CN105121406A - 新型苯胺醇抗菌剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供新型苯胺醇衍生物，它们用于治疗哺乳动物感染的用途，含有这些新型化合物的药物组合物以及用于制备这些化合物的方法。

Description

新型苯胺醇抗菌剂
技术领域
本发明提供新型苯胺醇衍生物，它们用于治疗哺乳动物感染的用途，含有这些新型化合物的药物组合物和用于制备这些化合物的方法。
背景技术
持续需要用于治疗动物细菌感染的新型抗生素剂，特别是，需要新型药剂克服对现有抗生素提高的细菌耐药性。
氟苯尼考为广泛用于兽医医学的广谱苯胺醇(phenicol)抗生素。苯胺醇抗生素作为一类是细菌蛋白质生物合成的有效抑制剂。氟苯尼考针对许多革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌具有广谱的活性，并且由于在鸟类、爬虫类、鱼、贝类和哺乳动物中存在敏感的病原体，可用于预防和治疗细菌感染。氟苯尼考的重要用途在于治疗牛的呼吸感染，例如由例如溶血曼海姆氏菌(Mannheimiahaemolytica)、多杀巴斯德氏菌(Pasteurellamultocida)和睡眠嗜血菌(Haemophilussomnus)引起的那些。有效治疗牛呼吸疾病(BRD)在降低全世界对于乳品和牛肉行业二者的经济损失的主导起因之一起到显著的作用。
近年来的报道表明正发展对氟苯尼考的细菌耐药性，并且在多个细菌属和种中已观察到，例如沙门氏菌属(Salmonella)(Bolton，L.F.等人，Clin.Microbiol.，1999，37，1348)、大肠杆菌(E.coli)(Keyes，K.等人，Antimicrob.AgentsChemother.，2000，44，421)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)(Cloeckaert，A.等人，Antimicrob.AgentsChemother.，2001，45，2381)以及在水产养殖业病原体美人鱼发光杆菌杀鱼亚种(Photobacteriumdamselaesubsp.piscicida)(以前称为杀鱼巴斯德氏菌(Pasteurellapiscicida))(Kim，E.等人，Microbiol.Immunol.，1996，40，665)中。鉴于氟苯尼考抗性的提高的威胁和抗性基因对细菌种和动物宿主明显的灵活性(Cloeckaert，A.等人，Antimicrob.AgentsChemother.，2000，44，2858)，重要的是需要保持或超越氟苯尼考活性的新型抗生素，其也克服氟苯尼考抗性的挑战。本发明的化合物代表这样的改进。
发明内容
本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐
其中R1为
a)-H，
b)-C(O)-R3，
c)-C1-C6烷基，或者
d)-CN；
R2为
a)被1-3个卤素任选取代的-C1-C6烷基，或者
b)-C3-C6环丙基；
R3为-C1-C6烷基；
W为
a)或者
b)不存在；
X和Y各自独立地为卤素；
Z为
a)-C1-C2烷基-，
b)-C3-C4环烷基-，或者
c)不存在。
更具体地，本发明提供式I的化合物，其中X和Y各自为氯，或者X和Y各自为氟。
本发明还提供式I的化合物，其中W为
因此，本发明提供式II的化合物
更具体地，本发明提供式II的化合物，其中R1为-H或-CN，R2为-CH3，并且Z为-CH2-或不存在。
另外，本发明提供式I的化合物，其中W不存在并且Z不存在。
因此，本发明提供式III的化合物
更具体地，本发明提供式III的化合物，其中R1为-H或-CN，并且R2为-CH3或-CH2-F。
另外，本发明提供式I的化合物，其中W为
Z不存在，R1为-H，并且R2为-CH3。
因此，本发明提供式IV的化合物
更具体地，本发明提供式IV的化合物，其中X和Y各自为氯，或者X和Y各自为氟。
在另一方面，本发明还提供：
药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和式I的化合物(包括式II、III和IV的化合物)；
用于控制或治疗哺乳动物感染的方法，所述方法通过给予有需要的哺乳动物治疗有效量的式I的化合物(包括式II、III和IV的化合物)或其药学上可接受的盐；
用于控制或治疗家畜和陪伴动物感染的方法，所述方法通过给予有其需要的动物治疗有效量的式I的化合物(包括式II、III和IV的化合物)或其药学上可接受的盐；和
用于制备本发明的化合物的方法。
具体实施方式
关于以上化合物，并且在整个申请和权利要求中，以下术语具有以下限定的含义。
术语“卤素”指氯、溴、氟和碘。
各种含烃部分的碳原子含量用指定在该部分中碳原子的最小和最大数量的前缀指示，即，前缀Ci-j指示整数“i”-整数“j”碳原子(包括整数“i”和整数“j”)的部分。因此，例如，C1-4烷基指1-4个碳原子(包括1和4)的烷基；C1-6烷基指1-6个碳原子(包括1和6)的烷基；和C1-8烷基指1-8个碳原子(包括1和8)的烷基。
术语烷基指直链、支链和环状的饱和一价烃基，但是提及个别基团，例如“丙基”，仅包括直链基团，而支链异构体例如“异丙基”或环状异构体例如环丙基甲基或环戊基会特别提及。
术语"环烷基”指单环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“Het”指含有至少一个选自N、O和S的杂原子的饱和的或不饱和的单环或二环杂环。二环杂环状环可为稠合的、螺或桥接的环系统。单环杂环状环含有4至10个环原子，优选在环中5-6元原子。二环杂环含有7-14元原子，优选在环中9-12元原子。杂环状基团的实例包括但不限于取代或未取代的四氢呋喃、二噁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢三嗪、四氢吡唑、四氢噻吩、二氢-1,3-二硫醇-2-基、六氢硫杂环庚烯-4-基、噻吩基(thienyl)、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、吗啉基、硫杂环丁基(thietanyl)、氧杂环丁基(oxetaryl)、噻吩基(thiophenyl)、噻二唑基、噁二唑基。合适的二环杂环状基团的实例包括但不限于1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基、1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基、2-、3-、4-、5-或6-萘啶基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、6-或7-蝶啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基(carbzaolyl)、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-啶基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噁嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基、2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-o-噁嗪基、1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基、2-、4-或5-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10、或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并噁庚英基(benzoxapinyl)、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并噁嗪基、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1,2-b][2]-苯并吖庚因基(benzazapinyl)。典型的稠合的杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
对于含有硫的杂环状基团，还包括氧化的硫，例如SO或SO2基团。
对于含有氮的杂环状基团，还包括氮基团，例如N→O或NH。
每一次出现时，Het被1-3个OH、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、-C3-6环烷基、氧代(＝O)、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-OC1-4烷基、-SH、-SC1-4烷基、-S(C＝O)C1-4烷基、-SONC1-4烷基、-C(＝O)C1- 4烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHC1-4烷基、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-NC(＝O)NH2、-NC(＝O)NHC1-4烷基或NC(＝O)N(C1-4烷基)2任选取代。
术语"哺乳动物"指人或动物，包括家畜和陪伴动物。短语“陪伴动物(单数)”或“陪伴动物(复数)”指保持作为宠物的动物。陪伴动物的实例包括猫、狗和马。术语“家畜”指在农业装置中饲养或养育的动物，用于制备产品例如食物或纤维，或者用其劳动。在一些实施方式中，家畜适用于被哺乳动物(例如人)消耗。家畜动物的实例包括哺乳动物，例如牛、山羊、马、猪、绵羊(包括羔羊)和兔子，以及鸟类，例如鸡、鸭和火鸡。具体地，本发明的家畜动物指牛和猪。本发明的化合物还可用于水产养殖业，例如鱼。
术语“控制”、“进行治疗(treating)"或"治疗(treatment)"疾病包括：(1)预防疾病，即，引起在可能暴露于或倾向于疾病但是还未经历或显示疾病的症状/迹象的哺乳动物中不发展疾病的临床症状或迹象；(2)抑制疾病，即，阻止或降低疾病或其临床症状/迹象的发展；或(3)减轻疾病，即，引起疾病或其临床症状/迹象消退。
术语"治疗有效量"指当给予哺乳动物用于治疗疾病时，足以实现疾病的这样的治疗的化合物的量。"治疗有效量"将根据化合物、疾病及其严重性和待治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变。
