CN112752748A - 用于制备化合物2,2-二氟-n-((1r,2s)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-(s-甲基磺亚胺酰基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙酰胺的方法 - Google Patents
用于制备化合物2,2-二氟-n-((1r,2s)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-(s-甲基磺亚胺酰基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙酰胺的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种用于制备式(1)的利胆醇的非对映异构体混合物的新型方法、其在治疗动物细菌感染中的用途以及含有所述式(1)化合物、其非对映异构体及其兽医学上可接受的盐的兽用组合物。
Description
技术领域
本发明提供了一种用于制备式(1)的新型利胆醇及其非对映异构体的方法：
背景技术
氟苯尼考(Florfenicol)，也被称为3-氟甲砜霉素，是一种对多种革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌具有生物活性的兽用广谱氯霉素抗生素。与甲砜霉素相比，氟苯尼考具有更高的抗菌活性、更广的抗菌谱、更好的吸收和较少的不良反应，并且氟苯尼考的抗菌活性是甲砜霉素的10倍。氟苯尼考可用于治疗牛、猪、禽和其它患有细菌性和霉菌性疾病的动物，以及用于制备水产养殖药物。
近年来，许多属和种的细菌开始对氟苯尼考表现出一定的耐药性。例如，已发现沙门氏菌(Salmonella)(Bolton,L.F.等人,Clin.Microbiol.,1999,37,1348)；大肠杆菌(E.coli)(Keyes,K.等人,Antimicrob.Agents Chemother.,2000,44,421)；肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)(Cloeckaert,A.等人,Antimicrob.Agents Chemother.,2001,45,2381；以及水传病原体美人鱼发光杆菌杀鱼亚种(Photobacterium damselaesubsp.piscicida)(Kim,E.等人,Microbiol.Immunol.,1996,40,665)对氟苯尼考具有耐药性。对氟苯尼考耐药性的出现以及其扩散的风险促使人们需要可以保留或超过氟苯尼考的活性的新的抗生素。WO2014172443A1公开了一种新的式(1)的利胆醇抗生素，其具有以下结构：
其是2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-(S-甲基磺亚胺酰基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙酰胺。本申请描述了一种用于制备式(1)化合物、其非对映异构体和式(A)化合物的替代方法。式(1)的利胆醇的制备中的关键中间体是式(A)化合物(5-溴吡啶-2-基)(亚氨基)(甲基)-
-磺酮盐酸盐((5-bromopyridin-2-yl)(imino)(methyl)-
-sulfanone,hydrochloride)。
先前在WO2014/172443中描述了式(A)化合物的游离碱。制备式(1)化合物的第二关键中间体是式(B)化合物，即N-((1R,2S)-1-(4-氯苯基)-3-氟-1-羟基丙-2-基)-2,2-二氟乙酰胺。在CN106631872A中描述了手性式(B)化合物的制备。
本申请提供了一种新的化学合成路径，用于通过偶联关键中间体(外消旋式(A)和对映体纯的式(B))来制备式(1)的约1:1非对映异构体混合物，与先前描述的方法相比，所述新的化学合成路径具有更少的化学步骤和更高的产率。本申请还提供了一种用于制备式(A)的新的化学合成路径，所述新的化学合成路径同样具有更少的化学步骤和更高的产率。
发明内容
考虑到制备式(1)化合物的程序步骤的数目与低产率，需要更有力和有效的方法，特别是用于制备式(1)化合物的约1:1非对映异构体混合物。式(1)的1:1非对映异构体混合物是用于生产制造、监管控制和一致的药物制剂(用于抗菌临床功效)的优选组合(配方为1a:1b)。如本文所述，式(1)化合物为以下化合物的非对映异构体混合物：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-((S)-S-甲基磺亚胺酰基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙酰胺(式(1a))和2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-((R)-S-甲基磺亚胺酰基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙酰胺(式(1b))，如下所示。
优选地，以约48:52(1a:1b)到52:48(1a:1b)(并且优选地，约49:51(1a:1b)到51:49(1a:1b))的比率在非对映异构体混合物中制备式(1a)和式(1b)的非对映异构体。以下程序步骤提供了用于制备式(1)的非对映异构体混合物的合成步骤。
在本发明的一个方面，是一种通过将外消旋式(A)与对映体纯的式(B)偶联来制备粗制的式(1)化合物的方法。在本发明的另一个方面，是一种通过将外消旋式(A)与对映体纯的式(B)偶联来制备粗制的式(1)化合物；然后纯化所述粗制的式(1)化合物以制备式(1)的1:1非对映异构体混合物的方法。在本发明的另一个方面，是一种用于制备对映体纯的式(B)的方法。在本发明的又一个方面，是一种用于制备外消旋式(A)的方法。
在本发明的一个方面，是一种用于制备式(1)化合物(粗制)的方法
其包括以下步骤：
a)在醇、配体和硼基化缓冲液的存在下，用钯催化剂预活化式(B)化合物；
b)通过将醇中的硼基化剂添加到步骤(a)的反应物中来使步骤(a)的预活化的式(B)化合物硼基化；
c)将式(A)化合物与碱在醇、共溶剂或其混合物中混合；以及
d)将步骤(c)的反应物与步骤(b)的反应物混合，从而得到式(1)化合物及其非对映异构体。
在本发明的另一方面，是一种用于制备式(1)化合物(粗制)的方法，其包括以下步骤：
a)在以下的存在下用钯催化剂预活化式(B)化合物：醇；配体，其选自由XPhos、SPhos、dppp、dppf、dba、PPh3和PCy3组成的组；以及硼基化缓冲液，其包括酸和碱，其中所述酸选自由HOAc、柠檬酸、甲酸、氯乙酸和乙酸铵组成的组，所述钯催化剂选自由Pd(OAc)2、PdCl2、Pd-G2-XPhos、Pd-XPhos巴豆基Cl、Pd(dppf)Cl2、Pd-G2-PCy3和Pd2(dba)3组成的组；
b)通过在醇中添加硼基化剂来使步骤(a)的预活化的式(B)化合物硼基化，其中所述硼基化剂选自由二硼酸、二硼酸和乙二醇、二硼酸和丙二醇、B2Pin2和B2(NMe2)4组成的组；
c)将式(A)化合物与碱在醇、共溶剂或其混合物中混合；以及
d)将步骤(c)的反应物与步骤(b)的反应物混合，从而得到式(1)化合物及其非对映异构体。
在本发明的又一个方面，步骤(a)和(c)中的碱选自由以下组成的组：KOAc、CsOAc、TEA、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、DIPEA和K3PO4及其混合物。在本发明的又一个方面，步骤(a)和(c)中的碱选自由以下组成的组：KOAc、TEA、K2CO3、Na2CO3及其混合物。在本发明的又一方面，步骤(a)、(b)和(c)中的醇选自由以下组成的组：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇和2-丁醇。在一方面，步骤(a)和(b)中的醇是无水的，并且步骤(c)中的醇是含水的。在另一方面，步骤(a)、(b)和(c)中的醇是乙醇。在另一方面，共溶剂选自由以下组成的组：iPrOAc、EtOAc、DMF、DME、THF、MeTHF、乙腈及其混合物。在一方面，将添加到步骤(a-c)中的反应中的溶液用氮气(N2)或氩气(Ar)吹扫，并且步骤(a-d)中的反应在N2或氩气(Ar)的惰性气氛下进行。
在本发明的又一个方面，是一种用于制备式(1)化合物(粗制)的方法，其包括以下步骤：
a)在以下的存在下用钯催化剂Pd(OAc)2预活化式(B)化合物：无水乙醇；配体，XPhos；以及硼基化缓冲液，其包括酸HOAc和碱KOAc；
b)通过在无水乙醇中添加硼基化剂二硼酸和乙二醇来使步骤(a)的预活化的式(B)化合物硼基化；
c)将式(A)化合物与K2CO3、Na2CO3或TEA在含水乙醇中混合；以及
d)将步骤(c)的反应物与步骤(b)的反应物混合，从而得到式(1)化合物及其非对映异构体。
在本发明的又一个方面，是一种用于制备式(1)化合物(粗制)的方法，其包括以下步骤：
a)在以下的存在下用钯催化剂Pd(OAc)2预活化式(B)化合物：无水乙醇；配体，XPhos；以及硼基化缓冲液，其包括酸HOAc和碱KOAc；
b)通过在无水乙醇中添加硼基化剂二硼酸和乙二醇来使步骤(a)的预活化的式(B)化合物硼基化；
c)将式(A)化合物与K2CO3、Na2CO3或TEA在含水乙醇中混合；以及
d)将步骤(c)的反应物与步骤(b)的反应物混合，从而得到式(1)化合物及其非对映异构体；并且其中将添加到步骤(a-c)中的反应中的溶液用N2或Ar吹扫，并且步骤(a-d)中的反应在N2或Ar的惰性气氛下发生。
在本发明的又一个方面，是一种用于制备和纯化式(1)化合物的方法，
其包括以下步骤：
a)在醇、配体和硼基化缓冲液的存在下，用钯催化剂预活化式(B)化合物；
