CN107922288A

CN107922288A - 芳基化合物的合成

Info

Publication number: CN107922288A
Application number: CN201680047894.7A
Authority: CN
Inventors: R·鲍洛斯; J·菲尤特里尔
Original assignee: Boulos Cooper Pharmaceutical Private Co Ltd
Current assignee: Boulos Cooper Pharmaceutical Private Co Ltd
Priority date: 2015-08-14
Filing date: 2016-08-08
Publication date: 2018-04-17
Also published as: CA2994975A1; AU2016309967A1; RU2755580C2; US10793495B2; EP3334703A4; RU2018105008A3; AU2016309967B2; US20180215687A1; EP3334703A1; WO2017027933A1; JP6956707B2; KR20180041154A; JP2018525406A; RU2018105008A

Abstract

一种用于合成式(1)的芳基化合物的方法。式(1)：

Description

芳基化合物的合成

技术领域

本发明提供了合成芳基化合物的方法，以及其作为药物的用途。

背景技术

由于导致严重或致命疾病的革兰氏阳性细菌所引起的感染的患病率增加，近期对具有抗微生物特性的化合物已经引起了极大兴趣。而且，广谱抗生素处方的常规使用导致一些抗微生物制剂耐药菌株的出现增加。

新型抗微生物化合物针对这些类型的治疗抗性细菌可能是非常有效的。此前没有暴露于抗微生物制剂的病原体对治疗可能几乎没有抗性。

国际专利申请WO2012/075766描述了一系列新颖的芳基化合物及其作为抗微生物剂以治疗细菌感染或疾病的用途。治疗药物的化学合成对其成本、给药方案和流行度具有直接影响。尽管其是有效的，但是具有复杂或昂贵化学合成的药物将会发现进入市场的挑战。此外，适于商业规模应用的合成是非常有利的。治疗药物的有效和大规模合成的开发对其药物发展途径是至关重要的，并且在商业上是非常有利的。

以上背景技术讨论仅旨在促进理解本发明。该讨论并非认可或承认提到的任何材料是或曾是本申请的优先权日时的公知常识的一部分。

发明内容

本发明提供了一种用于合成式(1)化合物的方法；

式(1)

该方法包括以下步骤：

在第一组反应条件下，将式(2)化合物；

式(2)

与式(3)化合物反应；

V-Y

式(3)

以产生式(4)化合物：

式(4)

然后，在第二组反应条件下，将式(4)化合物与一种或多种试剂反应，以产生式(1)化合物；

其中；

n是1-6；

U是苯或吡啶；

T是-、＝或≡；

V是＝或≡；

W是苯或吡啶；

Y是-B^K-G_IM^J+；

G是卤素；

M是任意(I)族或(II)族金属；

K是1或2；

I是3或4；

J是1或2；

X是卤素；

每个R₁可独立地选自i-xxxiii中的任意一种或多种：

i.H；

ii.C_1-8烷基；

iii.C_1-8杂烷基；

iv.独立地选自以下的羧酸以及相关衍生物：

a)羧酸，

b)烷基羧酸，其中n＝0-3；

c)硫代羧酸，

d)烷基硫代羧酸，其中n＝0-3；

e)酯，

f)烷基酯，其中n＝1-8；

g)硫酯，

h)烷基硫酯，其中n＝1-8

i)二硫酯，

j)烷基二硫酯，其中n＝1-8

v.独立地选自以下的羧酸的酰胺衍生物：

k)酰胺，

l)硫代酰胺，

vi.独立地选自以下的醛、酮及其衍生物：

m)醛，

n)硫醛，

o)酮，

p)硫酮，

q)缩醛，其中n＝1-3

r)二硫缩醛，其中n＝1-3

vii.独立地选自以下的胺、烷基胺及其衍生物：

s)胺，

t)酰胺，

u)硫代酰胺,

v)铵盐，

w)烷基胺,其中n＝1-8

x)烷基酰胺,其中n＝1-8

y)烷基硫代酰胺，其中n＝1-8

z)烷基铵盐，其中n＝1-8，

aa)亚胺，

bb)胍，

cc)脒，

viii.腈(氰基)，-C≡N，

ix.异腈，

x.氰酸酯，-O-C≡N，

xi.异氰酸酯，-N＝C＝O，

xii.硫氰酸酯，-S-C≡N，

xiii.异硫氰酸酯，-N＝C＝S，

xiv.偶氮，-N＝NH，

xv.硝基，

xvi.亚硝酸酯，-O-N＝O，

xvii.亚硝基，-N＝O，

xviii.N-末端肽序列，其中q＝1-3，且R_pep是导致氨基酸形成的任何基团，

xix.C-末端肽序列，其中q＝1–3，且R_pep是导致氨基酸形成的任何基团，

xx.独立地选自以下的基于磷的取代基，其中磷原子处于3⁺或5⁺氧化态：

dd)烷基膦，其中n＝1-8

ee)烷基鏻盐，其中n＝0-8

ff)膦，

gg)氧化膦，

hh)亚磷酸酯，

ii)磷酸酯，

jj)次膦酸酯，

kk)亚膦酸酯，

ll)次膦酸酯，

mm)膦酸酯，

xxi.基于硫的取代基，

nn)硫酸酯，

oo)砜，

pp)亚砜，

qq)亚磺酸，

rr)硫亚胺，

ss)磺酰胺，

tt)三氟甲磺酸酯，

xxii.基于硼的取代基，

uu)硼酸，

vv)硼酸酯，

xxiii.缩氨基脲，

xxiv.缩氨基硫脲，

xxv.氰胺，

xxvi.腙，

xxvii.肟，

xxviii.硝胺,

xxix.氮酸酯，

xxx.硝酮，

xxxi.碳酸酯，

xxxii.氨基甲酸酯，

xxxiii.二硫代氨基甲酸酯,

其中i-xxxiii中的R_a、R_b、R_c和R_d独立地选自氢或烷基(C_1-4)。

本发明还提供了一种用于合成式(1)化合物的方法；

式(1)

该方法包括以下步骤：

在第一组反应条件下，将式(2)化合物；

式(2)

与式(3)化合物反应；

V-Y

式(3)

以产生式(4)化合物：

式(4)