术语“药学上可接受的”指适用于哺乳动物、陪伴动物或家畜动物。
术语“前药”指分子(即，本发明的式I的化合物)的生物可逆的衍生物。前药可改变药物的溶解度、亲油性和体内分布。通过特意改变这些关键的性质，可改进吸收，增强起效时间，降低首过代谢，允许开发含水IV制剂和实现靶向递送。此外，前药可用于改进经皮递送，掩蔽味道，使得注射痛苦最小化，改进稳定性等。在药效基团本身导致差的递送性质的情况下，前药为可用于挽救高度活性化合物的少数策略之一。在本发明的范围内包括可通过本领域技术人员已知的标准方法制备的式I化合物的所有前药。通过采用在以下描述的方法，可制备式I化合物的前药：“Prodrugsofphosphates,phosphonates,andphosphinates(磷酸酯、膦酸酯和亚膦酸酯的前药)”KriseJP，StellaVJ，AdvancedDrugDeliveryReviews，19:(2)287-310，1996年5月22日；“TargetedProdrugDesigntoOptimizeDrugDelivery(靶向前药设计以优化药物递送)”。Hyo-KyungHan和GordonAmidon，AAPSPharmSci2000；2(1)，第6条；“Prodrugs(前药)”，L.Prokai和K.Prokai-Tatrai，第12章，“InjectableDrugDevelopment:TechniquestoReducePainandIrritation(可注射药物开发：降低疼痛和刺激的技术)”，InterpharmPress，BuffaloGrove，IN，1999；“Improvedoraldrugdelivery:Solubilitylimitationsovercomebytheuseofprodrugs(改进的口服药物递送：通过使用前药克服溶解度限制)”，FleisherD，BongR,StewartBH，AdvancedDrugDeliveryReviews，19:(2)115-130，1996年5月22日；或“Preparationandhydrolysisofwatersoluble,non-irritatingprodrugsofpharmaceuticalswithoxaalkanoicacids(使用氧杂链烷酸，药物的水溶性非刺激前药的制备和水解)”Crooks，PeterAnthony；Cynkowski，Tadeusz；Cynkowska，Grazyna；Guo，Hong；Ashton，Paul，PCTInt.Appl.(2000)，第65页。代表性前药的实例包括磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、羧酸酯和氨基甲酸酯。
具有相同的分子式但是性质或原子的键合顺序或原子的空间排列不同的化合物称为"异构体"。
在所描述的化合物的范围内包括单独的本文描述的化合物以及任何混合物的所有异构体(例如顺式-、反式-、对映异构体或非对映异构体)。所有的这些形式包括在所描述的化合物中，包括对映异构体，非对映异构体、顺式(cis)、反式(trans)、顺式(syn)、反式(anti)、溶剂合物(包括水合物)、互变异构体和它们的混合物。
X的一个具体值为卤素。
Y的一个具体值为卤素。
X和Y的一个具体值为氯化物。
X和Y的一个具体值为氟化物。
本发明化合物的实例包括以下：
2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-(S-甲基磺基亚氨基(sulfonimidoyl))-吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙酰胺，和
2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-(S-甲基磺基亚氨基)-吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙酰胺。
以下反应流程说明本发明化合物的通用合成程序。所有原料通过在这些流程中描述的程序或通过本领域普通技术人员已知的程序制备。
药物盐
式I的化合物可以其天然形式或作为盐使用。在期望形成稳定的无毒酸式或碱式盐的情况下，作为药学上可接受的盐给予化合物可能是适当的。式I化合物的药学上可接受的盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟磺酸盐(camsylate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、etoglutarate、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、甘油磷酸盐、六氟磷酸盐、羟苄基苯甲酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、蔗糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
组合物/制剂
本发明的药物组合物可通过本领域公知的过程制造，例如，借助常规的混合、溶解、成粒、糖锭-制造、磨细、乳化、包封、截留、冻干过程或喷雾干燥。
根据本发明使用的药物组合物可采用常规的方式配制，使用一种或多种包含赋形剂和佐剂的药学上可接受的载体，其促进将活性化合物加工成为可在药学上使用的制备物。适当的制剂取决于所选的给药途径。药学上可接受的赋形剂和载体通常为本领域技术人员已知的，因此包括在本发明中。这样的赋形剂和载体描述于例如“Remington’sPharmaceuticalSciences”，MackPub.Co.，新泽西(1991)。
可设计本发明的制剂为短效、快速释放、长效、延长释放或受控释放。具体地，本发明的制剂可为延长释放形式。因此，还可配制药物制剂用于受控释放或缓慢释放。
剂量
适用于本发明的药物组合物包括其中活性成分以足以实现预期的目的(即，控制或治疗感染)的量包含在内的组合物。更具体地，治疗有效量指有效预防、减轻或改善感染的症状/迹象或延长待治疗的受试者的存活的化合物的量。
在药物组合物中活性组分(其为本发明的化合物)的量及其单位剂型可宽泛变化或调节，这取决于给药方式、具体化合物的效力和期望的浓度。确定治疗有效量完全在本领域技术人员能力之内。通常，活性组分的量在组合物的0.01％-99％(重量)范围。
通常，活性组分的剂量的治疗有效量是在约0.1mg至约100mg/kg体重/天；例如，约0.1至约50mg/kg体重/天；和例如，约5至约50mg/kg体重/天；和，例如，约20至约50mg/kg体重/天的范围内。应理解的是，剂量可根据每一个受试者的要求和感染的严重性而变。
期望的剂量可方便地在单一剂量中或作为以适当的间隔(例如，每天两个、三个、四个或更多个亚剂量)给予的分开的剂量呈现。另外，应理解的是，可提高给予的初始剂量超过上限水平，以快速实现期望的血浆浓度。另一方面，初始剂量可小于最佳的，并且在治疗过程中可逐步提高日剂量，这取决于具体的情况。如果需要，日剂量还可分成多个剂量给予，例如每天2-4次。
医疗和兽医用途
本发明的化合物提供新的苯胺醇抗菌剂，用于治疗牛的由革兰氏阴性呼吸病原体(例如溶血曼海姆氏菌(M.haemolytica)、多杀巴斯德氏菌(P.multocida)、睡眠嗜血菌(H.somnus)和牛分枝杆菌(M.bovis))引起的牛呼吸疾病感染。
抗菌测定
使用在M31-A3中描述的工业标准技术，针对多种革兰氏阴性和革兰氏阳性有机体测试本发明的化合物。PerformanceStandardsforAntimicrobialDiskandDilutionSusceptibilityTestsforBacteriaIsolatedfromAnimals(对于从动物分离的细菌，用于抗微生物圆盘和稀释灵敏度试验的性能标准)；ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute，批准的标准-第三版。本发明的化合物针对BRD病原体(例如，溶血曼海姆氏菌、多杀巴斯德氏菌(P.multo.)、睡眠嗜血菌和牛分枝杆菌)证明非常良好的抗菌活性。
实施例
通过以下实施例来进一步说明本发明化合物的合成。用于实施例的原料和各种中间体可得自商业来源，或者利用本领域技术人员公知的方法，容易由市售可得的有机化合物制备。本发明的另外的化合物可使用在以下参考文献中描述的程序制备：N-acylation:Synthesis(N-酰化：合成)，(7)，879-887，2002；Synlett，(3)，361-364，2011；AdvancedSynthesis&Catalysis，355(8)，1490-1494，2013；和N-alkylation(N-烷基化):JournalofOrganicChemistry，58(7)，1922-1923，1993；Synthesis(合成)，(7)，879-887；2002。
实施例12,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-(S-甲基磺基亚氨基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙酰胺的制备
步骤-15-溴-2-甲基硫烷基-吡啶的制备
在0℃下，向2,5-二溴-吡啶(6g，25.327mmol)在DMF(60mL)中的溶液中加入甲硫醇钠(1.95g，27.86mmol)。让反应混合物变成室温，将所得到的反应混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，通过柱层析法纯化，使用二氧化硅(100-200)目尺寸，使用4％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，以得到(4.5g)黄色固体标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：2.49(s，3H)，7.29(d，1H，J＝8.76Hz)，7.85-7.88(dd，1H，J1＝2.44Hz，J2＝8.48Hz)，8.55(d，1H，J＝2.4Hz)。LC-MS(m/z)：M+H＝206.1。
步骤-25-溴-2-N-(氰基)甲基吡啶硫亚胺(sulfilimine)的制备
