CN104271561A - 苯丙醇类抗菌剂 - Google Patents

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B.A.杜克洛
R.A.尤因
P.D.约翰逊
T.A.约翰逊
R.瓦伊拉古达尔
D.比伦
R.M.古德温
A.K.哈伯-斯图克
G.M.凯恩
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Abstract

本发明提供了式I的新的苯丙醇类衍生物、它们治疗哺乳动物感染的用途、包含这些新化合物的药物组合物以及制备这些化合物的方法。

Description

苯丙醇类抗菌剂
技术领域
本发明提供新的苯丙醇类(phenicol)衍生物，它们在哺乳动物中治疗感染的用途，含有这些新化合物的药物组合物，以及制备这些化合物的方法。
背景技术
对于治疗哺乳动物中细菌感染的新的抗生素药物的需求一直在增加，尤其是需要新的克服对于已有的抗生素渐增的细菌抗性的药物。
氟苯尼考(Florfenicol)是一种专门用在兽药中的广谱苯丙醇类抗生素。苯丙醇类抗生素作为一类是强效的细菌蛋白生物合成的抑制剂。氟苯尼考具有抗很多革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的广谱活性，其可用于在禽类、爬行动物类、鱼类、贝类和哺乳动物中预防和治疗易感病原体引起的细菌感染。氟苯尼考的一个重要用途就是在牛中治疗呼吸道感染，例如那些由例如溶血性曼海姆菌(Mannheimia haemolytica)、多杀巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)和睡眠嗜血菌(Haemophilus somnus)造成的感染。对于全世界的乳业和牛肉业而言，牛呼吸道疾病(BRD)是经济损失的首要原因之一，对牛呼吸道疾病的有效治疗在降低经济损失方面，起着重要的作用。
近今年的报道表明，对于氟苯尼考的细菌抗性正在增加，并且已经在跨多细菌种和属中观察到，例如沙门氏菌(Salmonella)(Bolton,L.F.,etal.,Clin.Microbiol.,1999,37,1348)；大肠杆菌(E.coli)(KeyeS,K.,et al.,Antimicrob.Agents Chemother.,2000,44,421)；肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)(Cloeckaert,A.,et al.,Antimicrob.Agents Chemother.,2001,45,2381)和水产业病原体中的美人鱼发光杆菌杀鱼亚种(Photobacteriumdamselae subsp.piscicida)(以前称作Pasteurella piscicida)(Kim,E.,et al.,Microbiol.Immunol.,1996,40,665)。鉴于氟苯尼考抗性的威胁增加和抗性基因跨细菌属种和动物宿主的明显活动性(Cloeckaert,A.,et al.,Antimicrob.Agents Chemother.,2000,44,2858)，仍非常需要保持或超过氟苯尼考的活性同时还克服了氟苯尼考抗性挑战的新的抗生素。本发明的化合物代表了此类改进。
发明概述
本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐或其前药，
其中：
Het部分为具有一至五个选自N、O和S的杂原子的4-至14-元环状或二环环系，其任选地被一个至三个R6取代；
R1和R2各自独立地为：
a.H，
b.-C1-8烷基，任选地被一个或多个OH、-SH、-CN、-NO2、卤素、-NHR5、-NC1-4烷基R5、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-S(C＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NR5R5、-SO2R5、-SO2NR5R5或-C3-6环烷基取代、
c.-C3-8环烷基，其任选地被一个至三个R6取代，
d.-SO2R5、-C(＝O)NR5R5、-SO2NR5R5、-C(＝O)OR5或-C(＝O)R5，
e.4-至6-元杂环部分，其任选地具有一至四个选自N、O和S的杂原子，其中该环或原子任选地被一个至三个R6取代，或
f.R1和R2与它们连接的氮原子一起形成4-至11-元环状或二环部分，其任选地具有一个至两个选自N、S和O的其他杂原子，其中该环或原子任选地被一个至三个R6取代；
R3和R4各自独立地为：
a.-H，
b.-C1-8烷基，任选地被OH、-SH、卤素、-CF3、-CN、-NO2、NH2、-NHR5、-NHR5-OC1-4烷基、-CH2-O-CH3、-SC1-4烷基、-S(C＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NR5R5、-C(＝O)OH、-SO2NR5或-SO2R5取代，
c.-C3-8环烷基，任选地被一个至三个R6取代，
d.-C(＝O)C1-8烷基，其中烷基任选地被-S(＝O2)R5、-SO2NR5或-C(＝O)R5取代，
e.4-至6-元杂环部分，任选地具有一至三个选自N、S和O的杂原子，其中该杂环任选地被一个至三个R6取代，
f.R3和R4一起形成C3-8环烷基，任选地被一个至三个R6取代；或
g.R3和R4与一个或两个选自N、S和O的杂原子一起形成氧代(＝O)或形成4-至6-元杂环部分，其中该杂环任选地被一个至三个R6取代；或
R1和R3、R2和R4、R1和R4或R2和R3与它们连接的氮原子一起形成4-至6-元杂环基团，任选地具有一至两个选自N、S和O的杂原子，其中该杂环任选地被一个至三个R6取代；
在各种情况下，R5独立地为氢、C1-6烷基、-C3-6环烷基、NH2或四氢-2H-吡喃基，其中所述烷基任选地被一个、两个或三个R6取代；
在各种情况下，R6为H、C1-6烷基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-C3-6环烷基、氧代(＝O)、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-OC1-4烷基、氧代、-SH、-SC1-4烷基、-S(C＝O)C1-4烷基、-SO2R5、-SONC1-4烷基、-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHC1-4烷基、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-NC(＝O)NH2、-NC(＝O)NHC1-4烷基、NC(＝O)N(C1-4烷基)2、CF3或任选地具有一至四个选自N、S和O的杂原子的4-至6-元杂环部分；
W为-H、-PO(OH)2、-PO(OH)卤素、-CH2OPO(OH)2、-C(＝O)C1-4烷基或-CH2OC(＝O)C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被-OCO2H、-OCO2C1-4烷基或-OC(＝O)NHC1-4烷基取代；
X、Y和Z独立地为H、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、-OH、CF3、-NH2、-CN、N3或-S-CF3；
条件是当R3和R4一起形成氧代(＝O)时，那么R1和R2不同时为氢。
在另一方面，本发明还提供：
药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式I化合物；
控制或治疗哺乳动物中的感染的方法，通过向有此需要的哺乳动物中给药治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，
控制或治疗家畜和伴侣动物中的感染的方法，通过向有此需要的动物中给药治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，和
制备本发明化合物的方法。
发明详述
对于上述化合物、全部说明书以及权利要求，下面的术语具有如下定义的意义。
术语“卤素”指的是氯、溴、氟和碘。
各种含烃基团中的碳原子数目通过是指该部分中最小和最大碳原子数的前缀来表示，即，前缀Ci-j表明整数“i”至整数“j”个碳原子的部分(包括端点)。因此，例如，C1-4烷基指的是1-4个碳原子(包括端点)的烷基；C1-6烷基指的是1-6个碳原子(包括端点)的烷基；C1-8烷基指的是1-8个碳原子(包括端点)的烷基。
术语烷基指的是直链、支链和环状的饱和单价烃基，但当提到单个基团如“丙基”时，其仅具体是指直链基团、支链异构体例如“异丙基”或环状异构体例如环丙基甲基或环戊基。
术语"环烷基”指的是单环例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“Het”指的是饱和或不饱和的单环或二环杂环，其含有至少一个选自N、O和S的杂原子。二环杂环可以为稠合的、螺合或桥连的环系。单环杂环在环中含有4-至10-个环原子，优选5至6个原子。二环杂环在环中含有7至14个原子，优选9至12个原子。杂环基团的实例包括，但不限于，取代或未取代的以下基团：四氢呋喃、二噁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢三嗪、四氢吡唑、四氢噻吩、二氢-1,3-二硫酚-2-基、六氢硫杂(hexahydrothiepin)-4-基、噻吩基(thienyl)、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、吗啉基、硫杂环丁烷基、氧杂环丁基(oxetaryl)、噻吩基(thiophenyl)、噻二唑基、噁二唑基。适宜的二环杂环基团的实例包括，但不限于1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基、1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基、2-、3-、4-、5-或6-二氮杂萘基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、6-或7-蝶啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌间二氮苯基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噁嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基、2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-o-噁嗪基、1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基、2-、4-或5-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂基、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并噁嗪基、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1,2-b][2]-苯并氮杂基。典型的稠合的杂芳基包括，但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
对于含硫的杂环基团，也可以包括氧化的例如SO或SO2。
对于含氮的杂环基团，也可以包括氮基团例如N→O或NH。
在各种情况下，Het任选地被一个至三个OH、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、-C3-6环烷基、氧代(＝O)、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-OC1-4烷基、-SH、-SC1-4烷基、-S(C＝O)C1-4烷基、-SONC1-4烷基、-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHC1-4烷基、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-NC(＝O)NH2、-NC(＝O)NHC1-4烷基或NC(＝O)N(C1-4烷基)2取代。
术语"哺乳动物"指的是人类或动物，包括家畜和伴侣动物。术语“伴侣动物”指的是作为宠物而养的动物。伴侣动物的实例包括猫、狗和马。术语“家畜”指的是在农场里饲养或圈养的动物以生产产品如食品或纤维或利用其劳动生产产品。在一些实施方案中，家畜适于哺乳动物(例如人类)消费。家畜动物的实例包括哺乳动物，例如牛、山羊、马、猪、绵羊(包括羔羊)和兔，以及禽类，例如鸡、鸭和火鸡。具体地，本发明的家畜动物指的是牛和猪。本发明的化合物也可用于水产业，例如鱼。
术语疾病的“控制”、“治疗(treating)"或"处置(treatment)"包括：(1)预防疾病，即，在可能暴露于或易患该疾病但并没有经历或显示出该疾病的症状/信号的哺乳动物中使得该疾病的临床症状或信号不发生；(2)抑制疾病，即，遏制或降低该疾病或其临床症状/信号的发展；或(3)减轻该疾病，即，使得该疾病或其临床症状/信号消退。
术语"治疗有效量"指的是化合物的量，当将其给药于哺乳动物用于治疗疾病时，该量足以对于该疾病实现此类治疗。"治疗有效量"将会随着化合物、疾病及其严重程度，以及所要治疗的哺乳动物的年龄、体重等的变化而变化。
术语“药学上可接受的”指的是适于在哺乳动物、伴侣动物或家畜动物中使用。
术语“前药”指的是分子(即，本发明的式I化合物)的生物-可逆的衍生物。前药可以改变药物的溶解性、亲脂性和体内分布。通过有意地改变这些重要性质，可以改善吸收、提高发作时间、减低首过代谢、利于实现水性IV制剂的开发以及实现靶向递送。此外，前药在改善透皮递送、掩蔽气味、降低注射时的疼痛、改善稳定性等方面是有用的。在药效团本身导致递送性质较差的情况下，前药是可用于挽救那些高活性化合物的少数几种策略之一。包括在本发明范围内的为式I化合物的所有前药，这些前药可通过本领域的普通技术人员已知的标准方法制备。式I化合物的前药可以按照描述于下列文献中的方法制备：“prodrug of phosphateS,膦酸酯S,and phosphinates,” Krise JP, Stella VJ, Advanced Drug DeliveryReviewS,19:(2) 287-310 MAY 22 1996； “Targeted Prodrug Design toOptimize Drug Delivery”. Hyo-Kyung Han and Gordon Amidon, AAPSPharmSci 2000；2(1) article 6；“prodrug”, L. Prokai and K. Prokai-Tatrai,Chapter 12 in Injectable Drug Development: Techniques to Reduce Pain and Irritation, Interpharm PresS,Buffalo Grove, IN, 1999；“Improved oral drugdelivery: Solubility limitations overcome by the use of prodrug”, Fleisher D,Bong R, Stewart BH, Advanced Drug Delivery ReviewS,19:(2) 115-130MAY 22 1996；或“Preparation and hydrolysis of水soluble, non-irritatingprodrug of pharmaceuticals with oxaalkanoic acids”, CrookS,Peter Anthony；Cynkowski, Tadeusz；Cynkowska, Grazyna；Guo, Hong；Ashton, Paul, PCTInt. Appl.(2000), 65pp。代表性前药的实例包括磷酸盐/酯、膦酸盐/酯、亚膦酸盐/酯、羧酸盐/酯和氨基甲酸盐/酯。
具有相同分子式但在性质或它们原子的结合顺序或它们原子的空间排列上不同的化合物称之为"异构体"。
包括在所述化合物范围的为本文中描述的化合物的所有异构体(例如，顺式-、反式-、对映异构体或非对映异构体)，单独或任意混合物形式。所有的这些形式，包括对映异构体、非对映异构体、顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、溶剂合物(包括水合物)、互变异构体以及它们的混合物包括在所述的化合物中。
具体地，W为H、-PO(OH)2或-CH2OPO(OH)2。
具体地，W为H。
具体地，X和Y为氯；Z为H。
具体地，X和Y为氟；Z为H。
该Het部分的具体实例为具有一至三个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元环状环系，包括杂原子例如S-O、-SO2、N→O和-NH。该Het部分任选地被R6取代。
该Het部分的具体实例为为吡啶基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、噁二唑基、嘧啶基、吡嗪基、异噁唑基、异噻唑基或哒嗪基。
该Het部分的具体实例为吡啶基或噻唑基。
R1和R2的具体实例独立地为H，或R1和R2与它们连接的氮原子一起形成任选地具有一至两个选自N、S和O的额外杂原子的4-至6-元杂环部分，其中杂环任选地被R6取代。
具体地，R1和R2各自H。
具体地，R3和R4独立地为H或C1-4烷基或R3和R4一起形成C3-6环烷基。
具体地，R3和R4一起形成环丙基。
具体地，本发明的化合物包括如下化合物，其中W为H、-PO(OH)2或-CH2OPO(OH)2；Het部分为具有一至三个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元环状环系，任选地被R6取代；R1和R2各自为H；-R3和R4独立地为H或C1-4烷基或R3和R4一起形成环丙基；X、Y和Z独立地为H、氯或氟。
具体地，R3和R4与一个或两个选自N、S和O的杂原子一起形成4-至6-元杂环部分，其中该杂环任选地被一个至三个R6取代。
具体地，R3和R4与氧原子一起形成氧杂环丁烷基。
具体地，本发明的化合物包括如下化合物，其中W为H或-PO(OH)2；Het部分为具有一至三个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元环状环系，其任选地被R6取代；R1和R2各自H；R3和R4与氧原子一起形成氧杂环丁烷基；X、Y和Z独立地为H、氯或氟。
具体地，R2和R3与它们相连的氮原子一起形成氮杂环丁烷基。
具体地，本发明的化合物包括如下化合物，其中W为H或-PO(OH)2；Het部分为具有一至三个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元环状环系，其任选地被R6取代；R1和R4各自H；R2和R3与它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基；X、Y和Z独立地为H、氯或氟。
具体地，R1和R3与它们相连的氮原子一起形成吡咯烷基。
具体地，本发明的化合物包括如下化合物，其中W为H或-PO(OH)2；Het部分为具有一至三个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元环状环系，其任选地被R6取代；R2和R4各自H；R1和R3与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷基；X、Y和Z独立地为H、氯或氟。
本发明化合物的实施例包括下列化合物：
N-((1R,2S)-1-(4-(2-(1-氨基乙基)噻唑-5-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺；
N-((1R,2S)-1-(4-(2-(1-氨基乙基)噻唑-5-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氯乙酰胺；
(1R,2S)-磷酸1-(4-(2-(1-氨基乙基)噻唑-5-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙酰胺基)-3-氟丙基酯氢钠；
(1R,2S)-磷酸二氢1-(4-(2-(1-氨基乙基)噻唑-5-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙酰胺基)-3-氟丙基酯；
(1R,2S)-磷酸1-(4-(2-(1-氨基乙基)噻唑-5-基)苯基)-2-(2,2-二氟乙酰胺基)-3-氟丙基酯氢钠；
(1R,2S)-磷酸二氢1-(4-(2-(1-氨基乙基)噻唑-5-基)苯基)-2-(2,2-二氟乙酰胺基)-3-氟丙基酯；
N-((1R,2S)-1-(4-(6-(1-氨基环丙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺；
N-((1R,2S)-1-(4-(6-(1-氨基环丙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氯乙酰胺；
(1R,2S)-磷酸1-(4-(6-(1-氨基环丙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氯-乙酰胺基)-3-氟丙基酯氢钠；
(1R,2S)-磷酸二氢1-(4-(6-(1-氨基环丙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氯-乙酰胺基)-3-氟丙基酯；
(1R,2S)-磷酸1-(4-(6-(1-氨基环丙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氟-乙酰胺基)-3-氟丙基酯氢钠；
(1R,2S)-磷酸二氢1-(4-(6-(1-氨基环丙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氟-乙酰胺基)-3-氟丙基酯；
N-((1R,2S)-1-(4-(6-((RS)-1-氨基乙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺；
N-((1R,2S)-1-(4-(6-(1-氨基乙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氯乙酰胺；
(1R,2S)-磷酸1-(4-(6-(1-氨基乙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙酰胺基)-3-氟丙基酯氢钠；
(1R,2S)-磷酸二氢1-(4-(6-(1-氨基乙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙酰胺基)-3-氟丙基酯；
(1R,2S)-磷酸1-(4-(6-(1-氨基乙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氟乙酰胺基)-3-氟丙基酯氢钠；
(1R,2S)-磷酸二氢1-(4-(6-(1-氨基乙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氟乙酰胺基)-3-氟丙基酯；
N-((1R,2S)-1-(4-(6-(氮杂环丁烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺；
N-((1R,2S)-1-(4-(6-(氮杂环丁烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氯乙酰胺；
(1R,2S)-磷酸二氢1-(4-(6-(氮杂环丁烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氟乙酰胺基)-3-氟丙基酯；
(1R,2S)-磷酸二氢1-(4-(6-(氮杂环丁烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙酰胺基)-3-氟丙基酯；
N-((1R,2S)-1-(4-(6-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺；
(1R,2S)-磷酸二氢1-(4-(6-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氟-乙酰胺基)-3-氟丙基酯；
(1R,2S)-磷酸二氢1-(4-(6-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氯-乙酰胺基)-3-氟丙基酯；
N-((1R,2S)-1-(4-(6-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基-丙烷-2-基)-2,2-二氯乙酰胺；
2,2-二氯-N-{(1S,2R)-1-(氟甲基)-2-羟基-2-[4-(6-吡咯烷-2-基吡啶-3-基)苯基]乙基}乙酰胺；
(1R,2S)-磷酸二氢2-(2,2-二氯乙酰胺基)-3-氟-1-(4-(6-(吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)丙基酯；
2,2-二氟-N-{(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-[4-(6-吡咯烷-2-基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-乙酰胺；和
(1R,2S)-磷酸二氢2-(2,2-二氟乙酰胺基)-3-氟-1-(4-(6-(吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-苯基)丙基酯。
本发明化合物的实例还为N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-(甲基磺酰胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)甲磺酰胺。
下列的方案示例性地说明了本发明化合物的一般合成步骤。所有的起始原料通过描述于这些方案中的操作或通过本领域中普通技术人员已知的操作制备的。
方案I
如方案I中所示，在适宜的缩酮化试剂(例如2-甲氧基丙烯)和弱有机酸(例如对甲苯磺酸)的存在下，在0℃至回流温度下和在极性有机溶剂(例如二氯甲烷)中，结构(2)化合物可自3-氟-1-羟基-1-(4-碘苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(1)来制备。结构(3)化合物可通过偶联适宜的硼化试剂(例如双(频哪醇合)二硼烷)，利用催化量的钯催化剂(例如双(三苯基膦)二氯化钯(ii)或四三苯基-膦合钯)，在适宜的碱(例如乙酸钾)的存在下，于极性非质子溶剂(例如1,4-二噁烷或THF)中，在室温至回流的温度下来得到。结构(5)化合物可通过利用钯催化的偶联方法来获得，例如在适宜的杂芳基卤化物(4)和硼酸酯(3)之间Suzuki偶联，使用钯催化剂(例如四三苯基膦合钯)，在适宜的碱(例如碳酸钾或碳酸氢钠)的存在下，于适宜的两相溶剂混合物(例如甲苯和水)中，在室温至回流的温度。结构(6)化合物可自结构(5)化合物来制备，通过与适宜的还原试剂(例如钯/炭或硼氢化钠与氯化镍的混合物)，于适宜的质子溶剂(例如甲醇或异丙醇)，在0℃至回流的温度。结构(7)化合物可通过与适宜的试剂(例如磺化试剂(例如甲磺酰氯或乙磺酰氯或甲磺酸酐))缩合来制备，在适宜的有机碱(例如DIPEA或三乙胺)的存在下，于适宜的溶剂(例如二氯甲烷或THF)中，在-78℃至室温的温度。或者，结构(7)化合物可通过直接偶联适宜的试剂例如磺酰胺(8)与结构(3)的硼酸酯来制备，使用钯催化剂(例如四三苯基膦合钯)，在适宜的碱(例如碳酸钾或碳酸氢钠)的存在下，于适宜的双相溶剂混合物(例如甲苯和水)中，在室温至回流的温度。利用该替代方法也可以提供结构(6)化合物(其中R1和R2独立地为氢)。结构(9)化合物可以通过用适宜的有机酸(例如三氟乙酸)处理结构(7)化合物来制备，于适宜的极性溶剂(例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)中，在0℃至室温的温度。
方案II
在方案II中，结构(12)化合物可自芳基卤化物(11)和适宜的硼酸酯(10)来制备，使用钯催化剂(例如四三苯基膦合钯)，在适宜的碱(例如碳酸钾或碳酸氢钠)的存在下，于适宜的双相溶剂混合物(例如甲苯和水)中，在室温至回流的温度。结构(13)化合物可通过将胺(12)与适宜的酰化试剂(例如二氯乙酰氯或二氟乙酸乙基酯)缩合来制备，在适宜的碱(例如三乙胺或DIPEA)的存在下，于适宜的极性质子溶剂(例如甲醇)或适宜的极性溶剂(例如二氯甲烷)中。结构(14)化合物可以自结构(13)化合物通过与适宜的还原试剂(例如钯/炭或硼氢化钠与氯化镍的混合物)反应来制备，于适宜的质子溶剂(例如甲醇或异丙醇)中，在0℃至回流的温度。
方案III
在方案III中，结构(17)化合物可通过结构(15)的锡烷化合物与结构(16)的芳基卤化物进行的Stille偶联来制备，使用钯催化剂(例如三(二亚苄基丙酮)二钯或双(三苯基膦)二氯化钯(ii))，以及任选地使用适宜的膦配体(例如三(2-呋喃基)膦)与适宜的金属卤化物添加剂(例如氯化锂或氟化铯)，于适宜的极性非质子溶剂(例如NMP或DMF)中，在室温至120℃的温度。结构(18)的化合物可通过使用适宜的有机酸(例如三氟乙酸)处理结构(17)化合物来制备，于适宜的溶剂(例如DCM或1,2-二氯乙烷)中，在0℃至室温的温度。结构(9)化合物可自结构(18)化合物通过与适宜的试剂(例如磺化剂(例如甲磺酰氯或乙磺酰氯或甲磺酸酐))缩合来制备，在适宜的有机碱(例如DIPEA或三乙胺)的存在下，于适宜的溶剂(例如二氯甲烷或THF)中，在-78℃至室温的温度。或者，结构(9)化合物可通过直接偶联芳基卤化物磺酰胺(20)与锡烷的硼酸酯(15)来制备，使用钯催化剂(例如三(二亚苄基丙酮)二钯或双(三苯基膦)氯化钯(ii))，以及任选地使用适宜的膦配体(例如三(2-呋喃基)膦)与适宜的金属卤化物添加剂(例如氯化锂或氟化铯)，于适宜的极性非质子溶剂(例如NMP或DMF)中，在室温至120℃的温度。
药物盐
式I化合物可以其自然形式或盐形式使用。在需要形成稳定的无毒酸式盐或碱式盐的情况下，将该化合物作为药学上可接受的盐给药是适宜的。式I化合物的药学上可接受的盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、酮戊二酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、甘油磷酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、氢氯酸盐/盐酸盐、氢溴酸盐/溴酸盐、氢碘酸盐/碘酸盐、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、蔗糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
组合物/制剂
本发明的药物组合物可通过本领域中已知的方法制备，例如，通过常规的混合、溶解、制粒、糖衣制造、研磨、乳化、包封、包埋、冻干方法或喷雾方法。
适于本发明的使用的药物组合物可以常规的方式配制，利用有利于将活性化合物加工成制剂的可药用的一种或多种药学上可接受的载体(包括赋形剂和辅料)。合适的制剂依赖于所选择的给药途径。药学上可接受的赋形剂和载体对于本领域技术人员中是已知的，且因此包括在本发明内。此类赋形剂和载体描述于例如“Remington’s Pharmaceutical Sciences”,Mack Pub.Co.,New Jersey(1991)中。
本发明的制剂可以被设计为短效、速释、长效、缓释或控制释放。具体地，本发明的制剂可为缓释形式。因此，所述药物制剂也可被配制用于控制释放或缓慢释放。
剂量
适于本发明的药物组合物包括其中所含的活性成分的量足以得到所需目的(即控制或治疗感染)的组合物。更具体地，治疗有效量是指有效预防、减轻或改善感染的症状/信号或延长所治疗的患者的存活的量。
于药物组合物和其单位剂型中的活性成分(其为本发明的化合物)的量可以是变化的或广泛调节，取决于给药方式、具体化合物的效力和所需的浓度。治疗有效量的确定是本领域的技术人员能力范围内的。通常，活性成分的量的范围为组合物重量的0.01％至99％。
通常，治疗有效量的活性成分剂量为约0.1mg至约100mg/kg体重/天；例如，约0.1至约50mg/kg体重/天；例如，约5至约50mg/kg体重/天；例如，约20至约50mg/kg体重/天。应当理解的是，该剂量可根据各个受试者的需要和感染的严重程度而变化。
所需的剂量可方便地以单个剂量或作为分散的剂量以适宜的间隔给药，例如，分为每天两、三、四或更多的亚剂量。同样，应当理解的是，给药的初始剂量可以增加至超出上限，以快速地达到所需的血浆浓度。另一方面，初始剂量可小于优化量，日剂量可在治疗期间根据具体情况渐进增加。若需要，日剂量也可分为多个剂量，用于例如每天两次至四次给药。
医药和兽药用途
本发明化合物提供了新的苯丙醇类抗菌试剂用于治疗在牛中由革兰氏阴性呼吸道病原体(例如，溶血性曼海姆菌,多杀巴斯德氏菌,睡眠嗜血菌和牛分枝杆菌(M.bovis))造成的牛呼吸道疾病感染。
抗菌测试
对本发明化合物抗各式革兰氏阴性和革兰氏阳性有机体进行测试，利用工业上标准的技术，其描述于M31-A3：Performance Standards forAntimicrobial Disk and Dilution Susceptibility Tests for Bacteria Isolatedfrom Animals；Clinical and Laboratory Standards Institute,ApprovedStandard-Third Edition中。本发明化合物对于BRD病原体(例如，溶血性曼海姆菌、多杀巴斯德氏菌、睡眠嗜血菌和牛分枝杆菌)显示出非常好的抗菌活性。
实施例
本发明化合物的合成进一步通过下列实施例示例性说明。实施例中使用的起始原料和各种中间体可商购得到或方便地由商购的有机化合物利用本领域技术人员公知的方法制备。
实施例1：制备N-((1R,2S)-1-(4-(6-(氨基甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氯乙酰胺
步骤1：制备5-(4-((1R,2S)-2-氨基-3-氟-1-羟基丙基)-苯基)吡啶-2-甲腈
向商购的5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-甲腈(0.5g,2.17mmol)于脱气的二甲氧基乙烷(10mL)和水(3mL)中的溶液中添加(1R,2S)-2-氨基-3-氟-1-(4-碘苯基)-丙烷-1-醇(0.65g,2.20mmol)和Cs2CO3(2.15g,6.6mmol)。添加Pd(PPh3)4(0.25g,0.21mmol)，将反应混合物加热至90℃，持续1.5小时。真空蒸发溶剂，并将粗制物通过柱层析在硅胶上纯化(使用甲醇/CHCl3洗脱)，得到标题化合物(206mg):1NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.09-3.18(m,1H),3.48(S,1H),4.24-4.28(m,0.5H),4.36-4.41(m,1H),4.49-4.52(m,0.5H),4.64(d,J＝6.16Hz,1H),7.53(d,J＝8.16Hz,2H),7.59(d,J＝8.24Hz,2H),7.76(d,J＝8.2,1H),8.0(dd,J1＝8.16Hz,J2＝2.32Hz,1H),8.93(d,J＝1.76Hz,1H)。m/z(CI)272[M+H]。
步骤2：制备2,2-二氯-N-((1R,2S)-1-(4-(6-氰基吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)乙酰胺
向5-(4-((1R,2S)-2-氨基-3-氟-1-羟基丙基)苯基)-吡啶-2-甲腈(0.5g,1.1mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.22g,2.2mmol)和二氯乙酸乙酯(0.34g,2.2mmol)，并将反应混合物在室温搅拌16小时。真空蒸发溶剂，并将粗制物通过柱层析在硅胶上纯化(使用甲醇/CH2Cl2)得到标题化合物(264mg):1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:4.26-4.35(m,1H),4.36-4.37(m,0.5H),4.45-4.51(m,1H),4.59-4.63(m,0.5H),5.02(d,J＝3.28Hz,1H),5.84(S,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.54(d,J＝8.24Hz,2H),7.76(d,J＝8.04Hz,1H),7.96(dd,J1＝8.08Hz,J2＝2.2Hz,1H),8.85(d,J＝1.64Hz,1H)。m/z(CI)380[M+H]。
步骤3：制备N-((1R,2S)-1-(4-(6-(氨基甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氯乙酰胺
在-40℃，向氢化铝锂(0.048g,1.33mmol,4.0eq)于四氢呋喃(10mL)中的冰冷却至-40℃的溶液中添加2,2-二氯-N-((1R,2S)-1-(4-(6-氰基吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)乙酰胺(0.13g,0.34mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液。再添加氢化铝锂(0.012g,0.33mmol)三次，并将反应混合物在-40℃搅拌4小时。将反应混合物用饱和硫酸钠水溶液淬灭，搅拌15分钟，接着过滤。真空蒸发滤液，并将粗制物通过柱层析在硅胶上纯化(使用甲醇/CH2Cl2和氨气)。向粗制物于CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)，并将反应混合物在室温搅拌15分钟。真空下蒸馏除去溶剂，用乙醚洗涤残余物，并将残余物溶于10％甲醇的CH2Cl2溶液，蒸干。用正戊烷洗涤并真空下干燥，得到标题化合物(20mg):1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:4.24-4.25(m,2H),4.28-4.32(m,0.5H),4.40-4.44(m,0.5H),4.56-4.60(m,0.5H),4.68-4.72(m,0.5H),4.92(bS,1H),6.02(bS,1H),6.52(S,1H),7.48(d,J＝8.28Hz,2H),7.57(d,J＝10.8Hz,1H,),7.73(d,J＝8.04Hz,2H),8.17(dd,J1＝2.28Hz,J2＝8.08Hz1H),8.28(bS,2H),8.65(d,J＝8.84Hz,1H),8.93(d,1H,J＝2.2Hz)。m/z(CI)386[M+H]。
实施例2：制备N-((1R,2S)-1-(4-(5-(氨基甲基)噻吩-2-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氯乙酰胺
步骤1：制备((5-(4-((1R,2S)-2-(2,2-二氯乙酰胺基)-3-氟-1-羟基丙基)苯基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯
向((5-溴噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(0.508g,1.74mmol)和2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(三甲基-锡烷基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺(0.7g,1.58mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中添加氟化铯(0.478g,3.16mmol)和碘化亚铜(30mg,0.158mmol)并用氮气脱气30分钟。向该混合物中添加Pd(PPh3)2Cl2(0.11g,0.16mmol)并将混合物加热至90℃，持续26小时。真空蒸发溶剂得到粗产物，将其通过柱层析在硅胶上纯化，使用(甲醇的CH2Cl2溶液)，得到标题化合物(490mg):1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.39(S,9H),4.17-4.29(m,3.5H),4.37-4.41(m,0.5H),4.54-4.57(m,0.5H),4.65-4.69(m,0.5H),4.84(t,J＝3.56Hz,1H),5.95(d,J＝4.12Hz,1H),6.50(S,1H),6.88(d,J＝3.48Hz,1H),7.29-7.37(dd,J＝8.2Hz,J＝3.6Hz,3H),7.51-7.56(d,J＝8.04Hz,3H)。m/z(CI)489[M-H]。
步骤2：制备N-((1R,2S)-1-(4-(5-(氨基甲基)噻吩-2-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氯乙酰胺
向((5-(4-((1R,2S)-2-(2,2-二氯乙酰胺基)-3-氟-1-羟基丙基)苯基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(140mg,0.238mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1.0mL)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。减压除去溶剂并将残余物用乙醚洗涤，然后溶于10％甲醇的CH2Cl2溶液中，蒸干。用正戊烷洗涤并真空下干燥，得到标题化合物(56mg):1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.19-4.21(m,1H),4.24-4.26(m,2H),4.29-4.31(m,0.5H),4.39-4.43(m,0.5H),4.55-4.59(m,0.5H),4.67-4.70(m,0.5H),4.87(bS,1H),5.90(bS,1H)6.50(S,1H),7.20(d,J＝3.64Hz,1H),7.39(d,J＝8.24Hz,2H),7.43(d,J＝3.68Hz,1H),7.57(d,J＝8.16Hz,2H),8.20(bS,3H),8.59-8.63(m,1H)。m/z(CI)388[M-H]。
实施例3：制备2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(5-(甲基磺酰胺基甲基)噻吩-2-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
向N-((1R,2S)-1-(4-(5-(氨基甲基)噻吩-2-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氯乙酰胺(150mg,0.383mmol)于二氯甲烷中的悬浮液中添加三乙胺(160μL,1.15mmol)，接着添加甲磺酰氯(30μL,0.383mmol)。将得到的黄色溶液在室温搅拌30分钟。浓缩反应物然后使用HPLC纯化，得到标题化合物(99mg):1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.58(d,1H),7.71(t,1H),7.55(d,2H),7.37(d,2H),7.33(d,2H),7.01(d,1H),6.51(S,1H),5.95(brS,1H),4.85(d,1H),4.71-4.52(m,1H),4.44-4.13(m,4H),2.89(S,3H)。
实施例4：制备N-((1R,2S)-1-(4-(2-(氨基甲基)噻唑-5-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氯乙酰胺
步骤1：制备((5-(4-((1R,2S)-2-(2,2-二氯乙酰胺基)-3-氟-1-羟基丙基)苯基)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例2-步骤1的一般步骤并作非关键性的变化，但使用2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(三甲基-锡烷基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺和((5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯作为起始原料，得到标题化合物(346mg):1HNMR(400MHz,DMSO-d6)1.41(S,9H),4.19-4.22(m,1H),4.26-4.30(m,0.5H),4.36-4.42(m,2.5H),4.54-4.58(m,0.5H),4.66-4.70(m,0.5H),4.86(t,J＝3.4Hz,1H),5.98(d,J＝4.16Hz,1H),6.50(S,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.77-7.82(m,1H),8.05(S,1H),8.60(d,J＝8.8Hz,1H)。m/z(CI)492[M+H]。
步骤2：制备N-((1R,2S)-1-(4-(2-(氨基甲基)噻唑-5-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氯乙酰胺
向实施例4步骤1的产物(0.248g,0.50mmol)于CHCl3(10mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(1.1mL)并将反应混合物在室温搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，使用乙醚洗涤残余物。将残余物溶于10％甲醇的CH2Cl2溶液中，蒸干，然后真空下干燥，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.20-4.22(m,1H),4.28-32(m,0.5H),4.40-4.49(m,2.5H),4.56-4.60(m,0.5H),4.67-4.71(m,0.5H),4.89(t,J＝3.8Hz,1H),6.02(d,J＝4.28Hz,1H),6.50(S,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,2H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),8.28(S,1H),8.48(bS,2H),8.63(d,J＝9Hz,1H)。m/z(CI)392[M-H]。
实施例5：制备2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-(甲基磺酰胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
将于2-甲基吡咯烷酮(5mL)中的N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(先前描述于WO9528400中)(240mg,0.90mmol)和2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(三甲基锡烷基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺(400mg,0.90mmol)用氯化锂(115mg,2.7mmol)处理，脱气并使用氮气吹洗。添加双(三苯基膦)-氯化钯(ii)，并将混合物在100℃加热3小时。冷却混合物，用水稀释并用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过反相色谱纯化，得到标题化合物(324mg):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.96(S,3H),4.2-4.3(m,3H),4.4(m,0.5H),4.57(m,0.5H),4.58(m,0.5H),4.70(m,0.5H),4.90(bS,1H),6.00(S,1H),6.52(S,1H),7.47(d,2H),7.52,(d,1H),7.69(d,3H),8.1(m,1H),8.85(m,1H),8.82(bS,1H)。m/z(CI)464。
实施例6：制备N-((1R,2S)-1-(4-(5-(氨基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氯乙酰胺
步骤1：制备2-溴-5-(溴甲基)-1,3,4-噻二唑
向2-溴-5-甲基-1,3,4-噻二唑(0.50g,2.79mmol)于CCl4(8mL)中的溶液的中添加N-溴琥珀酰亚胺(0.543g,3.067mmol)和偶氮二异丁腈(azobis-isobutyronitrile)(0.022g,0.139mmol)，并将反应混合物加热至70℃，持续3小时。将反应混合物冷却至0℃，真空蒸发溶剂，得到粗制物，将其通过柱色谱纯化(使用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到标题化合物(0.150g):1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.75(S,2H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝260.8。
