TW201350465A - 利膽醇（ｐｈｅｎｉｃｏｌ）類抗菌劑 - Google Patents

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Paul D Johnson
Timothy A Johnson
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Richard M Goodwin
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Graham M Kyne
Susan M K Sheehan
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Abstract

本發明提供新穎利膽醇(phenicol)衍生物，彼等用於治療哺乳類感染之用途，含有該等新穎化合物之醫藥組成物，及該等化合物之製備方法。

Description

利膽醇(phenicol)類抗菌劑
本發明提供新穎利膽醇衍生物，彼等用於治療哺乳類感染之用途，含有該等新穎化合物之醫藥組成物，及該等化合物之製備方法。
對用於治療哺乳類細菌感染之新型抗生素製劑越來越有需求，且特別對克服現有抗生素的細菌耐藥性增加之新型製劑有需求。
氟甲碸黴素(Florfenicol)為專門用於獸醫藥的廣效性利膽醇抗生素。利膽醇類抗生素分類為細菌蛋白質生物合成之有效抑制劑。氟甲碸黴素具有抵抗許多革蘭-陰性及革蘭-陽性細菌之廣效活性，且有用於預防和治療由於鳥類、爬行動物、魚類、甲殼類動物和哺乳動物中的易感染病原體之細菌感染。氟甲碸黴素的重要用途為治療牛中的呼吸感染，諸如那些由例如溶血性曼氏桿菌(Mannheimia haemolytica)、多殺性巴氏桿菌(Pasteurella multocida)和睡眠嗜組織菌(Haemophilus somnus)所引起的 感染。牛呼吸道疾病(BRD)的有效治療在減少全球奶製品和牛肉產業二者為所有其他方面之經濟損失的主要原因之一中扮演重要角色。
近年來的報導指出對氟甲碸黴素的細菌耐藥性逐漸產生且已觀察到遍及於多個細菌屬和種類，諸如沙氏桿菌屬(Salmonella)(Bolton,L.F.，等人之Clin.Microbiol.,1999,37,1348)、大腸桿菌(Keyes,K.，等人之Antimicrob.Agents Chemother.,2000,44,421)、克留氏肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)(Cloeckaert,A.，等人之Antimicrob.Agents Chemother.,2001,45,2381)及在水產養殖病原體中的發光菌殺魚亞種(Photobacterium damselae subsp.Piscicida)(從前稱為殺魚巴斯德氏菌(Pasteurella piscicida))(Kim,E.，等人之Microbiol.Immunol.,1996,40,665)。鑑於氟甲碸黴素抗藥性及遍及於細菌種類和動物宿主的抗藥性基因之表觀遷移性的威脅越來越強(Cloeckaert,A.，等人之Antimicrob.Agents Chemother.,2000,44,2858)，因此對保持或超越氟甲碸黴素活性且亦克服氟甲碸黴素抗藥性的挑戰之新型抗生素有重大的需求。本發明化合物提出此改進。
本發明提供式I化合物
或其醫藥上可接受之鹽或前藥，其中：Het部分為具有從1至5個選自N、O和S之雜原子的4-至14-員環狀或雙環狀環系統，隨意地經1至3個R6取代；R1和R2各自獨立為a. H，b. -C1-8烷基，隨意地經一或多個OH、-SH、-CN、-NO2、鹵基、-NHR5、-NC1-4烷基R5、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-S(C=O)C1-4烷基、-C(=O)NR5R5、-SO2R5、-SO2NR5R5或-C3-6環烷基取代，c. -C3-8環烷基，隨意地經1至3個R6取代，d. -SO2R5、-C(=O)NR5R5、-SO2NR5R5、-C(=O)OR5或-C(=O)R5，e. 隨意地具有從1至4個選自N、S和O之雜原子的4-至6-員雜環狀環部分，其中該環或原子隨意地經1至3個R6取代，或f. R1和R2與彼等連接之氮一起形成隨意地具有額外1至2個選自N、S和O之雜原子的4-至11-員環狀或雙環狀環部分，其中該環或原子隨意地經1 至3個R6取代；R3和R4各自獨立為a. -H，b. -C1-8烷基，隨意地經OH、-SH、鹵基、-CF3、-CN、-NO2、NH2、-NHR5、-NHR5-OC1-4烷基、-CH2-O-CH3、-SC1-4烷基、-S(C=O)C1-4烷基、-C(=O)NR5R5、-C(=O)OH、-SO2NR5或-SO2R5取代，c. -C3-8環烷基，隨意地經1至3個R6取代，d. -C(=O)C1-8烷基，其中該烷基隨意地經-S(=O2)R5、-SO2NR5或-C(=O)R5取代，e. 隨意地具有從1至3個選自N、S和O之雜原子的4-至6-員雜環狀環部分，其中該雜環狀環隨意地經1至3個R6取代，f. R3與R4一起形成C3-8環烷基，隨意地經1至3個R6取代；或g. R3和R4與1或2個選自N、S和O之雜原子一起形成側氧基(=O)或形成4-至6-員雜環狀環部分，其中該雜環狀環隨意地經1至3個R6取代；或R1和R3，R2和R4，R1和R4，或R2和R3與彼等連接之氮原子一起形成隨意地具有從1至2個選自N、S和O之雜原子的4-至6-員雜環狀環部分，其中該雜環狀環隨意地經1至3個R6取代； R5在各情況下獨立為氫、C1-6烷基、-C3-6環烷基、NH2或四氫-2H-吡喃基，其中該烷基隨意地經1、2或3個R6取代；R6在各情況下為H、C1-6烷基、鹵基、-CN、-NO2、-CF3、-C3-6環烷基、側氧基(=O)、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-OC1-4烷基、側氧基、-SH、-SC1-4烷基、-S(C=O)C1-4烷基、-SO2R5、-SONC1-4烷基、-C(=O)C1-4烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-4烷基、-C(=O)N(C1-4烷基)2、-NC(=O)NH2、-NC(=O)NHC1-4烷基、NC(=O)N(C1-4烷基)2、CF3或隨意地具有從1至4個選自N、S和O之雜原子的4-至6-員雜環狀環部分；W為-H、-PO(OH)2、-PO(OH)鹵基、-CH2OPO(OH)2、-C(=O)C1-4烷基或-CH2OC(=O)C1-4烷基，其中該C1-4烷基隨意地經-OCO2H、-OCO2C1-4烷基或-OC(=O)NHC1-4烷基取代；及X、Y和Z各自獨立為H、鹵基、C1-4烷基、C3-6環烷基、-OH、CF3、-NH2、-CN、N3或-S-CF3；其先決條件係當R3與R4一起形成側氧基(=O)時，則R1和R2不同時為氫。
在另一態樣中，本發明亦提供：包含醫藥上可接受之載劑及式I化合物之醫藥組成物，用於控制或治療哺乳類感染之方法，其係藉將治療有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽投予需要其之哺 乳類，用於控制或治療家畜和陪伴動物感染之方法，其係藉將治療有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽投予需要其之動物，及用於製備本發明化合物之方法。
詳細說明
關於整個申請案及申請專利範圍內的上述化合物，以下的術語具有下文定義之意義。
術語〝鹵基〞係指氯、溴、氟和碘。
各種含烴之部分的碳原子含量係由指定此部分中的最少和最多碳原子數目之前綴表明，亦即前綴Ci-j表明整數〝i〞至整數〝j〞個碳原子(含)之部分。因此，例如C1-4烷基係指1至4個碳原子(含)之烷基；C1-6烷基係指1至6個碳原子(含)之烷基；及C1-8烷基係指1至8個碳原子(含)之烷基。
術語烷基係指直鏈、支鏈和環狀飽和單價烴基團，但是論及個別基團(諸如〝丙基〞)僅包含直鏈基團，而支鏈異構物(諸如〝異丙基〞)或環狀異構物(諸如環丙基甲基或環戊基)則明確論及。
術語〝環烷基〞係指單環，諸如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
術語〝Het〞係指含有至少一個選自N、O和S之雜原子的飽和或不飽和單環或雙環狀雜環。雙環狀雜環可為 稠合環、螺環或橋連環系統。單環狀雜環含有從4-至10-個環原子，較佳為從5至6員原子於環中。雙環狀雜環含有從7至14員原子，較佳為9至12員原子於環中。雜環基團的實例包括但不限於經取代或未經取代之四氫呋喃、二噁烷、吡咯啶、哌啶、哌、四氫三、四氫吡唑、四氫噻吩、二氫-1,3-二硫雜環戊烯-2-基、六氫硫雜環庚三烯-4-基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、哌啶基、吡咯啶基、哌基、氮雜環丁烷基、吖環丙烷基、嗎啉基、環硫烷基、氧呾基、噻吩基、噻二唑基、噁二唑基。適合的雙環雜環基團之實例包括但不限於1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲哚基，1-、3-、4-、5-、6-或7-異吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-茚唑基，2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹啉基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，1-、4-、5-、6-、7-或8-酞基，2-、3-、4-、5-或6-萘啶基，2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、6-或7-喋啶基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基，1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-啡啶基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或 9-叵啶基(perimidinyl)，2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-啡啉基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-啡基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-啡噻基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-啡噁基，2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯並異喹啉基，2-、3-、4-或噻吩並〔2,3-b〕呋喃基，2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡並〔2,3-c〕咔唑基，2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃並〔3,2-b〕-吡喃基，2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶並〔2,3-d〕-o-噁基，1-、3-或5-1H-吡唑並〔4,3-d〕-噁唑基，2-、4-或5-4H-咪唑並〔4,5-d〕噻唑基，3-、5-或8-吡並〔2,3-d〕嗒基，2-、3-、5-或6-咪唑並〔2,1-b〕噻唑基，咪唑並〔1,2-a〕吡啶基，噻唑並〔5,4-b〕吡啶基，1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃並〔3,4-c〕噌啉基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶並〔2,3-c〕咔唑基，2-、3-、6-或7-咪唑並〔1,2-b〕〔1,2,4〕三基，7-苯並〔b〕噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯並噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯並咪唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯並噻唑基，1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯並噁呯基(benzoxapinyl)，2-、4-、5-、6-、7-或8-苯並噁基，1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯並〔1,2-b〕〔2〕-苯並氮呯基(benzazapinyl)。典型的稠合雜芳基包括但不限於2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、 3-、4-、5-、6-或7-苯並〔b〕噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯並噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯並咪唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯並噻唑基。
關於含硫之雜環基團，亦包括氧化硫，諸如SO或SO2基團。
關於含氮之雜環基團，亦包括氮基團，諸如N→O或NH。
在各情況下，Het隨意地經1至3個OH、鹵基、-CN、-NO2、C1-6烷基、-C3-6環烷基、側氧基(=O)、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-OC1-4烷基、-SH、-SC1-4烷基、-S(C=O)C1-4烷基、-SONC1-4烷基、-C(=O)C1-4烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-4烷基、-C(=O)N(C1-4烷基)2、-NC(=O)NH2、-NC(=O)NHC1-4烷基或NC(=O)N(C1-4烷基)2取代。
術語〝哺乳類〞係指人類或包括家畜和陪伴動物之動物類。用語〝陪伴動物〞或〝陪伴動物類〞係指作為寵物撫養之動物類。陪伴動物的實例包括貓、狗和馬。術語〝家畜〞係指在農業環境中飼養或養育以生產產品(諸如食物或纖維)或為其勞動之動物類。在一些具體例中，家畜適合由哺乳類(例如，人類)消費。家畜動物類的實例包括哺乳類，諸如牛、山羊、馬、豬、綿羊(包括羔羊)和兔子，以及鳥類(諸如雞、鴨和火雞)。本發明之家畜動物類尤其係指牛和豬。本發明化合物亦可能用於水產養殖業中，諸如魚。
術語疾病之〝控制〞、〝治療(treating)〞或〝治療(treatment)〞包括：(1)預防疾病，亦即使得疾病的臨床徵候或症狀不發生在可能暴露於或易患疾病但是尚未經歷或顯現疾病之徵候/症狀的哺乳類中；(2)抑制疾病，亦即阻止或減少疾病或其臨床徵候/症狀的發生；或(3)緩解疾病，亦即使得疾病或其臨床徵候/症狀的消退。
術語〝治療有效量〞意指當投予哺乳類以治療疾病時足以達到該疾病治療的化合物量。〝治療有效量〞將取決於化合物、疾病和其嚴重性及待治療之哺乳類的年齡、重量等而改變。
術語〝醫藥上可接受〞意指適合於哺乳類、陪伴動物或家畜動物中使用。
術語〝前藥〞係指分子(亦即本發明之式I化合物)的生物可逆性衍生物。前藥可改變藥物的溶解度、親脂性和活體內分配。藉由刻意改變該等關鍵性質而有可能改進吸收、提高起效時間、減少首過代謝、容許發展水性IV調配物和達成標靶遞送。另外，前藥有用於改進透皮遞送、掩蓋味道、使注射時的疼痛減至最低、改進穩定性等。在藥效團本身導致差的遞送性質之情況下，前藥為可用以挽回(salvage)高活性化合物的少數策略之一。可以熟諳本技藝者已知的方法製備之式I化合物的所有前藥皆包括在本發明範圍內。式I化合物的前藥可依照下列中所述之方法製備：“Prodrugs of phosphates,phosphonates，和 phosphinates,”Krise JP,Stella VJ,Advanced Drug Delivery Reviews,19：(2)287-310 MAY 22 1996；“Targeted Prodrug Design to Optimize Drug Delivery”.Hyo-Kyung Han and Gordon Amidon,AAPS PharmSci 2000；2(1)article 6；“Prodrugs”,L.Prokai and K.Prokai-Tatrai,Chapter 12 in Injectable Drug Development：Techniques to Reduce Pain and Irritation,Interpharm Press,Buffalo Grove,IN,1999；“Improved oral drug delivery：Solubility limitations overcome by the use of prodrugs”,Fleisher D,Bong R,Stewart BH,Advanced Drug Delivery Reviews,19：(2)115-130 MAY 22 1996；或“Preparation和hydrolysis of water soluble,non-irritating prodrugs of pharmaceuticals with oxaalkanoic acids”,Crooks,Peter Anthony；Cynkowski,Tadeusz；Cynkowska,Grazyna；Guo,Hong；Ashton,Paul,PCT Int.Appl.(2000),65 pp。代表性前藥的實例包括磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、羧酸酯和胺甲酸酯。
具有相同的分子式，但彼等原子之鍵結性質或順序或彼等原子之空間排列不同的化合物稱為〝異構物〞。
本文所述之化合物的所有單獨以及成為任何混合物之異構物(例如，順式-、反式-、鏡像異構物或非鏡像異構物)皆在本文所述之化合物的範圍內。所有該等型式皆包括在所述之化合物內，包括鏡像異構物、非鏡像異構物、順式、反式、同側、反側、溶劑化物(包括水合物)、互 變異構物及其混合物。
W之特定意義為H、-PO(OH)2或-CH2OPO(OH)2。
W之特定意義為H。
X和Y之特定意義為氯；及Z為H。
X和Y之特定意義為氟；及Z為H。
Het部分之特定意義為具有從1至3個選自N、O和S之雜原子的5-或6-員環狀環系統，包括雜原子基團，諸如S-O、-SO2、N→O和-NH。Het部分隨意地經R6取代。
Het部分之特定意義為吡啶基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、噁二唑基、嘧啶基、吡基、異噁唑、異噻唑或嗒。
Het部分之特定意義為吡啶基或噻唑基。
R1和R2之特定意義獨立為H或R1和R2與彼等連接之氮一起形成隨意地具有額外1至2個選自N、S和O之雜原子的4-至6-員雜環狀環部分，其中雜環狀環隨意地經R6取代。
R1和R2之特定意義各自為H。
R3和R4之特定意義獨立為H或C1-4烷基或R3與R4一起形成C3-6環烷基。
R3與R4在一起之特定意義為形成環丙基。
本發明化合物之特定意義包括那些其中W為H、-PO(OH)2或-CH2OPO(OH)2；Het部分為具有從1至3個選自N、O和S之雜原子的5-或6-員環狀環系統，隨意地經R6取代；R1和R2各自為H；-R3和R4獨立為H或C1-4 烷基或R3與R4一起形成環丙基；及X、Y和Z獨立為H、氯或氟。
R3和R4與1或2個選自N、S和O之雜原子在一起之特定意義為形成4-至6-員雜環狀環部分，其中雜環狀環隨意地經1至3個R6取代。
R3和R4與氧原子在一起之特定意義為形成氧雜環丁烷基。
本發明化合物之特定意義包括那些其中W為H或-PO(OH)2；Het部分為具有從1至3個選自N、O和S之雜原子的5-或6-員環狀環系統，隨意地經R6取代；R1和R2各自為H；R3和R4與氧原子一起形成氧雜環丁烷基；及X、Y和Z獨立為H、氯或氟。
R2和R3與彼等連接之氮原子一起之特定意義為形成氮雜環丁烷基。
本發明化合物之特定意義包括那些其中W為H或-PO(OH)2；Het部分為具有從1至3個選自N、O和S之雜原子的5-或6-員環狀環系統，隨意地經R6取代；R1和R4各自為H；R2和R3與彼等連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷基；及X、Y和Z獨立為H、氯或氟。
R1和R3與彼等連接之氮原子一起之特定意義為形成吡咯啶基。
本發明化合物之特定意義包括那些其中W為H或-PO(OH)2；Het部分為具有從1至3個選自N、O和S之雜原子的5-或6-員環狀環系統，隨意地經R6取代；R2和 R4各自為H；R1和R3與彼等連接之氮原子一起形成吡咯啶基；及X、Y和Z獨立為H、氯或氟。
本發明化合物的實例包括下列者：N-((1R,2S)-1-(4-(2-(1-胺基乙基)噻唑-5-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((1R,2S)-1-(4-(2-(1-胺基乙基)噻唑-5-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氯乙醯胺；(1R,2S)-1-(4-(2-(1-胺基乙基)噻唑-5-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸氫鈉；(1R,2S)-1-(4-(2-(1-胺基乙基)噻唑-5-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸二氫鹽；(1R,2S)-1-(4-(2-(1-胺基乙基)噻唑-5-基)苯基)-2-(2,2-二氟乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸氫鈉；(1R,2S)-1-(4-(2-(1-胺基乙基)噻唑-5-基)苯基)-2-(2,2-二氟乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸二氫鹽；N-((1R,2S)-1-(4-(6-(1-胺基環丙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((1R,2S)-1-(4-(6-(1-胺基環丙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氯乙醯胺；(1R,2S)-1-(4-(6-(1-胺基環丙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸氫鈉；(1R,2S)-1-(4-(6-(1-胺基環丙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸二氫鹽；(1R,2S)-1-(4-(6-(1-胺基環丙基)吡啶-3-基) 苯基)-2-(2,2-二氟乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸氫鈉；(1R,2S)-1-(4-(6-(1-胺基環丙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氟乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸二氫鹽；N-((1R,2S)-1-(4-(6-((RS)-1-胺基乙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((1R,2S)-1-(4-(6-(1-胺基乙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氯乙醯胺；(1R,2S)-1-(4-(6-(1-胺基乙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸氫鈉；(1R,2S)-1-(4-(6-(1-胺基乙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸二氫鹽；(1R,2S)-1-(4-(6-(1-胺基乙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氟乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸氫鈉；(1R,2S)-1-(4-(6-(1-胺基乙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氟乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸二氫鹽；N-((1R,2S)-1-(4-(6-(氮雜環丁烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((1R,2S)-1-(4-(6-(氮雜環丁烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氯乙醯胺；(1R,2S)-1-(4-(6-(氮雜環丁烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氟乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸二氫鹽；(1R,2S)-1-(4-(6-(氮雜環丁烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸二氫 鹽；N-((1R,2S)-1-(4-(6-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺；(1R,2S)-1-(4-(6-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氟乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸二氫鹽；(1R,2S)-1-(4-(6-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸二氫鹽；N-((1R,2S)-1-(4-(6-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氯乙醯胺；2,2-二氯-N-{(1S,2R)-1-(氟甲基)-2-羥基-2-〔4-(6-吡咯啶-2-基吡啶-3-基)苯基〕乙基}乙醯胺；(1R,2S)-2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-氟-1-(4-(6-(吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)苯基)丙基磷酸二氫鹽；2,2-二氟-N-{(1S,2R)-1-氟甲基-2-羥基-2-〔4-(6-吡咯啶-2-基-吡啶-3-基)-苯基〕-乙基}-乙醯胺；及(1R,2S)-2-(2,2-二氟乙醯胺基)-3-氟-1-(4-(6-(吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-苯基)丙基磷酸二氫鹽。
本發明化合物的實例亦為N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(6-(甲基磺醯胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)甲烷磺醯胺。
以下的反應流程例證本發明化合物之通用合成程序。所有的起始材料係以該等流程中所述之程序或以一般熟諳本技藝者已知的程序製備。
如流程I中所示，結構(2)之化合物可從3-氟-1-羥基-1-(4-碘苯基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(1)在適合的縮酮化試劑(ketalization reagent)(諸如2-甲氧基丙烯)及弱有機酸(諸如對甲苯磺酸)的存在下，在從0℃至回流之溫度範圍下及在極性有機溶劑中(諸如二氯甲烷 )製備。結構(3)之化合物可藉由將適合的硼酸化試劑(boronating reagent)(諸如雙(頻哪醇根基)二硼)使用催化量之鈀觸媒(諸如氯化雙(三苯膦)鈀(ii)或肆三苯膦鈀)在適合的鹼存在下(諸如乙酸鉀)，在極性非質子性溶劑中(諸如1,4-二噁烷或THF)及在從室溫至回流之溫度範圍下偶合而獲得。結構(5)之化合物可藉由使用鈀催化之偶合方法而獲得，諸如在適合的雜芳基鹵化物(4)與硼酸酯(3)之間的Suzuki偶合，使用鈀觸媒(諸如肆三苯膦鈀)在適合的鹼存在下(諸如碳酸鉀或碳酸氫鈉)，在適合的兩相溶劑混合物中(諸如甲苯及水)及在從室溫至回流之溫度範圍下。結構(6)之化合物可從結構(5)之化合物製備，其係藉由與適合的還原劑(諸如鈀-碳或硼氫化鈉與氯化鎳之混合物)在適合的質子性溶劑中(諸如甲醇或異丙醇)及在從0℃至回流之溫度範圍下反應。結構(7)之化合物可藉由與適當的劑(諸如磺酸化試劑，例如甲磺醯氯或乙烷磺醯氯或甲烷磺酸酐)在適合的有機鹼存在下(諸如DIPEA或三乙胺)，在適合的溶劑中(諸如二氯甲烷或THF)及在從-78℃至室溫之溫度範圍下縮合而製備。另一選擇地，結構(7)之化合物可藉由將適當的劑(諸如磺醯胺(8))與結構(3)之硼酸酯使用鈀觸媒(諸如肆三苯膦鈀)在適合的鹼存在下(諸如碳酸鉀或碳酸氫鈉)，在適合的兩相溶劑混合物中(諸如甲苯及水)及在從室溫至回流之溫度範圍下直接偶合而製得。利用可替代之方法亦提供其中R1和R2獨 立為氫的結構(6)之化合物。結構(9)之化合物可藉由將結構(7)之化合物以適合的有機酸(諸如三氟乙酸)在適合的極性溶劑中(諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)及在從0℃至室溫之溫度範圍下處理而製備。
在流程II中，結構(12)之化合物可從芳基鹵化物(11)及適合的硼酸酯(10)使用鈀觸媒(諸如肆三苯膦鈀)在適合的鹼存在下(諸如碳酸鉀或碳酸氫鈉)，在適合的兩相溶劑混合物中(諸如甲苯及水)及在從室溫至回流之溫度範圍下製備。結構(13)之化合物可藉由將胺(12)與適合的醯化劑(諸如二氯乙醯氯或二氟乙酸乙酯)在適合的鹼存在下(諸如三乙胺或DIPEA)及在適合的極性質子性溶劑中(諸如甲醇)或適當的極性溶劑中(諸如二氯甲烷)縮合而製備。結構(14)之化合物可結構(13)之化合物製備，其係藉由與適合的還原劑(諸如鈀-碳或硼氫化鈉與氯化鎳之混合物)在適合的質子性溶劑中(諸如甲醇或異丙醇)及在從0℃至回流之溫度範圍 下反應。
在流程III中，結構(17)之化合物可藉由結構(15)之錫烷與結構(16)之芳基鹵化物使用鈀觸媒(諸如參(二亞苯甲基丙酮)二鈀或氯化雙(三苯膦)鈀(ii))及隨意地與適合的膦配體(諸如參(2-呋喃基)膦)連同適合的鹵化金屬添加劑(諸如氯化鋰或氟化銫)在適當的極性非質子性溶劑中(諸如NMP或DMF)及在從室溫至120℃之溫度範圍下的Stille偶合而製備。結構(18)之化合物可藉由將結構(17)之化合物以適合的有機酸(諸如三氟乙酸)在適合的溶劑中(諸如DCM或1,2-二氯乙烷)在從0℃至室溫之溫度範圍下處理而製得。結構(9)之化合物可從結構(18)之化合物製備，其係藉由與適當的劑(諸如磺酸化試劑，例如甲磺醯氯或乙烷磺醯氯或甲烷磺酸酐)在適合的有機鹼存在下(諸如DIPEA或三乙胺)，在適合的溶劑中(諸如二氯甲烷或 THF)及在從-78℃至室溫之溫度範圍下縮合。另一選擇地，結構(9)之化合物可藉由將芳基鹵化物磺醯胺(20)與錫烷(15)之硼酸酯、鈀觸媒(諸如參(二亞苯甲基丙酮)二鈀或氯化雙(三苯膦)鈀(ii))及隨意地與適合的膦配體(諸如參(2-呋喃基)膦)連同適合的鹵化金屬添加劑(諸如氯化鋰或氟化銫)在適當的極性非質子性溶劑中(諸如NMP或DMF)及在從室溫至120℃之溫度範圍下直接偶合而製得。
醫藥鹽類
式I化合物可以其天然形式或以鹽使用。在希望形成穩定的無毒性酸或鹼鹽的情況下，投予呈醫藥上可接受之鹽的化合物可為恰當的。式I化合物的醫藥上可接受之鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、酮戊二酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、甘油磷酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘二甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺 酸鹽和三氟乙酸鹽。
組成物/調配物
本發明醫藥組成物可以本技藝中熟知的方法製造，例如利用習知的混合、溶解、製粒、製糖錠、拌勻、乳化、膠囊化、包埋、凍乾法或噴霧乾燥。
依照本發明使用之醫藥組成物可以使用一或多種醫藥上可接受之載劑的習知方式調配，該載劑包含有助於活性化合物處理成製劑的可於藥學上使用之賦形劑和輔助劑。適當的調配物係取決於所選擇之投予路徑而定。醫藥上可接受之賦形劑和載劑通常為那些熟諳本技藝者所知，且因此包括在本發明內。此等賦形劑和載劑說明於例如“Remington’s Pharmaceutical Sciences”,Mack Pub.Co.,New Jersey(1991)中。
本發明調配物可經設計成短效、快速釋放、長效、延長釋放或控制釋放。本發明調配物尤其可為延長釋放型式。因此，亦可調配用於控制釋放或緩慢釋放之醫藥調配物。
劑量
適合於本發明使用之醫藥組成物包括其中內含有足以達成意欲目的(亦即控制或治療感染)之活性成分量的組成物。治療有效量更尤其意指有效預防、緩解或改善感染徵候/症狀或延長治療之對象存活的化合物量。
在醫藥組成物及其單位劑型中的活性組分(其為本發明化合物)量可取決於投予方式、特定的化合物效力及所欲濃度而廣泛地改變或調整。治療有效量的測定完全在那些熟諳本技藝者之能力範圍內。活性組分量通常在介於組成物重量的0.01%至99%之間的範圍內。
活性組分劑量之治療有效量通常在約0.1毫克至約100毫克/公斤體重/天之範圍內，例如約0.1至約50毫克/公斤體重/天；及例如約5至約50毫克/公斤體重/天；及例如約20至約50毫克/公斤體重/天。應瞭解劑量可取決於各對象的需求和感染的嚴重性而改變。
所欲劑量可方便以適當的間隔投予之單一劑量或分次劑量呈現，例如以每天二、三、四或多次亞劑量。亦應瞭解可將所投予之初始劑量增加至超出上述之上限量，俾以迅速達成所欲血漿濃度。另一方面，初始劑量可少於最優劑量且日劑量可取決於特別情況而於治療過程期間逐漸增加。若必要時，日劑量亦可分成多次劑量投予，例如每天二至四次。
醫學和獸醫用途
本發明化合物提供用於治療在牛中由革蘭-陰性呼吸道病原體(諸如溶血性曼氏桿菌、多殺性巴氏桿菌、睡眠嗜組織菌和牛型結核分枝桿菌(M.bovis))所引起的牛呼吸道疾病感染之新穎利膽醇類抗菌劑。
抗菌劑檢定法
使用在M31-A3.Performance Standards for Antimicrobial Disk and Dilution Susceptibility Tests for Bacteria Isolated from Animals；Clinical and Laboratory Standards Institute,Approved Standard-Third Edition中所述之工業標準技術測試本發明化合物對抗多樣的革蘭-陰性和革蘭-陽性有機體。本發明化合物證明具有非常好的抗BRD病原體之抗菌活性，例如溶血性曼氏桿菌、多殺性巴氏桿菌、睡眠嗜組織菌和牛型結核分枝桿菌。
實例
本發明化合物之合成係由以下的實例進一步例證。在實例中所使用之起始材料和各種中間物可從商業來源獲得或可使用熟諳本技藝者熟知的方法從商業可取得之有機化合物輕易地製備。
實例1：N-((1R,2S)-1-(4-(6-(胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氯乙醯胺之製備
步驟1：5-(4-((1R,2S)-2-胺基-3-氟-1-羥丙基)-苯基)腈吡啶(picolinonitrile)之製備
將(1R,2S)-2-胺基-3-氟-1-(4-碘苯基)-丙-1-醇(0.65公克，2.20毫莫耳)及Cs2CO3(2.15公克，6.6毫莫耳)添加至脫氣之二甲氧基乙烷(10毫升)及水(3毫升)中的商業可取得之5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(dioxaborolan)-2-基)腈吡啶(0.5公克，2.17毫莫耳)之溶液中。添加Pd(PPh3)4(0.25公克，0.21毫莫耳)且將反應混合物加熱至90℃經1.5小時。在真空中蒸發溶劑且將粗製材料以管柱層析術在甲醇/CHCl3溶析之矽膠上純化，以供給標題化合物(206毫克)：1NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.09-3.18(m,1H),3.48(s,1H),4.24-4.28(m,0.5H),4.36-4.41(m,1H),4.49-4.52(m,0.5H),4.64(d,J=6.16Hz,1H),7.53(d,J=8.16Hz,2H),7.59(d,J=8.24Hz,2H),7.76(d,J=8.2,1H),8.0(dd,J1=8.16Hz,J2=2.32Hz,1H),8.93(d,J=1.76Hz,1H)。m/z(CI)272〔M+H〕。
步驟2：2,2-二氯-N-((1R,2S)-1-(4-(6-氰吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)乙醯胺之製備
將三乙胺(0.22公克，2.2毫莫耳)及二氯乙酸乙酯(0.34公克，2.2毫莫耳)添加至甲醇(5毫升)中的5-(4-((1R,2S)-2-胺基-3-氟-1-羥丙基)苯基)-腈吡啶 (0.5公克，1.1毫莫耳)之溶液中，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。在真空中蒸發溶劑且將粗製材料以管柱層析術在使用甲醇/CH2Cl2之矽膠上純化，以供給標題化合物(264毫克)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：4.26-4.35(m,1H),4.36-4.37(m,0.5H),4.45-4.51(m,1H),4.59-4.63(m,0.5H),5.02(d,J=3.28Hz,1H),5.84(s,1H),7.47(d,J=8.2Hz,2H),7.54(d,J=8.24Hz,2H),7.76(d,J=8.04Hz,1H),7.96(dd,J1=8.08Hz,J2=2.2Hz,1H),8.85(d,J=1.64Hz,1H)。m/z(CI)380〔M+H〕。
步驟3：N-((1R,2S)-1-(4-(6-(胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氯乙醯胺之製備
將四氫呋喃(5毫升)中的2,2-二氯-N-((1R,2S)-1-(4-(6-氰吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)乙醯胺(0.13公克，0.34毫莫耳)之溶液在-40℃下添加至以冰卻至-40℃之四氫呋喃(10毫升)中的氫化鋰鋁(0.048公克，1.33毫莫耳，4.0當量)之溶液中。再添加三次氫化鋰鋁(0.012公克，0.33毫莫耳)且將反應混合物在-40℃下攪拌4小時。將反應混合物以飽和水性硫酸鈉中止且 攪拌15分鐘，接著過濾。將過濾物在真空中蒸發且將粗製材料以管柱層析術在使用甲醇/CH2Cl2及氨之矽膠上純化。將三氟乙酸(0.5毫升)添加CH2Cl2(5毫升)中的粗製物之溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。在真空下蒸餾出溶劑，將殘餘物以二乙醚清洗，將殘餘物溶解在CH2Cl2中的10%甲醇中且蒸發至乾燥。以正戊烷清洗且在真空下乾燥，得到標題化合物(20毫克)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：4.24-4.25(m,2H),4.28-4.32(m,0.5H),4.40-4.44(m,0.5H),4.56-4.60(m,0.5H),4.68-4.72(m,0.5H),4.92(bs,1H),6.02(bs,1H),6.52(s,1H),7.48(d,J=8.28Hz,2H),7.57(d,J=10.8Hz,1H,),7.73(d,J=8.04Hz,2H),8.17(dd,J1=2.28Hz,J2=8.08Hz 1H),8.28(bs,2H),8.65(d,J=8.84Hz,1H),8.93(d,1H,J=2.2Hz)。m/z(CI)386〔M+H〕。
實例2：N-((1R,2S)-1-(4-(5-(胺基甲基)噻吩-2-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氯乙醯胺之製備
步驟1：((5-(4-((1R,2S)-2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-氟-1-羥丙基)苯基)噻吩-2-基)甲基)胺甲酸第三丁酯之製備
將氟化銫(0.478公克，3.16毫莫耳)及碘化銅(30毫克，0.158毫莫耳)添加至甲苯(10毫升)中的((5-溴噻吩-2-基)甲基)胺甲酸第三丁酯(0.508公克，1.74毫莫耳)及2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(三甲基錫烷基)苯基)丙-2-基)乙醯胺(0.7公克，1.58毫莫耳)之溶液中且以氮氣脫氣30分鐘。將Pd(PPh3)2Cl2(0.11公克，0.16毫莫耳)添加至此混合物中且將混合物加熱至90℃經26小時。在真空中蒸發溶劑，得到粗製物，將其以管柱層析術在使用CH2Cl2中的甲醇之矽膠上純化，以供給標題化合物(490毫克)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.39(s,9H),4.17-4.29(m,3.5H),4.37-4.41(m,0.5H),4.54-4.57(m,0.5H),4.65-4.69(m,0.5H),4.84(t,J=3.56Hz,1H),5.95(d,J=4.12Hz,1H),6.50(s,1H),6.88(d,J=3.48Hz,1H),7.29-7.37(dd,J=8.2Hz,J=3.6Hz,3H),7.51-7.56(d,J=8.04Hz,3H)。m/z(CI)489〔M-H〕。
步驟2：N-((1R,2S)-1-(4-(5-(胺基甲基)噻吩-2-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氯乙醯胺之製 備
將三氟乙酸(1.0毫升)添加至CH2Cl2(10毫升)中的((5-(4-((1R,2S)-2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-氟-1-羥丙基)苯基)噻吩-2-基)甲基)胺甲酸第三丁酯(140毫克，0.238毫莫耳)之溶液中，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下移除溶劑且將殘餘物以二乙醚清洗，接著溶解在CH2Cl2中的10%甲醇中且蒸發至乾燥。以正戊烷清洗且在真空下乾燥，得到標題化合物(56毫克)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：4.19-4.21(m,1H),4.24-4.26(m,2H),4.29-4.31(m,0.5H),4.39-4.43(m,0.5H),4.55-4.59(m,0.5H),4.67-4.70(m,0.5H),4.87(bs,1H),5.90(bs,1H)6.50(s,1H),7.20(d,J=3.64Hz,1H),7.39(d,J=8.24Hz,2H),7.43(d,J=3.68Hz,1H),7.57(d,J=8.16Hz,2H),8.20(bs,3H),8.59-8.63(m,1H)。m/z(CI)388〔M-H〕。
實例3：2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(5-(甲基磺醯胺基甲基)噻吩-2-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺之製備
將三乙胺(160微升，1.15毫莫耳)添加至二氯甲烷中的N-((1R,2S)-1-(4-(5-(胺基甲基)噻吩-2-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氯乙醯胺(150毫克，0.383毫莫耳)之懸浮液中，接著添加甲烷磺醯氯(30微升，0.383毫莫耳)。將所得黃色溶液在室溫下攪拌30分鐘。將反應物濃縮，接著使用HPLC純化，得到標題化合物(99毫克)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.58(d,1H),7.71(t,1H),7.55(d,2H),7.37(d,2H),7.33(d,2H),7.01(d,1H),6.51(s,1H),5.95(br s,1H),4.85(d,1H),4.71-4.52(m,1H),4.44-4.13(m,4H),2.89(s,3H)。
實例4：N-((1R,2S)-1-(4-(2-(胺基甲基)噻唑-5-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氯乙醯胺之製備
步驟1：((5-(4-((1R,2S)-2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-氟-1-羥丙基)苯基)噻唑-2-基)甲基)胺甲酸第三丁酯
依照實例2-步驟1之通用程序且未進行重大變化，但是使用2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(三甲基-錫烷基)苯基)丙-2-基)乙醯胺及((5-溴噻唑-2-基)甲基)胺甲酸第三丁酯作為起始材料獲得標題化合物(346毫克)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)1.41(s,9H),4.19-4.22(m,1H),4.26-4.30(m,0.5H),4.36-4.42(m,2.5H),4.54-4.58(m,0.5H),4.66-4.70(m,0.5H),4.86(t,J=3.4Hz,1H),5.98(d,J=4.16Hz,1H),6.50(s,1H),7.39(d,J=8.2Hz,2H),7.60(d,J=8.0Hz,2H),7.77-7.82(m,1H),8.05(s,1H),8.60(d,J=8.8Hz,1H)m/z(CI)492〔M+H〕。
步驟2：N-((1R,2S)-1-(4-(2-(胺基甲基)噻唑-5-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氯乙醯胺之製備