b)通过将醇中的硼基化剂添加到步骤(a)的反应物中来使步骤(a)的预活化的式(B)化合物硼基化；
c)将式(A)化合物与碱在醇、共溶剂或其混合物中混合；
d)将步骤(c)的反应物添加到步骤(b)的反应物中，从而得到粗制的式(1)化合物及其非对映异构体；
e)通过浓缩步骤(d)的反应产物并将式(1)化合物萃取到萃取溶剂中来纯化步骤(d)中获得的粗制的式(1)化合物；
f)在搅拌的同时将水洗液添加到步骤(e)的萃取溶剂中；并分离有机层；
g)将钯清除剂添加到步骤(f)的有机层中，或用含有钯清除剂的滤筒回收步骤(f)的有机层，搅拌并过滤出固体，用萃取溶剂冲洗固体，并浓缩滤液；
h)将步骤(g)的所得浓缩物加热溶解在有机溶剂中；冷却，并用式(1)化合物对混合物进行种晶；
i)将步骤(h)的混合物冷却至约5-25℃，任选地，添加抗溶剂；通过过滤收集所得固体，用抗溶剂冲洗固体，然后干燥固体以制备式(1)化合物的1:1非对映异构体混合物；将添加到步骤(a-c)中的反应中的溶液用氮气(N2)或氩气(Ar)吹扫，并且步骤(a-d)中的反应在N2或氩气(Ar)的惰性气氛下进行。
在本发明的又一个方面，是一种用于制备式(1)化合物的方法，其包括以下步骤：
a)在以下的存在下用钯催化剂预活化式(B)化合物：醇；配体，其选自由XPhos、SPhos、dppp、dppf、dba、PPh3和PCy3组成的组；以及硼基化缓冲液，其包括酸和碱，其中所述酸选自由HOAc、柠檬酸、甲酸、氯乙酸和乙酸铵组成的组，所述钯催化剂选自由Pd(OAc)2、PdCl2、Pd-G2-XPhos、Pd-XPhos巴豆基Cl、Pd(dppf)Cl2、Pd-G2-PCy3和Pd2(dba)3组成的组；
b)通过在醇中添加硼基化剂来使步骤(a)的预活化的式(B)化合物硼基化，其中所述硼基化剂选自由二硼酸、二硼酸和乙二醇、二硼酸和丙二醇、B2Pin2和B2(NMe2)4组成的组；
c)将式(A)化合物与碱在醇、共溶剂或其混合物中混合；
d)将步骤(c)的反应物与步骤(b)的反应物混合，从而得到式(1)化合物及其非对映异构体；
e)通过浓缩步骤(d)的反应产物并将式(1)化合物萃取到萃取溶剂中来纯化来自步骤(d)的粗制的式(1)化合物，所述萃取溶剂选自由以下组成的组：THF、EtOAc、MeOAc、二氯甲烷和MeTHF；
f)在搅拌的同时添加水洗液，所述水洗液选自由水或盐水组成的组，所述水或盐水各自含有选自由以下组成的组中的钯螯合剂：EDA、TMT-Na3、NH4OH、TMT、NaHSO3、硫脲、DEA、EDTA、Ac-L-半胱氨酸、柠檬酸及其混合物，并分离有机层；
g)在搅拌的同时将钯清除剂添加到来自步骤(f)的有机层中，所述钯清除剂选自由以下组成的组：含EDA的碳、含EDA的硅胶、Si-Thiol、MP-TU、MP-TMT、Si-TMT、Si-DMT和Si-半胱氨酸及其混合物；或通过含EDA的碳、含EDA的硅胶、Si-Thiol、MP-TU、MP-TMT、Si-TMT、Si-DMT和Si-半胱氨酸的滤筒回收步骤(f)的有机层，过滤出固体，用萃取溶剂冲洗固体；并浓缩滤液；
h)在＞55℃的加热下将步骤(g)的所得浓缩物加热溶解在有机溶剂中，所述有机溶剂选自由以下组成的组：MEK、iPrOAc、EtOAc、丙酮、1-丁醇、1-丙醇、
2-丙醇及其混合物，冷却至约50-55℃，并用式(1)化合物对混合物进行种晶；
i)将步骤(h)的混合物冷却至约5-25℃，任选地添加抗溶剂，所述抗溶剂选自由以下组成的组：水、MTBE、己烷、庚烷及其混合物；通过过滤收集所得固体，用所述抗溶剂冲洗固体，然后干燥固体以制备式(1)化合物的1:1非对映异构体混合物；其中将添加到步骤(a-c)中的反应中的溶液用氮气(N2)或氩气(Ar)吹扫，并且步骤(a-d)中的反应在N2或氩气(Ar)的惰性气氛下进行。
如上所述，步骤(a)和(c)中的碱选自由以下组成的组：KOAc、CsOAc、TEA、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、DIPEA和K3PO4及其混合物。在本发明的又一个方面，步骤(a)和(c)中的碱选自由以下组成的组：KOAc、TEA、K2CO3、Na2CO3及其混合物。在本发明的又一个方面，步骤(a)和(c)中的碱选自由以下组成的组：KOAc、TEA和K2CO3及其混合物。在本发明的又一方面，步骤(a)、(b)和(c)中的醇选自由以下组成的组：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇和2-丁醇。在一方面，步骤(a)和(b)中的醇是无水的，并且步骤(c)中的醇是含水的。在另一方面，步骤(a)、(b)和(c)中的醇是乙醇。在另一方面，共溶剂选自由以下组成的组：iPrOAc、EtOAc、DMF、DME、THF、MeTHF、乙腈及其混合物。在另一方面，共溶剂选自由以下组成的组：THF、MeTHF、乙腈及其混合物。在另一方面，共溶剂选自由以下组成的组：THF、MeTHF及其混合物。在另一方面，共溶剂是THF。在一方面，将添加到步骤(a-c)的反应中的溶液用氮气(N2)或氩气(Ar)吹扫，并且步骤(a-d)中的反应在N2或氩气(Ar)的惰性气氛下进行。在另一方面，步骤(f)中的水洗液是选自由水或盐水组成的组中的溶液，水或盐水各自含有选自由以下组成的组中的钯螯合剂：EDA、TMT-Na3、NH4OH、TMT、NaHSO3、硫脲、DEA、EDTA、Ac-L-半胱氨酸、柠檬酸及其混合物。在另一方面，步骤(f)中的水洗液是盐水溶液，所述盐水溶液含有选自EDA、NH4OH及其混合物的钯螯合剂。在另一方面，将步骤(f)中的有机物用水洗液洗涤1次、2次、3次或4次。在另一方面，将步骤(f)中的有机物用水溶液洗涤2次。在另一方面，将步骤(f)中的有机物用水溶液洗涤3次。在另一方面，将步骤(f)中的有机物用水溶液洗涤4次。
在本发明的又一个方面，是一种用于制备式(1)化合物的方法，其包括以下步骤：
a)在以下的存在下用钯催化剂Pd(OAc)2预活化式(B)化合物：无水乙醇；配体XPhos；以及硼基化缓冲液，其包括酸HOAc和碱KOAc；
b)通过在无水乙醇中添加硼基化剂二硼酸和乙二醇来使步骤(a)的预活化的式(B)化合物硼基化；
c)将式(A)化合物与K2CO3、Na2CO3、TEA或其混合物在含水乙醇或共溶剂或其混合物中混合；
d)将步骤(c)的反应物与步骤(b)的反应物混合，从而得到式(1)化合物及其非对映异构体；
e)通过浓缩步骤(d)的反应产物并将式(1)化合物萃取到萃取溶剂THF中来纯化步骤(d)的粗制的式(1)化合物；
f)添加水洗液，所述水洗液由水或盐水组成，所述水或盐各自含有选自由以下组成的组中的钯螯合剂：EDA、TMT-Na3、NH4OH、TMT、NaHSO3、硫脲、DEA、EDTA、Ac-L-半胱氨酸、柠檬酸及其混合物；并分离有机层；
g)将钯清除剂添加到步骤(f)的有机层中，所述钯清除剂选自由以下组成的组：含EDA的碳、含EDA的硅胶、Si-Thiol、MP-TU、MP-TMT、Si-TMT、Si-DMT和Si-半胱氨酸及其混合物，或通过含EDA的碳、含EDA的硅胶、Si-Thiol、MP-TU、MP-TMT、Si-TMT、Si-DMT和Si-半胱氨酸的滤筒回收步骤(f)的有机层，搅拌并过滤出固体，用萃取溶剂冲洗固体，并浓缩滤液；
h)在＞55℃的加热下将步骤(g)的所得浓缩物溶解在有机溶剂中，所述有机溶剂选自由以下组成的组：MEK、iPrOAc、EtOAc、丙酮、1-丁醇、1-丙醇、2-丙醇及其混合物，冷却至约50-55℃，并用式(1)化合物对混合物进行种晶；
i)将步骤(h)的混合物冷却至约5-25℃，任选地添加抗溶剂，所述抗溶剂选自由以下组成的组：水、MTBE、己烷、庚烷及其混合物，通过过滤收集所得固体，用所述抗溶剂冲洗固体，然后干燥固体以制备式(1)化合物的1:1非对映异构体混合物；其中将添加到步骤(a-c)中的反应中的溶液用氮气(N2)或氩气(Ar)吹扫，并且步骤(a-d)中的反应在N2或氩气(Ar)的惰性气氛下进行。
在本发明的又一个方面，是一种用于制备式(1)化合物的方法，其包括以下步骤：
a)在以下的存在下用钯催化剂Pd(OAc)2预活化式(B)化合物：无水乙醇；配体XPhos；以及硼基化缓冲液，其包括酸HOAc和碱KOAc；
b)通过在无水乙醇中添加硼基化剂二硼酸和乙二醇来使步骤(a)的预活化的式(B)化合物硼基化；
c)将式(A)化合物与K2CO3、Na2CO3、TEA或其混合物在含水乙醇或共溶剂或其混合物中混合；
d)将步骤(c)的反应物与步骤(b)的反应物混合，从而得到式(1)化合物及其非对映异构体；并且其中将步骤(a-c)中的溶液用N2吹扫，并且步骤(a-d)中的反应在N2或Ar的惰性气氛下发生；
e)通过浓缩步骤(d)的反应产物并将式(1)化合物萃取到萃取溶剂THF中来纯化步骤(d)的粗制的式(1)化合物；
f)在搅拌的同时将水洗液(即含有选自EDA、NH4OH及其混合物的钯螯合剂的NaCl盐水溶液)添加到步骤(e)的THF中，并分离有机层；
g)将钯清除剂(含EDA的碳)添加到步骤(f)的有机层中，或通过含EDA的碳滤筒回收步骤(f)的有机层，搅拌并过滤出固体，用萃取溶剂THF冲洗固体，并浓缩滤液；
h)在＞55℃的加热下将步骤(g)的所得浓缩物溶解在1-丙醇中，冷却至约50-55℃，并用式(1)化合物对混合物进行种晶；
i)将步骤(h)的混合物冷却至约5-25℃，添加任选的庚烷，通过过滤收集所得固体，用庚烷冲洗固体，干燥固体以制备式(1)化合物的1:1非对映异构体混合物；其中将添加到步骤(a-c)中的反应中的溶液用氮气(N2)或氩气(Ar)吹扫，并且步骤(a-d)中的反应在N2或氩气(Ar)的惰性气氛下进行。
在本发明的又一个方面，是一种用于制备式(1)化合物的方法，其包括以下步骤：
a)在N2气氛下组合Pd(OAc)2、XPhos、式(B)化合物和KOAc；制备经N2吹扫的无水EtOH和HOAc的溶液，并添加到钯混合物中；加热至约72℃，持续约30分钟，然后冷却至约52℃；