步骤2：制备(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲胺
使氨气鼓泡通过2-溴-5-(溴甲基)-1,3,4-噻二唑(0.6g,2.352mmol)于甲醇(15mL)中的溶液，保持15分钟。将反应混合物在室温搅拌5小时。真空浓缩反应混合物，干燥，得到标题化合物(0.47g):1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.14(S,2H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝193.90。
步骤3：制备((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
向(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲胺(0.425g,2.19mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加10％K2CO3水溶液(0.392g,2.84mmol)。将混合物冷却至0℃，添加一缩二碳酸二叔丁酯(0.525g,2.40mmol)。将反应混合物搅拌3小时。真空浓缩反应混合物。将粗制物使用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩并通过柱层析在硅胶上纯化(使用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到标题化合物(0.30g):1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(S,9H),4.34-4.40(bS,1H),4.66(d,J＝6.28Hz,2H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝294。
步骤4：制备((5-(4-((1R,2S)-2-(2,2-二氯乙酰胺基)-3-氟-1-羟基丙基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯
向((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.878g,2.98mmol)和2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(三甲基锡烷基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺(1.20g,2.71mmol)于二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌溶液中添加CsF(0.818g,5.42mmol)，接着添加CuI(0.051g,0.271mmol)。将得到的反应混合物用氮气脱气30分钟，并添加Pd(PPh3)4(0.313g,0.271mmol)。将反应混合物加热至90℃，持续5小时。真空浓缩反应混合物得到粗制物，将其通过柱层析在硅胶上纯化(使用1％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱)，得到标题化合物(100mg):1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.40(S,9H),4.24-4.26(m,1H),4.29-4.33(m,0.5H),4.41-4.45(m,0.5H),4.52(d,J＝5.96Hz,2H),4.57-4.61(m,0.5H),4.69-4.72(m,0.5H),4.93(t,J＝3.76Hz 1H),6.08(d,J＝4.28Hz,1H),6.49(S,1H),7.51(d,J＝8.24Hz,2H),7.86-7.90(m,3H),8.63(d,J＝8.96Hz,1H)。LC-Ms(m/z)：[M-H]＝490.80。
步骤5：制备N-((1R,2S)-1-(4-(5-(氨基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氯乙酰胺
向((5-(4-((1R,2S)-2-(2,2-二氯乙酰胺基)-3-氟-1-羟基丙基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(100mg,0.203mmol)于CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(1.0mL)。2小时后，真空浓缩反应混合物并将残余物用乙醚洗涤。将残余物溶于10％甲醇的CH2Cl2溶液，蒸干，使用正戊烷洗涤，真空下干燥，得到标题化合物(108mg):1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.27-4.28(m,1H),4.31-4.35(m,0.5H),4.43-4.47(m,0.5H),4.59-4.61(m,0.5H),4.64(S,2H),4.70-4.74(m,0.5H),4.96(t,J＝2.76Hz,1H),6.10(d,J＝4.28Hz,1H),6.48(S,1H),7.54(d,J＝8.32Hz,2H),7.94(d,J＝8.32Hz,2H),8.60(bS,2H),8.64(d,J＝9.12Hz,1H)。LC-Ms(m/z)：[M+H]＝393.10。
实施例7：制备N-((1R,2S)-1-(4-(6-((1H-咪唑-1-基)甲基)-吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2，2-二氯乙酰胺
按照实施例6-步骤4的一般步骤并作非关键性的变化，但使用2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(三甲基-锡烷基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺和商购的2-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-溴吡啶，得到标题化合物(20mg):1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)4.21-4.24(m,1H),4.27-40.31(m,0.5H),4.38-4.42(m,0.5H),4.55-4.59(m,0.5H),4.67-4.70(m,0.5H),4.89(t,J＝3.6Hz,1H),5.33(S,2H),5.99(d,J＝4.16Hz,1H),6.51(S,1H),6.92(S,1H),7.22(t,J＝3.84Hz,2H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.67(d,J＝8.28Hz,2H),7.77(S,1H),8.06-8.08(d,d J＝2.36Hz,J＝8.08Hz,1H),8.63(d,J＝8.84Hz,1H),8.84(d,J＝2.2Hz,1H)。LC-Ms(m/z)：[M+H]＝437.1。
实施例8：制备N-((1R,2S)-1-(4-(3-(氨基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氯乙酰胺
步骤1：制备4-((4S,5R)-3-(2,2-二氯乙酰基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-5-基)苯甲酸甲基酯
向含有2,2-二氯-1-((4S,5R)-4-(氟甲基)-5-(4-碘苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-基)乙酮(2.0g,4.48mmol)的烧瓶中添加三乙胺(5mL)和甲醇(5L)。在搅拌的同时使一氧化碳气体鼓泡通过该溶液，保持30分钟。接着添加Pd(OAc)2(51mg,0.22mmol)和Xantphos(132mg,0.22mmol)，并将充有一氧化碳的囊固定连接于烧瓶出口。将反应混合物在60℃加热2小时，然后冷却至室温。接着，将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩。残余物在硅胶上进行层析(用100％己烷至50:50乙酸乙酯:己烷洗脱)，得到标题化合物(1.11g):1H NMR(400MHz,CDCl3)8.10(d,2H,J＝8.0Hz),7.55(d,2H,J＝8.0Hz),6.34(m,1H),5.30-4.42(m,4H),3.95(S,3H),1.97-1.53(m,6H)。m/z(CI)320[M-(CH3)2CO]。
步骤2：制备4-((4S,5R)-3-(2,2-二氯乙酰基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-5-基)苯甲酸
向实施例8步骤1的产物(1.1g,2.9mmol)的5:1(60mL)的二噁烷:水溶液中添加氢氧化锂(212mg,8.9mmol)，将所得混合物在室温搅拌18小时。接着，将反应混合物冷却至0℃，添加1N HCl(7.5mL)进行中和(pH～7)。将反应混合物分配于水(50mL)和CH2Cl2(150mL)之间。合并有机相，用硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物(979mg):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.98(d,2H,J＝8.0Hz),7.60(d,2H,J＝8.0Hz),5.28(m,1H),4.96-4.81(m,2.5H),4.75-4.70(m,0.5H),4.67-4.62(m,0.5H)4.55-4.50(m,0.5H),1.61(S,3H),1.46(S,3H)。
步骤3：制备(5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氯乙酰基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-5-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基-氨基甲酸叔丁基酯
向实施例8步骤2的产物(525mg,1.4mmol)于二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(286mg,1.7mmol)。将得到的溶液在室温搅拌30分钟，之后添加乙酸钠(140mg,1.7mmol)和商购的2-(羟基氨基)-2-亚氨基乙基氨基甲酸叔丁基酯(325mg,1.7mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌72小时。接着，将反应混合物用乙酸乙酯(75mL)稀释，并用水(3x 75mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，在真空下浓缩。向残余物中添加甲苯(15mL)和乙酸钠(140mg,1.7mmol)。将得到的混合物在搅拌下加热至回流，保持18小时，然后冷却至室温，在真空下浓缩。残余物在硅胶上进行层析(用100％己烷至50:50EtOAc:己烷洗脱)，得到标题化合物(280mg):1H NMR(400MHz,CDCl3)8.19(d,2H,J＝8.0Hz),7.64(d,2H,J＝8.0Hz),6.33(m,1H),5.16(m,2H)4.88-4.52(m,4H),1.75(S,3H),1.59(S,3H),1.50(S,9H)。m/z(CI)461[M-(CH3)2CO]。
步骤4：制备N-((1R,2S)-1-(4-(3-(氨基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氯乙酰胺
按照实施例2-步骤2的一般步骤并作非关键性的变化，但使用实施例8步骤3的产物，得到标题化合物(280mg):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.73-8.57(m,4H),8.07(d,2H,J＝8.0Hz),7.65(d,2H,J＝8.0Hz),6.16(m,1H),5.02(m,1H)4.76-4.72(m,0.5H),4.64-4.60(m,0.5H),4.50-4.24(m,4H)。m/z(CI)377[M+H]。
实施例9：制备2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
步骤1：制备5-溴-2-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基)吡啶
按照实施例3的一般步骤并作非关键性的变化，但使用5-溴-2-(吡咯烷-2-基)吡啶(先前描述于WO200853319)，得到标题化合物(400mg):1HNMR(400MHz,CDCl3)2.0-2.1(m,2H),2.15-2.25(m,1H),2.35-2.45(m 1H),2.8(S,3H),3.5-3.6(m,1H),3.6-3.7(m,1H),4.9-5.0(m,1H),7.45(d,1H),7.85(dd,1H),8.6(d,1H)。m/z(CI)M+H 305+307。
步骤2：制备2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
5-溴-2-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基)吡啶(100mg,0.328mmol)、2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(三甲基锡烷基)-苯基)-丙烷-2-基)乙酰胺(145mg,0.328mmol)和三(2-呋喃基)膦(15.5mg,0.066mmol)的混合物溶于N-甲基吡咯烷酮(1.6mL)中并脱氧。然后添加三(二亚苄基-丙酮)二钯(0)(30.5mg,0.033mmol)，并将混合物加热至80℃过夜。然后冷却混合物，通过制备型HPLC纯化(Prep HPLC＝WaterS,柱＝Gemini NX C1821x150mm 5um,MP A＝0.1％三氟乙酸的水溶液，MP B＝乙腈,历时10分钟梯度10％B至50％，保持2分钟,20mL/min)。旋转蒸发仪上干燥级分，并利用1,4-二噁烷冷冻干燥，得到标题化合物(33mg):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1.9-2.0(m,2H),2.0-2.1(m,1H),2.3-2.4(m,1H),3.0(S,3H),3.5-3.6(m,2H),4.15-4.35(m,1.5H),4.45(t,0.5H),4.55-4.65(m,0.5H),4.7-4.75(m,0.5H),4.9-5.0(m,2H),6.5(S,1H),7.5(d,2H),7.65(d,1H),7.75(d,2H),8.2(dd,1H),8.6(d,1H),8.85(d,1H)。m/z(CI)M+H 504+506。
实施例10：制备2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(5-(甲基磺酰胺基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
按照实施例9-步骤2的一般步骤并作非关键性的变化，但使用N-((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)甲磺酰胺和2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(三甲基-锡烷基)苯基)-丙烷-2-基)乙酰胺，得到标题化合物(11.8mg):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)3.0(S,3H),4.2-4.4(m,1.5H),4.45(t,1H),4.55-4.6(m,0.5H),4.65(d,2H),4.7-4.75(m,0.5H),4.95(bt,0.5H),6.1(d,1H),6.5(S,1H),7.5(d,2H),7.95(d,2H),8.15(t,1H),8.6(d,1H)。m/z(CI)M+H471。
实施例11：制备2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-(1-(甲基磺酰胺基)乙基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
步骤1：制备(R,S)-N-(1-(5-溴吡啶-2-基)乙基)甲磺酰胺
按照实施例3的一般步骤并作非关键性的变化，但使用商购的(R,S)-1-(5-溴吡啶-2-基)，得到标题化合物(570mg):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1.55(t,3H),2.8(S,3H),4.7(pent,1H),5.6(d,1H),7.2(d,1H),7.85(dd,1H),8.65(d,1H)。m/z(CI)M+H 279+281。
步骤2：制备2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-(1-(甲基磺酰胺基)乙基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
按照实施例9-步骤2的一般步骤并作非关键性的变化，但使用(R,S)-N-(1-(5-溴吡啶-2-基)乙基)和2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(三甲基锡烷基)苯基)-丙烷-2-基)-乙酰胺，得到标题化合物(17mg):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1.5(t,3H),2.8(S,3H),4.15-4.35(m,1.5H),4.4(t,0.5H),4.55-4.65(m,1.5H),4.65-4.75(m,0.5H),4.9(t,1H),6.0(d,1H),6.5(S,1H),7.45(d,2H),7.55(d,1H),7.7(d,2H),8.1(d,1H),8.6(dd,1H),8.8(dd,1H)。m/z(CI)M+H 478+480。
实施例12：制备2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(2-(甲基磺酰胺基甲基)嘧啶-5-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
步骤1：制备(4S,5R)-4-(氟甲基)-5-(4-碘苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯
向含有((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-碘苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(24.4g,61.8mmol)的1L圆底烧瓶中加入CH2Cl2(250mL)，接着添加2-甲氧基丙烯(9.0mL,92.8mmol)。将溶液通过冰浴冷却，添加对甲苯磺酸(59mg,0.31mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后使用饱和碳酸氢钠溶液(200mL)淬灭。分离有机相，用MgSO4干燥，浓缩，得到标题化合物(26.5g):1H NMR(400MHz,CDCl3)7.73(d,2H),7.20(d,2H),5.08(d,1H),5.03-4.69(m,1H),4.54-4.31(m,1H),3.91-3.68(m,1H),1.70(S,3H),1.58(S,3H),1.50(S,9H)。
步骤2：制备(4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯
向实施例12步骤1的产物(13.9g,32.0mmol)于二噁烷(160mL)中的溶液中依次添加双(频哪醇合)二硼烷(9.1g,35.2mmol)、双(三苯基-膦)氯化钯(ii)(454mg,0.64mmol)和乙酸钾(9.6g,95.9mmol)。将合并的混合物加热至回流并搅拌过夜。冷却至室温后，反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机相，用MgSO4干燥，过滤并蒸发得到胶状物，将其通过柱层析纯化(使用纯净庚烷至纯净乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物(8.92g):1HNMR(400MHz,CDCl3)7.85(d,2H),7.45(d,2H),5.15(d,1H),4.52-4.37(m,1H),3.95-3.75(m,1H),1.72(brS,3H),1.60(brS,3H),1.51(brS,9H),1.37(brS,12H)。
步骤3：制备5-[4-(2-氰基-嘧啶-5-基)-苯基]-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯
向4-氟甲基-2,2-二甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯(1g,2.298mmol,1.0eq)于甲苯/水(3:1-24mL)中的溶液中添加5-溴-嘧啶-2-甲腈(0.42g,2.282mmol,1.20eq)、Na2CO3(0.48g,4.528mmol)，并用氮气脱气15分钟，接着添加四(三苯基膦)钯(0)(0.132g,0.114mmol)，将反应混合物加热80℃，持续16小时。真空蒸发溶剂得到粗产物，将其通过柱色谱纯化(用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物(0.45g):1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)1.43(S,9H),1.51(S,3H),1.63(S,3H),3.85-3.92(m,1H),4.47-4.59(m,1H),4.76-4.96(m,1H),5.17(d,1H,J＝7.16),7.67(d,2H,J＝8.24Hz),7.96(d,2H,J＝8.24Hz),9.40(S,2H)。m/z M-H 410.8。
步骤4：制备5-[4-(2-氨基甲基-嘧啶-5-基)-苯基]-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯
将实施例12-步骤3的产物(0.4g,0.97mmol,1.0eq)于甲醇(20mL)中的溶液用氮气脱气15分钟，接着添加10％钯/炭(40mg,10％w/w)，在氢气氛下(1atm)于室温保持16小时。真空蒸发溶剂得到粗产物，其通过柱色谱纯化(使用10-13％甲醇/CH2Cl2洗脱)，得到标题化合物(0.22g):1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)1.43(S,9H),1.51(S,3H),1.63(S,3H),3.85-3.90(m,1H),3.96(S,2H),4.47-4.58(m,1H),4.8-4.9(m,2H),5.14(d,1H,J＝7.16Hz),7.62(d,2H,J＝8.2Hz),7.83(d,2H,J＝8.08Hz),9.11(S,2H)。m/zM+H 417.1。
步骤5：制备4-氟甲基-5-{4-[2-(甲磺酰基氨基-甲基)-嘧啶-5-基]-苯基}-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯
将实施例12-步骤4的产物(0.1g,0.240mmol,1.0eq)于CH2Cl2(10mL)中的溶液冷却至0℃，添加三乙胺(0.048g,0.48mmol)，接着添加甲磺酰氯(0.041g,0.36mmol)，在室温搅拌2小时。真空蒸发溶剂得到粗产物，将其通过柱色谱纯化(用30％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物(80mg)。m/z M+H 495.1。
步骤6：制备N-{5-[4-(2-氨基-3-氟-1-羟基-丙基)-苯基]-嘧啶-2-基甲基}-甲磺酰胺
向实施例12-步骤5的产物(0.08g,0.16mmol,1.0eq)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.3mL,3.91mmol)，在室温搅拌2小时。真空蒸发溶剂，得到粗产物，其为标题化合物(60mg)。m/z M+H 354.9。
步骤7：制备2,2-二氯-N-(1-氟甲基-2-羟基-2-{4-[2-(甲磺酰基氨基-甲基)-嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺
向实施例12-步骤6的产物(0.06g,0.169mmol,1.0eq)于甲醇(1.1mL)中的溶液中添加三乙胺(0.034g,0.33mmol,2.0eq)和二氯乙酸乙酯(0.053g,0.33.mmol,2.0eq)，将反应混合物在室温搅拌24小时。真空蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过柱色谱纯化(用5％甲醇/CH2Cl2洗脱)，得到标题化合物(0.012g)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)2.97(S,3H),4.28-4.30(m,1H),4.32-4.36(m,0.5H),4.43(S,2H),4.56-4.60(m,0.5H),4.68-4.71(m,0.5H),4.92(m,1H),6.03(d,1H,J＝4.16Hz),6.52(S,1H),7.50(d,2H,J＝8.16Hz),7.68(t,1H,J＝5.76Hz),7.78(d,2H,J＝8.24Hz),8.65(d,1H,J＝8.72Hz),9.13(S,2H)。m/z M+H 464.8。
实施例13：制备2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-(((R)-5-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
按照实施例9-步骤2的一般步骤并作非关键性的变化，但使用(R)-3-(5-溴-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-噁唑烷-2-酮和2,2-二氯-N-[(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-(4-三甲基-锡烷基-苯基)-乙基]-乙酰胺，得到标题化合物(21mg):1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)1.33(d,3H,J＝6.24Hz),3.13-3.17(m,1H),3.69(t,1H,J＝8.4Hz),4.21-4.23(m,1.5H),4.27-4.29(m,1H),4.39-4.43(m,1H),4.48(d,2H,J＝4.96Hz),4.56-4.58(m,1H),4.68-4.70(m,2H),4.90(m,1H),6.0(S,1H),6.5(S,1H),7.39(d,1H,J＝8.04Hz),7.47(d,2H,J＝8.24Hz),7.68(d,2H,J＝8.24Hz),8.09(dd,1H,J1＝2.32Hz,J2＝8.16Hz),8.65(d,1H,J＝8.92Hz),8.84(d,1H,J＝2.12Hz)。LC-Ms(m/z)：[M-H]468.0。
实施例14：制备(1R,2S)-氟磷酸氢-2-(2,2-二氟乙酰胺基)-3-氟-1-(4-(6-(甲基磺酰胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)丙基酯(hydrogenphosphorofluoridate)
步骤1：制备(1R,2S)-二苯基磷酸-2-(2,2-二氟乙酰胺基)-3-氟-1-(4-(6-(甲基磺酰胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)丙基酯
向实施例16步骤4的产物(1.0g,2.3mmol)于吡啶(2mL)和CHCl3(2mL)中的浆液中加入二甲基氨基吡啶(215mg,1.74mmol)。将该浆液用冰浴冷却，滴加氯膦酸二苯基酯(1.04mL,4.87mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌2.5小时。将反应混合物用CH2Cl2稀释，倾倒至饱和碳酸氢钠(10mL)中。分离有机相，水相使用CH2Cl2反萃取。合并有机物，用柠檬酸洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物(1.57g):1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:2.95(3H,s),4.10-4.30(1H,dd),4.38-4.70(4H,m),5.62-5.83(1H,t),5.76-5.85(1H,m),5.95(1H,bs),6.97(2H,d),7.70-7.26(7H,m),7.27-7.33(1H,m),7.37(2H,t),7.45-7.59(4H,m),7.88-8.07(1H,dd),8.68-8.83(1H,m)。m/zM+H 664.2。
步骤2：制备(1R,2S)-氟磷酸氢-2-(2,2-二氟乙酰胺基)-3-氟-1-(4-(6-(甲基磺酰胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)丙基酯
向实施例14步骤1的产物(200mg,0.3mmol)于四氢呋喃(1.2mL)中的溶液中添加四丁基磷酸铵(102mg,0.39mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时。溶剂蒸发并将残余物通过反相色谱纯化，得到标题化合物(19mg):1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:2.95(3H,s),4.25-4.46(4H,m),4.58-4.74(1H,m),5.34-5.52(1H,m),5.97-6.35(1H,t),7.43-7.52(2H,m),7.54-7.66(1H,d),7.69-7.80(3H,m),8.10-8.28(1H,m),8.83-8.90(1H,m),9.15-9.24(1H,m)。m/z M+1514.1。
实施例15：制备2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-(甲基磺酰胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
按照实施例14的一般步骤并作非关键性的变化，但在步骤2中使用三氟乙酸酐，得到标题化合物:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)2.95(S,3H),4.30-4.45(m,1.5H),4.32(m,2H),4.50-4.60(m,1.5H),4.65-4.70(m,1H),4.89(m,1H),5.85(m,1H),7.46(d,2H,J＝8.08Hz),7.55(d,1H,J＝8.08Hz),7.65-7.75(m,3H),8.11(m,1H),8.84(S,1H),9.48(m,1H)。m/z(CI)M+H 450。
实施例16：制备2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-(甲基磺酰胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
步骤1：制备N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
按照实施例3的一般步骤并作非关键性的变化，但使用商购的(5-溴吡啶-2-基)甲胺，得到标题化合物(1.95g):m/z(CI)M+H 266。
步骤2：制备2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-碘苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
按照实施例1-步骤2的一般步骤并作非关键性的变化，但使用二氟乙酸乙酯和(1R,2S)-2-氨基-3-氟-1-(4-碘苯基)丙烷-1-醇，得到标题化合物(18.3g):1H NMR(400MHz,CDCl3)7.72(2H,d),7.13(2H,d),6.78(1H,d),5.85(1H,t),5.06(1H,s),4.67-4.28(3H,m),2.58(1H,s)。
步骤3：制备2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(三甲基锡烷基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
将六甲基二锡(9.9g,29.9mmol)加至实施例17-步骤2的产物(10.6g,28.5mmol)、二氯双(三苯基-膦)钯(490mg,0.68mmol)于二噁烷(143mL)中的脱氧溶液中，并将混合物加热至80℃，持续1小时。冷却至室温后，混合物利用柱层析纯化(用纯净庚烷至纯净乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物(9.3g):1H NMR(400MHz,CDCl3)7.27(2H,d),7.09(2H,d),6.59(1H,d),5.62(1H,t),4.81-4.79(1H,t),4.44-4.08(3H,m),2.20(1H,d),0.14-0.00(9H,m)。
步骤4：制备2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-(甲基磺酰胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
按照实施例9-步骤2的一般步骤并作非关键性的变化，但使用实施例17-步骤1和实施例17-步骤3的产物，得到标题化合物(200mg):1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.86-8.83(2H,m),8.13(1H,d),7.74-7.69(3H,m),7.55(1H,d),7.49(2H,d),6.23(1H,t),5.91(1H,d),4.91(1H,t),4.70-4.56(1H,m),4.47-4.29(4H,m),2.97(3H,s)。m/z(CI)M+H 431。
实施例17：制备2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-(4-(5-氟-6-(甲基磺酰胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)-1-羟基丙烷-2-基)乙酰胺
步骤1：制备(4S,5R)-5-(4-(6-氰基-5-氟吡啶-3-基)苯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯
向商购的5-溴-3-氟吡啶-2-甲腈(800mg,3.98mmol)于1,4-二噁烷:水(32:8mL)中的溶液中添加实施例12-步骤2的产物(1730mg,3.98mmol)和Cs2CO3(2800mg,8.6mmol)，将得到的溶液用氮气鼓泡30分钟。向该反应混合物中添加Pd(PPh3)4(460mg,0.4mmol)，并将得到的反应混合物加热至90℃，持续3小时。将得到的反应混合物冷却，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩，用柱层析在硅胶上纯化(使用乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱)，得到标题化合物:1H NMR(400MHz,CDCl3)1.52(S,9H),1.63(S,3H),1.75(S,3H),3.80-4.00(m,1H),4.40-4.60(m,1H),4.7-5.2(m,1H),5.22(d,1H,J＝7.33Hz),7.65(S,4H),7.78(d,2H,J＝9.35Hz),8.80(S,1H)。m/z(CI)M+H 430。
步骤2：制备(4S,5R)-5-(4-(5-氟-6-(甲基-磺酰胺基-甲基)吡啶-3-基)苯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯
在5℃,将于甲醇(25mL)中的(4S,5R)-5-(4-(6-氰基-5-氟吡啶-3-基)苯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯(1440mg,3.4mmol)用NiCl2(80mg,0.34mmol)处理，然后分批添加硼氢化钠(380mg,10mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，浓缩以除去甲醇，用碳酸氢钠水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至油状物。将该油状物溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至5℃并用二异丙基乙基胺(0.88mL,5.0mmol)和甲磺酰氯(0.30mL,3.7mmol)处理，在室温搅拌2小时。浓缩混合物并在硅胶上进行层析(使用乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱)，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)1.53(S,9H),1.63(S,3H),1.75(S,3H),3.80-4.00(m,1H),4.40-4.50(m,0.5H),4.55-4.65(m,2.5H),5.22(d,1H,J＝7.33Hz),5.72(bS,1H),7.60-7.70(m,5H),8.63(S,1H)。m/z(CI)M+H 512。
步骤3：制备2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-(4-(5-氟-6-(甲基磺酰胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)-1-羟基丙烷-2-基)乙酰胺
将(4S,5R)-5-(4-(5-氟-6-(甲基磺酰胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯(890mg,1.74mmol)溶于CH2Cl2(20mL)中，冷却至5℃，使用三氟乙酸(4mL)处理，在室温搅拌1h，使用甲苯稀释，浓缩至油状物。将该油状物用碳酸氢钠水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩至油状物。将该油状物溶于甲醇(8mL)中并用二异丙基乙基胺(0.455mL,2.6mmol)和二氯乙酸甲酯(305mg,2.1mmol)处理，在60℃搅拌18小时，然后冷却，在硅胶上进行层析(用乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱)，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)2.94(S,3H),4.15-4.45(m,4H),4.55-4.75(m,1H),4.92(t,1H,J＝3.54Hz),),6.01(d,1H,J＝4.29Hz),6.52(S,1H),7.49(d,2H,J＝8.08Hz),7.59(t,1H,J＝5.94Hz),7.77(d,2H,J＝8.34Hz),8.07(m,1H),8.63(d,2H,J＝8.84Hz),8.77(S,1H)。m/z(CI)M+H 465。
实施例18：制备2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氯-1-(4-(5-氟-6-(甲基磺酰胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)-1-羟基丙烷-2-基)乙酰胺
步骤1：制备(4S,5R)-5-(4-(6-氰基-5-氯吡啶-3-基)苯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯
按照实施例17步骤1的一般步骤并作非关键性的变化，但使用实施例12-步骤2的产物和商购的5-溴-3-氯吡啶-2-甲腈，得到标题化合物.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.52(S,9H),1.63(S,3H),1.75(S,3H),3.80-4.00(m,1H),4.40-4.60(m,1H),4.7-5.2(m,1H),5.22(d,1H,J＝7.33Hz),7.64(S,4H),8.04(d,2H,J＝2.02Hz),8.84(d,2H,J＝2.02Hz)。m/z(CI)M+H 446。
步骤2：制备(4S,5R)-5-(4-(5-氯-6-(甲基-磺酰胺基-甲基)吡啶-3-基)苯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯
按照实施例17步骤2的一般步骤并作非关键性的变化，但使用步骤1-实施例19的产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.53(S,9H),1.63(S,3H),1.75(S,3H),3.02(S,3H),3.80-4.00(m,1H),4.40-4.50(m,0.5H),4.55-4.65(m,2.5H),5.21(d,1H,J＝7.33Hz),5.97(bS,1H),7.61(S,5H),7.61(S,1H),8.70(S,1H)。m/z(CI)M+H 528。
步骤3：制备2,2-二氯-N-((1R,2S)-1-(4-(5-氯-6-(甲基磺酰胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)乙酰胺
按照实施例17步骤3的一般步骤并作非关键性的变化，但使用步骤2-实施例19的产物，得到标题化合物:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)2.96(S,3H),4.15-4.35(m,1.5H),4.35-4.55(m,2.5H),4.55-4.75(m,1H),4.92(7,1H,J＝3.41Hz),6.01(d,1H,J＝4.04Hz),6.52(m,1H),6.53(S,1H),7.45-7.60(m,3H),7.77(d,1H,J＝8.34Hz),8.26(d,2H,J＝1.77Hz),8.63(d,2H,J＝8.84Hz),8.77(d,1H,J＝1.77Hz)。m/z(CI)M+H 498。
实施例19：制备2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(5-(甲基磺酰胺基甲基)吡嗪-2-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
步骤1：制备(4S,5R)-5-(4-(5-氰基吡嗪-2-基)苯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯
按照实施例17步骤1的一般步骤并作非关键性的变化，但使用实施例12-步骤2的产物和商购的5-溴吡嗪-2-甲腈，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)1.52(S,9H),1.63(S,3H),1.75(S,3H),3.80-4.00(m,1H),4.40-4.60(m,1H),5.23(d,1H,J＝7.33Hz),7.66(d,2H,J＝8.34Hz),8.14(d,2H,J＝8.34Hz),8.97(d,1H),9.16(S,1H)。m/z(CI)M+H 413。
步骤2：制备(4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(5-(甲基磺酰胺基甲基)吡嗪-2-基)苯基)噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯
按照实施例17步骤2的一般步骤并作非关键性的变化，但使用步骤1-实施例20的产物，得到标题化合物:1H NMR(400MHz,CDCl3)1.52(S,9H),1.63(S,3H),1.75(S,3H),3.01(S,3H),3.80-4.00(m,1H),4.40-4.50(m,0.5H),4.50-4.60(m,2.5H),5.21(d,1H,J＝7.33Hz),5.61(m,1H),7.61(d,2H,J＝8.34Hz),8.05(d,2H,J＝8.34Hz),8.69(S,1H),98.98(S,1H).m/z(CI)M+H 495。
步骤3：制备2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(5-(甲基磺酰胺基甲基)吡嗪-2-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
按照实施例17步骤3的一般步骤并作非关键性的变化，但使用实施例20-步骤2的产物，得到标题化合物:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)2.99(S,3H),4.20-4.50(m,4H),4.50-4.75(m,1H),4.93(t,1H,J＝3.28Hz),6.04(d,1H,J＝4.29Hz),6.52(S,1H),7.51(d,1H,J＝8.34Hz),7.76(t,2H,J＝6.06Hz),8.10(d,2H,J＝8.34Hz),8.62(d,2H,J＝8.84Hz),8.73(S,1H),9.19(S,1H).m/z(CI)M-H 483。
实施例20：制备N-((1R,2S)-1-(4-(6-(氮杂环丁烷-1-基甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氯乙酰胺
步骤1：制备2,2-二氯-1-((4S,5R)-4-(氟甲基)-5-(4-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-基)乙酮
按照实施例1-步骤1的一般步骤并作非关键性的变化，但使用2,2-二氯-1-((4S,5R)-4-(氟甲基)-5-(4-碘苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-基)乙酮和(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)硼酸作为起始原料，得到标题化合物(800mg):m/z(CI)M-H 426.1。
步骤2：制备甲磺酸(5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氯乙酰基)-4-(氟-甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-5-基)苯基)吡啶-2-基)甲基酯
按照实施例3的一般步骤并作非关键性的变化，但使用实施例21-步骤1的产物，得到标题化合物(940mg):m/z(CI)M-H 504.1。
步骤3：制备N-((1R,2S)-1-(4-(6-(氮杂环丁烷-1-基甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氯乙酰胺
将二异丙基乙基胺(296μL,1.68mmol)添加至于二甲基甲酰胺(1mL)中的实施例20，步骤2的产物(50mg,0.11mmol)和氮杂环丁烷.HCl盐(146mg,1.12mmol)中，并将混合物加热至60℃，持续4小时。减压除去溶剂，将残余物溶于CH2Cl2(2mL)中。将混合物冷却至0℃，添加三氟乙酸(2mL)。1小时后，减压除去溶剂，并将粗产物利用反相HPLC纯化，得到标题化合物(10mg):m/z(CI)M-H 425.1。
实施例21：制备2,2-二氯-N-((1R,2S)-1-(4-(6-(乙基磺酰胺基-甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)乙酰胺
步骤1：制备N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺
向(5-溴吡啶-2-基)甲胺(250mg,1.34mmol)于CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加乙磺酰氯(95mg,0.74mmol)，接着添加三乙胺(0.3mL,2.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时。将反应混合物直接注射至12g硅胶柱上进行层析(用100％己烷至50:50乙酸乙酯:己烷洗脱)，得到标题化合物(158mg):m/z(CI)M+H 279+281。