其中；

n是1-6；

U是苯或吡啶；

T是-、＝或≡；

V是＝或≡；

W是苯或吡啶；

Y是-B^K-G_IM^J+；

G是卤素；

M是任意(I)族或(II)族金属；

K是1或2；

I是3或4；

J是1或2；

X是卤素；

每个R₁可独立地选自i-xxxiii中的任意一种或多种：

i.H；

ii.C_1-8烷基；

iii.C_1-8杂烷基；

iv.独立地选自以下的羧酸以及相关衍生物：

a)羧酸，

b)烷基羧酸，其中n＝0-3；

c)硫代羧酸，

d)烷基硫代羧酸，其中n＝0-3；

e)酯，

f)烷基酯，其中n＝0-3；

g)硫酯，

h)烷基硫酯，其中n＝0-3

i)二硫酯，

j)烷基二硫酯，其中n＝0-3

v.独立地选自以下的羧酸的酰胺衍生物：

k)酰胺，

l)硫代酰胺，

vi.独立地选自以下的醛、酮及其衍生物：

m)醛，

n)硫醛，

o)酮，

p)硫酮，

q)缩醛，其中n＝1-3

r)二硫缩醛，其中n＝1-3

vii.独立地选自以下的胺、烷基胺及其衍生物：

s)胺，

t)酰胺，

u)硫代酰胺,

v)铵盐，

w)烷基胺,其中n＝1-3

x)烷基酰胺,其中n＝1-3

y)烷基硫代酰胺，其中n＝1-3

z)烷基铵盐，其中n＝1-3，

aa)亚胺，

bb)胍，

cc)脒，

viii.腈(氰基)，-C≡N，

ix.异腈，

x.氰酸酯，-O-C≡N，

xi.异氰酸酯，-N＝C＝O，

xii.硫氰酸酯，-S-C≡N，

xiii.异硫氰酸酯，-N＝C＝S，

xiv.偶氮，-N＝NH，

xv.硝基，

xvi.亚硝酸酯，-O-N＝O，

xvii.亚硝基，-N＝O，

dd)膦，

ee)氧化膦，

ff)亚磷酸酯，

gg)磷酸酯，

hh)次膦酸酯，

ii)亚膦酸酯，

jj)次膦酸酯，

kk)膦酸酯，

xxi.基于硫的取代基，

ll)硫酸酯，

mm)砜，

nn)亚砜，

oo)亚磺酸，

pp)硫亚胺，

qq)磺酰胺，

rr)三氟甲磺酸酯，

xxii.基于硼的取代基，

ss)硼酸，

tt)硼酸酯，

xxiii.缩氨基脲，

xxiv.缩氨基硫脲，

xxv.氰胺，

xxvi.腙，

xxvii.肟，

xxviii.硝胺,

xxix.氮酸酯，

xxx.硝酮，

xxxi.碳酸酯，

xxxii.氨基甲酸酯，

xxxiii.二硫代氨基甲酸酯,

其中i-xxxiii中的R_a、R_b、R_c和R_d独立地选自氢或烷基(C_1-4)。

具体实施方式

发明详述

国际专利申请WO2012/075766描述了一系列新颖的芳基化合物的合成，以及其作为抗微生物剂以治疗细菌感染或疾病的用途。本发明的方法提供了在WO2012/075766中公开的WO2012/075766的新颖的芳基化合物的替代合成方法。然而，本发明的方法具有超出在WO2012/075766中公开的化合物的范围的应用，并且不应将本发明的应用理解为限于那些化合物。

WO2012/075766化合物的示例合成利用了钯催化的烯烃芳基化。这种合成方法在20世纪70年代早期首先由Mizoroki和Heck报道，并且迅速普及。从此将经典反应被称为Heck反应。

Heck反应的标准条件[参见，例如，Lengkeek,N.A.等，The Synthesis ofFluorescent DNA Intercalator Precursors through Efficient Multiple HeckReactions.Aust J Chem 64,316-323,doi:Doi10.1071/Ch10374(2011)]如下。向火焰干燥的舒伦克瓶(schlenk flask)中加入卤苯(1当量)、Pd₂(dba)₃CHCl₃(2-15摩尔％)和[(t-Bu)₃PH]BF₄(10-60摩尔％)，随后在真空下干燥15分钟，之后溶于无水四氢呋喃(THF)中。通过注射器加入N-甲基二环己基胺(4当量)和4-乙烯基苯甲酸乙酯或2-(4-乙烯基苯基)乙酸甲酯(3.3当量)，并通过薄层色谱(纯CH₂Cl₂)监测反应。一旦反应完成，在真空下除去残留的THF，将粗物质再溶于CH₂Cl₂中并过滤以除去任何不溶物质，然后吸附在硅粉上并使用0:100至2:98MeOH/CH₂Cl₂洗脱。

然而，尽管是有效的，但是在WO2012/075766中描述的Heck法由于其对水具有高度敏感性，因而在商业规模上存在挑战。

在本发明的一种形式中，本发明提供了一种用于合成式(1)化合物的方法；

式(1)

该方法包括以下步骤：

在第一组反应条件下，将式(2)化合物；

式(2)

与式(3)化合物反应；

V-Y

式(3)

以产生式(4)化合物：

式(4)

然后，在第二组反应条件下，将式(4)化合物与一种或多种试剂反应

以产生式(1)化合物；

其中；

n是1-6；

U是苯或吡啶；

T是-、＝或≡；

V是＝或≡；

W是苯或吡啶；

Y是-B^K-G_IM^J+；

G是卤素；

M是任意(I)族或(II)族金属；

K是1或2；

I是3或4；

J是1或2；

X是卤素；

每个R₁可独立地选自i-xxxiii中的任意一种或多种：

i.H；

ii.C_1-8烷基；

iii.C_1-8杂烷基；

iv.独立地选自以下的羧酸以及相关衍生物：

a)羧酸，

b)烷基羧酸，其中n＝1-8；

c)硫代羧酸，

d)烷基硫代羧酸，其中n＝1-8；

e)酯，

f)烷基酯，其中n＝1-8；

g)硫酯，

h)烷基硫酯，其中n＝1-8

i)二硫酯，

j)烷基二硫酯，其中n＝1-8

v.独立地选自以下的羧酸的酰胺衍生物：

k)酰胺，

l)硫代酰胺，

vi.独立地选自以下的醛、酮及其衍生物：

m)醛，

n)硫醛，

o)酮，

p)硫酮，

q)缩醛，其中n＝1-3

r)二硫缩醛，其中n＝1-3

vii.独立地选自以下的胺、烷基胺及其衍生物：

s)胺，

t)酰胺，

u)硫代酰胺,

v)铵盐，

w)烷基胺,其中n＝1-8

x)烷基酰胺,其中n＝1-8

y)烷基硫代酰胺，其中n＝1-8

z)烷基铵盐，其中n＝1-8，

aa)亚胺，

bb)胍，

cc)脒，

viii.腈(氰基)，-C≡N，

ix.异腈，

x.氰酸酯，-O-C≡N，

xi.异氰酸酯，-N＝C＝O，

xii.硫氰酸酯，-S-C≡N，

xiii.异硫氰酸酯，-N＝C＝S，

xiv.偶氮，-N＝NH，

xv.硝基，

xvi.亚硝酸酯，-O-N＝O，

xvii.亚硝基，-N＝O，

dd)烷基膦，其中n＝1-8

ee)烷基鏻盐，其中n＝0-8

ff)膦，

gg)氧化膦，

hh)亚磷酸酯，

ii)磷酸酯，

jj)次膦酸酯，

kk)亚膦酸酯，

ll)次膦酸酯，

mm)膦酸酯，

xxi.基于硫的取代基，

nn)硫酸酯，

oo)砜，

pp)亚砜，

qq)亚磺酸，

rr)硫亚胺，

ss)磺酰胺，

tt)三氟甲磺酸酯，

xxii.基于硼的取代基，

uu)硼酸，

vv)硼酸酯，

xxiii.缩氨基脲，

xxiv.缩氨基硫脲，

xxv.氰胺，

xxvi.腙，

xxvii.肟，

xxviii.硝胺,

xxix.氮酸酯，

xxx.硝酮，

xxxi.碳酸酯，

xxxii.氨基甲酸酯，

xxxiii.二硫代氨基甲酸酯,

其中i-xxxiii中的R_a、R_b、R_c和R_d独立地选自氢或烷基(C_1-4)。

在本发明的一种形式中，本发明提供了一种用于合成式(1)化合物的方法，该方法包括使用式(4)的合成中间体。

在其中V是＝的本发明的一种优选形式中，在第二组反应条件下将式(4)化合物与一种或多种其他试剂反应以产生式(1)化合物的步骤更具体地包括以下步骤：

将式(4)化合物与式(5)化合物反应；

D-W-R₁

式(5)