將三氟乙酸(1.1毫升)添加至CHCl3(10毫升)中 的步驟1，實例4(0.248公克，0.50毫莫耳)之產物的攪拌溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物在真空中濃縮且將殘餘物以二乙醚清洗。將殘餘物溶解在CH2Cl2中的10%甲醇中且蒸發至乾燥，接著在真空下乾燥，得到標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：4.20-4.22(m,1H),4.28-32(m,0.5H),4.40-4.49(m,2.5H),4.56-4.60(m,0.5H),467-4.71(m,0.5H),4.89(t,J=3.8Hz,1H),6.02(d,J=4.28Hz,1H),6.50(s,1H),7.43(d,J=8.2Hz,2H),7.62(d,J=8.2Hz,2H),8.28(s,1H),8.48(bs,2H),8.63(d,J=9Hz,1H)。m/z(CI)392〔M-H〕。
實例5：2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(6-(甲基磺醯胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺之製備
將2-甲基吡咯啶酮(5毫升)中的N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)甲烷磺醯胺(在先前之WO9528400中所述)(240毫克，0.90毫莫耳)及2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(三甲基錫烷基)苯基)丙-2-基)乙醯胺(400毫克，0.90毫莫耳)以氯化鋰(115毫克，2.7毫莫耳)處理且以氮氣脫氣及沖洗。添 加氯化雙(三苯膦)-鈀(ii)且將混合物在100℃下加熱3小時。將混合物冷卻，以水稀釋且以乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且以反相層析術純化，得到標題化合物(324毫克)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.96(s,3H),4.2-4.3(m,3H),4.4(m,0.5H),4.57(m,0.5H),4.58(m,0.5H),4.70(m,0.5H),4.90(bs,1H),6.00(s,1H),6.52(s,1H),7.47(d,2H),7.52,(d,1H),7.69(d,3H),8.1(m,1H),8.85(m,1H),8.82(bs,1H)。m/z(CI)464。
實例6：N-((1R,2S)-1-(4-(5-(胺基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氯乙醯胺之製備
步驟1：2-溴-5-(溴甲基)-1,3,4-噻二唑之製備
將N-溴琥珀醯亞胺(0.543公克，3.067毫莫耳)及偶氮雙異丁腈(0.022公克，0.139毫莫耳)添加至CCl4(8毫升)中的2-溴-5-甲基-1,3,4-噻二唑(0.50公克， 2.79毫莫耳)之溶液中且將反應混合物加熱至70℃經3小時。將反應混合物冷卻至0℃且在真空中蒸發溶劑，得到粗製材料，將其以己烷中的5%乙酸乙酯溶析之管柱層析術純化，以供給標題化合物(0.150公克)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.75(s,2H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=260.8。
步驟2：(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲胺之製備
將氣態氨起泡流經甲醇(15毫升)中的2-溴-5-(溴甲基)-1,3,4-噻二唑(0.6公克，2.352毫莫耳)之溶液15分鐘。將反應混合物在室溫下攪拌5小時。將反應混合物在真空中濃縮且乾燥，以供給標題化合物(0.47公克)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 5.14(s,2H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=193.90。
步驟3：((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-胺甲酸第三丁酯之製備
將10% K2CO3水溶液(0.392公克，2.84毫莫耳)添加至1,4-二噁烷(10毫升)中的(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲胺(0.425公克，2.19毫莫耳)之攪拌溶液中。將 混合物冷卻至0℃且添加二碳酸二-第三丁酯(0.525公克，2.40毫莫耳)。將反應混合物攪拌3小時。將反應混合物在真空中濃縮。將粗製材料以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮且以管柱層析術在以己烷中的20%乙酸乙酯溶析之矽膠上純化，得到標題化合物(0.30公克)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.45(s,9H),4.34-4.40(bs,1H),4.66(d,J=6.28Hz,2H),LC-MS(m/z)：〔M+H〕=294。
步驟4：((5-(4-((1R,2S)-2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-氟-1-羥丙基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)胺甲酸第三丁酯之製備
將CsF(0.818公克，5.42毫莫耳)添加至二甲基甲醯胺(20毫升)中的((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-胺甲酸第三丁酯(0.878公克，2.98毫莫耳)及2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(三甲基錫烷基)苯基)丙-2-基)乙醯胺(1.20公克，2.71毫莫耳)之攪拌溶液中，接著添加CuI(0.051公克，0.271毫莫耳)。將所得反應混合物以氮氣脫氣30分鐘且添加Pd(PPh3)4(0.313公克，0.271毫莫耳)。將反應混合物加熱至90℃經5小時。將反應混合物在真空中濃縮，得到 粗製材料，將其以管柱層析術在CH2Cl2中的1%甲醇溶析之矽膠上純化，得到標題化合物(100毫克)：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.40(s,9H),4.24-4.26(m,1H),4.29-4.33(m,0.5H),4.41-4.45(m,0.5H),4.52(d,J=5.96Hz,2H),4.57-4.61(m,0.5H),4.69-4.72(m,0.5H),4.93(t,J=3.76Hz 1H),6.08(d,J=4.28Hz,1H),6.49(s,1H),7.51(d,J=8.24Hz,2H),7.86-7.90(m,3H),8.63(d,J=8.96Hz,1H)。LC-Ms(m/z)：〔M-H〕=490.80。
步驟5：N-((1R,2S)-1-(4-(5-(胺基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氯乙醯胺之製備
將三氟乙酸(1.0毫升)添加至CH2Cl2(10毫升)中的((5-(4-((1R,2S)-2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-氟-1-羥丙基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)胺甲酸第三丁酯(100毫克，0.203毫莫耳)之攪拌溶液中。在2小時之後，將反應混合物在真空中濃縮且將殘餘物以二乙醚清洗。將殘餘物溶解在CH2Cl2中的10%甲醇中且蒸發至乾燥，以正戊烷清洗，在真空下乾燥，得到標題化合物(108毫克)：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.27- 4.28(m,1H),4.31-4.35(m,0.5H),4.43-4.47(m,0.5H),4.59-4.61(m,0.5H),4.64(s,2H),4.70-4.74(m,0.5H),4.96(t,J=2.76Hz,1H),6.10(d,J=4.28Hz,1H),6.48(s,1H),7.54(d,J=8.32Hz,2H),7.94(d,J=8.32Hz,2H),8.60(bs,2H),8.64(d,J=9.12Hz,1H)。LC-Ms(m/z)：〔M+H〕=393.10。
實例7：N-((1R,2S)-1-(4-(6-((1H-咪唑-1-基)甲基)-吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氯乙醯胺之製備
依照實例6-步驟4之通用程序且未進行重大變化，但是使用2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(三甲基-錫烷基)苯基)丙-2-基)乙醯胺及商業上可取得之2-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-溴吡啶獲得標題化合物(20毫克)：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)4.21-4.24(m,1H),4.27-40.31(m,0.5H),4.38-4.42(m,0.5H),4.55-4.59(m,0.5H),4.67-4.70(m,0.5H),4.89(t,J=3.6Hz,1H),5.33(s,2H),5.99(d,J=4.16Hz,1H),6.51(s,1H),6.92(s,1H),7.22(t,J=3.84Hz,2H),7.46(d,J=8.2Hz,2H),7.67(d,J=8.28Hz,2H),7.77(s,1H),8.06-8.08(d,d J=2.36Hz,J=8.08Hz,1H),8.63 (d,J=8.84Hz,1H),8.84(d,J=2.2Hz,1H)。LC-Ms(m/z)：〔M+H〕=437.1。
實例8：N-((1R,2S)-1-(4-(3-(胺基甲基)-1,2,4-噁二唑5-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氯乙醯胺之製備
步驟1：4-((4S,5R)-3-(2,2-二氯乙醯基)-4-(氟-甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-5-基)苯甲酸甲酯之製備
將三乙胺(5毫升)及甲醇(5毫升)添加至含有2,2-二氯-1-((4S,5R)-4-(氟甲基)-5-(4-碘苯基)-2,2-二甲基噁唑啶-3-基)乙酮(2.0公克，4.48毫莫耳)之燒瓶中。將一氧化碳氣體起泡流經溶液，同時攪拌30分鐘。接下來添加Pd(OAc)2(51毫克，0.22毫莫耳)及Xantphos(132毫克，0.22毫莫耳)且將含有一氧化碳之氣球固定至燒瓶出口。將反應在60℃下加熱2小時且接著冷卻至室溫。接下來將反應以水稀釋，以乙酸乙酯萃取，經Na2SO4乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物在以從100%之己烷至50：50之乙酸乙酯：己烷溶析之矽膠上層析，以供給標題化合物(1.11公克)：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.10(d,2H,J=8.0Hz),7.55(d,2H,J=8.0Hz),6.34(m,1H),5.30-4.42(m,4H),3.95(s,3H), 1.97-1.53(m,6H)。m/z(CI)320〔M-(CH3)2CO〕。
步驟2：4-((4S,5R)-3-(2,2-二氯乙醯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-5-基)苯甲酸之製備
將氫氧化鋰(212毫克，8.9毫莫耳)添加步驟1，實例8之產物(1.1公克，2.9毫莫耳)的5：1(60毫升)之二噁烷：水溶液中且將所得混合物在室溫下攪拌18小時。接下來將反應混合物冷卻至0℃且添加用以中和(pH~7)之1N HCl(7.5毫升)。將反應分溶在水(50毫升)與CH2Cl2(150毫升)之間。收集有機相，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到標題化合物(979毫克)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.98(d,2H,J=8.0Hz),7.60(d,2H,J=8.0Hz),5.28(m,1H),4.96-4.81(m,2.5H),4.75-4.70(m,0.5H),4.67-4.62(m,0.5H)4.55-4.50(m,0.5H),1.61(s,3H),1.46(s,3H)。
步驟3：(5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氯乙醯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-5-基)苯基)-1,2,4-噁二唑3-基)甲基-胺甲酸第三丁酯之製備
將1,1’-羰基二咪唑(286毫克，1.7毫莫耳)添加至二甲基甲醯胺(15毫升)中的步驟2，實例8之產物(525毫克，1.4毫莫耳)的溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘，在此時添加乙酸鈉(140毫克，1.7毫莫耳)及商業上可取得之2-(羥胺基)-2-亞胺基乙基胺甲酸第三丁酯(325毫克，1.7毫莫耳)。接著將反應在室溫下攪拌72小時。接下來將反應以乙酸乙酯(75毫升)稀釋且以水(3×75毫升)清洗。將有機相乾燥(Na2SO4)且在真空下濃縮。將甲苯(15毫升)及乙酸鈉(140毫克，1.7毫莫耳)添加至殘餘物中。將所得混合物加熱至回流18小時，同時攪拌，接著冷卻至室溫且在真空下濃縮。將殘餘物在以從100%之己烷至50：50之EtOAc：己烷溶析之矽膠上層析，以供給標題化合物(280毫克)：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.19(d,2H,J=8.0Hz),7.64(d,2H,J=8.0Hz),6.33(m,1H),5.16(m,2H)4.88-4.52(m,4H),1.75(s,3H),1.59(s,3H),1.50(s,9H)。m/z(CI)461〔M-(CH3)2CO〕。
步驟4：N-((1R,2S)-1-(4-(3-(胺基甲基)-1,2,4-噁二唑5-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氯 乙醯胺之製備
依照實例2-步驟2之通用程序且未進行重大變化，但是使用步驟3-實例8之產物獲得標題化合物(280毫克)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.73-8.57(m,4H),8.07(d,2H,J=8.0Hz),7.65(d,2H,J=8.0Hz),6.16(m,1H),5.02(m,1H)4.76-4.72(m,0.5H),4.64-4.60(m,0.5H),4.50-4.24(m,4H)。m/z(CI)377〔M+H〕。
實例9：2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(6-(1-(甲基磺醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺之製備
步驟1：5-溴-2-(1-(甲基磺醯基)吡咯啶-2-基)吡啶之製備
依照實例3之通用程序且未進行重大變化，但是使用5-溴-2-(吡咯啶-2-基)吡啶(在先前之WO200853319中所述)獲得標題化合物(400毫克)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)2.0-2.1(m,2H),2.15-2.25(m,1H),2.35-2.45(m 1H),2.8(s,3H),3.5-3.6(m,1H),3.6-3.7(m,1H),4.9-5.0(m,1H),7.45(d,1H),7.85(dd,1H),8.6(d,1H)。m/z(CI)M+H 305+307。
步驟2：2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(6-(1-(甲基磺醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺之製備
將5-溴-2-(1-(甲基磺醯基)吡咯啶-2-基)吡啶(100毫克，0.328毫莫耳)、2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(三甲基錫烷基)-苯基)-丙-2-基)乙醯胺(145毫克，0.328毫莫耳)與參(2-呋喃基)膦(15.5毫克，0.066毫莫耳)之混合物溶解在N-甲基吡咯啶酮(1.6毫升)中且脫氧。接著添加參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(30.5毫克，0.033毫莫耳)且將混合物加熱至80℃隔夜。接著將混合物冷卻且以製備性hplc純化(Prep HPLC=Waters，管柱=Gemini NX C18 21×150mm 5um,MP A=在水中的0.1%三氟乙酸，MP B=乙腈，梯度：以10分鐘之10%B至50%，保持2分鐘，20毫升/分鐘)。將餾分在rotovap上乾燥且以1,4-二噁烷冷凍乾 燥，得到標題化合物(33毫克)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1.9-2.0(m,2H),2.0-2.1(m,1H),2.3-2.4(m,1H),3.0(s,3H),3.5-3.6(m,2H),4.15-4.35(m,1.5H),4.45(t,0.5H),4.55-4.65(m,0.5H),4.7-4.75(m,0.5H),4.9-5.0(m,2H),6.5(s,1H),7.5(d,2H),7.65(d,1H),7.75(d,2H),8.2(dd,1H),8.6(d,1H),8.85(d,1H)。m/z(CI)M+H 504+506。
實例10：2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(5-(甲基磺醯胺基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺之製備
依照實例9-步驟2之通用程序且未進行重大變化，但是使用N-((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)甲烷-磺醯胺及2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(三甲基錫烷基)苯基)-丙-2-基)乙醯胺獲得標題化合物(11.8毫克)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)3.0(s,3H),4.2-4.4(m,1.5H),4.45(t,1H),4.55-4.6(m,0.5H),4.65(d,2H),4.7-4.75(m,0.5H),4.95(bt,0.5H),6.1(d,1H),6.5(s,1H),7.5(d,2H),7.95(d,2H),8.15(t,1H),8.6(d,1H)。m/z(CI)M+H 471。
實例11：2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(6-(1-(甲基磺醯胺基)乙基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺之製備
步驟1：(R,S)-N-(1-(5-溴吡啶-2-基)乙基)甲烷磺醯胺之製備
依照實例3之通用程序且未進行重大變化，但是使用商業上可取得之(R,S)-1-(5-溴吡啶-2-基)獲得標題化合物(570毫克)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1.55(t,3H),2.8(s,3H),4.7(pent,1H),5.6(d,1H),7.2(d,1H),7.85(dd,1H),8.65(d,1H)。m/z(CI)M+H 279+281。
步驟2：2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(6-(1-(甲基磺醯胺基)乙基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺之製備
依照實例9-步驟2之通用程序且未進行重大變化，但是使用(R,S)-N-(1-(5-溴吡啶-2-基)乙基)及2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(三甲基錫烷基)苯基)-丙-2-基)-乙醯胺獲得標題化合物(17毫克)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1.5(t,3H),2.8(s,3H),4.15-4.35(m,1.5H),4.4(t,0.5H),4.55-4.65(m,1.5H),4.65-4.75(m,0.5H),4.9(t,1H),6.0(d,1H),6.5(s,1H),7.45(d,2H),7.55(d,1H),7.7(d,2H),8.1(d,1H),8.6(dd,1H),8.8(dd,1H)。m/z(CI)M+H 478+480。
實例12：2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(2-(甲基磺醯胺基甲基)嘧啶-5-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺之製備
步驟1：(4S,5R)-4-(氟甲基)-5-(4-碘苯基)-2,2-二甲基噁唑啶-3-羧酸第三丁酯之製備
將CH2Cl2(250毫升)裝入含有((1R,2S)-3-氟-1- 羥基-1-(4-碘苯基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(24.4公克，61.8毫莫耳)之1公升圓底燒瓶中，接著裝入2-甲氧基丙烯(9.0毫升，92.8毫莫耳)。將溶液經由冰浴冷卻且添加對甲苯磺酸(59毫克，0.31毫莫耳)。將反應在室溫下攪拌2小時，接著以飽和碳酸氫鈉溶液(200毫升)中止。將有機物分離，經MgSO4乾燥且濃縮，得到標題化合物(26.5公克)：1H NMR(400MHz,CDCl3)7.73(d,2H),7.20(d,2H),5.08(d,1H),5.03-4.69(m,1H),4.54-4.31(m,1H),3.91-3.68(m,1H),1.70(s,3H),1.58(s,3H),1.50(s,9H)。
步驟2：(4S,5R)-第三丁基4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基)噁唑啶-3-羧酸之製備
將雙(頻哪醇根基)二硼烷(9.1公克，35.2毫莫耳)、氯化雙(三苯膦)鈀(ii)(454毫克，0.64毫莫耳)及乙酸鉀(9.6公克，95.9毫莫耳)相繼添加至二噁烷(160毫升)中的步驟1，實例12之產物(13.9公克，32.0毫莫耳)的溶液中。將合併的混合物加熱至回流且攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，將反應混合物分溶在水與乙酸乙酯之間。將有機物分離，經MgSO4乾燥，過濾且蒸 發，得到膠，將其使用以從純庚烷至純乙酸乙酯溶析之管柱層析術純化，得到標題化合物(8.92公克)：1H NMR(400MHz,CDCl3)7.85(d,2H),7.45(d,2H),5.15(d,1H),4.52-4.37(m,1H),3.95-3.75(m,1H),1.72(brs,3H),1.60(brs,3H),1.51(brs,9H),1.37(brs,12H)。
步驟3：5-〔4-(2-氰基-嘧啶-5-基)-苯基〕-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-3-羧酸第三丁酯之製備
將5-溴-嘧啶-2-甲腈(0.42公克，2.282毫莫耳，1.20當量)、Na2CO3(0.48公克，4.528毫莫耳)添加至甲苯/水(3：1-24毫升)中的4-氟甲基-2,2-二甲基-5-〔4-(4,4,5,5-四甲基-〔1,3,2〕二氧硼戊環-2-基)-苯基〕-噁唑啶-3-羧酸第三丁酯(1公克，2.298毫莫耳，1.0當量)之溶液中且以氮氣脫氣15分鐘，接著添加肆(三苯膦)鈀(0)(0.132公克，0.114毫莫耳)且將反應混合物加熱至80℃經16小時。在真空中蒸發溶劑，得到粗製物，將其以從10%乙酸乙酯/己烷溶析之管柱層析術純化，得到標題化合物(0.45公克)：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)1.43(s,9H),1.51(s,3H),1.63(s,3H), 3.85-3.92(m,1H),4.47-4.59(m,1H),4.76-4.96(m,1H),5.17(d,1H,J=7.16),7.67(d,2H,J=8.24Hz),7.96(d,2H,J=8.24Hz),9.40(s,2H)。m/z M-H 410.8。
步驟4：5-〔4-(2-胺基甲基-嘧啶-5-基)-苯基〕-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-3-羧酸第三丁酯之製備
將甲醇(20毫升)中的實例12-步驟3之產物(0.4公克，0.97毫莫耳，1.0當量)之溶液以氮氣脫氣15分鐘，接著添加10%鈀-碳(40毫克，10%w/w)且保持在室溫下之氫氛圍下(1大氣壓)16小時。在真空中蒸發溶劑，得到粗製物，將其以使用10-13%甲醇/CH2Cl2溶析之管柱層析術純化，得到標題化合物(0.22公克)：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)1.43(s,9H),1.51(s,3H),1.63(s,3H),3.85-3.90(m,1H),3.96(s,2H),4.47-4.58(m,1H),4.8-4.9(m,2H),5.14(d,1H,J=7.16Hz),7.62(d,2H,J=8.2Hz),7.83(d,2H,J=8.08Hz),9.11(s,2H)。m/z M+H 417.1。
步驟5：4-氟甲基-5-{4-〔2-(甲烷磺醯基胺基-甲基)-嘧啶-5-基〕-苯基}-2,2-二甲基-噁唑啶-3-羧酸第三丁 酯之製備
將CH2Cl2(10毫升)中的實例12-步驟4之產物(0.1公克，0.240毫莫耳，1.0當量)的溶液冷卻至0℃且添加三乙胺(0.048公克，0.48毫莫耳)，接著添加甲磺醯氯(0.041公克，0.36毫莫耳)且在室溫下攪拌2小時。在真空中蒸發溶劑，得到粗製物，將其以從30%乙酸乙酯/己烷溶析之管柱層析術純化，得到標題化合物(80毫克)。m/z M+H 495.1。
步驟6：N-{5-〔4-(2-胺基-3-氟-1-羥基-丙基)-苯基〕-嘧啶-2-基甲基}-甲烷磺醯胺之製備
將三氟乙酸(0.3毫升，3.91毫莫耳)添加至CH2Cl2(2毫升)中的實例12-步驟5之產物(0.08公克，0.16毫莫耳，1.0當量)的溶液中且在室溫下攪拌2小時。在真空中蒸發溶劑，得到成為標題化合物的粗製物(60毫克)。m/z M+H 354.9。
步驟7：2,2-二氯-N-(1-氟甲基-2-羥基-2-{4-〔2-(甲烷磺醯基胺基-甲基)-嘧啶-5-基〕-苯基}-乙基)-乙醯胺之製備
將三乙胺(0.034公克，0.33毫莫耳，2.0當量)及二氯乙酸乙酯(0.053公克，0.33毫莫耳，2.0當量)添加至甲醇(1.1毫升)中的實例12-步驟6之產物(0.06公克，0.169毫莫耳，1.0當量)的溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌24小時。在真空中蒸發溶劑，得到粗製物，將其以從5%甲醇/CH2Cl2溶析之管柱層析術純化，得到標題化合物(0.012公克)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)2.97(s,3H),4.28-4.30(m,1H),4.32-4.36(m,0.5H),4.43(s,2H),4.56-4.60(m,0.5H),4.68-4.71(m,0.5H),4.92(m,1H),6.03(d,1H,J=4.16Hz),6.52(s,1H),7.50(d,2H,J=8.16Hz),7.68(t,1H,J=5.76Hz),7.78(d,2H,J=8.24Hz),8.65(d,1H,J=8.72Hz),9.13(s,2H)。m/z M+H 464.8。
實例13：2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(6-(((R)-5-甲基-2-側氧噁唑啶-3-基)甲基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺之製備
依照實例9-步驟2之通用程序且未進行重大變化，但是使用(R)-3-(5-溴-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-噁唑啶-2-酮及2,2-二氯-N-〔(1S,2R)-1-氟甲基-2-羥基-2-(4-三甲基錫烷基-苯基)-乙基〕-乙醯胺獲得標題化合物(21毫克)：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)1.33(d,3H,J=6.24Hz),3.13-3.17(m,1H),3.69(t,1H,J=8.4Hz),4.21-4.23(m,1.5H),4.27-4.29(m,1H),4.39-4.43(m,1H),4.48(d,2H,J=4.96Hz),4.56-4.58(m,1H),4.68-4.70(m,2H),4.90(m,1H),6.0(s,1H),6.5(s,1H),7.39(d,1H,J=8.04Hz),7.47(d,2H,J=8.24Hz),7.68(d,2H,J=8.24Hz),8.09(dd,1H,J1=2.32Hz,J2=8.16Hz),8.65(d,1H,J=8.92Hz),8.84(d,1H,J=2.12Hz)。LC-Ms(m/z)：〔M-H〕468.0。
實例14：氟膦氫酸(hydrogen phosphorofluoridate)(1R,2S)-2-(2,2-二氟乙醯胺基)-3-氟-1-(4-(6-(甲基磺醯胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)丙酯之製備
步驟1：磷酸(1R,2S)-2-(2,2-二氟乙醯胺基)-3-氟-1-(4-(6-(甲基磺醯胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)丙基二苯酯之製備
將二甲基胺基吡啶(215毫克，1.74毫莫耳)裝入在吡啶(2毫升)及CHCl3(2毫升)中的步驟4，實例16之產物(1.0公克，2.3毫莫耳)的漿液。將漿液使用冰浴冷卻且逐滴添加氯膦酸二苯酯(1.04毫升，4.87毫莫耳)。將反應溫熱至室溫且攪拌2.5小時。將反應以CH2Cl2稀釋且倒入飽和碳酸氫鈉(10毫升)中。將有機物分離且將水相以CH2Cl2反萃取。將有機物合併，以檸檬酸清洗，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發，以供給標題化合物(1.57公克)：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ：2.95(3H,s),4.10-4.30(1H,dd),4.38-4.70(4H,m),5.62-5.83(1H,t),5.76-5.85(1H,m),5.95(1H,bs),6.97(2H,d),7.70-7.26(7H,m),7.27-7.33(1H,m),7.37(2H,t),7.45-7.59(4H,m),7.88-8.07(1H,dd),8.68-8.83(1H,m)。m/z M+H 664.2。
步驟2：氟膦氫酸(1R,2S)-2-(2,2-二氟乙醯胺基)-3-氟-1-(4-(6-(甲基磺醯胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)丙酯之製備
將磷酸四丁基銨(102毫克，0.39毫莫耳)添加至四氫呋喃(1.2毫升)中的步驟1，實例14之產物(200毫克，0.3毫莫耳)的溶液中。將反應在室溫下攪拌1.5小時。將溶劑蒸發且將殘餘物以反相層析術純化，得到標題化合物(19毫克)：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：2.95(3H,s),4.25-4.46(4H,m),4.58-4.74(1H,m),5.34-5.52(1H,m),5.97-6.35(1H,t),7.43-7.52(2H,m),7.54-7.66(1H,d),7.69-7.80(3H,m),8.10-8.28(1H,m),8.83-8.90(1H,m),9.15-9.24(1H,m)。m/z M+1 514.1。
實例15：2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(6-(甲基磺醯胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺之製備
依照實例14之通用程序且未進行重大變化，但是在步驟2中使用三氟乙酸酐獲得標題化合物：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)2.95(s,3H),4.30-4.45(m,1.5H),4.32(m,2H),4.50-4.60(m,1.5H),4.65-4.70(m,1H),4.89(m,1H),5.85(m,1H),7.46(d,2H,J=8.08Hz),7.55(d,1H,J=8.08Hz),7.65-7.75(m,3H),8.11(m,1H),8.84(s,1H),9.48(m,1H)。m/z(CI)M+H 450。
實例16：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(6-(甲基磺醯胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺之製備
步驟1：N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)甲烷磺醯胺之製備
依照實例3之通用程序且未進行重大變化，但是使用商業上可取得之(5-溴吡啶-2-基)甲胺獲得標題化合物(1.95公克)：m/z(CI)M+H 266。
步驟2：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-碘苯基)丙-2-基)乙醯胺之製備
依照實例1-步驟2之通用程序且未進行重大變化， 但是使用乙基二氟丙酮及(1R,2S)-2-胺基-3-氟-1-(4-碘苯基)丙-1-醇獲得標題化合物(18.3公克)：1H NMR(400MHz,CDCl3)7.72(2H,d),7.13(2H,d),6.78(1H,d),5.85(1H,t),5.06(1H,s),4.67-4.28(3H,m),2.58(1H,s)。
步驟3：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(三甲基錫烷基)苯基)丙-2-基)乙醯胺之製備
將六甲基二錫(9.9公克，29.9毫莫耳)添加至二噁烷(143毫升)中的實例17-步驟2之產物(10.6公克，28.5毫莫耳)、二氯雙(三苯膦)鈀(490毫克，0.68毫莫耳)之脫氧溶液中且將混合物加熱至80℃經1小時。在冷卻至室溫之後，將混合物使用以從純庚烷至純乙酸乙酯溶析之管柱層析術純化，得到標題化合物(9.3公克)：1H NMR(400MHz,CDCl3)7.27(2H,d),7.09(2H,d),6.59(1H,d),5.62(1H,t),4.81-4.79(1H,t),4.44-4.08(3H,m),2.20(1H,d),0.14-0.00(9H,m)。
步驟4：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(6-(甲基磺醯胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基) 乙醯胺之製備
依照實例9-步驟2之通用程序且未進行重大變化，但是使用實例17-步驟1及實例17-步驟3之產物獲得標題化合物(200毫克)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.86-8.83(2H,m),8.13(1H,d),7.74-7.69(3H,m),7.55(1H,d),7.49(2H,d),6.23(1H,t),5.91(1H,d),4.91(1H,t),4.70-4.56(1H,m),4.47-4.29(4H,m),2.97(3H,s)。m/z(CI)M+H 431。
實例17：2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-(4-(5-氟-6-(甲基磺醯胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)-1-羥丙-2-基)乙醯胺之製備
步驟1：(4S,5R)-5-(4-(6-氰基-5-氟吡啶-3-基)苯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-3-羧酸第三丁酯之製備
將實例12-步驟2之產物(1730毫克，3.98毫莫耳)及Cs2CO3(2800毫克，8.6毫莫耳)添加至1,4-二噁烷： 水(32：8毫升)中的商業上可取得之5-溴-3-氟腈吡啶(800毫克，3.98毫莫耳)的溶液中，且將所得溶液以氮氣起泡30分鐘。將Pd(PPh3)4(460毫克，0.4毫莫耳)添加至此反應混合物中且將所得反應混合物加熱至90℃經3小時。將所得反應混合物冷卻，以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮且使用管柱層析術在以庚烷中的乙酸乙酯溶析之矽膠上純化，得到標題化合物：1H NMR(400MHz,CDCl3)1.52(s,9H),1.63(s,3H),1.75(s,3H),3.80-4.00(m,1H),4.40-4.60(m,1H),4.7-5.2(m,1H),5.22(d,1H,J=7.33Hz),7.65(s,4H),7.78(d,2H,J=9.35Hz),8.80(s,1H)。m/z(CI)M+H 430。
步驟2：(4S,5R)-5-(4-(5-氟-6-(甲基-磺醯胺基-甲基)吡啶-3-基)苯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-噁唑啶-3-羧酸第三丁酯之製備
將甲醇(25毫升)中的(4S,5R)-5-(4-(6-氰基-5-氟吡啶-3-基)苯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-3-羧酸第三丁酯(1440毫克，3.4毫莫耳)在5℃下以NiCl2(80毫克，0.34毫莫耳)處理且接著分批添加硼氫化鈉 (380毫克，10毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌1小時，濃縮以移除甲醇，以水性碳酸氫鈉中止且以乙酸乙酯萃取。將有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮成油。將油溶解在二氯甲烷(5毫升)中，冷卻至5℃，以二異丙基乙胺(0.88毫升，5.0毫莫耳)及甲烷磺醯氯(0.30毫升，3.7毫莫耳)處理且在室溫下攪拌2小時。將混合物濃縮且在以庚烷中的乙酸乙酯溶析之矽膠上層析，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)1.53(s,9H),1.63(s,3H),1.75(s,3H),3.80-4.00(m,1H),4.40-4.50(m,0.5H),4.55-4.65(m,2.5H),5.22(d,1H,J=7.33Hz),5.72(bs,1H),7.60-7.70(m,5H),8.63(s,1H)。m/z(CI)M+H 512。
步驟3：2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-(4-(5-氟-6-(甲基磺醯胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)-1-羥丙-2-基)乙醯胺之製備
將(4S,5R)-5-(4-(5-氟-6-(甲基磺醯胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-3-羧酸第三丁酯(890毫克，1.74毫莫耳)溶解在CH2Cl2(20毫升)中，冷卻至5℃且在室溫下以三氟乙酸(4毫升) 處理，在室溫下攪拌1小時，以甲苯稀釋，濃縮成油。將油以水性碳酸氫鈉鹼化，以乙酸乙酯萃取，乾燥，過濾，濃縮成油。將油溶解在甲醇(8毫升)中且以二異丙基乙胺(0.455毫升，2.6毫莫耳)及二氯乙酸甲酯(305毫克，2.1毫莫耳)處理，在60℃下攪拌18小時，接著冷卻且在以庚烷中的乙酸乙酯溶析之矽膠上層析，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)2.94(s,3H),4.15-4.45(m,4H),4.55-4.75(m,1H),4.92(t,1H,J=3.54Hz),),6.01(d,1H,J=4.29Hz),6.52(s,1H),7.49(d,2H,J=8.08Hz),7.59(t,1H,J=5.94Hz),7.77(d,2H,J=8.34Hz),8.07(m,1H),8.63(d,2H,J=8.84Hz),8.77(s,1H)。m/z(CI)M+H 465。
實例18：2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氯-1-(4-(5-氟-6-(甲基磺醯胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)-1-羥丙-2-基)乙醯胺之製備
步驟1：(4S,5R)-5-(4-(6-氰基-5-氯吡啶-3-基)苯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-3-羧酸第三丁酯之製備
依照實例17，步驟1之通用程序且未進行重大變化，但是使用實例12-步驟2之產物及商業上可取得之5-溴-3-氯腈吡啶獲得標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.52(s,9H),1.63(s,3H),1.75(s,3H),3.80-4.00(m,1H),4.40-4.60(m,1H),4.7-5.2(m,1H),5.22(d,1H,J=7.33Hz),7.64(s,4H),8.04(d,2H,J=2.02Hz),8.84(d,2H,J=2.02Hz)。m/z(CI)M+H 446。
步驟2：(4S,5R)-5-(4-(5-氯-6-(甲基-磺醯胺基-甲基)吡啶-3-基)苯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-噁唑啶-3-羧酸第三丁酯之製備
依照實例17，步驟2之通用程序且未進行重大變化，但是使用步驟1-實例19之產物獲得標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.53(s,9H),1.63(s,3H),1.75(s,3H),3.02(s,3H),3.80-4.00(m,1H),4.40-4.50(m,0.5H),4.55-4.65(m,2.5H),5.21(d,1H,J=7.33Hz),5.97(bs,1H),7.61(s,5H),7.61(s,1H),8.70(s,1H)。m/z(CI)M+H 528。
步驟3：2,2-二氯-N-((1R,2S)-1-(4-(5-氯-6-(甲基磺醯胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)乙醯胺之製備
依照實例17，步驟3之通用程序且未進行重大變化，但是使用步驟2-實例19之產物獲得標題化合物：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)2.96(s,3H),4.15-4.35(m,1.5H),4.35-4.55(m,2.5H),4.55-4.75(m,1H),4.92(7,1H,J=3.41Hz),6.01(d,1H,J=4.04Hz),6.52(m,1H),6.53(s,1H),7.45-7.60(m,3H),7.77(d,1H,J=8.34Hz),8.26(d,2H,J=1.77Hz),8.63(d,2H,J=8.84Hz),8.77(d,1H,J=1.77Hz)。m/z(CI)M+H 498。
實例19：2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(5-(甲基磺醯胺基甲基)吡-2-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺之製備
步驟1：(4S,5R)-5-(4-(5-氰基吡-2-基)苯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-3-羧酸第三丁酯之製備
依照實例17，步驟1之通用程序且未進行重大變化，但是使用實例12-步驟2之產物及商業上可取得之5-溴吡-2-甲腈獲得標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)1.52(s,9H),1.63(s,3H),1.75(s,3H),3.80-4.00(m,1H),4.40-4.60(m,1H),5.23(d,1H,J=7.33Hz),7.66(d,2H,J=8.34Hz),8.14(d,2H,J=8.34Hz),8.97(d,1H),9.16(s,1H)。m/z(CI)M+H 413。
步驟2：(4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(5-(甲基磺醯胺基甲基)吡-2-基)苯基)噁唑啶-3-羧酸第三丁酯之製備
依照實例17，步驟2之通用程序且未進行重大變化，但是使用步驟1-實例20之產物獲得標題化合物：1H NMR(400MHz,CDCl3)1.52(s,9H),1.63(s,3H),1.75(s,3H),3.01(s,3H),3.80-4.00(m,1H),4.40- 4.50(m,0.5H),4.50-4.60(m,2.5H),5.21(d,1H,J=7.33Hz),5.61(m,1H),7.61(d,2H,J=8.34Hz),8.05(d,2H,J=8.34Hz),8.69(s,1H),98.98(s,1H)。m/z(CI)M+H 495。