在0℃下，向5-溴-2-甲基硫烷基-吡啶(4.5g，22.059mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中加入t-BuOK(2.965g，26.471mmol)、NH2CN(50％水溶液)(2.638g，28.676mmol)和NBS(5.89g，33.088mmol)。将所得到的反应混合物在0℃下搅拌1小时。真空蒸发溶剂，反应混合物用偏硫酸氢钠水溶液淬灭，用DCM萃取。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱层析法纯化(100-200目尺寸)，使用3％甲醇/DCM作为洗脱剂，以得到黄色固体状的标题化合物(4.7g)。LC-MS(m/z)：M+H＝243.8。
步骤-35-溴-2-N-(氰基)甲基吡啶亚砜亚胺(sulfoximine)的制备
在0℃下，向5-溴-2-N-(氰基)甲基吡啶硫亚胺(4.7g，19.262mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中加入K2CO3(7.975g，57.787mmol)，接着加入mCPBA(6.645g，38.525mmol)。将所得到的反应混合物在0℃下搅拌10小时。真空蒸发溶剂，反应混合物用水淬灭，用DCM萃取。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱层析法纯化(100-200目尺寸)，使用50％乙酸乙酯/正己烷作为洗脱剂，以得到黄色固体状的标题化合物(2.1g)。1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：3.75(s，3H)，8.18(d，1H，J＝8.44Hz)，8.55-8.58(dd，1H，J1＝2.2Hz，J2＝8.48Hz)，9.09(d，1H，J＝2.24Hz)，LC-MS(m/z)：M+H＝259.7。
步骤-45-溴-2-N-(三氟乙酰基)甲基吡啶亚砜亚胺的制备
在0℃下，向5-溴-2-N-(氰基)甲基吡啶亚砜亚胺(1g，3.846mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸酐(1.615mL，11.538mmol)。让反应混合物在室温下搅拌8小时。真空蒸发过量的三氟乙酸和DCM。将反应粗品溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱层析法纯化(100-200目尺寸)，使用20％乙酸乙酯/正己烷作为洗脱剂，以得到(560mg)黄色固体状的标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：3.75(s，3H)，8.19(d，1H，J＝8.44Hz)，8.53-8.56(dd，1H，J1＝2.32Hz，J2＝8.4Hz)，9.03(d，1H，J＝2.16Hz)。LC-MS(m/z)：M+H＝333.0。
步骤-55-溴-2-NH-甲基吡啶亚砜亚胺的制备
在0℃下，向5-溴-2-N-(三氟乙酰基)甲基吡啶亚砜亚胺(560mg，1.692mmol)在甲醇(8mL)中的溶液中加入K2CO3(1167mg，8.459mmol)。让反应混合物在室温下搅拌2小时。真空蒸发溶剂，以得到黄色固体状的标题化合物(340mg)。1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：3.15(s，3H)，4.55(bs，1H)，8.0(d，1H，J＝8.32Hz)，8.35-8.38(dd，1H，J1＝2.36Hz，J2＝8.44Hz)，8.87(d，1H，J＝2.08Hz)。LC-MS(m/z)：M+H＝237.0。
步骤-6(4S,5R)-4-(氟甲基)-5-(4-碘苯基)-2,2-二甲基噁唑烷的制备
将丙酮(150mL)加入到市售可得的(1R,2S)-2-氨基-3-氟-1-(4-碘苯基)丙-1-醇(15.0g，50.8mmol)中。在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂，以得到标题化合物(17.6g)：m/z(CI)M+H335。
步骤-72,2-二氟-1-((4S,5R)-4-(氟甲基)-5-(4-碘苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-基)乙酮的制备
在0℃下，向步骤6的产物(3.0g，8.9mmol)在CH2Cl2(50mL)中的搅动的溶液中加入三乙胺(6.2mL，44.8mmol)，接着逐滴加入二氟乙酰氯(2.2mL，27.0mmol)。让反应混合物缓慢温热至室温。1小时后，反应混合物用水(75mL)稀释，用CH2Cl2(2×75mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，真空浓缩。将粗物质进行层析法(80gRedi-Sep柱)，用100％己烷至25:75EtOAc:己烷洗脱，以得到标题化合物(3.54g)：m/z(CI)M+H413.0。
步骤-82,2-二氟-1-((4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)噁唑烷-3-基)乙酮的制备
向步骤7的产物(3.5g，8.4mmol)在二噁烷(100mL)中的溶液中加入二硼酸二(频哪醇酯)(2.4g，9.3mmol)、乙酸钾(2.5g，25.4mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(300mg，0.4mmol)。在氮气下将反应物加热至90℃达22小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，以除去二噁烷至～50mL的体积。残余物用水(150mL)稀释，用CH2Cl2(2×125mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，真空浓缩。粗物质通过层析法纯化(120gRedi-Sep柱)，用100％己烷至25:75EtOAc:己烷洗脱，以得到标题化合物(2.06g)：m/z(CI)M+H413.2。
步骤-92,2-二氟-1-((4R,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(6-(甲基磺基亚氨基)吡啶-3-基)苯基)噁唑烷-3-基)乙酮的制备
在室温下，向2,2-二氟-1-{(4R,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-噁唑烷-3-基}-乙酮(250mg，0.605mmol)和5-溴-2-NH-甲基吡啶亚砜亚胺(170.70mg，0.726mmol)在1,4-二噁烷:水(5mL:5mL)中的搅动的溶液中加入K2CO3(250.60mg，1.816mmol)。将所得到的反应混合物用氮气脱气15分钟，随后加入Pd(dppf)2·Cl2(44.24mg，0.061mmol)，加热至80℃达8小时。真空蒸发溶剂，粗物质用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱层析法纯化(100-200目尺寸)，使用2％甲醇/DCM作为洗脱剂，以得到黄色固体状的标题化合物(250mg)。LC-MS(m/z)：M+H＝442.1。
步骤-102,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-(S-甲基磺基亚氨基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙酰胺的制备
在0℃下，向2,2-二氟-1-((4R,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(6-(甲基磺基亚氨基)吡啶-3-基)苯基)噁唑烷-3-基)乙酮(250mg，0.567mmol)在DCM(8mL)中的搅动的溶液中加入TFA(1mL)。让反应混合物在室温下搅拌4小时。减压除去挥发物，粗品用碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱层析法纯化(100-200目尺寸)，使用8％甲醇/DCM作为洗脱剂，以得到褐色固体状的标题化合物(170mg)。1NMR(400MHz，DMSO)δ：3.19(d，3H，J＝0.76Hz)，4.32-4.37(m，1.5H)，4.42-4.46(m，0.5H)，4.48(bs，1H)，4.53-4.56(m，0.5H)，4.66-4.69(m，0.5H)，4.91(t，1H)，5.97(d，1H，J＝4.48Hz)，6.20(t，1H，J＝53.72Hz)，7.51(d，2H，J＝8.24Hz)，7.79(d，2H，J＝8.28Hz)，8.12(d，1H，J＝8.24Hz)，8.36-8.39(dd，1H，J1＝2.32Hz，J2＝8.24Hz)，8.87(d，1H，J＝8.64Hz)，9.03(d，1H，J＝1.76Hz)。LC-MS(m/z)：M+H＝402.1。
实施例22,2-二氟-N-{(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-[4-(6-N-(氰基)甲基吡啶亚砜亚胺-3-基)-苯基]-乙基}-乙酰胺的制备
步骤-12,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-碘苯基)丙-2-基)乙酰胺的制备
向(1R,2S)-2-氨基-3-氟-1-(4-碘苯基)丙-1-醇(20.0g，67.8mmol)在甲醇(250mL)中的溶液中加入三乙胺(15g，148.5mmol)和二氟乙酸乙酯(18g，148.4mmol)，将反应混合物在室温下搅拌16小时。真空蒸发溶剂，粗物质在硅胶上通过柱层析法纯化，使用MeOH/DCM，得到标题化合物(18.3g)：1HNMR(400MHz，CDCl3)7.72(2H，d)，7.13(2H，d)，6.78(1H，d)，5.85(1H，t)，5.06(1H，s)，4.67-4.28(3H，m)，2.58(1H，s)。
步骤-22,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(三甲基甲锡烷基)苯基)丙-2-基)乙酰胺的制备