步骤2：制备N-((5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氯乙酰基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-5-基)苯基)吡啶-2-基)甲基)-乙磺酰胺
将2,2-二氯-1-((4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(三甲基锡烷基)-苯基)-噁唑烷-3-基)乙酮(281mg,0.66mmol)和N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(155mg,0.56mmol)溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(40mL)中并用氮气吹洗。添加Pd2(dba)3(51mg,0.055mmol)和三-2-呋喃基膦(27mg,0.11mmol)；将得到的混合物加热至80℃，持续18小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，在真空下浓缩。粗制物进行层析(24g Redi-Sep柱)(用100％己烷至90:10乙酸乙酯:己烷洗脱)，得到标题化合物(125mg):m/z(CI)M+H 518。
步骤3：制备2,2-二氯-N-((1R,2S)-1-(4-(6-(乙基磺酰胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)乙酰胺
按照实施例2-步骤2的一般步骤并作非关键性的变化，但使用步骤2-实施例21的产物，得到标题化合物(23mg):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.19(t,3H),3.04,(q,2H),4.22-4.32(m,3.5H),4.40-4.44(m,0.5H),4.56-4.60(m,0.5H),4.68-4.72(m,0.5H),4.91(t,1H),5.98(d,1H),6.53(S,1H),7.46-7.54(m,3H),7.68-7.73(m,3H),8.10(dd,1H),8.62(d,1H),8.82(d,1H)；m/z(CI)478[M+H]。
实施例22：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-((2-甲基丙基磺酰胺基)甲基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
步骤1：制备(4S,5R)-4-(氟甲基)-5-(4-碘苯基)-2,2-二甲基噁唑烷
将丙酮(150mL)添加至商购的(1R,2S)-2-氨基-3-氟-1-(4-碘苯基)丙烷-1-醇(15.0g,50.8mmol)中。在室温搅拌过夜后，减压除去溶剂，得到标题化合物(17.6g):m/z(CI)M+H 335。
步骤2：制备2,2-二氟-1-((4S,5R)-4-(氟甲基)-5-(4-碘苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-基)乙酮
在0℃，向实施例8步骤2的产物(3.0g,8.9mmol)于CH2Cl2(50mL)中搅拌溶液中添加三乙胺(6.2mL,44.8mmol)，接着滴加二氟乙酰氯(2.2mL,27.0mmol)。使反应混合物缓慢温热至室温。1小时后，将反应混合物用水(75mL)稀释，用CH2Cl2(2x 75mL)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥并真空下浓缩。粗制物进行层析(80g Redi-Sep柱)(用100％己烷至25:75EtOAc:己烷洗脱)，得到标题化合物(3.54g):m/z(CI)M+H 413.0。
步骤3：制备2,2-二氟-1-((4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)噁唑烷-3-基)乙酮
向实施例8步骤3的产物(3.5g,8.4mmol)于二噁烷(100mL)中的溶液中添加双(频哪醇合)二硼烷(2.4g,9.3mmol)、乙酸钾(2.5g,25.4mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(300mg,0.4mmol)。将反应混合物在氮气氛中加热至90℃，持续22小时。将反应混合物冷却至室温，在真空下浓缩以除去二噁烷至体积为～50mL。将残余物用水(150mL)稀释，用CH2Cl2(2x 125mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，在真空下浓缩。粗制物通过层析纯化(120gRedi-Sep柱)(用100％己烷至25:75EtOAc:己烷洗脱)，得到标题化合物(2.06g):m/z(CI)M+H 413.2。
步骤4：制备(5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氟乙酰基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-5-基)苯基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
向实施例22步骤3的产物(1000mg,2.4mmol)于甲苯/乙醇(30:20mL)中的溶液中添加商购的(5-溴吡啶-2-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(695mg,2.42mmol)、碳酸氢钠(5mL饱和溶液)和Pd(dppf)2Cl2(90mg,0.12mmol)。将反应混合物在搅拌下加热至80℃，保持4小时。冷却反应混合物，用水稀释。将内容物用乙酸乙酯(2x 75mL)萃取，干燥(Na2SO4)合并的有机相，在真空下浓缩。对粗制物进行层析(80g Redi-Sep柱)(用100％己烷至90:10乙酸乙酯:己烷洗脱)，得到标题化合物(912mg):m/z(CI)M+H 494。
步骤5：制备1-((4S,5R)-5-(4-(6-(氨基甲基)吡啶-3-基)苯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-基)-2,2-二氟乙酮
在0℃，向(5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氟乙酰基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-5-基)苯基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(970mg,4.5mmol)于CH2Cl2(25mL)中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(460μL,3.9mmol)，接着添加叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯(700μL,2.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。再添加二甲基吡啶(230μL,1.9mmol)和叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯(350μL,1.4mmol)，将内容物加热至35℃，持续1小时。添加饱和NH4Cl并将反应混合物搅拌15分钟。内容物用CH2Cl2稀释，分离。将有机相用饱和NH4Cl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空下浓缩。将粗产物硅基氨基甲酸酯溶于四氢呋喃(20mL)中，添加四丁基氟化铵(0.6mL,2.0mmol)并搅拌20分钟。添加饱和NH4Cl并将内容物用乙酸乙酯萃取。有机相依次用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到标题化合物(123mg):m/z(CI)M+H 394。
步骤6：制备2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-((2-甲基丙基磺酰胺基)甲基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
在0℃，向1-((4S,5R)-5-(4-(6-(氨基甲基)吡啶-3-基)苯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-基)-2,2-二氟乙酮(80mg,0.2mmol)于CH2Cl2(15mL)中的溶液中添加三乙胺(80μL,0.5mmol)，接着添加异丁基磺酰氯(29mg,0.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，接着，添加三氟乙酸(1mL)，将反应混合物在室温再搅拌1小时。添加甲苯(20mL)并真空浓缩反应混合物。粗反应混合物利用反相层析纯化,用饱和NaHCO3使其游离碱化，使用乙酸乙酯萃取，在真空下浓缩，得到标题化合物(17mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.99(d,6H),2.05-2.11(m,1H),2.94(d,2H),4.28-4.36(m,3.5H),4.41-4.45(m,0.5H),4.52-4.58(m,0.5H),4.65-4.68(m,0.5H),4.89(m,1H),5.90(d,1H),6.21(t,1H),7.47(d,2H),7.54(d,1H),7.69-7.74(m,3H),8.12(dd,1H),8.81-8.83(m,2H)；m/z(CI)474[M+H]。
实施例23：制备(5-(4-((1R,2S)-2-(2,2-二氟乙酰胺基)-3-氟-1-羟基丙基)苯基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酸甲基酯
按照实施例22-步骤3的一般步骤并作非关键性的变化，但使用氯甲酸甲基酯，得到标题化合物(21mg):m/z(CI)M+H 412。
实施例24：制备N-((1R,2S)-1-(4-(6(环丙烷磺酰胺基-甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺
按照实施例22-步骤3的一般步骤并作非关键性的变化，但使用环丙烷磺酰氯，得到标题化合物(27mg):m/z(CI)M+H 458。
实施例25：制备2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-((2-甲氧基乙基磺酰胺基)甲基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
按照实施例22-步骤3的一般步骤并作非关键性的变化，但使用2-甲氧基乙烷磺酰氯，得到标题化合物(27mg):m/z(CI)M+H 476。
实施例26：制备N-((5-(4-((1R,2S)-2-(2,2-二氟乙酰胺基)-3-氟-1-羟基丙基)苯基)吡啶-2-基)甲基)环丙烷甲酰胺
按照实施例22-步骤3的一般步骤并作非关键性的变化，但使用环丙烷甲酰氯，得到标题化合物(21mg):m/z(CI)M+H 422。
实施例27：制备2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-((甲基磺酰基甲基磺酰胺基)甲基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
按照实施例22-步骤3的一般步骤并作非关键性的变化，但使用甲基磺酰基甲磺酰氯，得到标题化合物(14mg):m/z(CI)M+H 510。
实施例28：制备2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-((氨基磺酰基氨基)甲基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
按照实施例22-步骤3的一般步骤并作非关键性的变化，但使用氨基磺酰氯，得到标题化合物(12mg):m/z(CI)M+H 433。
实施例29：制备N-((1R,2S)-1-(4-(6-(氨基甲基)吡啶-3-基)-苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺
按照实施例22的一般步骤并作非关键性的变化，得到标题化合物(27mg):m/z(CI)M+H 354。
实施例30：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-((2,2,2-三氟乙基磺酰胺基)甲基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
按照实施例22-步骤3的一般步骤并作非关键性的变化，但使用2,2,2-三氟乙烷磺酰氯，得到标题化合物(21mg):m/z(CI)M+H 500。
实施例31：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-((三氟甲基磺酰胺基)甲基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
按照实施例22-步骤3的一般步骤并作非关键性的变化，但使用三氟甲磺酰氯，得到标题化合物(13mg):m/z(CI)M+H 486。
实施例32：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-磺酰胺基)甲基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
按照实施例22-步骤3的一般步骤并作非关键性的变化，但使用四氢-2H-吡喃-4-磺酰氯，得到标题化合物(43mg):m/z(CI)M+H 502。
实施例33：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-((1-甲基乙基磺酰胺基)甲基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
按照实施例22-步骤3的一般步骤并作非关键性的变化，但使用丙烷-2-磺酰氯，得到标题化合物(11mg):m/z(CI)M+H 460。
实施例34：N-((1R,2S)-1-(4-(6-((氰基甲基磺酰胺基)甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺
按照实施例22-步骤3的一般步骤并作非关键性的变化，但使用氰基甲磺酰氯，得到标题化合物(24mg):m/z(CI)M+H 457。
实施例35：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-((3-甲基脲基)甲基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
按照实施例22-步骤3的一般步骤并作非关键性的变化，但使用甲基异氰酸酯，得到标题化合物(14mg):m/z(CI)M+H 411。
实施例36：N-((1R,2S)-1-(4-(6-((3-乙基脲基)甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺
按照实施例22-步骤3的一般步骤并作非关键性的变化，但使用异氰酸乙基酯，得到标题化合物(18mg):m/z(CI)M+H 425。
实施例37：N-((1R,2S)-1-(4-(6-((二氟甲基磺酰胺基)甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺
按照实施例22-步骤3的一般步骤并作非关键性的变化，但使用二氟甲磺酰氯，得到标题化合物(6mg):m/z(CI)M+H 468。
实施例38：制备N-((1R,2S)-1-(4-(6-(乙基磺酰胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺
步骤1：制备N-((5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氟乙酰基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-5-基)苯基)吡啶-2-基)甲基)-乙磺酰胺
按照实施例22-步骤1的一般步骤并作非关键性的变化，但使用实施例21，步骤1的产物，得到标题化合物(660mg):m/z(CI)M+H 486。
步骤2：N-((1R,2S)-1-(4-(6-(乙基磺酰胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺
按照实施例2-步骤2的一般步骤并作非关键性的变化，但使用实施例38-步骤1的产物，得到标题化合物(157mg):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.20(t,3H),3.03(q,2H),4.28-4.36(m,3.5H),4.41-4.45(m,0.5H),4.52-4.58(m,0.5H),4.65-4.68(m,0.5H),4.89(t,1H),5.90(d,1H),6.21(t,1H),7.47(d,2H),7.54(d,1H),7.70-7.73(m,3H),8.11(dd,1H),8.81-8.83(m,2H)；m/z(CI)446[M+H]。
实施例39：制备2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-(4-(6-((氟-甲基磺酰胺基)甲基)吡啶-3-基)苯基)-1-羟基丙烷-2-基)乙酰胺
步骤1：制备N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-1-氟甲磺酰胺
按照实施例21-步骤1的一般步骤并作非关键性的变化，但使用氟甲磺酰氯，得到标题化合物(245mg):m/z(CI)M+H 283+285。
步骤2：制备N-((5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氟乙酰基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-5-基)苯基)吡啶-2-基)甲基)-1-氟甲磺酰胺
按照实施例22-步骤1的一般步骤，并作非关键性的变化，但使用N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-1-氟甲磺酰胺，得到标题化合物(175mg):m/z(CI)
步骤3：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-(4-(6-((氟甲基磺酰胺基)甲基)吡啶-3-基)苯基)-1-羟基丙烷-2-基)乙酰胺
按照实施例2-步骤2的一般步骤并作非关键性的变化，但使用实施例39-步骤2的产物，得到标题化合物(43mg):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.29-4.37(m,3.5H),4.41-4.45(m,0.5H),4.52-4.58(m,0.5H),4.65-4.69(m,0.5H),4.89(t,1H),5.43(d,2H),5.90(d,1H),6.21(t,1H),7.47(d,2H),7.52(d,1H),7.71(d,2H),8.12(dd,1H)8.45(t,1H),8.81-8.85(m,2H)；m/z(CI)450[M+H]。
实施例40：N-((1R,2S)-1-(4-(6-(2-氨基丙烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺
步骤1：制备2-(5-溴吡啶-2-基)丙烷-2-胺
向100mL圆底烧瓶(加有40mL无水四氢呋喃)中添加CeCl3(5g,20.28mmol)。得到的悬浮液在室温搅拌18小时。将混合物冷却至-78℃，滴加甲基锂溶液(12.7mL,1.6M)，在-78℃搅拌30分钟。添加5-溴-2-氰基吡啶(1.2g,6.8mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液，将反应混合物在-78℃搅拌4小时，然后升至0℃。添加饱和NH4Cl，使反应混合物在搅拌下升至室温。添加乙酸乙酯(100mL)，分离有机相，干燥(Na2SO4)，在真空下浓缩，得到标题化合物(805mg):m/z(CI)M+H 215+217。
步骤2：制备2-(5-溴吡啶-2-基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁基酯
向2-(5-溴吡啶-2-基)丙烷-2-胺(800mg,3.7mmol)于CH2Cl2(25mL)中的溶液中添加一缩二碳酸二叔丁酯(830mg,3.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。内容物用NaHCO3(50mL)稀释，用CH2Cl2(50mL)萃取。干燥(Na2SO4)有机相并在真空下浓缩。粗制物进行层析(用100％己烷至35:65乙酸乙酯:己烷洗脱)，得到标题化合物(635mg):m/z(CI)M+H315+317。
步骤3：制备2-(5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氟乙酰基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-5-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例22-步骤1的一般步骤并作非关键性的变化，但使用2-(5-溴吡啶-2-基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁基酯，得到标题化合物(448mg):m/z(CI)M+H 522。
步骤4：N-((1R,2S)-1-(4-(6-(2-氨基丙烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺
按照实施例2-步骤2的一般步骤并作非关键性的变化，但使用步骤3-实施例40的产物，得到标题化合物(178mg):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.44(S,6H),4.29-4.37(m,1.5H),4.41-4.45(m,0.5H),4.54-4.58(m,0.5H),4.65-4.68(m,0.5H),4.88(t,1H),5.90(d,1H),6.21(t,1H),7.46(d,2H),7.68-7.73(m,3H),8.04(dd,1H),8.82-8.84(m,2H)；m/z(CI)382[M+H]。
实施例41：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(2-((甲基氨基)甲基)噻唑-5-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
步骤1：制备5-溴-2-((三异丙基硅基氧基)甲基)噻唑
向100mL圆底烧瓶中加入(5-溴噻唑-2-基)甲醇(2.5g,12.9mmol)、咪唑(1.75g,25.8mmol)、二甲基甲酰胺(25mL)和三异丙基氯硅烷(3.4mL,15.5mmol)。将反应混合物在氮气氛下在室温搅拌72小时。内容物用乙酸乙酯(150mL)稀释，并用0.5M盐酸(2x 100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空下浓缩，得到标题化合物(4.7g):m/z(CI)M+H350+352。
步骤2：制备2,2-二氟-1-((4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(2-((三异丙基硅基氧基)甲基)噻唑-5-基)苯基)噁唑烷-3-基)乙酮
按照实施例22-步骤1的一般步骤并作非关键性的变化，但使用5-溴-2-((三异丙基硅基氧基)甲基)噻唑，得到标题化合物(2.7g):m/z(CI)M+H 557。
步骤3：制备2,2-二氟-1-((4S,5R)-4-(氟甲基)-5-(4-(2-(羟基甲基)噻唑-5-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-基)乙酮
向2,2-二氟-1-((4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(2-((三异丙基硅基氧基)甲基)噻唑-5-基)苯基)噁唑烷-3-基)乙酮(2.6g,4.8mmol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵(5.2mL的1M溶液)。反应在室温搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机相并在真空下浓缩。对粗制物进行层析(用100％己烷至75:25乙酸乙酯:己烷洗脱)，得到标题化合物(1.8g):m/z(CI)M+H 401。
步骤4：制备2,2-二氟-1-((4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(2-((甲基氨基)甲基)噻唑-5-基)苯基)噁唑烷-3-基)乙酮
将甲磺酸酐(860mg,4.9mmol)添加至于CH2Cl2(35mL)中的2,2-二氟-1-((4S,5R)-4-(氟甲基)-5-(4-(2-(羟基甲基)噻唑-5-基)苯基)-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)乙酮(1.4g,3.5mmol)。添加吡啶(0.5mL,5.9mmol)，在室温搅拌1小时。将反应混合物用CH2Cl2(35mL)稀释，用水和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，在真空下浓缩。将该粗制甲磺酸酯溶于乙腈(10mL)中并转移至闪烁管中。添加二异丙基乙基胺(0.65mL,3.7mmol)和甲胺·HCl(130mg,1.9mmol)，将反应混合物加热至55℃，持续18小时。冷却反应混合物并用饱和NaHCO3(75mL)稀释。将反应混合物用CH2Cl2(2x 75mL)萃取并干燥(Na2SO4)合并的有机相，在真空下浓缩，得到标题化合物(475mg):m/z(CI)M+H 414。
步骤5：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(2-((甲基氨基)甲基)噻唑-5-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
按照实施例2-步骤2的一般步骤并作非关键性的变化，但使用实施例41-步骤4的产物，得到标题化合物(64mg):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.37(S,3H),2.78(m,1H),3.92(S,2H),4.26-4.35(m,1.5H),4.40-4.44(m,0.5H),4.53-4.56(m,0.5H),4.64-4.67(m,0.5H),4.85(t,1H),5.89(d,1H),6.19(t,1H),7.38(d,2H),7.59(d,2H),8.06(S,1H),8.80(d,1H)；m/z(CI)374[M+H]。
实施例42：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-(4-(2-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)噻唑-5-基)苯基)-1-羟基丙烷-2-基)乙酰胺
按照实施例41-步骤4-5的一般步骤并作非关键性的变化，但使用3-氟氮杂环丁烷，得到标题化合物(35mg):m/z(CI)M+H 418。
实施例43：N-((1R,2S)-1-(4-(2-((3-氰基氮杂环丁烷-1-基)甲基)噻唑-5-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺
按照实施例41-步骤4-5的一般步骤并作非关键性的变化，但使用3-氰基氮杂环丁烷，得到标题化合物(22mg):m/z(CI)M+H 425。
实施例44：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(2-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)噻唑-5-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
按照实施例41-步骤4-5的一般步骤并作非关键性的变化，但使用3-羟基氮杂环丁烷，得到标题化合物(18mg):m/z(CI)M+H 416。
实施例45：N-((1R,2S)-1-(4-(2-((环丙基氨基)甲基)噻唑-5-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺
按照实施例41-步骤4-5的一般步骤并作非关键性的变化，但使用环丙烷胺，得到标题化合物(23mg):m/z(CI)M+H 400。
实施例46：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(2-((2-羟基乙基氨基)甲基)噻唑-5-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
按照实施例41-步骤4-5的一般步骤并作非关键性的变化，但使用2-氨基乙醇，得到标题化合物(18mg):m/z(CI)M+H 404。
实施例47：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(2-(吗啉代甲基)噻唑-5-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
按照实施例41-步骤4-5的一般步骤并作非关键性的变化，但使用吗啉，得到标题化合物(37mg):m/z(CI)M+H 430。
实施例48：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-(4-(2-((2-氟乙基氨基)-甲基)噻唑-5-基)苯基)-1-羟基丙烷-2-基)乙酰胺
按照实施例41-步骤4-5的一般步骤并作非关键性的变化，但使用2-氟乙胺，得到标题化合物(28mg):m/z(CI)M+H 406。
实施例49：N-((1R,2S)-1-(4-(2-(1-氨基乙基)噻唑-5-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺
步骤1：N-(1-(5-溴噻唑-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
按照先前描述于WO2011053542(p 47-49)的步骤，但使用外消旋2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺，得到标题化合物(2.06g):m/z(CI)M+H 311+313。
步骤2：制备N-(1-(5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氟乙酰基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-5-基)苯基)噻唑-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
按照实施例22-步骤1的一般步骤并作非关键性的变化，但使用N-(1-(5-溴噻唑-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，得到标题化合物(323mg):m/z(CI)M+H 518。
步骤3：N-((1R,2S)-1-(4-(2-(1-氨基乙基)噻唑-5-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺
在0℃，向N-(1-(5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氟乙酰基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-5-基)苯基)噻唑-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(315mg,0.6mmol)于CH2Cl2(25mL)中的溶液中添加三氟乙酸(5mL)和5滴水。使反应混合物升至室温，搅拌1小时。添加甲苯(20mL)并将内容物在真空下浓缩。重复进行甲苯添加/浓缩，内容物在高真空下放置5分钟。将甲醇(25mL)添加至反应烧瓶中并将溶液于冰浴中冷却。添加HCl的甲醇溶液(4mL，1.25mL溶液)并使反应混合物在搅拌下升至室温。2小时后，将反应混合物在真空下浓缩至剩余～3mL溶剂，直接利用反相层析纯化(用95:5水/乙腈/0.1％三氟乙酸至95:5乙腈/水/0.1％三氟乙酸洗脱)。纯化的级分在真空下浓缩以除去乙腈。水相使用饱和NaHCO3(100mL)稀释，使用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机相，在真空下浓缩，得到标题化合物(93mg):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.39(d,3H),2.38(m,2H),4.18-4.33(m,2.5H),4.40-4.44(m,0.5H),4.52-4.56(m,0.5H),4.64-4.67(m,0.5H),4.85(t,1H),5.88(d,1H),6.19(t,1H),7.38(d,2H),7.58(d,2H),8.03(S,1H),8.80(d,1H)；m/z(CI)374[M+H]。
实施例49标题化合物的下列衍生物可以通过本领域中已知的方法(包括下面实施例95A的描述的方法)制备：
N-((1R,2S)-1-(4-(2-(1-氨基乙基)噻唑-5-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氯乙酰胺；
(1R,2S)-磷酸1-(4-(2-(1-氨基乙基)噻唑-5-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙酰胺基)-3-氟丙基酯氢钠；
(1R,2S)-磷酸二氢1-(4-(2-(1-氨基乙基)噻唑-5-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙酰胺基)-3-氟丙基酯；
(1R,2S)-磷酸1-(4-(2-(1-氨基乙基)噻唑-5-基)苯基)-2-(2,2-二氟乙酰胺基)-3-氟丙基酯氢钠；和
(1R,2S)-磷酸二氢1-(4-(2-(1-氨基乙基)噻唑-5-基)苯基)-2-(2,2-二氟乙酰胺基)-3-氟丙基酯。
实施例50：制备2,2-二氟-N-((1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-{4-[2-(甲磺酰基氨基-甲基)-苯并噻唑-5-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺
步骤1：制备5-溴-2-溴甲基-苯并噻唑
在室温，向5-溴-2-甲基-苯并噻唑(1.0g,4.385mmol)于CCl4(15mL)中的溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(1.1g,6.140mmol)和偶氮基二异丁腈(0.029g,0.175mmol)。将反应混合物加热至75℃，持续16小时。将反应混合物冷却至室温，过滤，真空蒸发溶剂，得到粗制物，然后将其通过快速层析纯化(用3.5％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液)，得到标题化合物(0.85g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:5.12(S,2H),7.68-7.71(dd,J1＝1.92Hz,J2＝8.76Hz,1H),7.95(d,J＝8.6Hz,1H),8.43(d,J＝1.92Hz,1H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝308.2。
步骤2：制备C-(5-溴-苯并噻唑-2-基)-甲基胺
在0℃，使氨气鼓泡通过5-溴-2-溴甲基-苯并噻唑(0.850g,2.768mmol)于甲醇(16mL)的溶液10分钟，然后在室温搅拌3小时。将反应混合物用硫酸镁干燥，过滤，真空下蒸发溶剂，将粗制物用正戊烷和己烷洗涤，得到标题化合物(0.78g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.52(S,2H),7.69-7.72(dd,J1＝1.96Hz,J2＝8.68Hz,1H),7.95(d,J＝8.64Hz,1H),8.46(d,J＝1.96Hz,1H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝245.0。
步骤3：制备N-(5-溴-苯并噻唑-2-基甲基)-甲磺酰胺
向C-(5-溴-苯并噻唑-2-基)-甲基胺(0.780g,3.209mmol)于CH2Cl2(12mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(1.2mL,8.024mmol)。在0℃，向上述溶液中滴加甲磺酰氯(0.5mL,6.419mmol)，然后在室温搅拌3小时。将反应混合物在真空浓缩，将粗制物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩并通过Combiflash纯化(用50％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液)，得到标题化合物(0.45g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.03(S,3H),4.60(d,J＝5.72Hz,2H),7.64-7.67(dd,J1＝1.88Hz,J2＝8.72Hz,1H),7.88(d,J＝8.68Hz,1H),8.21(t,J＝6Hz,1H),8.40(d,J＝1.88Hz,1H)。LC-MS(m/z)：[M-H]＝320.8。
步骤4：制备2,2-二氟-N-((1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-{4-[2-(甲磺酰基氨基-甲基)-苯并噻唑-5-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺
在室温，向N-(5-溴-苯并噻唑-2-基甲基)甲磺酰胺(0.21g,0.656mmol)和2,2-二氟-N-[(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-(4-三甲基锡烷基-苯基)-乙基]-乙酰胺(0.404g,0.984mmol)于N-甲基-2-吡咯烷酮(9mL)中的搅拌溶液中添加氯化锂(0.084g,1.968mmol)。将得到的反应混合物使用氮气脱气15分钟，然后添加Pd(PPh3)2Cl2(0.046g,0.065mmol)。将反应混合物加热至90℃，持续16小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，得到粗制物。通过快速柱层析纯化(用2.4％甲醇的CH2Cl2溶液作为洗脱液)，得到不纯的化合物。将该不纯的化合物再次通过制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(5mg)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:3.04(S,3H),4.26-4.33(m,1H),4.41-4.43(m,0.5H),4.44-4.50(m,0.5H),4.62(S,2H),4.65-4.68(m,0.5H),4.75-4.79(m,0.5H),4.87-4.88(m,1H),5.9(d,J＝4.56Hz,1H),6.20(d,J＝56.36Hz,1H),7.45(d,J＝8.24Hz,2H),7.63,(d,J＝8.16Hz,1H),7.73(d,J＝8.28Hz,2H).7.81(d,J1＝1.8Hz,J2＝8.52Hz,1H),8.42(d,J＝1.6Hz,1H),8.82-8.83(m,2H)。LC-Ms(m/z)：[M-H]＝485.8。
实施例51：制备2,2-二氟-N-[(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-(4-{6-[(甲磺酰基-甲氧基-氨基)-甲基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基]-乙酰胺
步骤1：制备5-溴-2-氯甲基-吡啶
在0℃，向(5-溴-吡啶-2-基)-甲醇(1g,5.319mmol)于CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中滴加亚硫酰氯(0.57mL,7.979mmol)，然后再搅拌4小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释并用CH2Cl2萃取。有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂并通过柱色谱纯化(用7％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液)，得到标题化合物(0.8g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.7(S,2H),7.53(d,8.36Hz,1H),8.09-8.11(dd,J1＝2.44Hz,J2＝8.23Hz,1H),8.69(d,J＝2.4Hz,1H),LC-MS(m/z)：[M+H]＝206.0。
步骤2：制备N-(5-溴-吡啶-2-基甲基)-O-甲基-羟胺
在室温，向5-溴-2-氯甲基-吡啶(2g,9.709mmol)于二甲基甲酰胺(30mL)中的搅拌溶液中添加甲氧基胺盐酸盐(0.973g,11.65mmol)和K2CO3(3.35g,24.27mmol)，然后加热至60℃，持续16小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂并通过Combiflash纯化(用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液)，得到标题化合物(0.6g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.36(S,3H),3.99(d,J＝5.88HZ,2H),7.10(t,1H),7.44-7.46(dd,J1＝8.32Hz,J2＝0.32Hz,1H),7.99-8.02(dd,J1＝2.44Hz,J2＝8.4Hz,1H),8.60-8.61(dd,J1＝2.4Hz,J2＝0.4Hz,1H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝217.1。
步骤3：制备N-(5-溴-吡啶-2-基甲基)-N-甲氧基-甲磺酰胺
在0℃，向N-(5-溴-吡啶-2-基甲基)-O-甲基-羟胺(0.6g,2.765mmol)于四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中添加双(三甲基甲硅基)-氨基钠(0.6g,3.318mmol)和甲磺酰氯(0.37g,3.318mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用饱和氯化铵溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂并通过快速层析纯化(用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液)，得到标题化合物(0.3g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.14(S,3H),3.47(S,3H),4.40(S,2H),7.50(d,J＝8.28Hz,1H),8.09-8.12(dd,J1＝2.8Hz,J2＝8.4Hz,1H),8.71(d,J＝2.36Hz,1H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝297.1。
步骤4：制备2,2-二氟-N-[(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-(4-{6-[(甲磺酰基-甲氧基-氨基)-甲基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基]-乙酰胺
向N-(5-溴-吡啶-2-基甲基)-N-甲氧基-甲磺酰胺(0.2g,0.678mmol)于N-甲基-2-吡咯烷酮(8mL)中的搅拌溶液中添加2,2-二氟-N-[(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-(4-三甲基锡烷基-苯基)乙基]-乙酰胺(0.27g,0.678mmol)。将反应混合物用氮气脱气15分钟，然后同时添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.06mg,0.068mmol)和三-呋喃-2-基膦(0.03g,0.136mmol)。将得到的反应混合物在80℃搅拌5小时。用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，通过Combi-flash纯化(用50％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液)，得到标题化合物(0.05g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.16(S,3H),3.49(S,3H),4.30-4.37(m,1.5H),4.41-4.46(m,0.5H),4.46(S,2H),4.54-4.56(m,0.5H),4.65-4.68(m,0.5H),4.89(m,1H),5.94(d,J＝4.2Hz,1H),6.20(t,J＝53.76Hz,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.59(d,J＝8.16Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),8.14-8.16(dd,J1＝2.32Hz,J2＝8.16Hz,1H),8.86(d,J＝8.72Hz,1H),8.91(d,J＝2.08Hz,1H)。LCMS(m/z)：[M+H]＝461.9。
实施例52：制备2,2-二氟-N-[(1R,2R)-1-氟甲基-2-(4-{6-[(3-氟-丙基氨基)-甲基]-吡啶-3-基}-苯基)-2-羟基-乙基]-乙酰胺
步骤1：制备2,2-二氟-1-{(4S,5R)-4-氟甲基-5-[4-(6-羟基-甲基-吡啶-3-基)-苯基]-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基}-乙酮
在室温，向2,2-二氟-1-{(4S,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-噁唑烷-3-基}-乙酮(2.0g,4.843mmol)于甲苯(40mL)、乙醇(10mL)、水(10mL)和(5-溴-吡啶-2-基)-甲醇(0.91g,4.843mmol)中的搅拌溶液中添加Na2CO3(1.54g,14.528mmol)。将得到的反应混合物用氮气脱气30分钟，然后添加Pd(PPh3)4(0.559g,0.484mmol)。反应混合物加热至90℃，持续6小时。真空蒸发溶剂，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，通过Combi-flash层析纯化(用80％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液)，得到标题化合物(0.67g):1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.53(S,3H),1.60(S,3H),4.54-4.58(m,0.5H),4.60(d,J＝5.84Hz,2H),4.66-4.72(m,1H),4.81-4.84(m,0.5H),4.90-4.94(m,1H),5.26(d,J＝3.72Hz,1H),5.48(t,J＝5.8Hz,1H),6.64(t,J＝52.4Hz,1H),7.55-7.64(m,3H),7.78(d,J＝8.2Hz,2H),8.09-8.12(dd,J＝2.32Hz,J＝8.16Hz,1H),8.81(d,2.04Hz,1H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝395.0。
步骤2：制备甲磺酸5-{4-[(4S,5R)-3-(2,2-二氟-乙酰基)-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-5-基]-苯基}-吡啶-2-基甲基酯