步驟3：2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(5-(甲基磺醯胺基甲基)吡-2-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺之製備
依照實例17，步驟3之通用程序且未進行重大變化，但是使用實例20-步驟2之產物獲得標題化合物：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)2.99(s,3H),4.20-4.50(m,4H),4.50-4.75(m,1H),4.93(t,1H,J=3.28Hz),6.04(d,1H,J=4.29Hz),6.52(s,1H),7.51(d,1H,J=8.34Hz),7.76(t,2H,J=6.06Hz),8.10(d,2H,J=8.34Hz),8.62(d,2H,J=8.84Hz),8.73(s,1H),9.19(s,1H)。m/z(CI)M-H 483。
實例20：N-((1R,2S)-1-(4-(6-(氮雜環丁烷-1-基甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氯乙醯胺之製備
步驟1：2,2-二氯-1-((4S,5R)-4-(氟甲基)-5-(4-(6-(羥基甲基)吡啶-3-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑啶-3-基)乙酮之製備
依照實例1-步驟1之通用程序且未進行重大變化，但是使用2,2-二氯-1-((4S,5R)-4-(氟甲基)-5-(4-碘苯基)-2,2-二甲基噁唑啶-3-基)乙酮及(6-(羥基甲基)吡啶-3-基)硼酸作為起始材料獲得標題化合物(800毫克)：m/z(CI)M-H 426.1。
步驟2：甲烷磺酸(5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氯乙醯基)-4-(氟-甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-5-基)苯基)吡啶-2-基)甲酯之製備
依照實例3之通用程序且未進行重大變化，但是使用實例21-步驟1之產物獲得標題化合物(940毫克)：m/z(CI)M-H 504.1。
步驟3：N-((1R,2S)-1-(4-(6-(氮雜環丁烷-1- 基甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氯乙醯胺之製備
將二異丙基乙胺(296微升，1.68毫莫耳)添加至二甲基甲醯胺(1毫升)中的實例20，步驟2之產物(50毫克，0.11毫莫耳)及四氫吖唉.HCl鹽(146毫克，1.12毫莫耳)中且將混合物加熱至60℃經4小時。在減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解在CH2Cl2(2毫升)中。將混合物冷卻至0℃且添加三氟乙酸(2毫升)。在1小時之後，在減壓下移除溶劑且將粗製產物使用反相HPLC純化，得到標題化合物(10毫克)：m/z(CI)M-H 425.1。
實例21：2,2-二氯-N-((1R,2S)-1-(4-(6-(乙基磺醯胺基-甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)乙醯胺之製備
步驟1：N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)乙烷磺醯胺之製備
將乙基磺醯氯(95毫克，0.74毫莫耳)添加至CH2Cl2(3毫升)中的(5-溴吡啶-2-基)甲胺(250毫 克，1.34毫莫耳)之溶液中，接著添加三乙胺(0.3毫升，2.0毫莫耳)。將反應在室溫下攪拌1.5小時。將反應直接注射在12公克矽膠管柱上且以從100%之己烷至50：50之乙酸乙酯：己烷溶析而層析，以供給標題化合物(158毫克)：m/z(CI)M+H 279+281。
步驟2：N-((5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氯乙醯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-5-基)苯基)吡啶-2-基)甲基)-乙烷磺醯胺之製備
將2,2-二氯-1-((4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(三甲基錫烷基)-苯基)-噁唑啶-3-基)乙酮(281毫克，0.66毫莫耳)及N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)乙烷磺醯胺(155毫克，0.56毫莫耳)溶解在N-甲基-2-吡咯啶酮(40毫升)中且以氮氣沖洗。添加Pd2(dba)3(51毫克，0.055毫莫耳)及三-2-呋喃膦(27毫克，0.11毫莫耳)；將所得混合物加熱至80℃經18小時。將反應混合物冷卻，以乙酸乙酯稀釋且以水清洗。將有機相乾燥(Na2SO4)且在真空下濃縮。將粗製材料以從100%己烷至90：10之乙酸乙酯：己烷溶析而層析(24公克Redi-Sep管柱)，以供給標題化合物(125毫克)： m/z(CI)M+H 518。
步驟3：2,2-二氯-N-((1R,2S)-1-(4-(6-(乙基磺醯胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)乙醯胺之製備
依照實例2-步驟2之通用程序且未進行重大變化，但是使用步驟2-實例21之產物獲得標題化合物(23毫克)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.19(t,3H),3.04,(q,2H),4.22-4.32(m,3.5H),4.40-4.44(m,0.5H),4.56-4.60(m,0.5H),4.68-4.72(m,0.5H),4.91(t,1H),5.98(d,1H),6.53(s,1H),7.46-7.54(m,3H),7.68-7.73(m,3H),8.10(dd,1H),8.62(d,1H),8.82(d,1H)；m/z(CI)478〔M+H〕。
實例22：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(6-((2-甲基丙基磺醯胺基)甲基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺
步驟1：(4S,5R)-4-(氟甲基)-5-(4-碘苯基)-2,2-二甲基噁唑啶之製備
將丙酮(150毫升)添加至商業上可取得之(1R,2S)-2-胺基-3-氟-1-(4-碘苯基)丙-1-醇(15.0公克，50.8毫莫耳)中。在室溫下攪拌隔夜之後，在減壓下移除溶劑，得到標題化合物(17.6公克)：m/z(CI)M+H 335。
步驟2：2,2-二氟-1-((4S,5R)-4-(氟甲基)-5-(4-碘苯基)-2,2-二甲基噁唑啶-3-基)乙酮之製備
將三乙胺(6.2毫升，44.8毫莫耳)添加至0℃下在CH2Cl2(50毫升)中的步驟2-實例8之產物(3.0公克，8.9毫莫耳)的攪拌溶液中，接著逐滴添加二氟乙醯氯(2.2毫升，27.0毫莫耳)。容許反應混合物緩慢溫熱至室溫。在1小時之後，將反應混合物以水(75毫升)稀釋且以CH2Cl2(2×75毫升)萃取。將合併的有機相經MgSO4乾燥且在真空下濃縮。將粗製材料以從100%己烷至25：75之EtOAc：己烷溶析而層析(80公克Redi-Sep管柱)，以供給標題化合物(3.54公克)：m/z(CI)M+H 413.0。
步驟3：2,2-二氟-1-((4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基)噁唑啶-3-基)乙酮之製備
將雙(頻哪醇根基)二硼(2.4公克，9.3毫莫耳)、 乙酸鉀(2.5公克，25.4毫莫耳)及Pd(PPh3)2Cl2(300毫克，0.4毫莫耳)添加至二噁烷(100毫升)中的步驟3-實例8之產物(3.5公克，8.4毫莫耳)的溶液中。將反應在氮氣下加熱至90℃經22小時。將反應混合物冷卻至室溫且在真空下濃縮，以移除二噁烷至~50毫升之體積。將殘餘物以水(150毫升)稀釋且以CH2Cl2(2×125毫升)萃取。將合併的有機相經Na2SO4乾燥且在真空下濃縮。將粗製材料以100%己烷至25：75之EtOAc：己烷溶析而層析(120公克Redi-Sep管柱)出標題化合物(2.06公克)：m/z(CI)M+H 413.2。
步驟4：(5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氟乙醯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-5-基)苯基)吡啶-2-基)甲基胺甲酸第三丁酯之製備
將商業上可取得之(5-溴吡啶-2-基)甲基胺甲酸第三丁酯(695毫克，2.42毫莫耳)、碳酸氫鈉(5毫升飽和溶液)及Pd(dppf)2Cl2(90毫克，0.12毫莫耳)添加至甲苯/乙醇(30：20毫升)中的步驟3，實例22之產物(1000毫克，2.4毫莫耳)的溶液中。將反應混合物加熱 至80℃，同時在氮氣下攪拌4小時。將反應混合物冷卻且以水稀釋。將內容物以乙酸乙酯(2×75毫升)萃取，將合併的有機相乾燥(Na2SO4)且在真空下濃縮。將粗製材料以從100%己烷至90：10之乙酸乙酯：己烷溶析而層析(80公克Redi-Sep管柱)，以供給標題化合物(912毫克)：m/z(CI)M+H 494。
步驟5：1-((4S,5R)-5-(4-(6-(胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-3-基)-2,2-二氟乙酮之製備
將2,6-二甲基吡啶(460微升，3.9毫莫耳)添加至0℃下在CH2Cl2(25毫升)中的(5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氟乙醯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-5-基)苯基)吡啶-2-基)甲基胺甲酸第三丁酯(970毫克，4.5毫莫耳)之溶液中，接著添加二甲基矽基三氟甲烷磺酸第三丁酯(700微升，2.9毫莫耳)。將反應在室溫下攪拌18小時。添加額外的二甲基吡啶(230微升，1.9毫莫耳)及二甲基矽基三氟甲烷磺酸第三丁酯(350微升，1.4毫莫耳)且將內容物加熱至35℃經1小時。添加飽和NH4Cl且將反應攪拌15分鐘。將內容物以CH2Cl2稀釋且 分離。將有機相以飽和NH4Cl、飽和NaHCO3、食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且在真空下濃縮。將粗製矽基胺甲酸酯溶解在四氫呋喃(20毫升)中，添加氟化四丁基銨(0.6毫升，2.0毫莫耳)且攪拌20分鐘。添加飽和NH4Cl且將內容物以乙酸乙酯萃取。將有機相以飽和碳酸氫鈉、食鹽水相繼清洗，以Na2SO4乾燥且在真空下濃縮，以供給標題化合物(123毫克)：m/z(CI)M+H 394。
步驟6：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(6-((2-甲基丙基磺醯胺基)甲基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺之製備
將三乙胺(80微升，0.5毫莫耳)添加至0℃下在CH2Cl2(15毫升)中的1-((4S,5R)-5-(4-(6-(胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-3-基)-2,2-二氟乙酮(80毫克，0.2毫莫耳)之溶液中，接著添加異丁基磺醯氯(29毫克，0.2毫莫耳)。將反應在室溫下攪拌1小時。接下來添加三氟乙酸(1毫升)且將反應在室溫下再攪拌1小時。添加甲苯(20毫 升)且將反應在真空下濃縮。將粗製反應使用反相層析術純化，以飽和NaHCO3游離鹼化(free-based)，以乙酸乙酯萃取且在真空下濃縮，以供給標題化合物(17毫克)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.99(d,6H),2.05-2.11(m,1H),2.94(d,2H),4.28-4.36(m,3.5H),4.41-4.45(m,0.5H),4.52-4.58(m,0.5H),4.65-4.68(m,0.5H),4.89(m,1H),5.90(d,1H),6.21(t,1H),7.47(d,2H),7.54(d,1H),7.69-7.74(m,3H),8.12(dd,1H),8.81-8.83(m,2H)；m/z(CI)474〔M+H〕。
實例23：(5-(4-((1R,2S)-2-(2,2-二氟乙醯胺基)-3-氟-1-羥丙基)苯基)吡啶-2-基)甲基胺甲酸甲酯之製備
依照實例22-步驟3之通用程序且未進行重大變化，但是使用氯甲酸甲酯獲得標題化合物(21毫克)：m/z(CI)M+H 412。
實例24：N-((1R,2S)-1-(4-(6(環丙烷磺醯胺基-甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二 氟乙醯胺之製備
依照實例22-步驟3之通用程序且未進行重大變化，但是使用環丙烷磺醯氯獲得標題化合物(27毫克)：m/z(CI)M+H 458。
實例25：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(6-((2-甲氧基乙基磺醯胺基)甲基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺之製備
依照實例22-步驟3之通用程序且未進行重大變化，但是使用2-甲氧基乙烷磺醯氯獲得標題化合物(27毫克)：m/z(CI)M+H 476。
實例26：N-((5-(4-((1R,2S)-2-(2,2-二氟乙醯胺基)-3-氟-1-羥丙基)苯基)吡啶-2-基)甲基)環丙烷甲醯胺之製備
依照實例22-步驟3之通用程序且未進行重大變化，但是使用環丙烷羰基氯獲得標題化合物(21毫克)：m/z(CI)M+H 422。
實例27：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(6-((甲基磺醯基甲基磺醯胺基)甲基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺之製備
依照實例22-步驟3之通用程序且未進行重大變化，但是使用甲基磺醯基甲烷磺醯氯獲得標題化合物(14毫克)：m/z(CI)M+H 510。
實例28：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(6-((磺甲醯基胺基)甲基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺之製備
依照實例22-步驟3之通用程序且未進行重大變化，但是使用胺磺醯氯獲得標題化合物(12毫克)：m/z(CI)M+H 433。
實例29：N-((1R,2S)-1-(4-(6-(胺基甲基)吡啶-3-基)-苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺之製備
依照實例22之通用程序且未進行重大變化，獲得標題化合物(27毫克)：m/z(CI)M+H 354。
實例30：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(6-((2,2,2-三氟乙基磺醯胺基)甲基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺
依照實例22-步驟3之通用程序且未進行重大變化，但是使用2,2,2-三氟乙烷磺醯氯獲得標題化合物(21毫克)：m/z(CI)M+H 500。
實例31：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(6-((三氟甲基磺醯胺基)甲基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺
依照實例22-步驟3之通用程序且未進行重大變化，但是使用三氟甲烷磺醯氯獲得標題化合物(13毫克)：m/z(CI)M+H 486。
實例32：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(6-((四氫-2H-吡喃-4-磺醯胺基)甲基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺
依照實例22-步驟3之通用程序且未進行重大變化，但是使用四氫-2H-吡喃-4-磺醯氯獲得標題化合物(43毫克)：m/z(CI)M+H 502。
實例33：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(6-((1-甲基乙基磺醯胺基)甲基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺
依照實例22-步驟3之通用程序且未進行重大變化，但是使用丙烷-2-磺醯氯獲得標題化合物(11毫克)：m/z(CI)M+H 460。
實例34：N-((1R,2S)-1-(4-(6-((氰基甲基磺醯胺基)甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺
依照實例22-步驟3之通用程序且未進行重大變化，但是使用氰基甲烷磺醯氯獲得標題化合物(24毫克)：m/z(CI)M+H 457。
實例35：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(6-((3-甲基脲基)甲基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺
依照實例22-步驟3之通用程序且未進行重大變化，但是使用異氰酸甲酯獲得標題化合物(14毫克)：m/z(CI)M+H 411。
實例36：N-((1R,2S)-1-(4-(6-((3-乙基脲基)甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺
依照實例22-步驟3之通用程序且未進行重大變化，但是使用異氰酸乙酯獲得標題化合物(18毫克)：m/z(CI)M+H 425。
實例37：N-((1R,2S)-1-(4-(6-((二氟甲基磺醯胺基)甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺
依照實例22-步驟3之通用程序且未進行重大變化，但是使用二氟甲烷磺醯氯獲得標題化合物(6毫克)：m/z(CI)M+H 468。
實例38：N-((1R,2S)-1-(4-(6-(乙基磺醯胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺之製備
步驟1：N-((5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氟乙醯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-5-基)苯基)吡啶-2-基)甲基)-乙烷磺醯胺之製備
依照實例22-步驟1之通用程序且未進行重大變化，但是使用步驟1，實例21之產物獲得標題化合物(660毫克)：m/z(CI)M+H 486。
步驟2：N-((1R,2S)-1-(4-(6-(乙基磺醯胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺
依照之通用程序實例2-步驟2且未進行重大變化，但是使用步驟1-實例38之產物獲得標題化合物(157毫克)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.20(t,3H),3.03(q,2H),4.28-4.36(m,3.5H),4.41-4.45(m,0.5H),4.52-4.58(m,0.5H),4.65-4.68(m,0.5H),4.89(t,1H),5.90(d,1H),6.21(t,1H),7.47(d, 2H),7.54(d,1H),7.70-7.73(m,3H),8.11(dd,1H),8.81-8.83(m,2H)；m/z(CI)446〔M+H〕。
實例39：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-(4-(6-((氟-甲基磺醯胺基)甲基)吡啶-3-基)苯基)-1-羥丙-2-基)乙醯胺之製備
步驟1：N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-1-氟甲烷磺醯胺之製備
依照實例21-步驟1之通用程序且未進行重大變化，但是使用氟甲烷磺醯氯獲得標題化合物(245毫克)：m/z(CI)M+H 283+285。
步驟2：N-((5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氟乙醯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-5-基)苯基)吡啶-2-基)甲基)-1-氟甲烷磺醯胺之製備
依照實例22-步驟1之通用程序且未進行重大變化，但是使用N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-1-氟甲烷-磺醯胺 獲得標題化合物(175毫克)：m/z(CI)M+H 490。
步驟3：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-(4-(6-((氟甲基磺醯胺基)甲基)吡啶-3-基)苯基)-1-羥丙-2-基)乙醯胺
依照實例2-步驟2之通用程序且未進行重大變化，但是使用步驟2-實例39之產物獲得標題化合物(43毫克)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：4.29-4.37(m,3.5H),4.41-4.45(m,0.5H),4.52-4.58(m,0.5H),4.65-4.69(m,0.5H),4.89(t,1H),5.43(d,2H),5.90(d,1H),6.21(t,1H),7.47(d,2H),7.52(d,1H),7.71(d,2H),8.12(dd,1H)8.45(t,1H),8.81-8.85(m,2H)；m/z(CI)450〔M+H〕。
實例40：N-((1R,2S)-1-(4-(6-(2-胺基丙-2-基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺
步驟1：2-(5-溴吡啶-2-基)丙-2-胺之製備
將CeCl3(5公克，20.28毫莫耳)添加至含有40毫升無水四氫呋喃的100毫升圓底燒瓶中。將所得懸浮液在室溫下攪拌18小時。將混合物冷卻至-78℃，逐滴添加甲基鋰溶液(12.7毫升，1.6M)且在-78℃下攪拌30分鐘。添加在四氫呋喃(10毫升)中的5-溴-2-氰吡啶(1.2公克，6.8毫莫耳)之溶液且將反應在-78℃下攪拌4小時，然後溫熱至0℃。添加飽和NH4Cl且容許反應混合物溫熱至室溫，同時攪拌。添加乙酸乙酯(100毫升)且將有機相分離，乾燥(Na2SO4)且在真空下濃縮，以供給標題化合物(805毫克)：m/z(CI)M+H 215+217。
步驟2：2-(5-溴吡啶-2-基)丙-2-基胺甲酸第三丁酯之製備
將二碳酸二-第三丁酯(830毫克，3.7毫莫耳)添加至CH2Cl2(25毫升)中的2-(5-溴吡啶-2-基)丙-2-胺(800毫克，3.7毫莫耳)之溶液中。將反應在室溫下攪拌18小時。將內容物以NaHCO3(50毫升)稀釋且以CH2Cl2(50毫升)萃取。將有機相乾燥(Na2SO4)且在真空下濃縮。將粗製材料以從100%己烷至35：65之乙酸乙酯：己烷溶析而層析，以供給標題化合物(635毫克)：m/z(CI)M+H 315+317。
步驟3：2-(5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氟乙醯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-5-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基胺甲酸第三丁酯之製備
依照實例22-步驟1之通用程序且未進行重大變化，但是使用2-(5-溴吡啶-2-基)丙-2-基胺甲酸第三丁酯獲得標題化合物(448毫克)：m/z(CI)M+H 522。
步驟4：N-((1R,2S)-1-(4-(6-(2-胺基丙-2-基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺
依照實例2-步驟2之通用程序且未進行重大變化，但是使用步驟3-實例40之產物獲得標題化合物(178毫克)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.44(s,6H),4.29-4.37(m,1.5H),4.41-4.45(m,0.5H),4.54-4.58(m,0.5H),4.65-4.68(m,0.5H),4.88(t,1H), 5.90(d,1H),6.21(t,1H),7.46(d,2H),7.68-7.73(m,3H),8.04(dd,1H),8.82-8.84(m,2H)；m/z(CI)382〔M+H〕。
實例41：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(2-((甲基胺基)甲基)噻唑-5-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺
步驟1：5-溴-2-((三異丙基矽氧基)甲基)噻唑之製備
將(5-溴噻唑-2-基)甲醇(2.5公克，12.9毫莫耳)、咪唑(1.75公克，25.8毫莫耳)、二甲基甲醯胺(25毫升)及氯三異丙基矽烷(3.4毫升，15.5毫莫耳)裝入100毫升圓底燒瓶中。將反應在氮氣下於室溫下攪拌72小時。將內容物以乙酸乙酯(150毫升)稀釋，以0.5M氫氯酸(2×100毫升)及食鹽水(100毫升)清洗，乾燥(Na2SO4)且在真空下濃縮，以供給標題化合物(4.7公克)：m/z(CI)M+H 350+352。
步驟2：2,2-二氟-1-((4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(2-((三異丙基矽氧基)甲基)噻唑-5-基)苯基)噁唑啶-3-基)乙酮之製備
依照實例22-步驟1之通用程序且未進行重大變化，但是使用5-溴-2-((三異丙基矽氧基)甲基)噻唑獲得標題化合物(2.7公克)：m/z(CI)M+H 557。
步驟3：2,2-二氟-1-((4S,5R)-4-(氟甲基)-5-(4-(2-(羥基甲基)噻唑-5-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑啶-3-基)乙酮之製備
將氟化四丁基銨(5.2毫升之1M溶液)添加至四氫呋喃(50毫升)中的2,2-二氟-1-((4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(2-((三異丙基矽氧基)甲基)噻唑-5-基)苯基)噁唑啶-3-基)乙酮(2.6公克，4.8毫莫耳)之溶液中。將反應在室溫下攪拌1小時。將反應以乙酸乙酯(100毫升)稀釋且以水及食鹽水清洗。將有機相乾燥(Na2SO4)且在真空下濃縮。將粗製材料以從100%己烷至75：25之乙酸乙酯：己烷溶析而層析，以供給標題化合物(1.8公克)：m/z(CI)M+H 401。
步驟4：2,2-二氟-1-((4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(2-((甲基胺基)甲基)噻唑-5-基)苯基)噁唑啶-3-基)乙酮之製備
將甲磺酸酐(860毫克，4.9毫莫耳)添加至CH2Cl2(35毫升)中的2,2-二氟-1-((4S,5R)-4-(氟甲基)-5-(4-(2-(羥基甲基)噻唑-5-基)苯基)-2,2-二甲基-噁唑啶-3-基)乙酮(1.4公克，3.5毫莫耳)中。添加吡啶(0.5毫升，5.9毫莫耳)且在室溫下攪拌1小時。將反應以CH2Cl2(35毫升)稀釋且以水及食鹽水清洗。將有機相乾燥(Na2SO4)且在真空下濃縮。將粗製甲磺酸酯溶解在乙腈(10毫升)中且轉移至閃爍小瓶中。添加二異丙基乙胺(0.65毫升，3.7毫莫耳)及甲胺HCl(130毫克，1.9毫莫耳)且將反應混合物加熱至55℃經18小時。將反應混合物冷卻且以飽和NaHCO3(75毫升)稀釋。將反應混合物以CH2Cl2(2×75毫升)萃取，將合併的有機相乾燥(Na2SO4)且在真空下濃縮，以供給標題化合物(475毫克)：m/z(CI)M+H 414。
步驟5：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4- (2-((甲基胺基)甲基)噻唑-5-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺
依照實例2-步驟2之通用程序且未進行重大變化，但是使用步驟4-實例41之產物獲得標題化合物(64毫克)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.37(s,3H),2.78(m,1H),3.92(s,2H),4.26-4.35(m,1.5H),4.40-4.44(m,0.5H),4.53-4.56(m,0.5H),4.64-4.67(m,0.5H),4.85(t,1H),5.89(d,1H),6.19(t,1H),7.38(d,2H),7.59(d,2H),8.06(s,1H),8.80(d,1H)；m/z(CI)374〔M+H〕。
實例42：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-(4-(2-((3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)噻唑-5-基)苯基)-1-羥丙-2-基)乙醯胺
依照實例41-步驟4-5之通用程序且未進行重大變化，但是使用3-氟四氫吖唉獲得標題化合物(35毫 克)：m/z(CI)M+H 418。
實例43：N-((1R,2S)-1-(4-(2-((3-氰基氮雜環丁烷-1-基)甲基)噻唑-5-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺
依照實例41-步驟4-5之通用程序且未進行重大變化，但是使用3-氰基四氫吖唉獲得標題化合物(22毫克)：m/z(CI)M+H 425。
實例44：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(2-((3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基)噻唑-5-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺
依照實例41-步驟4-5之通用程序且未進行重大變化，但是使用3-羥基四氫吖唉獲得標題化合物(18毫克)：m/z(CI)M+H 416。
實例45：N-((1R,2S)-1-(4-(2-((環丙基胺基)甲基)噻唑-5-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺
依照實例41-步驟4-5之通用程序且未進行重大變化，但是使用環丙胺獲得標題化合物(23毫克)：m/z(CI)M+H 400。
實例46：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(2-((2-羥基乙基胺基)甲基)噻唑-5-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺
依照實例41-步驟4-5之通用程序且未進行重大變化，但是使用2-胺基乙醇獲得標題化合物(18毫克)：m/z(CI)M+H 404。
實例47：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1- (4-(2-(嗎啉基甲基)噻唑-5-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺
依照之通用程序實例41-步驟4-5且未進行重大變化，但是使用嗎啉獲得標題化合物(37毫克)：m/z(CI)M+H 430。
實例48：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-(4-(2-((2-氟乙基胺基)-甲基)噻唑-5-基)苯基)-1-羥丙-2-基)乙醯胺
依照實例41-步驟4-5之通用程序且未進行重大變化，但是使用2-氟乙胺獲得標題化合物(28毫克)：m/z(CI)M+H 406。
實例49：N-((1R,2S)-1-(4-(2-(1-胺基乙基)噻唑-5-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺
步驟1：N-(1-(5-溴噻唑-2-基)乙基)-2-甲基丙 烷-2-亞磺醯胺
依照先前在WO2011053542中所述之程序(p 47-49)，使用消旋性2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺獲得標題化合物(2.06公克)：m/z(CI)M+H 311+313。
步驟2：N-(1-(5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氟乙醯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-5-基)苯基)噻唑-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之製備
依照實例22-步驟1之通用程序且未進行重大變化，但是使用N-(1-(5-溴噻唑-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺獲得標題化合物(323毫克)：m/z(CI)M+H 518。
步驟3：N-((1R,2S)-1-(4-(2-(1-胺基乙基)噻唑-5-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺
將三氟乙酸(5毫升)及5滴水添加至0℃下在CH2Cl2(25毫升)中的N-(1-(5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氟乙醯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-5-基)苯基)噻唑-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(315毫克，0.6毫莫耳)之溶液中。容許反應溫熱至室溫且攪拌1小時。甲苯(20毫升)且將內容物在真空下濃縮。重複添加甲苯/濃縮且將內容物置於高真空下5分鐘。將甲醇(25毫升)添加至反應燒瓶中且將溶液在冰浴中冷卻。添加在甲醇中的HCl(4毫升之1.25mL溶液)且容許反應溫熱至室溫，同時攪拌。在2小時之後，將反應在真空下濃縮至留下~3毫升溶劑且使用從95：5之水/乙腈/0.1%三氟乙酸至95：5之乙腈/水/0.1%三氟乙酸溶析之反相層析術直接純化。將純化之餾分在真空下濃縮，以移除乙腈。將水相以飽和NaHCO3(100毫升)稀釋且以乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。將合併的有機相乾燥(Na2SO4)且在真空下濃縮，以供給標題化合物(93毫克)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.39(d,3H),2.38(m,2H),4.18-4.33(m,2.5H),4.40-4.44(m,0.5H),4.52-4.56(m,0.5H),4.64-4.67(m,0.5H),4.85(t,1H),5.88(d,1H),6.19(t,1H),7.38 (d,2H),7.58(d,2H),8.03(s,1H),8.80(d,1H)；m/z(CI)374〔M+H〕。
實例49之標題化合物的以下衍生物可以本技藝中已知的方法製備，包括那些下文實例95A中所述之方法：N-((1R,2S)-1-(4-(2-(1-胺基乙基)噻唑-5-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氯乙醯胺；(1R,2S)-1-(4-(2-(1-胺基乙基)噻唑-5-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸氫鈉；(1R,2S)-1-(4-(2-(1-胺基乙基)噻唑-5-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸二氫鹽；(1R,2S)-1-(4-(2-(1-胺基乙基)噻唑-5-基)苯基)-2-(2,2-二氟乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸氫鈉；及(1R,2S)-1-(4-(2-(1-胺基乙基)噻唑-5-基)苯基)-2-(2,2-二氟乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸二氫鹽。
實例50：2,2-二氟-N-((1S,2R)-1-氟甲基-2-羥基-2-{4-〔2-(甲烷磺醯基胺基-甲基)-苯並噻唑-5-基〕-苯基}-乙基)-乙醯胺之製備
步驟1：5-溴-2-溴甲基-苯並噻唑之製備
將N-溴琥珀醯亞胺(1.1公克，6.140毫莫耳)及偶氮雙異丁腈(0.029公克，0.175毫莫耳)添加至CCl4(15毫升)中的5-溴-2-甲基-苯並噻唑(1.0公克，4.385毫莫耳)之溶液中，在室溫下反應。將反應混合物加熱至75℃經16小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且在真空中蒸發溶劑，得到粗製材料，接著將其以使用己烷中的3.5%乙酸乙酯作為溶析劑之快速層析術純化，以供給標題化合物(0.85公克)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：5.12(s,2H),7.68-7.71(dd,J1=1.92Hz,J2=8.76Hz,1H),7.95(d,J=8.6Hz,1H),8.43(d,J=1.92Hz,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=308.2。
步驟2：C-(5-溴-苯並噻唑-2-基)-甲胺之製備
將氣態氨起泡流經在0℃下在甲醇(16毫升)中的5-溴-2-溴甲基-苯並噻唑(0.850公克，2.768毫莫耳)之溶液中10分鐘，接著在室溫下攪拌3小時。將反應混合物經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中蒸發溶劑。將粗製材料以正戊烷及己烷清洗，以供給標題化合物(0.78公克)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：4.52(s,2H),7.69-7.72 (dd,J1=1.96Hz,J2=8.68Hz,1H),7.95(d,J=8.64Hz,1H),8.46(d,J=1.96Hz,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=245.0。
步驟3：N-(5-溴-苯並噻唑-2-基甲基)-甲烷磺醯胺之製備
將三乙胺(1.2毫升，8.024毫莫耳)添加至CH2Cl2(12毫升)中的C-(5-溴-苯並噻唑-2-基)-甲胺(0.780公克，3.209毫莫耳)之攪拌溶液中。將甲烷磺醯氯(0.5毫升，6.419毫莫耳)在0℃下逐滴添加至上述溶液中，接著在室溫下攪拌3小時。將反應混合物在真空中濃縮，將粗製材料以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮且以使用己烷中的50%乙酸乙酯作為溶析劑之combiflash純化，以供給標題化合物(0.45公克)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.03(s,3H),4.60(d,J=5.72Hz,2H),7.64-7.67(dd,J1=1.88Hz,J2=8.72Hz,1H),7.88(d,J=8.68Hz,1H),8.21(t,J=6Hz,1H),8.40(d,J=1.88Hz,1H)。LC-MS(m/z)：〔M-H〕=320.8。
步驟4：2,2-二氟-N-((1S,2R)-1-氟甲基-2-羥基-2-{4-〔2-(甲烷磺醯基胺基-甲基)-苯並噻唑-5-基〕-苯 基}-乙基)-乙醯胺之製備
將氯化鋰(0.084公克，1.968毫莫耳)在室溫下添加至N-甲基-2-吡咯啶酮(9毫升)中的N-(5-溴-苯並噻唑-2-基甲基)甲烷磺醯胺(0.21公克，0.656毫莫耳)及2,2-二氟-N-〔(1S,2R)-1-氟甲基-2-羥基-2-(4-三甲基錫烷基-苯基)-乙基〕-乙醯胺(0.404公克，0.984毫莫耳)之攪拌溶液中。將所得反應混合物以氮氣脫氣15分鐘，接著添加Pd(PPh3)2Cl2(0.046公克，0.065毫莫耳)。將反應混合物加熱至90℃經16小時。將反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發溶劑，得到粗製材料；將其以使用CH2Cl2中的2.4%甲醇作為溶析劑之快速管柱層析術純化，得到標題化合物。將不純的化合物再以prep-HPLC純化，得到標題化合物(5毫克)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ：3.04(s,3H),4.26-4.33(m,1H),4.41-4.43(m,0.5H),4.44-4.50(m,0.5H),4.62(s,2H),4.65-4.68(m,0.5H),4.75-4.79(m,0.5H),4.87-4.88(m,1H),5.9(d,J=4.56Hz,1H),6.20(d,J=56.36Hz,1H),7.45(d,J=8.24Hz,2H),7.63,(d,J=8.16Hz,1H),7.73(d,J=8.28Hz,2H)。7.81(d,J1=1.8Hz,J2=8.52Hz,1H),8.42(d,J=1.6Hz,1H),8.82-8.83(m, 2H)。LC-Ms(m/z)：〔M-H〕=485.8。
實例51：2,2-二氟-N-〔(1S,2R)-1-氟甲基-2-羥基-2-(4-{6-〔(甲烷磺醯基-甲氧基-胺基)-甲基〕-吡啶-3-基}-苯基)-乙基〕-乙醯胺之製備
步驟1：5-溴-2-氯甲基-吡啶之製備
將亞硫醯氯(0.57毫升，7.979毫莫耳)在0℃下逐滴添加至CH2Cl2(20毫升)中的(5-溴-吡啶-2-基)-甲醇(1公克，5.319毫莫耳)之攪拌溶液中，接著再攪拌4小時。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋且以CH2Cl2萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發溶劑且使用以己烷中的7%乙酸乙酯作為溶析劑之管柱層析術純化，以供給標題化合物(0.8公克)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：4.7(s,2H),7.53(d,8.36Hz,1H), 8.09-8.11(dd,J1=2.44Hz,J2=8.23Hz,1H),8.69(d,J=2.4Hz,1H),LC-MS(m/z)：〔M+H〕=206.0。
步驟2：N-(5-溴-吡啶-2-基甲基)-O-甲基-羥胺之製備
將甲氧胺鹽酸鹽(0.973公克，11.65毫莫耳)及K2CO3(3.35公克，24.27毫莫耳)在室溫下添加至二甲基甲醯胺(30毫升)中的5-溴-2-氯甲基-吡啶(2公克，9.709毫莫耳)之攪拌溶液中，接著加熱至60℃經16小時。將反應混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發溶劑且以使用己烷中的30%乙酸乙酯作為溶析劑之combiflash純化，以供給標題化合物(0.6公克)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.36(s,3H),3.99(d,J=5.88HZ,2H),7.10(t,1H),7.44-7.46(dd,J1=8.32Hz,J2=0.32Hz,1H),7.99-8.02(dd,J1=2.44Hz,J2=8.4Hz,1H),8.60-8.61(dd,J1=2.4Hz,J2=0.4Hz,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=217.1。
步驟3：N-(5-溴-吡啶-2-基甲基)-N-甲氧基-甲烷磺醯胺之製備
將雙(三甲基矽基)-醯胺鈉(0.6公克，3.318毫莫耳)及甲磺醯氯(0.37公克，3.318毫莫耳)在0℃下添加至四氫呋喃(10毫升)中的N-(5-溴-吡啶-2-基甲基)-O-甲基-羥胺(0.6公克，2.765毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以飽和氯化銨溶液稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發溶劑且以使用己烷中的20%乙酸乙酯作為溶析劑之快速層析術純化，以供給標題化合物(0.3公克)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.14(s,3H),3.47(s,3H),4.40(s,2H),7.50(d,J=8.28Hz,1H),8.09-8.12(dd,J1=2.8Hz,J2=8.4Hz,1H),8.71(d,J=2.36Hz,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=297.1。
步驟4：2,2-二氟-N-〔(1S,2R)-1-氟甲基-2-羥基-2-(4-{6-〔(甲烷磺醯基-甲氧基-胺基)-甲基〕-吡啶-3-基}-苯基)-乙基〕-乙醯胺之製備