将六甲基二锡(9.9g，29.9mmol)加入到实施例17-步骤2的产物(10.6g，28.5mmol)、二氯双(三苯基膦)合钯(490mg，0.68mmol)在二噁烷(143mL)中的脱氧的溶液中，将混合物加热至80℃达1小时。冷却至室温后，用柱层析法纯化混合物，用净庚烷至净EtOAc洗脱，以得到标题化合物(9.3g)：1HNMR(400MHz，CDCl3)7.27(2H，d)，7.09(2H，d)，6.59(1H，d)，5.62(1H，t)，4.81-4.79(1H，t)，4.44-4.08(3H，m)，2.20(1H，d)，0.14-0.00(9H，m)。
步骤-32,2-二氟-N-{(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-[4-(6-N-(氰基)甲基吡啶亚砜亚胺-3-基)-苯基]-乙基}-乙酰胺的制备
在室温下，向2,2-二氟-N-[(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-(4-三甲基锡烷基-苯基)-乙基]-乙酰胺(500mg，1.22mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入5-溴-2-N-(氰基)甲基吡啶亚砜亚胺(380mg，1.463mmol)。反应混合物用氮气脱气10分钟，接着加入Pd(pph3)2.Cl2(85mg，0.122mmol)，将所得到的反应混合物在50℃下加热8小时。完成后，反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，真空蒸发，通过硅胶柱层析法纯化(100-200目尺寸)，使用3％甲醇/DCM作为洗脱剂，以得到(300mg)黄色液体状的化合物，将其通过制备HPLC再纯化，以得到灰白色固体状的标题化合物(135mg)。1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：3.77(s，3H)，4.32-4.35(m，1.5H)，4.42-4.47(m，0.5H)，4.56-4.57(m，0.5H)，4.67-4.70(m，0.5H)，4.93(bs，1H)，6.00(bs，1H)，6.20(t，1H，J＝53.72Hz)，7.54(d，2H，J＝8.32Hz)，7.88(d，2H，J＝8.32Hz)，8.28(d，1H，J＝8.28Hz)，8.56-8.58(dd，1H，J1＝2.24Hz，J2＝8.32Hz)，8.89(d，1H，J＝8.56Hz)，9.24(d，1H，J＝1.84Hz)。LC-MS(m/z)：M+H＝427.1。HPLC＝97.19％。
实施例32,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-(S-甲基磺基亚氨基)吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙酰胺的制备
步骤-15-{4-[(4S,5R)-3-(二氯乙酰基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-5-基]苯基}-2-(S-甲基磺基亚氨基)吡啶的制备
采用实施例1(步骤1-6)的通用程序，进行非关键的变化，但是使用5-溴-2-(S-甲基磺基亚氨基)吡啶(145mg)，得到棕褐色固体状的标题化合物(118mg，50％)，MS(ESI+)m/z474[M+H]。
步骤-22,2-二氯-N-[(1S,2R)-1-(氟甲基)-2-羟基-2-{4-[6-(S-甲基磺基亚氨基)吡啶-3-基]苯基}乙基]乙酰胺的制备
采用实施例1(步骤7)的通用程序，进行非关键的变化，但是使用5-{4-[(4S,5R)-3-(二氯乙酰基)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-5-基]苯基}-2-(S-甲基磺基亚氨基)吡啶(步骤1，115mg)，通过硅胶层析法纯化(40g，1-4％甲醇/二氯甲烷洗脱剂)，得到玻璃状的标题化合物(83mg，79％)，1HNMR(400MHz，DMSO)d3.20(s，3H)，4.25(m，1.5H)，4.45(m，0.5H)，4.48(m，1H)，4.59(m，0.5H)，4.71(m，0.5H)，4.94(m，1H)，6.05(d，1H)，6.53(s，1H)，7.52(d，2H)，7.79(d，2H)，8.12(d，1H)，8.37(dd，1H)，8.66(bd，1H)，9.03(s，1H)。MS(ESI+)m/z434[M+H]。
实施例42,2-二氟-N-{(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-[4-(6(S-甲基磺基亚氨基甲基)吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-乙酰胺的制备
步骤-15-溴-2-氯甲基-吡啶的制备
在室温下，向0℃的(5-溴-吡啶-2-基)-甲醇(5g，26.59mmol，1当量)在DCM(50mL)中的搅动的溶液中逐滴加入亚硫酰氯(3mL)，随后在室温下搅拌4小时。完成后，反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用DCM(3×100mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，减压蒸发。粗品通过柱层析法纯化，使用二氧化硅100-200目，使用10％EtOAc:己烷作为洗脱剂，以得到褐色液体状的标题化合物(4g)。1NMR(400MHz，DMSO)δ：4.77(s，2H)，7.54(d，J＝8.64Hz，1H)，8.09-8.12(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.32Hz，1H)，8.70(d，J＝5.96Hz，1H)。
步骤-25-溴-2-甲基硫烷基甲基-吡啶的制备
在0℃下，向5-溴-2-氯甲基-吡啶(3.5g，16.99mmol)在DMF(25mL)中的搅动的溶液中加入甲硫醇钠(1.31g，18.68mmol)。将所得到的反应混合物在0℃下搅拌2小时。完成后，用水淬灭，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥，减压蒸发。粗品通过柱层析法纯化，使用二氧化硅100-200目，使用10％EtOAc:己烷作为洗脱剂，以得到褐色液体状的标题化合物(3g)。1NMR(400MHz，DMSO)δ：2.00(s，3H)，3.75(s，2H)，7.39(d，J＝8.32Hz，1H)，7.99-8.02(dd，J1＝2.44Hz，J2＝8.32Hz，1H)，8.60(d，J＝2.28Hz，1H)。LC-MS(m/z)：M+H＝220.1。
步骤-35-溴-2-甲烷亚磺酰基甲基-吡啶的制备
在0℃下，向5-溴-2-甲基硫烷基甲基-吡啶(1.1g，5.04mmol)在MeOH:水(10:2mL)中的搅动的溶液中加入高碘酸钠(1.08g，5.046mmol)，将所得到的反应混合物在室温下搅拌5小时。完成后，减压蒸发溶剂，随后残余物用水稀释，用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，减压蒸发，以得到粗品，其通过combiflash纯化，使用8％MeOH:DCM作为洗脱剂，以得到灰白色固体状的标题化合物(900mg)。1NMR(400MHz，DMSO)δ：2.56(s，3H)，4.11(d，J＝12.6Hz，1H)，4.26(d，J＝12.64Hz，1H)，7.36(d，J＝8.28Hz，1H)，8.05-8.08(dd，J1＝2.44Hz，J2＝8.28Hz，1H)，8.71(d，J＝2.32Hz，1H)。LC-MS(m/z)：M+H＝235.9。
步骤-45-溴-2-N-[(三氟乙酰基)甲基]-甲基吡啶亚砜亚胺的制备
在室温下，向0℃的5-溴-2-甲烷亚磺酰基甲基-吡啶(500mg，2.13mmol)在DCM(10mL)中的搅动的溶液中加入三氟乙酰胺(482mg，4.2mmol)、MgO(344mg，8.55mmol)和Rh2(OAC)4(28mg，0.64mmol)，随后将所得到的反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，反应物用水淬灭，用EtOAc(3×25mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，减压蒸发。粗品通过combiflash纯化，使用30％EtOAc:己烷作为洗脱剂，以得到黄色固体状的标题化合物(300mg)。1NMR(400MHz，DMSO)δ：3.56(s，3H)，5.22-5.31(m，2H)，7.50(d，J＝8.32Hz，1H)，8.17-8.20(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.28Hz，1H)，8.77(d，J＝2.28，1H)。LC-MS(m/z)：M+H＝245.0。
步骤-55-溴-2-(S-甲基磺基亚氨基甲基)吡啶的制备
在0℃下，向5-溴-2-N-[(三氟乙酰基)甲基]-甲基吡啶亚砜亚胺(300mg，0.87mmol)在MeOH(2mL)中的搅动的溶液中加入K2CO3(600mg，4.38mmol)，将所得到的反应混合物在室温下搅拌30分钟。完成后，减压蒸发溶剂，随后将水加入到残余物中，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，减压蒸发，以得到黄色固体状的标题化合物(110mg)。1NMR(400MHz，DMSO)δ：2.87(s，3H)，3.80(bs，1H)，4.46-4.56(m，2H)，7.47(d，J＝8.36Hz，1H)，8.08-8.811(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.28Hz，1H)，8.70(d，J＝2.28Hz，1H)。LC-MS(m/z)：M+H＝250.9。
步骤-62,2-二氟-1-{(4R,5R)-4-氟甲基-5-[4-(6-(S-甲基磺基亚氨基甲基)-吡啶-3-基)-苯基]-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基}-乙酮的制备