b)在约52℃下，于约30分钟内，将二硼酸和乙二醇于无水EtOH中的经N2吹扫的溶液加入到步骤(a)的混合物中，从而使式(B)化合物硼基化；
c)在约42℃下，将式(A)化合物和K2CO3的经N2吹扫的溶液在含水THF中混合；
d)混合步骤(b)和步骤(c)的反应物；然后在搅拌下加热至约72℃，直到完成式(A)和(B)的偶联，持续约4小时；
e)将步骤(d)的混合物冷却至环境温度，用浓HCl将混合物中和至pH 7.0；浓缩反应产物，添加水并将浓缩物萃取到萃取溶剂THF中，并分离萃取层；
f)用钯螯合剂EDA以NaCl盐水的水洗液洗涤步骤(e)的萃取物，并分离有机层；
g)在搅拌的同时将带有含EDA的碳的钯清除剂添加到步骤(f)的有机层中，或通过含EDA的碳的滤筒回收步骤(f)的有机层，过滤出固体，用萃取溶剂THF冲洗固体，并浓缩滤液；
h)在约＞55℃的加热下将步骤(g)的所得浓缩物溶解在1-丙醇中，冷却至约55℃，并用式(1)化合物进行种晶；
i)将步骤(h)的混合物冷却至约5-25℃，任选地添加抗溶剂庚烷，通过过滤收集固体，并用庚烷进行冲洗；在约57℃下真空干燥固体，从而得到式(1)化合物的1:1非对映异构体混合物。
在本发明的又一个方面，是一种由本文所述的方法制备的兽用组合物，所述兽用组合物包括式(1)化合物或其兽医学上可接受的盐。在本发明的又一个方面，所述兽用组合物进一步包括兽医学上可接受的载剂。
在本发明的又一个方面，是一种用于通过向需要的动物施用治疗有效量的由本文所述方法所制备的式(1)化合物来控制或治疗动物中的细菌感染的方法。
在本发明的又一个方面，是一种用于制备式(A)化合物的方法，所述方法包括：在包括乙腈、醇和任选的水的溶液中，用过氧化氢和碳酸盐氧化中间体化合物(c)的硫亚胺化合物。
在另一方面，醇是甲醇。乙腈与甲醇的比率为约75:25到50:50。在另一方面，溶液含有水。在另一方面，乙腈、甲醇和水的量分别为约126mL、74mL和4.3mL。在另一方面，碳酸盐是碳酸钾。
附图说明
图1描绘了晶型A1的说明性PXRD图；式1a和1b的非对映异构体混合物[50.83:49.17；1a/1b～1.03)。
图2描绘了晶型A2的说明性PXRD图；式1a和1b的非对映异构体混合物[47.46:52.54；1a/1b～0.903]。
图3描绘了晶型A3的说明性PXRD图；式1a和1b的非对映异构体混合物[56.43:43.57；1a/1b～1.295]。
具体实施方式
出于本发明的目的，如本文所述和要求的，以下术语和短语定义如下：
当与可测量的数值变量结合使用时，“约”是指变量的指示值以及在指示值的实验误差范围内(例如，均值的95％置信区间内)或指示值的10％以内的变量的所有值，以较大者为准。
除非另有说明，否则本文所用的“动物”是指个体动物，并且所述个体动物是哺乳动物。具体地说，哺乳动物是指人类和非人类的脊椎动物，它们是分类学类别哺乳动物的成员。非人类哺乳动物的非排他性示例包含伴侣动物和牲畜。优选的动物是非人类动物。伴侣动物的非排他性示例包含：狗、猫和马。优选的伴侣动物是狗和马。更优选的是狗。牲畜的非排他性示例包含：绵羊、山羊、牛和猪。优选的牲畜是牛和猪。优选的牲畜是牛。优选的牲畜是猪。
除非另有说明，否则本文所用的“种晶(seeding/seeded)”是指将式(1)化合物添加到反应中以制备非对映异构体。式(1)种子可以通过先前在美国专利US9,422,236中描述的方法获得；或可以通过本文所述的方法制备，其方式使得在反应结束时通过色谱分离和/或处理后结晶获得原始的“种子”非对映异构体。
除非另有说明，否则本文所用的“治疗有效量”是指(i)治疗或预防特定细菌感染的本发明的非对映异构体式(1)化合物的量。预期约1到50mg/kg的剂量范围是治疗有效剂量。优选的剂量是约10到40mg/kg。更优选的剂量是约15到35mg/kg。最优选的剂量是约20mg/kg。
除非另有说明，否则本文所用的“治疗(treatment/treating)”是指逆转、减轻或抑制细菌感染。如本文所用，根据动物的状况，这些术语还涵盖预防疾病或病症或与所述疾病或病症相关的症状的发作，包含在遭受所述感染的折磨之前降低疾病或病症或与其相关的症状的严重程度。
除非另有说明，否则本文所用的“兽医学上可接受的”表明物质或组合物必须与包括该组合物的其它成分和/或用其治疗的动物在化学和/或毒理学上相容。兽医学上可接受的也涵盖药学上可接受的。
除上述定义外，还定义了以下术语：
在制备式(1)化合物的1:1非对映异构体混合物的方法的纯化步骤中，使用“水洗液”在萃取溶剂中洗涤式(1)化合物。代表性的水洗液是水或盐水(含水NaCl)，水或盐水各自含有钯螯合剂。代表性的钯螯合剂选自由以下组成的组：EDA、TMT-Na3、NH4OH、TMT、NaHSO3、硫脲、DEA、EDTA、Ac-L-半胱氨酸、柠檬酸及其混合物。盐水溶液可以是饱和的。
在制备式(1)化合物的1:1非对映异构体混合物的方法的纯化步骤中，使用“有机溶剂”溶解式(1)化合物。代表性的有机溶剂包含：MEK、iPrOAc、EtOAc、丙酮、1-丁醇、1-丙醇、2-丙醇及其混合物。
在制备式(1)化合物的1:1非对映异构体混合物的方法的纯化步骤中，使用“萃取溶剂”萃取式(1)化合物。代表性的萃取溶剂包含：THF、EtOAc、MeOAc、CH2Cl2和MeTHF。
在制备式(1)化合物的1:1非对映异构体混合物的方法的纯化步骤中，使用“抗溶剂”使式(1)化合物结晶。代表性的抗溶剂包含水、MTBE、己烷、庚烷及其混合物。
涉及式(1)的两种非对映异构体的比率的比率术语1:1(即1a:1b)是指分别在约47:53到约53:47的范围内的式(1a)和式(1b)的比率；优选地，约48:52到约52:48；并且更优选地，约49:51到约51:49。
本发明的化合物含有三个手性中心。因此，式(B)制备中的某些中间体(f和g；方案2)由对映异构体的外消旋混合物组成。每个对映异构体中间体均具有相同的化学和物理性质，不同之处在于，它们具有使平面偏振光(+/-)等量但沿相反方向旋转的能力。对映异构体也被称为旋光异构体。光学活性异构体及其对映异构体的等份混合物具有平面偏振光的零净旋转，这是因为每种(+)形式的正旋转正好被每种(-)形式的负旋转抵消。为了制备对映体纯的式(B)化合物，使中间体(g)与光学活性酸(例如，(S)-扁桃酸)反应，以结晶出纯的(1R，2S)生物活性(优对映体)对映异构体(中间体h)。丢弃保留在溶液中的无生物活性的(劣对映体)对映异构体。这一中间体通过进一步的合成步骤进行，以提供对映体纯的式(B)。中间体(g)的外消旋混合物的分离也可以通过对手性吸附剂(例如，乙酰纤维素)执行的标准色谱法来完成。将外消旋式(A)和对映体纯的式(B)偶联后，最终的式(1)化合物为式(1a)和(1b)的非对映异构体的混合物。可以纯化非对映异构体的混合物以制备1:1的非对映异构体混合物。
药用盐
式(1)化合物可以其天然形式(碱)使用或作为盐使用。式(1)化合物具有碱性官能团，并且可以与酸形成加成盐。这种盐在兽医学上可接受的程度上包含在本发明的范围内。合适的酸加成盐由形成无毒的盐的酸形成。示例包含乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己烷氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸化物/氯化物、氢溴化物/溴化物、氢碘化物/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酚盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖质酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐。
组合物/配方
本发明的药物组合物可以通过本领域众所周知的方法来制备，例如通过常规的混合、溶解、制粒、悬浮、乳化、包囊、包埋、冻干方法或喷雾干燥。
可以使用包括赋形剂和助剂的一种或多种药学上可接受的载剂以常规方式调配根据本发明使用的药物组合物，所述赋形剂和助剂有助于将活性化合物加工成药学上可以使用的制剂。适当的调配取决于所选择的施用途径。药学上可接受的赋形剂和载剂是本领域技术人员通常已知的，因此被包含在本发明中。这种赋形剂和载剂描述于以下文献中：例如，Remington's Pharmaceutical Sciences),Mack PubCo.,New Jersey(1991)。在一方面，包括式(1)化合物的组合物是可注射的组合物。注射剂可以通过皮下、肌肉内、静脉内注射。优选的注射途径是皮下注射。如“Remington”所述，所述组合物包括已知对式(1)化合物提供溶解性并且对于药用兽医学用途可接受的赋形剂和载剂。例如，可注射组合物可以包括式(1)化合物、DMSO和DMA。其它常用的赋形剂和/或载剂可以包含甘油、二醇、二烷基二醇醚等。组合物还可以包含抗氧化剂(例如，BHA、BHT、苯酚及其混合物)和/或防腐剂(例如，苯甲醇、柠檬酸等)。每毫升载剂可以包括约100mg/mL到约600mg/mL的式(1)化合物。优选的组合物含有约200mg/mL到500mg/mL的式(1)化合物。优选的组合物含有约200mg/mL的式(1)化合物。优选的组合物含有约300mg/mL的式(1)化合物。优选的组合物含有约400mg/mL的式(1)化合物。优选的组合物含有约500mg/mL的式(1)化合物。组合物还可以含有约250mg/mL、350mg/mL和450mg/mL的量的式(1)化合物。本文还解释了其它量/体积的组合物。
本发明的配方可以被设计为短效、快速释放、长效、延长释放或受控释放。具体地说，本发明的配方可以是延长释放的形式。因此，药物配方也可以被调配成受控释放或缓慢释放的形式。药物配方包括式(1)化合物，并且还可以包括式(1)化合物的药学上可接受的盐。
剂量