將2,2-二氟-N-〔(1S,2R)-1-氟甲基-2-羥基-2-(4-三甲基錫烷基-苯基)乙基〕-乙醯胺(0.27公克，0.678毫莫耳)添加至N-甲基-2-吡咯啶酮(8毫升)中的N-(5-溴-吡啶-2-基甲基)-N-甲氧基-甲烷磺醯胺(0.2公 克，0.678毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應混合物以氮氣脫氣15分鐘，接著同時添加參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(0.06毫克，0.068毫莫耳)及三-2-呋喃膦(0.03公克，0.136毫莫耳)。將所得反應混合物在80℃下攪拌5小時。以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發溶劑且以使用己烷中的50%乙酸乙酯作為溶析劑之combi-flash純化，以供給標題化合物(0.05公克)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.16(s,3H),3.49(s,3H),4.30-4.37(m,1.5H),4.41-4.46(m,0.5H),4.46(s,2H),4.54-4.56(m,0.5H),4.65-4.68(m,0.5H),4.89(m,1H),5.94(d,J=4.2Hz,1H),6.20(t,J=53.76Hz,1H),7.47(d,J=8.2Hz,2H),7.59(d,J=8.16Hz,1H),7.74(d,J=8.2Hz,2H),8.14-8.16(dd,J1=2.32Hz,J2=8.16Hz,1H),8.86(d,J=8.72Hz,1H),8.91(d,J=2.08Hz,1H)。LCMS(m/z)：〔M+H〕=461.9。
實例52：2,2-二氟-N-〔(1R,2R)-1-氟甲基-2-(4-{6-〔(3-氟-丙基胺基)-甲基〕-吡啶-3-基}-苯基)-2-羥基-乙基〕-乙醯胺之製備
步驟1：2,2-二氟-1-{(4S,5R)-4-氟甲基-5-〔4-(6-羥基-甲基-吡啶-3-基)-苯基〕-2,2-二甲基-噁唑啶-3-基}-乙酮之製備
將Na2CO3(1.54公克，14.528毫莫耳)在室溫下添加至甲苯(40毫升)、乙醇(10毫升)、水(10毫升)及(5-溴-吡啶-2-基)-甲醇(0.91公克，4.843毫莫耳)中的2,2-二氟-1-{(4S,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-〔4-(4,4,5,5-四甲基-〔1,3,2〕二氧硼戊環-2-基)-苯基〕-噁唑啶-3-基}-乙酮(2.0公克，4.843毫莫耳)之攪拌溶液中。將所得反應混合物以氮氣脫氣30分鐘，接著添加Pd(PPh3)4(0.559公克，0.484毫莫耳)。將反應混合物 加熱至90℃經6小時。在真空中蒸發溶劑，接著以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發溶劑且以使用己烷中的80%乙酸乙酯作為溶析劑之combi-flash層析術純化，以供給標題化合物(0.67公克)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.53(s,3H),1.60(S,3H),4.54-4.58(m,0.5H),4.60(d,J=5.84Hz,2H),4.66-4.72(m,1H),4.81-4.84(m,0.5H),4.90-4.94(m,1H),5.26(d,J=3.72Hz,1H),5.48(t,J=5.8Hz,1H),6.64(t,J=52.4Hz,1H),7.55-7.64(m,3H),7.78(d,J=8.2Hz,2H),8.09-8.12(dd,J=2.32Hz,J=8.16Hz,1H),8.81(d,2.04Hz,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=395.0。
步驟2：甲烷磺酸5-{4-〔(4S,5R)-3-(2,2-二氟-乙醯基)-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-5-基〕-苯基}-吡啶-2-基甲酯之製備
將三乙胺(0.564公克，5.584毫莫耳)在0℃下添加至CH2Cl2(50毫升)中的2,2-二氟-1-{(4S,5R)-4-氟甲基-5-〔4-(6-羥基甲基-吡啶-3-基)-苯基〕-2,2-二甲基-噁唑啶-3-基}-乙酮(1.1公克，2.792毫莫耳)之溶液中，接著添加甲烷磺醯氯(0.365公克，3.071毫莫耳)， 接著在0℃下攪拌30分鐘。將反應混合物以碳酸氫鹽飽和水溶液稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發溶劑且以使用己烷中的30%乙酸乙酯作為溶析劑之combi-flash層析術純化，以供給標題化合物(0.875公克)。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ：1.53(s,3H),1.60(S,3H),3.30(s,3H),4.54-4.58(m,0.5H),4.60-4.70(m,1H),4.82-4.83(m,0.5H),4.90-4.94(m,1H),5.28(d,J=3.68Hz,1H),5.36(s,2H),6.64(t,J=52.4Hz,1H),7.61-7.64(m,3H),7.82(d,J=8.08Hz,2H),8.19-8.21(dd,J1=2.4Hz,J2=8.16Hz,1H),8.94(d,2.2Hz,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=473.2。
步驟3：2,2-二氟-1-〔(4S,5R)-4-氟甲基-5-(4-{6-〔(3-氟-丙基胺基)-甲基〕-吡啶-3-基}-苯基)-2,2-二甲基-噁唑啶-3-基〕-乙酮之製備
將二異丙基乙胺(0.082毫升，0.636毫莫耳)在室溫下添加至乙腈(5毫升)中的3-氟-丙胺鹽酸鹽(0.072公克，0.636毫莫耳)之溶液中。在攪拌30分鐘之後，添加甲烷磺酸5-{4-〔(4S,5R)-3-(2,2-二氟-乙醯基)-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-5-基〕-苯基}-吡啶-2-基甲酯 (0.1公克，0.211毫莫耳)且接著將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下蒸發溶劑且將粗製材料以使用CH2Cl2中的12%甲醇作為溶析劑之combi-flash層析術純化，以供給標題化合物(0.093公克)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.52(s,3H),1.60(S,3H),2.06-2.14(m,2H),3.57-3.60(m,2H),4.35(s,2H),4.49-4.51(m,1H),4.52-4.56(m,0.5H),4.57-4.63(m,1H),4.64-4.70(m,1H),4.83-4.86(m,0.5H),4.93-4.97(m,1H),5.28(d,J=3.48Hz,1H),6.66(t,J=52.3Hz,1H),7.61-7.65(m,3H),7.84(d,J=8.2Hz,2H),8.21-8.23(dd,J1=3.04Hz,J2=8.16Hz,1H),8.97(d,J=1.96Hz,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=454.1。
步驟4：2,2-二氟-N-〔(1R,2R)-1-氟甲基-2-(4-{6-〔(3-氟-丙基胺基)-甲基〕-吡啶-3-基}-苯基)-2-羥基-乙基〕-乙醯胺之製備
將三氟乙酸(1.0毫升)在0℃下添加至CH2Cl2(5毫升)中的2,2-二氟-1-〔(4S,5R)-4-氟甲基-5-(4-{6-〔(3-氟-丙基胺基)-甲基〕-吡啶-3-基}-苯基)-2,2-二甲基-噁唑啶-3-基〕-乙酮(0.113公克，0.249毫莫耳)之溶 液中。將所得反應混合物在室溫下攪拌5小時。在減壓下蒸發溶劑，將粗製殘餘物以碳酸氫鹽水溶液稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發溶劑且以使用CH2Cl2中的15%甲醇作為溶析劑之combi-flash層析術純化。將所獲得的固體以正戊烷及二乙醚進一步清洗，得到標題化合物(0.034公克)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.84-1.93(m,2H),2.50-2.54(m,2H),2.76(bs,1H),3.99(bs,2H),4.29-4.31(m,1.5H),4.40-4.48(m,1.5H),4.54-4.60(m,1.5H),4.65-4.68(m,0.5H),4.87(bs,1H),5.92(d,J=4.52Hz,1H),6.20(t,J=53.64Hz,1H),7.46(d,J=8.24Hz,2H),7.52(d,J=8.12Hz,1H),7.70(d,J=8.24Hz,2H),8.08-8.10(dd,J1=2.36Hz,J2=8.2Hz,1H),8.85(m,2H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=414.1。
實例53：N-{(1R,2R)-2-〔4-(6-二甲基胺基甲基-吡啶-3-基)-苯基〕-1-氟甲基-2-羥基-乙基}-2,2-二氟-乙醯胺之製備
步驟1：1-{(4S,5R)-5-〔4-(6-二甲基胺基甲基-吡啶-3-基)-苯基〕-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-3-基}-2,2-二氟-乙酮之製備
將甲烷磺酸5-{4-〔(4R,5R)-3-(2,2-二氟-乙醯基)-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-5-基〕-苯基}-吡啶-2-基甲酯(0.1公克，0.212毫莫耳)添加至四氫呋喃(5毫升)中的二甲胺(在四氫呋喃中的2.0M溶液)(0.31毫升，0.028毫莫耳)之攪拌溶液中且在室溫下攪拌隔夜。在真空中蒸發溶劑且將粗製材料以使用CH2Cl2中的10%甲醇作為溶析劑之combi-flash層析術純化，以供給標題化合物(0.072公克)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.53(s,3H),1.60(S,3H),2.21(s,6H),3.56(s,2H),4.56-4.58(m,0.5H),4.66-4.72(m,1H),4.80-4.84(m,0.5H),4.90-4.94(m,1H),5.26(d,J=3.76Hz,1H),6.64(t,J=52.36Hz,1H),7.50(d,J=8.08Hz,1H),7.59(d,J=8.08Hz,2H),7.78(d,J=8.12Hz,2H),8.07-8.09(m,1H),8.81(s,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=422。
步驟2：N-{(1R,2R)-2-〔4-(6-二甲基胺基甲基-吡啶-3-基)-苯基〕-1-氟甲基-2-羥基-乙基}-2,2-二氟-乙醯 胺之製備
將三氟乙酸(1.0毫升)添加至CH2Cl2(5毫升)中的1-{(4S,5R)-5-〔4-(6-二甲基胺基甲基-吡啶-3-基)-苯基〕-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-3-基}-2,2-二氟-乙酮(0.070公克，0.166毫莫耳)之溶液中。將所得反應混合物在室溫下攪拌5小時。濃縮，得到粗製殘餘物，以碳酸氫鹽水溶液稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發溶劑且以使用CH2Cl2中的15%甲醇作為溶析劑之combi-flash層析術純化。將所獲得的固體以正戊烷及二乙醚清洗，以供給標題化合物(0.030公克)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.44(s,6H),3.90(bs,2H),4.28-4.30(m,1H),4.31-4.33(m,0.5H),4.41-4.45(m,0.5H),4.54-4.55(m,0.5H),4.65-4.68(m,0.5H),4.89(t,J=4.0Hz,1H),5.93(d,J=4.56Hz,1H),6.20(t,J=53.76Hz,1H),7.47(d,J=8.24Hz,2H),7.53(d,J=8.16Hz,1H),7.72(d,J=8.24Hz,2H),8.11-8.13(m,1H),8.84-8.87(m,2H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=382.1。
實例54：N-{(1R,2R)-2-〔4-(6-乙基胺基甲基-吡啶-3-基)-苯基〕-1-氟甲基-2-羥基-乙基}-2,2-二氟-乙醯 胺之製備
步驟1：1-{(4S,5R)-5-〔4-(6-乙基胺基甲基-吡啶-3-基)-苯基〕-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-3-基}-2,2-二氟-乙酮之製備
將甲烷磺酸5-{4-〔(4S,5R)-3-(2,2-二氟-乙醯基)-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-5-基〕-苯基}-吡啶-2-基甲酯(0.1公克，0.212毫莫耳)在室溫下添加至四氫呋喃(5毫升)中的乙胺(在四氫呋喃中的2.0M溶液；0.31毫升，0.027毫莫耳)之攪拌溶液中，接著攪拌隔夜。在真空中蒸發溶劑。將粗製材料以使用CH2Cl2中的10%甲醇作為溶析劑之combi-flash層析術純化，以供給標題化合物(0.062公克)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.09(t,J=7.12Hz,3H),1.52(s,3H),1.60(S,3H),2.66-2.71(q,2H),3.96(s,2H),4.51-4.56(m,0.5H),4.57-4.58(m,1H),4.59-4.69(m,0.5H),4.70-4.82(m,1H),5.27(d,J=3.56Hz,1H),6.64(t,J=52.4Hz,1H),7.53(d,J=8.2Hz,1H),7.60(d,J=8.12Hz,2H),7.79(d,J=8.2Hz,2H),8.09-8.11(dd,J1=2.28Hz,J2=8.08Hz,1H),8.86(d,J=2.08Hz,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=422。
步驟2：N-{(1R,2R)-2-〔4-(6-乙基胺基甲基-吡啶-3-基)-苯基〕-1-氟甲基-2-羥基-乙基}-2,2-二氟-乙醯胺之製備
將三氟乙酸(1.0毫升)在室溫下添加至CH2Cl2(5毫升)中1-{(4S,5R)-5-〔4-(6-乙基胺基甲基-吡啶-3-基)-苯基〕-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-3-基}-2,2-二氟-乙酮(0.062公克，0.147毫莫耳)之溶液中。將所得反應混合物在室溫下攪拌5小時。在真空中蒸發溶劑，得到粗製殘餘物，以碳酸氫鹽水溶液稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮且以使用CH2Cl2中的15%甲醇作為溶析劑之combi-flash層析術純化。將所獲得的固體以正戊烷及二乙醚清洗，在冷凍機中乾燥之後供給標題化合物(0.035公克)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.16(t,J=7.2Hz,3H),2.83-2.88(q,2H),4.14(s,2H),4.30-4.33(m,1.5H),4.41-4.45(m,0.5H),4.55-4.56(m,0.5H),4.65-4.68(m,0.5H),4.89(t,J=4.08Hz,1H),5.93(d,J=4.55Hz,1H),6.20(t,J=53.76Hz,1H),7.47(d,J=8.24Hz,2H),7.54(d,J=8.2Hz,1H),7.72(d,J=8.24Hz,2H),8.12-8.15(dd,J1=2.32Hz,J2=8.16Hz,1H),8.85(d,J=8.8Hz,1H),8.90(d,J=2.12Hz,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕= 382.1。
實例55：N-{(1S,2R)-2-〔4-(2-胺基甲基-噁唑-5-基)-苯基〕-1-氟甲基-2-羥基-乙基}-2,2-二氯-乙醯胺之製備
步驟1：2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-噁唑之製備
將咪唑(1.37公克，0.020毫莫耳)及第三丁基二甲基矽基氯(1.97公克，0.0131毫莫耳)在0℃下添加至無水四氫呋喃(15毫升)中的噁唑-2-基-甲醇(1.0公克，0.010毫莫耳)之溶液中。接著將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將反應混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發溶劑且以己烷中的5%乙酸乙酯溶析之管柱層析術純，以供給標題化合物 (0.7公克)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.09(s,6H),0.89(s,9H),4.75(s,2H),7.06(s,1H),7.62(s,1H)。LC-Ms(m/z)〔M+H〕=214.2。
步驟2：5-溴-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-噁唑之製備
將正丁基鋰(0.26公克，4.107毫莫耳)在氮氛圍下於-78℃下逐滴添加至無水四氫呋喃(8毫升)中的2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-噁唑)(0.35公克，1.643毫莫耳)之溶液中，接著在-40℃下攪拌2小時。將反應混合物再冷卻至-78℃，接著添加四溴化碳(1.36公克，4.107毫莫耳)且攪拌至室溫經14小時。將反應混合物以飽和氯化銨溶液稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發溶劑且以己烷中的2%乙酸乙酯溶析之管柱層析術純化，以供給粗製標題化合物(0.18公克)，以未純化而用於下一步驟中。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=294.2。
步驟3：(5-溴-噁唑-2-基)-甲醇之製備
將甲醇(1.0毫升)中的5-溴-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-噁唑(0.05公克，0.171毫莫耳)之溶液在0℃下以過量氯化氫氣體沖洗30分鐘。將反應混合物攪拌至室溫經3小時，接著在真空中濃縮，以供給標題化合物(0.03公克)，以未純化而用於下一反應中。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.83(bs,1H),4.47(s,2H),7.26(s,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=180.1。
步驟4：5-溴-2-溴甲基-噁唑之製備
將四溴化碳(0.38公克，1.011毫莫耳)及三苯膦(0.24公克，0.962毫莫耳)在0℃下添加至無水CH2Cl2(6.0毫升)中的(5-溴-噁唑-2-基)-甲醇(0.15公克，0.842毫莫耳)之攪拌溶液，接著在室溫下攪拌2小時。將反應混合物在真空中濃縮且將粗製材料以己烷中的5%乙酸乙酯溶析之管柱層析術純化，以供給標題化合物(0.05公克)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：4.42(s,2H),6.99(s,1H)。LC-Ms(m/z)〔M+H〕240.86。
步驟5：C-(5-溴-噁唑-2-基)-甲胺之製備
將5-溴-2-溴甲基-噁唑(0.05公克，0.207毫莫耳) 在室溫下添加至甲醇(4.0毫升)中的氨溶液〔藉由在室溫下以過量氨氣沖洗甲醇15分鐘而製備〕中，接著在室溫下攪拌14小時。將反應混合物在真空中濃縮，得到成為鹽酸鹽之標題化合物(0.052公克)，以未純化而用於下一步驟中。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：4.11(s,2H),7.04(bs,3H),7.36(s,1H)。LC-Ms(m/z)：〔M+H〕=178.9。
步驟6：(5-溴-噁唑-2-基甲基)-胺甲酸第三丁酯之製備
將K2CO3(0.129公克，0.937毫莫耳)在0℃下添加至1：1之二噁烷：水(4.0毫升)中的C-(5-溴-噁唑-2-基)-甲胺(0.12公克，0.468毫莫耳)之攪拌溶液中，接著添加二碳酸二-第三丁酯(0.112公克，0.515毫莫耳)，接著攪拌至室溫經2小時。將反應混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發溶劑且以己烷中的30%乙酸乙酯溶析之管柱層析術純化，以供給標題化合物(0.52公克)，以未純化而用於下一步驟中。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=279.0。
步驟7：(5-{4-〔(1R,2S)-2-(2,2-二氯-乙醯基胺基)-3-氟-1-羥基-丙基〕-苯基}-噁唑-2-基甲基)-胺甲酸 第三丁酯之製備
將CsF(0.034公克，0.22毫莫耳)在室溫下添加至無水甲苯(2.0毫升)中的(5-溴-噁唑-2-基甲基)-胺甲酸第三丁酯(0.035公克，0.13毫莫耳)及2,2-二氯-N-〔(1S,2R)-1-氟甲基-2-羥基-2-(4-三甲基錫烷基-苯基)-乙基〕-乙醯胺(0.05公克，0.11毫莫耳)之攪拌溶液中，接著添加CuI(0.002公克，0.011毫莫耳)。將所得反應混合物以氮氣脫氣30分鐘，接著添加Pd2(PPh3)Cl2(0.008公克，0.011毫莫耳)且在微波中以100℃加熱30分鐘。將反應混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發溶劑且以CH2Cl2中的10%甲醇溶析之管柱層析術純化，接著使用製備性HPLC第二次純化，得到標題化合物(0.006公克，純)。LC-Ms(m/z)：〔M-H〕=476.0。
步驟8：N-{(1S,2R)-2-〔4-(2-胺基甲基-噁唑-5-基)-苯基〕-1-氟甲基-2-羥基-乙基}-2,2-二氯-乙醯胺之製備
將三氟乙酸(0.1毫升)在0℃下添加至CH2Cl2(1.0毫升)中的(5-{4-〔(1R,2S)-2-(2,2-二氯-乙醯基胺基)-3-氟-1-羥基-丙基〕-苯基}-噁唑-2-基甲基)-胺甲酸第三丁酯(0.006公克，0.012毫莫耳)之攪拌溶液中且在室溫下攪拌2小時。將反應混合物在真空中濃縮且將殘餘物以正戊烷清洗，在真空下乾燥，得到標題化合物(0.005公克)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：4.22-4.28(m,1.5H),4.31(s,2H),4.40-4.44(m,0.5H),4.56-4.60(m,0.5H),4.68-4.71(m,0.5H),4.89(m,1H),6.02(d,J=4.28Hz,1H),6.49(s,1H),7.47(d,J=8.16Hz,2H),7.67(d,J=8.2Hz,2H),7.72(s,1H),8.21(bs,3H),8.60(d,J=8.88Hz,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=376.1。
實例56：2,2-二氯-N-((1S,2R)-1-氟甲基-2-羥基-2-{4-〔6-(異丙基胺基-甲基)-吡啶-3-基〕-苯基}-乙基)-乙醯胺之製備
步驟1：(5-溴-吡啶-2-基甲基)-胺甲酸第三丁酯之製備
將NiCl2.6H2O(0.12公克，0.54毫莫耳)、二碳酸二-第三丁酯(2.38公克，0.010毫莫耳)及NaBH4(0.413公克，0.010毫莫耳)在0℃下添加至0℃下在甲醇(10毫升)中的5-溴-吡啶-2-甲腈(1.0公克，5.46毫莫耳)之溶液中，接著在室溫下攪拌14小時。在減壓下移除反應溶劑且將粗製物以水及乙酸乙酯稀釋。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。將粗製物以己烷中的30%乙酸乙酯溶析之管柱層析術純化，以供給標題化合物(650毫克)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.44(s,9H),4.37(d,J=5.44Hz,2H),5.41(bs,1H),7.18 (d,J=8.28Hz,1H),7.75-7.78(dd,J1=8.32Hz,J2=2.28Hz,1H),8.57(d,J=2.08Hz,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=289.0。
步驟2：(5-溴-吡啶-2-基)-甲胺之製備
將三氟乙酸(2.0毫升)在0℃下添加至CH2Cl2(8.0毫升)中的(5-溴-吡啶-2-基甲基)-胺甲酸第三丁酯(650毫克，2.264毫莫耳)之溶液中。容許反應混合物溫熱至室溫且攪拌4小時。在減壓下移除揮發物，以供給粗製標題化合物(500毫克)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：4.19(d,J=3.64Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),8.14-8.16(dd,J1=8.36Hz,J2=2.36Hz,1H),8.32(bs,2H),8.77(d,J=2.2Hz,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=189.1。
步驟3：(5-溴-吡啶-2-基甲基)-異丙胺之製備
將丙酮(119毫克，2.05毫莫耳)在室溫下添加至無水乙腈(7.0毫升)中的(5-溴-吡啶-2-基)-甲胺(0.350公克，1.871毫莫耳)之溶液中。在室溫下攪拌1小時之後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(595毫克，2.807毫莫 耳)，接著在室溫下攪拌16小時。在減壓下移除揮發物，以碳酸氫鹽飽和水溶液及乙酸乙酯稀釋。將有機層分離且將水層以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發溶劑且將粗製物以CH2Cl2中的6%甲醇溶析之管柱層析術純化，以供給標題化合物(160毫克)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.98(d,J=6.24Hz,6H),2.66-2.73(m,1H),3.76(s,2H),7.44(d,J=8.36Hz,1H),7.97-7.80(dd,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,1H),8.59(d,J=2.32Hz,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=230.9。
步驟4：(4S,5R)-4-氟甲基-5-{4-〔6-(異丙基胺基-甲基)-吡啶-3-基〕-苯基}-2,2-二甲基-噁唑啶-3-羧酸第三丁酯之製備
將Cs2CO3(504毫克，1.55毫莫耳)及(5-溴-吡啶-2-基甲基)-異丙胺(156毫克，0.682毫莫耳)在室溫下添加至二甲氧基乙烷：水(8：2，3.6毫升)中的(4S,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-〔4-(4,4,5,5-四甲基-〔1,3,2〕二氧硼戊環-2-基)-苯基〕-噁唑啶-3-羧酸第三丁酯(270毫克，0.620毫莫耳)之溶液中。將反應混合 物以氮氣脫氣30分鐘，接著添加Pd(PPh3)4(71毫克，0.062毫莫耳)。將所得反應混合物加熱至90℃經4小時。將反應混合物以水及乙酸乙酯稀釋。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑。將粗製物以CH2Cl2中的5%甲醇溶析之管柱層析術純化，以供給標題化合物(100毫克)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=458.2。
步驟5：(1R,2S)-2-胺基-3-氟-1-{4-〔6-(異丙基胺基-甲基)-吡啶-3-基〕-苯基}-丙-1-醇TFA鹽之製備
將三氟乙酸(0.4毫升)在0℃下添加至CH2Cl2(0.17毫升)中的(4R,5R)-4-氟甲基-5-{4-〔6-(異丙基胺基-甲基)-吡啶-3-基〕-苯基}-2,2-二甲基-噁唑啶-3-羧酸第三丁酯(100毫克，0.218毫莫耳)之溶液中。容許反應混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下移除揮發物且將粗製材料以管柱層析術在使用CH2Cl2中的50%甲醇作為溶析劑之鹼性氧化鋁上純化，以供給標題化合物(70毫克，不純物)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=318.2。
步驟6：2,2-二氯-N-((1S,2R)-1-氟甲基-2-羥基-2-{4-〔6-(異丙基胺基-甲基)-吡啶-3-基〕-苯基}-乙 基)-乙醯胺之製備
將二氯乙酸乙酯(51毫克，0.324毫莫耳)及三乙胺(32毫克，0.324毫莫耳)在室溫下添加至無水甲醇(0.7毫升)中的(1R,2S)-2-胺基-3-氟-1-{4-〔6-(異丙基胺基-甲基)-吡啶-3-基〕-苯基}-丙-1-醇TFA鹽(70毫克，0.162毫莫耳，粗製物)之溶液中且將所得反應混合物攪拌24小時。在減壓下移除揮發物，以獲得粗製材料，以管柱層析術在使用CH2Cl2中的5%甲醇之鹼性氧化鋁上純化，以供給標題化合物(21毫克)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.01(d,J=6.2Hz,6H),2.70-2.77(m,1H),3.82(s,2H),4.19-4.24(m,1H),4.26-4.31(m,0.5H),4.39-4.43(m,0.5H),4.55-4.59(m,0.5H),4.67-4.71(m,0.5H),4.89(t,J=3.64Hz,1H),5.99(d,J=4.16Hz,1H),6.52(s,1H),7.46(d,J=8.08Hz,2H),7.50(d,J=7.88Hz,1H),7.66(d,J=8.2Hz,2H),8.00-8.03(dd,J1=8.24Hz,J2=2.4Hz,1H),8.64(d,J=8.84Hz,1H),8.77(d,J=2.08Hz,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=427.9。
實例57：2,2-二氟-N-((1S,2R)-1-氟甲基-2-羥基-2-{4-〔2-(甲烷磺醯基胺基-甲基)-咪唑並〔1,2-a〕吡 啶-7基〕-苯基}-乙基)-乙醯胺之製備
步驟1：7-溴-咪唑並〔1,2-a〕吡啶-2-羧酸乙酯之製備
將3-溴-2-側氧-丙酸乙酯(4.5公克，23.12毫莫耳)添加至甲苯(40毫升)中的4-溴-吡啶-2-胺(4公克，23.12毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應混合物在115℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻至0℃，接著以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發溶劑，以供給標題化合物(6.5公克)。1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ：1.31(t,J=7.2Hz,3H),4.26-4.33(q,J=7.2Hz,2H),7.18-7.20(dd,J1=1.92Hz,J2=7.16Hz,1H),7.98(s,1H),8.53(d,J=7.32Hz,1H),8.57(s,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=271.0。
步驟2：7-溴-咪唑並〔1,2-a〕吡啶-2-基)-甲醇之製備
將氫化鋰鋁(在四氫呋喃中的2M溶液)(5.8毫升，12.26毫莫耳)添加至四氫呋喃(30毫升)中的7-溴-咪唑並〔1,2-a〕吡啶-2-羧酸乙酯(3.3公克，12.26毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋且將混合物經由Buckner漏斗過濾。將殘餘物溶解在碳酸氫鈉飽和溶液中且以CH2Cl2中的10%甲醇(30毫升)萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑，得到粗製材料，以3%MeOH：CH2Cl2溶析之管柱層析術純化，以供給標題化合物(0.340公克)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：4.57(d,J=5.76Hz,2H),5.22(t,J=5.68Hz,1H),7.00-7.02(dd,J1=1.96Hz,J2=7.12Hz,1H),7.76(d,J=1.64Hz,1H),7.82(s,1H),8.48(d,J=7.2Hz,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=227.0。
步驟3：7-溴-2-氯甲基-咪唑並〔1,2-a〕吡啶之製備
將SOCl2(0.11毫升，1.497毫莫耳)在0℃下逐滴添加至CH2Cl2(5毫升)中的7-溴-咪唑並〔1,2-a〕吡啶-2-基)-甲醇(0.340公克，1.497毫莫耳)之攪拌溶液中，接著在室溫下攪拌2小時。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉稀釋且以CH2Cl2萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥且將溶劑在真空下蒸發，以供給標題化合物(0.325毫克)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：4.84(s,2H),7.07-7.09(dd,J1=1.92Hz,J2=7.16Hz),7.85(d,J=1.48Hz,1H),8.03(s,1H),8.50(d,J=7.24Hz,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=247.0。
步驟4：C-(7-溴-咪唑並〔1,2-a〕吡啶-2-基)-甲胺之製備
將NH3氣體在0℃下經30分鐘沖洗至甲醇(5毫升)中的7-溴-2-氯甲基-咪唑並〔1,2-a〕吡啶(0.325公克， 1.326毫莫耳)之攪拌溶液中。容許反應在室溫下攪拌16小時。將溶劑濃縮，以供給標題化合物(0.315公克)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：4.15(s,2H),7.12-7.15(dd J1=1.96Hz,J2=7.24Hz,1H),7.90(s,1H),8.03(s,1H),8.32(bs,2H),8.61(d,J=7.2Hz,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=225.9。
步驟5：N-(7-溴-咪唑並〔1,2-a〕吡啶-2-基甲基)-甲烷磺醯胺之製備
將三乙胺(0.23毫升，1.64毫莫耳)在0℃下添加至CH2Cl2(5毫升)中的C-(7-溴-咪唑並〔1,2-a〕吡啶-2-基)-甲胺(310毫克，1.371毫莫耳)之攪拌溶液中，接著添加甲烷磺醯氯(0.112毫升，1.371毫莫耳)，接著在室溫下攪拌2小時。將反應混合物以水稀釋且以CH2Cl2萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發溶劑且以2%甲醇：CH2Cl2溶析之管柱層析術純化，以供給標題化合物(130毫克)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.91(s,3H),4.25(d,J=6.08Hz,2H),7.04-7.06(dd,J1=1.88Hz,J2=7.24Hz,1H),7.58(t,J=6.12Hz,1H),7.81(d,J=0.88Hz,1H),7.89(s,1H),8.51(d,J= 7.04Hz,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=306.0。
步驟6：(4S,5R)-4-氟甲基-5-{4-〔2-(甲烷磺醯基胺基-甲基)-咪唑並〔1,2-a〕吡啶-7-基〕-苯基}-2,2-二甲基-噁唑啶-3-羧酸第三丁酯之製備
將Na2CO3(62毫克，0.583毫莫耳)在室溫下添加至微波試管中在二甲氧基乙烷：水(2.2毫升：0.5毫升)中的N-(7-溴-咪唑並〔1,2-a〕吡啶-2-基甲基)-甲烷磺醯胺(71毫克，0.233毫莫耳)及(4S,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-〔4-(4,4,5,5-四甲基-〔1,3,2〕二氧硼戊環-2-基)-苯基〕-噁唑啶-3-羧酸第三丁酯(111毫克，0.256毫莫耳)之溶液中。將所得反應混合物以氮氣脫氣30分鐘，接著添加Pd(PPh3)2Cl2(9毫克，0.0116毫莫耳)且在微波中以120℃加熱2小時。將溶劑蒸發且以CH2Cl2中的2%甲醇溶析之快速管柱層析術純化，以供給標題化合物(75毫克)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.44(s,9H),1.51(s,3H),1.64(s,3H),2.92(s,3H),3.83-3.89(m,1H),4.28(d,J=6.12Hz,2H),4.45-4.55(m,1H),4.65-4.75(m,1H),5.13(d,J=7.2Hz,1H),7.27-7.29(dd,J1=1.6Hz,J2=7.20Hz,1H),7.56-7.58(m,3H),7.82-7.88(m,4H),8.61(d,J=7.2Hz, 1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=533.1。
步驟7：N-{7-〔4-((1R,2S)-2-胺基-3-氟-1-羥基-丙基)-苯基〕-咪唑並〔1,2-a〕吡啶-2-基甲基}-甲烷磺醯胺之製備
將三氟乙酸(0.3毫升)在0℃下逐滴添加至CH2Cl2(1毫升)中的(4S,5R)-4-氟甲基-5-{4-〔2-(甲烷磺醯基胺基-甲基)-咪唑並〔1,2-a〕吡啶-7-基〕-苯基}-2,2-二甲基-噁唑啶-3-羧酸第三丁酯(75毫克，0.14毫莫耳)之攪拌溶液中，接著在室溫下攪拌2小時。將反應混合物濃縮且以CH2Cl2汽提，以供給標題化合物(88毫克，粗製物)，以其原樣子用於下一步驟中。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=393.1。
步驟8：2,2-二氟-N-((1S,2R)-1-氟甲基-2-羥基-2-{4-〔2-(甲烷磺醯基胺基-甲基)-咪唑並〔1,2-a〕吡啶-7-基〕-苯基}-乙基)-乙醯胺之製備
將三乙胺(0.05毫升，0.346毫莫耳)在0℃下添加 至甲醇(1毫升)中的N-{7-〔4-((1R,2S)-2-胺基-3-氟-1-羥基-丙基)-苯基〕-咪唑並〔1,2-a〕吡啶-2-基甲基}-甲烷磺醯胺(88毫克，粗製)之攪拌溶液中，接著添加二氟乙酸乙酯(0.02毫升，0.208毫莫耳)，接著在室溫下攪拌20小時。將反應混合物濃縮且以CH2Cl2中的2.1%MeOH溶析之快速管柱層析術純化，接著以製備性TLC再純化，以供給5毫克，將其在氯仿：己烷中再結晶，以供給3毫克標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.94(s,3H),4.31-4.35(m,3.5H),4.41-4.45(m,0.5H),4.54-4.57(m,0.5H),4.65-4.68(m,0.5H),4.89(t,J=3.96Hz,1H),5.92(d,J=4.52Hz,1H),6.20(t,J=53.8Hz,1H),7.34(d,J=6.16Hz,1H),7.46(d,J=8.24Hz,2H),7.60(t,J=6.12,1H),7.78-7.83(m,3H),7.90(s,1H),8.63(d,J=7.16Hz,1H),8.84(d,J=8.8Hz,1H),8.93(bs,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=471.2。
實例58：N-((1S,2R)-2-{4-〔6-(1-胺基-2,2,2-三氟-乙基)-吡啶-3-基〕-苯基}-1-氟甲基-2-羥基-乙基)-2,2-二氟-乙醯胺之製備
步驟1：1-(5-溴-吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮之製備
將正丁基鋰(1.62公克，25.31毫莫耳)在-78℃下逐滴添加至無水四氫呋喃(30毫升)及無水甲苯(40毫升)中的2,5-二溴-吡啶(4公克，6.87毫莫耳)之攪拌溶液中。在攪拌15-20分鐘之後，添加三氟乙酸乙酯(3.56公克，25.31毫莫耳)，接著在-78℃下再攪拌30分鐘。將反應混合物以飽和氯化銨溶液稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發溶劑且以己烷中的20%乙酸乙酯溶析之管柱層析術純化，以供給標題化合物(1.2公克)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.72(d,J=8.32Hz,1H),7.85-7.88(dd,J1=8.32Hz,J2=2.44Hz 1H),8.52(d,J=2.36Hz,1H)。LC-MS(m/z)： 〔M+H〕=255.8。
步驟2：苯甲基-〔1-(5-溴-吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-亞乙-(E)-基〕-胺之製備
將苯甲胺(3.15公克，29.52毫莫耳)及乙醇鈦(7.4公克，32.48毫莫耳)在室溫下添加至無水甲苯(30毫升)中的1-(5-溴-吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮(7.5公克，29.52毫莫耳)之溶液中，接著攪拌3小時。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發溶劑且以己烷中的20%乙酸乙酯溶析之管柱層析術純化，以供給標題化合物(0.45公克)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=345.0。
步驟3：苯甲基-〔1-(5-溴-吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-乙基〕-胺之製備
將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.55公克，2.62毫莫耳)在0℃下添加在甲醇(20毫升)中的苯甲基-〔1-(5-溴-吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-亞乙-(E)-基〕-胺(0.45公克，1.31毫莫耳)之攪拌溶液中，接著在室溫下攪拌3小時。將反應混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發溶劑且以己烷中的10%乙酸乙酯溶析之管柱層析術純化，以供給標題化合物(0.15公克)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.57-3.61(m,1H),3.64-3.73(m,2H),4.50(m,1H),7.22-7.25(m,1H),7.28-7.29(m,4H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),7.91-7.93(dd,J1=8.2Hz,J2=2.24Hz,1H),8.48(d,J=2.08Hz,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=347.0。
步驟4：1-((4R,5R)-5-{4-〔6-(1-苯甲基胺基-2,2,2-三氟-乙基)-吡啶-3-基〕-苯基}-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-3-基)-2,2-二氟-乙酮之製備
將Na2CO3(0.11公克，1.08毫莫耳)在室溫下添加至甲苯：乙醇：水(1：1：1；7：7：7毫升)中的苯甲 基-〔1-(5-溴-吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-乙基〕-胺(0.15公克，0.43毫莫耳)及2,2-二氟-1-{(4S,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-〔4-(4,4,5,5-四甲基-〔1,3,2〕二氧硼戊環-2-基)-苯基〕-噁唑啶-3-基}-乙酮(0.18公克，0.43毫莫耳)之攪拌溶液中。將所得反應混合物以氮氣脫氣30分鐘，接著添加Pd(PPh3)4(0.05公克，0.043毫莫耳)且將混合物加熱至80℃經3小時。將反應混合物在真空中濃縮且將粗製材料以己烷中的20%乙酸乙酯溶析之combi-flash純化，以供給標題化合物(0.22公克)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ：1.52(s,3H),1.60(s,3H),3.59-3.69(m,2H),3.73-3.78(m,1H),4.47-4.51(m,0.5H),4.55-4.59(m,0.5H),4.66-4.72(m,1H),4.75-4.79(m,0.5H),4.80-4.93(m,0.5H),5.28(d,J=3.68Hz 1H),6.65(t,J=51.92Hz,1H),7.23-7.24(m,2H),7.26-7.31(m,3H),7.56-7.62(m,3H),7.75(d,J=8.16Hz,1H),8.06(s,1H),8.16(d,J=8.32Hz 1H),8.73(s,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=552.1。
步驟5：1-((4R,5R)-5-{4-〔6-(1-胺基-2,2,2-三氟-乙基)-吡啶-3-基〕-苯基}-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-3-基)-2,2-二氟-乙酮之製備