在室温下，向2,2-二氟-1-{(4R,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-噁唑烷-3-基}-乙酮(100mg，0.242mmol，1当量)、5-溴-2-(S-甲基磺基亚氨基甲基)吡啶(60mg，0.242mmol，1当量)和K2CO3(100mg，0.726mmol，3当量)在二噁烷:水(1mL:0.2mL)中的脱气的(使用氮气30分钟)溶液中加入PdCl2(dppf)2(17mg，0.024mmol，0.1当量)。将所得到的反应物在80℃下搅拌16小时。完成后，反应物用水淬灭，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，减压蒸发，以得到粗品，其通过combiflash纯化，使用5％MeOH:DCM作为洗脱剂，以得到粘性褐色液体状的标题化合物(100mg)。1NMR(400MHz，DMSO)δ：1.53(s，3H)，1.60(s，3H)，2.91(s，3H)，3.81(s，1H)，3.94(s，1H)，4.52-4.61(m，2H)，4.69-4.70(m，1H)，4.82-4.84(m，0.5H)，4.91-4.95(m，0.5H)，5.27(d，J＝3.4Hz，1H)，6.64(t，J＝52.76Hz，1H)，7.57-7.62(m，3H)，7.82(d，J＝8.16Hz，2H)，8.14-8.16(m，1H)，8.91(s，1H)。LC-MS(m/z)：M+H＝456.0。
步骤-72,2-二氟-N-{(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-[4-(6(S-甲基磺基亚氨基甲基)吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-乙酰胺的制备
在0℃下，向2,2-二氟-1-{(4R,5R)-4-氟甲基-5-[4-(6-(S-甲基磺基亚氨基甲基)-吡啶-3-基)-苯基]-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基}-乙酮(100mg，0.22mmol，1当量)在DCM(2mL)中的搅动的溶液中逐滴加入TFA(1mL)。将所得到的反应混合物在室温下搅拌8小时。完成后，减压蒸发反应溶剂，残余物用饱和碳酸氢盐溶液淬灭，随后用10％MeOH/DCM(3×25mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，减压蒸发。粗品通过combiflash纯化，使用11％MeOH/DCM作为洗脱剂，以得到淡褐色固体状的标题化合物(23mg)。1NMR(400MHz，DMSO)δ：2.90(s,3H)，3.80(bs，1H)，4.30-4.33(m，1.5H)，4.40-4.44(m，1H)，4.51-4.60(m，2H)，4.66-4.68(m，0.5)，4.89(bs，1H)，5.92(d，J＝3.96Hz，1H)，6.20(t，J＝53.76Hz，1H)，7.47(d，J＝8.24Hz，2H)，7.56(d，J＝8.2Hz，1H)，7.73(d，J＝8.32Hz，2H)，8.11-8.14(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.04Hz，1H)，8.85-8.89(m，2H)。LC-MS(m/z)：M+H＝416.0。
实施例52,2-二氟-N-{(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-[4-(6-N-[(氰基)甲基]-甲基吡啶亚砜亚胺-3-基)-苯基]-乙基}-乙酰胺的制备
步骤-15-溴-2-N-[(氰基)甲基]-甲基吡啶亚砜亚胺的制备
在室温下，向0℃的5-溴-2-(S-甲基磺基亚氨基甲基)吡啶(150mg，0.602mmol，1当量)在DCM(2mL)中的搅动的溶液中加入DMAP(0.081mg，0.663mmol，1.1当量)和溴化氰(127mg，1.20mmol，2当量)，随后在相同的温度下搅拌16小时。完成后，反应物用水淬灭，随后用DCM(3×25mL)含水萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，减压蒸发。粗品通过柱层析法纯化，使用35％EtOAc:己烷作为洗脱剂，以得到黄色固体状的标题化合物(90mg)。1NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.23(s，3H)，4.68-4.77(m，2H)，7.46(d，J＝8.24Hz，1H)，7.94-7.97(dd，J1＝2.24Hz，J2＝8.24Hz，1H)，8.69(d，J＝2.08Hz，1H)。LC-MS(m/z)：M+H＝274.9。
步骤-22,2-二氟-N-{(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-[4-(6-N-[(氰基)甲基]-甲基吡啶亚砜亚胺-3-基)-苯基]-乙基}-乙酰胺的制备
在室温下，向2,2-二氟-N-[(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-(4-三甲基锡烷基-苯基)-乙基]-乙酰胺(130mg，0.317mmol，1当量)、5-溴-2-N-[(氰基)甲基]-甲基吡啶亚砜亚胺(86mg，0.317mmol，1当量)在NMP(3mL)中的脱气的(通过氮气30分钟)溶液中加入Pd2(dba)3(29mg，0.032mmol，0.1当量)、三-2-呋喃基膦(14mg，0.063mmol，0.2当量)。将所得到的反应物在60℃下搅拌16小时。完成后，反应物用水淬灭，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，减压蒸发。粗品通过combiflash纯化，使用7％MeOH:DCM作为洗脱剂，以得到(32mg)无色胶状化合物，其通过制备TLC再纯化，使用5％MeOH:DCM，以得到灰白色固体状的标题化合物(15mg)。1NMR(400MHz，DMSO)δ：3.52(s，3H)，4.30(m，1.5H)，4.41-4.43(m，0.5H)，4.55(m，0.5H)，4.67(m，0.5H)，4.90(s，1H)，5.24(s，2H)，5.94(s，1H)，6.20(t，J＝53.92Hz，1H)，7.48(d，J＝7.84Hz，2H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，2H)，8.22(d，J＝8.16Hz，1H)，8.85(d，J＝8.04Hz，1H)，8.97(s，1H)。LC-MS(m/z)：M-H＝439.2。
实施例62,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(S-甲基磺基亚氨基)苯基)丙-2-基)乙酰胺的制备
步骤-1(4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(甲硫基)苯基)噁唑烷-3-甲酸叔丁酯的制备
向(4S,5R)-4-氟甲基-5-(4-碘-苯基)-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(4.6g，10.575mmol)在DMSO(50mL)中的溶液中加入甲硫醇钠(0.88g，12.69mmol)、CuI(0.201g，1.057mmol)和L-脯氨酸钠盐(0.29g，2.115mmol)，将混合物在90℃下加热48小时。反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，通过柱层析法纯化，使用二氧化硅(100-200)目尺寸，使用3％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，以得到淡黄色油状的标题化合物(1.7g)。1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ1.42(s，9H)，1.47(s，3H)，1.59(s，3H)，2.47(s，3H)，3.73-3.79(m，1H)，4.37-4.92(m，1H)，4.71-4.94(m，1H)，5.01(d，J＝7.44Hz，1H)，7.27(d，J＝8.28Hz，2H)，7.39(d，J＝8.36Hz，2H)。LC-MS(m/z)：M+H＝356.2。
步骤-2(4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(S-(氰基)甲基亚磺基亚氨基)苯基)噁唑烷-3-甲酸叔丁酯的制备
在0℃下，向(4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(甲硫基)苯基)噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.6g，4.507mmol)在甲醇(75mL)中的溶液中加入NH2CN(50％水溶液)(0.27g，5.859mmol)和t-BuOK(0.606g，5.408mmol)，接着加入NBS(1.203g，6.761mmol)。将所得到的反应混合物在室温下搅拌1小时。真空蒸发溶剂；反应混合物用偏硫酸氢钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，通过combi-flash层析法纯化，使用10％甲醇/DCM作为洗脱剂，以得到无色油状的标题化合物(1.7g)。1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ1.42(s，9H)，1.50(s，3H)，1.62(s，3H)，3.16(s，3H)，3.88-3.94(m，1H)，4.51-4.61(m，1H)，4.80(m，1H)，5.19(d，J＝7.08Hz，1H)，7.77(d，J＝8.36Hz，2H)，7.92(d，J＝8.24Hz，2H)。LC-MS(m/z)：M+H＝394.2。
步骤-3(4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(S-(氰基)甲基亚砜亚胺)苯基)噁唑烷-3-甲酸叔丁酯的制备