以产生式(1)化合物；

其中

D是卤素、I族或II族金属卤化物、三氟甲磺酸酯或化合物N₂ ⁺BF₄ ^-，

W是苯或吡啶，以及

R₁独立地选自i-xxxiii中的任意一种或多种：

i.H；

ii.C_1-8烷基；

iii.C_1-8杂烷基；

iv.独立地选自以下的羧酸以及相关衍生物：

a)羧酸，

b)烷基羧酸，其中n＝1-8；

c)硫代羧酸，

d)烷基硫代羧酸，其中n＝1-8；

e)酯，

f)烷基酯，其中n＝1-8；

g)硫酯，

h)烷基硫酯，其中n＝1-8

i)二硫酯，

j)烷基二硫酯，其中n＝1-8

v.独立地选自以下的羧酸的酰胺衍生物：

k)酰胺，

l)硫代酰胺，

vi.独立地选自以下的醛、酮及其衍生物：

m)醛，

n)硫醛，

o)酮，

p)硫酮，

q)缩醛，其中n＝1-3

r)二硫缩醛，其中n＝1-3

vii.独立地选自以下的胺、烷基胺及其衍生物：

s)胺，

t)酰胺，

u)硫代酰胺,

v)铵盐，

w)烷基胺,其中n＝1-8

x)烷基酰胺,其中n＝1-8

y)烷基硫代酰胺，其中n＝1-8

z)烷基铵盐，其中n＝1-8，

aa)亚胺，

bb)胍，

cc)脒，

viii.腈(氰基)，-C≡N，

ix.异腈，

x.氰酸酯，-O-C≡N，

xi.异氰酸酯，-N＝C＝O，

xii.硫氰酸酯，-S-C≡N，

xiii.异硫氰酸酯，-N＝C＝S，

xiv.偶氮，-N＝NH，

xv.硝基，

xvi.亚硝酸酯，-O-N＝O，

xvii.亚硝基，-N＝O，

xix.C-末端肽序列，其中q＝1–3和R_pep是导致氨基酸形成的任何基团，

dd)烷基膦，其中n＝1-8

ee)烷基鏻盐，其中n＝0-8

ff)膦，

gg)氧化膦，

hh)亚磷酸酯，

ii)磷酸酯，

jj)次膦酸酯，

kk)亚膦酸酯，

ll)次膦酸酯，

mm)膦酸酯，

xxi.基于硫的取代基，

nn)硫酸酯，

oo)砜，

pp)亚砜，

qq)亚磺酸，

rr)硫亚胺，

ss)磺酰胺，

tt)三氟甲磺酸酯，

xxii.基于硼的取代基，

uu)硼酸，

vv)硼酸酯，

xxiii.缩氨基脲，

xxiv.缩氨基硫脲，

xxv.氰胺，

xxvi.腙，

xxvii.肟，

xxviii.硝胺,

xxix.氮酸酯，

xxx.硝酮，

xxxi.碳酸酯，

xxxii.氨基甲酸酯，

xxxiii.二硫代氨基甲酸酯,

其中i-xxxiii中的R_a、R_b、R_c和R_d独立地选自氢或烷基(C_1-4)

以产生式(1)化合物。

在其中V是≡的本发明的一种替代形式中，在第二组反应条件下将式(4)化合物与一种或多种其他试剂反应以产生式(1)化合物的步骤更具体地包括以下步骤：

在第三组反应条件下将式(4)化合物还原以形成式(6)化合物；

式(6)

其中

n是1-6；

U是苯或吡啶；

将式(6)化合物与式(5)化合物反应

以产生式(1)化合物。

在其中V是≡的本发明的一种替代形式中，在第四组反应条件下将式(4)化合物与一种或多种其他试剂反应以产生式(1)化合物的步骤更具体地包括以下步骤：

在与第二组反应条件类似的条件下将式(4)化合物与式(5)化合物反应以形成式(7)化合物，然后在第四组反应条件下将式(7)化合物进行反应以形成式(1)化合物；

式(7)

其中

n是1-6；

U是苯或吡啶；

W是苯或吡啶；

R₁独立地选自i-xxxiii中的任意一种或多种：

i.H；

ii.C_1-8烷基；

iii.C_1-8杂烷基；

iv.独立地选自以下的羧酸以及相关衍生物：

a)羧酸，

b)烷基羧酸，其中n＝1-8；

c)硫代羧酸，

d)烷基硫代羧酸，其中n＝1-8；

e)酯，

f)烷基酯，其中n＝1-8；

g)硫酯，

h)烷基硫酯，其中n＝1-8

i)二硫酯，

j)烷基二硫酯，其中n＝1-8

v.独立地选自以下的羧酸的酰胺衍生物：

k)酰胺，

l)硫代酰胺，

vi.独立地选自以下的醛、酮及其衍生物：

m)醛，

n)硫醛，

o)酮，

p)硫酮，

q)缩醛，其中n＝1-3

r)二硫缩醛，其中n＝1-3

vii.独立地选自以下的胺、烷基胺及其衍生物：

s)胺，

t)酰胺，

u)硫代酰胺,

v)铵盐，

w)烷基胺,其中n＝1-8

x)烷基酰胺,其中n＝1-8

y)烷基硫代酰胺，其中n＝1-8

z)烷基铵盐，其中n＝1-8，

aa)亚胺，

bb)胍，

cc)脒，

viii.腈(氰基)，-C≡N，

ix.异腈，

x.氰酸酯，-O-C≡N，

xi.异氰酸酯，-N＝C＝O，

xii.硫氰酸酯，-S-C≡N，

xiii.异硫氰酸酯，-N＝C＝S，

xiv.偶氮，-N＝NH，

xv.硝基，

xvi.亚硝酸酯，-O-N＝O，

xvii.亚硝基，-N＝O，

dd)烷基膦，其中n＝1-8

ee)烷基鏻盐，其中n＝0-8

ff)膦，

gg)氧化膦，

hh)亚磷酸酯，

ii)磷酸酯，

jj)次膦酸酯，

kk)亚膦酸酯，

ll)次膦酸酯，

mm)膦酸酯，

xxi.基于硫的取代基，

nn)硫酸酯，

oo)砜，

pp)亚砜，

qq)亚磺酸，

rr)硫亚胺，

ss)磺酰胺，

tt)三氟甲磺酸酯，

xxii.基于硼的取代基，

uu)硼酸，

vv)硼酸酯，

xxiii.缩氨基脲，

xxiv.缩氨基硫脲，

xxv.氰胺，

xxvi.腙，

xxvii.肟，

xxviii.硝胺,

xxix.氮酸酯，

xxx.硝酮，

xxxi.碳酸酯，

xxxii.氨基甲酸酯，

xxxiii.二硫代氨基甲酸酯,

其中i-xxxiii中的R_a、R_b、R_c和R_d独立地选自氢或烷基(C_1-4)。

在本发明的一种替代形式中，在第二组反应条件下将式(4)化合物与一种或多种其他试剂反应以产生式(1)化合物的步骤更具体地包括以下步骤：

在第五组反应条件下将式(4)化合物与一种或多种其他试剂反应以产生式(8)化合物：

式(8)

其中

n是1-6；

U是苯或吡啶；

V是＝或≡；

X是卤素；

在第六组反应条件下将式(8)化合物与式(5)化合物反应

以产生式(1)化合物。

在第七组反应条件下将式(4)化合物与一种或多种其他试剂反应以产生式(9)化合物

式(9)

其中：

n是1-6

U是苯或吡啶；

C是Al(CH₃)₂、Si(CH₃)₃、Si(OCH₃)₃、Si(CH₃)₂OH或者其他III族或IV族烷基、烷基醇、醚或组合。

在第八组反应条件下将式(9)化合物与式(5)化合物反应

以产生式(1)化合物。

在第九组反应条件下将式(4)化合物与一种或多种其他试剂反应以形成式(10)化合物；

式(10)

