A.baumannii)、耐碳青霉烯绿脓杆菌(P.aeruginosa)、大肠杆菌(E.coli)和肺炎克雷伯氏菌(K.pneumonia)，检测抗菌活性并表示为表1的最低抑菌浓度(MIC，μg/ml)。

[表1]

实验菌株	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5
						大肠杆菌	2	1	1	1	1
肺炎克雷伯菌	2	2	2	1	2
						产酸克雷伯菌	2	2	1	1	2
阴沟肠杆菌	2	1	1	1	1
						产气肠杆菌	4	2	2	1	4
费氏枸缘酸杆菌	1	1	1	0.5	1
						摩氏摩根菌	2	1	1	0.5	0.5
普通变形杆菌	4	2	2	1	2
						奇异变形杆菌	2	2	2	1	2
绿脓杆菌	32	8	16	8	8
						鲍曼不动杆菌	4	2	1	1	4
淋球菌	2	1	0.5	0.5	2
						粘质沙雷氏菌	4	4	4	2	4

制备例1：(7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-2-基)甲胺(化合物A)的制备

此外，根据与WO2013/093615的实施例24中所述的相同的方法制备作为对照化合物、第七和第八位不具有取代基的标题化合物A 1.7g。

¹H-NMR(DMSO-d₆，Varian 400MHz)：δ2.87-2.92(1H，m)，3.42-3.58(1H，m)，4.15-4.42(3H，m)，4.62-4.76(1H，m)，5.45-5.87(1H，m)，6.92(1H，d，J＝8.0Hz)，7.15(1H，d，J＝7.2Hｚ)，7.50(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，8.26(3H，brs).

制备例2：(8-甲基-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-2-基)甲胺盐酸盐(化合物B)的制备

根据与WO2013/093615的实施例9所述的相同的方法制备标题化合物B45.0mg。

¹H-NMR(CD₃OD，Varian 400MHz)：δ1.24-1.36(3H，m)，2.88-3.00(1H，m)，3.55-3.64(1H，m)，4.14-4.23(1H，m)，4.46-4.57(2H，m)，5.42-5.48(1H，m)，6.86-6.96(1H，m)，7.06(1H，d，J＝6.8Hz)，7.48(1H，t，J＝7.8Hz).

制备例3：((2S，8R)-2-(氨基甲基)-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-8-基)甲醇盐酸盐(化合物C)

根据与WO2013/093615的实施例3所述的相同的方法制备标题化合物C50mg。

¹H-NMR(DMSO-d₆，Varian 400MHz)：δ2.90-2.96(1H，m)，3.52-3.79(3H，m)，4.03-4.36(2H，m)，4.72-4.75(1H，m)，5.01-5.18(1H，m)，5.49(1H，brs)，6.93(1H，d，J＝7.6Hz)，7.20(1H，d，J＝7.2Hz)，7.50(1H，t，J＝7.8Hz)，8.12(3H，brs).

制备例4：(2-(氨基甲基)-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-7-基)甲醇盐酸盐(化合物D)的制备

使用与现有技术的专利WO2013/093615的实施例11所述的方法相同的方法制备标题化合物D 12mg。

¹H-NMR(CD₃OD，Varian 400MHz)：δ2.97(1H，dd，J＝12.8，8.8Hz)，3.52-3.62(1H，m)，3.72-3.92(2H，m)，4.18-4.28(2H，m)，4.42-4.52(1H，m)，5.46-5.52(1H，m)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，7.05(1H，d，J＝7.2Hz)，7.49(1H，t，J＝7.8Hz).

实验例2：体外抗菌活性

根据与实验例1所示的相同的方法检测化合物(制备例1-4)和美罗培南(MEPM，碳青霉烯基抗生素)的抗菌活性。针对革兰氏阴性菌的抗菌活性(MIC，μg/ml)概括在表2中。

[表2]

实验菌株	化合物A	化合物B	化合物C	化合物D	MEPM
						大肠杆菌	2	2	2	8	<0.0313
肺炎克雷伯菌	4	4	2	16	<0.0313
						产酸克雷伯菌	2	2	2	8	<0.0313
阴沟肠杆菌	2	2	2	8	<0.0313
						产气肠杆菌	2	2	4	8	<0.0313
费氏枸缘酸杆菌	1	1	2	4	<0.0313
						摩氏摩根菌	2	4	2	8	0.125
普通变形杆菌	32	16	8	16	0.0625
						奇异变形杆菌	8	8	8	16	0.0625
绿脓杆菌	8	64	8	64	32
						鲍曼不动杆菌	>128	8	4	16	32

如表1和表2所示，本发明的三环苯并氧杂硼化合物的MIC值等于或低于参比化合物(化合物A，化合物B和化合物C)的MIC值。与除了在第七位碳具有羟甲基而不是甲基之外类似于本发明的化合物的化合物D相比，本发明的三环苯并氧杂硼化合物表现出针对许多革兰氏阴性菌的更优异的MIC结果。

此外，对于作为医院中的典型的病原体的鲍曼不动杆菌，与化合物A，化合物B和化合物D以及MEPM相比，本发明的化合物表现出更优异的MIC，并表现出等于或高于化合物C的MIC结果。特别是，在实施例2、3和4中的化合物表现出比化合物C更优异的MIC。由于缺乏针对由耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌引起的感染性疾病的有效的抗菌剂，治疗选择能力受到限制，所以本发明的三环苯并氧杂硼化合物可能是针对细菌感染性疾病非常有效的治疗剂。

实验例3：动物感染模型的抗菌活性

按照S.Choi等人描述的方法(Antimicrob.Agents Chemother 56(9)4713-4717.2012)体内检测本发明的化合物的抗菌活性。