在0℃下，向(4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(S-(氰基)甲基亚磺基亚氨基)苯基)噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.6g，4.051mmol)在乙醇(580mL)中的溶液中加入K2CO3(1.677g，12.152mmol)，在0℃下接着加入m-CPBA(1.014g，6.076mmol)。将所得到的反应混合物在0℃下搅拌10小时。真空蒸发溶剂，反应混合物用水淬灭，用DCM萃取。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，通过combi-flash层析法纯化，使用30％乙酸乙酯/正己烷作为洗脱剂，以得到标题化合物(1g)黄色油。LC-MS(m/z)：M+H＝412.0。
步骤-4(4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(S-甲基-N-(2,2,2-三氟乙酰基)磺基亚氨基)苯基)噁唑烷-3-甲酸叔丁酯的制备
向(4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(S-(氰基)甲基亚砜亚胺)苯基)噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(930mg，2.263mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入三氟乙酸酐(1.42mL)。让反应混合物在室温下搅拌16小时。真空蒸发过量的三氟乙酸和DCM，用甲苯汽提，接着用正戊烷和乙醚洗涤，以得到淡黄色粘性物质状的标题化合物(500mg，粗品)，其原样用于下一步。
步骤-5(1R,2S)-2-氨基-3-氟-1-(4-(甲基-N-(2,2,2-三氟乙酰基)磺基亚氨基)苯基)-丙-1-醇的制备
向(4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(甲基-N-(2,2,2-三氟乙酰基)磺基亚氨基)苯基)噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(500mg，1.168mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2.0mL)。让反应混合物在室温下搅拌2小时。真空蒸发过量的三氟乙酸和DCM，用甲苯汽提，接着用正戊烷和乙醚洗涤，以得到淡黄色粘性物质状的粗品标题化合物(426mg，TFA盐)，其原样用于下一步。
步骤-62,2-二氯-N-[(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-(4-(甲基-N-(2,2,2-三氟乙酰基)磺基亚氨基)苯基)-乙基]-乙酰胺的制备
向(1R,2S)-2-氨基-3-氟-1-(4-(甲基-N-(2,2,2-三氟乙酰基)磺基亚氨基)苯基)-丙-1-醇TFA盐(426mg，1.479mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入TEA(0.299mL，2.95mmol)，接着加入二氯乙酸乙酯(0.279mL，1.775mmol)。将所得到的反应混合物在室温下搅拌16小时。真空蒸发溶剂，以得到粗品，其通过combi-flash层析法纯化，使用10.3％MeOH/DCM作为洗脱剂，以得到黄色油状的标题化合物(212mg)。1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：3.02(s，3H)，4.19-4.13(m，1H)，4.15(bs，1H)，4.36-4.41(m，1.5H)，4.44-4.56(m，1H)，4.66-4.69(m，0.5H)，4.93(t，J＝4.56Hz，1H)，6.0(d，J＝4.64Hz，1H)，7.54(d，J＝8.28Hz，2H)，7.87(d，J＝8.36Hz，2H)，9.49(d，J＝8.36Hz，1H)。LC-MS(m/z)：M+H＝343.1(碎片)。
步骤-7(1R,2S)-2-氨基-3-氟-1-(4-(S-甲基磺基亚氨基)苯基)丙-1-醇的制备
向2,2-二氯-N-[(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-(4-(甲基-N-(2,2,2-三氟乙酰基)磺基亚氨基)苯基)-乙基]-乙酰胺(212mg，0.468mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入K2CO3(322.9mg，2.34mmol)，将所得到的反应混合物在室温下搅拌16小时。真空蒸发溶剂，以得到粗品，其通过combi-flash层析法纯化，使用15％MeOH/DCM作为洗脱剂，用正戊烷和乙醚洗涤，以得到标题化合物(80mg)。1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：1.60(bs，2H)，3.04(s，3H)，4.13-4.15(m，1.5H)，4.21-4.42(m，0.5H)，4.42-4.31(m，0.5H)，4.39-4.43(m，0.5H)，4.66(bs,1H)，7.55(d，J＝8.28Hz，2H)，7.87(d，J＝8.32Hz，2H)。LC-MS(m/z)：M+H＝247.2。
步骤-82,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(S-甲基磺基亚氨基)苯基)丙-2-基)乙酰胺的制备
向(1R,2S)-2-氨基-3-氟-1-(4-(S-甲基磺基亚氨基)苯基)丙-1-醇(76mg，0.308mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入TEA(0.047mL，0.462mmol)，接着加入二氯乙酸乙酯(0.048mL，0.308mmol)。将所得到的反应混合物在室温下搅拌16小时。真空蒸发溶剂，以得到粗品，其通过combi-flash层析法纯化，使用0.6％MeOH/DCM作为洗脱剂，以得到40mg化合物，其通过制备HPLC再纯化，以得到标题化合物(25mg)白色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：3.0(s，3H)，4.19-4.25(m，2H)，4.28-4.32(m，0.5H)，4.40-4.44(m，0.5H)，4.56-4.59(m，0.5H)，4.67-4.71(m，0.5H)，4.96(bs,1H)，6.12(d，1H，J＝3.6Hz)，6.47(d，1H，J＝1.88Hz)，7.56(d，2H，J＝8.28Hz)，7.54(d，2H，J＝8.28Hz)，8.82(d，1H，J＝8.28Hz)。LC-MS(m/z)：M+H＝357.0。
实施例72,2-二氯-N-[(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-(4-(氰基)-甲基-苯基亚砜亚胺)-乙基]-乙酰胺的制备
步骤-1(1R,2S)-2-氨基-3-氟-1-(4-(N-氨基甲酰基-S-甲基磺基亚氨基)苯基)-丙-1-醇的制备
在0℃下，向(4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(S-(氰基)甲基亚砜亚胺)苯基)噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(290mg，0.706mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸酐(1.16mL)，在0℃下搅拌6小时。反应完成后，真空蒸发过量的三氟乙酸和DCM，用甲苯汽提，接着用正戊烷和乙醚洗涤，以得到灰白色固体状的标题化合物(250mg，TFA盐)。LC-MS(m/z)：M+H＝290.2。
步骤-2N-((1R,2S)-1-(4-(N-氨基甲酰基-S-甲基磺基亚氨基)苯基)-3-氟-1-羟基丙-2-基)-2,2-二氯乙酰胺的制备
在室温下，向(1R,2S)-2-氨基-3-氟-1-(4-(N-氨基甲酰基-S-甲基磺基亚氨基)苯基)-丙-1-醇TFA盐(250mg，0.865mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入TEA(0.175mL，1.73mmol)，接着加入二氯乙酸乙酯(128.72mL，1.038mmol)。将所得到的反应混合物在室温下搅拌16小时。真空蒸发溶剂，得到的粗品通过combi-flash层析法纯化，使用6％MeOH/DCM作为洗脱剂，以得到200mg灰白色固体状的标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ2.99(s，3H)，4.25-4.32(m，1.5H)，4.40-4.44(m，0.5H)，4.56-4.59(m，0.5H)，4.67-4.71(m，0.5H)，4.97(bs，1H)，6.05(bs，1H)，6.18(m，1H)，6.46-6.48(m，1H)，7.61(d，J＝7.52Hz，2H)，7.86(d，J＝8Hz，2H)，8.63-8.67(m，2H)。LC-MS(m/z)：M+H＝399.8。
步骤-32,2-二氯-N-[(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-(4-(氰基)-甲基-苯基亚砜亚胺)-乙基]-乙酰胺的制备
在0℃下，向N-((1R,2S)-1-(4-(N-氨基甲酰基-S-甲基磺基亚氨基)苯基)-3-氟-1-羟基丙-2-基)-2,2-二氯乙酰胺(200mg，0.501mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸酐(0.084mL，0.602mmol)。搅拌5分钟后，加入TEA(101mg，1.003mmol)。将所得到的反应混合物在室温下搅拌24小时，随后在50℃下搅拌16小时。真空蒸发溶剂，得到的粗品通过制备HPLC纯化，以得到5mg标题化合物和25mg化合物。对于43732-315082的分析数据：1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ3.31(s，3H)，4.34-4.37(m，1H)，4.48-4.51(m，0.5H)，4.56-4.62(m，1H)，4.63-4.69(m，0.5H)，5.23(bs，1H)，5.81(d，1H，J＝3.04Hz)，7.01(d，J＝6.24Hz，1H)，7.69(d，J＝8.32Hz，2H)，7.94(d，J＝7.84Hz，2H)。LC-MS(m/z)：M+H＝382.0。