其中

n是1-6

U是苯或吡啶；

V是＝或≡；

Y是-B^K-G_IM^J+；

G是卤素；

M是任意(I)族或(II)族金属；

K是1或2；

I是3或4；

J是1或2；

在第十组反应条件下将式(10)化合物与式(5)化合物反应

以产生式(1)化合物。

优选地，每个R₁独立地选自：选自包含以下的列表的吸电子基团：

或者选自包含以下的列表的非吸电子基团：

其中

m＝1-3，R^L、R^S和R^T独立地选自氢或烷基(C_1-8)，E是三氟甲磺酸酯或卤素，且p＝1-3。

吸电子基团活化离去基团(D)并促进交叉偶联反应。每个R₁可独立地是任何吸电子基团，优选地至少是弱吸电子基团，更优选地至少是中等吸电子基团，优选地是强吸电子基团。可以是单一化合物内不同强度吸电子基团的混合物，因为每个R₁是独立选择的。

优选地，至少一个R₁独立地选自：选自包含以下的列表的至少中等的吸电子基团：

或者选自包含以下的列表的非吸电子基团：

其中

m＝1-3，R^L、R^S和R^T独立地选自氢或烷基(C_1-8)，Q是三氟甲磺酸酯，E是三氟甲磺酸酯或卤素，且p＝1-3。

在本发明的一个高度优选形式中，至少一个R₁独立地选自：选自包含以下的列表的强吸电子基团：

或者选自包含以下的列表的非吸电子基团：

其中；

m＝1-3，R^L、R^S和R^T独立地选自氢或烷基(C_1-8)，Q是三氟甲磺酸酯，E是三氟甲磺酸酯或卤素，且q＝3。

在本发明的一种形式中，式(1)化合物选自下组：

在本发明的一个高度优选形式中，在第一组反应条件下将式(2)化合物与式(3)化合物反应以产生式(4)化合物的步骤之后，以及在第二组反应条件下将式(4)化合物与一种或多种试剂反应以产生式(1)化合物的步骤之前，该方法包括以下步骤：

分离或浓缩式(4)化合物。

在本发明的一种形式中，分离或浓缩式(4)化合物的步骤包括以下步骤：

使用水性稀释剂稀释反应混合物；

使用有机溶剂萃取反应混合物以提供有机萃取物；

使用水性溶剂洗涤有机萃取物以提供经洗涤的有机萃取物；

干燥经洗涤的有机萃取物以提供经干燥的萃取物；以及

浓缩经干燥的有机萃取物以提供经浓缩的萃取物。

在本发明的一种形式中，水性稀释剂是水。

在本发明的一种形式中，有机溶剂选自：乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二乙醚、1,4-二恶烷、氯仿、甲苯、苯、己烷、硝基甲烷、碳酸亚丙酯、甲酸、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、乙酸。优选的有机溶剂是便宜的、具有低毒性和/或易于大量获得的。优选的有机溶剂是乙酸乙酯。

在本发明的一种形式中，水性溶剂是水或盐水。在本发明的一种优选形式中，该方法包括先使用水，然后使用盐水洗涤有机萃取物的连续步骤。

在本发明的一种形式中，干燥经洗涤的有机萃取物以提供经干燥的萃取物的步骤更具体地包括将经洗涤的有机萃取物与选自以下的化合物接触：无水Na₂SO₄，I族和II族的硫酸盐、氯化物、碳酸盐和氧化物。优选地，将经洗涤的有机萃取物与能够干燥有机萃取物的化合物接触，优选可以颗粒形式使用并且在干燥后易于从有机萃取物中除去的化合物。优选地，将经洗涤的有机萃取物与无水Na₂SO₄或MgSO₄接触，更优选地与Na₂SO₄(其可以颗粒形式使用并且易于除去)接触。

纯化经浓缩的萃取物。

在本发明的一种形式中，纯化经浓缩的萃取物的步骤包括使用纯石油醚通过柱色谱纯化经浓缩的萃取物。

在本发明的一种高度优选形式中，在第二组反应条件下将式(4)化合物与一种或多种试剂反应以产生式(1)化合物的步骤之后，该方法包括以下步骤：

分离或浓缩式(1)化合物。

在本发明的一种形式中，分离或浓缩式(1)化合物的步骤包括以下步骤：

使用水性稀释剂稀释反应混合物；

使用有机溶剂萃取反应混合物以提供有机萃取物；

使用水性溶剂洗涤有机萃取物以提供经洗涤的有机萃取物；

干燥经洗涤的有机萃取物以提供经干燥的萃取物；以及

浓缩经干燥的有机萃取物以提供经浓缩的萃取物。

在本发明的一种形式中，水性稀释剂的水。

在本发明的一种形式中，有机溶剂选自包含以下的列表：二氯甲烷、戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、苯、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二乙醚、1,4-二恶烷、氯仿、甲苯、苯、己烷、硝基甲烷、碳酸亚丙酯、甲酸、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、乙酸。优选的有机溶剂是二氯甲烷。

纯化经浓缩的萃取物。

在本发明的一种形式中，纯化经浓缩的萃取物的步骤包括使用比例为1:3–1:10的石油醚/二氯甲烷或比例为6:1-3:1的石油醚/乙酸乙酯，通过柱色谱纯化经浓缩的萃取物。

纯化经浓缩的萃取物的步骤还可以包括使用重结晶溶剂将式(1)化合物重结晶。在本发明的一种优选形式中，重结晶溶剂是比例为10:1-1:10的二氯甲烷和乙醇的混合物。

第一组反应条件(式(2)+式(3)生成式(4))

在本发明的一种形式中，第一组反应条件包括：

在惰性气氛下，在有机溶剂和水的混合物中，在0.01-1当量催化剂、2-10当量碱以及任选地0.01-0.5当量配体的存在下，将1当量式(2)化合物与3-10当量式(3)化合物结合，以形成反应混合物。

优选的有机溶剂是四氢呋喃，以形成四氢呋喃和水的混合物。

或者，有机溶剂和水混合物中的有机溶剂选自包含以下的列表：乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二乙醚、1,4-二恶烷、氯仿、甲苯、苯、己烷、硝基甲烷、碳酸亚丙酯、甲酸、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇或乙酸。

如果有机溶剂能够溶解式(2)化合物和式(3)化合物二者，则可能不需要存在水。在这种情况下，有机溶剂和水的混合物可被单独的有机溶剂代替，其中有机溶剂选自包含以下的列表：四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二乙醚、1,4-二恶烷、氯仿、甲苯、苯、己烷、硝基甲烷、碳酸亚丙酯、甲酸、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇或乙酸。

或者，有机溶剂和水混合物可以被能够溶解式(2)化合物和/或式(3)化合物的离子液体代替。离子液体可选自包含以下的列表：A-B，其中A是阳离子且B是阴离子。A可以是甲基、乙基、丙基、丁基咪唑鎓或吡啶鎓，烷基二取代的咪唑鎓或吡啶鎓，且B可以是六氟磷酸盐、四氟硼酸盐、卤化物、硝酸盐、硫酸盐、II族金属卤化物、氯酸盐、三氟磺酸盐。离子液体可以是任何基于咪唑鎓或基于吡啶鎓的离子液体。可以将离子液体与水联用以制备离子液体和水的混合物，以溶解式(2)化合物和/或式(3)化合物。

优选地，四氢呋喃和水的混合物的量足以基本上或完全溶解物质。对于基本上而言，优选的是溶解至少40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或98％的物质。

在本发明的一种优选形式中，第一组反应条件还包括在回流下将反应混合物加热5至20小时的时间。更优选地，反应条件还包括在回流下将反应混合物加热10至19小时的时间。在本发明的一个高度优选的形式中，反应条件还包括在回流下将反应混合物加热约16至17小时的时间。