使用耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌BAA-1605作为实验菌株，将实验菌株经腹膜内注射到小鼠体内从而引起全身感染。感染1小时后，将实施例1、2、3、5的化合物和对照化合物经口服给予小鼠。然后，观察每剂量存活率7天，计算50％存活率(ED₅₀)所需的剂量。鲍曼不动杆菌BAA-1605的结果在表3中示出。

[表3]

化合物	ED₅₀(mg/kg)
		实施例1	1.749
实施例2	1.356
		实施例3	0.909
实施例5	1.356
		化合物A	20>
化合物B	20>
		化合物C	9.075

如表3所示，在小鼠全身感染模型中，与化合物A、化合物B和化合物C相比，本发明的化合物的口服给药显示优异的抗菌作用。实施例1、2和5中得到的化合物的ED₅₀值分别优于化合物C的ED₅₀值的5.18倍、6.69倍和6.69倍。实施例3的ED₅₀值优于化合物C的ED₅₀值的9.98倍。

根据实验结果，证明在体内本发明的这些化合物针对耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌的抗菌作用比体外高得多。因此，本发明的化合物可以是针对耐抗生素细菌感染性疾病的非常有效的治疗剂。

Claims

1.一种由化学式1表示的三环苯并氧杂硼化合物或其药学上可接受的盐：

[化学式1]

其中，三环苯并氧杂硼环的2位碳原子以(2S)异构体或外消旋混合物的形式存在。

2.根据权利要求1所述的三环苯并氧杂硼化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由化学式2表示：

[化学式2]

3.根据权利要求1所述的三环苯并氧杂硼化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由化学式3表示：

[化学式3]

4.根据权利要求1所述的三环苯并氧杂硼化合物或其药学上可接受的盐，其选自由如下所组成的组：

5.根据权利要求1所述的三环苯并氧杂硼化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐由选自由如下所组成的组的酸形成：盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、扁桃酸、富马酸、马来酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。

6.一种制备化学式1的三环苯并氧杂硼化合物或其药学上可接受的盐的方法，包括以下步骤：

进行所述化学式6的化合物的硼化反应来制备化学式7的化合物，然后进行氰化来制备化学式8的氰基苯并氧杂硼化合物；

通过用氨基取代氰基使所述化学式8的化合物还原来制备化学式9的氨基苯并氧杂硼化合物；

将保护基团(PG₂)引入到所述化学式9的化合物的氨基中来制备化学式10的化合物，进行所述化学式10的化合物的缩合反应以使保护基团(PG₁)脱保护，然后进行环化反应来制备化学式11的三环苯并氧杂硼化合物；以及

对所述化学式11的化合物的氨基进行脱保护来制备所述化学式1的化合物，

[化学式4]

[化学式5]

[化学式6]

[化学式7]

[化学式8]

[化学式9]

[化学式10]

[化学式11]

[化学式1]

在化学式4-11中，PG₁和PG₂各自独立地为苄基、叔丁基、Boc(叔丁氧羰基)、pmb(4-甲氧基苄基)、Fmoc(芴甲氧羰基)、Ts(甲苯磺酸盐)、MOM(甲氧基甲基)、THP(四氢吡喃基)、TBDMS(叔丁基二甲基硅烷基)或TBDPS(叔丁基二甲基硅烷基)，

LG为卤素、对甲苯磺酰基或甲磺酰基，

X为氢、卤素或三氟甲磺酰基，以及

Y为氢或PG₂，并且

在化学式1中，三环苯并氧杂硼环的2位碳原子以(2S)异构体或外消旋混合物的形式存在。

7.一种制备化学式1的三环苯并氧杂硼化合物的方法，包括以下步骤：

使化学式4的化合物与化学式5的化合物偶联来制备化学式6的化合物；

进行所述化学式6的化合物的硝化反应或使用手性配体或手性催化剂来制备化学式12的化合物或其异构体，通过用氨基取代硝基使所述化学式12的化合物还原来制备化学式13的化合物；

将保护基团(PG₂)引入到所述化学式13的化合物的氨基中来制备化学式14的化合物，并进行所述化学式14的化合物的硼化反应来制备化学式10的苯并氧杂硼化合物；

进行所述化学式10的化合物的缩合反应以除去保护基团(PG₁)，然后进行环化反应来制备化学式11的三环苯并氧杂硼化合物；以及

[化学式4]

[化学式5]

[化学式6]

[化学式12]

[化学式13]

[化学式14]

[化学式10]

[化学式11]

[化学式1]

在化学式4-6和10-14中，

PG₁和PG₂各自独立地为苄基、叔丁基、Boc(叔丁氧羰基)、pmb(4-甲氧基苄基)、Fmoc(芴甲氧羰基)、Ts(甲苯磺酸盐)、MOM(甲氧基甲基)、THP(四氢吡喃基)、TBDMS(叔丁基二甲基硅烷基)或TBDPS(叔丁基二甲基硅烷基)，

LG为卤素、对甲苯磺酰基或甲磺酰基，

X为氢、卤素或三氟甲磺酰基，以及

Y为氢或PG₂，并且

8.根据权利要求6或7所述的方法，其中使用双(频哪醇合)二硼或2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷来进行硼化反应。

9.一种具有针对革兰氏阴性菌的抗菌活性的药物组合物，其包括作为活性成分的根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述革兰氏阴性菌是多药耐药革兰氏阴性菌。

11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述革兰氏阴性菌是耐碳青霉烯革兰氏阴性菌。

12.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述革兰氏阴性菌是鲍曼不动杆菌、费氏枸缘酸杆菌、大肠杆菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、摩氏摩根菌、绿脓杆菌、普通变形杆菌、奇异变形杆菌、淋球菌或粘质沙雷氏菌。