适用于本发明的药物组合物包含其中活性成分(即式(1)化合物)的含量足以实现预期目的(即控制或治疗感染)的组合物。更具体地说，治疗有效量意指有效预防、减轻或改善感染的症状/征兆或延长被治疗受试者的存活期的化合物的量。
在药物组合物及其单位剂型中，作为本发明化合物的活性成分的量可以根据施用方式、具体化合物的效力和所需浓度而广泛地变化或调节。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。通常，按重量计，活性成分的量将在组合物的0.01％到99％的范围内。
通常，式(1)化合物的治疗有效量将在约1到50mg/kg体重/天的范围内；优选地，约10到40mg/kg体重/天；并且更优选地，约15到35mg/kg体重/天；并且最优选地，约20mg/kg体重/天。应当理解，剂量可以根据每个受试者的需求和细菌感染的严重性而变化。
所需剂量可以方便地以单个剂量提供或作为以适当间隔施用的分次剂量(例如，以每天两个、三个、四个或更多个亚剂量)提供。另外，应当理解，可以将所施用的初始剂量增加至超过上述上限水平，以便迅速达到所需的血浆浓度。另一方面，根据具体情况，在治疗过程中，初始剂量可能小于最佳剂量，并且日剂量可能会逐渐增加。如果需要，日剂量也可以分为多次施用，例如每天两次到四次。
抗菌测定
使用M31-A3中描述的工业标准技术，针对各种革兰氏阴性和革兰氏阳性生物测试本发明的化合物。Performance Standards for Antimicrobial Disk and DilutionSusceptibility Tests for Bacteria Isolated from Animals；Clinical andLaboratory Standards Institute,Approved Standard-Third Edition。本发明的化合物显示出对BRD病原体(例如，溶血性曼氏杆菌(M.haemolytica)、多杀性巴氏杆菌(P.multo.)、睡眠嗜血杆菌(H.somnus)和牛分枝杆菌(M.bovis))的非常好的抗菌活性。
医疗和兽医学用途
本发明的式(1)化合物是用于治疗由革兰氏阴性呼吸道病原体(诸如溶血性曼氏杆菌、多杀性巴氏杆菌、睡眠嗜血杆菌和牛分枝杆菌)引起的牛的牛呼吸道疾病感染的抗菌剂。
在一项研究中，用溶血性曼氏杆菌的A3579(OSU-012103-BHl)菌株对健康的牛犊(N＝15个/组；85-140kg)进行经气管感染-2到-1天。激发剂量范围为约2.9x109CFU到4.9x108CFU。在第0天，有症状的BRD动物接受皮下单剂量的生理盐水(对照)或测试(20或40mg/kg)化合物。尸检时，对照动物呈现出约45％的较高范围的肺部病变。以20和40mg/kg的剂量给药的动物表现出明显较低的肺部病变百分比，分别在约12％和8％的较高范围值处。因此，皮下施用的单剂量式(1)化合物对于乳牛犊中溶血性曼氏杆菌引起的BRD的治疗是有效的。
在第二项研究中，从自然发生的BRD感染中治疗了牛(混合的肉牛和/或奶牛品种；180-270kg)。动物(n＝40个/组)接受皮下单次剂量的生理盐水(对照)或测试(15mg/kg或20mg/kg)化合物。总体而言，对于15mg/kg和20mg/kg剂量，基于呼吸道症状(发生率、粘液性鼻腔或眼部分泌物、张口呼吸)和状态(预警、刺激反应时间、肌肉无力、共济失调、摇摆)的治疗成功率分别约为37％和47％。相反，对照动物的成功率约为20％。总体而言，显示出式(1)化合物对患有自然BRD感染的牛具有显著的治疗效果。
在第三项研究中，用约～3x109CFU/剂量的溶血性曼氏杆菌(菌株34195)对约6个月大的荷斯坦牛/荷斯坦杂交牛(体重约330kg)进行经气管激发。向动物分别给药盐水(T01，阴性对照)、Nuflor(氟苯尼考，T02，阳性对照，40mg/kg)、Baytril(恩诺沙星，T03，阳性对照)、式(1)化合物(T04，20mg/kg)和式(1)化合物(T05，40mg/kg)。激发后4-6小时之间皮下施用剂量。在研究结束时(6天)，评估死亡率和肺部病变。T01、T02、T03、T04和T05的死亡率分别为53.3％、46.7％、0％、0％和0％。与T01和T02相比，用T03、T04和T05治疗的动物的BRD相关死亡率显著降低。T01、T02、T03、T04和T05的Bbackt ransform LSmean(1)肺部病变百分比分别为35.1％、32.1％、9.1％、13.3％和6.8％。与T01和T02治疗的动物相比，所有T03、T04和T05治疗的动物均显示出肺部病变百分比的显著降低。T04和T05与T03无差异。
实例
通过以下方案和程序步骤说明了用于制备式(1)化合物的方法。起始材料和各种反应物可以从商业来源获得，或者使用本领域技术人员公知的方法由可商购的有机化合物容易地制备。定义了本文所述的以下首字母缩略词：甲硫醇钠(NaSMe)；乙醇(EtOH)；和2-丙醇(异丙醇、IPA、2-PrOH)；1-丙醇(正丙醇、1-PrOH)、2-丁醇(2-BuOH)、乙酸异丙酯(iPrOAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸甲酯(MeOAc)、2-甲基四氢呋喃(MeTHF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)；二甲基甲酰胺(DMF)、氢化钠(NaH)；甲醇(MeOH)；碳酸钠(Na2CO3)；亚硫酸钠(Na2SO3)；硫酸镁(MgSO4)；四氢呋喃(THF)；盐水(含水NaCl)、亚硫酰氯(SOCl2)；二甲基磺砜(DMSO)；盐酸(HCl)；二硼酸(BBA)；双联频哪醇基二硼(B2Pin2)、四(二甲基氨基)二硼B2(NMe2)4、甲基叔丁基醚(MTBE)；苯腈(PhCN)；二氯甲烷(CH2Cl2)；乙腈(MeCN、CH3CN)；二甲氧基乙烷(DME)；二甲基乙酰胺(DMAc/DMA)；三乙胺(TEA)；二异丙基乙胺(DIPEA)、过氧化氢(H2O2)；甲醇钠(NaOMe)；甲基乙基酮(MEK)；碳酸钾(K2CO3)；碳酸铯(Cs2CO3)；醋酸铯(CsOAc)、硼氢化钾(KBH4)；磷酸钾三碳酸钾(K3PO4)、1,3-二溴-5,5-二甲基海因(DBDMH)；叔丁醇钾(KOtBu)；醋酸(HOAc)；醋酸钾(KOAc)；钯(Pd)；乙酸钯(ll)(Pd(OAc)2)；氯化钯(II)(PdCl2)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯基(X-Phos)；1,3-双(二苯基膦)丙烷(dppp)；氨基双苯基氯化钯预催化剂(Pd-G2-XPhos)、氯(巴豆基)(2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基苯基)钯(II)(Pd-XPhos巴豆基Cl)、三环己基膦氨基联苯基钯氯化物预催化剂(Pd-G2-PCy3)、双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(Pd(dppf)Cl2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、2,2,2-三氟乙酰胺(CF3CONH2)；乙基二氟乙酸酯(MeO2CCHF2)；乙二醇(EG)、丙二醇(PG)；2-二环己基膦-2,6-二甲氧基联苯(SPhos)、双(二苯基磷)二茂铁(dppf)；二亚苄基丙酮(dba)；三苯基膦(PPh3)；三环己基膦(PCy3)；乙二胺(EDA)、碳(活性炭)、二氧化硅el(SiO2)、siliamets硫醇(Si-Thiol)、quadrapure TU(MP-Tu)、微孔聚苯乙烯结合的三巯基三嗪(MP-TMT)、二氧化硅结合的三巯基三嗪(Si-TMT)、siliamets DMT(Si-DMT)、siliamets半胱氨酸(Si-半胱氨酸)、氢氧化铵(NH4OH)、三巯基三嗪(TMT)、三巯基三嗪钠盐(TMT-Na3)、亚硫酸钠(NaHSO3)；硫脲(H2NCSNH2)、二乙胺(DEA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、乙酰-L-半胱氨酸(Ac-L-半胱氨酸)、水溶液(aq)；体积(V)；等价物(eq)；和兆帕(MPa)。
可替代地，可以通过美国专利US 9,422,236中最先描述的方法制备式(1)化合物。与US 9,422,236中描述的方法相比，本文所述的方法具有许多优点。例如：
1)式(A)的合成少了2个步骤，消除了柱色谱法，并将产率提高了约67％；
2)从较便宜的氯核(式B)对比碘核(步骤6，实例17)开始；
3)使用未受保护的氯核对比受保护的碘核，从而允许在一个反应器中进行两步(硼基化和Suzuki)对比在三个反应器中进行三步(硼基化、Suzuki和脱保护)；
4)硼基化产生更具反应性和原子有效的乙二醇核心硼酸盐对比频哪醇核心硼酸盐(步骤8)，从而导致Suzuki反应中易于除去的乙二醇废弃物对比频哪醇废弃物；
5)使用一个处理和结晶进行更具成本效率的制造方法，从而得到70-80％产率的白色产物，对比3个处理和3个色谱纯化得到41％产率的棕色固体(步骤10)；
6)掺入3类乙醇硼基化溶剂对比2类二噁烷，以及较便宜的Pd(OAc)2催化剂对比Pd(PPh3)2Cl2；
7)使用a)较低的硼基化温度(＜60℃对比90℃)和更短的时间(4小时对比22小时)；以及b)较低的Suzuki温度(＜70℃对比80℃)和更短的时间(4小时对比8小时)；
8)掺入THF提取溶剂对比DCM，以改善处理通量，并最小化对一个反应器对比两个反应器的处理加工；
9)使用空气稳定的四羟基二硼烷硼基化试剂对比六甲基二锡，制备用于Suzuki偶联的反应性中间体硼酸盐对比有机锡烷中间体(步骤2)，所述有机锡烷中间体可能在反应中与中间体发生Stille偶联；以及
10)使用EDA和碳除去可能存在于原始棕色固体中的残留钯(每个内部研究，如前制备的式(1)化合物的色谱纯化不会将钯除去至＜100ppm。