实施例82,2-二氟-N-[(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-(4-(氰基)-甲基-苯基亚砜亚胺)-乙基]-乙酰胺的制备
步骤-1(1R,2S)-2-氨基-3-氟-1-(4-(氰基)-甲基亚砜亚胺-苯基)-丙-1-醇的制备
向(4S,5R)-4-(氟甲基)-2,2-二甲基-5-(4-(S-(氰基)甲基亚砜亚胺)苯基)噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(200mg，0.487mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.8mL)。让反应混合物在室温下搅拌2小时。真空蒸发过量的三氟乙酸和DCM，用甲苯汽提，接着用正戊烷和乙醚洗涤，以得到淡黄色粘性物质状的标题化合物(121mg，TFA盐)。LC-MS(m/z)：M+H＝272.0。
步骤-22,2-二氟-N-[(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-(4-(氰基)-甲基-苯基亚砜亚胺)-乙基]-乙酰胺的制备
向(1R,2S)-2-氨基-3-氟-1-(4-(氰基)-甲基亚砜亚胺-苯基)-丙-1-醇TFA盐(121mg，0.294mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入TEA(1167mg，0.05mL，0.589mmol)，接着加入二氟乙酸乙酯(0.044mL，0.353mmol)。将所得到的反应混合物在室温下搅拌16小时。真空蒸发溶剂，以得到粗品，其通过combi-flash层析法纯化，使用6％MeOH/DCM作为洗脱剂，以得到40mg化合物，其通过制备HPLC再纯化，以得到白色粘性物质状的标题化合物(13mg)。1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：3.70(s，3H)，4.31-4.38(m，1.5H)，4.43-4.47(m，0.5H)，4.57-4.58(m，0.5H)，4.67-4.69(m，0.5H)，5.00(d，J＝2.92Hz，1H)，6.16(t，J＝53.72Hz，1H)，6.21(bs，1H)，7.74(d，J＝7.72Hz，2H)，8.0(d，J＝8.4Hz，2H)，8.91(d，J＝7.12Hz，1H)。LC-MS(m/z)：M+H＝348.2。
实施例92,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-(4-(S-(氟甲基)磺基亚氨基)苯基)-1-羟基丙-2-基)的制备
步骤-1(4R,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-(4-甲基硫烷基-苯基)-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯的制备
向(4R,5R)-4-氟甲基-5-(4-碘-苯基)-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(2.4g，5.51mmol)在DMSO(40mL)中的溶液中加入甲硫醇钠(0.463g，6.621mmol)、CuI(0.105g，0.552mmol)和L-脯氨酸钠盐(0.151g，1.103mmol)，将混合物在90℃下加热24小时。反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，通过CombiFlash纯化，使用120g柱，使用9.26％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，以得到淡黄色固体状的标题化合物(1.7g)。1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ1.42(s，9H)，1.47(s，3H)，1.59(s，3H)，2.47(s，3H)，3.73-3.79(m，1H)，4.37-4.92(m，1H)，4.71-4.94(m，1H)，5.01(d，J＝7.44Hz，1H)，7.27(d，J＝8.28Hz，2H)，7.39(d，J＝8.36Hz，2H)。LC-MS(m/z)：M+H＝356.2。
步骤-2(4R,5R)-4-氟甲基-5-(4-甲烷亚磺酰基-苯基)-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯的制备
将(4R,5R)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-(4-甲基硫烷基-苯基)-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(6g，16.91mmol)在乙醇(300mL)中的溶液中冷却至0℃，接着在0℃下加入K2CO3(4.665g，33.80mmol)和m-CPBA(2.90，16.90mmol)，将所得到的反应混合物在0℃下搅拌10小时。完成后，反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，通过CombiFlash纯化，使用120g柱，使用100％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，以得到无色油状的标题化合物(4g)。1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ1.43(s，9H)，1.50(s，3H)，1.62(s，3H)，2.74(s，3H)，3.82-3.89(m，1H)，4.46-4.57(m，1H)，4.81(m，1H)，5.15(d，J＝7.28Hz，1H)，7.65-7.72(m，4H)。LC-MS(m/z)：M+H＝372.3。
步骤-3(4R,5R)-4-氟甲基-5-(4-氟甲基硫烷基-苯基)-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯的制备
将(4R,5R)-4-氟甲基-5-(4-甲烷亚磺酰基-苯基)-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.0g，2.69mmol)在DCM(50mL)中的溶液中冷却至0℃，接着加入SbCl3(0.018g，0.081mmol)和DAST(0.6mL，4.582mmol)。将所得到的反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，反应混合物用碳酸氢盐水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，通过combi-flash层析法(12g柱)纯化，使用8％乙酸乙酯/正己烷作为洗脱剂，以得到无色油状的标题化合物(564mg)。1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ1.41(s，9H)，1.48(s，3H)，1.61(s，3H)，377-.382(m，1H)，4.42-4.53(m，1H)，4.76-4.92(m，1H)，5.06(d，J＝7.36Hz，1H)，5.99(d，J＝52.32Hz，2H)，7.46-7.51(m，4H)。LC-MS(m/z)：M+H＝374.1。
步骤-4(4R,5R)-5-(4-氟甲烷亚磺酰基-苯基)-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯的制备
将(4R,5R)-4-氟甲基-5-(4-氟甲基硫烷基-苯基)-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(2.67g，7.158mmol)在DCM(250mL)中的溶液中冷却至-78℃，接着加入m-CPBA(1.59g，7.158mmol)在DCM(25mL)中的溶液。让反应混合物在-78℃下搅拌20分钟。完成后，反应混合物用碳酸氢盐水溶液淬灭，用DCM萃取。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，通过combi-flash层析法(40g柱)纯化，使用78％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，以得到无色油状的标题化合物(1.88g)。1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ1.42(s，9H)，1.50(s，3H)，1.62(s，3H)，383-.388(m，1H)，4.46-4.58(m，1.5H)，4.75-4.84(m，1.5H)，5.17(d，J＝7.2Hz，1H)，5.25-5.27(dd，J＝1.12Hz，J＝8.8Hz，0.5H)，5.37-5.39(m，0.5H)，5.51-5.54(dd，J＝2.44Hz，J＝8.84Hz，0.5H)，5.63-5.64(m，0.5H)，7.70-7.77(m，4H)。LC-MS(m/z)：M+H＝390.4。
步骤-5(4R,5R)-5-(N-[(三氟乙酰基)甲基苯基亚砜亚胺)-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯的制备
向(4R,5R)-5-(4-氟甲烷亚磺酰基-苯基)-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.88g，4.833mmol)在DCM(140mL)中的搅动的溶液中加入三氟乙酰胺(1.092g，9.66mmol)、PhI(OAc)2(2.33g，7.249mmol)和MgO(0.779g，19.332mmol)，将所得到的反应混合物用氮气脱气15分钟，接着加入Rh2(OAC)4(0.534g，1.208mmol)。将所得到的反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，反应混合物用水淬灭，用DCM萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，减压蒸发，以得到粗品，其通过combiflash(40g柱)纯化，化合物用55％EtOAc:己烷洗脱，以得到无色油状的标题化合物(1.46g)。1NMR(400MHz，DMSO)δ：1.42(s，9H)，1.51(s，3H)，1.63(s，3H)，3.91-3.97(m，1H)，4.55-4.67(m，1.5H)，4.77-4.90(m，1.5H)，5.28(d，J＝6.92Hz，1H)，6.22-6.40(m，2H)，7.91(d，J＝8.52Hz，2H)，8.05(d，J＝8.52Hz，2H)。LC-MS(m/z)：M+H＝499.1。