將甲醇(10毫升)中的1-((4R,5R)-5-{4-〔6-(1-苯甲基胺基-2,2,2-三氟-乙基)-吡啶-3-基〕-苯基}-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-3-基)-2,2-二氟-乙酮(0.22公克，0.63毫莫耳)之攪拌溶液在室溫下以氮氣脫氣10分鐘，接著添加鈀-碳(0.022公克，0.0063毫莫耳)。將反應混合物在氮氛圍下於室溫下攪拌16小時。將反應混合物經由矽藻土過濾，在真空中濃縮。將粗製材料以己烷中的80%乙酸乙酯溶析之combi-flash純化，以供給標題化合物(0.035公克)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.52(s,3H),1.60(s,3H),2.60-2.80(m,2H),4.54-4.58(m,0.5H),4.64-4.73(m,2H),4.81-4.85(m,0.5H),4.91-4.95(m,1H),5.27(d,J=3.6Hz,1H),6.65(t,J=52.44HZ,1H),7.60(d,J=8.28Hz,2H),8.03(m,2H),8.14(d,J=8.32Hz,2H),8.75(s,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=462.0。
步驟6：N-((1S,2R)-2-{4-〔6-(1-胺基-2,2,2-三氟-乙基)-吡啶-3-基〕-苯基}-1-氟甲基-2-羥基-乙基)-2,2-二氟-乙醯胺之製備
將三氟乙酸(1毫升)在0℃下添加在CH2Cl2(1毫升)中的1-((4R,5R)-5-{4-〔6-(1-胺基-2,2,2-三氟-乙基)-吡啶-3-基〕-苯基}-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-3-基)-2,2-二氟-乙酮(35毫克，0.076毫莫耳)之攪拌溶液中，接著攪拌至室溫經3小時。在真空中蒸發溶劑，將粗製材料以氨溶液稀釋且乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發溶劑且以使用己烷中的70%乙酸乙酯之製備性TLC純化，以供給標題化合物(0.013公克)：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.66(d,J=7.28Hz,2H),4.30-4.36(m,1.5H),4.40-4.44(m,0.5H),4.54-4.55(m,0.5H),4.61-4.68(m,1.5H),4.89(t,J=3.8Hz,1H),5.93(d,J=4.36Hz,1H),6.19(t,J=53.8Hz,1H),7.45(d,J=8.32Hz,2H),8.00(d,1.16Hz,2H),8.05(d,J=8.28Hz,2H),8.73(s,1H),8.84(d,J=8.56Hz,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=422.0。
實例59：2,2-二氟-N-((1S,2R)-1-氟甲基-2-羥基-2-{4-〔6-(2,2,2-三氟-1-甲基胺基-乙基)-吡啶-3-基〕-苯基}-乙基)-乙醯胺之製備
步驟1：〔1-(5-溴-吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-亞乙-(E)-基〕-甲基-胺之製備
將乙醇鈦(0.987公克，4.33毫莫耳)在0℃下添加至1-(5-溴-吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮(1.0公克，3.93莫耳)及甲胺(20毫升，四氫呋喃溶液)之攪拌溶液中，接著在室溫下攪拌2小時。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮且以己烷中的20%乙酸乙酯溶析之管柱層析術純化，得到標題化合物(0.10公克)。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ：3.25-3.26(m,3H),7.85-7.90(m,2H),8.49(s,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=266.8。
步驟2：〔1-(5-溴-吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-乙基〕-甲基-胺之製備
將氰基硼氫化鈉(0.027公克，0.449毫莫耳)在0℃下添加至甲醇(5毫升)中的〔1-(5-溴-吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-亞乙-(E)-基〕-甲基-胺(0.1公克，0.375毫莫耳)之攪拌溶液中，接著在室溫下攪拌2小時。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發溶劑且以己烷中的10%乙酸乙酯溶析之管柱層析術純化，得到粗製標題化合物(0.075公克，粗製物)。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ：2.21(d,J=5.32Hz,3H),3.04(m,1H),4.46(m,1H),7.74(d,J=8.24Hz,1H),8.87(dd,J1=2.4Hz,J2=8.28Hz,1H),8.48(d,J1=2.36Hz,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=271.2。
步驟3：2,2-二氟-1-((4S,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-{4-〔6-(2,2,2-三氟-1-甲基胺基-乙基)-吡啶-3-基〕-苯基}-噁唑啶-3-基)乙酮之製備
將Na2CO3(0.073公克，0.697毫莫耳)在室溫下添 加至甲苯：乙醇：水(3：3：3毫升)中的〔1-(5-溴-吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-乙基〕-甲基-胺(0.075公克，0.279毫莫耳)及2,2-二氟-1-{(4S,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-〔4-(4,4,5,5-四甲基-〔1,3,2〕二氧硼戊環-2-基)-苯基〕-噁唑啶-3-基}-乙酮(0.115公克，0.279毫莫耳)之攪拌溶液中。將所得反應混合物以氮氣脫氣30分鐘，接著添加Pd(PPh3)4(0.032公克，0.028毫莫耳)且加熱至80℃經3小時。將反應混合物在真空中濃縮，接著以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。將粗製材料以己烷中的20%乙酸乙酯溶析之Combi-flash純化，以供給標題化合物(0.120公克)。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ：1.52(s,3H),1.60(s,3H),2.25(d,J=5.76Hz,3H),3.01-3.05(m,1H),4.44-4.48(m,1H),4.56-4.58(m,0.5H),4.67-4.72(m,1H),4.81-4.88(m,0.5H),4.90-5.00(m,1H),5.27(d,J=3.68Hz,1H),6.65(t,J=52.36Hz,1H),7.60(d,J=8.24Hz,2H),7.98-8.00(dd,J1=2.04Hz,J2=8.2Hz,1H),8.06(d,J=8.24Hz,1H),8.15(d,J=8.32,2H),8.73(d,J=1.8Hz,1H)。LC-MS(m/z)：〔M-H〕=476.0。
步驟4：2,2-二氟-N-((1S,2R)-1-氟甲基-2-羥基-2-{4-〔6-(2,2,2-三氟-1-甲基胺基-乙基)-吡啶-3-基〕-苯基}-乙基)-乙醯胺之製備
將三氟乙酸(0.5毫升)在0℃下添加至CH2Cl2(2毫升)中的2,2-二氟-1-((4S,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-{4-〔6-(2,2,2-三氟-1-甲基胺基-乙基)-吡啶-3-基〕-苯基}-噁唑啶-3-基)乙酮(0.12公克，0.235毫莫耳)之溶液中，接著攪拌至室溫經2小時。在真空中蒸發反應溶劑，接著以碳酸氫鈉溶液稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發溶劑且以CH2Cl2中的5%甲醇溶析之combiflash純化，以供給標題化合物(0.028公克)。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ：2.25(d,J=5.84Hz,3H),3.00-3.04(m,1H),4.31-4.35(m,1.5H),4.41-4.46(m,1.5H),4.55-4.56(m,0.5H),4.65-4.68(m,0.5H),4.90(m,1H),5.93(d,J=4.36Hz,1H),6.19(d,J=53.72Hz,1H),7.46(d,J=8.32Hz,2H),7.95-7.98(dd,J1=1.96HzHz,J2=8.32Hz,1H),8.03(d,J=8.32Hz,1H),8.06(d,J=8.48Hz,2H),8.71(d,J=1.88Hz,1H),8.84(d,J=8.72Hz,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=436.0。
實例60：2,2-二氟-N-((1S,2R)-1-氟甲基-2-羥基-2-{4-〔6-(1-嗎啉-4-基-乙基)-吡啶-3-基〕-苯基}-乙 基)-乙醯胺之製備
步驟1：1-(5-溴-吡啶-2-基)-乙醇之製備
將溴化甲基鎂(45毫升，64.51毫莫耳)添滴添加至0℃下在四氫呋喃(200毫升)中的5-溴-吡啶-2-甲醛(10公克，53.76毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌6小時，使用飽和氯化銨溶液稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮且以使用己烷中的25%乙酸乙酯作為溶析劑之combiflash純化，得到標題化合物(8公克)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.34(d,J=6.52Hz,3H),4.66-4.72(m,1H),5.47(d,J=4.76Hz,1H),7.48(d,8.36Hz,1H),8.021(dd,J1=2.44Hz,J2=8.44Hz1H),8.58(d,J=2.36Hz,1H)。LC-Ms(m/z)：203.9〔M+H〕。
步驟2：2,2-二氟-1-((4S,5R)-4-氟甲基-5-{4-〔6- (1-羥基-乙基)-吡啶-3-基〕-苯基}-2,2-二甲基-噁唑啶-3-基)-乙酮之製備
將Na2CO3(2.3公克，21.79毫莫耳)在室溫下添加至甲苯：乙醇：水(15：15：7毫升)中的2,2-二氟-1-{(4S,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-〔4-(4,4,5,5四甲基-〔1,3,2〕二氧硼戊環-2-基)-苯基〕-噁唑啶-3-基}-乙酮(3公克，7.26毫莫耳)及1-(5-溴-吡啶-2-基)-乙醇(1.46公克，7.26毫莫耳)之攪拌溶液中。將所得反應混合物以氮氣脫氣30分鐘，接著添加Pd(PPh3)4(0.839公克，0.726毫莫耳)。將反應混合物加熱至100℃經16小時。在真空中蒸發溶劑且將粗製材料以使用己烷中的55%乙酸乙酯作為溶析劑之combi-flash純化，以供給標題化合物(2.2公克)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.39(d,J=6.6Hz,3H),1.53(s,3H),1.60(s,3H),4.57-4.58(m,0.5H),4.69-4.70(m,1H),4.75-4.77(m,1H),4.78-7.80(m,0.5H),4.89-4.94(m,1H),5.26(d,J=3.88Hz,1H),5.41(d,J=4.6Hz,1H),6.64(t,J1=52.32Hz,1H),7.57-7.64(m,3H),7.77(d,J=8.16Hz,2H),8.08(dd,J1=8.2Hz,J2=2.32Hz,1H),8.80(d,J=2.04Hz,1H)。LC-Ms(m/z)：409〔M+H〕。
步驟3：甲烷磺酸1-(5-{4-〔(4S,5R)-3-(2,2-二氟-乙醯基)-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-5-基〕-苯基}-吡啶-2-基)-乙酯
將三乙胺(1.51毫升，10.78毫莫耳)及甲烷磺醯氯(0.527毫升，6.47毫莫耳)添加至CH2Cl2(25毫升)中的2,2-二氟-1-((4S,5R)-4-氟甲基-5-{4-〔6-(1-羥基-乙基)-吡啶-3-基〕-苯基}-2,2-二甲基-噁唑啶-3-基)-乙酮(2.2公克，5.39毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著使用飽和碳酸氫鹽溶液稀釋且以CH2Cl2(30毫升)萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發溶劑且以使用己烷中的45%乙酸乙酯作為溶析劑之combiflash純化，以供給標題化合物(1.8公克)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.53(s,3H),1.60(s,3H),1.68(d,J=6.56Hz,3H),3.21(s,3H),4.54-4.58(m,0.5H),4.66-4.71(m,1H),4.81-4.84(m,0.5H),4.90-4.95(m,1H),5.27(d,J=3.92Hz,1H),5.79-5.84(m,1H),6.64(t,J=52.24,1H),7.60-7.63(m,3H),7.81(d,J=8.2Hz,2H),8.17-8.20(dd,J1=8.08Hz,J2=2.24Hz,1H),8.92(d,J=2.00Hz,1H)。 LC-Ms(m/z)：487.1〔M+H〕。
步驟4：2,2-二氟-1-((4S,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-{4-〔6-(1-嗎啉-4-基-乙基)-吡啶-3-基〕-苯基}-噁唑啶-3-基)-乙酮
將二異丙基乙胺(0.161毫升，0.926毫莫耳)及嗎啉(0.054毫升，0.617毫莫耳)添加至乙腈(2毫升)中的甲烷磺酸1-(5-{4-〔(4S,5R)-3-(2,2-二氟-乙醯基)-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-5-基〕-苯基}-吡啶-2-基)-乙酯(0.150公克，0.309毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應混合物在60℃下攪拌16小時。在真空中蒸發溶劑且將粗製材料以使用1%甲醇：CH2Cl2作為溶析劑之combiflash純化，以供給標題化合物(0.101公克)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.33(d,J=6.48Hz,3H),1.53(s,3H),1.60(s,3H),2.32-2.33(m,2H),2.45-2.50(m,2H),3.53-3.58(m,4H),3.60-3.63(m,1H),4.54-4.58(m,0.5H),4.66-4.72(m,1H),4.80-4.84(m,0.5H),4.90-4.94(m,1H)5.26(d,J=4Hz,1H),6.64(t,J=52.32,1H),7.50(d,J=8.2Hz,2H),7.59(d,J=8.12Hz,2H), 7.78(d,J=8.24Hz,2H),8.06-8.10(dd,J1=8.8Hz,J2=6.48Hz,1H),8.83(d,J=2.24Hz,1H)。LCMS-非離子化。
步驟5：2,2-二氟-N-((1S,2R)-1-氟甲基-2-羥基-2-{4-〔6-(1-嗎啉-4-基-乙基)-吡啶-3-基〕-苯基}-乙基)-乙醯胺之製備
將三氟乙酸(1毫升)在0℃下添加至CH2Cl2(5毫升)中的2,2-二氟-1-((4S,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-{4-〔6-(1-嗎啉-4-基-乙基)-吡啶-3-基〕-苯基}-噁唑啶-3-基)-乙酮(0.101公克，0.309毫莫耳)之攪拌溶液中。容許反應混合物在室溫下攪拌4小時。在真空中蒸發溶劑，將粗製材料以飽和碳酸氫鹽溶液稀釋且以10%MeOH：DCM萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮且以使用5%甲醇：CH2Cl2作為溶析劑之combiflash純化，以供給所欲化合物(0.076公克)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.33(d,J=2.52Hz,3H),2.32-2.35(m,2H),2.49-2.50(m,2H),3.55-3.57(m,4H),3.59-3.60(m,1H),4.29-4.30(m,1H),4.32(m,0.5H),4.40- 4.44(m,0.5H),4.54-4.55(m,0.5H),4.64-4.66(m,0.5H),4.88(bs,1H),5.92(d,J=3.96Hz,1H),6.20(t,J=53.72Hz,1H),7.45(d,J=8.24Hz,2H),7.49(d,J=8.24,1H),7.69(d,J=8.28Hz,2H),8.03-8.06(dd,J1=8.2Hz,J2=2.4Hz,1H),8.80(d,J=2.04Hz,1H),8.86(d,J=8.56Hz,1H)。LC-Ms(m/z)：438.1〔M+H〕。
實例61：2,2-二氟-N-((1S,2R)-1-氟甲基-2-羥基-2-{4-〔6-(1-甲基胺基-乙基)-吡啶-3-基〕-苯基}-乙基)-乙醯胺之製備
此化合物係使用與實例60相同的程序製備。
2,2-二氟-1-((4S,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-{4-〔6-(1-甲基胺基-乙基)-吡啶-3-基〕-苯基}-噁唑啶-3-基)-乙酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.41(d,J=6.72Hz,3H),1.52(s,3H),1.60(s,3H),2.36(s,3H),4.14-4.16(m,1H),4.45-4.61(m,0.5H),4.69-4.72(m,1H),4.80-4.90(m,0.5H),4.91-4.96(m,1H),5.28(d,J=3.68Hz,1H),6.65(t,J=52.28Hz,1H),7.57(d,J=8.12Hz,1H),7.61(d,J=8.12Hz, 2H),7.81(d,J=8.24Hz,2H),8.15-8.18(dd,J1=8.12Hz,J2=2.28Hz,1H),8.91(d,J=2Hz,1H)。LC-MS(m/z)：422〔M+H〕。
2,2-二氟-N-((1S,2R)-1-氟甲基-2-羥基-2-{4-〔6-(1-甲基胺基-乙基)-吡啶-3-基〕-苯基}-乙基)-乙醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.30(d,J=6.64Hz,3H),2.21(s,3H),3.80(bs,1H),4.29-4.31(m,1.5H),4.40-4.44(m,0.5H),4.54-4.55(m,0.5H),4.64-4.68(m,0.5H),4.87(bs,1H),5.91(d,J=4.4,1H),6.20(t,J=53.84Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,2H),7.50(d,J=8.16Hz,1H),7.69(d,J=8.08Hz,2H),8.07(m,1H),8.82-8.86(m,2H)。LC-MS(m/z)：382.2〔M+H〕。
實例62：2,2-二氟-N-〔(1S,2R)-2-(4-{6-〔1-(2-氟-乙基胺基)-乙基〕-吡啶-3-基}-苯基)-1-氟甲基-2-羥基-乙基〕-乙醯胺之製備
步驟1：2,2-二氟-1-〔(4S,5R)-5-(4-{6-〔1-(2-氟-乙基胺基)-乙基〕-吡啶-3-基}-苯基)-4-氟甲基-2,2- 二甲基-噁唑啶-3-基〕-乙酮之製備
此化合物係使用與實例60相同的程序製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.30(d,J=6.68Hz,3H),1.53(s,3H),1.60(s,3H),2.54-2.67(m,2H),3.83-3.86(m,1H),4.36-4.39(m,1H),4.48-4.51(m,1H),4.56-4.58(m,0.5H),4.68-4.70(m,1H),4.80-4.83(m,0.5H),4.89-4.93(m,1H),5.26(d,J=3.96Hz,1H),6.64(t,J=52.2Hz,1H),7.53(d,J=8.12Hz,1H),7.59(d,J=8.08Hz,2H),7.78(d,J=8.12Hz,2H)8.05-8.08(dd,J1=8.04Hz,J2=2.2Hz,1H),8.2(d,J=2.12Hz,1H)。LC-MS(m/z)：454〔M+H〕。
步驟2：2,2-二氟-N-〔(1S,2R)-2-(4-{6-〔1-(2-氟-乙基胺基)-乙基〕-吡啶-3-基}-苯基)-1-氟甲基-2-羥基-乙基〕-乙醯胺之製備
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.29(d,J=6.72Hz,3H),2.36-2.38(m,1H),2.60-2.61(m,1H),3.84(bs,1H),4.29-4.32(m,1.5H),4.35-4.38(m,1H),4.39-4.42(m,0.5H),4.49-4.50(m,1H),4.55-4.58(m,0.5H),4.65-4.70(m,0.5H),4.88(bs,1H),5.93(bs,1H),6.20(t,J=53.76Hz,1H),7.45(d,J=8.24Hz,2H),7.51(d,J=8.12Hz,1H),7.69(d,J=8.28Hz,2H),8.03-8.06(dd,J1=2.4Hz,J2=8.2Hz,1H),8.80(d,J=2.2Hz,1H),8.87(d,J=8.64Hz,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=414.2。
實例63：2,2-二氟-N-〔(1S,2R)-2-(4-{6-〔1-(3-氟-氮雜環丁烷-1-基)-乙基〕-吡啶-3-基}-苯基)-1-氟甲基-2-羥基-乙基〕-乙醯胺
此化合物係使用與實例60相同的程序製備。
2,2-二氟-1-〔(4S,5R)-5-(4-{6-〔1-(3-氟-氮雜環丁烷-1-基)-乙基〕-吡啶-3-基}-苯基)-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-3-基〕-乙酮
LC-MS(m/z)：426〔M+H〕。
2,2-二氟-N-〔(1S,2R)-2-(4-{6-〔1-(3-氟-氮雜環丁烷-1-基)-乙基〕-吡啶-3-基}-苯基)-1-氟甲基-2-羥基-乙基〕-乙醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.19(d,J=6.52Hz,3H),3.03-3.31(m,2H),3.52-3.60(m,2H),4.28-4.38(m,1.5H),4.40-4.44(m,0.5H),4.54-4.55(m,0.5H),4.64-4.67(m,0.5H),4.87(m,1H),5.08-5.10(m,0.5H),5.22-5.25(m,0.5H),5.93(bs,1H),6.20(t,J=53.68Hz,1H),7.43-7.46(m,3H),7.68(d,J=8.24Hz,2H),8.03-8.05(dd,J1=2.36Hz,J2=8.12Hz,1H),8.79(d,J=2.04Hz,2H),8.87(d,J=8.68Hz,1H)。LC-MS(m/z)：426.2〔M+H〕。
實例64：N-((1R,2S)-1-(4-(6-(1-胺基環丙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺之製備
步驟1：(1-(5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氟乙醯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-5-基)苯基)吡啶-2-基)環丙基)-胺甲酸第三丁酯之製備
依照實例22，步驟1之通用程序且未進行重大變化，但是使用(1-(5-溴吡啶-2-基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(在先前之WO 2012/076063,Description 11,p.41中之所述)獲得標題化合物(535毫克)。m/z(CI)520〔M+H〕。
步驟2：N-((1R,2S)-1-(4-(6-(1-胺基環丙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺之製備
依照實例2，步驟2之通用程序且未進行重大變化， 但是使用(1-(5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氟乙醯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-5-基)苯基)吡啶-2-基)環丙基)-胺甲酸第三丁酯獲得標題化合物(323毫克)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：0.9-1.05(m,2H),1.2-1.3(m,2H),2.45(s,2H),4.2-4.4(m,1.5H),4.4-4.6(m,1H),4.6-4.7(m,0.5H),4.85(t,1H),5.9(d,1H),6.2(t,1H),7.45(d,2H),7.65(d,2H),7.8(d,1H),8.0(d,1H),8.70(s,1H),8.8(d,1H)。m/z(CI)380〔M+H〕。
實例64之標題化合物的以下衍生物可以本技藝中已知的方法製備，包括那些下文實例95A中所述之方法：N-((1R,2S)-1-(4-(6-(1-胺基環丙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氯乙醯胺；(1R,2S)-1-(4-(6-(1-胺基環丙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸氫鈉；(1R,2S)-1-(4-(6-(1-胺基環丙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸二氫鹽；(1R,2S)-1-(4-(6-(1-胺基環丙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氟乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸氫鈉；及(1R,2S)-1-(4-(6-(1-胺基環丙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氟乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸二氫鹽。
實例65：N-((1S,2R)-2-{4-〔6-(乙醯基胺基-甲 基)-吡啶-3-基〕-苯基}-1-氟甲基-2-羥基-乙基)-2,2-二氯-乙醯胺之製備
步驟1：5-(4,4,5,5-四甲基-〔1,3,2〕二氧硼戊環-2-基)-吡啶-2-甲腈之製備
雙頻哪醇根基二硼烷(3.33公克，13.11毫莫耳)及乙酸鉀(1.6公克，16.39毫莫耳)添加至二噁烷(60毫升)中的5-溴-吡啶-2-甲腈(2公克，10.92毫莫耳)之溶液中，將反應混合物脫氣，添加三環己膦(0.4公克，1.42毫莫耳)及Pd2(dba)3(0.5公克，0.546毫莫耳)且加熱至90℃隔夜。以水及乙酸乙酯稀釋。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑，得到粗製材料，將其以己烷中的6-8%乙酸乙酯溶析之管柱層析術純化，以供給標題化合物(1.0公克)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.35(s,12H),7.66(d,J=7.76Hz,1H),8.17(d,J=8.88Hz,1H),9.00(s,1H)。
步驟2：5-〔4-((1R,2S)-2-胺基-3-氟-1-羥基-丙基)-苯基〕-吡啶-2-甲腈之製備
將(1R,2S)-2-胺基-3-氟-1-(4-碘-苯基)-丙-1-醇(0.65公克，2.20毫莫耳)及Cs2CO3(2.15公克，6.59毫莫耳)添加至二甲氧基乙烷(10毫升)及水(3毫升)中的5-(4,4,5,5-四甲基-〔1,3,2〕二氧硼戊環-2-基)-吡啶-2-甲腈(0.5公克，2.17毫莫耳)之溶液中且以氮氣脫氣，接著添加Pd(PPh3)4(0.25公克，0.21毫莫耳)且將反應混合物加熱至90℃經1.5小時。在真空中蒸發溶劑，得到粗製材料，以CH2Cl2中的2.5至3%甲醇溶析之管柱層析術純化，以供給成為不純的標題化合物(0.3公克)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.09-3.18(m,1H),3.48(s,1H),4.24-4.28(m,0.5H),4.36-4.41(m,1H),4.49-4.52(m,0.5H),4.64(d,J=6.16Hz,1H),7.53(d,J=8.16Hz,2H),7.59(d,J=8.24Hz,2H),7.76(d,J=8.2,1H),8.0(dd,J1=8.16Hz,J2=2.32Hz,1H),8.93(d,J=1.76Hz,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=272.00。
步驟3：2,2-二氯-N-{(1S,2R)-2-〔4-(6-氰基-吡啶-3-基)-苯基〕-1-氟甲基-2-羥基-乙基}-乙醯胺之製備
將三乙胺(0.22公克，2.2毫莫耳)及二氯乙酸乙酯(0.34公克，2.2毫莫耳)添加至甲醇(5毫升)中的5-(4-((1R,2S)-2-胺基-3-氟-1-羥丙基)苯基)吡啶-2-甲腈(0.5公克，1.1毫莫耳)之溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。在真空中蒸發溶劑且將粗製材料以管柱層析術在使用甲醇/CH2Cl2之矽膠上純化，以供給標題化合物(200毫克)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：4.26-4.35(m,1H),4.36-4.37(m,0.5H),4.45-4.51(m,1H),4.59-4.63(m,0.5H),5.02(d,J=3.28Hz,1H),5.84(s,1H),7.47(d,J=8.2Hz,2H),7.54(d,J=8.24Hz,2H),7.76(d,J=8.04Hz,1H),7.96(dd,J1=8.08Hz,J2=2.2Hz,1H),8.85(d,J=1.64Hz,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=379.70。
步驟4：N-{(1S,2R)-2-〔4-(6-胺基甲基-吡啶-3-基)-苯基〕-1-氟甲基-2-羥基-乙基}-2,2-二氯-乙醯胺之製備
將四氫呋喃(5毫升)中的2,2-二氯-N-((1R,2S)- 1-(4-(6-氰吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)乙醯胺(0.13公克，0.34毫莫耳)之溶液在-40℃下添加至四氫呋喃(10毫升)中的氫化鋰鋁(0.048公克，1.33毫莫耳，4.0當量)之-40℃的冰冷卻溶液中。再添加氫化鋰鋁(0.012公克，0.33毫莫耳)三次且將反應混合物在-40℃下攪拌4小時。將反應混合物以飽和水性硫酸鈉中止且攪拌15分鐘，接著過濾。將過濾物在真空中蒸發且將粗製材料以管柱層析術在使用甲醇/CH2Cl2及氨之矽膠上純化，以供給標題化合物(43毫克)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：4.20-4.24(m,2H),4.27-4.29(m,0.5H),4.39-4.43(m,0.5H),4.56-4.59(m,1H),4.67-4.69(m,0.5H),4.89-4.90(m,1H),5.99(d,J=4.2Hz,1H),6.52(s,1H),7.46-7.48(m,3H),7.64-7.69(m,3H),8.06-8.10(m,1H),8.63(d,J=8.76Hz,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=386.10。
步驟5：N-((1S,2R)-2-{4-［6-(乙醯基胺基-甲基)-吡啶-3-基〕-苯基}-1-氟甲基-2-羥基-乙基)-2,2-二氯-乙醯胺之製備
將三乙胺(8毫克，0.078毫莫耳)及乙酸酐(20毫克，0.198)添加至CH2Cl2(2毫升)中的粗製N- {(1S,2R)-2-〔4-(6-胺基甲基-吡啶-3-基)-苯基〕-1-氟甲基-2-羥基-乙基}-2,2-二氯-乙醯胺(30毫克，0.077毫莫耳)之攪拌溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌6小時。以水稀釋且以CH2Cl2萃取，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑，得到粗製物，將其以使用CH2Cl2中的10%甲醇之移動相的矽膠製備性TLC純化，以供給標題化合物(5毫克)：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：(s,3H),4.30-4.34(m,1H),4.45(d,J=5.96Hz,2H),4.48-4.51(m,1H),4.55-4.58(m,1H),5.00(d,1H),5.95(d,1H),6.12(s,1H),6.99(bs,1H),7.34-7.36(m,1H),7.47-7.50(m,2H),7.62-7.67(m,2H),7.96(dd,J1=8.2Hz,J2=2.4Hz,1H),8.76(d,J=2.2Hz,1H)。LC-Ms(m/z)：〔M+H〕=428.10。
實例66：N-{(1S,2R)-2-〔4-(4-胺基甲基-〔1,2,3〕三唑-1-基)-苯基〕-1-氟甲基-2-羥基-乙基}-2,2-二氯-乙醯胺之製備
步驟1：(1R,2R)-2-胺基-1-(4-疊氮基-苯基)-3- 氟-丙-1-醇之製備
將NaN3(0.26公克，3.99毫莫耳)、抗壞血酸鈉(0.1公克，0.50毫莫耳)、CuSO4.5H2O(0.17公克，0.68毫莫耳)、L-脯胺酸(78毫克，0.67毫莫耳)、K2CO3(93毫克，0.67毫莫耳)添加至二甲亞碸：水(9：1，10毫升)中的(1R,2R)-2-胺基-3-氟-1-(4-碘-苯基)-丙-1-醇(1公克，3.38毫莫耳)之攪拌溶液中，且將所得反應混合物加熱至60℃經5小時。以冷水稀釋，以乙酸乙酯萃取且以過量水及食鹽水清洗。將有機層經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑，得到粗製標題化合物(0.6公克，粗製物)，以其原樣子用於下一步驟中。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=211.2。
步驟2：((N-〔(1S,2R)-2-(4-疊氮基-苯基)-1-氟甲基-2-羥基-乙基〕-2,2-二氯-乙醯胺之製備
將三乙胺(0.57公克，5.64毫莫耳)及二氯乙酸乙酯(0.88公克，5.60毫莫耳)添加至甲醇(6.5毫升)中的(1R,2R)-2-胺基-1-(4-疊氮基-苯基)-3-氟-丙-1-醇 (600毫克，2.83毫莫耳)之攪拌溶液中。將所得反應混合物在氮氣下於室溫下攪拌16小時。在真空中蒸發溶劑，得到粗製材料，以二氯甲烷中的0.5%甲醇溶析之管柱層析術純化，以供給標題化合物(150毫克)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：4.40-4.41(m,1H),4.24-4.26(m,0.5H),4.36-4.38(m,0.5H),4.52-4.54(m,0.5H),4.64-4.66(m,0.5H),4.84(t,1H,J=3.64Hz),5.96(d,1H,J=4.24Hz),6.49(s,1H),7.05(d,2H,J=8.48Hz),7.38(d,2H,J=8.44Hz),8.58(d,1H,J=8.98Hz)。LC-Ms(m/z)：〔M-H〕=318.8。
步驟3：(N-{(1S,2R)-2-〔4-(4-胺基甲基-〔1,2,3〕三唑-1-基)-苯基〕-1-氟甲基-2-羥基-乙基}-2,2-二氯乙醯胺)之製備
將抗壞血酸鈉(12毫克，0.060毫莫耳)、CuSO4.5H2O(3毫克，0.012毫莫耳)、炔丙胺(26毫克，0.472毫莫耳)添加至第三丁醇：水(1：1，3毫升)中的((N-〔(1S,2R)-2-(4-疊氮基-苯基)-1-氟甲基-2-羥基-乙基〕-2,2-二氯-乙醯胺(150毫克，0.465毫莫耳)之溶液中，將所得反應混合物在室溫下攪拌16小時。在真空中蒸發溶劑，得到粗製材料，以二氯甲烷中 的25-40%甲醇溶析之管柱層析術純化，以二乙醚清洗且在真空下乾燥，以供給標題化合物(25毫克)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.84(s,2H),4.23-4.29(m,1H),4.30-4.34(m,0.5H),4.42-4.46(m,0.5H),4.58-4.61(m,0.5H),4.69-4.73(m,0.5H),4.93(bs,1H),6.07(d,1H,J=4.28Hz),6.49(s,1H),7.54(d,2H,J=8.48Hz),7.81(d,2H,J=8.52Hz),8.57(s,1H),8.61(d,1H,J=5.6Hz)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=376.2。
實例67：2,2-二氯-N-((1S,2R)-1-氟甲基-2-羥基-2-{4-〔4-(甲烷磺醯基胺基-甲基)-〔1,2,3〕三唑-1-基〕-苯基}-乙基)-乙醯胺之製備
步驟1：N-丙-2-炔基-甲烷磺醯胺之製備
將甲磺醯氯在0℃下逐滴添加至吡啶(1.5毫升)中的丙-2-炔胺(1公克，18.18毫莫耳)之攪拌溶液中。將 所得反應混合物在室溫下攪拌2小時。在真空中蒸發溶劑，得到粗製物，將其以戊烷清洗且完全乾燥，以供給粗製標題化合物(3.0公克)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.36(s,1H),2.95(s,3H),3.32(t,1H,J=2.56Hz),3.78(d,J=2.48Hz,2H),LC-Ms(m/z)：〔M-H〕=131.7。
步驟2：2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(4-(甲基 磺醯胺基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺之製備
依照實例66，步驟3之通用程序且未進行重大變化，但是使用步驟1，實例67之產物與實例66，步驟2之產物獲得標題化合物(45毫克)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.95(s,3H),4.25-4.26(m,1H),4.30(s,2H),4.33-4.34(m,0.5H),4.42-4.46(m,0.5H),4.58-4.61(m,0.5H),4.69-4.73(m,0.5H),4.95(t,1H,J=3.3Hz),6.08(d,1H,J=3.92Hz),6.49(s,1H),7.55(d,2H,J=8.56Hz),7.84(d,2H,J=8.6Hz),8.64(d,1H,J=9.04Hz),8.70(s,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=453.9。
實例68：2,2-二氯-N-{(1S,2R)-2-〔4-(6-乙基胺基甲基-吡啶-3-基)-苯基〕-1-氟甲基-2-羥基-乙基}-乙醯胺之製備
步驟1：(4S,5R)-5-〔4-(6-氰基-吡啶-3-基)-苯基〕-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-3-羧酸第三丁酯之製備
將Cs2CO3(1.12公克，3.44毫莫耳)及5-溴-吡啶-2-甲腈(0.347公克，1.89毫莫耳)添加至二甲氧基乙烷：水(8：2，10毫升)中的(4S,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-〔4-(4,4,5,5-四甲基-〔1,3,2〕二氧硼戊環-2-基)-苯基〕-噁唑啶-3-羧酸第三丁酯(0.75公克，1.72毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應混合物以氮氣脫氣30分鐘，接著添加Pd(PPh3)4(0.199公克，0.172毫莫耳)。將 所得反應混合物加熱至90℃經3小時。以水(20毫升)及乙酸乙酯(40毫升)稀釋。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑，得到粗製材料，以己烷中的15%乙酸乙酯溶析之管柱層析術純化，以供給標題化合物(0.3公克)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ：1.43(s,9H),1.51(s,3H),1.63(s,3H),3.83-3.90(m,1H),4.47-4.58(m,2H),4.75-4.93(m,2H),5.15(d,1H,J=7.2Hz),7.64(d,2H,J=8.28Hz),7.87(d,2H,J=8.24Hz),8.15(d,1H,J=8.16Hz),8.36(dd,1H,J=8.2Hz,J=2.2Hz),9.12(d,1H,J=2.24Hz),LC-MS(m/z)：〔M+H〕=412.1。
步驟2：5-〔4-((4S,5R)-3-第三丁氧基羰基-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-5-基)-苯基〕-吡啶-2-羧酸之製備
將KOH(0.409公克，7.29毫莫耳)在室溫下添加至甲醇(3毫升)中的(4S,5R)-5-〔4-(6-氰基-吡啶-3-基)-苯基〕-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-3-羧酸第三丁酯(0.3公克，0.729毫莫耳)之溶液中。將所得反應混合物在65℃下加熱48小時。在真空中蒸發溶劑，添加水 (10毫升)且將水層以CH2Cl2清洗。將水層以飽和檸檬酸溶液酸化且以CH2Cl2萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發溶劑，以供給標題化合物(0.22公克)：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ：1.43(s,9H),1.51(s,3H),1.64(s,3H),3.84-3.90(m,2H),4.45-4.59(m,2H),4.77-5.0(m,2H),5.14(d,1H,J=7.2Hz),7.61(d,2H,J=8.08Hz),7.83(d,2H,J=8.12Hz),8.08(d,1H,J=8.32Hz),8.23(d,1H,J=8.68Hz),9.0(s,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=431.2。
步驟3：(4S,5R)-5-〔4-(6-乙基胺甲醯基-吡啶-3-基)-苯基〕-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-3-羧酸第三丁酯之製備
將乙胺(0.038公克，0.837毫莫耳)、二異丙胺(0.27公克，2.092毫莫耳)及在乙酸乙酯中的50%三苯膦溶液(0.332公克，0.66毫升，1.046毫莫耳)添加至無水四氫呋喃(5毫升)中的5-〔4-((4S,5R)-3-第三丁氧基羰基-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-5-基)-苯基〕-吡啶-2-羧酸(0.3公克，0.697毫莫耳)之攪拌溶液中且在室溫下攪拌14小時。以水及乙酸乙酯稀釋，將有機層分 離且將水層以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發溶劑，將所獲得的粗製材料以CH2Cl2中的3%甲醇溶析之管柱層析術純化，以供給標題化合物(0.21公克)：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ：1.13(t,3H,J=6.98Hz),1.44(s,9H),1.51(s,3H),1.64(s,3H),3.34-3.37(m,2H),3.84-3.91(m,1H),4.47-4.59(m,1H),4.76-4.95(m,2H),5.15(d,1H,J=7.24Hz),7.61(d,2H,J=8.28Hz),7.83(d,2H,J=8.24Hz),8.09(d,1H,J=8.20Hz),8.29(dd,1H,J=8.08Hz,J=2.2Hz),8.84(t,1H,J=5.68Hz),8.93(d,1H,J=1.88Hz)LC-MS(m/z)：〔M+H〕=458.1。
步驟4：(4S,5R)-5-〔4-(6-乙基胺基甲基-吡啶-3-基)-苯基〕-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-3-羧酸第三丁酯之製備