在0℃，向2,2-二氟-1-{(4S,5R)-4-氟甲基-5-[4-(6-羟基甲基-吡啶-3-基)-苯基]-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基}-乙酮(1.1g,2.792mmol)于CH2Cl2(50mL)中的溶液中添加三乙胺(0.564g,5.584mmol)，接着添加甲磺酰氯(0.365g,3.071mmol)，然后在0℃搅拌30分钟。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂并通过Combi-flash层析纯化(用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液)，得到标题化合物(0.875g)。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:1.53(S,3H),1.60(S,3H),3.30(S,3H),4.54-4.58(m,0.5H),4.60-4.70(m,1H),4.82-4.83(m,0.5H),4.90-4.94(m,1H),5.28(d,J＝3.68Hz,1H),5.36(S,2H),6.64(t,J＝52.4Hz,1H),7.61-7.64(m,3H),7.82(d,J＝8.08Hz,2H),8.19-8.21(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.16Hz,1H),8.94(d,2.2Hz,1H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝473.2。
步骤3：制备2,2-二氟-1-[(4S,5R)-4-氟甲基-5-(4-{6-[(3-氟-丙基氨基)-甲基]-吡啶-3-基}-苯基)-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基]-乙酮
在室温，向3-氟-丙基胺盐酸盐(0.072g,0.636mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中添加二异丙基乙基胺(0.082mL,0.636mmol)。搅拌30分钟后，添加甲磺酸5-{4-[(4S,5R)-3-(2,2-二氟-乙酰基)-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-5-基]-苯基}-吡啶-2-基甲基酯(0.1g,0.211mmol)，然后将得到的混合物在室温搅拌过夜。减压下蒸发溶剂，粗制物通过Combi-flash层析纯化(用12％甲醇的CH2Cl2溶液作为洗脱液)，得到标题化合物(0.093g)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.52(S,3H),1.60(S,3H),2.06-2.14(m,2H),3.57-3.60(m,2H),4.35(S,2H),4.49-4.51(m,1H),4.52-4.56(m,0.5H),4.57-4.63(m,1H),4.64-4.70(m,1H),4.83-4.86(m,0.5H),4.93-4.97(m,1H),5.28(d,J＝3.48Hz,1H),6.66(t,J＝52.3Hz,1H),7.61-7.65(m,3H),7.84(d,J＝8.2Hz,2H),8.21-8.23(dd,J1＝3.04Hz,J2＝8.16Hz,1H),8.97(d,J＝1.96Hz,1H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝454.1。
步骤4：制备2,2-二氟-N-[(1R,2R)-1-氟甲基-2-(4-{6-[(3-氟-丙基氨基)-甲基]-吡啶-3-基}-苯基)-2-羟基-乙基]-乙酰胺
在0℃，向2,2-二氟-1-[(4S,5R)-4-氟甲基-5-(4-{6-[(3-氟-丙基氨基)-甲基]-吡啶-3-基}-苯基)-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基]-乙酮(0.113g,0.249mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1.0mL)。将得到的反应混合物在室温搅拌5小时。减压下蒸发溶剂，粗残余物使用碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂并通过Combi-flash层析纯化(用15％甲醇的CH2Cl2溶液作为洗脱液)。得到的固体进一步用正戊烷和乙醚洗涤，得到标题化合物(0.034g)。1H-NMR(400MHz DMSO-d6)δ:1.84-1.93(m,2H),2.50-2.54(m,2H),2.76(bS,1H),3.99(bS,2H),4.29-4.31(m,1.5H),4.40-4.48(m,1.5H),4.54-4.60(m,1.5H),4.65-4.68(m,0.5H),4.87(bS,1H),5.92(d,J＝4.52Hz,1H),6.20(t,J＝53.64Hz,1H),7.46(d,J＝8.24Hz,2H),7.52(d,J＝8.12Hz,1H),7.70(d,J＝8.24Hz,2H),8.08-8.10(dd,J1＝2.36Hz,J2＝8.2Hz,1H),8.85(m,2H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝414.1。
实施例53：制备N-{(1R,2R)-2-[4-(6-二甲基氨基甲基-吡啶-3-基)-苯基]-1-氟甲基-2-羟基-乙基}-2,2-二氟-乙酰胺
步骤1：制备1-{(4S,5R)-5-[4-(6-二甲基氨基甲基-吡啶-3-基)-苯基]-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基}-2,2-二氟-乙酮
向二甲基胺(2.0M的四氢呋喃溶液)(0.31mL,0.028mmol)于四氢呋喃(5mL)中的搅拌溶液中添加甲磺酸5-{4-[(4R,5R)-3-(2,2-二氟-乙酰基)-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-5-基]-苯基}-吡啶-2-基甲基酯(0.1g,0.212mmol)，在室温搅拌过夜。真空蒸发溶剂，将粗制物通过Combi-flash层析纯化(用10％甲醇的CH2Cl2溶液作为洗脱液)，得到标题化合物(0.072g)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.53(S,3H),1.60(S,3H),2.21(S,6H),3.56(S,2H),4.56-4.58(m,0.5H),4.66-4.72(m,1H),4.80-4.84(m,0.5H),4.90-4.94(m,1H),5.26(d,J＝3.76Hz,1H),6.64(t,J＝52.36Hz,1H),7.50(d,J＝8.08Hz,1H),7.59(d,J＝8.08Hz,2H),7.78(d,J＝8.12Hz,2H),8.07-8.09(m,1H),8.81(S,1H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝422。
步骤2：制备N-{(1R,2R)-2-[4-(6-二甲基氨基甲基-吡啶-3-基)-苯基]-1-氟甲基-2-羟基-乙基}-2,2-二氟-乙酰胺
向1-{(4S,5R)-5-[4-(6-二甲基氨基甲基-吡啶-3-基)-苯基]-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基}-2,2-二氟-乙酮(0.070g,0.166mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1.0mL)。将得到的反应混合物在室温搅拌5小时，浓缩，得到粗产物，使用碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，通过Combi-flash层析纯化(用15％甲醇的CH2Cl2溶液作为洗脱液)。将得到的固体用正戊烷和乙醚洗涤，得到标题化合物(0.030g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.44(S,6H),3.90(bS,2H),4.28-4.30(m,1H),4.31-4.33(m,0.5H),4.41-4.45(m,0.5H),4.54-4.55(m,0.5H),4.65-4.68(m,0.5H),4.89(t,J＝4.0Hz,1H),5.93(d,J＝4.56Hz,1H),6.20(t,J＝53.76Hz,1H),7.47(d,J＝8.24Hz,2H),7.53(d,J＝8.16Hz,1H),7.72(d,J＝8.24Hz,2H),8.11-8.13(m,1H),8.84-8.87(m,2H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝382.1。
实施例54：制备N-{(1R,2R)-2-[4-(6-乙基氨基甲基-吡啶-3-基)-苯基]-1-氟甲基-2-羟基-乙基}-2,2-二氟-乙酰胺
步骤1：制备1-{(4S,5R)-5-[4-(6-乙基氨基甲基-吡啶-3-基)-苯基]-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基}-2,2-二氟-乙酮
在室温，向乙基胺(2.0M的四氢呋喃溶液；0.31mL,0.027mmol)于四氢呋喃(5mL)中的搅拌溶液中添加甲磺酸5-{4-[(4S,5R)-3-(2,2-二氟-乙酰基)-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-5-基]-苯基}-吡啶-2-基甲基酯(0.1g,0.212mmol)，然后搅拌过夜。溶剂在真空下蒸发，粗制物通过Combi-flash层析纯化(用10％甲醇的CH2Cl2溶液作为洗脱液)，得到标题化合物(0.062g)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.09(t,J＝7.12Hz,3H),1.52(S,3H),1.60(S,3H),2.66-2.71(q,2H),3.96(S,2H),4.51-4.56(m,0.5H),4.57-4.58(m,1H),4.59-4.69(m,0.5H),4.70-4.82(m,1H),5.27(d,J＝3.56Hz,1H),6.64(t,J＝52.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.12Hz,2H),7.79(d,J＝8.2Hz,2H),8.09-8.11(dd,J1＝2.28Hz,J2＝8.08Hz,1H),8.86(d,J＝2.08Hz,1H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝422。
步骤2：制备N-{(1R,2R)-2-[4-(6-乙基氨基甲基-吡啶-3-基)-苯基]-1-氟甲基-2-羟基-乙基}-2,2-二氟-乙酰胺
在室温，向1-{(4S,5R)-5-[4-(6-乙基氨基甲基-吡啶-3-基)-苯基]-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基}-2,2-二氟-乙酮(0.062g,0.147mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1.0mL)。将得到的反应混合物在室温搅拌5小时。真空蒸发溶剂得到粗产物，用碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，浓缩并通过Combi-flash层析纯化(用15％甲醇的CH2Cl2溶液作为洗脱液)。将得到的固体使用正戊烷和乙醚洗涤，在冷冻干燥仪中干燥后，得到标题化合物(0.035g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.16(t,J＝7.2Hz,3H),2.83-2.88(q,2H),4.14(S,2H),4.30-4.33(m,1.5H),4.41-4.45(m,0.5H),4.55-4.56(m,0.5H),4.65-4.68(m,0.5H),4.89(t,J＝4.08Hz,1H),5.93(d,J＝4.55Hz,1H),6.20(t,J＝53.76Hz,1H),7.47(d,J＝8.24Hz,2H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(d,J＝8.24Hz,2H),8.12-8.15(dd,J1＝2.32Hz,J2＝8.16Hz,1H),8.85(d,J＝8.8Hz,1H),8.90(d,J＝2.12Hz,1H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝382.1。
实施例55：制备N-{(1S,2R)-2-[4-(2-氨基甲基-噁唑-5-基)-苯基]-1-氟甲基-2-羟基-乙基}-2,2-二氯-乙酰胺
步骤1：制备2-(叔丁基-二甲基-硅基氧基甲基)-噁唑
在0℃，向噁唑-2-基-甲醇(1.0g,0.010mmol)于干燥四氢呋喃(15mL)中的溶液中添加咪唑(1.37g,0.020mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.97g,0.0131mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂并通过柱色谱纯化(用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到标题化合物(0.7g)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.09(S,6H),0.89(S,9H),4.75(S,2H),7.06(S,1H),7.62(S,1H)。LC-Ms(m/z)[M+H]＝214.2。
步骤2：制备5-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅基氧基甲基)-噁唑
在-78℃和在氮气氛下，向2-(叔丁基-二甲基-硅基氧基甲基)-噁唑)(0.35g,1.643mmol)于干燥四氢呋喃(8mL)中的溶液中滴加正丁基锂(0.26g,4.107mmol)，然后在-40℃搅拌2小时。将反应混合物再次冷却至-78℃，然后添加四溴化碳(1.36g,4.107mmol)，在室温搅拌14小时。将反应混合物使用饱和氯化铵溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，通过柱色谱纯化(用2％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到粗标题化合物(0.18g)，将其不经纯化即用作在下一步骤中。LC-MS(m/z)：[M+H]＝294.2。
步骤3：制备(5-溴-噁唑-2-基)-甲醇
在0℃，将5-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅基氧基甲基)-噁唑(0.05g,0.171mmol)于甲醇(1.0mL)中的溶液用过量的氯化氢气体吹洗30分钟。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后真空浓缩，得到标题化合物(0.03g)，将其不经纯化即用在下一反应中。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.83(bS,1H),4.47(S,2H),7.26(S,1H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝180.1。
步骤4：制备5-溴-2-溴甲基-噁唑
在0℃，向(5-溴-噁唑-2-基)-甲醇(0.15g,0.842mmol)于干燥CH2Cl2(6.0mL)中的搅拌溶液中添加四溴化碳(0.38g,1.011mmol)和三苯基膦(0.24g,0.962mmol)，然后在室温搅拌2小时。将反应混合物在真空浓缩，粗制物通过柱色谱纯化(用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到标题化合物(0.05g)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.42(S,2H),6.99(S,1H)。LC-Ms(m/z)[M+H]240.86。
步骤5：制备C-(5-溴-噁唑-2-基)-甲基胺
在室温，向氨的甲醇溶液(4.0mL)[通过在室温将过量的氨气吹入到甲醇中15分钟来制备]中添加5-溴-2-溴甲基-噁唑(0.05g,0.207mmol)，然后在室温搅拌14小时。将反应混合物在真空下浓缩，得到标题化合物，其为盐酸盐(0.052g)，将其不经纯化即用在下一步骤中。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.11(S,2H),7.04(bS,3H),7.36(S,1H).LC-Ms(m/z)：[M+H]＝178.9。
步骤6：制备5-溴-噁唑-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
在0℃，向C-(5-溴-噁唑-2-基)-甲基胺(0.12g,0.468mmol)于二噁烷:水1:1(4.0mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(0.129g,0.937mmol)，接着添加一缩二碳酸二叔丁酯(0.112g,0.515mmol)，然后在室温搅拌2小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂并通过柱色谱纯化(用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到标题化合物(0.52g)，将其不经纯化即用在下一步骤中。LC-MS(m/z)：[M+H]＝279.0。
步骤7：制备(5-{4-[(1R,2S)-2-(2,2-二氯-乙酰基氨基)-3-氟-1-羟基-丙基]-苯基}-噁唑-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
向5-溴-噁唑-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.035g,0.13mmol)和2,2-二氯-N-[(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-(4-三甲基锡烷基-苯基)-乙基]-乙酰胺(0.05g,0.11mmol)于干燥甲苯(2.0mL)中的搅拌溶液中添加CsF(0.034g,0.22mmol)，接着在室温添加CuI(0.002g,0.011mmol)。将得到的反应混合物用氮气脱气30分钟，然后添加Pd2(PPh3)Cl2(0.008g,0.011mmol)，并在微波中在100℃加热30分钟。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，通过柱色谱纯化(用10％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱)，接着利用制备型HPLC第二次纯化，得到标题化合物(0.006g,纯)。LC-Ms(m/z)：[M-H]＝476.0。
步骤8：制备N-{(1S,2R)-2-[4-(2-氨基甲基-噁唑-5-基)-苯基]-1-氟甲基-2-羟基-乙基}-2,2-二氯-乙酰胺
在0℃，向(5-{4-[(1R,2S)-2-(2,2-二氯-乙酰基氨基)-3-氟-1-羟基-丙基]-苯基}-噁唑-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.006g,0.012mmol)于CH2Cl2(1.0mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(0.1mL)，在室温搅拌2小时。将反应混合物在真空浓缩，并将残余物用正戊烷洗涤，真空下干燥，得到标题化合物(0.005g)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.22-4.28(m,1.5H),4.31(S,2H),4.40-4.44(m,0.5H),4.56-4.60(m,0.5H),4.68-4.71(m,0.5H),4.89(m,1H),6.02(d,J＝4.28Hz,1H),6.49(S,1H),7.47(d,J＝8.16Hz,2H),7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.72(S,1H),8.21(bS,3H),8.60(d,J＝8.88Hz,1H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝376.1。
实施例56：制备2,2-二氯-N-((1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-{4-[6-(异丙基氨基-甲基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺
步骤1：制备(5-溴-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
在0℃，向5-溴-吡啶-2-甲腈(1.0g,5.46mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加NiCl2.6H2O(0.12g,0.54mmol)、一缩二碳酸二叔丁酯(2.38g,0.010mmol)和NaBH4(0.413g,0.010mmol)，然后在室温搅拌14小时。减压除去反应溶剂，粗产物用水和乙酸乙酯稀释。分离有机层，用硫酸钠干燥并真空下浓缩。粗产物通过柱色谱纯化(用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到标题化合物(650mg)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(S,9H),4.37(d,J＝5.44Hz,2H),5.41(bS,1H),7.18(d,J＝8.28Hz,1H),7.75-7.78(dd,J1＝8.32Hz,J2＝2.28Hz,1H),8.57(d,J＝2.08Hz,1H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝289.0。
步骤2：制备(5-溴-吡啶-2-基)-甲基胺
在0℃，向(5-溴-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(650mg,2.264mmol)于CH2Cl2(8.0mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2.0mL)。使反应混合物升至室温，搅拌4小时。挥发物在减压下除去，得到粗标题化合物(500mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.19(d,J＝3.64Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),8.14-8.16(dd,J1＝8.36Hz,J2＝2.36Hz,1H),8.32(bS,2H),8.77(d,J＝2.2Hz,1H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝189.1。
步骤3：制备(5-溴-吡啶-2-基甲基)-异丙基-胺
在室温，向(5-溴-吡啶-2-基)-甲基胺(0.350g,1.871mmol)于无水乙腈(7.0mL)中的溶液中添加丙酮(119mg,2.05mmol)。在室温搅拌1小时后，添加三乙酰基硼氢化钠(595mg,2.807mmol)，然后在室温搅拌16小时。在减压下除去挥发物，使用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯稀释。分离有机层，水层使用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，粗产物通过柱色谱纯化(用6％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱)，得到标题化合物(160mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.98(d,J＝6.24Hz,6H),2.66-2.73(m,1H),3.76(S,2H),7.44(d,J＝8.36Hz,1H),7.97-7.80(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),8.59(d,J＝2.32Hz,1H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝230.9。
步骤4：制备(4S,5R)-4-氟甲基-5-{4-[6-(异丙基氨基-甲基)-吡啶-3-基]-苯基}-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯
在室温，向(4S,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯(270mg,0.620mmol)于二甲氧基乙烷:水(8:2,3.6mL)中的溶液中添加Cs2CO3(504mg,1.55mmol)和(5-溴-吡啶-2-基甲基)-异丙基-胺(156mg,0.682mmol)。将反应混合物用氮气脱气30分钟，然后添加Pd(PPh3)4(71mg,0.062mmol)。将得到的反应混合物加热至90℃，持续4小时。将反应混合物用水和乙酸乙酯稀释。分离有机层，用硫酸钠干燥，溶剂在真空下蒸发。粗产物通过柱色谱纯化(用5％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱)，得到标题化合物(100mg)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝458.2。
步骤5：制备(1R,2S)-2-氨基-3-氟-1-{4-[6-(异丙基氨基-甲基)-吡啶-3-基]-苯基}-丙烷-1-醇TFA盐
在0℃，向(4R,5R)-4-氟甲基-5-{4-[6-(异丙基氨基-甲基)-吡啶-3-基]-苯基}-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯(100mg,0.218mmol)于CH2Cl2(0.17mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.4mL)。使反应混合物在室温搅拌2小时。在减压下除去挥发物，粗制物通过柱色谱经碱性硅胶纯化(用50％甲醇的CH2Cl2溶液作为洗脱液)，得到标题化合物(70mg,不纯)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝318.2。
步骤6：制备2,2-二氯-N-((1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-{4-[6-(异丙基氨基-甲基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺
在室温，向(1R,2S)-2-氨基-3-氟-1-{4-[6-(异丙基氨基-甲基)-吡啶-3-基]-苯基}-丙烷-1-醇TFA盐(70mg,0.162mmol,粗产物)于无水甲醇(0.7mL)中的溶液中添加二氯乙酸乙酯(51mg,0.324mmol)和三乙胺(32mg,0.324mmol)，将得到的反应混合物搅拌24小时。在减压下除去挥发物，将得到粗制物通过柱色谱经碱性氧化铝纯化(使用5％甲醇的CH2Cl2溶液)，得到标题化合物(21mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.01(d,J＝6.2Hz,6H),2.70-2.77(m,1H),3.82(S,2H),4.19-4.24(m,1H),4.26-4.31(m,0.5H),4.39-4.43(m,0.5H),4.55-4.59(m,0.5H),4.67-4.71(m,0.5H),4.89(t,J＝3.64Hz,1H),5.99(d,J＝4.16Hz,1H),6.52(S,1H),7.46(d,J＝8.08Hz,2H),7.50(d,J＝7.88Hz,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),8.00-8.03(dd,J1＝8.24Hz,J2＝2.4Hz,1H),8.64(d,J＝8.84Hz,1H),8.77(d,J＝2.08Hz,1H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝427.9。
实施例57：制备2,2-二氟-N-((1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-{4-[2-(甲磺酰基氨基-甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺
步骤1：制备7-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙基酯
向4-溴-吡啶-2-基胺(4g,23.12mmol)于甲苯(40mL)中的搅拌溶液中添加3-溴-2-氧代-丙酸乙基酯(4.5g,23.12mmol)。将反应混合物在115℃加热16小时。将反应混合物冷却至0℃，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，得到标题化合物(6.5g)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.31(t,J＝7.2Hz,3H),4.26-4.33(q,J＝7.2Hz,2H),7.18-7.20(dd,J1＝1.92Hz,J2＝7.16Hz,1H),7.98(S,1H),8.53(d,J＝7.32Hz,1H),8.57(S,1H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝271.0。
步骤2：制备7-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-甲醇
向7-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙基酯(3.3g,12.26mmol)于四氢呋喃(30mL)中的搅拌溶液中添加氢化铝锂(2M的四氢呋喃溶液)(5.8mL,12.26mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，混合物通过布氏漏斗过滤。将残余物溶于饱和碳酸氢钠溶液中，并用10％甲醇的CH2Cl2溶液(30mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，得到粗制物，通过柱色谱纯化(用3％MeOH:CH2Cl2洗脱)，得到标题化合物(0.340g)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.57(d,J＝5.76Hz,2H),5.22(t,J＝5.68Hz,1H),7.00-7.02(dd,J1＝1.96Hz,J2＝7.12Hz,1H),7.76(d,J＝1.64Hz,1H),7.82(S,1H),8.48(d,J＝7.2Hz,1H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝227.0。
步骤3：制备7-溴-2-氯甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶
在0℃，向7-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-甲醇(0.340g,1.497mmol)于CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中滴加SOCl2(0.11mL,1.497mmol)，然后在室温搅拌2小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠稀释并用CH2Cl2萃取。有机层用硫酸钠干燥，在真空下蒸发溶剂，得到标题化合物(0.325mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.84(S,2H),7.07-7.09(dd,J1＝1.92Hz,J2＝7.16Hz),7.85(d,J＝1.48Hz,1H),8.03(S,1H),8.50(d,J＝7.24Hz,1H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝247.0。
步骤4：制备C-(7-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-甲基胺
在0℃，向7-溴-2-氯甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶(0.325g,1.326mmol)于甲醇(5mL)中的搅拌溶液中吹入NH3气，保持30分钟。将反应混合物在室温搅拌16小时。浓缩溶剂，得到标题化合物(0.315g)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.15(S,2H),7.12-7.15(dd J1＝1.96Hz,J2＝7.24Hz,1H),7.90(S,1H),8.03(S,1H),8.32(bS,2H),8.61(d,J＝7.2Hz,1H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝225.9。
步骤5：制备N-(7-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-甲磺酰胺
在0℃，向C-(7-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-甲基胺(310mg,1.371mmol)于CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.23mL),1.64mmol)，接着添加甲磺酰氯(0.112mL,1.371mmol)，然后在室温搅拌2小时。将反应混合物用水稀释并用CH2Cl2萃取。有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，通过柱色谱纯化(用2％甲醇:CH2Cl2洗脱)，得到标题化合物(130mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.91(S,3H),4.25(d,J＝6.08Hz,2H),7.04-7.06(dd,J1＝1.88Hz,J2＝7.24Hz,1H),7.58(t,J＝6.12Hz,1H),7.81(d,J＝0.88Hz,1H),7.89(S,1H),8.51(d,J＝7.04Hz,1H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝306.0。
步骤6：制备(4S,5R)-4-氟甲基-5-{4-[2-(甲磺酰基氨基-甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-苯基}-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯
在室温，在微波管中，向N-(7-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-甲磺酰胺(71mg.0.233mmol)和(4S,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯(111mg,0.256mmol)于二甲氧基乙烷:水(2.2mL:0.5mL)的溶液中添加Na2CO3(62mg,0.583mmol)。将得到的反应混合物用氮气脱气30分钟，然后添加Pd(PPh3)2Cl2(9mg,0.0116mmol)，并在微波中在120℃加热2小时。蒸发溶剂并通过快速柱层析纯化(用2％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱)，得到标题化合物(75mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.44(S,9H),1.51(S,3H),1.64(S,3H),2.92(S,3H),3.83-3.89(m,1H),4.28(d,J＝6.12Hz,2H),4.45-4.55(m,1H),4.65-4.75(m,1H),5.13(d,J＝7.2Hz,1H),7.27-7.29(dd,J1＝1.6Hz,J2＝7.20Hz,1H),7.56-7.58(m,3H),7.82-7.88(m,4H),8.61(d,J＝7.2Hz,1H).LC-MS(m/z)：[M+H]＝533.1。
步骤7：制备N-{7-[4-((1R,2S)-2-氨基-3-氟-1-羟基-丙基)-苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基}-甲磺酰胺
在0℃，向(4S,5R)-4-氟甲基-5-{4-[2-(甲磺酰基氨基-甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-苯基}-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯(75mg,0.14mmol)于CH2Cl2(1mL)中的搅拌溶液中滴加三氟乙酸(0.3mL)，然后在室温搅拌2小时。浓缩反应混合物，用CH2Cl2洗脱，得到标题化合物(88mg,粗产物)，将其原样用于下一步骤。LC-MS(m/z)：[M+H]＝393.1。
步骤8：制备2,2-二氟-N-((1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-{4-[2-(甲磺酰基氨基-甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺
在0℃，向N-{7-[4-((1R,2S)-2-氨基-3-氟-1-羟基-丙基)-苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基}-甲磺酰胺(88mg,粗产物)于甲醇(1mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.05mL,0.346mmol)，接着添加二氟乙酸乙酯(0.02mL,0.208mmol)，然后在室温搅拌20h。浓缩反应混合物，通过快速柱层析纯化(用2.1％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱)，接着通过制备型TLC再次纯化，得到5mg，将其用氯仿:己烷重结晶，得到3mg标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.94(S,3H),4.31-4.35(m,3.5H),4.41-4.45(m,0.5H),4.54-4.57(m,0.5H),4.65-4.68(m,0.5H),4.89(t,J＝3.96Hz,1H),5.92(d,J＝4.52Hz,1H),6.20(t,J＝53.8Hz,1H),7.34(d,J＝6.16Hz,1H),7.46(d,J＝8.24Hz,2H),7.60(t,J＝6.12,1H),7.78-7.83(m,3H),7.90(S,1H),8.63(d,J＝7.16Hz,1H),8.84(d,J＝8.8Hz,1H),8.93(bS,1H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝471.2。
实施例58：制备N-((1S,2R)-2-{4-[6-(1-氨基-2,2,2-三氟-乙基)-吡啶-3-基]-苯基}-1-氟甲基-2-羟基-乙基)-2,2-二氟-乙酰胺
步骤1：制备1-(5-溴-吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮
在-78℃，向2,5-二溴-吡啶(4g,6.87mmol)于无水四氢呋喃(30mL)和无水甲苯(40mL)中的搅拌溶液中滴加正丁基锂(1.62g,25.31mmol)。搅拌15-20分钟后，在-78℃，添加三氟-乙酸乙基酯(3.56g,25.31mmol)，然后在-78℃再搅拌30分钟。将反应混合物用饱和氯化铵溶液稀释，使用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，通过柱色谱纯化(用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到标题化合物(1.2g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.72(d,J＝8.32Hz,1H),7.85-7.88(dd,J1＝8.32Hz,J2＝2.44Hz1H),8.52(d,J＝2.36Hz,1H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝255.8。
步骤2：制备苄基-[1-(5-溴-吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-乙-(E)-亚基]-胺
在室温，向1-(5-溴-吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮(7.5g,29.52mmol)于无水甲苯(30mL)中的溶液中添加苄基胺(3.15g,29.52mmol)和乙醇钛(7.4g,32.48mmol)，然后搅拌3小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，通过柱色谱纯化(用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到标题化合物(0.45g)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝345.0。
步骤3：制备苄基-[1-(5-溴-吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-乙基]-胺
在0℃，向苄基-[1-(5-溴-吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-乙-(E)-亚基]-胺(0.45g,1.31mmol)于甲醇(20mL)中的搅拌溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.55g,2.62mmol)，然后在室温搅拌3小时。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂并通过柱色谱纯化(用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到标题化合物(0.15g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.57-3.61(m,1H),3.64-3.73(m,2H),4.50(m,1H),7.22-7.25(m,1H),7.28-7.29(m,4H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.91-7.93(dd,J1＝8.2Hz,J2＝2.24Hz,1H),8.48(d,J＝2.08Hz,1H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝347.0。
步骤4：制备1-((4R,5R)-5-{4-[6-(1-苄基氨基-2,2,2-三氟-乙基)-吡啶-3-基]-苯基}-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2,2-二氟-乙酮
在室温，向苄基-[1-(5-溴-吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-乙基]-胺(0.15g,0.43mmol)和2,2-二氟-1-{(4S,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-噁唑烷-3-基}-乙酮(0.18g,0.43mmol)于甲苯:乙醇:水(1:1:1；7:7:7mL)中的搅拌溶液中添加Na2CO3(0.11g,1.08mmol)。将得到的反应混合物用氮气脱气30分钟，然后添加Pd(PPh3)4(0.05g,0.043mmol)，将混合物加热至80℃，保持3小时。真空浓缩反应混合物，粗制物通过Combi-flash纯化(用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到标题化合物(0.22g)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:1.52(S,3H),1.60(S,3H),3.59-3.69(m,2H),3.73-3.78(m,1H),4.47-4.51(m,0.5H),4.55-4.59(m,0.5H),4.66-4.72(m,1H),4.75-4.79(m,0.5H),4.80-4.93(m,0.5H),5.28(d,J＝3.68Hz 1H),6.65(t,J＝51.92Hz,1H),7.23-7.24(m,2H),7.26-7.31(m,3H),7.56-7.62(m,3H),7.75(d,J＝8.16Hz,1H),8.06(S,1H),8.16(d,J＝8.32Hz 1H),8.73(S,1H).LC-MS(m/z)：[M+H]＝552.1。
步骤5：制备1-((4R,5R)-5-{4-[6-(1-氨基-2,2,2-三氟-乙基)-吡啶-3-基]-苯基}-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2,2-二氟-乙酮
在室温，将1-((4R,5R)-5-{4-[6-(1-苄基氨基-2,2,2-三氟-乙基)-吡啶-3-基]-苯基}-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2,2-二氟-乙酮(0.22g,0.63mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌的溶液用氮气脱气10分钟，接着添加钯/炭(0.022g,0.0063mmol)。将反应混合物在氢气氛下在室温搅拌16小时。反应混合物通过硅藻土过滤，真空下浓缩。粗制物通过Combi flash纯化(用80％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到标题化合物(0.035g)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.52(S,3H),1.60(S,3H),2.60-2.80(m,2H),4.54-4.58(m,0.5H),4.64-4.73(m,2H),4.81-4.85(m,0.5H),4.91-4.95(m,1H),5.27(d,J＝3.6Hz,1H),6.65(t,J＝52.44HZ,1H),7.60(d,J＝8.28Hz,2H),8.03(m,2H),8.14(d,J＝8.32Hz,2H),8.75(S,1H).LC-MS(m/z)：[M+H]＝462.0。
步骤6：制备N-((1S,2R)-2-{4-[6-(1-氨基-2,2,2-三氟-乙基)-吡啶-3-基]-苯基}-1-氟甲基-2-羟基-乙基)-2,2-二氟-乙酰胺
在0℃，向1-((4R,5R)-5-{4-[6-(1-氨基-2,2,2-三氟-乙基)-吡啶-3-基]-苯基}-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2,2-二氟-乙酮(35mg,0.076mmol)于CH2Cl2(1mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(1mL)，然后在室温搅拌3小时。真空蒸发溶剂，并将粗制物用氨水溶液稀释，用萃取乙酸乙酯。有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，通过制备型TLC纯化(使用70％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(0.013g):1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.66(d,J＝7.28Hz,2H),4.30-4.36(m,1.5H),4.40-4.44(m,0.5H),4.54-4.55(m,0.5H),4.61-4.68(m,1.5H),4.89(t,J＝3.8Hz,1H),5.93(d,J＝4.36Hz,1H),6.19(t,J＝53.8Hz,1H),7.45(d,J＝8.32Hz,2H),8.00(d,1.16Hz,2H),8.05(d,J＝8.28Hz,2H),8.73(S,1H),8.84(d,J＝8.56Hz,1H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝422.0。