方案1.式(A)化合物的制备
式(A)由2,5-二溴吡啶以3步制备。用甲硫醇钠于极性非质子溶剂(诸如DMF、NMP、DMAc、DMSO，优选地，DMF)中的水溶液处理2,5-二溴吡啶(a)，从而得到通过添加水而沉淀的中间体(b)。通过先后用强碱(诸如KOtBu、NaH，优选地，KOtBu)和二溴二甲基海因处理硫化物(b)和三氟胺的溶液，合成N-(三氟乙酰基)硫亚胺(c)。可以使用各种溶剂，包含MTBE、乙腈、THF、MeTHF、二氯甲烷和1,4-二噁烷，其中还形成不同水平的亚砜杂质。可以从有机(IPA/庚烷)或水基(醇/水、THF/水)系统中分离硫亚胺(c)。在碳酸碱(优选地，粉末碳酸钾)以及乙腈和小链醇(优选地，甲醇)的混合物的存在下，使用过氧化氢完成硫亚胺(c)到外消旋亚砜亚胺式(A)的氧化。乙腈和醇的溶剂组合和比率对于氧化的成功和控制砜杂质形成至关重要。分离亚砜亚胺化合物式(A)的HCl盐可清洗残留的砜和其它杂质。
方案2.式(B)化合物的制备
由4-氯苯甲醛和甘氨酸以8步完成对映体纯的式(B)的制备。中和后，在碱性条件下使甘氨酸与2当量的4-氯苯甲醛反应，从而得到偶联的酸外消旋体中间体(f)。在乙醇中使用亚硫酰氯来完成酯化，从而得到酯外消旋体(g)。使用L-扁桃酸完成(g)的经典拆分。在高温下，在不使用苄腈、甘油和K2CO3进行分离的情况下，减少中间体(h)的酯官能度，其中KBH4和所得中间体(i)作为二氢噁唑受保护，从而得到化合物(j)。在～100℃下，在二氯甲烷中，在压力下使用Ishikawa试剂将中间体(j)氟化。然后将所得中间体(k)用含水HCl水解。最后，通过将中间体(I)与三氟乙酸甲酯和三乙胺一起酰胺化，得到式(B)化合物。(j)和(k)中的Ph是苯基。这一反应也在CN106631872A中有描述。
方案3.式(1)化合物的制备
通过偶联中间体(A)和(B)，在2步的伸缩方法中制备式(1)化合物。通过使用二硼酸的钯催化反应使中间体B硼基化。所使用的钯物种、配体、催化剂活化方案、溶剂系统和缓冲剂是反应中的重要反应物。特别值得注意的是，与不使用乙酸相比，将乙酸添加到反应中改善了到产物的转化率。在硼基化完成后，添加THF和含水K2CO3中的式(A)的含水THF溶液。然后使用相同的钯催化剂来偶联两种中间体，从而得到式(1)化合物。
式(A)化合物(5-溴吡啶-2-基)(亚氨基)(甲基)-
-磺酮盐酸盐的制备。
步骤-1A.中间体(b)5-溴-2-甲基磺酰基-吡啶的制备
在约15-20℃下，向2,5-二溴吡啶(中间体(a)(方案1)；100g，0.49mol)于DMF(800ml)中的搅拌溶液中添加20％的甲硫醇钠水溶液(41.2g，0.59mol)。将温度升高并保持在约50-55℃，持续约6小时。反应完成后，将批料冷却至约15-20℃，并添加水(1.8L)。将批料冷却至约0-5℃，并在约1-2小时后，通过过滤收集固体，用水洗涤，并干燥，从而得到呈无色固体(75g，87％产率)的标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO)d:2.49(s,3H),7.29(d,1H,J＝8.76Hz),7.85-7.88(dd,1H,J1＝2.44Hz,J2＝8.48Hz),8.55(d,1H,J＝2.4Hz).LC-MS(m/z):M+H＝206.1。
可替代地，该化合物可以根据本领域已知的方法制备(WO2014/172443A1)，或者可以少量商购。
步骤-2A.中间体(c)N-((5-溴吡啶-2-基)(甲基)-4-亚甲硫基)-2,2,2-三氟乙酰胺的制备
向5-溴-2-甲基甲硫基-吡啶(1.5kg，7.35mol)和2,2,2-三氟乙酰胺(961g，1.2当量)于MTBE(9L)中的的溶液中分批添加叔丁醇钾(875g，1.10当量)，保持批料温度＜10℃。单独将1,3-二溴-5,5-二甲基海因(DBDMH，2230g，1.10当量)溶解在THF(7.2L)中，将溶液冷却至约0-5℃。将DBDMH溶液添加到批料中，同时将批料温度维持在约-5到10℃。反应完成后，添加亚硫酸钠水溶液(1200gNa2SO3/5.2L水)，同时将批料温度维持在＜12℃。添加水(6L)，并将批料温热至约20-25℃。将层分离，并将有机层用水(4.5L)洗涤，然后用半饱和盐水(2x4.5L)溶液洗涤。将有机层通过真空蒸馏浓缩至厚浆料(～1.5L批料体积)。将异丙醇(1.5L)添加到批料中，继续真空蒸馏，直至批料体积为～1.5L。将1:1的异丙醇:庚烷溶液(1.5L)添加到浆料中，并将批料冷却至约0-5℃。收集固体，并用1:2的异丙醇:庚烷(1.5-2.7L)洗涤滤饼。在约50℃下将产物真空干燥，从而得到呈无色固体(2.09kg，90％产率)的标题化合物。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 3.15(s,3H)7.90(d,J＝8.44Hz,1H)8.43(br d,J＝8.44Hz,1H)8.98(s,1H).LC-MS(m/z):M+H＝315/317。
可替代地，向叔丁醇钾(56.7g，1.02当量)于THF(200mL)中的溶液中添加5-溴-2-甲基甲硫基-吡啶(100g，0.49mol)和2,2,2-三氟乙酰胺(58.2g，1.05当量)于THF(100mL)中的溶液，同时维持批料温度＜10℃。单独将1,3-二溴-5,5-二甲基海因(DBDMH，98.1g，0.70当量)溶解在THF(350mL)中，并将溶液冷却至0-10℃。将DBDMH溶液添加到批料中，同时将批料温度维持在约-5到5℃。添加完成后，将批料温热至约10℃。当反应完成时，添加亚硫酸氢钠(13.7g，0.27当量)、氢氧化钠(13.7g，0.70当量)和氯化钠(50g)的水溶液(200mL)，并将批料温热至20-25℃。添加水(300mL)，并分离各层。将有机层通过真空蒸馏浓缩至～200ml批料体积。将异丙醇(200mL)添加到批料中，继续真空蒸馏，直至批料体积为～300mL。将批料冷却至～20℃，然后在30分钟内添加水(400ml)。通过过滤收集固体，并用1:4的异丙醇:水(200ml)洗涤滤饼。在约50℃下将产物真空干燥，从而得到呈无色固体(134g，87％产率)的标题化合物。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 3.15(s,3H)7.90(d,J＝8.44Hz,1H)8.43(brd,J＝8.44Hz,1H)8.98(s,1H).LC-MS(m/z):M+H＝315/317。
步骤-3A.式(A)化合物(5-溴吡啶-2-基)(亚氨基)(甲基)-
-磺酮盐酸盐的制备
将N-((5-溴吡啶-2-基)(甲基)-
-亚甲硫基)-2,2,2-三氟乙酰胺(50g，0.159mmol)和粉末碳酸钾(26.3g，1.20当量)与乙腈(126ml)、甲醇(74ml)和水(4.3ml)合并。缓慢添加30％过氧化氢(19.4ml，1.20当量)，同时将批料温度维持在约25-35℃。将批料保持在约30℃下，直至反应完成。将亚硫酸氢钠(3.3g，0.2当量)和水(150ml)的溶液添加到批料中，并使用过氧化物试验条进行搅拌，直至没有过氧化物留下。通过真空蒸馏浓缩批料，以除去有机溶剂。将二氯甲烷(150ml)添加到批料中，并分离各层。用另外的二氯甲烷(100ml，然后50ml)萃取水层。将合并的有机层通过大气蒸馏浓缩至约250ml批料体积。将异丙醇中的HCl添加到批料中，同时将批料温度保持在＜35℃。在环境温度下收集固体，并用异丙醇(50ml)洗涤。在约50℃下将产物真空干燥，从而得到呈白色固体(40.4g，93％产率)的标题的外消旋化合物。1H NMR(600MHz,methanol-d4)δppm 3.95(s,3H)8.30(d,J＝9.03Hz,1H)8.56(dd,J＝8.28,2.26Hz,1H)9.08(d,J＝1.51Hz,1H).LC-MS(m/z):M+H＝235/237。
上述步骤2A和3A所述的方法少了2个步骤，消除了柱色谱法，并且与先前如US9422236中所述的式(A)合成相比，将产率提高了约67％。
用于制备式(B)化合物N-((1R,2S)-1-(4-氯苯基)-3-氟-1-羟基丙-2-基)-2,2-二氟乙酰胺的方法。
步骤-1B.外消旋中间体(f)(+/-)(2S,3R)-2-氨基-3-(4-氯苯基)-3-羟基丙酸的制备
向4-氯苯甲醛(1152g，2当量)于甲醇(8L-10L)中的溶液中先后添加甘氨酸(300g)和甲醇(1439g，2当量)中的30％NaOMe，并在环境温度下搅拌过夜。添加含水HCl(810g，2当量)，并将批料搅拌1小时。冷却至约5-10℃后，通过过滤收集产物，用乙醇洗涤并在约60℃下真空干燥，从而得到标题化合物(1.00kg，测定66％，77％产率)。
步骤-2B.外消旋中间体(g)(+/-)(2S,3R)-2-氨基-3-(4-氯苯基)-3-羟基丙酸乙酯的制备
将(+/-)(2S,3R)-2-氨基-3-(4-氯苯基)-3-羟基丙酸(1.00kg)和乙醇(4L)合并，并冷却至＜5℃。在约0-5℃下添加亚硫酰氯(740g，2当量)，然后将批料温热至约50℃。反应完成后(10小时)，将批料通过真空蒸馏浓缩，用水(1.5L)稀释，并用氢氧化铵将pH调节至8。将批料冷却至约5-10℃以沉淀出产物，通过过滤收集所述产物，用水洗涤，并干燥，从而得到标题的中间体化合物(725g，97％产率)。步骤-3B.用于制备中间体(h)(2S,3R)-2-氨基-3-(4-氯苯基)-3-羟基丙酸乙酯的手性拆分