將BH3.二甲硫之2M甲苯溶液(0.104公克，1.378毫莫耳)在0℃下添加至無水四氫呋喃(5.25毫升)中的(4S,5R)-5-〔4-(6-乙基胺甲醯基-吡啶-3-基)-苯基〕-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-3-羧酸第三丁酯(0.21公克，0.459毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應加熱至65℃經16小時。以甲醇(2毫升)中止。在減壓下移除揮發物， 以獲得粗製材料，以CH2Cl2中的6%甲醇溶析之管柱層析術純化，以供給標題化合物(0.05公克)：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ：1.09(t,3H,J=7.15Hz),1.43(s,9H),1.51(s,3H),1.63(s,3H),3.15(m,2H),3.82-3.89(m,2H),3.95(s,2H),4.10(m,1H),4.45-4.55(m,2H),5.12(d,1H,J=7.24Hz),7.52(d,1H,J=8.20Hz),7.57(d,2H,J=8.20Hz),7.75(d,2H,J=8.24Hz),8.09(dd,1H,J=7.88Hz,J=2.08Hz),8.84(d,1H,J=1.92Hz)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=444。
步驟5：(1S,2S)-2-胺基-1-〔4-(6-乙基胺基甲基-吡啶-3-基)-苯基〕-3-氟-丙-1-醇之製備
將三氟乙酸(0.2毫升)在0℃下添加至CH2Cl2(0.2毫升)中(4S,5R)-5-〔4-(6-乙基胺基甲基-吡啶-3-基)-苯基〕-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-3-羧酸第三丁酯(0.05公克，0.112毫莫耳)之攪拌溶液中。容許反應混合物溫熱至室溫且攪拌2小時。在減壓下移除揮發物，以獲得粗製材料，以CH2Cl2中的10%甲醇溶析之管柱層析術純化，以供給粗製標題化合物(0.04公克，粗製物)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=304.2。
步驟6：2,2-二氯-N-{(1S,2R)-2-〔4-(6-乙基胺基甲基-吡啶-3-基)-苯基〕-1-氟甲基-2-羥基-乙基}-乙醯胺之製備
將二氯乙酸乙酯(0.03公克，0.191毫莫耳)及三乙胺(0.0194公克，0.191毫莫耳)在室溫下添加至無水甲醇(0.17毫升)中的(1S,2S)-2-胺基-1-〔4-(6-乙基胺基甲基-吡啶-3-基)-苯基〕-3-氟-丙-1-醇(0.04公克，0.095毫莫耳，粗製物)之攪拌溶液中且將所得反應混合物攪拌16小時。在減壓下移除揮發物，以獲得粗製材料，以CH2Cl2中的7%甲醇溶析之管柱層析術純化，以供給標題化合物(0.016公克)：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.04(t,3H,J=7.09Hz),2.54-2.58(m,2H),3.30(s,2H),4.19-4.22(m,1H),4.27-4.31(m,0.5H),4.39-4.43(m,0.5H),4.56-4.59(m,0.5H),4.67-4.71(m,0.5H),4.89-4.90(m,1H),5.99(d,1H,J=4.2Hz),6.52(s,1H),7.45-7.50(m,3H),7.65(d,2H,J=8.2Hz),8.02(dd,1H,J=8.2Hz,J=2.4Hz),8.62(d,1H,J=8.72Hz),8.77(d,1H,J=2.2Hz)。LC-S(m/z)：〔M+H〕=414。
實例69：N-((1R,2S)-1-(4-(6-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺之製備
步驟1：N-(3-(5-溴吡啶-2-基)氧雜環丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之製備
將正丁基鋰(在己烷中的2.5M溶液，3.6毫升，8.98毫莫耳)經由注射器經5分鐘期間逐滴添加至在氮氛圍下冷卻至-78℃之2,5-二溴吡啶(1.93公克，8.16毫莫耳)之甲苯(20毫升)溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌10分鐘以上，然後立即添加在甲苯中成為濃縮溶液的全部2-甲基-N-(亞氧雜環丁烷-3-基)丙烷-2-亞磺醯胺(1.43公克，8.16毫莫耳)。將反應在-78℃下攪拌30分鐘及在0℃下攪拌20分鐘，然後以飽和水性氯化銨(5毫升)中止。在減壓下以旋轉蒸發器移除揮發物。將殘餘材料分溶在水(20毫升)與二氯甲烷(50毫升)之間。將水層再一次以二氯甲烷(30毫升)萃取。將合併的萃取物濃縮且使殘餘材料進行使用己烷中的丙酮梯度(20%至75%經5個管柱體積)之快速管柱層析術純化，以提供N-(3- (5-溴吡啶-2-基)氧雜環丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(850毫克)：1H NMR(400MHz,CDCl3)1.32(s,9 H)4.91-4.97(m,2 H)5.13(d,1 H)5.34(d,1 H)7.78(d,1 H)8.04(m,1 H)8.68(d,1 H)；m/z(CI)333,335〔M+H〕+。
步驟2：氯化3-(5-溴吡啶-2-基)氧雜環丁烷-3-胺鎓之製備
將二噁烷中的4N HCl(1.3毫升，5.2毫莫耳)添加至已冷卻至0℃之N-(3-(5-溴吡啶-2-基)氧雜環丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(850毫克，2.55毫莫耳)之甲醇(15毫升)溶液中。將溶液在0℃下攪拌1小時。在低壓下以旋轉蒸發移除揮發物。在使用乙腈(3×10毫升)經數次蒸發循環之後獲得標題產物(584毫克)：m/z(CI)229,231〔M+H〕+。
步驟3：1-((4S,5R)-5-(4-(6-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-3-基)苯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-3-基)-2,2-二氟乙酮之製備
將氯化3-(5-溴吡啶-2-基)氧雜環丁烷-3-胺鎓(434毫克，1.44毫莫耳)、碳酸氫鈉(3毫升2M溶液)及Pd(dppf)2Cl2(150毫克，0.2毫莫耳)添加至2,2-二氟-1-((4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基)噁唑啶-3-基)乙酮(594毫克，1.44毫莫耳)之甲苯/乙醇(15毫升甲苯，12毫升乙醇)溶液中。將反應混合物加熱至80℃，同時在氮氣下攪拌2小時。將反應冷卻至室溫且以乙酸乙酯(60毫升)稀釋。將混合物以水(2×10毫升)清洗。將有機相經硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘材料在矽膠上純化(移動相：在二氯甲烷中的6%甲醇)，得到標題化合物(436毫克，70%)：m/z(CI)436〔M+H〕+。
步驟4：N-((1R,2S)-1-(4-(6-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺之製備
依照實例2，步驟2之通用程序且未進行重大變化，但是使用步驟3，實例69之產物獲得標題化合物(132毫克)：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)4.30-4.37(m,0.5 H)4.38-4.49(m,1.5 H)4.55(0.5 H)4.62-4.70(m,0.5 H)4.82(d,J=6.57Hz,2 H)5.00(d,J=4.29Hz,1 H)5.04(d,J=6.57Hz,2 H)5.86-6.16(m,1 H)7.54(d,J=8.08Hz,2 H)7.68(d,J=8.34Hz,2 H)7.78(d,J=8.84Hz,1 H)8.11(dd,J=8.21,2.40Hz,1 H)8.85(d,J=1.77Hz,1 H)；m/z(CI)396〔M+H〕+。
實例69之標題化合物的以下衍生物可以本技藝中已知的方法製備：(1R,2S)-1-(4-(6-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氟乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸二氫鹽；(1R,2S)-1-(4-(6-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸二氫鹽；及N-((1R,2S)-1-(4-(6-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氯乙醯胺。
實例70：2,2-二氯-N-{(1S,2R)-2-〔4-(6-二甲基胺基-甲基-吡啶-3-基)-苯基〕-1-氟甲基-2-羥基-乙基}-乙 醯胺之製備
步驟1：(4S,5R)-5-〔4-(6-二甲基胺甲醯基-吡啶-3-基)-苯基〕-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-3-羧酸第三丁酯之製備
將四氫呋喃中的2M N,N-二甲胺溶液(28毫克，0.31毫升，0.61毫莫耳)、二異丙胺(198毫克，1.534毫莫耳)及在乙酸乙酯中的50%三苯膦溶液(244毫克，0.49毫升，0.767毫莫耳)在室溫下添加至無水四氫呋喃(6毫升)中的5-〔4-((4S,5R)-3-第三丁氧基羰基-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-5-基)-苯基〕-吡啶-2-羧酸(220 毫克，0.511毫莫耳)之攪拌溶液中。將所得反應混合物在相同的溫度下攪拌14小時。以水及乙酸乙酯稀釋，將有機層分離且將水層以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，在減壓下的真空中蒸發溶劑，以獲得粗製材料，以CH2Cl2中的3%甲醇溶析之管柱層析術純化，以供給標題化合物(100毫克)：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.44(s,9H),1.51(s,3H),1.64(s,3H),3.00(s,3H),3.03(s,3H),3.60-3.61(m,0.5H),3.84-3.90(m,1.5H),4.00-4.05(m,0.5H),4.08-4.12(m,0.5H),5.13(d,1H,J=7.24Hz),7.60(d,2H,J=8.24Hz),7.64(d,1H,J=8.20Hz),7.81(d,2H,J=8.32Hz),8.22(dd,1H,J=8.16Hz,J=2.32Hz),8.91(d,1H,J=1.88Hz)，LC-MS(m/z)：〔M+H〕=458.2。
步驟2：(4S,5R)-5-〔4-(6-二甲基胺基甲基-吡啶-3-基)-苯基〕-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-3-羧酸第三丁酯之製備
將BH3.DMS之2M甲苯溶液(130毫克，1.708毫莫耳)在0℃下添加至無水四氫呋喃(6.5毫升)中的 (4S,5R)-5-〔4-(6-二甲基胺甲醯基-吡啶-3-基)-苯基〕-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-3-羧酸第三丁酯(260毫克，0.569毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應加熱至65℃經16小時。將甲醇添加至反應混合物中且在65℃下加熱2小時。在減壓下移除揮發物，以獲得粗製材料，以CH2Cl2中的5%甲醇溶析之管柱層析術純化，以供給標題化合物(50毫克)：LC-MS(m/z)：〔M+H〕=444。
步驟3：(1S,2S)-2-胺基-1-〔4-(6-二甲基胺基甲基-吡啶-3-基)-苯基〕-3-氟-丙-1-醇之製備
將三氟乙酸(0.32毫升)添加至CH2Cl2(0.32毫升)中的(4S,5R)-5-〔4-(6-二甲基胺基甲基-吡啶-3-基)-苯基〕-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-3-羧酸第三丁酯(80毫克，0.180毫莫耳)之攪拌溶液中。容許反應混合物溫熱至室溫且攪拌2小時。在減壓下移除揮發物，以獲得粗製材料，以CH2Cl2中的40%甲醇溶析之管柱層析術純化，以供給標題化合物(60毫克)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=304.1。
步驟4：2,2-二氯-N-{(1S,2R)-2-〔4-(6-二甲基胺基-甲基-吡啶-3-基)-苯基〕-1-氟甲基-2-羥基-乙基}-乙醯 胺之製備
將二氯乙酸乙酯(45毫克，0.287毫莫耳)及三乙胺(29毫克，0.287毫莫耳)在室溫下添加至無水甲醇(0.26毫升)中的(1S,2S)-2-胺基-1-〔4-(6-二甲基胺基甲基-吡啶-3-基)-苯基〕-3-氟-丙-1-醇(60毫克，0.143毫莫耳)之攪拌溶液中，且將反應混合物攪拌24小時。在真空中蒸發溶劑且將粗製材料以CH2Cl2中的6%甲醇溶析之管柱層析術純化，以供給標題化合物(13毫克)：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.20(s,6H),3.54(s,2H),4.17-4.24(m,1H),4.27-4.31(m,0.5H),4.39-4.41(m,0.5H),4.56-4.58(m,0.5H),4.59-4.71(m,0.5H),4.89(m,1H),4.99(d,1H,J=4Hz),6.52(s,1H),7.45-7.49(m,3H),7.68(d,2H,J=8.24Hz),8.03(dd,1H,J1=8.08Hz,J2=2.4Hz),8.64(d,1H,J=8.8Hz),8.77(d,1H,J=2.04Hz)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=414。
實例71：2,2-二氯-N-{(1S,2R)-1-氟甲基-2-羥基-2-〔4-(6-脲甲基-吡啶-3-基)-苯基〕-乙基}-乙醯胺之製備
步驟1：(5-溴-吡啶-2-基甲基)-胺甲酸第三丁酯之製備
將NiCl2.6H2O(0.259公克，1.09毫莫耳，0.1當量)及二碳酸二-第三丁酯(4.76公克，21.85毫莫耳，2當量)添加至甲醇(20.0毫升)中的5-溴-吡啶-2-甲腈(2公克，10.92毫莫耳，1當量)之溶液中。將NaBH4(0.830公克，21.57毫莫耳，2當量)在0℃下添加至此所得混合物中(分批添加NaBH4)。將所得反應混合物在室溫下攪拌16小時。在真空中蒸發溶劑，將殘餘物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2SO4乾燥且在真空中蒸發溶劑，得到粗製材料，將其以10%乙酸乙酯/正己烷溶析之管柱層析術純化，以供給標題化合物(1.2公克)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.44(s,9H),4.37(d,2H,J=5.52Hz),5.41-5.44(bs,1H),7.18(d,1H,J=8.32Hz),7.76(dd,1H,J1=2.26Hz,J2=8.30Hz),8.58(d,1H,J=4Hz)。LC-Ms(m/z)：〔M+H〕=286.9。
步驟2：(5-{4-〔(1R,2S)-2-(2,2-二氯-乙醯基胺基)-3-氟-1-羥基-丙基〕-苯基}-吡啶-2-基甲基)-胺甲酸第三丁酯之製備
將(5-溴-吡啶-2-基甲基)-胺甲酸第三丁酯(0.905公克，3.16毫莫耳)及氯化鋰(0.399公克，9.501毫莫耳)添加至N-甲基-2-吡咯啶酮(70.0毫升)中的步驟1，實例71之產物(1.4公克，3.16毫莫耳)的溶液中。將所得溶液以氮氣起泡15分鐘且添加Pd(PPh3)2Cl2(0.222公克，0.316毫莫耳)。將所得反應混合物加熱至60℃經9小時。將反應混合物冷卻，以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑，得到粗製材料，將其使用以CH2Cl2中的6%甲醇溶析之管柱層析術進一步純化，以供給標題化合物(220毫克)：LC-Ms(m/z)：〔M+H〕=483.8。
步驟3：N-{(1S,2R)-2-〔4-(6-胺基甲基-吡啶-3-基)-苯基〕-1-氟甲基-2-羥基-乙基}-2,2-二氯-乙醯胺三氟乙酸鹽之製備
將三乙胺(1.0毫升)在0℃下以逐滴方式添加至CH2Cl2(2毫升)中的(5-{4-〔(1R,2S)-2-(2,2-二氯-乙醯基胺基)-3-氟-1-羥基-丙基〕-苯基}-吡啶-2-基甲基)-胺甲酸第三丁酯(0.212公克，0.437毫莫耳)之溶液中。將所得反應混合物在室溫下攪拌2小時。在真空中蒸發溶劑，得到殘餘物，將其以甲苯(2×5毫升)汽提，以供給標題化合物(0.250公克)：LC-Ms(m/z)：M+H=386.1。
步驟4：2,2-二氯-N-{(1S,2R)-1-氟甲基-2-羥基-2-〔4-(6-脲基甲基-吡啶-3-基)-苯基〕-乙基}-乙醯胺之製備
將異氰酸鉀(0.057公克，0.714毫莫耳)添加至1,4-二噁烷(16.0毫升)與水(4.0毫升)之混合物中的步驟3，實例71之產物(0.250公克，0.649毫莫耳)的溶液中。將所得反應混合物加熱至90℃經2小時。將反應混合物冷卻，以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及食 鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑，得到粗製材料，將其使用以CH2Cl2中的2%甲醇溶析之管柱層析術純化，以供給標題化合物(0.018公克)：1H-NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ：4.20-4.22(m,1H),4.22-4.24(m,0.5H),4.30(d,2H,J=6Hz),4.39-4.43(m,0.5H),4.56-4.59(m,0.5H),4.67-4.71(m,0.5H),4.89(t,1H,J=3.6Hz),5.65(s,2H),6.00(d,1H,J=3.1Hz),6.52(s,1H),6.56(t,1H,J=5.68Hz),7.35(d,1H,J=8.16Hz),7.46(d,2H,J=8.2Hz),7.66(d,2H,J=8.24Hz),8.02-8.05(dd,1H,J1=2.32Hz,J2=8.16Hz),8.65(d,1H,J=8.84Hz),8.78(d,1H,J=2.08Hz)。LC-Ms(m/z)：〔M+H〕=429.0。
實例72：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(6-(1-(甲基磺醯胺基)環丙基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺之製備
步驟1：N-(1-(5-溴吡啶-2-基)環丙基)甲烷-磺醯胺之製備
將商業上可取得之1-(5-溴吡啶-2-基)環丙胺二氫氯酸鹽(494毫克，1.73毫莫耳)溶解在CH2Cl2(11.5毫升，0.15M)將且將3.1當量三乙胺(543毫克，5.36毫莫耳)添加至其中，接著添加1.1當量甲烷磺醯氯(218 毫克，1.9毫莫耳)且將混合物攪拌16小時。添加二氯甲烷(20毫升)且以NaHCO3(飽和水溶液)清洗。將溶劑蒸發，得到標題化合物(310毫克)：m/z(CI)293〔M+H〕。
步驟2：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(6-(1-(甲基磺醯胺基)環丙基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺之製備
依照實例9-步驟2之通用程序且未進行重大變化，但是使用實例72-步驟1及實例17-步驟3之產物獲得標題化合物(310毫克)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.4-1.45(m,2H),1.45-1.5(m,2H),2.9(s,3H),4.2-4.35(m,1.5H),4.35-4.45(m,0.5H),4.45-4.6(m,0.5H),4.6-4.7(m,0.5H),4.85(t,1H),5.9(d,1H),6.2(t,1H),7.45(d,2H),7.65(d,2H),7.8(d,1H),8.05(d,1H),8.30(s,1H),8.70(s,1H),8.8(d,1H)。m/z(CI)458〔M+H〕。
實例73：2,2-二氯-N-〔(1S,2R)-1-氟甲基-2-羥基-2-(4-{6-〔(3-甲基-丁基胺基)-甲基〕-吡啶-3-基}-苯 基)-乙基〕-乙醯胺之製備
步驟1：(5-{4-〔(1R,2S)-2-(2,2-二氯-乙醯基胺基)-3-氟-1-羥基-丙基〕-苯基}-吡啶-2-基甲基)-(3-甲基-丁基)-胺甲酸第三丁酯之製備
將(5-溴-吡啶-2-基甲基)-(3-甲基-丁基)-胺甲酸第三丁酯(81毫克，0.226毫莫耳)添加至N-甲基-2-吡咯啶酮(1.5毫升)中的2,2-二氯-N-〔(1S,2R)-1-氟甲基-2-羥基-2-(4-三甲基錫烷基-苯基)-乙基〕-乙醯胺(100毫克，0.226毫莫耳)之溶液中，且將所得溶液以氮氣起泡15分鐘。將Pd2(dba)3(21毫克，0.022毫莫耳)及P(2-fur)3(11毫克，0.045毫莫耳)在氮氛圍下添加至此反應混合物中。將所得反應混合物加熱至80℃經18小時。冷卻，以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層 經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑，得到粗製材料，使用CH2Cl2中的2.4%甲醇溶析之管柱層析術純化，以供給標題化合物(10毫克)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=556.1。
步驟2：2,2-二氯-N-〔(1S,2R)-1-氟甲基-2-羥基-2-(4-{6-〔(3-甲基-丁基胺基)-甲基〕-吡啶-3-基}-苯基)-乙基〕-乙醯胺之製備
將三氟乙酸(0.04毫升)添加至無水CH2Cl2(0.04毫升)中的(5-{4-〔(1R,2S)-2-(2,2-二氯-乙醯基胺基)-3-氟-1-羥基-丙基〕-苯基}-吡啶-2-基甲基)-(3-甲基-丁基)-胺甲酸第三丁酯(8毫克，0.014毫莫耳)之溶液中，且將所得反應混合物在室溫下攪拌2小時。在真空中蒸發溶劑，得到棕色粗製物，將其以二乙醚：戊烷(1：9)清洗，得到標題化合物(8毫克)：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.89(d,6H,J=6.40Hz),1.52-1.58(m,2H),1.60-1.65(m,1H),3.01(bs,1H),4.20-4.23(m,2H),4.29-4.31(m,0.5H),4.36-4.38(m,2H),4.40-4.44(m,0.5H),4.57-4.59(m,0.5H),4.70-4.71(m,0.5H),4.91-4.93(m,1H),6.02(d,1H,J=4.28Hz),6.52(s,1H),7.49(d,2H,J=8.24),7.57 (d,1H,J=8.16Hz),7.73(d,2H,J=8.28Hz),8.19(dd,1H,J1=8.16Hz,J2=2.32Hz),8.65(d,1H,J=8.96Hz),8.96(d,1H,J=1.96Hz),9.00(bs,2H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=456.1。
實例74：2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(5-(吡咯啶-2-基)噻吩-2-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺之製備
步驟1：2-(5-溴噻吩-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之製備
將K2CO3(1.21公克，8.49毫莫耳)及水(10毫升)添加至1,4-二噁烷(20毫升)中的商業上可取得之2-(5-溴噻吩-2-基)-吡咯啶(0.986公克，4.25毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物冷卻至0℃且添加二碳酸二-第三丁酯(1.02公克，2.40毫莫耳)。容許反應混合物溫熱至周圍溫度且攪拌16小時。將反應混合物在真空中濃縮。將粗製材料以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經由細矽膠過濾且濃縮，得到標題化合物(1.48公克)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.32-1.52(m,9H),1.86-2.06(m,3H),2.16-2.31(m,1H),3.35-3.58(m,2H),4.91-5.15(m,1H),6.61(bs,1H),6.85(d,J=3.5Hz,1H)。m/z(CI)M+H 332.0。
步驟2：2-(5-(4-((1R,2S)-2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-氟-1-羥丙基)苯基)噻吩-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之製備
將Pd2(dba)3(207毫克，0.226毫莫耳)添加至以氮氣脫氣之N-甲基-2-吡咯啶酮(10毫升)中的2-(5-溴噻吩-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.750公克，2.26毫莫耳)、2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(三甲基錫烷基)苯基)丙-2-基)乙醯胺(1.0公克，2.26毫莫耳)及三(呋喃-2-基)膦(105毫克，0.452毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應混合物加熱至80℃經5小時，接著留置在周圍溫度下70小時。將反應混合物分溶在乙酸乙酯(100毫升)與水(100毫升)之間。將有機相分離且在真空中濃縮，得到粗製材料，將其以管柱層析術在以庚烷中的0-100%乙酸乙酯溶析之矽膠上純化，得到標題化合物(559毫克)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.32-1.52(m,9H),1.89-2.15(m,3H),2.21-2.37(m,1H),2.59-2.78(m,1H),3.40-3.66(m,2H),4.25-4.38(m,1H),4.43-4.49(m,0.5H),4.54-4.62(m,1H),4.66-4.73(m,0.5H),5.01-5.25(m,2H),5.89(s,1H),6.83(bs,1H),7.06(d,J=8.6Hz,1H),7.14 (d,J=3.5Hz,1H),7.38(d,J=8.1Hz,2H),7.56(d,J=8.1Hz,2H)。m/z(CI)M-boc+H 431.0。
步驟3：2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(5-(吡咯啶-2-基)噻吩-2-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺之製備
依照實例2，步驟2之通用程序且未進行重大變化，但是使用步驟3，實例74之產物獲得標題化合物(257毫克)：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.60-2.01(m,3H),2.18-2.33(m,1H),2.89-3.21(m,2H),3.31-3.6(m,2H),4.09-4.33(m,2H),4.37-4.44(m,0.5H),4.52-4.62(m,1H),4.64-4.71(m,0.5H),4.83-4.89(m,1H),5.96(bs,1H),6.52(s,1H),6.92-7.12(m,1H),7.26-7.41(m,2H),7.50-7.59(m,2H),8.55-8.62(m,1H)：m/z(CI)M+H 431.0。
實例75：N-((1R,2S)-1-(4-(5-(1-胺基乙基)噻吩-2-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氯乙醯胺之製備
步驟1：(1-(5-溴噻吩-2-基)乙基)胺甲酸第三丁 酯之製備
該化合物係以類似於實例74步驟1之方式從商業上可取得之1-(5-溴噻吩-2-基)乙胺(992毫克，4.09毫莫耳)製備，得到標題化合物(1.25公克)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.46(s,9H),1.52(d,J=6.8Hz,3H),4.78(m,1H),4.96(m,1H),6.70(dd,J=3.8Hz,1H),6.88(d,J=3.5Hz,1H)。
步驟2：(1-(5-(4-((1R,2S)-2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-氟-1-羥丙基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺甲酸第三丁酯之製備
該化合物係以類似於實例74，步驟2之方式從(1-(5-溴噻吩-2-基)乙基)-胺甲酸第三丁酯(138毫克，0.45毫莫耳)及2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(三甲基錫烷基)苯基)丙-2-基)乙醯胺(200毫克，0.45毫莫耳)製備，得到標題化合物(70毫克)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.47(s,9H),1.57(d,J=6.8Hz,3H),2.68(bs,1H),4.25-4.38(m,1H),4.42-4.48(m,0.5H),4.53-4.60(m,1H),4.65-4.72 (m,0.5H),4.77-4.89(m,1H),4.98-5.09(m,1H)5.11(d,J=4.0Hz,1H),5.87(s,1H),6.90(d,J=3.5Hz,1H),7.04(d,J=8.6Hz,1H),7.14(d,J=3.8Hz,1H),7.37(d,J=8.1Hz,2H),7.55(m,2H)。
步驟3：N-((1R,2S)-1-(4-(5-(1-胺基乙基)噻吩-2-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氯乙醯胺之製備
依照實例2，步驟2之通用程序且未進行重大變化，但是使用步驟2，實例75之產物獲得標題化合物(8.3毫克)：m/z(CI)M+H 406.0。
實例76：2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(2-(甲基磺醯胺基甲基)噻唑-5-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺之製備
該化合物係以類似於實例3之方式從N-((1R,2S)-1-(4-(2-(胺基甲基)噻唑-5-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氯乙醯胺(30毫克，0.06毫莫耳)製備， 得到標題化合物(6.5毫克)：m/z(CI)M+ 470。
實例77：N-((1R,2S)-1-(4-(5-(胺基甲基)噻吩-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氯乙醯胺之製備
步驟1：((4-(4-((1R,2S)-2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-氟-1-羥丙基)苯基)噻吩-2-基)甲基)胺甲酸第三丁酯之製備
該化合物係以類似於實例2之方式從((4-溴噻吩-2-基)甲基)-胺甲酸第三丁酯(132毫克，0.45毫莫耳)及2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(三甲基錫烷基)苯基)丙-2-基)乙醯胺(200毫克，0.45毫莫耳)製備，得到標題化合物(45毫克)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.47(s,9H),2.73(bs,1H),4.26-4.38(m,1H),4.39-4.52(m,2.5H),4.53-4.61(m,1H),4.65-4.72(m,0.5H),4.87-5.03(m,1H),5.12(d,J=4.0Hz,1H),5.87(s,1H),7.06(d,J=8.6Hz,1H),7.20(s,1H),7.32(d,J=1.5Hz,1H),7.39(d,J=8.1Hz,2H),7.54(m,2H)。
步驟2：N-((1R,2S)-1-(4-(5-(胺基甲基)噻 吩-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氯乙醯胺之製備
依照實例2，步驟2之通用程序且未進行重大變化，但是使用步驟1，實例77之產物獲得標題化合物(25.8毫克)：m/z(CI)M-OH+H 374.0。
實例78：2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(5-(嗎啉基-甲基)噻吩-2-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺
依照實例22，步驟1之通用程序且未進行重大變化，但是使用2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-碘苯基)丙-2-基)乙醯胺(150毫克，0.34毫莫耳)及4-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)噻吩-2-基)甲基)嗎啉(114毫克，0.37毫莫耳)，接著以實例2，步驟2之通用程序獲得標題化合物(50毫克)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.66(bs,1H),2.53(t,4H),3.71(s,2H,),3.75(t,4H),4.25-4.38(m, 1H),4.42-4.48(m,0.5H),4.53-4.60(m,1H),4.65-4.71(m,0.5H),5.11(d,1H),5.87(s,1H),6.89(d,J=3.5Hz,1H),7.04(d,J=8.8Hz,1H),7.16(d,J=3.5Hz,1H),7.39(m,2H),7.59(m,2H)。
實例79：N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(6-(甲基-磺醯胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)環丙烷-甲醯胺之製備
步驟1：N-((5-(4-((1R,2S)-2-胺基-3-氟-1-羥丙基)苯基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺醯胺之製備
將(4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(6-(甲基磺醯胺基-甲基)吡啶-3-基)苯基)噁唑啶-3-羧酸第三丁酯(1800毫克，3.64毫莫耳)溶解在二氯甲烷(20毫升)中且以三氟乙酸(5.4毫升)在室溫下處理4小時。將反應混合物以甲苯(30毫升)稀釋且濃縮成糖漿。將所獲得的粗製化合物以水性碳酸氫鈉鹼化，以乙酸乙酯萃取。將萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(1110毫克)：m/z(CI)M+H 354。
步驟2：N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(6-(甲基-磺醯胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)環丙烷甲醯胺之製備
將二甲基甲醯胺(1毫升)中的胺醇(100毫克，0.28毫莫耳)、環丙烷羧酸(25毫克，0.28毫莫耳)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(118毫克，0.31毫莫耳)與二異丙基乙胺(0.150毫升，0.85毫莫耳)之混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物過濾且使用HPLC純化，得到標題化合物(30毫克)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(0.5-0.7(m,4H),1.67-1.80(m,1H),2.95(s,3H),4.16-4.41(m,4H),4.45-4.70(m,1H),4.81-4.94(m,1H),5.84(dd,1H),7.43-7.62(m,3H),7.66-7.79(m,3H),8.05-8.19(m,2H),8.85(d,1H)。m/z(CI)M+H 422。
實例80：3,3,3-三氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(6-(甲基磺醯胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)丙醯胺之製備
依照實例1-步驟2之通用程序且未進行重大變化，但是使用3,3,3-三氟丙酸獲得標題化合物(40毫克)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)2.95(s,3H),4.19-4.39(m,3.5H),4.49-4.57 9m,0.5H),4.60-4.69(m,0.5H),4.82-4.91(m,1H),5.90(d,1H),7.47(d,2H),7.53(d,1H),7.66-7.79(m,3H),8.10(dd,1H),8.34(d,1H),8.82(d,1H)。m/z(CI)M+H 578。
實例81：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(6-(甲基磺醯胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)丙醯胺之製備
依照實例1-步驟2之通用程序且未進行重大變化，但是使用2,2-二氟丙酸獲得標題化合物(40毫克)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1.63(t,3H),2.95(s,3H),4.27-4.39(m,3.5H),4.44-4.51(m,0.5H),4.52-4.59 9m,0.5H),4.64-4.70(m,0.5H),4.86-4.92(m,1H),5.80(d,1H),7.44(d,2H),7.53(d,1H),7.66-7.74(m,3H),8.11(dd,1H),8.42(d,1H),8.83(d,1H)。m/z(CI)M+H 446。
實例82：2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(6-(甲基磺醯胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)丙醯胺之製備
依照實例1-步驟2之通用程序且未進行重大變化，但是使用2,2-二氯丙酸獲得標題化合物(33毫克)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)2.95(s,3H),4.23-4.36(m,3.5H),4.37-4.44(m,0.5H),4.48-4.63(m,1H),4.67-4.75(m,0.5H),4.90-4.97(m,1H),5.90-5.97(m,1H),7.47(d,2H),7.53(d,1H),7.66-7.74(m,3H),8.06-8.16(m,2H),8.42(d,1H),8.83(d,1H)。m/z(CI)M+H 478。
實例83：N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(6-(甲基-磺醯胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)-2-((三氟甲基)-硫代)乙醯胺之製備
依照實例1-步驟2之通用程序且未進行重大變化，但是使用2-((三氟甲基)硫代)乙酸獲得標題化合物(35毫克)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)2.95(s,3H),3.72-3.83(ABq,2H),4.18-4.38(m,4H),4.48-4.55 (m,0.5H),4.60-4.67(m,0.5H),4.85-4.92(m,1H),5.90-5.92(m,1H),7.48(d,2H),7.53(d,1H),7.64-7.74(m,3H),8.10(dd,1H),8.37(d,1H),8.82(d,1H)。m/z(CI)M+H 496。
實例84：2-疊氮基-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(6-(甲基磺醯胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺之製備
將溴乙醯溴(900毫克，4.5毫莫耳)經20分鐘期間緩慢添加至乙酸乙酯/水性NaHCO3(1：1)(10毫升)中的N-((5-(4-((1R,2S)-2-胺基-3-氟-1-羥丙基)苯基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺醯胺(800毫克，2.26毫莫耳)之漿液中。將有機層分離且將水層以乙酸乙酯萃取(3×10毫升)。將合併的萃取物經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗製產物。m/z(CI)M+H 474。將二甲基甲醯胺(6毫升)中的粗製溴化物(500毫克)與疊氮化鈉(470毫克，7.0毫莫耳)之混合物在50℃下加熱30分鐘。將反應冷卻，以水(10毫升)稀釋且以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取。將合併的萃取物經Na2SO4乾燥，在真空下濃縮且接著將所獲得的粗製產物在使用0至5%甲醇/CH2Cl2 之矽膠管柱純化，得到標題化合物(300毫克)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)2.95(s,3H),3.71-3.87(m,2H),4.22-4.42(m,4H),4.47-4.58(m,0.5H),4.50-4.70(m,0.5H),4.83-4.93(m,1H),5.83-5.93(m,1H),7.47(d,2H),7.54(d,1H),7.64-7.77(m,3H),8.06-8.20(m,2H),8.83(d,1H)。m/z(CI)M+H 437。
實例85：N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(6-(甲基-磺醯胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)甲烷磺醯胺之製備
將甲烷磺醯氯(50毫克，0.42毫莫耳)經20分鐘期間逐滴添加至乙酸乙酯/水性NaHCO3(1：1)(2毫升)中的N-((5-(4-((1R,2S)-2-胺基-3-氟-1-羥丙基)苯基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺醯胺(100毫克，0.28毫莫耳)之漿液中。將反應以水(2毫升)稀釋且以乙酸乙酯(3×5毫升)萃取。將合併的有機溶液經Na2SO4乾燥且濃縮。將粗製產物使用HPLC純化，得到標題化合物(60毫克)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)2.55(s,3H),2.98(s,3H),3.67-3.80(m,1H),4.18-4.26(m,0.5H),4.31-4.40(m,2.5H),4.48-4.55(m,0.5H), 4.60-4.67(m,0.5H),4.80-4.87(m,1H),5.83-5.93(m,1H),7.27(d,1H),7.54(d,2H),7.54(d,1H),7.62(d,1H),7.70-7.79(m,3H),8.20-8.26(m,1H),8.90(d,1H)。m/z(CI)M+H 432。
實例86：N-((1R,2S)-1-(4-(2-(胺基甲基)噻唑並〔5,4-b〕吡啶-6-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氯乙醯胺之製備
步驟1：((6-溴噻唑並〔5,4-b〕吡啶-2-基)甲基)胺甲酸第三丁酯之製備
將氫氧化銨(2毫升)添加至四氫呋喃(10毫升)中的6-溴-2-(溴甲基)噻唑並〔5,4-b〕吡啶(800毫克，2.60毫莫耳)(Journal of Medicinal Chemistry,53(10),3927-3936；2010)之溶液中且在室溫下攪拌16小時。將反應濃縮，以水(5毫升)稀釋且使用乙酸乙酯(3×10毫升)萃取。將萃取物經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗製產物(650毫克)。m/z(CI)M+ 244。將boc酐添加至四氫呋喃(10毫升)及水性NaHCO3(2毫升)中的粗製胺 (350毫克，1.43毫莫耳)之溶液且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將有機溶液分離且將水層以乙酸乙酯(5毫升)萃取。將合併的有機溶液經Na2SO4乾燥且在真空下濃縮，得到標題化合物(400毫克)：1H NMR(400MHz,CDCl3)1.50(s,9H),4.74(d,2H),8.36(s,1H),8.62(s,1H)。m/z(CI)M+2 346。
步驟2：((6-(4-((1R,2S)-2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-氟-1-羥丙基)苯基)噻唑並〔5,4-b〕吡啶-2-基)甲基)胺甲酸第三丁酯之製備