实施例59：制备2,2-二氟-N-((1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-{4-[6-(2,2,2-三氟-1-甲基氨基-乙基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺
步骤1：制备[1-(5-溴-吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-乙-(E)-亚基]-甲基-胺
在0℃，向1-(5-溴-吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮(1.0g,3.93mol)和甲胺(20ml,四氢呋喃溶液)的搅拌溶液中添加乙醇钛(0.987g,4.33mmole)，然后在室温搅拌2小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，浓缩并通过柱色谱纯化(用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到标题化合物(0.10g)。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:3.25-3.26(m,3H),7.85-7.90(m,2H),8.49(S,1H).LC-MS(m/z)：[M+H]＝266.8。
步骤2：制备[1-(5-溴-吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-乙基]-甲基-胺
在0℃，向[1-(5-溴-吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-乙-(E)-亚基]-甲基-胺(0.1g,0.375mmol)于甲醇(5mL)中的搅拌溶液中添加氰基硼氢化钠(0.027g,0.449mmol)，然后在室温搅拌2h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，通过柱色谱纯化(用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到粗标题化合物(0.075g,粗制)。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:2.21(d,J＝5.32Hz,3H),3.04(m,1H),4.46(m,1H),7.74(d,J＝8.24Hz,1H),8.87(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.28Hz,1H),8.48(d,J1＝2.36Hz,1H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝271.2。
步骤3：制备2,2-二氟-1-((4S,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-{4-[6-(2,2,2-三氟-1-甲基氨基-乙基)-吡啶-3-基]-苯基}-噁唑烷-3-基)乙酮
在室温，向[1-(5-溴-吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-乙基]-甲基-胺(0.075g,0.279mmol)和2,2-二氟-1-{(4S,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-噁唑烷-3-基}-乙酮(0.115g,0.279mmol)于甲苯:乙醇:水(3:3:3mL)中的搅拌溶液中添加Na2CO3(0.073g,0.697mmol)。将得到的反应混合物用氮气脱气30分钟，接着添加Pd(PPh3)4(0.032g,0.028mmol)，加热至80℃，持续3h。将反应混合物在真空浓缩，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，真空下蒸发。粗制物通过Combi-flash纯化(用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到标题化合物(0.120g)。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:1.52(S,3H),1.60(S,3H),2.25(d,J＝5.76Hz,3H),3.01-3.05(m,1H),4.44-4.48(m,1H),4.56-4.58(m,0.5H),4.67-4.72(m,1H),4.81-4.88(m,0.5H),4.90-5.00(m,1H),5.27(d,J＝3.68Hz,1H),6.65(t,J＝52.36Hz,1H),7.60(d,J＝8.24Hz,2H),7.98-8.00(dd,J1＝2.04Hz,J2＝8.2Hz,1H),8.06(d,J＝8.24Hz,1H),8.15(d,J＝8.32,2H),8.73(d,J＝1.8Hz,1H)。LC-MS(m/z)：[M-H]＝476.0。
步骤4：制备2,2-二氟-N-((1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-{4-[6-(2,2,2-三氟-1-甲基氨基-乙基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺
在0℃，向2,2-二氟-1-((4S,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-{4-[6-(2,2,2-三氟-1-甲基氨基-乙基)-吡啶-3-基]-苯基}-噁唑烷-3-基)乙酮(0.12g,0.235mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)，然后在室温搅拌2小时。真空蒸发反应溶剂，然后用碳酸氢钠溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，通过Combiflash纯化(用5％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱)，得到标题化合物(0.028g)。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:2.25(d,J＝5.84Hz,3H),3.00-3.04(m,1H),4.31-4.35(m,1.5H),4.41-4.46(m,1.5H),4.55-4.56(m,0.5H),4.65-4.68(m,0.5H),4.90(m,1H),5.93(d,J＝4.36Hz,1H),6.19(d,J＝53.72Hz,1H),7.46(d,J＝8.32Hz,2H),7.95-7.98(dd,J1＝1.96HzHz,J2＝8.32Hz,1H),8.03(d,J＝8.32Hz,1H),8.06(d,J＝8.48Hz,2H),8.71(d,J＝1.88Hz,1H),8.84(d,J＝8.72Hz,1H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝436.0。
实施例60：制备2,2-二氟-N-((1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-{4-[6-(1-吗啉-4-基-乙基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺
步骤1：制备1-(5-溴-吡啶-2-基)-乙醇
在0℃，向5-溴-吡啶-2-甲醛(10g,53.76mmol)于四氢呋喃(200mL)中的搅拌溶液中滴加甲基溴化镁(45mL,64.51mmol)。将反应混合物在0℃搅拌6小时，用饱和氯化铵溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，浓缩并通过Combiflash纯化(用25％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液)，得到标题化合物(8g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.34(d,J＝6.52Hz,3H),4.66-4.72(m,1H),5.47(d,J＝4.76Hz,1H),7.48(d,8.36Hz,1H),8.021(dd,J1＝2.44Hz,J2＝8.44Hz 1H),8.58(d,J＝2.36Hz,1H)。LC-Ms(m/z):203.9[M+H]。
步骤2：制备2,2-二氟-1-((4S,5R)-4-氟甲基-5-{4-[6-(1-羟基-乙基)-吡啶-3-基]-苯基}-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-乙酮
在室温，向2,2-二氟-1-{(4S,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-噁唑烷-3-基}-乙酮(3g,7.26mmol)和1-(5-溴-吡啶-2-基)-乙醇(1.46g,7.26mmol)于甲苯:乙醇:水(15:15:7mL)中的搅拌溶液中添加Na2CO3(2.3g,21.79mmol)。将得到的反应混合物用氮气脱气30分钟，然后添加Pd(PPh3)4(0.839g,0.726mmol)。将反应混合物加热至100℃，持续16小时。真空蒸发溶剂，粗制物通过Combi-flash纯化(用55％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液)，得到标题化合物(2.2g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.39(d,J＝6.6Hz,3H),1.53(S,3H),1.60(S,3H),4.57-4.58(m,0.5H),4.69-4.70(m,1H),4.75-4.77(m,1H),4.78-7.80(m,0.5H),4.89-4.94(m,1H),5.26(d,J＝3.88Hz,1H),5.41(d,J＝4.6Hz,1H),6.64(t,J1＝52.32Hz,1H),7.57-7.64(m,3H),7.77(d,J＝8.16Hz,2H),8.08(dd,J1＝8.2Hz,J2＝2.32Hz,1H),8.80(d,J＝2.04Hz,1H)。LC-Ms(m/z):409[M+H]。
步骤3：甲磺酸1-(5-{4-[(4S,5R)-3-(2,2-二氟-乙酰基)-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-5-基]-苯基}-吡啶-2-基)-乙基酯
向2,2-二氟-1-((4S,5R)-4-氟甲基-5-{4-[6-(1-羟基-乙基)-吡啶-3-基]-苯基}-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-乙酮(2.2g,5.39mmol)于CH2Cl2(25mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(1.51mL,10.78mmol)和甲磺酰氯(0.527mL,6.47mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后用饱和碳酸氢钠溶液稀释并用CH2Cl2(30mL)萃取，有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，通过Combiflash纯化(用45％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液)，得到标题化合物(1.8g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.53(S,3H),1.60(S,3H),1.68(d,J＝6.56Hz,3H),3.21(S,3H),4.54-4.58(m,0.5H),4.66-4.71(m,1H),4.81-4.84(m,0.5H),4.90-4.95(m,1H),5.27(d,J＝3.92Hz,1H),5.79-5.84(m,1H),6.64(t,J＝52.24,1H),7.60-7.63(m,3H),7.81(d,J＝8.2Hz,2H),8.17-8.20(dd,J1＝8.08Hz,J2＝2.24Hz,1H),8.92(d,J＝2.00Hz,1H)。LC-Ms(m/z):487.1[M+H]。
步骤4：2,2-二氟-1-((4S,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-{4-[6-(1-(吗啉-4-基)-乙基)-吡啶-3-基]-苯基}-噁唑烷-3-基)-乙酮
向甲磺酸1-(5-{4-[(4S,5R)-3-(2,2-二氟-乙酰基)-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-5-基]-苯基}-吡啶-2-基)-乙基酯(0.150g,0.309mmol)于乙腈(2mL)中的搅拌溶液中添加二异丙基乙基胺(0.161mL,0.926mmol)和吗啉(0.054mL,0.617mmol)。将反应混合物在60℃搅拌16h。真空蒸发溶剂，粗制物通过Combiflash纯化(用1％甲醇:CH2Cl2作为洗脱液)，得到标题化合物(0.101g).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.33(d,J＝6.48Hz,3H),1.53(S,3H),1.60(S,3H),2.32-2.33(m,2H),2.45-2.50(m,2H),3.53-3.58(m,4H),3.60-3.63(m,1H),4.54-4.58(m,0.5H),4.66-4.72(m,1H),4.80-4.84(m,0.5H),4.90-4.94(m,1H)5.26(d,J＝4Hz,1H),6.64(t,J＝52.32,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),7.59(d,J＝8.12Hz,2H),7.78(d,J＝8.24Hz,2H),8.06-8.10(dd,J1＝8.8Hz,J2＝6.48Hz,1H),8.83(d,J＝2.24Hz,1H)。LCMS-未离子化。
步骤5：制备2,2-二氟-N-((1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-{4-[6-(1-吗啉-4-基-乙基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺
在0℃，向2,2-二氟-1-((4S,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-{4-[6-(1-(吗啉-4-基)-乙基)-吡啶-3-基]-苯基}-噁唑烷-3-基)-乙酮(0.101g,0.309mmol)于CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(1mL)。将反应混合物在室温搅拌4小时。真空蒸发溶剂，将粗制物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，并使用10％MeOH:DCM萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩并通过Combiflash纯化(用5％甲醇:CH2Cl2作为洗脱液)，得到所需化合物(0.076g):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(d,J＝2.52Hz,3H),2.32-2.35(m,2H),2.49-2.50(m,2H),3.55-3.57(m,4H),3.59-3.60(m,1H),4.29-4.30(m,1H),4.32(m,0.5H),4.40-4.44(m,0.5H),4.54-4.55(m,0.5H),4.64-4.66(m,0.5H),4.88(bs,1H),5.92(d,J＝3.96Hz,1H),6.20(t,J＝53.72Hz,1H),7.45(d,J＝8.24Hz,2H),7.49(d,J＝8.24,1H),7.69(d,J＝8.28Hz,2H),8.03-8.06(dd,J1＝8.2Hz,J2＝2.4Hz,1H),8.80(d,J＝2.04Hz,1H),8.86(d,J＝8.56Hz,1H)。LC-Ms(m/z):438.1[M+H]。
实施例61：制备2,2-二氟-N-((1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-{4-[6-(1-甲基氨基-乙基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺
该化合物通过利用实施例60中相同的步骤制备。
2,2-二氟-1-((4S,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-{4-[6-(1-甲基氨基-乙基)-吡啶-3-基]-苯基}-噁唑烷-3-基)-乙酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.41(d,J＝6.72Hz,3H),1.52(S,3H),1.60(S,3H),2.36(S,3H),4.14-4.16(m,1H),4.45-4.61(m,0.5H),4.69-4.72(m,1H),4.80-4.90(m,0.5H),4.91-4.96(m,1H),5.28(d,J＝3.68Hz,1H),6.65(t,J＝52.28Hz,1H),7.57(d,J＝8.12Hz,1H),7.61(d,J＝8.12Hz,2H),7.81(d,J＝8.24Hz,2H),8.15-8.18(dd,J1＝8.12Hz,J2＝2.28Hz,1H),8.91(d,J＝2Hz,1H).LC-MS(m/z):422[M+H]。
2,2-二氟-N-((1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-{4-[6-(1-甲基氨基-乙基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.30(d,J＝6.64Hz,3H),2.21(S,3H),3.80(bS,1H),4.29-4.31(m,1.5H),4.40-4.44(m,0.5H),4.54-4.55(m,0.5H),4.64-4.68(m,0.5H),4.87(bs,1H),5.91(d,J＝4.4,1H),6.20(t,J＝53.84Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.50(d,J＝8.16Hz,1H),7.69(d,J＝8.08Hz,2H),8.07(m,1H),8.82-8.86(m,2H)。LC-MS(m/z):382.2[M+H]。
实施例62：制备2,2-二氟-N-[(1S,2R)-2-(4-{6-[1-(2-氟-乙基氨基)-乙基]-吡啶-3-基}-苯基)-1-氟甲基-2-羟基-乙基]-乙酰胺
步骤1：制备2,2-二氟-1-[(4S,5R)-5-(4-{6-[1-(2-氟-乙基氨基)-乙基]-吡啶-3-基}-苯基)-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基]-乙酮
该化合物通过利用与实施例60中相同的步骤制备的。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.30(d,J＝6.68Hz,3H),1.53(S,3H),1.60(S,3H),2.54-2.67(m,2H),3.83-3.86(m,1H),4.36-4.39(m,1H),4.48-4.51(m,1H),4.56-4.58(m,0.5H),4.68-4.70(m,1H),4.80-4.83(m,0.5H),4.89-4.93(m,1H),5.26(d,J＝3.96Hz,1H),6.64(t,J＝52.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.12Hz,1H),7.59(d,J＝8.08Hz,2H),7.78(d,J＝8.12Hz,2H),8.05-8.08(dd,J1＝8.04Hz,J2＝2.2Hz,1H),8.2(d,J＝2.12Hz,1H)。LC-MS(m/z):454[M+H]。
步骤2：制备2,2-二氟-N-[(1S,2R)-2-(4-{6-[1-(2-氟-乙基氨基)-乙基]-吡啶-3-基}-苯基)-1-氟甲基-2-羟基-乙基]-乙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.29(d,J＝6.72Hz,3H),2.36-2.38(m,1H),2.60-2.61(m,1H),3.84(bS,1H),4.29-4.32(m,1.5H),4.35-4.38(m,1H),4.39-4.42(m,0.5H),4.49-4.50(m,1H),4.55-4.58(m,0.5H),4.65-4.70(m,0.5H),4.88(bS,1H),5.93(bS,1H),6.20(t,J＝53.76Hz,1H),7.45(d,J＝8.24Hz,2H),7.51(d,J＝8.12Hz,1H),7.69(d,J＝8.28Hz,2H),8.03-8.06(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.2Hz,1H),8.80(d,J＝2.2Hz,1H),8.87(d,J＝8.64Hz,1H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝414.2。
实施例63：2,2-二氟-N-[(1S,2R)-2-(4-{6-[1-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-乙基]-吡啶-3-基}-苯基)-1-氟甲基-2-羟基-乙基]-乙酰胺
该化合物通过利用与实施例60中相同的步骤制备。
2,2-二氟-1-[(4S,5R)-5-(4-{6-[1-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-乙基]-吡啶-3-基}-苯基)-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基]-乙酮
LC-MS(m/z):426[M+H]。
2,2-二氟-N-[(1S,2R)-2-(4-{6-[1-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-乙基]-吡啶-3-基}-苯基)-1-氟甲基-2-羟基-乙基]-乙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.19(d,J＝6.52Hz,3H),3.03-3.31(m,2H),3.52-3.60(m,2H),4.28-4.38(m,1.5H),4.40-4.44(m,0.5H),4.54-4.55(m,0.5H),4.64-4.67(m,0.5H),4.87(m,1H),5.08-5.10(m,0.5H),5.22-5.25(m,0.5H),5.93(bS,1H),6.20(t,J＝53.68Hz,1H),7.43-7.46(m,3H),7.68(d,J＝8.24Hz,2H),8.03-8.05(dd,J1＝2.36Hz,J2＝8.12Hz,1H),8.79(d,J＝2.04Hz,2H),8.87(d,J＝8.68Hz,1H)。LC-MS(m/z):426.2[M+H]。
实施例64：制备N-((1R,2S)-1-(4-(6-(1-氨基环丙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺
步骤1：制备(1-(5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氟乙酰基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-5-基)苯基)吡啶-2-基)环丙基)-氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例22步骤1的一般步骤并作非关键性的变化，但使用(1-(5-溴吡啶-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(在先描述于WO 2012/076063,41页，描述11)，得到标题化合物(535mg)m/z(CI)520[M+H]。
步骤2：制备N-((1R,2S)-1-(4-(6-(1-氨基环丙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺
按照实施例2步骤2的一般步骤并作非关键性的变化，但使用(1-(5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氟乙酰基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-5-基)苯基)吡啶-2-基)环丙基)-氨基甲酸叔丁基酯，得到标题化合物(323mg)1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.9-1.05(m,2H),1.2-1.3(m,2H),2.45(S,2H),4.2-4.4(m,1.5H),4.4-4.6(m,1H),4.6-4.7(m,0.5H),4.85(t,1H),5.9(d,1H),6.2(t,1H),7.45(d,2H),7.65(d,2H),7.8(d,1H),8.0(d,1H),8.70(S,1H),8.8(d,1H)。m/z(CI)380[M+H]。
实施例64标题化合物的下列衍生物可以通过本领域中已知的方法(包括下面实施例95A中的描述那些方法)制备：
N-((1R,2S)-1-(4-(6-(1-氨基环丙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氯乙酰胺；
(1R,2S)-磷酸1-(4-(6-(1-氨基环丙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氯-乙酰胺基)-3-氟丙基酯氢钠；
(1R,2S)-磷酸二氢1-(4-(6-(1-氨基环丙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氯-乙酰胺基)-3-氟丙基酯；
(1R,2S)-磷酸1-(4-(6-(1-氨基环丙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氟-乙酰胺基)-3-氟丙基氢钠；和
(1R,2S)-磷酸二氢1-(4-(6-(1-氨基环丙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氟-乙酰胺基)-3-氟丙基酯。
实施例65：制备N-((1S,2R)-2-{4-[6-(乙酰基氨基-甲基)-吡啶-3-基]-苯基}-1-氟甲基-2-羟基-乙基)-2,2-二氯-乙酰胺
步骤1：制备5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲腈
向5-溴-吡啶-2-甲腈(2g,10.92mmol)于二噁烷(60mL)中的溶液中添加双频哪醇合二硼烷(3.33g,13.11mmol)和乙酸钾(1.6g,16.39mmol)，将反应混合物脱气，添加三环己基膦(0.4g,1.42mmol)和Pd2(dba)3(0.5g,0.546mmol)，加热至90℃，过夜。用水和乙酸乙酯稀释。分离有机层，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，得到粗制物，将其通过柱色谱纯化(用6-8％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到标题化合物(1.0g):1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.35(s,12H),7.66(d,J＝7.76Hz,1H),8.17(d,J＝8.88Hz,1H),9.00(S,1H)。
步骤2：制备5-[4-((1R,2S)-2-氨基-3-氟-1-羟基-丙基)-苯基]-吡啶-2-甲腈
向5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲腈(0.5g,2.17mmol)于二甲氧基乙烷(10mL)和水(3mL)中的溶液中添加(1R,2S)-2-氨基-3-氟-1-(4-碘-苯基)-丙烷-1-醇(0.65g,2.20mmol)和Cs2CO3(2.15g,6.59mmol)，用氮气脱气，接着添加Pd(PPh3)4(0.25g,0.21mmol)，将反应混合物加热至90℃，持续1.5小时。在真空下蒸发溶剂，将得到的粗制物通过柱色谱纯化(用2.5至3％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱)，得到标题化合物(0.3g)，不纯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.09-3.18(m,1H),3.48(S,1H),4.24-4.28(m,0.5H),4.36-4.41(m,1H),4.49-4.52(m,0.5H),4.64(d,J＝6.16Hz,1H),7.53(d,J＝8.16Hz,2H),7.59(d,J＝8.24Hz,2H),7.76(d,J＝8.2,1H),8.0(dd,J1＝8.16Hz,J2＝2.32Hz,1H),8.93(d,J＝1.76Hz,1H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝272.00。
步骤3：制备2,2-二氯-N-{(1S,2R)-2-[4-(6-氰基-吡啶-3-基)-苯基]-1-氟甲基-2-羟基-乙基}-乙酰胺
向5-(4-((1R,2S)-2-氨基-3-氟-1-羟基丙基)苯基)吡啶-2-甲腈(0.5g,1.1mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.22g,2.2mmol)和二氯乙酸乙酯(0.34g,2.2mmol)，将反应混合物在室温搅拌16小时。真空蒸发溶剂，并将粗制物通过柱层析在硅胶上纯化(使用甲醇/CH2Cl2)，得到标题化合物(200mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.26-4.35(m,1H),4.36-4.37(m,0.5H),4.45-4.51(m,1H),4.59-4.63(m,0.5H),5.02(d,J＝3.28Hz,1H),5.84(S,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.54(d,J＝8.24Hz,2H),7.76(d,J＝8.04Hz,1H),7.96(dd,J1＝8.08Hz,J2＝2.2Hz,1H),8.85(d,J＝1.64Hz,1H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝379.70。
步骤4：制备N-{(1S,2R)-2-[4-(6-氨基甲基-吡啶-3-基)-苯基]-1-氟甲基-2-羟基-乙基}-2,2-二氯-乙酰胺
在-40℃，向冰冷却至-40℃的氢化铝锂(0.048g,1.33mmol,4.0eq)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加2,2-二氯-N-((1R,2S)-1-(4-(6-氰基吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)乙酰胺(0.13g,0.34mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液。再添加氢化铝锂(0.012g,0.33mmol)三次，并将反应混合物在-40℃搅拌4小时。将反应混合物用饱和硫酸钠水溶液淬灭，搅拌15分钟，接着过滤。真空蒸发滤液，并将粗制物通过柱层析在硅胶上纯化(使用甲醇/CH2Cl2和氨)，得到标题化合物(43mg):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.20-4.24(m,2H),4.27-4.29(m,0.5H),4.39-4.43(m,0.5H),4.56-4.59(m,1H),4.67-4.69(m,0.5H),4.89-4.90(m,1H),5.99(d,J＝4.2Hz,1H),6.52(S,1H),7.46-7.48(m,3H),7.64-7.69(m,3H),8.06-8.10(m,1H),8.63(d,J＝8.76Hz,1H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝386.10。
步骤5：制备N-((1S,2R)-2-{4-[6-(乙酰基氨基-甲基)-吡啶-3-基]-苯基}-1-氟甲基-2-羟基-乙基)-2,2-二氯-乙酰胺
向粗制N-(1S,2R)-2-[4-(6-氨基甲基-吡啶-3-基)-苯基]-1-氟甲基-2-羟基-乙基}-2,2-二氯-乙酰胺(30mg,0.077mmol)于CH2Cl2(2mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(8mg,0.078mmol)和乙酸酐(20mg,0.198)，将反应混合物在室温搅拌6小时。用水稀释并用CH2Cl2萃取，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂得到粗产物，将其通过硅胶制备型TLC纯化(使用的流动相为10％甲醇的CH2Cl2溶液)，得到标题化合物(5mg):1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:(S,3H),4.30-4.34(m,1H),4.45(d,J＝5.96Hz,2H),4.48-4.51(m,1H),4.55-4.58(m,1H),5.00(d,1H),5.95(d,1H),6.12(S,1H),6.99(bS,1H),7.34-7.36(m,1H),7.47-7.50(m,2H),7.62-7.67(m,2H),7.96(dd,J1＝8.2Hz,J2＝2.4Hz,1H),8.76(d,J＝2.2Hz,1H)。LC-Ms(m/z)：[M+H]＝428.10。
实施例66：制备N-{(1S,2R)-2-[4-(4-氨基甲基-[1,2,3]三唑-1-基)-苯基]-1-氟甲基-2-羟基-乙基}-2,2-二氯-乙酰胺
步骤1：制备(1R,2R)-2-氨基-1-(4-叠氮基-苯基)-3-氟-丙烷-1-醇
向(1R,2R)-2-氨基-3-氟-1-(4-碘-苯基)-丙烷-1-醇(1g,3.38mmol)于二甲亚砜:水(9:1,10mL)中的搅拌溶液中添加NaN3(0.26g,3.99mmol)、抗坏血酸钠(0.1g,0.50mmol)、CuSO4.5H2O(0.17g,0.68mmol)、L-脯氨酸(78mg,0.67mmol)、K2CO3(93mg 0.67mmol)，将得到的反应混合物加热至60℃，持续5小时。用冷水稀释并用乙酸乙酯萃取，使用过量水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，得到粗产物标题化合物(0.6g,粗产物)，将其原样用在下一步骤中。LC-MS(m/z)：[M+H]＝211.2。
步骤2：制备((N-[(1S,2R)-2-(4-叠氮基-苯基)-1-氟甲基-2-羟基-乙基]-2,2-二氯-乙酰胺
向(1R,2R)-2-氨基-1-(4-叠氮基-苯基)-3-氟-丙烷-1-醇(600mg,2.83mmol)于甲醇(6.5mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.57g,5.64mmol)和二氯乙酸乙酯(0.88g,5.60mmol)。将得到的反应混合物在氮气氛下在室温搅拌16小时。真空蒸发溶剂得到粗制物，将所述粗制物通过柱色谱纯化(用0.5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，得到标题化合物(150mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.40-4.41(m,1H),4.24-4.26(m,0.5H),4.36-4.38(m,0.5H),4.52-4.54(m,0.5H),4.64-4.66(m,0.5H),4.84(t,1H,J＝3.64Hz),5.96(d,1H,J＝4.24Hz),6.49(S,1H),7.05(d,2H,J＝8.48Hz),7.38(d,2H,J＝8.44Hz),8.58(d,1H,J＝8.98Hz)。LC-Ms(m/z)：[M-H]＝318.8。
步骤3：制备(N-{(1S,2R)-2-[4-(4-氨基甲基-[1,2,3]三唑-1-基)-苯基]-1-氟甲基-2-羟基-乙基}-2,2-二氯乙酰胺)
向((N-[(1S,2R)-2-(4-叠氮基-苯基)-1-氟甲基-2-羟基-乙基]-2,2-二氯-乙酰胺(150mg,0.465mmol)于叔丁醇:水(1:1,3mL)中的溶液中添加抗坏血酸钠(12mg,0.060mmol)、CuSO4.5H2O(3mg,0.012mmol)、炔丙胺(26mg,0.472mmol)，将得到的反应混合物在室温搅拌16小时。真空蒸发溶剂得到粗制物，将所述粗制物其通过柱色谱纯化(用25-40％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱并用乙醚洗涤)，真空下干燥，得到标题化合物(25mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.84(S,2H),4.23-4.29(m,1H),4.30-4.34(m,0.5H),4.42-4.46(m,0.5H),4.58-4.61(m,0.5H),4.69-4.73(m,0.5H),4.93(bS,1H),6.07(d,1H,J＝4.28Hz),6.49(S,1H),7.54(d,2H,J＝8.48Hz),7.81(d,2H,J＝8.52Hz),8.57(S,1H),8.61(d,1H,J＝5.6Hz)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝376.2。
实施例67：制备2,2-二氯-N-((1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-{4-[4-(甲磺酰基氨基-甲基)-[1,2,3]三唑-1-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺
步骤1：制备N-丙-2-炔基-甲磺酰胺
在0℃，向丙-2-炔基胺(1g,18.18mmol)于吡啶(1.5mL)中的搅拌溶液中滴加甲磺酰氯。将得到的反应混合物在室温搅拌2小时。真空蒸发溶剂得到粗产物，其所述粗产物用戊烷洗涤并完全干燥，得到粗标题化合物(3.0g)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.36(S,1H),2.95(S,3H),3.32(t,1H,J＝2.56Hz),3.78(d,J＝2.48Hz,2H),LC-Ms(m/z)：[M-H]＝131.7。
步骤2：制备2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(4-(甲基磺酰胺基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
按照实施例66步骤3的一般步骤并作非关键性的变化，但使用实施例67步骤1的产物与实施例66步骤2的产物，得到标题化合物(45mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.95(S,3H),4.25-4.26(m,1H),4.30(S,2H),4.33-4.34(m,0.5H),4.42-4.46(m,0.5H),4.58-4.61(m,0.5H),4.69-4.73(m,0.5H),4.95(t,1H,J＝3.3Hz),6.08(d,1H,J＝3.92Hz),6.49(S,1H),7.55(d,2H,J＝8.56Hz),7.84(d,2H,J＝8.6Hz),8.64(d,1H,J＝9.04Hz),8.70(S,1H).LC-MS(m/z)：[M+H]＝453.9。
实施例68：制备2,2-二氯-N-{(1S,2R)-2-[4-(6-乙基氨基甲基-吡啶-3-基)-苯基]-1-氟甲基-2-羟基-乙基)-乙酰胺
步骤1：(4S,5R)-5-[4-(6-氰基-吡啶-3-基)-苯基]-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯
向(4S,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯(0.75g,1.72mmol)于二甲氧基乙烷:水(8:2,10mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(1.12g,3.44mmol)和5-溴-吡啶-2-甲腈(0.347g,1.89mmol)。将反应混合物用氮气脱气30分钟，接着添加Pd(PPh3)4(0.199g,0.172mmol)。将得到的反应混合物加热至90℃，持续3小时。用水(20mL)和乙酸乙酯(40mL)稀释。分离有机层，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂得到粗制物，将其通过柱色谱纯化(用15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到标题化合物(0.3g)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ:1.43(s,9H),1.51(s,3H),1.63(s,3H),3.83-3.90(m,1H),4.47-4.58(m,2H),4.75-4.93(m,2H),5.15(d,1H,J＝7.2Hz),7.64(d,2H,J＝8.28Hz),7.87(d,2H,J＝8.24Hz),8.15(d,1H,J＝8.16Hz),8.36(dd,1H,J＝8.2Hz,J＝2.2Hz),9.12(d,1H,J＝2.24Hz),LC-MS(m/z)：[M+H]＝412.1。
步骤2：制备5-[4-((4S,5R)-3-叔丁氧基羰基-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-5-基)-苯基]-吡啶-2-甲酸
在室温，向(4S,5R)-5-[4-(6-氰基-吡啶-3-基)-苯基]-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯(0.3g,0.729mmol)于甲醇(3mL)的溶液中添加KOH(0.409g,7.29mmol)。将得到的反应混合物在65℃加热48小时。真空下蒸发溶剂，添加水(10mL)，并将水层使用CH2Cl2洗涤。将水层用饱和柠檬酸溶液酸化并用CH2Cl2萃取。有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂得到标题化合物(0.22g):1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ:1.43(s,9H),1.51(s,3H),1.64(s,3H),3.84-3.90(m,2H),4.45-4.59(m,2H),4.77-5.0(m,2H),5.14(d,1H,J＝7.2Hz),7.61(d,2H,J＝8.08Hz),7.83(d,2H,J＝8.12Hz),8.08(d,1H,J＝8.32Hz),8.23(d,1H,J＝8.68Hz),9.0(S,1H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝431.2。
步骤3：制备(4S,5R)-5-[4-(6-乙基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-苯基]-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯
向5-[4-((4S,5R)-3-叔丁氧基羰基-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-5-基)-苯基]-吡啶-2-甲酸(0.3g,0.697mmol)于无水四氢呋喃(5mL)中的搅拌溶液中添加乙胺(0.038g,0.837mmol)、二异丙基胺(0.27g,2.092mmol)和50％三苯基膦的乙酸乙酯溶液(0.332g,0.66mL,1.046mmol)，在室温搅拌14小时。用水和乙酸乙酯稀释，分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，将得到的粗制物通过柱色谱纯化(用3％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱)，得到标题化合物(0.21g):1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ:1.13(t,3H,J＝6.98Hz),1.44(s,9H),1.51(s,3H),1.64(S,3H),3.34-3.37(m,2H),3.84-3.91(m,1H),4.47-4.59(m,1H),4.76-4.95(m,2H),5.15(d,1H,J＝7.24Hz),7.61(d,2H,J＝8.28Hz),7.83(d,2H,J＝8.24Hz),8.09(d,1H,J＝8.20Hz),8.29(dd,1H,J＝8.08Hz,J＝2.2Hz),8.84(t,1H,J＝5.68Hz),8.93(d,1H,J＝1.88Hz)LC-MS(m/z)：[M+H]＝458.1。
步骤4：制备(4S,5R)-5-[4-(6-乙基氨基甲基-吡啶-3-基)-苯基]-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯
在0℃，向(4S,5R)-5-[4-(6-乙基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-苯基]-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯(0.21g,0.459mmol)于无水四氢呋喃(5.25mL)中的搅拌溶液中添加2M的BH3·二甲基硫(0.104g,1.378mmol)的甲苯溶液。将反应混合物加热至65℃，持续16小时。用甲醇(2mL)淬灭。减压除去挥发物，将得到的粗制物通过柱色谱纯化(用6％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱)，得到标题化合物(0.05g):1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ:1.09(t,3H,J＝7.15Hz),1.43(S,9H),1.51(s,3H),1.63(S,3H),3.15(m,2H),3.82-3.89(m,2H),3.95(S,2H),4.10(m,1H),4.45-4.55(m,2H),5.12(d,1H,J＝7.24Hz),7.52(d,1H,J＝8.20Hz),7.57(d,2H,J＝8.20Hz),7.75(d,2H,J＝8.24Hz),8.09(dd,1H,J＝7.88Hz,J＝2.08Hz),8.84(d,1H,J＝1.92Hz).LC-MS(m/z)：[M+H]＝444。
步骤5：制备(1S,2S)-2-氨基-1-[4-(6-乙基氨基甲基-吡啶-3-基)-苯基]-3-氟-丙烷-1-醇
在0℃，向(4S,5R)-5-[4-(6-乙基氨基甲基-吡啶-3-基)-苯基]-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯(0.05g,0.112mmol)于CH2Cl2(0.2mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(0.2mL)。使反应混合物升至室温，搅拌2小时。减压除去挥发物，将得到的粗制物通过柱色谱纯化(用10％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱)，得到粗标题化合物(0.04g,粗制)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝304.2。
步骤6：制备2,2-二氯-N-{(1S,2R)-2-[4-(6-乙基氨基甲基-吡啶-3-基)-苯基]-1-氟甲基-2-羟基-乙基}-乙酰胺
在室温，向(1S,2S)-2-氨基-1-[4-(6-乙基氨基甲基-吡啶-3-基)-苯基]-3-氟-丙烷-1-醇(0.04g,0.095mmol,粗产物)于无水甲醇(0.17mL)中的搅拌溶液中添加二氯乙酸乙酯(0.03g,0.191mmol)和三乙胺(0.0194g,0.191mmol)，将得到的反应混合物搅拌16小时。减压除去挥发物，将得到的粗制物通过柱色谱纯化(用7％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱)，得到标题化合物(0.016g):1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.04(t,3H,J＝7.09Hz),2.54-2.58(m,2H),3.30(S,2H),4.19-4.22(m,1H),4.27-4.31(m,0.5H),4.39-4.43(m,0.5H),4.56-4.59(m,0.5H),4.67-4.71(m,0.5H),4.89-4.90(m,1H),5.99(d,1H,J＝4.2Hz),6.52(S,1H),7.45-7.50(m,3H),7.65(d,2H,J＝8.2Hz),8.02(dd,1H,J＝8.2Hz,J＝2.4Hz),8.62(d,1H,J＝8.72Hz),8.77(d,1H,J＝2.2Hz)。LC-S(m/z)：[M+H]＝414。