将(+/-)(2S,3R)-2-氨基-3-(4-氯苯基)-3-羟基丙酸乙酯(1100g，1当量)添加到L-扁桃酸(1.05当量)于乙醇(7L)中的溶液中，并加热至约35-40℃。将批料冷却至约20℃，持续1小时以上，并在通过过滤收集固体前1小时进行搅拌。将滤饼溶于水(7L)中，并用氢氧化铵将pH调节至8-9。通过过滤分离产物，用水洗涤并在约45℃下真空干燥，从而得到化合物(h)(320g，29％产率)。将母液浓缩以除去4L乙醇，然后冷却至约20℃，从而得到第二产物(crop)。通过过滤收集固体，然后与1200ml乙醇中的L-扁桃酸(10g)合并，并加热至约40℃。在冷却至约20℃超过1小时并保持1小时后，通过过滤收集固体，并在约45℃下真空干燥，从而得到中间体(h)(40g，3.6％产率)。
步骤-4B.中间体(i)(1R,2R)-2-氨基-1-(4-氯苯基)丙-1,3-二醇的制备
将50g的(2S,3R)-2-氨基-3-(4-氯苯基)-3-羟基丙酸乙酯溶解在350ml甲醇中，然后缓慢添加13.3g硼氢化钾，并在约40℃下反应6小时。添加合适量的稀盐酸，并搅拌30分钟。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶解在水中，用30％氢氧化钠溶液调节至pH＞10，然后用二氯甲烷萃取几次。将有机相合并，用饱和盐水洗涤一次，经无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下浓缩滤液，从而得到39.7g白色固体(产率96％)。在不进行纯化的情况下，将粗制产物(i)直接用于制备式(j)化合物。
步骤-5B.中间体(j)((4R,5R)-5-(4-氯苯基)-2-苯基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇的制备
将30g的(1R,2R)-2-氨基-1-(4-氯苯基)丙-1,3-二醇(i)、90g甘油和6.8g碳酸钾加热至约105℃，然后在20分钟内滴加21.5g苄腈，并在约105℃下反应18小时。冷却至约50℃后，添加90g水，在约50℃下搅拌30分钟，然后在仍然热时进行过滤。将滤饼在乙醇中浆化一次，然后过滤，从而获得41.1g白色固体(产率96％)中间体(j)。
将50g中间体(h)溶解在350ml甲醇中，然后缓慢添加13.3g硼氢化钾，并在约40℃下反应6小时。添加150g甘油，在减压浓度下蒸发甲醇，然后添加11.3g碳酸钾。将温度升至约105℃后，在20分钟内滴加33.8g苄腈，然后在105℃下反应18小时。冷却至约50℃后，添加150g水，在约50℃下搅拌30分钟，然后在仍然热时进行过滤。将滤饼在乙醇中浆化一次，然后过滤，从而获得51.4g呈白色固体(产率87％)的中间体(j)。
步骤-6B.中间体(k)(4S,5R)-5-(4-氯苯基)-4-(氟甲基)-2-苯基-4,5-二氢噁唑的制备
将30g的((4R,5R)-5-(4-氯苯基)-2-苯基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇与300ml二氯甲烷混合并搅拌。在室温下，在氮气气氛下滴加24.7ml(0.136mol)的Ishikawa试剂，搅拌直至均匀，然后转移到高压反应器中，其中反应压力为0.6Mpa。在约100℃下反应后2-3小时后，将反应冷却至室温，并除去反应液。将有机相用水洗涤，用30％氢氧化钠溶液调节至pH6-8，然后再次用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩并冷却，从而得到浅黄色固体(k)。粗制产物(k)可以在未经纯化的情况下直接用于下一反应以制备式(I)化合物。
步骤-7B.中间体(I)(1R,2S)-2-氨基-1-(4-氯苯基)-3-氟丙-1-醇的制备
将粗制产物(4S,5R)-5-(4-氯苯基)-4-(氟甲基)-2-苯基-4,5-二氢噁唑添加到300ml的6N盐酸中，加热至约100-105℃，并在回流下反应16小时。冷却至室温后，过滤出副产物苯甲酸。在减压下浓缩滤液，从而得到溶解在水中的浅黄色固体，用30％氢氧化钠溶液调节至pH＞12，然后用二氯甲烷萃取两次。将有机相合并，用饱和盐水洗涤一次，经无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液中的溶剂在减压下蒸发，并在异丙醇和正己烷中重结晶，从而得到17g白色固体(产率80％)。可替代地，将(k)的所有粗制产物添加到300mL的6N硫酸中，加热至约100-105℃，并在回流下反应16小时。冷却至室温后，过滤出副产物苯甲酸。在减压下浓缩滤液，从而得到溶解在水中的浅黄色固体，用30％氢氧化钠溶液调节至pH＞12，然后用二氯甲烷萃取两次。将有机相合并，用饱和盐水洗涤一次，经无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液中的溶剂在减压下蒸发，在异丙醇和正己烷中重结晶，从而得到16.7g白色固体(产率78.5％)。
步骤-8B.式(B)化合物N-((1R,2S)-1-(4-氯苯基)-3-氟-1-羟基丙-2-基)-2,2-二氟乙酰胺的制备
将10g的(1R,2S)-2-氨基-1-(4-氯苯基)-3-氟丙-1-醇溶解在350mL甲醇中，然后添加5g三乙胺和30.5g二氟乙酸乙酯，并在室温下搅拌12小时。在减压下蒸发溶剂，并将残余物在异丙醇和水中重结晶，从而得到12.7g白色固体(产率92％)。
用于制备式(1)化合物的方法：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-(S-甲基磺亚胺酰基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙酰胺
在N2气氛下，合并Pd(OAc)2(9g，1mol％)、XPhos(38.9g，2mol％)、式(B)化合物(1023g，1当量)和KOAc(891g，2.5当量)。添加经N2吹扫的200标准无水EtOH(5115ml)和HOAc(109g，0.5当量)，并将该批料加热至约72℃，持续约30分钟，然后冷却至约52℃。在约52℃下，于约30分钟内添加四羟基二硼(二硼酸，BBA，420g，1.25当量)和乙二醇(EG，564g，2.5当量)于200标准无水EtOH(3070mL)中的经N2吹扫的溶液，并用EtOH(450mL)进行冲洗。通过HPLC(≤1％式(B)，2小时)完成硼基化后，在约52℃下将式(A)化合物(957g，0.97当量)于THF(3069mL)中的经N2吹扫的溶液和K2CO3(1258g，2.5当量)于水(2046mL)中的溶液在约42℃下添加到批料中，并用THF:水混合物(400mL:50mL)进行冲洗。将批料加热至约72℃，并搅拌直至Suzuki偶联完成(～4小时)。冷却至环境温度后，用浓HCl将批料中和至pH～7.0。通过真空蒸馏将批料浓缩至～7V(批料温度＜40℃，60-70mBar)。添加THF(7.2L)，并通过真空蒸馏(批料温度≤30℃，60-70mbar)将批料再浓缩至～5V。添加THF(5.2L)和水(3.1L)，并将pH～7的批料加热至约60℃，直到获得两相溶液，然后冷却至45-55℃。切下底部水层，并在约25℃下将有机层与水:饱和盐水:EDA(1.3L:1.3L:0.6当量)一起搅拌＞0.5小时。下部的水层被切下。将有机层与EDA(0.6当量)和碳(660g，活性炭，C-941型)一起搅拌＞12小时，或通过碳(C-941型)滤筒用EDA(0.6当量)回收，持续＞12小时。过滤出碳，并将固体用THF(2.1L)冲洗。将滤液用盐水(1.3L)洗涤，用浓HCl将pH调节至～7。将滤液用盐水(1.3L)洗涤，并通过真空蒸馏(批料温度≤30℃，60-70mbar)将有机层浓缩至～2V。添加1-丙醇(1-PrOH，2.1L)，并通过真空蒸馏将批料浓缩至～2V。添加1-丙醇(7.2L)，并将批料加热至约＞55℃，从而得到溶液，然后冷却至50-55℃并种晶。将批料冷却至5-25℃并取样。如果固体的手性HPLC为49-51％的非对映异构体混合物，则进行过滤。如果固体的手性HPLC为＜49％到＞51％的非对映异构体混合物，则添加任选的庚烷(1L)，并将批料冷却至约0-10℃。通过过滤收集固体，并用庚烷(3V)进行冲洗。在约57℃下将产物真空干燥，从而得到化合物(1)(70-80％产率，HPLC≥97％面积，≥97％w/w测定，非对映异构体比率为49-51％)。NMR(600MHz,DMSO)δ:3.20(s,3H),4.40(m,2H),4.50(bs,1H),4.60(dq,1H),4.92(bs,1H),5.99(bs,1H),6.22(t,1H),7.52(d,2H),7.81(d,2H),8.13(dd,1H),8.39(dd,1H),8.90(d,1H),9.05(d,1H).LC-MS(m/z):M+H＝402.1。
如所述的，式1化合物为以下化合物的非对映异构体混合物：2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-((S)-S-甲基磺亚胺酰基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙酰胺(1a)和2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-((R)-S-甲基磺亚胺酰基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙酰胺(1b)
优选地，以约48:52(1a:1b)到52:48(1a:1b)(并且优选地，约49:51(1a:1b)到51:49(1a:1b))的比率在非对映异构体混合物中制备非对映异构体(式1a和式1b)。
药用或兽药化合物的不同固态形式可以具有实质上不同的物理性质。物理性质的这种差异可对例如药用或兽用化合物的制备、加工、调配或施用方式产生影响。例如，一种化合物的结晶形式可能具有非常不同的性质：溶解度、溶出速率、悬浮液稳定性、研磨期间的稳定性、蒸气压、光学和机械性质、吸湿性、晶体大小、过滤性质、干燥、密度、熔点、降解稳定性、防止相转变成其它结晶形式的稳定性、颜色甚至化学反应性。在优选的方面，本发明提供了式(1)化合物的非对映异构体混合物的特定结晶形式，优选地，晶型A1。