优选地，在四氢呋喃和水的混合物中四氢呋喃与水的比例是在10:1和1:10之间。更优选地，在四氢呋喃和水的混合物中四氢呋喃与水的比例是在10:1和1:1之间。在本发明的一种高度优选的形式中，在四氢呋喃和水的混合物中四氢呋喃与水的比例为约9:1。

在本发明的一种优选形式中，反应混合物包含3-6当量的式(3)化合物。更优选地，反应混合物包含3-4.8当量的式(3)化合物。

在本发明的一种形式中，催化剂包含一种或多种选自下组的催化剂：Pd、PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd[PPh₃]₄、PdCl₂(PPh₃)₂、Pd(dba)₂、(dppf)PdCl₂、Pd₂(dba)₃、Pd₂(dba)₃CHCl₃、[PdCl(烯丙基)]₂、[PdCl₂(cod)]、Pd-赖氨酸、Pd-甲硫氨酸或者任何其他含Pd的氨基酸催化剂。优选地，催化剂包含一种或多种选自下组的催化剂：PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd[PPh₃]₄、PdCl₂(PPh₃)₂2、Pd(dba)₂、Pd₂(dba)₃、Pd₂(dba)₃CHCl₃。优选地，所选择的催化剂是廉价的和/或易于获得的催化剂，从而可用于大规模生产。优选地，催化剂包含PdCl₂。

在本发明的一种优选形式中，反应混合物包含0.03–0.2当量催化剂。更优选地，催化剂包含PdCl₂，且反应混合物包含0.05-0.06当量催化剂。

在本发明的一种形式中，碱包含一种或多种选自下组的碱：任意I族或II族金属的碳酸盐、氢氧化物、醋酸盐、氯化物或磷酸盐，有机醇，NH₃，Et₃N，[HNEt₃][BF₄]，N-甲基二环己基胺，溴化四正丁基铵，基于布朗斯特胍酸( guanidine acid-base)的离子液体，N,N-二异丙基乙胺或者其他含胺的碱。优选地，碱包含一种或多种选自下组的碱：任意I族金属的碳酸盐、有机醇、NH₃、Et₃N、[HNEt₃][BF₄]、N-甲基二环己基胺、溴化四正丁基铵。优选地，所选择的碱是廉价的和/或易于获得的碱，从而可用于大规模生产。优选地，碱包含Cs₂CO₃。

在本发明的一种优选形式中，反应混合物包含4-8当量碱。更优选地，碱包含Cs₂CO₃，且反应混合物包含4.5-6.0当量碱。

在本发明的一种形式中，任选的配体包含一种或多种选自下组的配体：(tBu)₄NI、[(tBu)₃PH]BF₄、2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲氨基)联苯、四丁基碘化铵、四正丁基溴化铵、tBuPPh₂、三苯基膦、HBF₄P(tBu)₃、三(邻甲苯基)膦、三(4,6-二甲基-3-磺酰苯基)膦三钠盐、1,1-双(二苯基膦基)甲烷、1,2-双(二甲基膦基)乙烷、顺,顺,顺-四(二苯膦甲基)环戊烷、其他含膦配体。优选地，配体包含一种或多种选自下组的配体：(tBu)₄NI、[(tBu)₃PH]BF₄、四丁基碘化铵、四正丁基溴化铵、tBuPPh₂、三苯基膦、HBF₄P(tBu)₃、三(邻甲苯基)膦。优选地，所选择的配体是廉价的和/或易于获得的配体，从而可用于大规模生产。优选地，配体包含PPh₃。

在本发明的一种优选的形式中，反应混合物包含0.05-0.25当量配体。更优选地，配体包含PPh₃，且反应混合物包含0.15-0.18当量配体。

反应混合物可包含选自上文列出的任何碱与选自上文列出的任何催化剂的组合。例如，反应混合物可包含一种或多种选自下组的碱：任意I族或II族金属的碳酸盐、氢氧化物、醋酸盐、氯化物或磷酸盐，有机醇，NH₃，Et₃N，[HNEt₃][BF₄]，N-甲基二环己基胺，溴化四正丁基铵，基于布朗斯特胍酸的离子液体，N,N-二异丙基乙胺与催化剂PdCl₂的组合。或者，反应混合物可包含一种或多种选自下组的催化剂：Pd、PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd[PPh₃]₄、PdCl₂(PPh₃)₂、Pd(dba)₂、(dppf)PdCl₂、Pd₂(dba)₃、Pd₂(dba)₃CHCl₃、[PdCl(烯丙基)]₂、[PdCl₂(cod)]、Pd-赖氨酸、Pd-甲硫氨酸或者任何其他含Pd的氨基酸催化剂与碱Cs₂CO₃的组合。优选地，反应混合物包含催化剂PdCl₂和碱Cs₂CO₃。反应混合物还可以包含选自包含以下的列表的配体：(tBu)₄NI、[(tBu)₃PH]BF₄、2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲氨基)联苯、四丁基碘化铵、四正丁基溴化铵、tBuPPh₂、三苯基膦、HBF₄P(tBu)₃、三(邻甲苯基)膦、三(4,6-二甲基-3-磺酰苯基)膦三钠盐、1,1-双(二苯基膦基)甲烷、1,2-双(二甲基膦基)乙烷、顺,顺,顺-四(二苯膦甲基)环戊烷、其他含膦配体；优选PPh₃。

第二组反应条件(式(4)或(6)+式(5)生成式(1))

优选地，在本发明的方法包括将式(4)或(6)化合物与式(5)化合物反应的步骤时，第二组反应条件包括：

在惰性气氛下，在无水二甲基甲酰胺中，在0.01-1当量催化剂、1-15当量碱以及任选地1-10当量配体的存在下，将1当量式(4)或(6)化合物与3-10当量式(5)化合物结合，以形成反应混合物。

优选地，无水二甲基甲酰胺是无水的和/或经蒸馏的。

或者，可以使用一种或多种选自包含以下的列表的化合物代替二甲基甲酰胺：四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二乙醚、1,4-二恶烷、氯仿、甲苯、苯、己烷、硝基甲烷、碳酸亚丙酯、甲酸、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、乙酸。

优选地，无水二甲基甲酰胺的量足以基本上或完全溶解物质。对于基本上而言，优选的是将至少40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或98％的物质溶解。

在本发明的一种优选形式中，第二组反应条件还包括在60℃和150℃之间的温度下将反应混合物加热5至20小时的时间。更优选地，第二组反应条件还包括在70℃和130℃之间的温度下将反应混合物加热10至19小时的时间。更优选地，第二组反应条件还包括在80℃和100℃之间的温度下将反应混合物加热约16至17小时的时间。

在本发明的一种优选形式中，反应混合物包含3-8当量式(5)化合物。更优选地，反应混合物包含3.3-6当量式(5)化合物。

在本发明的一种形式中，催化剂包含一种或多种选自下组的催化剂：Pd、PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd[PPh₃]₄、PdCl₂(PPh₃)₂、Pd(dba)₂、(dppf)PdCl₂、Pd₂(dba)₃、Pd₂(dba)₃CHCl₃、[PdCl(烯丙基)]₂、[PdCl₂(cod)]、Pd-赖氨酸、Pd-甲硫氨酸或者任何其他含Pd的氨基酸催化剂。优选地，催化剂包含一种或多种选自下组的催化剂：PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd[PPh₃]₄、PdCl₂(PPh₃)₂2、Pd(dba)₂、Pd₂(dba)₃、Pd₂(dba)₃CHCl₃。优选地，所选择的催化剂是廉价的和/或易于获得的催化剂，从而可用于大规模生产。优选地，催化剂包含Pd(OAc)₂。