將二甲基甲醯胺(2.5毫升)中的((6-溴噻唑並〔5,4-b〕吡啶-2-基)甲基)胺甲酸第三丁酯(156毫克，0.45毫莫耳)、2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(三甲基錫烷基)苯基)-丙-2-基)乙醯胺(200毫克，0.45毫莫耳)、參(2-呋喃基)膦(21毫克，0.090毫莫耳)與參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(41毫克，0.045毫莫耳)之混合物在氮氣下於65℃下加熱3小時。接著將混合物冷卻，以水(10毫升)稀釋且以乙酸乙酯(3×10毫升)萃取。將萃取物經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗製標題化合物。m/z(CI)M+1 543。將三氟乙酸(0.5毫升)添加至DCM(3毫升)中的粗製胺甲酸第三 丁酯(200毫克，0.452毫莫耳)之溶液中且在室溫下攪拌3小時。將反應以甲苯(10毫升)稀釋，在真空下濃縮，以飽和水性NaHCO3鹼化且使用乙酸乙酯(3×10毫升)萃取。將萃取物經Na2SO4乾燥，濃縮，將粗製化合物吸附在矽藻土上且在使用乙酸乙酯中的0至20%甲醇之矽膠管柱上純化，得到標題化合物(40毫克)。1HNMR(DMSO-d6)：4.17(m,2H),4.27(m,1.5H),4.43(m,0.5H),4.59(m,0.5H),4.70(m,0.5H),4.93(m,1H),6.01(m,1H),6.54(1H),7.50(d,2H),7.80(d,2H),8.51(m,1H),8.64(d,1H),8.87(d,1H),m/z(CI)M+H 443。
實例87：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(2-(甲基磺醯胺基甲基)噻唑並〔5,4-b〕吡啶-6-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺之製備
步驟1：N-((6-溴噻唑並〔5,4-b〕吡啶-2-基)甲基)-甲烷磺醯胺之製備
將甲烷磺醯氯(380毫克，3.28毫莫耳)緩慢添加至CH2Cl2(10毫升)中的(6-溴噻唑並〔5,4-b〕吡啶-2- 基)甲胺(800毫克，3.28毫莫耳)及吡啶(800毫克，9.85毫莫耳)之冷卻(冰水)溶液中，且在室溫下攪拌3小時。將反應混合物以水(2×10毫升)清洗，經Na2SO4乾燥且濃縮。將所獲得的粗製產物在使用0至5%甲醇/CH2Cl2之矽膠管柱上純化，得到標題化合物(800毫克)：m/z(CI)M+2 324。
步驟2：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(2-(甲基磺醯胺基甲基)噻唑並〔5,4-b〕吡啶-6-基)苯基)丙-2-基)-乙醯胺之製備
將二甲基甲醯胺(3毫升)中的N-((6-溴噻唑並〔5,4-b〕吡啶-2-基)甲基)甲烷磺醯胺(236毫克，0.732毫莫耳)、2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(三甲基錫烷基)苯基)丙-2-基)乙醯胺(300毫克，0.732毫莫耳)、參(2-呋喃基)膦(34毫克，0.146毫莫耳)與參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(68毫克，0.0732毫莫耳)之混合物在氮氣下於70℃下加熱5小時。接著將混合物冷卻，以水(10毫升)稀釋且以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取。將萃取物經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗製產物。將所獲得的產物以HPLC純化，得到標題化合物(90毫克)：1HNMR(DMSO-d6)：3.07(s, 3H),4.27-4.39(m,1.5H),4.40-4.48(m,0.5H),4.52-4.60(m,0.5H),4.64-4.71(m,2.5H)4.88-4.94(m,1H),6.22(t,1H),7.50(d,2H),7.83(d,2H),8.22-8.33(m,1H),8.62(bs,1H),8.85(d,1H),8.94(s,1H)。m/z(CI)M+H 489。
實例88：2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-(4-(6-((3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)苯基)-1-羥丙-2-基)乙醯胺之製備
依照實例20-步驟2和3之通用程序且未進行重大變化，但是使用3-氟四氫吖唉HCl鹽獲得標題化合物(5毫克)。m/z(CI)M+H 444。
實例89：N-((1R,2S)-1-(4-(6-((3-胺基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氯乙醯胺之製備
依照實例20-步驟2和3之通用程序且未進行重大變化，但是使用氮雜環丁烷-3-基胺甲酸第三丁酯獲得標題 化合物(24毫克)：m/z(CI)M+H 441。
實例90：2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(6-((3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺之製備
依照實例20-步驟2和3之通用程序且未進行重大變化，但是使用氮雜環丁烷-3-醇HCl鹽獲得標題化合物(15毫克)：m/z(CI)M+H 442。
實例91：2-氰基-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(6-(甲基磺醯胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺之製備
步驟1：3-((4S,5R)-4-(氟甲基)-5-(4-碘苯基)-2,2-二甲基噁唑啶-3-基)-3-側氧丙腈之製備
將三乙胺(2.12公克，21毫莫耳)添加至二甲基甲醯胺(21毫升)中的(4S,5R)-4-(氟甲基)-5-(4-碘苯基)-2,2-二甲基-噁唑啶(3.5公克，10.50毫莫耳)、2-氰基乙酸(1.34公克，15.8毫莫耳)與六氟磷酸O-(7- 氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(6.11公克，15.8毫莫耳)之混合物中，且在室溫下攪拌隔夜。將混合物分溶在乙酸乙酯與食鹽水之間。將有機溶液分離，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發，得到黃色殘餘物，將其在使用庚烷至純乙酸乙酯之矽膠管柱上純化，得到標題化合物(2.75公克)：1HNMR(DMSO-d6)：1.48(s,3H),1.53(s,3H),3.96-4.24(m,2H),4.47-4.84(m,3H),5.11(d,1H),7.31(d,2H),7.77(d,2H)。
步驟2：3-((4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(三甲基錫烷基)苯基)噁唑啶-3-基)-3-側氧丙腈之製備
將六甲基二錫(2.24公克，6.84毫莫耳)添加至二噁烷中的3-((4S,5R)-4-(氟甲基)-5-(4-碘苯基)-2,2-二甲基-噁唑啶-3-基)-3-側氧丙腈(2.57公克，6.39毫莫耳)之溶液中，且接著將混合物以氮氣沖洗。添加雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(90毫克，0.128毫莫耳)且接著將反應物料內容物在氮氣下加熱至80℃。在1.5小時之後，將反應冷卻，移除溶劑，將黑色油經由矽膠過濾(以乙酸乙酯溶析)且蒸發。將粗製化合物在使用庚烷中的0-100%乙酸乙酯之矽膠管柱上純化，得到標題化合物(2.48 公克)：1HNMR(DMSO-d6)：0,.7(s,9H),1.31(s,3H),1.33(s,3H),3.78-4.05(m,2H),4.30-4.60(m,3H),5.11(d,1H),7.31(d,2H),7.77(d,2H)。
步驟3：2-氰基-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(6-(甲基磺醯胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺之製備
將二甲基甲醯胺(3毫升)中的3-((4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(三甲基錫烷基)-苯基)噁唑啶-3-基)-3-側氧丙腈(150毫克，0.342毫莫耳)、N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)甲烷磺醯胺(90毫克，0.342毫莫耳)、參(2-呋喃基)膦(16毫克，0.068毫莫耳)與參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(32毫克，0.034毫莫耳)之混合物在氮氣下於70℃下加熱4小時。接著將混合物冷卻，以水(10毫升)稀釋且以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取。將萃取物經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗製產物。m/z(CI)M+H 461。將所獲得的產物溶解在CH2Cl2(3毫升)中且三氟乙酸(0.5毫升)在室溫下處理3小時。將反應以甲苯(10毫升)稀釋且濃縮成糖漿。將所獲得的粗製產物溶解在二甲基甲醯胺(2毫升)中且使用HPLC純化，得到標題產物(4毫克)：m/z (CI)M+H 421。
實例92：2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(3-(甲基磺醯胺基甲基)異噁唑-5-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺之製備
步驟1：(4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-((三甲基矽基)乙炔基)苯基)噁唑啶-3-羧酸第三丁酯之製備
將乙炔基三甲基矽烷(451毫克，4.6毫莫耳)、碘化銅(I)(88毫克，0.46毫莫耳，0.1當量)、雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(165毫克，0.23毫莫耳，0.05當 量)及哌啶(782毫克，9.2毫莫耳，2當量)添加至(4S,5R)-4-(氟甲基)-5-(4-碘苯基)-2,2-二甲基噁唑啶-3-羧酸第三丁酯(2.0公克，4.6毫莫耳)之甲苯(40毫升)溶液。將混合物在氮氛圍下於35℃下加熱6小時。將混合物經由矽藻土墊過濾。將矽藻土墊以乙酸乙酯(2×15毫升)清洗。將合併的有機過濾物在減壓下使用旋轉蒸發濃縮，得到粗製黏油。將油以快速管柱層析術純化(從100%己烷至15%EtOAc之梯度)，得到標題化合物(1.65公克)：m/z(CI)306(〔M+H〕+- Boc)。
步驟2：(4S,5R)-5-(4-乙炔基苯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-3-羧酸第三丁酯之製備
將氟化四正丁基銨(5毫升在四氫呋喃中的1M溶液，5毫莫耳)添加至已冷卻至-78℃(乾冰/丙酮)的(4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-((三甲基矽基)乙炔基)苯基)噁唑啶-3-羧酸第三丁酯(1.65公克，4.1毫莫耳)之THF(20毫升)溶液中。將反應在-78℃下攪拌1小時。將反應混合物以添加飽和水性氯化銨溶液(2毫升)中止(同時在-78℃下)。將反應混合物溫熱至室溫且以乙酸乙酯(50毫升)稀釋。將有機相以水(3×25毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥且以蒸發移除揮發物，得到標題產物(1.35公克)。
步驟3：5-(4-((4S,5R)-3-(第三丁氧基羰基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-5-基)苯基)異噁唑-3-羧酸乙酯之製備
將(E)-2-氯-2-(羥基亞胺基)-乙酸乙酯之二甲基甲醯胺溶液(12.5毫升，1.5公克，2.5當量)添加至(4S,5R)-5-(4-乙炔基苯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-3-羧酸第三丁酯(1.35公克，4.0毫莫耳)之乙酸乙酯(20毫升)溶液中。將碳酸氫鈉(3.5公克)添加至溶液中且容許在室溫下攪拌隔夜。將混合物過濾且以乙酸乙酯(100毫升)稀釋。在以水(4×25毫升)清洗之後，將有機相濃縮，得到粗製產物，將其在使用己烷中的乙酸乙酯梯度(0%至20%乙酸乙酯)之矽膠上純化，得到標題化合物(567毫克)：1H NMR(400MHz,CDCl3)1.43-1.56(m,14 H)1.62(s,3 H)1.74(br.s.,3 H)4.50(q,J=7.24Hz,3 H)5.20(d,J=7.33Hz,1 H)6.96(s,1 H)7.60(d,J=8.34Hz,2 H)7.86(d,J=8.59Hz,2 H),m/z(CI)449(〔M+H〕+。
步驟4：(4S,5R)-4-(氟甲基)-5-(4-(3-(羥基 甲基)異噁唑-5-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑啶-3-羧酸第三丁酯之製備
將硼氫化鈉(0.25公克，6.7毫莫耳)添加至5-(4-((4S,5R)-3-(第三丁氧基羰基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-5-基)苯基)異噁唑-3-羧酸乙酯(1.0公克，2.2毫莫耳)之冷卻(0℃)的THF(25毫升)溶液中，接著添加甲醇(緩慢添加3毫升)。將反應在0℃下攪拌30分鐘及在室溫下攪拌1小時。將過量的硼氫化鈉以添加飽和水性氯化銨(5毫升)中止。將反應混合物以乙酸乙酯(50毫升)及水(25毫升)稀釋。將層混合且容許分離。收集有機相，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到成為黏油的產物(4S,5R)-4-(氟甲基)-5-(4-(3-(羥基甲基)異噁唑-5-基)苯基)-2,2-二甲基-噁唑啶-3-羧酸第三丁酯(875毫克，96%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)1.52(s,9 H)1.59(s,3 H)1.74(br.s.,3 H)2.03-2.08(m,1 H)3.83-3.96(m,1 H)4.40-4.60(m,2 H)4.85(d,J=6.06Hz,2 H)5.19(d,J=7.58Hz,1 H)6.63(s,1 H)7.57(d,J=8.34Hz,2 H)7.82(d,J=8.34Hz,2 H)；m/z(CI)407(〔M+H〕+。
步驟5：(4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4- (3-((甲基磺醯氧基)甲基)異噁唑-5-基)苯基)噁唑啶-3-羧酸第三丁酯之製備
將(4S,5R)-4-(氟甲基)-5-(4-(3-(羥基甲基)異噁唑-5-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑啶-3-羧酸第三丁酯(876毫克，2.16毫莫耳)之二氯甲烷溶液(20毫升)冷卻至0℃且添加甲烷磺醯氯(250毫克，2.16毫莫耳)，接著添加二異丙基乙胺(278毫克，2.16毫莫耳)。將反應在0℃下攪拌1小時。將反應以二氯甲烷(20毫升)稀釋且水(2×10毫升)清洗。將有機相經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到標題化合物(987毫克)：m/z(CI)485(〔M+H〕+。
步驟6：(4S,5R)-5-(4-(3-(胺基甲基)異噁唑-5-基)苯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-3-羧酸第三丁酯之製備
將30%氫氧化銨水溶液(5毫升)添加至(4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(3-((甲基磺醯氧基) 甲基)異噁唑-5-基)苯基)噁唑啶-3-羧酸第三丁酯(1.0公克，2.1毫莫耳)之二噁烷(10毫升)溶液中。將混合物在35℃下攪拌12小時。將產物分溶在水(50毫升)與二氯甲烷(25毫升)之間。將有機相乾燥(硫酸鈉)且濃縮，得到標題化合物(685毫克)：m/z(CI)406(〔M+H〕+。
步驟7：(4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(3-(甲基磺醯胺基甲基)異噁唑-5-基)苯基)噁唑啶-3-羧酸第三丁酯之製備
將甲磺醯氯(83毫克，0.73毫莫耳)及二異丙基乙胺(94毫克，0.73毫莫耳)相繼添加至已冷卻至0℃之(4S,5R)-5-(4-(3-(胺基甲基)異噁唑-5-基)苯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-3-羧酸第三丁酯(270毫克，0.66毫莫耳)之二氯甲烷(10毫升)溶液中。將反應在0℃下攪拌30分鐘，接著以水(2毫升)中止。將中止之反應在室溫下攪拌30分鐘。將有機相經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到標題化合物(310毫克)：m/z(CI)484(〔M+H〕+。
步驟8：氯化(1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(3-(甲 基磺醯胺基甲基)異噁唑-5-基)苯基)丙-2-胺鎓之製備
將二噁烷中的4N HCl(4毫升)在室溫下添加至(4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(3-(甲基磺醯胺基-甲基)異噁唑-5-基)苯基)噁唑啶-3-羧酸第三丁酯(300毫克，0.62毫莫耳)中。接著將溶液冷卻至0℃且添加水(0.5毫升)。在10分鐘之後移除冰浴且將反應在室溫下攪拌1小時。以旋轉蒸發移除揮發物。使用乙腈進行數次蒸發循環，以確保完全移除水及過量HCl，得到標題化合物(234毫克)：m/z(CI)344(〔M+H〕+。
步驟9：2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(3-(甲基磺醯胺基甲基)異噁唑-5-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺之製備
將二異丙基乙胺(0.255公克，2毫莫耳)添加至氯化(1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(3-(甲基磺醯胺基甲基)異噁唑-5-基)苯基)丙-2-胺鎓(150毫克，0.40毫莫耳)之二甲基甲醯胺(3毫升)溶液。在反應混合物冷卻至0℃之後，添加二氯乙醯氯(62毫克，0.42毫莫 耳)。將反應在0℃下攪拌20分鐘，接著以添加水(1毫升)中止。將反應混合物濃縮至約2毫升體積且進行反相HPLC純化，得到標題化合物(95毫克)：1H NMR(400MHz,CDCl3)3.06(s,3 H)4.30-4.43(m,1 H)4.49(d,J=6.32Hz,2 H)4.56-4.67(m,2 H)4.93(m,br,1 H)5.19-5.24(m,1 H)5.87(s,1 H)6.61(s,1 H)7.03(d,J=9.09Hz,1 H)7.52(d,J=8.08Hz,2 H)7.79(d,J=8.59Hz,2 H)；m/z(CI)454,456,458(〔M+H〕+。
實例93：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(3-(甲基磺醯胺基甲基)異噁唑-5-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺之製備
如步驟9，實例92中所述製備，但是使用二氟乙醯氯。1H NMR(400MHz,CDCl3)3.06(s,3 H)4.35-4.75(m,6 H)4.93(m,br,1 H)5.20(d,1 H)5.87(t,1 H)6.61(s,1 H)7.52(d,2 H)7.79(d,2 H)；m/z(CI)422〔M+H〕+。
實例94：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(6-((RS)-1-(甲基磺醯胺基)乙基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺之製備
步驟1：N-(1-(5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氟乙醯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-5-基)苯基)吡啶-2-基)乙基)(RS)-甲烷磺醯胺之製備
依照實例11之通用程序且未進行重大變化，但是使用步驟1-實例11之產物及2,2-二氟-1-((4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基)噁唑啶-3-基)乙酮獲得標題化合物(919毫克)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.6-1.9(m,9H),2.8(s,3H),4.5-4.9(m,3H),5.2-5.3(m,1H),5.8-5.9(m,1H),6.15(t,1H),7.4(d,1H),7.55(d,2H),7.65(d,2H),7.9(d,1H),8.8(s,1H)。
步驟2：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(6-((RS)-1-(甲基磺醯胺基)乙基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺之製備
依照實例2，步驟2之通用程序及使用步驟1，實例 94之產物獲得標題化合物(782毫克)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.45(d,3H),2.8(s,3H),4.25-4.35(m,1.5H),4.4-4.5(m,0.5H),4.5-4.7(m,2H),4.9(m,1H),5.9(s,1H),6.2(t,1H),7.45(d,2H),7.55(d,1H),7.65-7.75(m,3H),8.1(d,1H),8.8(s,2H)。m/z(CI)446〔M+H〕。
實例95：N-((1R,2S)-1-(4-(6-((RS)-1-胺基乙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺之製備
步驟1：(1-(5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氟乙醯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-5-基)苯基)吡啶-2-基)乙基)胺甲酸第三丁酯之製備
依照實例22之通用程序且未進行重大變化，但是使用(1-(5-溴吡啶-2-基)乙基)胺甲酸第三丁酯(在先前之WO 2011/138751中所述)獲得標題化合物(910毫克)：m/z(CI)508〔M+H〕。
步驟2：N-((1R,2S)-1-(4-(6-((RS)-1-胺基 乙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺之製備
依照實例2，步驟2之通用程序及使用步驟1，實例95之產物獲得標題化合物(970毫克)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：1.3(d,3H),4.0-4.15(m,1H),4.25-4.4(m,1.5H),4.4-4.6(m,1H),4.65-4.75(m,0.5H),4.9(t,1H),5.9(d,1H),6.2(t,1H),7.45(d,2H),7.5-7.6(m,1H),7.70(d,2H),8.05(d,1H),8.80(d,2H)。m/z(CI)368〔M+H〕。
實例95之標題化合物的以下衍生物的可以本技藝中已知的方法製備：N-((1R,2S)-1-(4-(6-(1-胺基乙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氯乙醯胺；(1R,2S)-1-(4-(6-(1-胺基乙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸氫鈉；(1R,2S)-1-(4-(6-(1-胺基乙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸二氫鹽；(1R,2S)-1-(4-(6-(1-胺基乙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氟乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸氫鈉；及(1R,2S)-1-(4-(6-(1-胺基乙基)吡啶-3-基)苯 基)-2-(2,2-二氟乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸二氫鹽。此衍生物係如下文所述而製備：
實例95A
步驟1：(1-(5-溴吡啶-2-基)乙基)胺甲酸苯甲酯之製備
將六甲基二矽氮化鋰添加至-20℃下在THF(20毫升)中的商業上可取得之5-溴-吡啶-2-甲醛(2.00公克， 10.8毫莫耳)。在30分鐘之後，將混合物冷卻至-70℃且添加溴化甲基鎂(4.8毫升，14.5毫莫耳)。將混合物溫熱至室溫且以飽和水性氯化銨(15毫升)中止。將混合物分溶在水與乙酸乙酯之間。將有機層分離，以食鹽水清洗，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發，得到中間殘餘物(1.90公克)。將殘餘物溶解在CH2Cl2(40毫升)中且添加1.0M氫氧化鈉(24毫升，24毫莫耳)。將混合物冷卻至0℃且逐滴添加苯甲酸苯甲酯(1.69毫升，11.8毫莫耳)。在攪拌4小時之後，將有機相分離，以水(30毫升)及接著以食鹽水(20毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥且在減壓下移除溶劑，得到粗製產物，將其以20%乙酸乙酯/庚烷溶析之矽膠層析術純化，得到標題產物(1.17公克)：m/z：334.03。
步驟2：(1-(5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氟乙醯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-5-基)苯基)吡啶-2-基)乙基)胺甲酸苯甲酯之製備
將二噁烷中的實例22，步驟3之產物、(1-(5-溴吡啶-2-基)乙基)胺甲酸苯甲酯、在水中的2.0M碳酸鈉 (3.1毫升，6.2毫莫耳)之混合物以氮氣脫氣。添加與二氯甲烷之1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(ii)複合物(169毫克，0.21毫莫耳)且將混合物加熱至80℃隔夜。在冷卻至室溫之後，將反應混合物以水(25毫升)稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機相分離，經MgSO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗製材料使用從25%乙酸乙酯/庚烷至35%乙酸乙酯/庚烷溶析之矽膠層析術純化，得到標題產物(1.00公克)：m/z：541.22。
步驟3：(1-(5-(4-((1R,2S)-2-(2,2-二氟乙醯胺基)-3-氟-1-羥丙基)苯基)吡啶-2-基)乙基)胺甲酸苯甲酯之製備
將三氟乙酸(2.2毫升)添加至0℃下在CH2Cl2(39毫升)中的步驟2，實例95A之產物(1.05公克，1.94毫莫耳)中。在30分鐘之後，移除冰浴且將混合物在室溫下攪拌8小時。添加飽和NaHCO3(60毫升)且將混合物以CH2Cl2(40毫升)萃取。將合併的有機物經MgSO4乾燥，過濾且蒸發，得到標題產物(850毫克)：m/z：501.19。
步驟4：(1-(5-(4-((1R,2S)-1-((雙(苯甲氧基)-磷醯基)氧基)-2-(2,2-二氟乙醯胺基)-3-氟丙基)苯基)吡啶-2-基)乙基)胺甲酸苯甲酯之製備
將三氟乙酸(51.6微升)添加至0℃下在THF(4.4毫升，54毫莫耳)中的步驟3，實例95A之產物(0.168公克，0.335毫莫耳)及吡啶(54.2微升，0.67毫莫耳)中。在5分鐘之後，添加雙(苯甲氧基)(二異丙基胺基)膦(0.219毫升，0.586毫莫耳)。在容許溫熱至室溫之後，將混合物攪拌1小時。添加30%過氧化氫/水(30：70，60微升，0.586毫莫耳)。在1小時之後，添加硫酸氫鈉(4毫升)及添加水(10毫升)。將反應混合物以乙酸乙酯(2×15毫升)萃取。將合併的有機物經MgSO4乾燥，過濾且蒸發，得到粗製產物，將其以從25%乙酸乙酯/庚烷至純乙酸乙酯溶析之矽膠層析術純化，得到標題產物(241毫克)：m/z：761.25。
步驟5：(1R,2S)-1-(4-(6-(1-胺基乙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氟乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸二氫 鹽之製備
將鈀-碳(1：9，23毫克，0.022毫莫耳)添加至乙醇(5毫升)和水(1毫升)中的步驟4，實例95A之產物(235毫克，0.308毫莫耳)中。將混合物以氮氣抽空三次且在氫氣下攪拌5小時。將反應混合物經由4毫升solka flok墊過濾且以4毫升交替的乙醇及水沖洗液沖洗10次。在減壓下移除溶劑，得到粗製產物，將其溶解在水(5毫升)中且經由0.45um濾盤過濾，以水(2毫升)沖洗。將過濾物冷凍乾燥，得到標題產物(126毫克)：1H NMR δ 8.75(1H,s),8.07(1H,d),7.63(2H,d),7.52-7.48(4H,m),6.00(1H,t),5.42(1H,d),4.82(1H,dd),4.64-4.43(4H,m),1.62(3H,d)；m/z：447.12。
實例96：2,2-二氟-N-{(1S,2R)-1-氟甲基-2-羥基-2-〔4-(6-吡咯啶-2-基-吡啶-3-基)-苯基〕-乙基}-乙醯胺之製備
步驟1：2-(5-溴-吡啶-2-基)-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之製備
將CH2Cl2(20毫升)中的5-溴-2-吡咯啶-2-基-吡啶(611毫克，2.69毫莫耳)(在先前之WO200853319中所述)之溶液以二碳酸二-第三丁酯(881毫克，4.04毫莫耳)及三乙胺(0.562毫升，4.04毫莫耳)處理且在周圍溫度下攪拌16小時。將反應混合物以10%檸檬酸水溶液(25毫升)清洗。將有機相濃縮在矽膠(5公克)上且以管柱層析術純化(40公克矽膠，0-50%乙酸乙酯/庚烷)，以供給標題化合物(500毫克)：1H NMR(400MHz,CDCl3)1.23(s,5H),1.45(s,4H),1.82-2.09(m,3H),2.24-2.43(m,1H),3.47-3.74(m,2H),4.67-4.99(m,1H),7.05-7.14(m,1H),7.71-7.78(m,1H),8.59(dd,1H)。m/z M+H 327。
步驟2：2-(5-{4-〔(4S,5R)-3-(2,2-二氟-乙醯基)-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-5-基〕-苯基}-吡啶-2-基)-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之製備
將2-(5-溴-吡啶-2-基)-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(500毫克，1.53毫莫耳)、碳酸氫鈉水溶液(2M，6毫莫耳，3毫升)及〔1,1’雙(二苯膦基)二茂鐵〕二氯鈀(II)(57毫克，0.08毫莫耳)添加至甲苯(12毫升)與乙醇(9毫升)之混合物中的2,2-二氟-1-{(4S,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-〔4-(4,4,5,5-四甲基-〔1,3,2〕二氧硼戊環-2-基)-苯基〕-噁唑啶-3-基}-乙酮(634毫克，1.53毫莫耳)之溶液中。將攪拌之反應混合物在氮氣毯下於80℃下加熱1小時。將反應物濃縮成其體積的1/3且分溶在乙酸乙酯(25毫升)與水(25毫升)之將。將有機相以飽和食鹽水(25毫升)清洗且濃縮在矽膠(3公克)上。以管柱層析術純化(40公克矽膠，0-100%乙酸乙酯/庚烷)，以供給標題化合物(500毫克)：1H NMR(400MHz,CDCl3)1.25(s,5H)1.48(s,4H),1.64(s,3H),1.70(s,3H),1.85-1.98(m,2H),1.99-2.1(1H),2.3-2.48(m,1H),3.5-3.74(m,2H),4.54-5.1(m,4H),5.23-5.33(m,1H),6.13(t,1H),.7.23-7.31(m,1H)7.5-7.57(m,2H),7.57-7.67(m,2H),7.78-7.87(m,1H),8.77(s,1H)。m/z M+H 534.2。
步驟3：2,2-二氟-N-{(1S,2R)-1-氟甲基-2-羥基-2-〔4-(6-吡咯啶-2-基-吡啶-3-基)-苯基〕-乙基}-乙醯胺
將三氟乙酸(3毫升)及水(100微升)添加至冷卻至0℃之2-(5-{4-〔(4S,5R)-3-(2,2-二氟-乙醯基)-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-5-基〕-苯基}-吡啶-2-基)-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(500毫克，0.94毫莫耳)及CH2Cl2(20毫升)之攪拌溶液中。容許反應溫熱至周圍溫度且再攪拌2小時。添加甲苯(20毫升)且將反應混合物在真空下濃縮，得到粗製產物。以製備性HPLC純化得到標題化合物(217毫克)：1H NMR(400MHz,CDCl3),1.88-2.06(m,3H),2.38-2.48(m,1H),3.22-3.40(m,3H),4.25-4.37(m,1.5H),4.4-4.47(m,0.5H),4.52-4.59(m,0.5H),4.63-4.70(m,0.5H),4.71-4.78(m,1H),4.86-4.94(m,1H),5.89-6.01(m,1H),6.20(t,1H),7.43-7.53(m,2H),7.58-7.63(1H,m),7.71-7.77(m,2H),8.15-8.24(m,1H),8.82-8.88(m,1H),8.9-8.94(m,1H)。m/z M+H 394。
實例96之標題化合物的以下衍生物可以本技藝中已知的方法製備： (1R,2S)-2-(2,2-二氟乙醯胺基)-3-氟-1-(4-(6-(吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)苯基)丙基磷酸二氫鹽。
實例97：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(6-(嗎啉-3-基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺之製備
步驟1：3-(5-溴吡啶-2-基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯之製備
將10% K2CO3水溶液(11.1毫升，7.78莫耳，4當量)添加至1,4-二噁烷(10毫升，0.2M)中的商業上可取得之3-(5-溴吡啶-2-基)-嗎啉二鹽酸鹽(615毫克，1.95毫莫耳)之攪拌懸浮液中。添加二碳酸二-第三丁酯(637毫克，2.92毫莫耳，1.5當量)且容許在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物再留置3小時，然後以水稀釋且以DCM(50毫升)萃取。將有機層分離且濃縮，得到淺黃色油(580毫克，87%)。m/z(CI)343〔M+H〕。
步驟2：3-(5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氟乙醯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-5-基)苯基)吡啶-2-基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯之製備
依照實例22，步驟1之通用程序且未進行重大的改變，但是使用3-(5-溴吡啶-2-基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯獲得標題化合物(510毫克)：m/z(CI)550〔M+H〕。
步驟3：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(6-(嗎啉-3-基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙醯胺之製備
依照實例2，步驟2之通用程序且未進行重大的改變，但是使用步驟2，實例97之產物獲得標題化合物(251毫克)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.95(d,2H),3.35(d,2H),3.4-3.6(m,1H),3.8(d,1H),4.0(dd,1H),4.05(dd,1H),4.25-4.4(m,1.5H),4.4-4.5(t,0.5H),4.5-4.6(m,0.5H),4.6-4.7(m,0.5H),4.9(t,1H),5.9(d,1H),6.2(t,1H),7.45(d,2H), 7.55(d,1H),7.65(d,2H),8.1(dd,1H),8.8-8.9(m,2H)。m/z(CI)410〔M+H〕。
實例98：N-((1R,2S)-1-(4-(6-(1-胺基-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺之製備
步驟1：1-((4S,5R)-5-(4-(6-(1-胺基-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基)苯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-3-基)-2,2-二氟乙酮之製備
將2,2-二氟-1-((4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基)噁唑啶-3-基)乙酮(300毫克，0.73毫莫耳)、1-(5-溴吡啶-2-基)-2-甲氧基乙胺(168毫克，0.73毫莫耳)、1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(53毫克，0.07毫莫耳)及碳酸氫鈉(2毫升，2.0M(水)，4毫莫耳)相繼添加至甲苯/乙醇(分別為8毫升：6毫升)之溶液中。將反應在氮氛圍下以攪拌加熱2小時。將深紅色反應混合物在低壓下使用旋轉蒸發濃縮至乾燥。將殘餘材料使用乙醇(2×20毫升)漿化。每次傾析出乙醇。將傾析之 溶液合併且在低壓下使用旋轉蒸發濃縮，以提供粗製產物。將粗製產物：1-((4S,5R)-5-(4-(6-(1-胺基-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基)苯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-3-基)-2,2-二氟乙酮(1：1之鏡像異構物混合物)直接用於下一步驟中。
步驟2：N-((1R,2S)-1-(4-(6-(1-胺基-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺之製備
將分別以7：3之CH2Cl2/三氟乙酸之溶液(總體積10毫升)添加至純1-((4S,5R)-5-(4-(6-(1-胺基-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基)苯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-3-基)-2,2-二氟乙酮中。將水(0.2毫升)添加至反應混合物中。將溶液在室溫下攪拌2小時。在低壓下使用旋轉蒸發移除揮發物，得到粗製產物，將其以反相HPLC純化(具有0.1%TFA之水/乙腈)，在凍乾之後得到N-((1R,2S)-1-(4-(6-(1-胺基-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺之TFA鹽(17毫克)：(m/z(CI)398〔M+H〕+。
實例99：N-〔(1S,2R)-2-{4-〔6-(1-胺基乙基)吡啶-3-基〕苯基}-1-(氟甲基)-2-羥乙基〕-2,2-二氯乙醯胺之製備
依照實例22及實例2之通用程序且未進行重大變化，但是使用〔1-(5-溴吡啶-2-基)乙基〕胺甲酸第三丁酯獲得標題化合物(140毫克)：1H NMR(300MHz,DMSOd-6)δ 1.31(d,3H),2.16(s,br,2H),4.02(q,1H),4.20-4.28(m,1.5H),4.41-4.46(m,0.5H),4.54-4.57(m,0.5H),4.69-4.72(m,0.5H),4.72-4.91(m,1H),6.00(d,1H),6.53(s,1H),7.46(d,2H),7.54(d,1H),7.67(d,2H),8.00-8.03(dd,1H),8.65(d,1H),8.77(m,1H)。MS(ESI+)m/z 400.1/402.0〔M+H〕。
實例100：N-〔(1S,2R)-2-{4-〔6-(1-胺基環丙基)吡啶-3-基〕苯基}-1-(氟甲基)-2-羥乙基〕-2,2-二氯乙醯胺之製備
依照實例22及實例2之通用程序且未進行重大變化，但是使用〔1-(5-溴吡啶-2-基)乙基〕胺甲酸第三丁酯獲得標題化合物(60毫克)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.99(m,2H),1.25(m,2H),4.25(m,1.5H),4.41(m,0.5H),4.58(m,0.5H),4.70(m,0.5H),4.90(m,1H),6.00(d,1H),6.54(s,1H),7.45(d,2H),7.65(d,2H),7.81(d,1H),8.01(d,1H),8.67(bd,1H),8.71(m,1H)。MS(ESI+)m/z 412〔M+H〕。
實例101：溴化4-({(1R,2S)-2-〔(二氟乙醯基)胺基〕-3-氟-1-〔4-(6-{〔(甲基磺醯基)胺基〕甲基}吡啶-3-基)苯基〕丙基}氧基)-N,N,N-三甲基-4-側氧丁-1-胺鎓之製備
步驟1：4-溴丁酸(1R,2S)-2-〔(二氟乙醯基)胺基〕-3-氟-1-〔4-(6-{〔(甲基磺醯基)胺基〕甲基}吡啶-3-基)苯基〕丙酯之製備
將4-溴丁醯氯(29.6微升，0.255毫莫耳)逐滴添加至室溫下在N,N-二甲基甲醯胺(1.00毫升)中的2,2-二氟-N-{(1S,2R)-1-(氟甲基)-2-羥基-2-〔4-(6- {〔(甲基磺醯基)胺基〕甲基}吡啶-3-基)苯基〕乙基}乙醯胺(100.0毫克，0.232毫莫耳)、N,N-二異丙基乙胺(48.4微升，0.278毫莫耳)及4-二甲基胺基吡啶(11.3毫克，0.093毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應混合物攪拌1小時，然後濃縮。將殘餘物以0-100%乙酸乙酯溶析之combiFlash純化(4公克管柱)，得到成為黃色泡沫的標題化合物(80.0毫克，59%)。MS(ESI+)m/z 581.7〔M+H〕。
步驟2：溴化4-({(1R,2S)-2-〔(二氟乙醯基)胺基〕-3-氟-1-〔4-(6-{〔(甲基磺醯基)胺基〕甲基}吡啶-3-基)苯基〕丙基}氧基)-N,N,N-三甲基-4-側氧丁-1-胺鎓之製備
在密封之試管中，將乙醇中的4.2M三甲胺(1.42毫升，5.98毫莫耳)添加至室溫下在四氫呋喃(11.0毫升)中的4-溴丁酸(1R,2S)-2-〔(二氟乙醯基)胺基〕-3-氟-1-〔4-(6-{〔(甲基磺醯基)胺基〕甲基}吡啶-3-基)苯基〕丙酯(步驟1，570.0毫克，0.982毫莫耳)之攪拌溶液中，且將反應混合物在50℃下加熱隔夜。在攪拌隔夜 之後，將反應混合物濃縮且將殘餘物溶解在水中。將水層以二氯甲烷(3x)萃取，以移除所有雜質。接著將水層經隔夜凍乾，以供給標題化合物(375毫克)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.94-1.97(m,2H),2.73-2.77(t,2H),3.05(s,9H),3.23-3.31(m,2H),3.48(s,3H),4.27-4.33(m,1.5H),4.43-4.53(m,1H),4.67-4.71(m,0.5H),4.89-4.91(m,1H),5.13(s,2H),5.91(d,1H),6.20(t,1H),7.45-7.48(m,3H),7.71(d,2H),8.10-8.14(dd,1H),8.82(d,1H),8.86(d,1H)。MS(ESI+)m/z 559.1〔M〕。
實例102：2,2-二氯-N-{(1S,2R)-1-(氟甲基)-2-羥基-2-〔4-(6-吡咯啶-2-基吡啶-3-基)苯基〕乙基}乙醯胺之製備
依照實例96之通用程序，但是使用2-(5-溴吡啶-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯獲得標題化合物(380毫克)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.66-1.79(m,3H),2.12-2.18(m,1H),2.86-2.92(m,1H),3.00-3.05(m,1H),3.32(s,br,1H),4.17-4.28(m,2.5H),4.42-4.44(m,0.5H),4.54-4.57(m,0.5H),4.69-4.74 (m,0.5H),4.89-4.91(m,1H),6.00(d,1H),6.53(s,1H),7.46(d,2H),7.54(d,1H),7.67(d,2H),7.99-8.02(dd,1H),8.65(d,1H),8.77(d,1H)。MS(ESI+)m/z 426.0,428.0(M+H)。
實例102之標題化合物的以下衍生物可以本技藝中已知的方法製備： (1R,2S)-2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-氟-1-(4-(6-(吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)苯基)丙基磷酸二氫鹽。
實例103：N-{(1S,2R)-2-〔4-(2-胺基甲基-嘧啶-5-基)-苯基〕-1-氟甲基-2-羥基-乙基}-2,2-二氟-乙醯胺三氟乙酸鹽之製備
步驟1：(5-氯-嘧啶-2-基甲基)-胺甲酸第三丁酯之製備