晶体X射线分析
如本文所述，使用粉末X射线衍射(PXRD)分析晶体结构。使用配备有LynxEye检测器的Bruker D4 Endeavor获得X射线衍射图，所述LynxEye检测器具有固定狭缝，并且Cu源以40kV和40mA操作，K2a波长为1.5406埃。衍射图在5到50度的2θ锁定耦合模式下获得。步长为0.020度2θ，每步的采集时间为0.5秒或1秒。发散狭缝被设定为1.00度。减去合适的空白衍射图。在所有测试中均使用零背景支架，其中样品以薄的平坦层分布在整个表面上。所有测试均在受控的室温和湿度(通常为21-22℃，25-50％RH)下进行。采集期间，将样品支架以20rpm旋转。在从Bruker获得的EVA软件包中分析了数据。
如熟练的晶体学专家所理解的，本文中分别在表1-3和图1-3中报告的各种峰的相对强度可能由于多种因素而变化，诸如X射线束中晶体的取向效应、所分析材料的纯度或样品的结晶度。PXRD峰的位置也可能会因样品高度的变化而移动，但峰的位置将基本保持如所定义的那样。熟练的晶体学家还将理解，根据布拉格方程-nA,＝2ci sinΘ，使用不同波长的测量将导致不同的偏移。通过使用替代波长产生的这种另外的PXRD图被认为是本发明的结晶材料的PXRD图的替代表示，并且因此在本发明的范围内。类似地，当两个非对映异构体之间的比率进一步远离1:1比率时，每个非对映异构体比率的变化也会影响峰强度并甚至可能影响峰的位置，如表4所示。
非对映异构体(式1a和1b)混合物具有独特的三维结晶构型，其特征尤其可以在于晶格衍射电磁辐射(例如，PXRD)的方式。晶型A1(1a的50.83:1b的49.17)表示式(1a)和(1b)化合物的比率为1:1的非对映异构体混合物，其表现出基本上如图1所示的PXRD图。表1中示出了以度数2θ[2-θ](±0.2)、平面间距(d-间距)和各自的强度(％)表示的晶型A1的特征峰。晶型A2的相应PXRD峰图和峰特征(1a的47.46:1b的52.54)分别示于图2和表2中。晶型A3的相应PXRD峰图和峰特征(1a的56.43:1b的43.57)分别示于图3和表3中。强度≥25％的2-θ°PXRD比较峰示于表4中。从表和图中可以看出，晶型A中的PXRD峰图和强度变化取决于式1a和1b的相对量。晶型A1和A2具有相似的PXRD特征，导致76％的相对同源性。表4示出了类似的峰图，对于2-θ°分别为约19.24、19.86和22.09的晶型A1、A2和A3，峰强度≥25％。如上所述，产物样品中非对映异构体的比率提供了与预期略有不同的PXRD峰图和强度。
表1.式(1)的晶型A1的PXRD峰特征
表2.式(1)的晶型A2的PXRD峰特征
表3.式(1)的晶型A3的PXRD峰特征
表4.式(1)的晶型A1、A2和A3的比较晶型A PXRD 2-θ°峰，其强度≥25％
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种用于制备式(1)化合物的方法：
其包括以下步骤：
a)在醇、配体和硼基化缓冲液的存在下，用钯催化剂预活化式(B)化合物；
b)通过在醇中添加硼基化剂来使步骤(a)的预活化的式(B)化合物硼基化；
c)将式(A)化合物与碱在醇、共溶剂或其混合物中混合；以及
d)将步骤(c)的反应物添加到步骤(b)的反应物中，从而得到式(1)化合物及其非对映异构体。
2.根据权利要求1所述的方法，其包括以下步骤：
a)在以下的存在下用钯催化剂预活化式(B)化合物：醇；配体，其选自由XPhos、SPhos、dppp、dppf、dba、PPh3和PCy3组成的组；以及硼基化缓冲液，其包括酸和碱，其中所述酸选自由HOAc、柠檬酸、甲酸、氯乙酸和乙酸铵组成的组，所述钯催化剂选自由Pd(OAc)2、PdCl2、Pd-G2-XPhos、Pd-XPhos巴豆基Cl、Pd(dppf)Cl2、Pd-G2-PCy3和Pd2(dba)3组成的组；
b)通过在醇中添加硼基化剂来使步骤(a)的预活化的式(B)化合物硼基化；其中所述硼基化剂选自由二硼酸、二硼酸和乙二醇、二硼酸和丙二醇、B2Pin2和B2(NMe2)4组成的组；
c)将式(A)化合物与碱在醇、共溶剂或其混合物中混合；以及
d)将步骤(c)的反应物与步骤(b)的反应物混合，从而得到式(1)化合物及其非对映异构体。
3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)和(c)中的所述碱选自由以下组成的组：KOAc、CsOAc、TEA、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、DIPEA和K3PO4及其混合物；并且其中步骤(a)、(b)和(c)中的所述醇选自由以下组成的组：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇和2-丁醇。
4.根据权利要求3所述的方法，其中步骤(a)和(b)中的所述醇是无水乙醇，并且步骤(c)中的所述醇是含水乙醇。
5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(c)中的所述共溶剂选自由以下组成的组：iPrOAc、EtOAc、DMF、DME、THF、MeTHF、乙腈及其混合物。
6.根据权利要求1所述的方法，其包括以下步骤：
a)在以下的存在下用钯催化剂Pd(OAc)2预活化式(B)化合物：无水乙醇；配体XPhos；以及硼基化缓冲液，其包括酸HOAc和碱KOAc；
b)通过在无水乙醇中添加硼基化剂二硼酸和乙二醇来使步骤(a)的预活化的式(B)化合物硼基化；
c)将式(A)化合物与K2CO3或Na2CO3在含水THF中混合；以及
d)将步骤(c)的反应物与步骤(b)的反应物混合，从而得到式(1)化合物及其非对映异构体；并且其中将添加到步骤(a-c)中的反应中的溶液用N2或Ar吹扫，并且步骤(a-d)中的反应在N2或Ar的惰性气氛下发生。
7.一种用于制备式(1)化合物的方法：
其包括以下步骤：
a)在醇、配体和硼基化缓冲液的存在下，用钯催化剂预活化式(B)化合物；
b)通过将醇中的硼基化剂添加到步骤(a)的反应物中来使步骤(a)的预活化的式(B)化合物硼基化；
c)将式(A)化合物与碱在醇、共溶剂或其混合物中混合；
d)将步骤(c)的反应物添加到步骤(b)的反应物中，从而得到式(1)化合物及其非对映异构体；
e)通过浓缩步骤(d)的反应产物并将式(1)化合物萃取到萃取溶剂中来纯化步骤(d)的式(1)化合物；
f)将水洗液添加到步骤(e)的萃取溶剂中，搅拌萃取液和洗液，并分离有机层；
g)将钯清除剂添加到步骤(f)的有机层中或通过金属清除剂的滤筒回收步骤(f)的有机层，搅拌并过滤出固体，用萃取溶剂冲洗固体，并浓缩滤液；
h)将步骤(g)的所得浓缩物加热溶解在有机溶剂中，冷却并用式(1)化合物对混合物进行种晶；
i)冷却步骤(h)的混合物，添加任选的抗溶剂，通过过滤收集所得固体，用抗溶剂冲洗固体，然后干燥固体以制备式(1)化合物的1:1非对映异构体混合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其包括以下步骤：
a)在以下的存在下用钯催化剂预活化式(B)化合物：醇；配体，其选自由XPhos、SPhos、dppp、dppf、dba、PPh3和PCy3组成的组；以及硼基化缓冲液，其包括酸和碱，其中所述酸选自由HOAc、柠檬酸、甲酸、氯乙酸和乙酸铵组成的组，所述钯催化剂选自由Pd(OAc)2、PdCl2、Pd-G2-XPhos、Pd-XPhos巴豆基Cl、Pd(dppf)Cl2、Pd-G2-PCy3和Pd2(dba)3组成的组；
b)通过在醇中添加硼基化剂来使步骤(a)的预活化的式(B)化合物硼基化，所述硼基化剂选自由二硼酸、二硼酸和乙二醇、二硼酸和丙二醇、B2Pin2和B2(NMe2)4组成的组；
c)将式(A)化合物与碱在醇、共溶剂或其混合物中混合；并且其中步骤(a)和(c)中的碱选自由以下组成的组：KOAc、CsOAc、TEA、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、DIPEA和K3PO4及其混合物；并且其中步骤(a)和(B)中的醇为无水乙醇；
d)将步骤(c)的反应物与步骤(b)的反应物混合，从而得到式(1)化合物及其非对映异构体；
e)通过浓缩步骤(d)的反应产物并将式(1)化合物萃取到萃取溶剂中来纯化步骤(d)的式(1)化合物，所述萃取溶剂选自由以下组成的组：THF、EtOAc、MeOAc、二氯甲烷和MeTHF；
f)将水洗液添加到步骤(e)的萃取液中，所述水洗液选自水或盐水，其各自含有选自由以下组成的组的钯螯合剂：EDA、TMT-Na3、NH4OH、TMT、NaHSO3、硫脲、DEA、EDTA、Ac-L-半胱氨酸、柠檬酸及其混合物，并分离有机层；
g)将钯清除剂添加到步骤(f)的有机层中或通过金属清除剂的滤筒回收步骤(f)的有机层，所述金属清除剂选自由以下组成的组：含EDA的碳、含EDA的硅胶、Si-Thiol、MP-TU、MP-TMT、Si-TMT、Si-DMT和Si-半胱氨酸，过滤出固体，用萃取溶剂冲洗固体，并浓缩滤液；
h)将步骤(g)的所得浓缩物加热溶解在有机溶剂中，所述有机溶剂选自由以下组成的组：MEK、iPrOAc、EtOAc、丙酮、1-丁醇、1-丙醇、2-丙醇及其混合物；冷却并用式(1)化合物对溶液进行种晶；以及
i)冷却步骤(h)的混合物，任选地添加抗溶剂，所述抗溶剂选自由以下组成的组：水、MTBE、己烷、庚烷及其混合物，通过过滤收集所得固体，用所述抗溶剂冲洗固体，然后干燥固体以制备式(1)化合物的1:1非对映异构体混合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述共溶剂选自由以下组成的组：iPrOAc、EtOAc、DMF、DME、THF、MeTHF和乙腈及其混合物；并且其中步骤(a)中的钯催化剂为Pd(OAc)2；并且其中步骤(a)中的配体为XPhos并且步骤(a)中的硼基化缓冲液为包括HOAc和碱的醇溶液；并且其中步骤(b)中的硼基化剂为无水乙醇中的二硼酸和乙二醇。