在本发明的一种优选形式中，反应混合物包含0.01-1当量催化剂。更优选地，催化剂包含Pd(OAc)₂，且反应混合物包含0.05-0.15当量催化剂。在本发明的一种替代形式中，催化剂包含Pd₂(dba)₃CHCl₃，且反应混合物包含0.01-0.05当量催化剂或0.025当量催化剂。

在本发明的一种形式中，碱包含一种或多种选自下组的碱：任意I族或II族金属的碳酸盐、氢氧化物、醋酸盐、氯化物或磷酸盐，有机醇，NH₃，Et₃N，[HNEt₃][BF₄]，N-甲基二环己基胺，溴化四正丁基铵，基于布朗斯特胍酸的离子液体，N,N-二异丙基乙胺或者任意其他含胺催化剂。优选地，碱包含一种或多种选自下组的碱：任意I族金属的碳酸盐、有机醇、NH₃、Et₃N、[HNEt₃][BF₄]、N-甲基二环己基胺、溴化四正丁基铵。优选地，所选择的碱是廉价的和/或易于获得的碱，从而可用于大规模生产。优选地，碱包含三乙胺、K₂CO₃和/或LiCl。

在本发明的一种优选形式中，反应混合物包含3-15当量碱。更优选地，碱包含三乙胺，且反应混合物包含4-12当量碱。在本发明的一种替代形式中，碱包含K₂CO₃，且反应混合物包含10当量碱。在本发明的一种替代形式中，碱包含LiCl，且反应混合物包含6当量碱。

在本发明的一种形式中，任选的配体包含一种或多种选自下组的配体：(tBu)₄NI、[(tBu)₃PH]BF₄、2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲氨基)联苯、四丁基碘化铵、四正丁基溴化铵、tBuPPh₂、三苯基膦、HBF₄P(tBu)₃、三(邻甲苯基)膦、三(4,6-二甲基-3-磺酰苯基)膦三钠盐、1,1-双(二苯基膦基)甲烷、1,2-双(二甲基膦基)乙烷、顺,顺,顺-四(二苯膦甲基)环戊烷、其他含膦配体。优选地，配体包含一种或多种选自下组的配体：(tBu)₄NI、[(tBu)₃PH]BF₄、四丁基碘化铵、四正丁基溴化铵、tBuPPh₂、三苯基膦、HBF₄P(tBu)₃、三(邻甲苯基)膦。优选地，所选择的配体是廉价的和/或易于获得的配体，从而可用于大规模生产。优选地，配体包含n-Bu₄NI。

在本发明的一种优选形式中，反应混合物包含1-5当量配体。在本发明的一种形式中，配体包含n-Bu₄NI，且反应混合物包含2当量配体。

在本发明的一种高度优选的形式中，其中式(1)化合物是1,2,4-三[(1E)-2’-(4”-苯甲酸甲酯)乙烯基]苯，或2,2’,2”-{[(1E,1’E,1”E)-苯-1,3,5-三基三(乙烯-2,1-二基)]三(苯-4,1-二基)}三乙酸三乙酯，反应混合物包含(i)相对量为0.05-0.15当量的Pd(OAc)₂形式的催化剂，以及(ii)相对量为10.0当量的三乙胺形式的碱。

在本发明的一个高度优选的形式中，其中式(1)化合物是1,3,5-三[(1E)-2’-(4”-苯甲酸甲酯)乙烯基]苯，反应混合物包含(i)相对量为0.05-0.15当量的Pd(OAc)₂形式的催化剂，(ii)相对量分别为10当量和6当量的K₂CO₃和LiCl的混合物形式的碱，以及(iii)相对量为2当量的n-Bu₄NI形式的配体。

在本发明的一个高度优选的形式中，其中式(1)化合物是1,2,4,5-四[(1E)-2’-(4”-苯甲酸甲酯)乙烯基]苯，反应混合物包含(i)相对量为0.025当量的Pd₂(dba)₃CHCl₃形式的催化剂，以及(ii)相对量为10.0当量的三乙胺形式的碱。

第三组反应条件(还原)

技术人员读者能够很好理解，可以采用一系列不同方法将式4中任选的三键(当其为炔时)还原为双键。提供了一些非限制性的实例。

向在甲苯中的炔烃(1当量)中加入聚甲基氢硅氧烷(PMHS)(1.2当量)、IPrCuOtBu(0.5摩尔％)和iBuOH(1.2当量)，并在25℃下搅拌反应物1小时以产生式6化合物。参见，例如，A.MWhittaker,G.Lalic,Org.Lett.,2013,15,1112-1115。该方法是优选的，因为其提供了良好的大规模生产收率。

向在乙腈中的炔烃(1当量)中加入InCl₃(2当量)、Et₃SiH(2当量)、Et₃B(0.1当量)(在己烷中1M)，并在0℃下搅拌反应物2小时以产生式6化合物。参见，例如，N.Hayashi,I.Shibata,A.Baba,Org.Lett.,2004,6,4981-4983。

第四组反应条件(还原)

技术人员读者能够很好理解，可以采用一系列不同方法将式7炔烃的三键还原为双键。提供了一些非限制性的实例。

向在二恶烷中的炔烃(1当量)中加入Pd₂(dba)₃(1摩尔％)、dppb(4摩尔％)、HCO₂H(25％水溶液，2当量)，并在80℃下搅拌反应物10小时以产生式1化合物。参见，例如，R.Shen,T.Chen,Y.Zhao,R.Qiu,Y.Zhou,S.Yin,X.Wang,M.Goto,L.-B.Han,J.Am.Chem.Soc.,2011,133,17037-17044。

向在二恶烷中的炔烃(1当量)中加入RuCl₂(PPh)₃(2.5摩尔％)、CuI(0.1当量)、Zn(2当量)、H₂O(8当量)，并在100℃下搅拌反应物36小时以产生式1化合物。参见，例如，T.Schabel,C.Belger,B.Plietker,Org.Lett.,2013,15,2858-2861。

向在甲苯中的炔烃(1当量)中加入PMHS(1.2当量)、IPrCuOtBu(0.5摩尔％)和iBuOH(1.2当量)，并在25℃下搅拌反应物1小时以产生式1化合物。参见，例如，A.MWhittaker,G.Lalic,Org.Lett.,2013,15,1112-1115。

向在二甲基甲酰胺中的炔烃(1当量)中加入Pd(OAc)₂(2摩尔％)、KOH(1.5当量)，并在145℃下搅拌反应物6-9小时以产生式1化合物。参见，例如，J.Li,R.Hua,T.Liu,J.Org.Chem.,2010,75,2966-2970。该方法是优选的，因为其提供了一种用于大规模生产的具有成本效益的方法。

第五组反应条件(式(4)生成式(8))

技术人员读者能够很好理解，可以采用一系列不同方法由乙烯基合成卤乙烯。提供了一个非限制性的实例。

在RuH(Cl)(CO)(PPh₃)₃(1摩尔％)的存在下，向在甲苯中的式4化合物(1当量)中加入乙烯基三甲基硅，并在100℃下加热反应物6小时以产生中间体。在比例为4:1的MeCN/甲苯的存在下加入N-碘代琥珀酰亚胺或N-溴代琥珀酰亚胺(1.2当量)，并在室温下搅拌反应物1小时以产生式8化合物。参见，例如，P.G.Hreczycho,J.Szudkowska,M.Kubicki,B.Marciniec,Org.Lett.,2009,11,3390-3393。

第六组反应条件(式(8)+式(5)生成式(1))