实施例69：制备N-((1R,2S)-1-(4-(6-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺
步骤1：制备N-(3-(5-溴吡啶-2-基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在氮气氛下，向冷却至-78℃的2,5-二溴吡啶(1.93g,8.16mmol)的甲苯(20ml)溶液中通过注射器历时5分钟滴加正丁基锂(2.5M的己烷溶液，3.6ml,8.98mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌10多分钟，然后一次性添加2-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(1.43g,8.16mmol)于甲苯中的浓缩溶液。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，在0℃搅拌20分钟，然后使用饱和氯化铵水溶液(5ml)淬灭。在减压下通过旋转蒸发除去挥发物。残余物分配于水(20ml)和二氯甲烷(50ml)之间。水溶液用二氯甲烷(30ml)萃取一次以上。浓缩合并的萃取物，并对残余物进行快速柱层析(使用丙酮的己烷溶液(历经5个柱体积从20％至75％)的梯度液)，得到N-(3-(5-溴吡啶-2-基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(850mg):1H NMR(400MHz,CDCl3)1.32(S,9H)4.91-4.97(m,2H)5.13(d,1H)5.34(d,1H)7.78(d,1H)8.04(m,1H)8.68(d,1H)；m/z(CI)333,335[M+H]+。
步骤2：制备3-(5-溴吡啶-2-基)氧杂环丁烷-3-氯化铵
向已经冷却至0℃的N-(3-(5-溴吡啶-2-基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(850mg,2.55mmol)的甲醇(15ml)溶液中添加4N HCl的二噁烷溶液(1.3ml,5.2mmol)。将溶液在0℃搅拌1小时。通过旋转蒸发低压除去挥发物。利用乙腈(3x 10ml)进行数次蒸发循环后，得到标题产物(584mg):m/z(CI)229,231[M+H]+。
步骤3：制备1-((4S,5R)-5-(4-(6-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基)苯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-基)-2,2-二氟乙酮
向2,2-二氟-1-((4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)噁唑烷-3-基)乙酮(594mg,1.44mmol)的甲苯/乙醇(15ml甲苯,12ml乙醇)溶液中添加3-(5-溴吡啶-2-基)氧杂环丁烷-3-氯化铵(434mg,1.44mmols)、碳酸氢钠(3mL，2M溶液)和Pd(dppf)2Cl2(150mg,0.2mmol))。将反应混合物在搅拌下和在氮气氛下加热至80℃，保持2小时。将反应冷却至室温，用乙酸乙酯(60ml)稀释。将混合物用水(2x 10ml)稀释。有机相用硫酸钠干燥，浓缩。残余物质在硅胶上纯化(流动相：6％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到标题化合物(436mg,70％):m/z(CI)436[M+H]+。
步骤4：制备N-((1R,2S)-1-(4-(6-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺
按照实施例2步骤2的一般步骤并作非关键性的变化，但使用实施例69步骤3的产物，得到标题化合物(132mg):1H NMR(400MHz,甲醇-d4)4.30-4.37(m,0.5H)4.38-4.49(m,1.5H)4.55(0.5H)4.62-4.70(m,0.5H)4.82(d,J＝6.57Hz,2H)5.00(d,J＝4.29Hz,1H)5.04(d,J＝6.57Hz,2H)5.86-6.16(m,1H)7.54(d,J＝8.08Hz,2H)7.68(d,J＝8.34Hz,2H)7.78(d,J＝8.84Hz,1H)8.11(dd,J＝8.21,2.40Hz,1H)8.85(d,J＝1.77Hz,1H)；m/z(CI)396[M+H]+。
实施例69标题化合物的下列衍生物可通过本领域中已知的方法制备：
(1R,2S)-磷酸二氢1-(4-(6-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氟-乙酰胺基)-3-氟丙基酯；
(1R,2S)-磷酸二氢1-(4-(6-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氯-乙酰胺基)-3-氟丙基酯；和
N-((1R,2S)-1-(4-(6-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基-丙烷-2-基)-2,2-二氯乙酰胺。
实施例70：制备2,2-二氯-N-{(1S,2R)-2-[4-(6-二甲基氨基-甲基-吡啶-3-基)-苯基]-1-氟甲基-2-羟基-乙基}-乙酰胺
步骤1：制备(4S,5R)-5-[4-(6-二甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-苯基]-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯
在室温，向5-[4-((4S,5R)-3-叔丁氧基羰基-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-5-基)-苯基]-吡啶-2-甲酸(220mg,0.511mmol)于无水四氢呋喃(6mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二甲基胺的2M四氢呋喃溶液(28mg,0.31mL,0.61mmol)、二异丙基胺(198mg,1.534mmol)和50％三苯基膦的乙酸乙酯溶液(244mg,0.49mL,0.767mmol)。将得到的反应混合物在该温度搅拌14小时。用水和乙酸乙酯稀释，分离有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，真空减压蒸发溶剂，将得到的粗制物通过柱色谱纯化(用3％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱)，得到标题化合物(100mg):1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.44(s,9H),1.51(s,3H),1.64(s,3H),3.00(S,3H),3.03(S,3H),3.60-3.61(m,0.5H),3.84-3.90(m,1.5H),4.00-4.05(m,0.5H),4.08-4.12(m,0.5H),5.13(d,1H,J＝7.24Hz),7.60(d,2H,J＝8.24Hz),7.64(d,1H,J＝8.20Hz),7.81(d,2H,J＝8.32Hz),8.22(dd,1H,J＝8.16Hz,J＝2.32Hz),8.91(d,1H,J＝1.88Hz),LC-MS(m/z)：[M+H]＝458.2。
步骤2：制备(4S,5R)-5-[4-(6-二甲基氨基甲基-吡啶-3-基)-苯基]-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯
在0℃，向(4S,5R)-5-[4-(6-二甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-苯基]-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯(260mg,0.569mmol)于无水四氢呋喃(6.5mL)中的搅拌溶液中添加BH3.DMS(130mg,1.708mmol)的2M甲苯溶液。将反应混合物加热至65℃，持续16小时。甲醇添加至反应混合物中，在65℃加热2小时。减压除去挥发物，将得到的粗制物通过柱色谱纯化(用5％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱)，得到标题化合物(50mg):LC-MS(m/z)：[M+H]＝444。
步骤3：制备(1S,2S)-2-氨基-1-[4-(6-二甲基氨基甲基-吡啶-3-基)-苯基]-3-氟-丙烷-1-醇
向(4S,5R)-5-[4-(6-二甲基氨基甲基-吡啶-3-基)-苯基]-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯(80mg,0.180mmol)于CH2Cl2(0.32mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(0.32mL)。使反应混合物升至室温，搅拌2小时。减压下除去挥发物，将得到的粗制物通过柱色谱纯化(用40％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱)，得到标题化合物(60mg)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝304.1。
步骤4：制备2,2-二氯-N-{(1S,2R)-2-[4-(6-二甲基氨基-甲基-吡啶-3-基)-苯基]-1-氟甲基-2-羟基-乙基}-乙酰胺
在室温，向(1S,2S)-2-氨基-1-[4-(6-二甲基氨基甲基-吡啶-3-基)-苯基]-3-氟-丙烷-1-醇(60mg,0.143mmol)于无水甲醇(0.26mL)中的搅拌溶液中添加二氯乙酸乙酯(45mg,0.287mmol)和三乙胺(29mg,0.287mmol)，将反应混合物搅拌24小时。真空蒸发溶剂，粗制物通过柱色谱纯化(用6％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱)，得到标题化合物(13mg):1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.20(S,6H),3.54(S,2H),4.17-4.24(m,1H),4.27-4.31(m,0.5H),4.39-4.41(m,0.5H),4.56-4.58(m,0.5H),4.59-4.71(m,0.5H),4.89(m,1H),4.99(d,1H,J＝4Hz),6.52(S,1H),7.45-7.49(m,3H),7.68(d,2H,J＝8.24Hz),8.03(dd,1H,J1＝8.08Hz,J2＝2.4Hz),8.64(d,1H,J＝8.8Hz),8.77(d,1H,J＝2.04Hz)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝414。
实施例71：制备2,2-二氯-N-{(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-[4-(6-脲基甲基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-乙酰胺
步骤1：制备(5-溴-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
向5-溴-吡啶-2-甲腈(2g,10.92mmol,1eq)于甲醇(20.0mL)中的溶液中添加NiCl2.6H2O(0.259g,1.09mmol,0.1eq)和一缩二碳酸二叔丁酯(4.76g,21.85mmol,2eq)。在0℃，向该得到的混合物中添加NaBH4(0.830g,21.57mmol,2eq)(NaBH4分批添加)。将得到的反应混合物在室温搅拌16小时。真空蒸发溶剂，残余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥，真空蒸发溶剂得到粗制物，将其通过柱色谱纯化(用10％乙酸乙酯/正己烷洗脱)，得到标题化合物(1.2g):1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(S,9H),4.37(d,2H,J＝5.52Hz),5.41-5.44(bS,1H),7.18(d,1H,J＝8.32Hz),7.76(dd,1H,J1＝2.26Hz,J2＝8.30Hz),8.58(d,1H,J＝4Hz)。LC-Ms(m/z)：[M+H]＝286.9。
步骤2：制备(5-{4-[(1R,2S)-2-(2,2-二氯-乙酰基氨基)-3-氟-1-羟基-丙基]-苯基}-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
向实施例71步骤1的产物(1.4g,3.16mmol)于N-甲基-2-吡咯烷酮(70.0mL)中的溶液中添加(5-溴-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.905g,3.16mmol)和氯化锂(0.399g,9.501mmol)。将得到的溶液用氮气鼓泡15分钟，添加Pd(PPh3)2Cl2(0.222g,0.316mmol)。将得到的反应混合物加热至60℃，持续9小时。冷却反应混合物，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂得到粗产物，将其进一步利用柱层析纯化(用10％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱)，得到标题化合物(220mg):LC-Ms(m/z)：[M+H]＝483.8。
步骤3：制备N-{(1S,2R)-2-[4-(6-氨基甲基-吡啶-3-基)-苯基]-1-氟甲基-2-羟基-乙基}-2,2-二氯-乙酰胺三氟乙酸盐
在0℃，向(5-{4-[(1R,2S)-2-(2,2-二氯-乙酰基氨基)-3-氟-1-羟基-丙基]-苯基}-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.212g,0.437mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中滴加三乙胺(1.0mL)。将得到的反应混合物在室温搅拌2小时。真空蒸发溶剂得到残余物，将其用甲苯(2x 5mL)脱水，得到标题化合物(0.250g):LC-Ms(m/z):M+H＝386.1。
步骤4：制备2,2-二氯-N-{(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-[4-(6-脲基甲基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-乙酰胺
向实施例71步骤3的产物(0.250g,0.649mmol)于1,4-二噁烷(16.0mL)和水(4.0mL)混合物中的溶液中添加异氰酸钾(0.057g,0.714mmol)。将得到的反应混合物加热至90℃，持续2小时。反应混合物冷却，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂得到粗制物，将其用柱层析纯化(用洗脱2％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱)，得到标题化合物(0.018g):1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.20-4.22(m,1H),4.22-4.24(m,0.5H),4.30(d,2H,J＝6Hz),4.39-4.43(m,0.5H),4.56-4.59(m,0.5H),4.67-4.71(m,0.5H),4.89(t,1H,J＝3.6Hz),5.65(S,2H),6.00(d,1H,J＝3.1Hz),6.52(S,1H),6.56(t,1H,J＝5.68Hz),7.35(d,1H,J＝8.16Hz),7.46(d,2H,J＝8.2Hz),7.66(d,2H,J＝8.24Hz),8.02-8.05(dd,1H,J1＝2.32Hz,J2＝8.16Hz),8.65(d,1H,J＝8.84Hz),8.78(d,1H,J＝2.08Hz)。LC-Ms(m/z)：[M+H]＝429.0。
实施例72：制备2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-(1-(甲基磺酰胺基)环丙基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
步骤1：制备N-(1-(5-溴吡啶-2-基)环丙基)甲磺酰胺
将商购的1-(5-溴吡啶-2-基)环丙烷胺二盐酸盐(494mg,1.73mmol)溶于CH2Cl2(11.5mL,0.15M)中，向其中添加3.1eq.的三乙胺(543mg,5.36mmol)。然后添加1.1eq.的甲磺酰氯(218mg,1.9mmol)，并将混合物搅拌16小时。添加二氯甲烷(20mL)并用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。蒸发溶剂，得到标题化合物(310mg):m/z(CI)293[M+H]。
步骤2：制备2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-(1-(甲基磺酰胺基)环丙基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
按照实施例9-步骤2的一般步骤并作非关键性的变化，但使用实施例72-步骤1和实施例17-步骤3的产物，得到标题化合物(310mg):1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.4-1.45(m,2H),1.45-1.5(m,2H),2.9(S,3H),4.2-4.35(m,1.5H),4.35-4.45(m,0.5H),4.45-4.6(m,0.5H),4.6-4.7(m,0.5H),4.85(t,1H),5.9(d,1H),6.2(t,1H),7.45(d,2H),7.65(d,2H),7.8(d,1H),8.05(d,1H),8.30(S,1H),8.70(S,1H),8.8(d,1H)。m/z(CI)458[M+H]。
实施例73：制备2,2-二氯-N-[(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-(4-{6-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基]-乙酰胺
步骤1：制备(5-{4-[(1R,2S)-2-(2,2-二氯-乙酰基氨基)-3-氟-1-羟基-丙基]-苯基}-吡啶-2-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯
向2,2-二氯-N-[(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-(4-三甲基锡烷基-苯基)-乙基]-乙酰胺(100mg,0.226mmol)于N-甲基-2-吡咯烷酮(1.5mL)中的溶液中添加(5-溴-吡啶-2-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(81mg,0.226mmol)，将得到的溶液用氮气鼓泡15分钟。在氮气氛下，向该反应混合物中添加Pd2(dba)3(21mg,0.022mmol)和P(2-fur)3(11mg,0.045mmol)。将得到的反应混合物加热至80℃，持续18小时。冷却，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂得到粗制物，将其用柱层析纯化(用2.4％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱)，得到标题化合物(10mg).LC-MS(m/z)：[M+H]＝556.1。
步骤2：制备2,2-二氯-N-[(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-(4-{6-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基]-乙酰胺
向(5-{4-[(1R,2S)-2-(2,2-二氯-乙酰基氨基)-3-氟-1-羟基-丙基]-苯基}-吡啶-2-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(8mg,0.014mmol)于无水CH2Cl2(0.04mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.04mL)，将得到的反应混合物在室温搅拌2小时。真空蒸发溶剂得到棕色粗产物，将其用乙醚:戊烷(1:9)洗涤得到标题化合物(8mg):1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.89(d,6H,J＝6.40Hz),1.52-1.58(m,2H),1.60-1.65(m,1H),3.01(bS,1H),4.20-4.23(m,2H),4.29-4.31(m,0.5H),4.36-4.38(m,2H),4.40-4.44(m,0.5H),4.57-4.59(m,0.5H),4.70-4.71(m,0.5H),4.91-4.93(m,1H),6.02(d,1H,J＝4.28Hz),6.52(S,1H),7.49(d,2H,J＝8.24),7.57(d,1H,J＝8.16Hz),7.73(d,2H,J＝8.28Hz),8.19(dd,1H,J1＝8.16Hz,J2＝2.32Hz),8.65(d,1H,J＝8.96Hz),8.96(d,1H,J＝1.96Hz),9.00(bS,2H).LC-MS(m/z)：[M+H]＝456.1。
实施例74：制备2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(5-(吡咯烷-2-基)噻吩-2-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
步骤1：制备2-(5-溴噻吩-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向商购的2-(5-溴噻吩-2-基)-吡咯烷(0.986g,4.25mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(1.21g,8.49mmol)和水(10mL)。将混合物冷却至0℃，添加一缩二碳酸二叔丁酯(1.02g,2.40mmol)。使反应混合物升至室温，搅拌16h。真空浓缩反应混合物。粗制物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层通过细硅胶过滤，浓缩，得到标题化合物(1.48g):1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.32-1.52(m,9H),1.86-2.06(m,3H),2.16-2.31(m,1H),3.35-3.58(m,2H),4.91-5.15(m,1H),6.61(bS,1H),6.85(d,J＝3.5Hz,1H).m/z(CI)M+H 332.0。
步骤2：制备2-(5-(4-((1R,2S)-2-(2,2-二氯-乙酰胺基)-3-氟-1-羟基丙基)苯基)噻吩-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向用氮气脱气的2-(5-溴噻吩-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.750g,2.26mmol)、2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(三甲基锡烷基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺(1.0g,2.26mmol)和三(呋喃-2-基)膦(105mg,0.452mmol)于N-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)中的搅拌溶液中添加Pd2(dba)3(207mg,0.226mmol)。将反应混合物加热至80℃，持续5小时，然后在室温放置70小时。就爱那个反应混合物分配在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间。分离有机相，真空下浓缩得到粗制物，将其通过柱层析在硅胶上纯化(用0-100％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱)，得到标题化合物(559mg):1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.32-1.52(m,9H),1.89-2.15(m,3H),2.21-2.37(m,1H),2.59-2.78(m,1H),3.40-3.66(m,2H),4.25-4.38(m,1H),4.43-4.49(m,0.5H),4.54-4.62(m,1H),4.66-4.73(m,0.5H),5.01-5.25(m,2H),5.89(S,1H),6.83(bS,1H),7.06(d,J＝8.6Hz,1H),7.14(d,J＝3.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H).m/z(CI)M-boc+H 431.0。
步骤3：制备2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(5-(吡咯烷-2-基)噻吩-2-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
按照实施例2步骤2的一般步骤并作非关键性的变化，但使用实施例74步骤3的产物，得到标题化合物(257mg):1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.60-2.01(m,3H),2.18-2.33(m,1H),2.89-3.21(m,2H),3.31-3.6(m,2H),4.09-4.33(m,2H),4.37-4.44(m,0.5H),4.52-4.62(m,1H),4.64-4.71(m,0.5H),4.83-4.89(m,1H),5.96(bS,1H),6.52(S,1H),6.92-7.12(m,1H),7.26-7.41(m,2H),7.50-7.59(m,2H),8.55-8.62(m,1H):m/z(CI)M+H431.0。
实施例75：制备N-((1R,2S)-1-(4-(5-(1-氨基乙基)噻吩-2-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氯乙酰胺
步骤1：制备(1-(5-溴噻吩-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯
该化合物是自商购的1-(5-溴噻吩-2-基)乙胺(992mg,4.09mmol)以类似于实施例74步骤1的方式制备的，得到标题化合物(1.25g):1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(S,9H),1.52(d,J＝6.8Hz,3H),4.78(m,1H),4.96(m,1H),6.70(dd,J＝3.8Hz,1H),6.88(d,J＝3.5Hz,1H)。
步骤2：制备(1-(5-(4-((1R,2S)-2-(2,2-二氯-乙酰胺基)-3-氟-1-羟基丙基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯
该化合物是自(1-(5-溴噻吩-2-基)乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(138mg,0.45mmol)和2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(三甲基锡烷基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺(200mg,0.45mmol)以类似于实施例74步骤2的方式制备的，得到标题化合物(70mg):1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47(S,9H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H),2.68(bS,1H),4.25-4.38(m,1H),4.42-4.48(m,0.5H),4.53-4.60(m,1H),4.65-4.72(m,0.5H),4.77-4.89(m,1H),4.98-5.09(m,1H)5.11(d,J＝4.0Hz,1H),5.87(S,1H),6.90(d,J＝3.5Hz,1H),7.04(d,J＝8.6Hz,1H),7.14(d,J＝3.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),7.55(m,2H)。
步骤3：制备N-((1R,2S)-1-(4-(5-(1-氨基乙基)噻吩-2-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氯乙酰胺
按照实施例2步骤2的一般步骤并作非关键性的变化，但使用实施例75步骤2的产物，得到标题化合物(8.3mg):m/z(CI)M+H 406.0。
实施例76：制备2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(2-(甲基磺酰胺基甲基)噻唑-5-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
该化合物是自N-((1R,2S)-1-(4-(2-(氨基甲基)噻唑-5-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氯乙酰胺(30mg,0.06mmol)以类似于实施例3的方式制备的，得到标题化合物(6.5mg):m/z(CI)M+470。
实施例77：制备N-((1R,2S)-1-(4-(5-(氨基甲基)噻吩-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氯乙酰胺
步骤1：制备((4-(4-((1R,2S)-2-(2,2-二氯乙酰胺基)-3-氟-1-羟基丙基)苯基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯
该化合物是自((4-溴噻吩-2-基)甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(132mg,0.45mmol)和2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(三甲基锡烷基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺(200mg,0.45mmol)以类似于实施例2的方式制备的，得到标题化合物(45mg):1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.47(S,9H),2.73(bS,1H),4.26-4.38(m,1H),4.39-4.52(m,2.5H),4.53-4.61(m,1H),4.65-4.72(m,0.5H),4.87-5.03(m,1H),5.12(d,J＝4.0Hz,1H),5.87(S,1H),7.06(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(S,1H),7.32(d,J＝1.5Hz,1H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.54(m,2H)。
步骤2：制备N-((1R,2S)-1-(4-(5-(氨基甲基)噻吩-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氯乙酰胺
按照实施例2步骤2的一般步骤并作非关键性的变化，但使用实施例77步骤1的产物，得到标题化合物(25.8mg):m/z(CI)M-OH+H 374.0。
实施例78：2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(5-(吗啉代-甲基)噻吩-2-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
按照实施例22,步骤1的一般步骤并作非关键性的变化，但使用2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-碘苯基)丙烷-2-基)乙酰胺(150mg,0.34mmol)和4-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-基)甲基)吗啉(114mg,0.37mmol)，按照实施例2步骤2的一般步骤得到标题化合物(50mg):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.66(bS,1H),2.53(t,4H),3.71(S,2H,),3.75(t,4H),4.25-4.38(m,1H),4.42-4.48(m,0.5H),4.53-4.60(m,1H),4.65-4.71(m,0.5H),5.11(d,1H),5.87(S,1H),6.89(d,J＝3.5Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(d,J＝3.5Hz,1H),7.39(m,2H),7.59(m,2H)。
实施例79：制备N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-(甲基-磺酰胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)环丙烷-甲酰胺
步骤1：制备N-((5-(4-((1R,2S)-2-氨基-3-氟-1-羟基丙基)苯基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
将(4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(6-(甲基磺酰胺基-甲基)吡啶-3-基)苯基)噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯(1800mg,3.64mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，用三氟乙酸(5.4mL)处理，在室温保持4h。将反应混合物用甲苯(30mL)稀释，浓缩至浆状物。将得到的粗产物用碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。萃取物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(1110mg):m/z(CI)M+H 354。
步骤2：制备N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-(甲基-磺酰胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)环丙烷甲酰胺
将氨基醇(100mg,0.28mmol)、环丙烷甲酸(25mg,0.28mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲翁六氟磷酸盐(118mg,0.31mmol)和二异丙基乙基胺(0.150mL,0.85mmol)于二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物在室温搅拌16小时。过滤反应混合物并用HPLC纯化，得到标题化合物(30mg):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(0.5-0.7(m,4H),1.67-1.80(m,1H),2.95(S,3H),4.16-4.41(m,4H),4.45-4.70(m,1H),4.81-4.94(m,1H),5.84(dd,1H),7.43-7.62(m,3H),7.66-7.79(m,3H),8.05-8.19(m,2H),8.85(d,1H)。m/z(CI)M+H 422。
实施例80：制备3,3,3-三氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-(甲基磺酰胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)丙酰胺
按照实施例1-步骤2的一般步骤并作非关键性的变化，但使用3,3,3-三氟丙酸，得到标题化合物(40mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)2.95(S,3H),4.19-4.39(m,3.5H),4.49-4.57(m,0.5H),4.60-4.69(m,0.5H),4.82-4.91(m,1H),5.90(d,1H),7.47(d,2H),7.53(d,1H),7.66-7.79(m,3H),8.10(dd,1H),8.34(d,1H),8.82(d,1H).m/z(CI)M+H 578。
实施例81：制备2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-(甲基磺酰胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)丙酰胺
按照实施例1-步骤2的一般步骤并作非关键性的变化，但使用2,2-二氟丙酸，得到标题化合物(40mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1.63(t,3H),2.95(S,3H),4.27-4.39(m,3.5H),4.44-4.51(m,0.5H),4.52-4.599m,0.5H),4.64-4.70(m,0.5H),4.86-4.92(m,1H),5.80(d,1H),7.44(d,2H),7.53(d,1H),7.66-7.74(m,3H),8.11(dd,1H),8.42(d,1H),8.83(d,1H).m/z(CI)M+H 446。
实施例82：制备2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-(甲基磺酰胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)丙酰胺
按照实施例1-步骤2的一般步骤并作非关键性的变化，但使用2,2-二氯丙酸，得到标题化合物(33mg):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)2.95(S,3H),4.23-4.36(m,3.5H),4.37-4.44(m,0.5H),4.48-4.63(m,1H),4.67-4.75(m,0.5H),4.90-4.97(m,1H),5.90-5.97(m,1H),7.47(d,2H),7.53(d,1H),7.66-7.74(m,3H),8.06-8.16(m,2H),8.42(d,1H),8.83(d,1H).m/z(CI)M+H 478。
实施例83：制备N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-(甲基-磺酰胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)-2-((三氟甲基)-硫基)乙酰胺
按照实施例1-步骤2的一般步骤并作非关键性的变化，但使用2-((三氟甲基)硫基)乙酸，得到标题化合物(35mg):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)2.95(S,3H),3.72-3.83(ABq,2H),4.18-4.38(m,4H),4.48-4.55(m,0.5H),4.60-4.67(m,0.5H),4.85-4.92(m,1H),5.90-5.92(m,1H),7.48(d,2H),7.53(d,1H),7.64-7.74(m,3H),8.10(dd,1H),8.37(d,1H),8.82(d,1H).m/z(CI)M+H496。
实施例84：制备2-叠氮基-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-(甲基磺酰胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
历时20分钟向N-((5-(4-((1R,2S)-2-氨基-3-氟-1-羟基丙基)苯基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(800mg,2.26mmol)于乙酸乙酯/NaHCO3水溶液(1:1)(10mL)中的浆液中添加溴乙酰溴(900mg,4.5mmol)。分离有机层，水层使用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。合并的萃取物用Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物。m/z(CI)M+H 474。
将粗制溴化物(500mg)和叠氮化钠(470mg,7.0mmol)于二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物在50℃加热30min。冷却反应混合物，用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 15mL)萃取。合并的萃取物用Na2SO4干燥，在真空下浓缩，然后将得到的粗产物在硅胶柱上纯化(使用0至5％甲醇/CH2Cl2)，得到标题化合物(300mg):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)2.95(S,3H),3.71-3.87(m,2H),4.22-4.42(m,4H),4.47-4.58(m,0.5H),4.50-4.70(m,0.5H),4.83-4.93(m,1H),5.83-5.93(m,1H),7.47(d,2H),7.54(d,1H),7.64-7.77(m,3H),8.06-8.20(m,2H),8.83(d,1H).m/z(CI)M+H 437。
实施例85：制备N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-(甲基-磺酰胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)甲磺酰胺
历时20分钟，向N-((5-(4-((1R,2S)-2-氨基-3-氟-1-羟基丙基)苯基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(100mg,0.28mmol)于乙酸乙酯/NaHCO3水溶液(1:1)(2mL)中的浆液中缓慢添加甲磺酰氯(50mg,0.42mmol)。将反应混合物用水(2mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 5mL)萃取。将合并的有机溶液用Na2SO4干燥，浓缩。将粗产物用HPLC纯化，得到标题化合物(60mg):1HNMR(400MHz,DMSO-d6)2.55(S,3H),2.98(S,3H),3.67-3.80(m,1H),4.18-4.26(m,0.5H),4.31-4.40(m,2.5H),4.48-4.55(m,0.5H),4.60-4.67(m,0.5H),4.80-4.87(m,1H),5.83-5.93(m,1H),7.27(d,1H),7.54(d,2H),7.54(d,1H),7.62(d,1H),7.70-7.79(m,3H),8.20-8.26(m,1H),8.90(d,1H)。m/z(CI)M+H 432。
实施例86：制备N-((1R,2S)-1-(4-(2-(氨基甲基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氯乙酰胺
步骤1：制备((6-溴噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯
向6-溴-2-(溴甲基)噻唑并[5,4-b]吡啶(800mg,2.60mmol)(Journal ofMedicinal Chemistry,53(10),3927-3936；2010)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加氢氧化铵(2mL)，在室温搅拌16小时。浓缩反应混合物，用水(5mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 10ml)萃取。萃取物用Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物(650mg)。m/z(CI)M+244。
向粗制物胺(350mg,1.43mmol)于四氢呋喃(10mL)和NaHCO3水溶液(2mL)中的溶液中添加叔丁酸酐，并将得到的混合物在室温搅拌过夜。分离有机溶液，水层用乙酸乙酯(5mL)萃取。将合并的有机溶液用Na2SO4干燥，在真空下浓缩得到标题化合物(400mg):1H NMR(400MHz,CDCl3)1.50(S,9H),4.74(d,2H),8.36(S,1H),8.62(S,1H).m/z(CI)M+2346。
步骤2：制备((6-(4-((1R,2S)-2-(2,2-二氯乙酰胺基)-3-氟-1-羟基丙基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯
将((6-溴噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(156mg,0.45mmol)、2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(三甲基锡烷基)苯基)-丙烷-2-基)乙酰胺(200mg,0.45mmol)和三(呋喃-2-基)膦(21mg,0.090mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(41mg,0.045mmol)于二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混合物在氮气氛下在65℃加热3小时。然后冷却混合物，用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。萃取物用Na2SO4干燥，浓缩得到粗标题化合物。m/z(CI)M+1543。
向粗制氨基甲酸叔丁基酯(200mg,0.452mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)，在室温搅拌3小时。将反应混合物用甲苯(10mL)稀释，在真空下浓缩，用饱和NaHCO3水溶液碱化并用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。萃取物用Na2SO4干燥，浓缩并将粗产物吸附在硅藻土上，在硅胶柱上纯化(使用0至20％甲醇的乙酸乙酯溶液)，得到标题化合物(40mg)。1HNMR(DMSO-d6):4.17(m,2H).4.27(m,1.5H),4.43(m,0.5H),4.59(m,0.5H),4.70(m,0.5H),4.93(m,1H),6.01(m,1H),6.54(1H),7.50(d,2H),7.80(d,2H),8.51(m,1H),8.64(d,1H),8.87(d,1H),m/z(CI)M+H 443。
实施例87：制备2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(2-(甲基磺酰胺基甲基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
步骤1：制备N-((6-溴噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-甲磺酰胺
向(6-溴噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲胺(800mg,3.28mmol)和吡啶(800mg,9.85mmol)于CH2Cl2(10mL)中的冷却(冰水)溶液中缓慢添加甲磺酰氯(380mg,3.28)，在室温搅拌3小时。将反应混合物用水(2x 10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。将得到的粗产物在硅胶柱上纯化(使用0至5％甲醇/CH2Cl2)，得到标题化合物(800mg):m/z(CI)M+2324。