10.根据权利要求9所述的方法，其中步骤(a)中的碱为KOAc，并且步骤(c)中的碱选自由以下组成的组：K2CO3、Na2CO3、TEA及其混合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中步骤(e)中的萃取溶剂为THF；并且其中将来自步骤(e)的有机物用水洗液洗涤1次、2次、3次或4次；并且其中步骤(g)中的钯清除剂为含EDA的碳，并且有机溶剂选自由以下组成的组：MEK、IPA、EtOAc、丙酮、1-丁醇、1-丙醇、2-丙醇及其混合物；并且其中步骤(h)中的抗溶剂选自由以下组成的组：水、MTBE、己烷、庚烷及其混合物；并且将添加到步骤(a-c)中的反应中的溶液用N2或Ar吹扫，并且步骤(a-d)中的反应在N2或Ar气氛下进行。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述有机溶剂为MEK、1-丙醇或其混合物，并且所述抗溶剂为庚烷。
Claims (15)
1.一种用于制备式(1)化合物的方法：
其包括以下步骤：
a)在醇、配体和硼基化缓冲液的存在下，用钯催化剂预活化式(B)化合物；
b)通过在醇中添加硼基化剂来使步骤(a)的预活化的式(B)化合物硼基化；
c)将式(A)化合物与碱在醇、共溶剂或其混合物中混合；以及
d)将步骤(c)的反应物添加到步骤(b)的反应物中，从而得到式(1)化合物及其非对映异构体。
2.根据权利要求1所述的方法，其包括以下步骤：
a)在以下的存在下用钯催化剂预活化式(B)化合物：醇；配体，其选自由XPhos、SPhos、dppp、dppf、dba、PPh3和PCy3组成的组；以及硼基化缓冲液，其包括酸和碱，其中所述酸选自由HOAc、柠檬酸、甲酸、氯乙酸和乙酸铵组成的组，所述钯催化剂选自由Pd(OAc)2、PdCl2、Pd-G2-XPhos、Pd-XPhos巴豆基Cl、Pd(dppf)Cl2、Pd-G2-PCy3和Pd2(dba)3组成的组；
b)通过在醇中添加硼基化剂来使步骤(a)的预活化的式(B)化合物硼基化；其中所述硼基化剂选自由二硼酸、二硼酸和乙二醇、二硼酸和丙二醇、B2Pin2和B2(NMe2)4组成的组；
c)将式(A)化合物与碱在醇、共溶剂或其混合物中混合；以及
d)将步骤(c)的反应物与步骤(b)的反应物混合，从而得到式(1)化合物及其非对映异构体。
3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)和(c)中的所述碱选自由以下组成的组：KOAc、CsOAc、TEA、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、DIPEA和K3PO4及其混合物；并且其中步骤(a)、(b)和(c)中的所述醇选自由以下组成的组：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇和2-丁醇。
4.根据权利要求3所述的方法，其中步骤(a)和(b)中的所述醇是无水乙醇，并且步骤(c)中的所述醇是含水乙醇。
5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(c)中的所述共溶剂选自由以下组成的组：iPrOAc、EtOAc、DMF、DME、THF、MeTHF、乙腈及其混合物。
6.根据权利要求1所述的方法，其包括以下步骤：
a)在以下的存在下用钯催化剂Pd(OAc)2预活化式(B)化合物：无水乙醇；配体XPhos；以及硼基化缓冲液，其包括酸HOAc和碱KOAc；
b)通过在无水乙醇中添加硼基化剂二硼酸和乙二醇来使步骤(a)的预活化的式(B)化合物硼基化；
c)将式(A)化合物与K2CO3或Na2CO3在含水THF中混合；以及
d)将步骤(c)的反应物与步骤(b)的反应物混合，从而得到式(1)化合物及其非对映异构体；并且其中将添加到步骤(a-c)中的反应中的溶液用N2或Ar吹扫，并且步骤(a-d)中的反应在N2或Ar的惰性气氛下发生。
7.一种用于制备式(1)化合物的方法：
其包括以下步骤：
a)在醇、配体和硼基化缓冲液的存在下，用钯催化剂预活化式(B)化合物；
b)通过将醇中的硼基化剂添加到步骤(a)的反应物中来使步骤(a)的预活化的式(B)化合物硼基化；
c)将式(A)化合物与碱在醇、共溶剂或其混合物中混合；
d)将步骤(c)的反应物添加到步骤(b)的反应物中，从而得到式(1)化合物及其非对映异构体；
e)通过浓缩步骤(d)的反应产物并将式(1)化合物萃取到萃取溶剂中来纯化步骤(d)的式(1)化合物；
f)将水洗液添加到步骤(e)的萃取溶剂中，搅拌萃取液和洗液，并分离有机层；
g)将钯清除剂添加到步骤(f)的有机层中或通过金属清除剂的滤筒回收步骤(f)的有机层，搅拌并过滤出固体，用萃取溶剂冲洗固体，并浓缩滤液；
h)将步骤(g)的所得浓缩物加热溶解在有机溶剂中，冷却并用式(1)化合物对混合物进行种晶；
i)冷却步骤(h)的混合物，添加任选的抗溶剂，通过过滤收集所得固体，用抗溶剂冲洗固体，然后干燥固体以制备式(1)化合物的1:1非对映异构体混合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其包括以下步骤：
a)在以下的存在下用钯催化剂预活化式(B)化合物：醇；配体，其选自由XPhos、SPhos、dppp、dppf、dba、PPh3和PCy3组成的组；以及硼基化缓冲液，其包括酸和碱，其中所述酸选自由HOAc、柠檬酸、甲酸、氯乙酸和乙酸铵组成的组，所述钯催化剂选自由Pd(OAc)2、PdCl2、Pd-G2-XPhos、Pd-XPhos巴豆基Cl、Pd(dppf)Cl2、Pd-G2-PCy3和Pd2(dba)3组成的组；
b)通过在醇中添加硼基化剂来使步骤(a)的预活化的式(B)化合物硼基化，所述硼基化剂选自由二硼酸、二硼酸和乙二醇、二硼酸和丙二醇、B2Pin2和B2(NMe2)4组成的组；
c)将式(A)化合物与碱在醇、共溶剂或其混合物中混合；并且其中步骤(a)和(c)中的碱选自由以下组成的组：KOAc、CsOAc、TEA、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、DIPEA和K3PO4及其混合物；并且其中步骤(a)和(B)中的醇为无水乙醇；
d)将步骤(c)的反应物与步骤(b)的反应物混合，从而得到式(1)化合物及其非对映异构体；
e)通过浓缩步骤(d)的反应产物并将式(1)化合物萃取到萃取溶剂中来纯化步骤(d)的式(1)化合物，所述萃取溶剂选自由以下组成的组：THF、EtOAc、MeOAc、二氯甲烷和MeTHF；
f)将水洗液添加到步骤(e)的萃取液中，所述水洗液选自水或盐水，其各自含有选自由以下组成的组的钯螯合剂：EDA、TMT-Na3、NH4OH、TMT、NaHSO3、硫脲、DEA、EDTA、Ac-L-半胱氨酸、柠檬酸及其混合物，并分离有机层；
g)将钯清除剂添加到步骤(f)的有机层中或通过金属清除剂的滤筒回收步骤(f)的有机层，所述金属清除剂选自由以下组成的组：含EDA的碳、含EDA的硅胶、Si-Thiol、MP-TU、MP-TMT、Si-TMT、Si-DMT和Si-半胱氨酸，过滤出固体，用萃取溶剂冲洗固体，并浓缩滤液；
h)将步骤(g)的所得浓缩物加热溶解在有机溶剂中，所述有机溶剂选自由以下组成的组：MEK、iPrOAc、EtOAc、丙酮、1-丁醇、1-丙醇、2-丙醇及其混合物；冷却并用式(1)化合物对溶液进行种晶；以及
i)冷却步骤(h)的混合物，任选地添加抗溶剂，所述抗溶剂选自由以下组成的组：水、MTBE、己烷、庚烷及其混合物，通过过滤收集所得固体，用所述抗溶剂冲洗固体，然后干燥固体以制备式(1)化合物的1:1非对映异构体混合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述共溶剂选自由以下组成的组：iPrOAc、EtOAc、DMF、DME、THF、MeTHF和乙腈及其混合物；并且其中步骤(a)中的钯催化剂为Pd(OAc)2；并且其中步骤(a)中的配体为XPhos并且步骤(a)中的硼基化缓冲液为包括HOAc和碱的醇溶液；并且其中步骤(b)中的硼基化剂为无水乙醇中的二硼酸和乙二醇。
10.根据权利要求9所述的方法，其中步骤(a)中的碱为KOAc，并且步骤(c)中的碱选自由以下组成的组：K2CO3、Na2CO3、TEA及其混合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中步骤(e)中的萃取溶剂为THF；并且其中将来自步骤(e)的有机物用水洗液洗涤1次、2次、3次或4次；并且其中步骤(g)中的钯清除剂为含EDA的碳，并且有机溶剂选自由以下组成的组：MEK、IPA、EtOAc、丙酮、1-丁醇、1-丙醇、2-丙醇及其混合物；并且其中步骤(h)中的抗溶剂选自由以下组成的组：水、MTBE、己烷、庚烷及其混合物；并且将添加到步骤(a-c)中的反应中的溶液用N2或Ar吹扫，并且步骤(a-d)中的反应在N2或Ar气氛下进行。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述有机溶剂为MEK、1-丙醇或其混合物，并且所述抗溶剂为庚烷。
13.根据权利要求1所述的式(1)化合物，其进一步包括其兽医学上可接受的盐。
14.一种用于制备式(A)化合物的方法
包括在乙腈、甲醇和水的溶液中，用过氧化氢和粉末碳酸钾氧化硫亚胺化合物，中间体(c)
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述过氧化氢为约30％，并且反应在约25到35℃下进行。
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