技术人员读者能够很好理解，可以采用一系列不同方法由式(8)化合物合成式(1)化合物。提供了一个非限制性的实例。

在Pd(dba)₂(0.1摩尔％)和Cs₂CO₃(2当量)的存在下，向在甲醇中的式(8)化合物(1当量)中加入式(5)化合物(1.2当量)，并在室温下搅拌反应物12小时以产生式(1)化合物。参见，例如，J.S.Tang,M.Tian,W.B.Sheng,C.C.Guo,Synthesis,2012,44,541-546。

第七组反应条件(式(4)生成式(9))

技术人员读者能够很好理解，可以采用一系列不同方法由式(4)化合物生产式(9)化合物。提供了一个非限制性的实例。

在三乙胺(0.1当量)的存在下，向式(4)化合物(1当量)中加入Al(CH₃)₃(1.1当量，在庚烷中2M)，并在60℃下搅拌反应物6小时以产生式(9)化合物。参见，例如，B.Wang,M.Bonin,L.Micouin,Org.Lett.,2004,6,3481-3484。

第八组反应条件(式(9)+式(5)生成式(1))

技术人员读者能够很好理解，可以采用一系列不同方法由式(9)化合物生产式(1)化合物。提供了一些非限制性的实例。

在二甲氧基乙烷中，在Pd₂(dba)₃.CHCl₃(2.5摩尔％)和dppf(5摩尔％)的存在下，向式9化合物(1.5当量，在庚烷中)中加入式5化合物(1当量)，并在20℃或85℃下搅拌反应物0.5-5小时以产生式(1)化合物。参见，例如，B.Wang,M.Bonin,L.Micouin,Org.Lett.,2004,6,3481-3484.该方法是优选的，因为其快速并使用最少的试剂。

在甲苯/iPr₂NH₂(5:1)中，在Pd(PPh)₃.CHCl₃(2摩尔％)、CuI(2摩尔％)、PPh₃(4摩尔％)的存在下，向式9化合物(1.2当量，在庚烷中)中加入式5化合物(1当量)，在25℃或85℃下16小时以产生中间体，然后将其与KOH(6当量，在H₂O/MeOH 5:1中2.4M)在25℃下反应3小时，之后加入式5化合物(1当量)，并在25℃下搅拌反应物16小时以产生式(1)化合物。参见，例如，R.Severin,J.Reimer,S.Doye,J.Org.Chem.,2010,75,3518-3521。

第九组反应条件(式(4)生成式(10))

技术人员读者能够很好理解，可以采用一系列不同方法由式(4)化合物生产式(10)化合物。提供了一个非限制性的实例。

在-78℃下向在四氢呋喃中的式4化合物(1当量)中加入n-BuLi(1当量)，并搅拌反应物1小时，之后在-78℃下加入B(OCH₃)₃(1.5当量)1小时，然后将温度升高至-20℃另外1小时。最后在-20℃下加入KHF₂(6当量，在H₂O中饱和)并搅拌反应物1小时，然后再在室温下搅拌1小时，以产生式(10)化合物。参见，例如，G.A.Molander,B.W.Katona,F.Machrouhi,J.Org.Chem.,2002,67,8416-8423.该方法是优选的，因为其快速并使用最少的试剂。

第十组反应条件(式(10)+式(5)生成式(1))

技术人员读者能够很好理解，可以采用一系列不同方法由式(10)化合物生产式(1)化合物。提供了一个非限制性的实例。

在PdCl₂(dppf).CHCl₂(2摩尔％)、tBuNH₂(3当量)、比例为1:1的iPrOH/H₂O的存在下，向式(10)化合物(1当量)中加入式(5)化合物(1当量)，并将反应物加热至回流2-24小时以产生式(1)化合物。参见，例如，G.A.Molander,C.R.Bernardi,J.Org.Chem.,2002,67,8424-8429。该方法是优选的，因为其快速并使用最少的试剂。

规模

在本发明的一种优选形式中，本发明的方法以大规模进行。如本文所用的，术语大规模是指使用至少约5摩尔的至少一种起始原料的反应。优选地，大规模工艺使用至少约0.1、1、10、20、50、100、500或1000摩尔的至少一种起始原料。

化合物和方法

本发明还包括由本发明的方法生产的化合物。

本发明还包括由本发明的方法生产的化合物的盐，包括药学上可接受的盐。

用于本发明目的的药学上可接受的盐包括无毒性的阳离子和阴离子盐。实例包括但不限于钠、钾、铝、钙、锂、镁、锌，以及来自碱如铵、乙二胺、N-甲基-谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)氨基甲烷、四甲基铵、乙酸盐、乳糖酸盐、苯磺酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、苹果酸盐、碳酸氢盐、马来酸盐、硫酸氢盐、扁桃酸盐、酒石酸氢盐、meyate、硼酸盐、甲基溴化物、溴化物、甲基硝酸盐、依地酸钙、甲基硫酸盐、樟脑磺酸盐、粘酸盐、碳酸盐、萘磺酸盐、氯化物、硝酸盐、克拉维酸盐、N-甲基葡糖胺、柠檬酸盐、盐酸盐、油酸盐、依地酸盐、草酸盐，乙二磺酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、依托酸盐、棕榈酸盐、乙磺酸盐、泛酸盐、延胡索酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、葡庚糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐、葡糖酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、硬脂酸盐、对羟基乙酰氨基苯胂酸盐、硫酸盐、己基间苯二酚盐、次乙酸盐、海巴明、琥珀酸盐、氢溴酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、羟基萘甲酸盐、茶氯酸盐、碘化物、甲苯磺酸盐、异硫代硫酸盐、三乙基碘、乳酸盐、巴莫酸盐和戊酸盐。

本发明还包括由本发明的方法生产的式(1)化合物或其类似物或其药学上可接受的盐在制备在有需要的受试者中治疗性治疗细菌感染或疾病的药物中的用途，其中该细菌感染或疾病由革兰氏阳性细菌引起。

本发明还包括由本发明的方法生产的式(1)化合物或其类似物或其药学上可接受的盐在药物组合物中的用途。

本发明的精确组成将根据广泛的商业和科学标准而有所不同。用于制备包含一种或多种活性成分的药物组合物的方法在本领域中是公知的。通常将此类组合物配制成待使用的递送模式，并且将通常包括一种或多种药学上可接受的载体。

通常，适宜的载体、赋形剂和稀释剂的实例包括，但不限于，水、盐水、乙醇、右旋糖、甘油、乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、聚山梨醇酯、滑石粉、硬脂酸镁，矿物油或其组合。制剂可另外包含润滑剂、pH缓冲剂、润湿剂、乳化和混悬剂、防腐剂、甜味剂或调味剂。

局部制剂

药物组合物可适用于局部应用。在这方面，根据优选的治疗方案，不同局部递送系统可适于施用本发明的组合物。可以通过将本发明的化合物溶于水性或非水性载体或与水性或非水性载体组合制备局部制剂。在通常情况下，不与化合物或可能引入组合物中的任何其他活性成分明显反应并且无刺激性的任何液体、乳膏或凝胶或者类似物质是适宜的。还可以使用适宜的不可喷雾的粘性、半固体或固体形式，其包含与局部应用具有相容性并且具有优选大于水的动力粘度的载体。

适宜的制剂是本领域技术人员熟知的，并且包括但不限于，溶液、混悬剂、乳剂、乳膏、凝胶、软膏、粉剂、搽剂、药膏、气溶胶、透皮贴片等，如有需要的话，将其灭菌或与助剂例如，防腐剂、稳定剂、乳化剂、润湿剂、香料、着色剂、气味控制剂、增稠剂如天然树胶等混合。特别优选的局部制剂包括软膏、乳膏或凝胶。