步骤2：制备2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(2-(甲基磺酰胺基甲基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)苯基)丙烷-2-基)-乙酰胺
将N-((6-溴噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(236mg,0.732mmol)、2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(三甲基锡烷基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺(300mg,0.0.732mmol)、三(呋喃-2-基)膦(34mg,0.146mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(68mg,0.0732mmol)于二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在氮气氛下在70℃加热5小时。然后冷却混合物，用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 15mL)萃取。萃取物用Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物。将得到的产物通过HPLC纯化，得到标题化合物(90mg):1HNMR(DMSO-d6):3.07(S,3H),4.27-4.39(m,1.5H),4.40-4.48(m,0.5H),4.52-4.60(m,0.5H),4.64-4.71(m,2.5H)4.88-4.94(m,1H),6.22(t,1H),7.50(d,2H),7.83(d,2H),8.22-8.33(m,1H),8.62(bS,1H),8.85(d,1H),8.94(S,1H).m/z(CI)M+H 489。
实施例88：制备2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-(4-(6-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)苯基)-1-羟基丙烷-2-基)乙酰胺
按照实施例20-步骤2和3的一般步骤并作非关键性的变化，但使用3-氟氮杂环丁烷HCl盐，得到标题化合物(5mg)。m/z(CI)M+H 444。
实施例89：制备N-((1R,2S)-1-(4-(6-((3-氨基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氯乙酰胺
按照实施例20-步骤2和3的一般步骤并作非关键性的变化，但使用氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯，得到标题化合物(24mg):m/z(CI)M+H 441。
实施例90：制备2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
按照实施例20-步骤2和3的一般步骤并作非关键性的变化，但使用氮杂环丁烷-3-醇HCl盐，得到标题化合物(15mg):m/z(CI)M+H 442。
实施例91：制备2-氰基-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-(甲基磺酰胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
步骤1：制备3-((4S,5R)-4-(氟甲基)-5-(4-碘苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-基)-3-氧代丙腈
向(4S,5R)-4-(氟甲基)-5-(4-碘苯基)-2,2-二甲基-噁唑烷(3.5g,10.50mmol)、2-氰基乙酸(1.34g,15.8mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲翁六氟磷酸盐(6.11g,15.8mmol)于二甲基甲酰胺(21mL)中的混合物中添加三乙胺(2.12g,21mmol)，在室温搅拌过夜。将混合物分配于乙酸乙酯和盐水之间。分离有机溶液，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到黄色残余物，其在硅胶柱上纯化(使用庚烷至纯乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.75g):1HNMR(DMSO-d6):1.48(S,3H),1.53(S,3H),3.96-4.24(m,2H),4.47-4.84(m,3H),5.11(d,1H),7.31(d,2H),7.77(d,2H)。
步骤2：制备3-((4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(三甲基锡烷基)苯基)噁唑烷-3-基)-3-氧代丙腈
向3-((4S,5R)-4-(氟甲基)-5-(4-碘苯基)-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-3-氧代丙腈(2.57g,6.39mmol)于二噁烷中的溶液中添加六甲基二锡(2.24g,6.84mmol)，然后将混合物用氮气吹洗。添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(90mg,0.128mmol))，然后将反应内容物在氮气氛下热至80℃。1.5小时后，将反应混合物冷却，除去溶剂，并将黑色油状物用硅胶过滤(用乙酸乙酯洗脱)，蒸发。将粗产物在硅胶柱上纯化(使用0-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到标题化合物(2.48g):1HNMR(DMSO-d6):0.7(S,9H),1.31(S,3H),1.33(S,3H),3.78-4.05(m,2H),4.30-4.60(m,3H),5.11(d,1H),7.31(d,2H),7.77(d,2H)。
步骤3：制备2-氰基-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-(甲基磺酰胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
将3-((4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(三甲基锡烷基)-苯基)噁唑烷-3-基)-3-氧代丙腈(150mg,0.342mmol)、N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(90mg,0.342mmol)、三(2-呋喃基)膦(16mg,0.068mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(32mg,0.034mmol)于二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在氮气氛下在70℃加热4h。然后冷却混合物，用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 15mL)萃取。萃取物用Na2SO4干燥，浓缩。得到粗产物m/z(CI)M+H 461。将得到的产物溶于CH2Cl2(3mL)中，用三氟乙酸(0.5mL)在室温处理3小时。将反应混合物用甲苯(10mL)稀释，浓缩至浆状物。将得到的粗产物溶于二甲基甲酰胺(2mL)中并用HPLC纯化，得到标题产物(4mg):m/z(CI)M+H 421。
实施例92：制备2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(3-(甲基磺酰胺基甲基)异噁唑-5-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
步骤1：制备(4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-((三甲基甲硅基)乙炔基)苯基)噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯
向(4S,5R)-4-(氟甲基)-5-(4-碘苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯(2.0g,4.6mmols)的甲苯(40ml)溶液中添加乙炔基三甲基硅烷(451mg,4.6mmols)、碘化亚铜(I)(88mg,0.46mmols,0.1当量)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(165mg,0.23mmolS,0.05当量)和哌啶(782mg,9.2mmols,2当量)。将混合物在氮气氛下在35℃加热6小时。将混合物用硅藻土垫过滤。所述硅藻土垫用乙酸乙酯(2x 15ml)洗涤。将合并的有机滤液利用旋转蒸发在减压下浓缩，得到粗制粘稠油状物。将该油状物通过快速柱层析纯化(自100％己烷至15％EtOAc梯度)，得到标题化合物(1.65g):m/z(CI)306([M+H]+-Boc)。
步骤2：制备(4S,5R)-5-(4-乙炔基苯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯
向已经冷却至-78℃(干冰/丙酮)的(4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-((三甲基甲硅基)乙炔基)苯基)噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯(1.65g,4.1mmol)的THF(20ml)溶液中添加四丁基氟化铵(5ml，1M的四氢呋喃溶液，5mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时。将反应混合物通过添加饱和氯化铵水溶液(2ml)来淬灭(仍在-78℃)。将反应混合物温热至室温并用乙酸乙酯(50ml)稀释。有机相用水(3x 25ml)洗涤，用硫酸钠干燥，通过蒸发除去挥发物，得到标题产物(1.35g)。
步骤3：制备5-(4-((4S,5R)-3-(叔丁氧基羰基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-5-基)苯基)异噁唑基-3-甲酸乙基酯
向(4S,5R)-5-(4-乙炔基苯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯(1.35g,4.0mmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液中添加(E)-2-氯-2-(羟基亚氨基)-乙酸乙基酯(12.5ml,1.5g,2.5当量)的二甲基甲酰胺溶液。将碳酸氢钠(3.5g)添加至该溶液中，将其在室温搅拌过夜。混合物过滤，用乙酸乙酯(100ml)稀释。用水(4x 25ml)洗涤后，浓缩有机相得到粗产物，其在硅胶上纯化(使用乙酸乙酯的己烷溶液的梯度(0％至20％乙酸乙酯)洗脱)，得到标题化合物(567mg):1H NMR(400MHz,CDCl3)1.43-1.56(m,14H)1.62(S,3H)1.74(br.s.,3H)4.50(q,J＝7.24Hz,3H)5.20(d,J＝7.33Hz,1H)6.96(S,1H)7.60(d,J＝8.34Hz,2H)7.86(d,J＝8.59Hz,2H),m/z(CI)449([M+H]+。
步骤4：制备(4S,5R)-4-(氟甲基)-5-(4-(3-(羟基甲基)异噁唑-5-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯
向冷却(0℃)的5-(4-((4S,5R)-3-(叔丁氧基羰基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-5-基)苯基)异噁唑基-3-甲酸乙基酯(1.0g,2.2mmol)的THF(25ml)溶液中添加硼氢化钠(0.25g,6.7mmol)，接着添加甲醇(3ml缓慢地添加)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，在室温搅拌1小时。过量的硼氢化钠通过添加饱和氯化铵水溶液(5ml)淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯(50ml)和水(25ml)稀释。将各层混合并使其分层。合并有机相，用硫酸钠干燥，浓缩，得到产物(4S,5R)-4-(氟甲基)-5-(4-(3-(羟基甲基)异噁唑-5-基)苯基)-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯(875mg,96％)，其为粘稠油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)1.52(S,9H)1.59(S,3H)1.74(br.s.,3H)2.03-2.08(m,1H)3.83-3.96(m,1H)4.40-4.60(m,2H)4.85(d,J＝6.06Hz,2H)5.19(d,J＝7.58Hz,1H)6.63(S,1H)7.57(d,J＝8.34Hz,2H)7.82(d,J＝8.34Hz,2H)；m/z(CI)407([M+H]+。
步骤5：制备(4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(3-((甲基磺酰基氧基)甲基)异噁唑-5-基)苯基)噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯
将(4S,5R)-4-(氟甲基)-5-(4-(3-(羟基甲基)异噁唑-5-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯(876mg,2.16mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)冷却至0℃，添加甲磺酰氯(250mg,2.16mmol)，接着添加二异丙基乙基胺(278mg,2.16mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。用二氯甲烷(20ml)稀释反应混合物并用水(2x 10ml)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物(987mg):m/z(CI)485([M+H]+。
步骤6：制备(4S,5R)-5-(4-(3-(氨基甲基)异噁唑-5-基)苯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯
向(4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(3-((甲基磺酰基氧基)甲基)异噁唑-5-基)苯基)噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯(1.0g,2.1mmol)的二噁烷(10ml)溶液中添加30％氢氧化铵水溶液(5ml)。混合物在35℃搅拌12小时。产物分配于水(50ml)和二氯甲烷(25ml)之间。干燥(硫酸钠)有机相，浓缩得到标题化合物(685mg):m/z(CI)406([M+H]+。
步骤7：制备(4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(3-(甲基磺酰胺基甲基)异噁唑-5-基)苯基)噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯
向已经冷却至0℃的(4S,5R)-5-(4-(3-(氨基甲基)异噁唑-5-基)苯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯(270mg,0.66mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中依次添加甲磺酰氯(83mg,0.73mmol)和二异丙基乙基胺(94mg,0.73mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后用水(2ml)淬灭。将淬灭的反应混合物在室温搅拌30分钟。用硫酸钠干燥有机相，浓缩得到标题化合物(310mg):m/z(CI)484([M+H]+。
步骤8：制备(1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(3-(甲基磺酰胺基甲基)异噁唑-5-基)苯基)丙烷-2-氯化铵
在室温，向(4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(3-(甲基磺酰胺基-甲基)异噁唑-5-基)苯基)噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯(300mg,0.62mmol)中添加4N HCl的二噁烷溶液(4ml)。然后将溶液冷却至0℃，添加水(0.5ml)。10分钟后撤去冰浴，并将反应混合物在室温搅拌1小时。然后通过旋转蒸发除去挥发物。利用乙腈进行数次旋转蒸发循环以确保完全除去水和过量的HCl，得到标题化合物(234mg):m/z(CI)344([M+H]+。
步骤9：制备2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(3-(甲基磺酰胺基甲基)异噁唑-5-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
向(1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(3-(甲基磺酰胺基甲基)异噁唑-5-基)苯基)丙烷-2-氯化铵(150mg,0.40mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中添加二异丙基乙基胺(0.255g,2mmol)。将反应混合物冷却至0℃后，添加二氯乙酰氯(62mg,0.42mmol)。将反应混合物在0℃搅拌20分钟，然后通过添加水(1ml)淬灭。将反应混合物浓缩至大约2毫升，进行反相HPLC纯化，得到标题化合物(95mg):1H NMR(400MHz,CDCl3)3.06(S,3H)4.30-4.43(m,1H)4.49(d,J＝6.32Hz,2H)4.56-4.67(m,2H)4.93(m,br,1H)5.19-5.24(m,1H)5.87(S,1H)6.61(S,1H)7.03(d,J＝9.09Hz,1H)7.52(d,J＝8.08Hz,2H)7.79(d,J＝8.59Hz,2H)；m/z(CI)454,456,458([M+H]+。
实施例93：制备2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(3-(甲基磺酰胺基甲基)异噁唑-5-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
按照实施例92步骤9中所述来制备，但使用二氟乙酰氯。1HNMR(400MHz,CDCl3)3.06(S,3H)4.35-4.75(m,6H)4.93(m,br,1H)5.20(d,1H)5.87(t,1H)6.61(S,1H)7.52(d,2H)7.79(d,2H)；m/z(CI)422[M+H]+。
实施例94：制备2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-((RS)-1-(甲基磺酰胺基)乙基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
步骤1：制备N-(1-(5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氟乙酰基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-5-基)苯基)吡啶-2-基)乙基)(RS)-甲磺酰胺
按照实施例11的一般步骤并作非关键性的变化，但使用实施例11-步骤1的产物和2,2-二氟-1-((4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)噁唑烷-3-基)乙酮，得到标题化合物(919mg):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.6-1.9(m,9H),2.8(S,3H),4.5-4.9(m,3H),5.2-5.3(m,1H),5.8-5.9(m,1H),6.15(t,1H),7.4(d,1H),7.55(d,2H),7.65(d,2H),7.9(d,1H),8.8(S,1H)。
步骤2：制备2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-((RS)-1-(甲基磺酰胺基)乙基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
按照实施例2步骤2的一般步骤并使用实施例94步骤1的产物，得到标题化合物(782mg):1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.45(d,3H),2.8(S,3H),4.25-4.35(m,1.5H),4.4-4.5(m,0.5H),4.5-4.7(m,2H),4.9(m,1H),5.9(S,1H),6.2(t,1H),7.45(d,2H),7.55(d,1H),7.65-7.75(m,3H),8.1(d,1H),8.8(S,2H)。m/z(CI)446[M+H]。
实施例95：制备N-((1R,2S)-1-(4-(6-((RS)-1-氨基乙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺
步骤1：制备(1-(5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氟乙酰基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-5-基)苯基)吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例22的一般步骤并作非关键性的变化，但使用(1-(5-溴吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(在先描述于WO 2011/138751中)，得到标题化合物(910mg):m/z(CI)508[M+H]。
步骤2：制备N-((1R,2S)-1-(4-(6-((RS)-1-氨基乙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺
按照实施例2步骤2的一般步骤并使用实施例95步骤1的产物，得到标题化合物(970mg):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.3(d,3H),4.0-4.15(m,1H),4.25-4.4(m,1.5H),4.4-4.6(m,1H),4.65-4.75(m,0.5H),4.9(t,1H),5.9(d,1H),6.2(t,1H),7.45(d,2H),7.5-7.6(m,1H),7.70(d,2H),8.05(d,1H),8.80(d,2H)。m/z(CI)368[M+H]。
实施例95标题化合物的下列衍生物可以通过本领域中已知的方法制备：
N-((1R,2S)-1-(4-(6-(1-氨基乙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氯乙酰胺；
(1R,2S)-磷酸1-(4-(6-(1-氨基乙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙酰胺基)-3-氟丙基酯氢钠；
(1R,2S)-磷酸二氢1-(4-(6-(1-氨基乙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙酰胺基)-3-氟丙基酯；
(1R,2S)-磷酸1-(4-(6-(1-氨基乙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氟乙酰胺基)-3-氟丙基酯氢钠；和
(1R,2S)-磷酸二氢1-(4-(6-(1-氨基乙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氟乙酰胺基)-3-氟丙基酯。该衍生物已经通过如下所述制备：
实施例95A
步骤1：制备(1-(5-溴吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸苄基酯
在-20℃，将六甲基二硅基氨基锂添加至于THF(20mL)中的商购的5-溴-吡啶-2-甲醛(2.00g,10.8mmol)中。30分钟后，将混合物冷却至-70℃，添加甲基溴化镁(4.8mL,14.5mmol)。将混合物温热至室温并用饱和氯化铵水溶液(15mL)淬灭。将混合物分配于水和乙酸乙酯之间。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发得到中间体残余物(1.90g)。将该残余物溶于CH2Cl2(40mL)中，添加1.0M氢氧化钠(24mL,24mmol)。混合物冷却至0℃，滴加氯甲酸苄基酯(1,69mL,11.8mmol)。搅拌4小时后，分离有机相，用水(30mL)洗涤，接着用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到粗产物，将其通过硅胶层析纯化(用20％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到标题产物(1.17g):m/z:334.03。
步骤2：制备(1-(5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氟乙酰基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-5-基)苯基)吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸苄基酯
将实施例22步骤3的产物、(1-(5-溴吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸苄基酯、2.0M碳酸钠的水溶液(3.1mL,6.2mmol)于二噁烷中的混合物用氮气脱气。添加1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(ii)与二氯甲烷的络合物(169mg,0.21mmol)，将混合物加热至80℃，过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水(25mL)稀释并用乙酸乙酯萃取。分离有机相，用MgSO4干燥，在减压下浓缩。将粗制物利用硅胶层析纯化(用25％乙酸乙酯/庚烷至35％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到标题产物(1.00g):m/z:541.22。
步骤3：制备(1-(5-(4-((1R,2S)-2-(2,2-二氟乙酰胺基)-3-氟-1-羟基丙基)苯基)吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸苄基酯
在0℃，将三氟乙酸(2.2mL)添加至于CH2Cl2(39mL)中的实施例95A步骤2的产物(1.05g,1.94mmol)中。30分钟后，撤去冰浴，将混合物在室温搅拌8小时。添加饱和NaHCO3(60mL)并将混合物用CH2Cl2(40mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到标题产物(850mg):m/z:501.19。
步骤4：制备(1-(5-(4-((1R,2S)-1-((双(苄基氧基)-磷酰基)氧基)-2-(2,2-二氟乙酰胺基)-3-氟丙基)苯基)吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸苄基酯
在0℃，将三氟乙酸(51.6μL)添加至于THF(4.4mL,54mmol)中的实施例95A步骤3的产物(0.168g,0.335mmol)和吡啶(54.2μL,0.67mmol)中。5分钟后，添加双(苄基氧基)(二异丙基氨基)膦(0.219mL,0.586mmol)。升至室温后，将混合物搅拌1小时。添加30％过氧化氢/水(30:70,60μL,0.586mmol)。1小时后添加硫酸氢钠(4mL)和水(10mL)。将反应混合物用乙酸乙酯(2x 15mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，其通过硅胶层析纯化(用25％乙酸乙酯/庚烷至纯乙酸乙酯洗脱)，得到标题产物(241mg):m/z:761.25。
步骤5：制备(1R,2S)-磷酸二氢1-(4-(6-(1-氨基乙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氟乙酰胺基)-3-氟丙基酯
将钯/炭(1:9,23mg,0.022mmol)添加至于乙醇(5mL)和水(1mL)中的实施例95A步骤4的产物(235mg,0.308mmol)中。将混合物用氮气排空三次，并在氢气下搅拌5小时。将反应混合物用Solka Flok的4mL垫过滤，交替使用4mL乙醇和水冲洗液冲洗10次。减压除去溶剂得到粗产物，将其溶于水(5mL)中并用0.45um过滤盘过滤，用水(2mL)冲洗。冻干滤液得到标题产物(126mg):1H NMRδ8.75(1H,s),8.07(1H,d),7.63(2H,d),7.52-7.48(4H,m),6.00(1H,t),5.42(1H,d),4.82(1H,dd),4.64-4.43(4H,m),1.62(3H,d)；m/z:447.12。
实施例96：制备2,2-二氟-N-{(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-[4-(6-吡咯烷-2-基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-乙酰胺
步骤1：制备2-(5-溴-吡啶-2-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将5-溴-2-(吡咯烷-2-基)-吡啶(611mg,2.69mmol)(在先描述于WO200853319中)于CH2Cl2(20ml)中的溶液用一缩二碳酸二叔丁酯(881mg,4.04mmol)和三乙胺(0.562ml,4.04mmol)处理，并在室温搅拌16小时。将反应混合物用10％柠檬酸水溶液(25ml)洗涤。将有机相浓缩至硅胶(5g)上并通过柱色谱纯化(40g硅胶，乙酸乙酯/庚烷0-50％)，得到标题化合物(500mg):1H NMR(400MHz,CDCl3)1.23(s,5H),1.45(s,4H),1.82-2.09(m,3H),2.24-2.43(m,1H),3.47-3.74(m,2H),4.67-4.99(m,1H),7.05-7.14(m,1H),7.71-7.78(m,1H),8.59(dd,1H)。m/z M+H 327。
步骤2：制备2-(5-{4-[(4S,5R)-3-(2,2-二氟-乙酰基)-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-5-基]-苯基}-吡啶-2-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向2,2-二氟-1-{(4S,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-噁唑烷-3-基}-乙酮(634mg,1.53mmol)于甲苯(12ml)和乙醇(9ml)的混合物中的溶液中添加2-(5-溴-吡啶-2-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(500mg,1.53mmol)、碳酸氢钠水溶液(2M,6mmol,3ml)和1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(57mg,0.08mmol)。将搅拌的反应混合物在氮气氛下在80℃加热1小时。浓缩反应混合物至1/3体积，并在乙酸乙酯(25ml)和水(25ml)之间分配。有机相用饱和盐水(25ml)洗涤，并浓缩至硅胶(3g)上。通过柱层析纯化(40g硅胶，乙酸乙酯/庚烷0-100％)，得到标题化合物(500mg):1H NMR(400MHz,CDCl3)1.25(S,5H)1.48(S,4H),1.64(S,3H),1.70(S,3H),1.85-1.98(m,2H),1.99-2.1(1H),2.3-2.48(m,1H),3.5-3.74(m,2H),4.54-5.1(m,4H),5.23-5.33(m,1H),6.13(t,1H),.7.23-7.31(m,1H)7.5-7.57(m,2H),7.57-7.67(m,2H),7.78-7.87(m,1H),8.77(S,1H).m/z M+H 534.2。
步骤3：2,2-二氟-N-{(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-[4-(6-(吡咯烷-2-基)-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-乙酰胺
向冷却至0℃的2-(5-{4-[(4S,5R)-3-(2,2-二氟-乙酰基)-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-5-基]-苯基}-吡啶-2-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(500mg,0.94mmol)和CH2Cl2(20mL)的搅拌溶液中添加三氟乙酸(3mL)和水(100ul)。将反应混合物升至室温，再搅拌2小时。添加甲苯(20mL)，反应混合物在真空下浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(217mg):1H NMR(400MHz,CDCl3),1.88-2.06(m,3H),2.38-2.48(m,1H),3.22-3.40(m,3H),4.25-4.37(m,1.5H),4.4-4.47(m,0.5H),4.52-4.59(m,0.5H),4.63-4.70(m,0.5H),4.71-4.78(m,1H),4.86-4.94(m,1H),5.89-6.01(m,1H),6.20(t,1H),7.43-7.53(m,2H),7.58-7.63(1H,m),7.71-7.77(m,2H),8.15-8.24(m,1H),8.82-8.88(m,1H),8.9-8.94(m,1H)。m/zM+H 394。
实施例96标题化合物的下列衍生物可以通过本领域中已知的方法制备：
(1R,2S)-磷酸二氢2-(2,2-二氟乙酰胺基)-3-氟-1-(4-(6-(吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)丙基酯。
实施例97：制备2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-(吗啉-3-基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
步骤1：制备3-(5-溴吡啶-2-基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
向商购的3-(5-溴吡啶-2-基)-吗啉二-盐酸盐(615mg,1.95mmol)于1,4-二噁烷(10mL,0.2M)中的搅拌的悬浮液中添加10％K2CO3水溶液(11.1mL,7.78mol,4eq.)。添加一缩二碳酸二叔丁酯(637mg,2.92mmol,1.5eq.)，在室温搅拌过夜。将反应混合物再放置3小时，然后用水稀释并用DCM(50mL)萃取。分离有机层，浓缩，得到亮黄色油状物(580mg,87％)。m/z(CI)343[M+H]。
步骤2：制备3-(5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氟乙酰基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-5-基)苯基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
按照实施例22步骤1的一般步骤并作非关键性的变化，但使用3-(5-溴吡啶-2-基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯，得到标题化合物(510mg):m/z(CI)550[M+H]。
步骤3：制备2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-(吗啉-3-基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
按照实施例2步骤2的一般步骤并作非关键性的变化，但使用实施例97步骤2的产物，得到标题化合物(251mg):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.95(d,2H),3.35(d,2H),3.4-3.6(m,1H),3.8(d,1H),4.0(dd,1H),4.05(dd,1H),4.25-4.4(m,1.5H),4.4-4.5(t,0.5H),4.5-4.6(m,0.5H),4.6-4.7(m,0.5H),4.9(t,1H),5.9(d,1H),6.2(t,1H),7.45(d,2H),7.55(d,1H),7.65(d,2H),8.1(dd,1H),8.8-8.9(m,2H)。m/z(CI)410[M+H]。
实施例98：制备N-((1R,2S)-1-(4-(6-(1-氨基-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺
步骤1：制备1-((4S,5R)-5-(4-(6-(1-氨基-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基)苯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-基)-2,2-二氟乙酮
向甲苯/乙醇(分别为8ml:6ml)的溶液中依次添加2,2-二氟-1-((4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)噁唑烷-3-基)乙酮(300mg,0.73mmols)、1-(5-溴吡啶-2-基)-2-甲氧基乙胺(168mg,0.73mmols)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(53mg,0.07mmols)和碳酸氢钠(2ml,2.0M(aq),4mmols)。将反应混合物在氮气氛下于搅拌下加热2小时。将深红色反应混合物利用旋转蒸发在低压下浓缩至干。残余物用乙醇(2x 20ml)浆化。每次将乙醇滗出。将滗出的溶液合并，利用旋转蒸发在低压下浓缩，得到粗产物。粗产物为1-((4S,5R)-5-(4-(6-(1-氨基-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基)苯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-基)-2,2-二氟乙酮，其为非对映异构体的1:1混合物，将其原样用在下一步骤中。
步骤2：制备N-((1R,2S)-1-(4-(6-(1-氨基-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺
将7:3CH2Cl2/三氟乙酸(总体积10ml)的溶液添加至纯净的1-((4S,5R)-5-(4-(6-(1-氨基-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基)苯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-基)-2,2-二氟乙酮中。将水(0.2ml)添加至反应混合物中。将溶液在室温搅拌2小时。利用旋转蒸发在低压下除去挥发物，得到粗产物，将其通过反相HPLC(0.1％TFA/乙腈)纯化，冻干后得到N-((1R,2S)-1-(4-(6-(1-氨基-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺的TFA盐(17mg):(m/z(CI)398[M+H]+。
实施例99：制备N-[(1S,2R)-2-{4-[6-(1-氨基乙基)吡啶-3-基]苯基}-1-(氟甲基)-2-羟基乙基]-2,2-二氯乙酰胺
按照实施例22和实施例2的一般步骤并作非关键性的变化，但使用[1-(5-溴吡啶-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯，得到标题化合物(140mg):1HNMR(300MHz,DMSOd-6)δ1.31(d,3H),2.16(S,br,2H),4.02(q,1H),4.20-4.28(m,1.5H),4.41-4.46(m,0.5H),4.54-4.57(m,0.5H),4.69-4.72(m,0.5H),4.72-4.91(m,1H),6.00(d,1H),6.53(S,1H),7.46(d,2H),7.54(d,1H),7.67(d,2H),8.00-8.03(dd,1H),8.65(d,1H),8.77(m,1H)。MS(ESI+)m/z400.1/402.0[M+H]。
实施例100：制备N-[(1S,2R)-2-{4-[6-(1-氨基环丙基)吡啶-3-基]苯基}-1-(氟甲基)-2-羟基乙基]-2,2-二氯乙酰胺
按照实施例22和实施例2的一般步骤并作非关键性的变化，但使用[1-(5-溴吡啶-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯，得到标题化合物(60mg):1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ.0.99(m,2H),1.25(m,2H),4.25(m,1.5H),4.41(m,0.5H),4.58(m,0.5H),4.70(m,0.5H),4.90(m,1H),6.00(d,1H),6.54(S,1H),7.45(d,2H),7.65(d,2H),7.81(d,1H),8.01(d,1H),8.67(bd,1H),8.71(m,1H)。MS(ESI+)m/z 412[M+H]。
实施例101：制备4-({(1R,2S)-2-[(二氟乙酰基)氨基]-3-氟-1-[4-(6-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}吡啶-3-基)苯基]丙基}氧基)-N,N,N-三甲基-4-氧代丁烷-1-溴化铵
步骤1：制备(1R,2S)-4-溴丁酸2-[(二氟乙酰基)氨基]-3-氟-1-[4-(6-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}吡啶-3-基)苯基]丙基酯
在室温，将4-溴丁酰氯(29.6μL,0.255mmol)滴加至2,2-二氟-N-{(1S,2R)-1-(氟甲基)-2-羟基-2-[4-(6-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}吡啶-3-基)苯基]乙基}乙酰胺(100.0mg,0.232mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(48.4μL,0.278mmol)和4-二甲基氨基吡啶(11.3mg,0.093mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.00mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌1小时，然后浓缩。残余物通过CombiFlash(4g柱)纯化(用0-100％乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物(80.0mg,59％)，为黄色泡沫。MS(ESI+)m/z 581.7[M+H]。
步骤2：制备4-({(1R,2S)-2-[(二氟乙酰基)氨基]-3-氟-1-[4-(6-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}吡啶-3-基)苯基]丙基}氧基)-N,N,N-三甲基-4-氧代丁烷-1-溴化铵
在密封试管中，在室温，将4.2M三甲胺的乙醇溶液(1.42mL,5.98mmol)添加至(1R,2S)-4-溴丁酸2-[(二氟乙酰基)氨基]-3-氟-1-[4-(6-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}吡啶-3-基)苯基]丙基酯(步骤1,570.0mg,0.982mmol)于四氢呋喃(11.0mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在50℃加热过夜。搅拌过夜后，浓缩反应混合物，并将残余物溶于水中。将水层用二氯甲烷(3x)萃取以除去所有的杂质。然后冻干水层过夜，得到标题化合物(375mg):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.94-1.97(m,2H),2.73-2.77(t,2H),3.05(S,9H),3.23-3.31(m,2H),3.48(S,3H),4.27-4.33(m,1.5H),4.43-4.53(m,1H),4.67-4.71(m,0.5H),4.89-4.91(m,1H),5.13(S,2H),5.91(d,1H),6.20(t,1H),7.45-7.48(m,3H),7.71(d,2H),8.10-8.14(dd,1H),8.82(d,1H),8.86(d,1H)。MS(ESI+)m/z 559.1[M]。
实施例102：制备2,2-二氯-N-{(1S,2R)-1-(氟甲基)-2-羟基-2-[4-(6-(吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)苯基]乙基}乙酰胺
按照实施例96的一般步骤，但使用2-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，得到标题化合物(380mg):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.66-1.79(m,3H),2.12-2.18(m,1H),2.86-2.92(m,1H),3.00-3.05(m,1H),3.32(S,br,1H),4.17-4.28(m,2.5H),4.42-4.44(m,0.5H),4.54-4.57(m,0.5H),4.69-4.74(m,0.5H),4.89-4.91(m,1H),6.00(d,1H),6.53(S,1H),7.46(d,2H),7.54(d,1H),7.67(d,2H),7.99-8.02(dd,1H),8.65(d,1H),8.77(d,1H)。MS(ESI+)m/z 426.0,428.0(M+H)。
实施例102标题化合物的下列衍生物可以利用本领域中已知的方法制备：
(1R,2S)-磷酸二氢2-(2,2-二氯乙酰胺基)-3-氟-1-(4-(6-(吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)丙基酯。
实施例103：制备N-{(1S,2R)-2-[4-(2-氨基甲基-嘧啶-5-基)-苯基]-1-氟甲基-2-羟基-乙基}-2,2-二氟-乙酰胺三氟乙酸盐
步骤1：制备(5-氯-嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
在室温，向C-(5-氯-嘧啶-2-基)-甲基胺(0.1g,0.532mmol)于CH2Cl2(2mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.153mL,1.064mmol)，接着添加一缩二碳酸二叔丁酯(0.134mL,84.50mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。蒸发溶剂，粗制物通过Combi-flash纯化(用12％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱)，得到标题化合物(0.1g):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.37(S,9H),4.27(d,6.16Hz,2H),7.33(t,J1＝5.92Hz,1H),8.94(S,2H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝288.2。
步骤2：制备(5-{4-[(4S,5R)-3-(2,2-二氟-乙酰基)-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-5-基]-苯基}-嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