步骤-6(1R,2S)-2-氨基-3-氟-1-(N-[(三氟乙酰基)甲基苯基亚砜亚胺)-丙-1-醇的制备
向(4R,5R)-5-(N-[(三氟乙酰基)甲基苯基亚砜亚胺)-4-氟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.46g，5.489mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入三氟乙酸(3mL)。让反应混合物在室温下搅拌4小时。真空蒸发过量的三氟乙酸和DCM，用DCM汽提，接着用正戊烷和乙醚洗涤，以得到粘性白色固体状的标题化合物(700mg，粗品TFA盐)，其原样用于下一步。1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ4.19-4.24(m，0.5H)，4.27-4.36(m，0.5H)，4.48-4.54(m，0.5H)，4.60-4.66(m，0.5H)，4.90(t，J＝3.64Hz，1H)，6.24-6.43(m，2H)，6.73(bs，1H)，7.84(d，J＝8.44Hz，2H)，8.08(d，J＝8.48Hz，2H)，8.31(bs，3H)。LC-MS(m/z)：M+H＝361.0。
步骤-72,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-(4-(S-(氟甲基)磺基亚氨基)苯基)-1-羟基丙-2-基)乙酰胺的制备
向(1R,2S)-2-氨基-3-氟-1-((N-[(三氟乙酰基)甲基苯基亚砜亚胺)-丙-1-醇TFA盐(70mg，0.194mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入TEA(0.056mL，0.389mmol)，接着加入二氯乙酸乙酯(0.061mL，0.389mmol)。将所得到的反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，真空蒸发溶剂，以得到粗品，其通过combi-flash(4g柱)层析法纯化，使用5.7％MeOH/DCM作为洗脱剂，以得到粘性无色物质状的标题化合物(24mg)。1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：4.12-4.14(m，0.5H)，4.27-4.31(m，1H)，4.43(m，0.5H)，4.57-4.58(m，0.5H)，4.69-4.70(m，0.5H)，4.81-4.84(m，1H)，4.97-4.99(m，1H)，5.20-5.37(m，2H)，6.6(d，J＝4.36Hz，1H)，6.46(d，J＝1.96Hz，1H)，7.61(d，J＝8.28Hz，2H)，7.85(d，J＝8.36Hz，2H)，8.63(d，J＝8.16Hz，1H)。LC-MS(m/z)：M-H＝373.1。
实施例102,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-(4-(S-(氟甲基)磺基亚氨基)苯基)-1-羟基丙-2-基)乙酰胺的制备
制备2,2-二氟-N-((1R,S)-3-氟-1-(4-(S-(氟甲基)磺基亚氨基)苯基)-1-羟基丙-2-基)乙酰胺
向(1R,2S)-2-氨基-3-氟-1-((N-[(三氟乙酰基)甲基苯基亚砜亚胺)-丙-1-醇TFA盐(350，0.972mmoll)在甲醇(15mL)中的溶液中加入TEA(0.281mL，1.944mmol)，接着加入二氟乙酸乙酯(0.241mL，1.944mmol)。将所得到的反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，真空蒸发溶剂，以得到粗品，其通过combi-flash层析法纯化，使用58％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，以得到白色固体状的标题化合物(53mg)。1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：4.35-4.37(m，1.5H)，4.41-4.45(m，0.5H)，4.53-4.58(m，0.5H)，4.65-4.69(m，0.5H)，4.84-4.85(m，1H)，4.95(t，J＝3.56Hz，1H)，5.21-5.42(m，2H)，6.08(d，J＝4.44Hz，1H)，6.17(t，J＝53.64Hz，1H)，7.60(d，J＝8.36Hz，2H)，7.87(d，J＝8.32Hz，2H)，8.85(d，J＝8.52Hz，1H)。LC-MS(m/z)：M+H＝343.1。

Claims (16)

1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐
其中R1为
a)-H，
b)-C(O)-R3，
c)-C1-C6烷基，或者
d)-CN；
R2为
a)被1-3个卤素任选取代的-C1-C6烷基，或者
b)-C3-C6环丙基；
R3为-C1-C6烷基；
W为
a)或者
b)不存在；
X和Y各自独立地为卤素；
Z为
a)-C1-C2烷基-，
b)-C3-C4环烷基-，或者
c)不存在。
2.权利要求1的化合物，其中X和Y各自为氯，或者X和Y各自为氟。
3.权利要求1的化合物，其中W为
4.式II的权利要求3的化合物
5.权利要求4的化合物，其中R1为-H或-CN，R2为-CH3，并且Z为-CH2-或不存在。
6.权利要求5的化合物，其选自：
2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-(S-甲基磺基亚氨基)-吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙酰胺；
2,2-二氟-N-{(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-[4-(6-N-(氰基)甲基吡啶亚砜亚胺-3-基)-苯基]-乙基}-乙酰胺；
2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-(S-甲基磺基亚氨基)-吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙酰胺；
2,2-二氟-N-{(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-[4-(6(S-甲基磺基亚氨基甲基)吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-乙酰胺；和
2,2-二氟-N-{(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-[4-(6-N-[(氰基)甲基]-甲基吡啶亚砜亚胺-3-基)-苯基]-乙基}-乙酰胺。
7.权利要求1的化合物，其中W不存在并且Z不存在。
8.式III的权利要求7的化合物
9.权利要求8的化合物，其中R1为-H或-CN，并且R2为-CH3或-CH2-F。
10.权利要求9的化合物，其选自：
2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(S-甲基磺基亚氨基)苯基)丙-2-基)乙酰胺；
2,2-二氯-N-[(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-(4-(氰基)-甲基-苯基亚砜亚胺)-乙基]-乙酰胺；
2,2-二氟-N-[(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-(4-(氰基)-甲基-苯基亚砜亚胺)-乙基]-乙酰胺；
2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-(4-(S-(氟甲基)磺基亚氨基)苯基)-1-羟基丙-2-基)乙酰胺；和
2,2-二氯-N-((1R,2S)-3-氟-1-(4-(S-(氟甲基)磺基亚氨基)苯基)-1-羟基丙-2-基)乙酰胺。
11.权利要求1的化合物，其中W为
Z不存在，R1为-H，并且R2为-CH3。
12.式IV的权利要求11的化合物
13.权利要求12的化合物，其中X和Y各自为氯，或者X和Y各自为氟。
14.权利要求13的化合物，其选自：
2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-(S-甲基磺基亚氨基)-吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙酰胺；
2,2-二氟-N-((1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(6-(S-甲基磺基亚氨基)-吡啶-3-基)苯基)丙-2-基)乙酰胺；和
2,2-二氟-N-{(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-[4-(6(S-甲基磺基亚氨基甲基)吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-乙酰胺。
15.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
16.一种用于控制或治疗家畜感染的方法，所述方法通过给予有需要的动物治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
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