將三乙胺(0.153毫升，1.064毫莫耳)在室溫下添加至CH2Cl2(2毫升)中的C-(5-氯-嘧啶-2-基)-甲胺 (0.1公克，0.532毫莫耳)之攪拌溶液中，接著添加二碳酸二-第三丁酯(0.134毫升，84.50毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將溶劑蒸發且將粗製材料以CH2Cl2中的12%甲醇溶析之combi-flash純化，以供給標題化合物(0.1公克)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.37(s,9H),4.27(d,6.16Hz,2H),7.33(t,J1=5.92Hz,1H),8.94(s,2H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=288.2。
步驟2：(5-{4-〔(4S,5R)-3-(2,2-二氟-乙醯基)-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-5-基〕-苯基}-嘧啶-2-基甲基)-胺甲酸第三丁酯之製備
將K2CO3(0.287公克，2.083毫莫耳)在室溫下添加至異丙醇：水(2：1，6毫升)中的2,2-二氟-1-{(4S,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-〔4-(4,4,5,5-四甲基-〔1,3,2〕二氧硼戊環-2-基)-苯基〕-噁唑啶-3-基}-乙酮(0.286公克，0.694毫莫耳)及(5-氯-嘧啶-2-基甲基)-胺甲酸第三丁酯(0.2公克，0.694毫莫耳)之攪拌溶液中。將所得反應混合物以氮氣脫氣20分鐘，接著添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.028公克，0.035毫莫耳)。將所 得反應混合物在微波中加熱至140℃經20分鐘。在真空中蒸發溶劑，將粗製材料使用水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮且以使用己烷中的75%乙酸乙酯溶析之Combi-flash管柱層析術純化，以供給標題化合物(0.125公克)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.40(s,9H),1.52(s,3H),1.60(s,3H),4.36(d,J=6.16Hz,2H),4.54-4.58(m,0.5H),4.66-4.73(m,1H),4.82-4.85(m,0.5H),4.91-4.95(m,1H),5.28(d,J=3.52Hz,1H),6.64(t,J=52.44Hz,1H),7.32(t,J=6.04Hz,1H),7.62(d,J=8.04Hz,2H),7.86(d,J=8.04Hz,2H),9.10(s,2H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=495。
步驟3：N-{(1S,2R)-2-〔4-(2-胺基甲基-嘧啶-5-基)-苯基〕-1-氟甲基-2-羥基-乙基}-2,2-二氟-乙醯胺三氟乙酸鹽之製備
將三氟乙酸(1.0毫升)在室溫下添加至CH2Cl2(10毫升)中的(5-{4-〔(4S,5R)-3-(2,2-二氟-乙醯基)-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-5-基〕-苯基}-嘧啶-2-基甲基)-胺甲酸第三丁酯(0.125公克，0.253毫莫耳)之攪拌溶液中。容許所得反應混合物在室溫下攪拌5小時。在 真空中蒸發溶劑且將粗製材料以CH2Cl2汽提，接著以二乙醚清洗且在凍乾機中乾燥，以供給標題化合物(0.1公克)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：.4.31-4.33(m,1.5H),4.36(d,J=8.84Hz,2H),4.42-4.46(m,0.5H),4.56-4.57(m,0.5H),4.66-4.70(m,0.5H),4.92(t,J=3.76Hz,1H),5.98(d,J=4.6Hz,1H),6.20(t,J=53.72Hz,1H),7.52(d,J=8.24Hz,2H),7.84(d,J=8.24Hz,2H),8.36(bs,2H),7.86(d,J=8.84Hz,1H),9.24(s,2H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=354.9。
實例104：N-((1S,2R)-2-{4-〔6-(1-胺基-2-氰基-乙基)-吡啶-3-基〕-苯基}-1-氟甲基-2-羥基-乙基)-2,2-二氟-乙醯胺之製備
步驟1：2-甲基-丙烷-2-亞磺酸5-溴-吡啶-2-基亞甲醯胺之製備
將CuSO4(5.589公克，21.505毫莫耳)在室溫下添加至CH2Cl2(20毫升)中的5-溴-吡啶-2-甲醛(2.0公克，10.753毫莫耳)及2-甲基-丙烷-2-亞磺酸醯胺(2.602公克，21.505毫莫耳)之攪拌溶液中。將所得反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物經由矽藻土過濾。以水稀釋且以CH2Cl2萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發溶劑且以使用己烷中的5%乙酸乙酯之combi-flash層析術純化，以供給標題化合物(2.5公克)：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.19(s,9H),8.03(d,J=8.52Hz,1H),8.25-8.27(dd,J=2.32Hz,J=8.32Hz,1H),8.44(s,1H),8.90(d,J=1.84Hz,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=291.1。
步驟2：2-甲基-丙烷-2-亞磺酸〔1-(5-溴-吡啶-2-基)-2-氰基-乙基〕-醯胺之製備
將正丁基鋰(0.222公克，3.472毫莫耳)在-78℃下添加至無水四氫呋喃(10毫升)中的乙腈(0.142公克， 3.472毫莫耳)之溶液中且在相同的溫度下攪拌30分鐘，接著逐滴添加在無水四氫呋喃(10毫升)中的2-甲基-丙烷-2-亞磺酸5-溴-吡啶-2-基亞甲醯胺(0.5公克，1.736毫莫耳)之溶液且將反應在-78℃下攪拌1小時。將反應混合物以氯化銨水溶液稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發溶劑且以使用己烷中的80%乙酸乙酯之combi-flash層析術純化，以供給標題化合物(0.25公克)：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.17(s,9H),2.93-2.99(m,1H),3.11-3.16(m,1H),,4.72-4.78(m,1H),6.09(d,J=9.24,1H),7.64(d,J=8.44Hz,1H),8.12-8.14(dd,J1=2.36Hz,J2=8.4Hz,1H),8.674(d,2.24Hz,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=330.0。
步驟3：2-甲基-丙烷-2-亞磺酸〔2-氰基-1-(5-{4-〔(4S,5R)-3-(2,2-二氟-乙醯基)-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-5-基〕-苯基}-吡啶-2-基)-乙基〕-醯胺之製備
將Na2CO3(0.16公克，1.515毫莫耳)在室溫下添加至甲苯：乙醇：水(10：10：10毫升)中的2,2-二氟-1-{(4S,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-〔4-(4,4,5,5-四甲基-〔1,3,2〕二氧硼戊環-2-基)-苯基〕-噁唑啶-3-基}-乙酮 (0.312公克，0.758毫莫耳)及2-甲基-丙烷-2-亞磺酸〔1-(5-溴-吡啶-2-基)-2-氰基-乙基〕-醯胺(0.25公克，0.758毫莫耳)之攪拌溶液中。將所得反應混合物以氮氣脫氣15分鐘，接著添加Pd(PPh3)4(0.087公克，0.076毫莫耳)。將所得反應混合物加熱至80℃經3小時。在真空中蒸發溶劑，接著以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發溶劑且以使用己烷中的50%乙酸乙酯之combi-flash層析術純化，以供給標題化合物(0.21公克)：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.19(s,9H),1.53(s,3H),1.60(S,3H),2.98-3.04(m,1H),3.17-3.22(m,1H),4.54-4.58(m,0.5H),4.66-4.70(m,1H),4.78-4.84(m,1.5H),4.89-4.95(m,1H),5.26-5.27(m,1H),6.12(d,J=9Hz,1H),6.64(t,J=52.4Hz,1H),7.53-7.64(m,2H),7.76(d,J=8.2Hz,1H),7.82(d,J=8.12Hz,2H),8.89(d,J=1.84Hz,1H),8.86(d,J=2.08Hz,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=537.2。
步驟4：N-((1S,2R)-2-{4-〔6-(1-胺基-2-氰基-乙基)-吡啶-3-基〕-苯基}-1-氟甲基-2-羥基-乙基)-2,2-二氟-乙醯胺之製備
將二噁烷中的HCl(2.0毫升)在0℃下添加至乙酸乙酯(2毫升)中的2-甲基-丙烷-2-亞磺酸〔2-氰基-1-(5-{4-〔(4S,5R)-3-(2,2-二氟-乙醯基)-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-5-基〕-苯基}-吡啶-2-基)-乙基〕-醯胺(0.21公克，0.392毫莫耳)之溶液中。將所得反應混合物在室溫下攪拌3小時。在真空中蒸發溶劑，得到粗製殘餘物，以氨水溶液稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮且以使用CH2Cl2中的7-8%甲醇之combi-flash層析術純化，以供給標題化合物(0.032公克)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.85-2.99(m,2H),4.24-4.35(m,2.5H),4.40-4.44(m,0.5H),4.54-4.55(m,0.5H),4.64-4.67(m,0.5H),4.87-4.88(m,2H),5.92(d,J=4.44Hz,1H),6.20(t,J=53.8Hz,1H),7.46(d,J=8.16Hz,2H),7.62(d,J=8.16Hz,1H),7.71(d,J=8.22Hz,2H),8.09-8.12(dd,J1=2.32Hz,J2=8.2Hz,1H),8.84-8.87(m,2H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=393.0。
實例105：N-{(1S,2R)-2-〔4-(6-胺基甲基-嗒-3-基)-苯基〕-1-氟甲基-2-羥基-乙基}-2,2-二氟-乙醯胺三氟乙酸鹽之製備
步驟1：(6-氯-嗒-3-基甲基)-胺甲酸第三丁酯之製備
將三乙胺(0.08毫升，0.557毫莫耳)在室溫下添加至乙腈(2毫升)中的C-(6-氯-嗒-3-基)-甲胺鹽酸鹽(0.05公克，0.279毫莫耳)之攪拌溶液中，接著添加二碳酸二-第三丁酯(0.076毫升，0.334毫莫耳)。將反應混合物加熱至60℃經2小時。將溶劑蒸發且將粗製材料以CH2Cl2中的14%甲醇溶析之combi-flash純化，以供給標題化合物(0.025公克：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1.39(s,9H),4.40(d,6.08Hz,2H),7.59(m,1H),7.62(d,J=9.04Hz,1H),7.89(d,J=8.88Hz,2H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=244.2。
步驟2：(6-{4-〔(4S,5R)-3-(2,2-二氟-乙醯基)- 4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-5-基〕-苯基}-嗒-3-基甲基)-胺甲酸第三丁酯之製備
將Na2CO3(0.436公克，4.115毫莫耳)在室溫下添加至甲苯：乙醇：水(20：10：5毫升)中的2,2-二氟-1-{(4S,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-〔4-(4,4,5,5-四甲基-〔1,3,2〕二氧硼戊環-2-基)-苯基〕-噁唑啶-3-基}-乙酮(0.849公克，2.058毫莫耳)及(6-氯-嗒-3-基甲基)-胺甲酸第三丁酯(0.5公克，2.058毫莫耳)之攪拌溶液中。將所得反應混合物以氮氣脫氣20分鐘，接著添加Pd(PPh3)4(0.237公克，0.206毫莫耳)。將所得反應混合物加熱至80℃經16小時。在真空中蒸發溶劑，將粗製材料使用水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮且使用以DCM中的20%MeOH溶析之Combi-flash純化，以供給標題化合物(0.250公克)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1.40(s,9H),1.53(s,3H),1.61(s,3H),3.94(s,1H),4.47(d,J=6.08Hz,2H),4.58-4.59(m,0.5H),4.70-4.71(m,1H),4.83-4.84(m,0.5H),4.94-4.97(m,1H),5.30(d,J=3.32Hz,1H),6.65(t,J=52.32Hz,1H),7.61-7.67(m,4H),8.18(d,J=8.12Hz,2H),8.24(d,J=8.84Hz,1H)。LC-MS (m/z)：〔M+H〕=495.2。
步驟3：N-{(1S,2R)-2-〔4-(6-胺基甲基-嗒-3-基)-苯基〕-1-氟甲基-2-羥基-乙基}-2,2-二氟-乙醯胺三氟乙酸鹽之製備
經三氟乙酸(1.5毫升)在室溫下添加至CH2Cl2(10毫升)中的(6-{4-〔(4S,5R)-3-(2,2-二氟-乙醯基)-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-5-基〕-苯基}-嗒-3-基甲基)-胺甲酸第三丁酯(0.25公克，0.506毫莫耳)之攪拌溶液中。容許所得反應混合物在室溫下攪拌5小時。在真空中蒸發溶劑且將粗製材料以CH2Cl2汽提，接著以正戊烷及二乙醚清洗且乾燥，以供給標題化合物(0.181公克)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)4.32-4.39(m,1.5H),4.46(m,2.5H),4.55-4.58(m,0.5H),4.68-4.71(m,0.5H),4.94(bs,1H),5.99(bs,1H),6.19(t,J=53.76Hz,1H),7.54(d,J=8.28Hz,2H),7.85(d,J=8.92Hz,1H),8.13(d,J=8.32Hz,2H),8.36(d,J=10Hz,1H),8.51(bs,2H),8.87(d,J=8.72Hz,1H)。LC-MS(m/z)：〔M+H〕=355。
實例106：N-((1R,2S)-1-(4-(6-((S)-1-胺 基-2-羥基乙基)-吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺之製備
步驟1：(S)-1-(5-溴吡啶-2-基)-2-羥基乙基胺甲酸第三丁酯之製備
將CH2Cl2(10毫升)中的(S)-2-胺基-2-(5-溴吡啶-2-基)乙醇(250毫克，0.99)之溶液以二碳酸二-第三丁酯(237毫克，1.08毫莫耳)及三乙胺(0.275毫升，1.97毫莫耳)處理，且在周圍溫度下攪拌16小時。將反應混合物以10%檸檬酸水溶液(25毫升)清洗。將有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，以供給標題化合物(262毫克)：m/z M+H 317。滯留時間2.50分鐘。
步驟2：(S)-1-(5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氟乙醯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-5-基)苯基)吡啶-2-基)-2-羥基-乙基胺甲酸第三丁酯之製備
將(S)-1-(5-溴吡啶-2-基)-2-羥基乙基胺甲酸第三丁酯(260毫克，0.82毫莫耳)、碳酸氫鈉水溶液(2M，3.28毫莫耳，1.64毫升)及〔1,1’雙(二苯膦基)二茂鐵〕二氯鈀(II)(30毫克，0.04毫莫耳)添加至甲苯(5毫升)與乙醇(3毫升)之混合物中的2,2-二氟-1-{(4S,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-〔4-(4,4,5,5-四甲基-〔1,3,2〕二氧硼戊環-2-基)-苯基〕-噁唑啶-3-基}-乙酮(339毫克，0.820毫莫耳)之溶液中。將攪拌之反應混合物在氮氣毯下於80℃下加熱1小時。將反應濃縮至乾燥且分溶在二氯甲烷(25毫升)與水(25毫升)之間。將有機相以飽和食鹽水(25毫升)清洗且濃縮在矽膠(1公克)上。以管柱層析術純化(12公克矽膠，0-100%乙酸乙酯/庚烷，16cvs)，以供給標題化合物(260毫克)：m/z M+H 524.2。滯留時間2.73分鐘。
步驟3：N-((1R,2S)-1-(4-(6-((S)-1-胺基-2-羥基乙基)-吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺之製備
將三氟乙酸(2.5毫升)及水(50微升)添加至冷卻至0℃之(S)-1-(5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氟乙醯 基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-5-基)苯基)吡啶-2-基)-2-羥基-乙基胺甲酸第三丁酯(260毫克，0.49毫莫耳)及二氯甲烷(25毫升)之攪拌溶液中。容許反應溫熱至周圍溫度且再攪拌1小時。添加甲苯(20毫升)且將反應混合物在真空下濃縮，得到成為雙三氟乙酸鹽之粗製產物。400毫克。m/z M+H 384.1。滯留時間1.69分鐘。
實例107：N-((1R,2S)-1-(4-(6-(2-胺基-1-羥丙-2-基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺之製備
步驟1：2-(5-溴吡啶-2-基)-1-羥丙-2-基胺甲酸第三丁酯之製備
將DCM(10毫升)中的2-胺基-2-(5-溴吡啶-2-基)丙-1-醇(264毫克，0.99毫莫耳)之溶液以二碳酸二-第三丁酯(237毫克，1.08毫莫耳)及三乙胺(0.275毫升，1.97)處理且在周圍溫度下攪拌16小時。將反應混合物以10%檸檬酸水溶液(25毫升)清洗。將有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，以供給標題化合物(165毫克)：m/z M+H 332.1。滯留時間2.61分鐘。
步驟2：2-(5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氟乙醯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-5-基)苯基)吡啶-2-基)-1-羥丙-2-基胺甲酸第三丁酯之製備
將2-(5-溴吡啶-2-基)-1-羥丙-2-基胺甲酸第三丁酯(160毫克，0.48毫莫耳)、碳酸氫鈉水溶液(2M，2毫莫耳，1毫升)及〔1,1’雙(二苯膦基)二茂鐵〕二氯鈀(II)(18毫克，0.024毫莫耳)添加至甲苯(3毫升)與乙醇(2毫升)之混合物中的2,2-二氟-1-{(4S,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-〔4-(4,4,5,5-四甲基-〔1,3,2〕二氧硼戊環-2-基)-苯基〕-噁唑啶-3-基}-乙酮(200毫克，0.48毫莫耳)之溶液中。將攪拌之反應混合物在氮氣毯下於80℃下加熱1小時。將反應濃縮至乾燥且分溶在二氯甲烷(25毫升)與水(25毫升)之間。將有機相以飽和食鹽水(25毫升)清洗且濃縮在矽膠(1公克)上。以管柱層析術純化(12公克矽膠，0-100%乙酸乙酯/庚烷，16cvs)，以供給標題化合物(62毫克)：m/z M+H 538.2。滯留時間2.75分鐘。
步驟3：N-((1R,2S)-1-(4-(6-(2-胺基-1-羥丙-2-基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺之製備
將三氟乙酸(1毫升)及水(20微升)添加至冷卻至0℃之2-(5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氟乙醯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-5-基)苯基)吡啶-2-基)-1-羥丙-2-基胺甲酸第三丁酯(62毫克，0.11毫莫耳)及二氯甲烷(10毫升)之攪拌溶液中。容許反應溫熱至周圍溫度且再攪拌1小時。添加甲苯(10毫升)且將反應混合物在真空下濃縮，得到成為雙-三氟乙酸鹽之粗製產物。100毫克。m/z M+H 398.1。滯留時間1.83分鐘。
實例108：N-((1R,2S)-1-(4-(2-(1-胺基乙基)噻唑-5-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氯乙醯胺之製備
步驟1：1-(5-溴噻唑-2-基)乙基胺甲酸第三丁酯之製備
依照在先前之WO2011053542中所述程序(p 47- 49)，但是使用消旋性2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺獲得標題化合物(2.06公克)：m/z(CI)M+H 311+313。
依照實例21-步驟2之通用程序且未進行重大變化，但是使用1-(5-溴噻唑-2-基)乙基胺甲酸第三丁酯獲得標題化合物(1030毫克)：m/z(CI)546〔M+H〕。
步驟3：N-((1R,2S)-1-(4-(2-(1-胺基乙基)噻唑-5-基)-苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氯乙醯胺之製備
依照實例2-步驟2之通用程序且未進行重大變化，但是使用1-(5-(4-((4S,5R)-3-(2,2-二氯乙醯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-5-基)苯基)噻唑-2-基)乙基胺甲酸第三丁酯獲得標題化合物(55毫克)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.42(d,3H),3.75(m,2H),4.15-4.35(m,2.5H),4.39-4.43(m,0.5H), 4.55-4.59(m,0.5H),4.67-4.70(m,0.5H),4.87(t,1H),5.98(d,1H),6.51(s,1H),7.40(d,2H),7.58(d,2H),8.06(s,1H),8.59(d,1H)；m/z(CI)406〔M+H〕。
實例109：2,2-二氟-N-〔(1S,2R)-1-氟甲基-2-羥基-2-(4-{6〔(1-甲基-1H-咪唑-2-基胺基)-甲基〕-吡啶-3-基}-苯基)-乙基〕-乙醯胺之製備
步驟1：2,2-二氟-1-{(4S,5R)-4-氟甲基-5-〔4-(6-羥甲基-吡啶-3-基)-苯基〕-2,2-二甲基-噁唑啶-3-基}-乙酮之製備
將(5-溴-吡啶-2-基)-甲醇(91毫克，0.48毫莫耳)、碳酸氫鈉水溶液(1.94毫莫耳，2M，1毫升)及〔1,1’雙(二苯膦基)二茂鐵〕二氯鈀(II)(18毫克，0.02毫莫耳)添加至甲苯(3.2毫升)及乙醇(2.4毫升)中的2,2-二氟-1-{(4S,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-〔4-(4,4,5,5-四甲基-〔1,3,2〕二氧硼戊環-2-基)-苯基〕-噁唑啶-3-基}-乙酮(200毫克，0.48毫莫耳)之溶液中。將反應在氮氣下於80℃下加熱45分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮且以管柱層析術純化(40公克矽膠，0-100%乙酸乙酯/庚烷)，得到標題化合物(92毫克)：1H NMR (400MHz,CDCl3)1.61-1.79(m,6H),3.7-3.81(m,1H),4.50-4.88(m,5H),5.24-5.31(m,1H),6.13(t,1H),7.36(d,1H),7.55(d,2H),7.63(d,2H),7.87-7.92(m,1H),8.78-8.82(m,1H)。m/z M+H 395。
步驟2：1-{(4S,5R)-5-〔4-(6-氯甲基-吡啶-3-基)-苯基〕-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-3-基}-2,2-二氟-乙酮之製備
將CH2Cl2(30毫升)中的2,2-二氟-1-{(4S,5R)-4-氟甲基-5-〔4-(6-羥基-甲基-吡啶-3-基)-苯基〕-2,2-二甲基-噁唑啶-3-基}-乙酮(1660毫克，4.2毫莫耳)及三乙胺(0.88毫升，6.31毫莫耳)之攪拌溶液以甲烷磺醯氯(0.49毫升，6.31毫莫耳)處理且在周圍溫度下攪拌16小時。將反應混合物濃縮至乾燥，以供給成為紅色油的標題化合物(1.53公克)：1H NMR(400MHz,CDCl3)1.60-1.77(m,6H),4.53-4.84(m,5H),5.25-5.31(m,1H),6.12(t,1H),7.58(d,2H),7.65(d,2H),7.68(d,1H),8.03-8.07(m,1H),8.86-8.90(m,1H)。m/z M+H 413。
步驟3：2,2-二氟-N-〔(1S,2R)-1-氟甲基-2-羥基-2- (4-{6-〔(1-甲基-1H-咪唑-2-基胺基)-甲基〕-吡啶-3-基}-苯基)-乙基〕-乙醯胺之製備
將二甲基甲醯胺(2毫升)中的1-{(4S,5R)-5-〔4-(6-氯甲基-吡啶-3-基)-苯基〕-4-氟-甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-3-基}-2,2-二氟-乙酮(25毫克，0.06毫莫耳)及1-甲基-1H-咪唑-2-胺(30毫克，0.3毫莫耳)之溶液在75℃下加熱16小時。將反應混合物濃縮至乾燥，溶解在CH2Cl2(1毫升)中且以三氟乙酸(0.5毫升)及水(0.1毫升)處理。將混合物在周圍溫度下搖動2小時且接著濃縮至乾燥。將粗製產物以製備性HPLC純化，得到標題化合物(7毫克)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)2.50(s,3H),3.51(s,2H),4.24-4.36(m,1.5H),4.37-4.46(m,0.5H),4.51-4.59(m,0.5H),4.63-4.71(m,0.5H),4.87-4.92(m,1H),5.31(s,2H),6.22(t,1H),7.05-7.10(m,2H),7.40-7.52(m,3H),7.66-7.74(m,2H),8.09-8.16(m,1H),8.86(s,1H),9.63-9.69(m,1H)。m/z M+H 434。
以下表1顯示使用此方法以各種胺代替實例109，步驟3中的噻唑-5-胺而達成的其他實例。滯留時間參考以下的HPLC方法：管柱=Phenomenex Luna C18 4.6×20mm 5um，移動相A=在H2O中的20mM NH4OAc，移動相B=ACN，以5分鐘的線性梯度10%B至60%，1毫升/分鐘。
實例128：N-((1R,2S)-1-(4-(6-(2-氧雜-5-氮雜螺〔3.4〕辛-5-基甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺之製備
步驟1：1-((4S,5R)-5-(4-(6-(2-氧雜-5-氮雜螺〔3.4〕辛-5-基甲基)吡啶-3-基)苯基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-3-基)-2,2-二氟乙酮之製備
將2-氧雜-5-氮雜螺〔3.4〕辛烷(0.1毫莫耳，15.8毫克)、1-{(4S,5R)-5-〔4-(6-氯甲基-吡啶-3-基)-苯基〕-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑啶-3-基}-2,2-二氟-乙酮(實例99，步驟2，0.09毫莫耳，37毫克)、碳酸銫(0.25毫莫耳，81毫克)與乙腈(1毫升)之混合物加熱 至55℃經5小時。將粗製混合物在矽藻土床上過濾且將濾餅以CH2Cl2(2毫升)清洗。移除揮發物。將粗製混合物以〝原樣子〞用於步驟2中。
步驟2：N-((1R,2S)-1-(4-(6-(2-氧雜-5-氮雜螺〔3.4〕辛-5-基甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺之製備
將粗製混合物溶解在TFA/CH2Cl2/H2O(25/10/1)之0.75毫升混合物中且在室溫下攪拌2小時。接著添加1毫升MeOH/甲苯(50/50)且將混合物濃縮至乾燥。將粗製產物以製備性HPLC純化，得到標題化合物(12毫克)。滯留時間及MS參考以下的HPLC-MS方法：管柱=Waters ACQUITY UPLC BEH C8 1.7um 2.1×50mm，移動相A=在H2O中的0.1%TFA，移動相B=在ACN中的0.1%TFA，以5分鐘的線性梯度10%B至100%B，0.8毫升/分鐘。RT=3.270分鐘，MS m/z=450.2(M+H)。
以下的表2顯示使用此方法以各種胺代替實例128之步驟1中的2-氧雜-5-氮雜螺〔3.4〕辛烷而達成的其他實例。滯留時間參考以下的HPLC方法：管柱=Waters ACQUITY UPLC BEH C8 1.7um 2.1×50mm，移動相A=在 H2O中的0.1%TFA，移動相B=在ACN中的0.1%TFA，以5分鐘的線性梯度10%B至100%，0.8毫升/分鐘。
以下表3之化合物可使用下文所示之流程製得：
例如，實例175之標題化合物為N-((1R,2S)-1-(4-(6-(氮雜環丁烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺；實例162，171-174及177-183可從商業上可取得之溴吡啶合成，所以實例22-步驟3之程序可用於彼等之製備。實例163-170可使用下文所示流程合成：
實例175，176及177可使用下文所示之流程合成：
實例175之標題化合物的以下衍生物可以本技藝中已知的方法製備：N-((1R,2S)-1-(4-(6-(氮雜環丁烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氯乙醯胺；及(1R,2S)-1-(4-(6-(氮雜環丁烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氟乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸二氫鹽；(1R,2S)-1-(4-(6-(氮雜環丁烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸二氫鹽。
含有其他的Het部分(諸如噻唑基、噻吩基、嗒基和嘧啶基)之額外化合物可使用類似於那些上文所述之程序製備。

Claims (24)

  1. 一種式I化合物： 或其醫藥上可接受之鹽或前藥，其中：Het部分為具有從1至5個選自N、O和S之雜原子的4-至14-員環狀或雙環狀環系統，隨意地經1至3個R6取代；R1和R2各自獨立為a. H，b.-C1-8烷基，隨意地經一或多個OH、-SH、-CN、-NO2、鹵基、-NHR5、-NC1-4烷基R5、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-S(C=O)C1-4烷基、-C(=O)NR5R5、-SO2R5、-SO2NR5R5或-C3-6環烷基取代，c.-C3-8環烷基，隨意地經1至3個R6取代，d.-SO2R5、-C(=O)NR5R5、-SO2NR5R5、-C(=O)OR5或-C(=O)R5，e.隨意地具有從1至4個選自N、S和O之雜原子的4-至6-員雜環狀環部分，其中該環或原子隨意地經1至3個R6取代，或f. R1和R2與彼等連接之氮一起形成隨意地具有額外 1至2個選自N、S和O之雜原子的4-至11-員環狀或雙環狀環部分，其中該環或原子隨意地經1至3個R6取代；R3和R4各自獨立為a.-H，b.-C1-8烷基，隨意地經OH、-SH、鹵基、-CF3、-CN、-NO2、NH2、-NHR5、-NHR5-OC1-4烷基、-CH2-O-CH3、-SC1-4烷基、-S(C=O)C1-4烷基、-C(=O)NR5R5、-C(=O)OH、-SO2NR5，或-SO2R5取代，c.-C3-8環烷基，隨意地經1至3個R6取代，d.-C(=O)C1-8烷基，其中該烷基隨意地經-S(=O2)R5、-SO2NR5或-C(=O)R5取代，e.隨意地具有從1至3個選自N、S和O之雜原子的4-至6-員雜環狀環部分，其中該雜環狀環隨意地經1至3個R6取代，f. R3與R4一起形成C3-8環烷基，隨意地經1至3個R6取代；或g. R3和R4與1或2個選自N、S和O之雜原子一起形成側氧基(=O)或形成4-至6-員雜環狀環部分，其中該雜環狀環隨意地經1至3個R6取代；或R1和R3，R2和R4，R1和R4，或R2和R3與彼等連接之氮原子一起形成隨意地具有從1至2個選自N、S和O 之雜原子的4-至6-員雜環狀環部分，其中該雜環狀環隨意地經1至3個R6取代；R5在各情況下獨立為氫、C1-6烷基、-C3-6環烷基、NH2或四氫-2H-吡喃基，其中該烷基隨意地經1、2或3個R6取代；R6在各情況下為H、C1-6烷基、鹵基、-CN、-NO2、-CF3、-C3-6環烷基、側氧基(=O)、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-OC1-4烷基、側氧基、-SH、-SC1-4烷基、-S(C=O)C1-4烷基、-SO2R5、-SONC1-4烷基、-C(=O)C1-4烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-4烷基、-C(=O)N(C1-4烷基)2、-NC(=O)NH2、-NC(=O)NHC1-4烷基、NC(=O)N(C1-4烷基)2、CF3或隨意地具有從1至4個選自N、S和O之雜原子的4-至6-員雜環狀環部分；W為-H、-PO(OH)2、-PO(OH)鹵基、-CH2OPO(OH)2、-C(=O)C1-4烷基或-CH2OC(=O)C1-4烷基，其中該C1-4烷基隨意地經-OCO2H、-OCO2C1-4烷基或-OC(=O)NHC1-4烷基取代；及X、Y和Z各自獨立為H、鹵基、C1-4烷基、C3-6環烷基、-OH、CF3、-NH2、-CN、N3或-S-CF3；其先決條件係當R3與R4一起形成側氧基(=O)時，則R1和R2不同時為氫。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中W為H、-PO(OH)2或-CH2OPO(OH)2。
  3. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中W為H。
  4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X和Y為氯；及Z為H。
  5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X和Y為氟；及Z為H。
  6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該Het部分為具有從1至3個選自N、O和S之雜原子的5-或6-員環狀環系統，隨意地經R6取代。
  7. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其中該Het部分為吡啶基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、噁二唑基、嘧啶基、吡基、異噁唑、異噻唑或嗒。
  8. 根據申請專利範圍第7項之化合物，其中該Het部分為吡啶基或噻唑基。
  9. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該R1和R2獨立為H或R1和R2與彼等連接之氮一起形成隨意地具有額外1至2個選自N、S和O之雜原子的4-至6-員雜環狀環部分，其中該雜環狀環隨意地經R6取代。
  10. 根據申請專利範圍第9項之化合物，其中R1和R2各自為H。
  11. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3和R4獨立為H或C1-4烷基或R3與R4一起形成C3-6環烷基。
  12. 根據申請專利範圍第11項之化合物，其中R3與R4一起形成環丙基。
  13. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中W為H、-PO(OH)2或-CH2OPO(OH)2；Het部分為具有從 1至3個選自N、O和S之雜原子的5-或6-員環狀環系統，隨意地經R6取代；R1和R2各自為H；-R3和R4獨立為H或C1-4烷基或R3與R4一起形成環丙基；及X、Y和Z獨立為H、氯或氟。
  14. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3和R4與1或2個選自N、S和O之雜原子一起形成4-至6-員雜環狀環部分，其中該雜環狀環隨意地經1至3個R6取代。
  15. 根據申請專利範圍第14項之化合物，其中R3和R4與氧原子一起形成氧雜環丁烷基。
  16. 根據申請專利範圍第15項之化合物，其中W為H或-PO(OH)2；Het部分為具有從1至3個選自N、O和S之雜原子的5-或6-員環狀環系統，隨意地經R6取代；R1和R2各自為H；R3和R4與氧原子一起形成氧雜環丁烷基；及X、Y和Z獨立為H、氯或氟。
  17. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2和R3與彼等連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷基。
  18. 根據申請專利範圍第17項之化合物，其中W為H或-PO(OH)2；Het部分為具有從1至3個選自N、O和S之雜原子的5-或6-員環狀環系統，隨意地經R6取代；R1和R4各自為H；R2和R3與彼等連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷基；及X、Y和Z獨立為H、氯或氟。
  19. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1和R3與彼等連接之氮原子一起形成吡咯啶基。
  20. 根據申請專利範圍第19項之化合物，其中W為H或-PO(OH)2；Het部分為具有從1至3個選自N、O和S之雜原子的5-或6-員環狀環系統，隨意地經R6取代；R2和R4各自為H；R1和R3與彼等連接之氮原子一起形成吡咯啶基；及X、Y和Z獨立為H、氯或氟。
  21. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由下列者所組成之群組：N-((1R,2S)-1-(4-(2-(1-胺基乙基)噻唑-5-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((1R,2S)-1-(4-(2-(1-胺基乙基)噻唑-5-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氯乙醯胺；(1R,2S)-1-(4-(2-(1-胺基乙基)噻唑-5-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸氫鈉；(1R,2S)-1-(4-(2-(1-胺基乙基)噻唑-5-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸二氫鹽；(1R,2S)-1-(4-(2-(1-胺基乙基)噻唑-5-基)苯基)-2-(2,2-二氟乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸氫鈉；(1R,2S)-1-(4-(2-(1-胺基乙基)噻唑-5-基)苯基)-2-(2,2-二氟乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸二氫鹽；N-((1R,2S)-1-(4-(6-(1-胺基環丙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((1R,2S)-1-(4-(6-(1-胺基環丙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氯乙醯胺；(1R,2S)-1-(4-(6-(1-胺基環丙基)吡啶-3-基) 苯基)-2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸氫鈉；(1R,2S)-1-(4-(6-(1-胺基環丙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸二氫鹽；(1R,2S)-1-(4-(6-(1-胺基環丙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氟乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸氫鈉；(1R,2S)-1-(4-(6-(1-胺基環丙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氟乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸二氫鹽；N-((1R,2S)-1-(4-(6-((RS)-1-胺基乙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((1R,2S)-1-(4-(6-(1-胺基乙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氯乙醯胺；(1R,2S)-1-(4-(6-(1-胺基乙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸氫鈉；(1R,2S)-1-(4-(6-(1-胺基乙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸二氫鹽；(1R,2S)-1-(4-(6-(1-胺基乙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氟乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸氫鈉；(1R,2S)-1-(4-(6-(1-胺基乙基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氟乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸二氫鹽；N-((1R,2S)-1-(4-(6-(氮雜環丁烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((1R,2S)-1-(4-(6-(氮雜環丁烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氯乙醯胺；(1R,2S)-1-(4-(6-(氮雜環丁烷-2-基)吡啶-3- 基)苯基)-2-(2,2-二氟乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸二氫鹽；(1R,2S)-1-(4-(6-(氮雜環丁烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸二氫鹽；N-((1R,2S)-1-(4-(6-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺；(1R,2S)-1-(4-(6-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氟乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸二氫鹽；(1R,2S)-1-(4-(6-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-氟丙基磷酸二氫鹽；N-((1R,2S)-1-(4-(6-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟-1-羥丙-2-基)-2,2-二氯乙醯胺；2,2-二氯-N-{(1S,2R)-1-(氟甲基)-2-羥基-2-〔4-(6-吡咯啶-2-基吡啶-3-基)苯基〕乙基}乙醯胺；(1R,2S)-2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-氟-1-(4-(6-(吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-苯基)丙基磷酸二氫鹽；2,2-二氟-N-{(1S,2R)-1-氟甲基-2-羥基-2-〔4-(6-吡咯啶-2-基-吡啶-3-基)-苯基〕-乙基}-乙醯胺；及(1R,2S)-2-(2,2-二氟乙醯胺基)-3-氟-1-(4-(6- (吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-苯基)丙基磷酸二氫鹽。
  22. 一種化合物，其為N-((1R,2S)-3-氟-1-羥基-1-(4-(6-(甲基-磺醯胺基甲基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)甲烷磺醯胺。
  23. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及其醫藥上可接受之載劑。
  24. 根據申請專利範圍第23項之醫藥組成物，其係用於控制或治療家畜感染。
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