在室温，向2,2-二氟-1-{(4S,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-噁唑烷-3-基}-乙酮(0.286g,0.694mmol)和(5-氯-嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.2g,0.694mmol)于异丙醇:水(2:1,6mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(0.287g,2.083mmol)。将得到的反应混合物用氮气脱气20分钟，接着添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.028g,0.035mmol)。将得到的反应混合物于微波中加热至140℃，持续20分钟。在真空下蒸发溶剂，粗制物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，浓缩并通过柱色谱Combi-flash纯化(用75％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到标题化合物(0.125g):1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.40(S,9H),1.52(S,3H),1.60(S,3H),4.36(d,J＝6.16Hz,2H),4.54-4.58(m,0.5H),4.66-4.73(m,1H),4.82-4.85(m,0.5H),4.91-4.95(m,1H),5.28(d,J＝3.52Hz,1H),6.64(t,J＝52.44Hz,1H),7.32(t,J＝6.04Hz,1H),7.62(d,J＝8.04Hz,2H),7.86(d,J＝8.04Hz,2H),9.10(S,2H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝495。
步骤3：制备N-{(1S,2R)-2-[4-(2-氨基甲基-嘧啶-5-基)-苯基]-1-氟甲基-2-羟基-乙基}-2,2-二氟-乙酰胺三氟乙酸盐
在室温，向(5-{4-[(4S,5R)-3-(2,2-二氟-乙酰基)-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-5-基]-苯基}-嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.125g,0.253mmol)于CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(1.0mL)。将得到的反应混合物在室温搅拌5小时。在真空下蒸发溶剂，粗制物用CH2Cl2洗脱，接着用乙醚洗脱，于冷冻干燥仪中干燥，得到标题化合物(0.1g):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:.4.31-4.33(m,1.5H),4.36(d,J＝8.84Hz,2H),4.42-4.46(m,0.5H),4.56-4.57(m,0.5H),4.66-4.70(m,0.5H),4.92(t,J＝3.76Hz,1H),5.98(d,J＝4.6Hz,1H),6.20(t,J＝53.72Hz,1H),7.52(d,J＝8.24Hz,2H),7.84(d,J＝8.24Hz,2H),8.36(bS,2H),7.86(d,J＝8.84Hz,1H),9.24(S,2H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝354.9。
实施例104：制备N-((1S,2R)-2-{4-[6-(1-氨基-2-氰基-乙基)-吡啶-3-基]-苯基}-1-氟甲基-2-羟基-乙基)-2,2-二氟-乙酰胺
步骤1：制备2-甲基-丙烷-2-亚磺酸5-溴-吡啶-2-基亚甲基酰胺
在室温，向5-溴-吡啶-2-甲醛(2.0g,10.753mmol)于CH2Cl2(20mL)和2-甲基-丙烷-2-亚磺酸酰胺(2.602g,21.505mmol)中的搅拌溶液中添加CuSO4(5.589g,21.505mmol)。将得到的反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物通过硅藻土过滤。用水稀释并用CH2Cl2萃取。有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂并通过Combi-flash层析纯化(用5％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(2.5g):1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.19(S,9H),8.03(d,J＝8.52Hz,1H),8.25-8.27(dd,J＝2.32Hz,J＝8.32Hz,1H),8.44(S,1H),8.90(d,J＝1.84Hz,1H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝291.1。
步骤2：制备2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(5-溴-吡啶-2-基)-2-氰基-乙基]-酰胺
在-78℃，向乙腈(0.142g,3.472mmol)于无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加正丁基锂(0.222g,3.472mmol)，在该温度下搅拌30分钟，接着滴加2-甲基-丙烷-2-亚磺酸5-溴-吡啶-2-基亚甲基酰胺(0.5g,1.736mmol)于无水四氢呋喃(10mL)中的溶液，并将反应混合物在-78℃搅拌1h。将反应混合物用氯化铵水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，并通过Combi-flash层析纯化(使用80％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(0.25g):1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.17(S,9H),2.93-2.99(m,1H),3.11-3.16(m,1H),4.72-4.78(m,1H),6.09(d,J＝9.24,1H),7.64(d,J＝8.44Hz,1H),8.12-8.14(dd,J1＝2.36Hz,J2＝8.4Hz,1H),8.674(d,2.24Hz,1H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝330.0。
步骤3：制备2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[2-氰基-1-(5-{4-[(4S,5R)-3-(2,2-二氟-乙酰基)-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-5-基]-苯基}-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺
在室温，向2,2-二氟-1-{(4S,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-噁唑烷-3-基}-乙酮(0.312g,0.758mmol)和2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(5-溴-吡啶-2-基)-2-氰基-乙基]-酰胺(0.25g,.758mmol)于甲苯:乙醇:水(10:10:10mL)中的搅拌溶液中添加Na2CO3(0.16g,1.515mmol)。将得到的反应混合物用氮气脱气15分钟，接着添加Pd(PPh3)4(0.087g,0.076mmol)。将得到的反应混合物加热至80℃，持续3小时。真空蒸发溶剂，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，并通过Combi-flash层析纯化(用50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(0.21g):1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.19(S,9H),1.53(S,3H),1.60(S,3H),2.98-3.04(m,1H),3.17-3.22(m,1H),4.54-4.58(m,0.5H),4.66-4.70(m,1H),4.78-4.84(m,1.5H),4.89-4.95(m,1H),5.26-5.27(m,1H),6.12(d,J＝9Hz,1H),6.64(t,J＝52.4Hz,1H),7.53-7.64(m,2H),7.76(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.12Hz,2H),8.89(d,J＝1.84Hz,1H),8.86(d,J＝2.08Hz,1H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝537.2。
步骤4：制备N-((1S,2R)-2-{4-[6-(1-氨基-2-氰基-乙基)-吡啶-3-基]-苯基}-1-氟甲基-2-羟基-乙基)-2，2-二氟-乙酰胺
在0℃，向2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[2-氰基-1-(5-{4-[(4S,5R)-3-(2,2-二氟-乙酰基)-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-5-基]-苯基}-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺(0.21g,0.392mmol)于乙酸乙酯(2mL)中的溶液中添加HCl的二噁烷溶液(2.0mL)。将得到的反应混合物在室温搅拌3小时。真空蒸发溶剂得到粗产物，用氨水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，浓缩并通过Combi-flash层析纯化(使用7-8％甲醇的CH2Cl2溶液)，得到标题化合物(0.032g):1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.85-2.99(m,2H),4.24-4.35(m,2.5H),4.40-4.44(m,0.5H),4.54-4.55(m,0.5H),4.64-4.67(m,0.5H),4.87-4.88(m,2H),5.92(d,J＝4.44Hz,1H),6.20(t,J＝53.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.16Hz,2H),7.62(d,J＝8.16Hz,1H),7.71(d,J＝8.22Hz,2H),8.09-8.12(dd,J1＝2.32Hz,J2＝8.2Hz,1H),8.84-8.87(m,2H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝393.0。
实施例105：制备N-{(1S,2R)-2-[4-(6-氨基甲基-哒嗪-3-基)-苯基]-1-氟甲基-2-羟基-乙基}-2,2-二氟-乙酰胺三氟乙酸盐
步骤1：制备(6-氯-哒嗪-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
在室温，向C-(6-氯-哒嗪-3-基)-甲基胺盐酸盐(0.05g,0.279mmol)于乙腈(2mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.08mL,0.557mmol)，接着添加一缩二碳酸二叔丁酯(0.076mL,0.334mmol)。将反应混合物加热至60℃，持续2小时。蒸发溶剂，粗制物通过Combi-flash纯化(用14％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱)，得到标题化合物(0.025g):1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)1.39(S,9H),4.40(d,6.08 Hz,2H),7.59(m,1H),7.62(d,J＝9.04 Hz,1H),7.89(d,J＝8.88Hz,2H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝244.2。
步骤2：制备(6-{4-[(4S,5R)-3-(2,2-二氟-乙酰基)-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-5-基]-苯基}-哒嗪-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
在室温，向2,2-二氟-1-{(4S,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-噁唑烷-3-基}-乙酮(0.849g,2.058mmol)和(6-氯-哒嗪-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.5g,2.058mmol)于甲苯:乙醇:水(20:10:5mL)中的搅拌溶液中添加Na2CO3(0.436g,4.115mmol)。将得到的反应混合物用氮气脱气20分钟，接着添加Pd(PPh3)4(0.237g,0.206mmol)。将得到的反应混合物加热至80℃，持续16h。真空蒸发溶剂，将粗制物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，浓缩并用Combi-flash纯化(用20％MeOH的DCM溶液洗脱)，得到标题化合物(0.250g):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1.40(S,9H),1.53(S,3H),1.61(S,3H),3.94(S,1H),4.47(d,J＝6.08Hz,2H),4.58-4.59(m,0.5H),4.70-4.71(m,1H),4.83-4.84(m,0.5H),4.94-4.97(m,1H),5.30(d,J＝3.32Hz,1H),6.65(t,J＝52.32Hz,1H),7.61-7.67(m,4H),8.18(d,J＝8.12Hz,2H),8.24(d,J＝8.84Hz,1H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝495.2。
步骤3：制备N-{(1S,2R)-2-[4-(6-氨基甲基-哒嗪-3-基)-苯基]-1-氟甲基-2-羟基-乙基}-2,2-二氟-乙酰胺三氟乙酸盐
在室温，向(6-{4-[(4S,5R)-3-(2,2-二氟-乙酰基)-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-5-基]-苯基}-哒嗪-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.25g,0.506mmol)于CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(1.5mL)。将得到的反应混合物在室温搅拌5h。真空蒸发溶剂，将粗制物用CH2Cl2洗涤，接着用正戊烷和乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物(0.181g):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)4.32-4.39(m,1.5H),4.46(m,2.5H),4.55-4.58(m,0.5H),4.68-4.71(m,0.5H),4.94(bS,1H),5.99(bS,1H),6.19(t,J＝53.76Hz,1H),7.54(d,J＝8.28Hz,2H),7.85(d,J＝8.92Hz,1H),8.13(d,J＝8.32Hz,2H),8.36(d,J＝10HZ,1H),8.51(bS,2H),8.87(d,J＝8.72Hz,1H)。LC-MS(m/z)：[M+H]＝355。
实施例106：制备N-((1R,2S)-1-(4-(6-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)-吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺
步骤1：制备(S)-1-(5-溴吡啶-2-基)-2-羟基乙基氨基甲酸叔丁基酯
将(S)-2-氨基-2-(5-溴吡啶-2-基)乙醇(250mg,0.99)于CH2Cl2(10ml)中的溶液使用一缩二碳酸二叔丁酯(237mg,1.08mmol)和三乙胺(0.275ml,1.97)处理，在室温搅拌16小时。将反应混合物用10％柠檬酸水溶液(25ml)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(262mg):m/z M+H 317。保留时间2.50min。
步骤2：制备(S)-1-(5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氟乙酰基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-5-基)苯基)吡啶-2-基)-2-羟基-乙基氨基甲酸叔丁基酯
向2,2-二氟-1-{(4S,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-噁唑烷-3-基}-乙酮(339mg,0.820mmol)于甲苯(5ml)和乙醇(3ml)的混合物中的溶液中添加(S)-1-(5-溴吡啶-2-基)-2-羟基乙基氨基甲酸叔丁基酯(260mg,0.82mmol)、碳酸氢钠水溶液(2M,3.28mmol,1.64ml)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(30mg,0.04mmol)。将搅拌的反应混合物在氮气氛下在80℃加热1小时。反应浓缩至干，分配在二氯甲烷(25ml)和水(25ml)之间。有机相使用饱和盐水(25ml)洗涤，浓缩至硅胶(1g)上。通过柱层析纯化(12g硅胶，乙酸乙酯/庚烷0-100％,16cvs)，得到标题化合物(260mg):m/z M+H 524.2。保留时间：2.73min。
步骤3：制备N-((1R,2S)-1-(4-(6-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)-吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺
向冷却至0℃的(S)-1-(5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氟乙酰基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-5-基)苯基)吡啶-2-基)-2-羟基-乙基氨基甲酸叔丁基酯(260mg,0.49mmol)和二氯甲烷(25mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(2.5mL)和水(50ul)。将反应混合物升至室温，再搅拌1h。添加甲苯(20mL)，在真空下浓缩反应混合物，得到粗产物，为双三氟乙酸盐。400mg。m/zM+H 384.1。保留时间：1.69min。
实施例107：制备N-((1R,2S)-1-(4-(6-(2-氨基-1-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺
步骤1：制备2-(5-溴吡啶-2-基)-1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁基酯
将2-氨基-2-(5-溴吡啶-2-基)丙烷-1-醇(264mg,0.99mmol)于DCM(10ml)中的溶液使用一缩二碳酸二叔丁酯(237mg,1.08mmol)和三乙胺(0.275ml,1.97)处理，在室温搅拌16h。反应混合物用10％柠檬酸水溶液(25ml)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(165mg):m/z M+H 332.1。保留时间：2.61min。
步骤2：制备2-(5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氟乙酰基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-5-基)苯基)吡啶-2-基)-1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁基酯
向2,2-二氟-1-{(4S,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-噁唑烷-3-基}-乙酮(200mg,0.48mmol)于甲苯(3ml)和乙醇(2ml)的混合物中的溶液中添加2-(5-溴吡啶-2-基)-1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁基酯(160mg,0.48mmol)、碳酸氢钠水溶液(2M,2mmol,1ml)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(18mg,0.024mmol)。将搅拌的反应混合物在氮气氛下在80℃加热1小时。将反应混合物浓缩至干，并分配在二氯甲烷(25ml)和水(25ml)之间。有机相用饱和盐水(25ml)洗涤，浓缩至硅胶(1g)上。通过柱层析纯化(12g硅胶，乙酸乙酯/庚烷0-100％,16cvs)，得到标题化合物(62mg):m/z M+H 538.2。保留时间：2.75min。
步骤3：制备N-((1R,2S)-1-(4-(6-(2-氨基-1-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺
向冷却至0℃的2-(5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氟乙酰基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-5-基)苯基)吡啶-2-基)-1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁基酯(62mg,0.11mmol)和二氯甲烷(10mL)的搅拌溶液中添加三氟乙酸(1mL)和水(20ul)。使反应混合物升至室温，再搅拌1h。添加甲苯(10mL)，在真空下浓缩反应混合物，得到粗产物，其为双-三氟乙酸盐。100mg.m/z M+H398.1。保留时间：1.83min。
实施例108：制备N-((1R,2S)-1-(4-(2-(1-氨基乙基)噻唑-5-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氯乙酰胺
步骤1：制备1-(5-溴噻唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
按照先前描述于WO2011053542(p 47-49)中的步骤，但使用外消旋2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺，得到标题化合物(2.06g):m/z(CI)M+H 311+313。
按照实施例21-步骤2的一般步骤，并作非关键性的变化，但使用1-(5-溴噻唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯，得到标题化合物(1030mg):m/z(CI)546[M+H]。
步骤3：制备N-((1R,2S)-1-(4-(2-(1-氨基乙基)噻唑-5-基)-苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氯乙酰胺
按照实施例2-步骤2的一般步骤并作非关键性的变化，但使用1-(5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氯乙酰基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-5-基)苯基)噻唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯，得到标题化合物(55mg):1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.42(d,3H),3.75(m,2H),4.15-4.35(m,2.5H),4.39-4.43(m,0.5H),4.55-4.59(m,0.5H),4.67-4.70(m,0.5H),4.87(t,1H),5.98(d,1H),6.51(S,1H),7.40(d,2H),7.58(d,2H),8.06(S,1H),8.59(d,1H)；m/z(CI)406[M+H]。
实施例109：制备2,2-二氟-N-[(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-(4-{6[(1-甲基-1H-咪唑-2-基氨基)-甲基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基]-乙酰胺
步骤1：制备2,2-二氟-1-{(4S,5R)-4-氟甲基-5-[4-(6-羟基甲基-吡啶-3-基)-苯基]-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基}-乙酮
向2,2-二氟-1-{(4S,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-噁唑烷-3-基}-乙酮(200mg,0.48mmol)于甲苯(3.2ml)和乙醇(2.4ml)中的溶液中添加(5-溴-吡啶-2-基)-甲醇(91mg,0.48mmol)、碳酸氢钠水溶液(1.94mmol,2M,1ml)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)(18mg,0.02mmol)。将反应混合物在氮气氛下在80℃加热45分钟。在减压下浓缩反应混合物，通过柱色谱纯化(40g硅胶，0-100％乙酸乙酯/庚烷)，得到标题化合物(92mg):1H NMR(400MHz,CDCl3)1.61-1.79(m,6H),3.7-3.81(m,1H),4.50-4.88(m,5H),5.24-5.31(m,1H),6.13(t,1H),7.36(d,1H),7.55(d,2H),7.63(d,2H),7.87-7.92(m,1H),8.78-8.82(m,1H)。m/z M+H 395。
步骤2：制备1-{(4S,5R)-5-[4-(6-氯甲基-吡啶-3-基)-苯基]-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基}-2,2-二氟-乙酮
将2,2-二氟-1-{(4S,5R)-4-氟甲基-5-[4-(6-羟基-甲基-吡啶-3-基)-苯基]-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基}-乙酮(1660mg,4.2mmol)和三乙胺(0.88ml,6.31mmol)于CH2Cl2(30ml)中的搅拌溶液用甲磺酰氯(0.49ml,6.31mmol)处理，在室温搅拌16小时。将反应混合物浓缩至干，得到标题化合物，其为红色油状物(1.53g):1H NMR(400MHz,CDCl3)1.60-1.77(m,6H),4.53-4.84(m,5H),5.25-5.31(m,1H),6.12(t,1H),7.58(d,2H),7.65(d,2H),7.68(d,1H),8.03-8.07(m,1H),8.86-8.90(m,1H)。m/z M+H 413。
步骤3：制备2,2-二氟-N-[(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-(4-{6-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基氨基)-甲基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基]-乙酰胺
将1-{(4S,5R)-5-[4-(6-氯甲基-吡啶-3-基)-苯基]-4-氟-甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基}-2,2-二氟-乙酮(25mg,0.06mmol)和1-甲基-1H-咪唑-2-基胺(30mg,0.3mmol)于二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液在75℃加热16h。反应混合物浓缩至干，溶于CH2Cl2(1ml)中并用三氟乙酸(0.5ml)和水(0.1ml)处理。将混合物在室温振荡2小时，然后浓缩至干。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(7mg):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)2.50(S,3H),3.51(S,2H),4.24-4.36(m,1.5H),4.37-4.46(m,0.5H),4.51-4.59(m,0.5H),4.63-4.71(m,0.5H),4.87-4.92(m,1H),5.31(S,2H),6.22(t,1H),7.05-7.10(m,2H),7.40-7.52(m,3H),7.66-7.74(m,2H),8.09-8.16(m,1H),8.86(S,1H),9.63-9.69(m,1H).m/z M+H 434。
下面表1显示出了利用该方法制备的其他实施例，利用多种胺替代实施例109步骤3的噻唑-5-基胺。保留时间参考下列HPLC方法:柱＝Phenomenex Luna C18 4.6x20mm 5um,流动相A＝20mM NH4OAc的H2O溶液，流动相B＝ACN,线性梯度10％B至60％，5min,1mL/min。
表1
实施例128：制备N-((1R,2S)-1-(4-(6-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-5-基甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺
步骤1：制备1-((4S,5R)-5-(4-(6-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-5-基甲基)吡啶-3-基)苯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-基)-2,2-二氟乙酮
将2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷(0.1mmol,15.8mg)、1-{(4S,5R)-5-[4-(6-氯甲基-吡啶-3-基)-苯基]-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基}-2,2-二氟-乙酮(实施例99,步骤2,0.09mmol,37mg)和碳酸铯(0.25mmol,81mg)和乙腈(1mL)的混合物加热至55℃，持续5小时。粗混合物在硅胶床上过滤，滤饼使用CH2Cl2(2mL)洗涤。除去挥发物。将粗混合物原样用在步骤2中。
步骤2：制备N-((1R,2S)-1-(4-(6-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-5-基甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺
将粗混合物溶于0.75mL的TFA/CH2Cl2/H2O(25/10/1)混合物中，在室温搅拌2小时。然后添加1mL的MeOH/甲苯(50/50)，并将混合物浓缩至干。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(12mg)。保留时间和MS参考下列HPLC-MS方法:柱＝Waters ACQUITY UPLC BEH C81.7um 2.1x50mm,流动相A＝0.1％TFA的H2O溶液，流动相B＝0.1％TFA的ACN溶液，线性梯度10％B至100％B，5min,0.8mL/min；RT＝3.270min,MS m/z＝450.2(M+H)。
下面表2显示出了利用该方法制备的其他实施例，使用多种胺替代实施例128步骤1中的2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷。保留时间参考下列HPLC方法:柱＝Waters ACQUITY UPLC BEH C8 1.7um 2.1x50mm,流动相A＝0.1％TFA的H2O溶液，流动相B＝0.1％TFA的ACN溶液，线性梯度10％B至100％，5min,0.8mL/min。
表2
表3的下列化合物可以利用下面所示的方案制备：
表3
例如，实施例175的标题化合物为N-((1R,2S)-1-(4-(6-(氮杂环丁烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺；
实施例162、171-174和177-183可以从商购的溴吡啶合成，因此，实施例22-步骤3的步骤可用于它们的制备。实施例163-170可以利用下面所示的方案制备：
R＝CH2CN，CH2SO2CH3，3-噁唑，2-噻唑，2-咪唑，2-噻唑，1-甲基-2-咪唑，乙基，环丙基
实施例175、176和177可以利用下面所示的方案合成：
实施例175标题化合物的下列衍生物可以通过现有技术中已知的方法制备：
N-((1R,2S)-1-(4-(6-(氮杂环丁烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氯乙酰胺；和
(1R,2S)-磷酸二氢1-(4-(6-(氮杂环丁烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氟乙酰胺基)-3-氟丙基酯；
(1R,2S)-磷酸二氢1-(4-(6-(氮杂环丁烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙酰胺基)-3-氟丙基酯。
含有其他Het部分例如噻唑基、噻吩基、哒嗪基和嘧啶基的其他化合物可以利用类似于上述方法的操作制备。

Claims (24)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐或其前药，式I化合物为：
其中：
Het部分为具有一至五个选自N、O和S的杂原子的4-至14-元环状或二环环系，其任选地被一个至三个R6取代；
R1和R2各自独立地为：
a.H，
b.-C1-8烷基，其任选地被一个或多个OH、-SH、-CN、-NO2、卤素、-NHR5、-NC1-4烷基R5、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-S(C＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NR5R5、-SO2R5、-SO2NR5R5或-C3-6环烷基取代，
c.-C3-8环烷基，其任选地被一个至三个R6取代，
d.-SO2R5、-C(＝O)NR5R5、-SO2NR5R5、-C(＝O)OR5或-C(＝O)R5，
e.任选地具有一至四个选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环基团，其中该环或原子任选地被一个至三个R6取代，或
f.R1和R2与它们连接的氮原子一起形成任选地具有一个至两个选自N、S和O的额外杂原子的4-至11-元环状或二环基团，其中该环或原子任选地被一个至三个R6取代；
R3和R4独立地为：
a.-H，
b.-C1-8烷基，其任选地被OH、-SH、卤素、-CF3、-CN、-NO2、NH2、-NHR5、-NHR5、-OC1-4烷基、-CH2-O-CH3、-SC1-4烷基、-S(C＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NR5R5、-C(＝O)OH、-SO2NR5或-SO2R5取代，
c.-C3-8环烷基，其任选地被一个至三个R6取代，
d.-C(＝O)C1-8烷基，其中烷基任选地被-S(＝O2)R5、-SO2NR5或-C(＝O)R5取代，
e.任选地具有一至三个选自N、S和O的杂原子的4-至6-元杂环基团，其中该杂环任选地被一个至三个R6取代，
f.R3和R4一起形成C3-8环烷基，其任选地被一个至三个R6取代；或
g.R3和R4与一个或两个选自N、S和O的杂原子一起形成氧代(＝O)或形成4-至6-元杂环基团，其中该杂环任选地被一个至三个R6取代；或
R1和R3、R2和R4、R1和R4或R2和R3与它们连接的氮原子一起形成任选地具有一至两个选自N、S和O的杂原子的4-至6-元杂环基团，其中该杂环任选地被一个至三个R6取代；
在各种情况下，R5独立地为氢、C1-6烷基、-C3-6环烷基、NH2或四氢-2H-吡喃基、其中所述烷基任选地被一个、两个或三个R6取代；
在各种情况下，R6为H、C1-6烷基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-C3-6环烷基、氧代(＝O)、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-OC1-4烷基、氧代、-SH、-SC1-4烷基、-S(C＝O)C1-4烷基、-SO2R5、-SONC1-4烷基、-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHC1-4烷基、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-NC(＝O)NH2、-NC(＝O)NHC1-4烷基、NC(＝O)N(C1-4烷基)2、CF3或任选地具有一至四个选自N、S和O的杂原子的4-至6-元杂环基团；
W为-H、-PO(OH)2、-PO(OH)卤素、-CH2OPO(OH)2、-C(＝O)C1-4烷基或-CH2OC(＝O)C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被-OCO2H、-OCO2C1-4烷基或-OC(＝O)NHC1-4烷基取代；
X、Y和Z各自独立地为H、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、-OH、CF3、-NH2、-CN、N3或-S-CF3；
条件是当R3和R4一起形成氧代(＝O)时，R1和R2不同时为氢。
2.权利要求1的化合物，其中W为H、-PO(OH)2或-CH2OPO(OH)2。
3.权利要求2的化合物，其中W为H。
4.权利要求1的化合物，其中X和Y为氯；Z为H。
5.权利要求1的化合物，其中X和Y为氟；Z为H。
6.权利要求1的化合物，其中所述Het部分为具有一至三个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元环状环系，其任选地被R6取代。
7.权利要求6的化合物，其中Het部分为吡啶基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、噁二唑基、嘧啶基、吡嗪基、异噁唑基、异噻唑基或哒嗪基。
8.权利要求7的化合物，其中Het部分为吡啶基或噻唑基。
9.权利要求1的化合物，其中所述R1和R2独立地为H或R1和R2与它们连接的氮原子一起形成任选地具有一至两个选自N、S和O的额外杂原子的4-至6-元杂环基团，其中该杂环任选地被R6取代。
10.权利要求9的化合物，其中R1和R2各自为H。
11.权利要求1的化合物，其中R3和R4独立地为H或C1-4烷基，或R3和R4一起形成C3-6环烷基。
12.权利要求11的化合物，其中R3和R4一起形成环丙基。
13.权利要求1的化合物，其中W为H、-PO(OH)2或-CH2OPO(OH)2；Het部分为具有一至三个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元环状环系，其任选地被R6取代；R1和R2各自H；-R3和R4独立地为H或C1-4烷基，或R3和R4一起形成环丙基；和X、Y和Z独立地为H、氯或氟。
14.权利要求1的化合物，其中R3和R4与一个或两个选自N、S和O的杂原子一起形成4-至6-元杂环基团，其中该杂环任选地被一个至三个R6取代。
15.权利要求14的化合物，其中R3和R4与氧原子一起形成氧杂环丁烷基。
16.权利要求15的化合物，其中W为H或-PO(OH)2；Het部分为具有一至三个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元环状环系，其任选地被R6取代；R1和R2各自H；R3和R4与氧原子一起形成氧杂环丁烷基；和X、Y和Z独立地为H、氯或氟。
17.权利要求1的化合物，其中R2和R3与它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基。
18.权利要求17的化合物，其中W为H或-PO(OH)2；Het部分为具有一至三个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元环状环系，其任选地被R6取代；R1和R4各自H；R2和R3与它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基；和X、Y和Z独立地为H、氯或氟。
19.权利要求1的化合物，其中R1和R3与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷基。
20.权利要求19的化合物，其中W为H或-PO(OH)2；Het部分为具有一至三个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元环状环系，其任选地被R6取代；R2和R4各自为H；R1和R3与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷基；和X、Y和Z独立地为H、氯或氟。
21.权利要求1的化合物，其选自：
N-((1R,2S)-1-(4-(2-(1-氨基乙基)噻唑-5-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺；
N-((1R,2S)-1-(4-(2-(1-氨基乙基)噻唑-5-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氯乙酰胺；
(1R,2S)-磷酸1-(4-(2-(1-氨基乙基)噻唑-5-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙酰胺基)-3-氟丙基酯氢钠；
(1R,2S)-磷酸二氢1-(4-(2-(1-氨基乙基)噻唑-5-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙酰胺基)-3-氟丙基酯；
(1R,2S)-磷酸1-(4-(2-(1-氨基乙基)噻唑-5-基)苯基)-2-(2,2-二氟乙酰胺基)-3-氟丙基酯氢钠；
(1R,2S)-磷酸二氢1-(4-(2-(1-氨基乙基)噻唑-5-基)苯基)-2-(2,2-二氟乙酰胺基)-3-氟丙基酯；
N-((1R,2S)-1-(4-(6-(1-氨基环丙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基-丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺；
N-((1R,2S)-1-(4-(6-(1-氨基环丙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基-丙烷-2-基)-2,2-二氯乙酰胺；
(1R,2S)-磷酸1-(4-(6-(1-氨基环丙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氯-乙酰胺基)-3-氟丙基酯氢钠；
(1R,2S)-磷酸二氢1-(4-(6-(1-氨基环丙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氯-乙酰胺基)-3-氟丙基酯；
(1R,2S)-磷酸1-(4-(6-(1-氨基环丙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氟-乙酰胺基)-3-氟丙基酯氢钠；
(1R,2S)-磷酸二氢1-(4-(6-(1-氨基环丙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氟-乙酰胺基)-3-氟丙基酯；
N-((1R,2S)-1-(4-(6-((RS)-1-氨基乙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基-丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺；
N-((1R,2S)-1-(4-(6-(1-氨基乙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氯乙酰胺；
(1R,2S)-磷酸1-(4-(6-(1-氨基乙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙酰胺基)-3-氟丙酯氢钠；
(1R,2S)-磷酸二氢1-(4-(6-(1-氨基乙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙酰胺基)-3-氟丙基酯；
(1R,2S)-磷酸1-(4-(6-(1-氨基乙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氟乙酰胺基)-3-氟丙基酯氢钠；
(1R,2S)-磷酸二氢1-(4-(6-(1-氨基乙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氟乙酰胺基)-3-氟丙基酯；
N-((1R,2S)-1-(4-(6-(氮杂环丁烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺；
N-((1R,2S)-1-(4-(6-(氮杂环丁烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基丙烷-2-基)-2,2-二氯乙酰胺；
(1R,2S)-磷酸二氢1-(4-(6-(氮杂环丁烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氟乙酰胺基)-3-氟丙基酯；
(1R,2S)-磷酸二氢1-(4-(6-(氮杂环丁烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙酰胺基)-3-氟丙基酯；
N-((1R,2S)-1-(4-(6-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基-丙烷-2-基)-2,2-二氟乙酰胺；
(1R,2S)-磷酸二氢1-(4-(6-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氟-乙酰胺基)-3-氟丙基酯；
(1R,2S)-磷酸二氢1-(4-(6-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氯-乙酰胺基)-3-氟丙基酯；
N-((1R,2S)-1-(4-(6-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羟基-丙烷-2-基)-2,2-二氯乙酰胺；
2,2-二氯-N-{(1S,2R)-1-(氟甲基)-2-羟基-2-[4-(6-(吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)苯基]乙基}乙酰胺；
(1R,2S)-磷酸二氢2-(2,2-二氯乙酰胺基)-3-氟-1-(4-(6-(吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-苯基)丙基酯；
2,2-二氟-N-{(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-[4-(6-(吡咯烷-2-基)-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-乙酰胺；和
(1R,2S)-磷酸二氢2-(2,2-二氟乙酰胺基)-3-氟-1-(4-(6-(吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-苯基)丙基酯。
22.化合物，其为N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-(甲基-磺酰胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)甲磺酰胺。
23.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
24.一种控制或治疗家畜感染的方法，所述方法是通过向有需要的动物给药治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
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