通常使用(1)油质基质(即，由不挥发性油或烃组成的基质，如白凡士林、矿物油)，或者(2)吸收性基质(即，由无水物质或可以吸水的物质组成的基质，例如无水羊毛脂)制备软膏。通常，在形成无论是油质还是吸收性基质之后，加入活性成分至提供所需浓度的量。

乳膏是油/水乳剂。其由通常包含不挥发性油、烃类等、蜡、石油、矿物油等的油相(内相)以及包含水和任意水溶性物质(如加入的盐)的水相(连续相)组成。通过使用乳化剂使两相稳定，该乳化剂例如表面活性剂，如十二烷基亚硫酸钠；亲水胶体，如阿拉伯胶质粘土、维格姆(veegum)等。形成乳液后，可以以实现所需浓度的量加入化合物。

凝胶包含选自油质基质、水或乳液-混悬液基质的基质。向基质中加入在基质中形成基体以增加其粘度的胶凝剂。胶凝剂的实例是羟丙基纤维素、丙烯酸聚合物等。通常，在加入胶凝剂之前的时间点以所需浓度将化合物加入制剂。

掺入局部制剂中的化合物的量不是关键的；该浓度应当在足以允许准备应用制剂以便递送有效量的化合物的范围内。

口服制剂

药物组合物可适用于口服递送。在这方面，可以以适于促进递送治疗有效浓度的化合物的方式的口服制剂施用化合物。

当口服施用时，化合物的有效剂量必需考虑稀释剂(优选水)。组合物优选含有以重量计0.05％至约100％的活性成分，以及更优选地以重量计约10％至约80％的活性成分。当摄入组合物时，最好是空腹服用。

预期用于本文的是口服固体剂型，包括片剂、胶囊、丸剂、锭剂或糖锭、扁囊剂或小球。而且，可以使用脂质体或类蛋白包封以配制本发明组合物。可以使用脂质体包封并且可以使用不同聚合物将脂质体衍生化。在通常情况下，制剂将包含化合物和能够保护其对抗胃内环境并使得生物活性物质在肠内释放的惰性成分。

释放部位可以是胃、小肠(十二指肠、空肠或回肠)或大肠。本领域技术人员具有可用的制剂，其将不在胃内溶出，但是将在十二指肠或肠内其他位置释放该物质。优选地，该释放将通过保护组合物或通过在胃环境以外(如在肠中)释放化合物而避免胃环境的有害作用。

为了确保完全的胃抗性，可以使用至少在pH 5.0是不可透过的包衣。作为肠溶性包衣使用的更常见惰性成分的实例是醋酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、HPMCP50、HPMCP 55、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、EudragitL30D、Aquateric、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、Eudragit L、Eudragit S和虫胶。可以将这些包衣作为混合的膜使用。

也可以在片剂上使用并非旨在针对胃进行保护的包衣或包衣的混合物。其可以包括糖衣或使片剂更易于吞咽的包衣。胶囊可以由硬壳(如明胶)组成，用于递送干燥的治疗剂(即，粉末)；对于液体形式，可以使用软明胶壳。扁囊剂的壳材可以是厚的淀粉或其他可食用纸。对于丸剂、锭剂、模制片剂或片剂研磨剂而言，可以使用湿块化技术。

可以使用惰性材料稀释或增加组合物的体积。这些稀释剂可以包括碳水化合物，特别是甘露醇、α-乳糖、无水乳糖、纤维素、蔗糖、改性葡聚糖和淀粉。某些无机盐也可以用作填充剂，包括三磷酸钙、碳酸镁和氯化钠。一些市售的稀释剂是Fast-Flo、Emdex、STA-Rx1500、Emcompress和Avicell。

可以将崩解剂包含在制成固体剂型的化合物制剂中。作为崩解剂的材料包括但不限于淀粉，包括基于淀粉的市售崩解剂Explotab。羟基乙酸淀粉钠、安伯来特(Amberlite)、羧甲基纤维素钠、超支链淀粉、海藻酸钠、明胶、橙皮、酸性羧甲基纤维素、天然海绵和膨润土都可以使用。另一种形式的崩解剂是不溶性阳离子交换树脂。可以将粉状的胶用作崩解剂和粘合剂，并且其可以包括粉状的胶，如琼脂，卡拉亚(Karaya)或西黄蓍胶。海藻酸及其钠盐也可用作崩解剂。

可以使用粘合剂以保持组合物在一起形成硬的片剂，其包括来自天然产物的材料，如阿拉伯胶、西黄蓍胶、淀粉和明胶。其他包括甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)和羧甲基纤维素(CMC)。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)都可以用于醇溶液中以将化合物制粒。

可以将减摩剂包含在制剂中，以防止在制剂过程中出现粘连。可以将润滑剂用作化合物和模具壁之间的层，并且其可以包括但不限于：包括其镁盐和钙盐的硬脂酸、聚四氟乙烯(PTEE)、液体石蜡、植物油和蜡。还可以使用可溶性润滑剂，如十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、各种分子量的聚乙二醇以及Carbowax 4000和6000。

可以加入助流剂，其可以改善制剂过程中组合物的流动性并有助于压制过程中的重排。助流剂可包括淀粉、滑石粉、热解二氧化硅和水合硅酸铝盐。

为帮助化合物溶出，可以加入表面活性剂作为润湿剂。表面活性剂可以包括阴离子去垢剂，如十二烷基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛酯钠和磺酸二辛酯钠。可以使用阳离子去垢剂，可以包括苯扎氯铵或苄索氯铵。可以作为表面活性剂包含在该制剂中的潜在的非离子去垢剂的列表是聚桂醇400、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油10，50和60、单硬脂酸甘油酯、聚山梨酸酯20，40，60，65和80、蔗糖脂肪酸酯、甲基纤维素和羧甲基纤维素。这些表面活性剂可以单独或作为不同比例的混合物存在于制剂中。

控释制剂可能是理想的。可以将化合物掺入允许通过扩散或浸出机制释放的惰性基质(即，树胶)中。也可以将缓慢降解基质掺入制剂中。控释制剂的另一种形式是通过基于Oros治疗系统(Alza Corp.)的方法，即将组合物封装在半透膜中，该膜允许水进入并且由于渗透作用将组合物通过单一小口推出。一些肠溶性包衣也具有缓释作用。

可以使用材料的混合物提供最佳薄膜包衣。可以在包衣锅中或者在流化床中或者通过压制包衣进行薄膜包衣。

化合物可以以粒径约1mm的颗粒或小球形式作为细多颗粒物包含在制剂中。用于胶囊施用物质的制剂也可以是粉末、轻压的填塞物或者甚至是片剂。可以通过压制制备化合物。

可注射制剂

也可以配制化合物用于胃肠外递送。适于注射使用的药物形式包括：无菌水溶液(水溶性的)或分散液，和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。或者，可以将本发明的化合物包封在脂质体中并在可注射溶液中递送以辅助其跨细胞膜转运。溶液可以是例如含有水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其适宜的混合物和植物油的溶剂或分散介质。可以例如通过使用诸如卵磷脂的包衣，通过在分散液的情况下保持所需粒径以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。可以通过在组合物中使用延迟吸收剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射组合物的延迟吸收。

可以通过将所需量的活性化合物与上文所列举的各种其他成分(如有需要)一起掺入适宜的溶剂中，随后再过滤除菌而制备无菌可注射溶液。通常，通过将化合物掺入含有基本分散介质和其他成分的无菌载剂中而制备分散液。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其由此前经无菌过滤的溶液生产化合物加任意附加所需成分的粉末。

因此，本发明还提供了一种在密封容器中以单位剂型存在的包含式A化合物或其盐的可注射的、稳定的无菌组合物。化合物或盐可以以冻干形式提供，其可以使用适宜的药学上可接受的载体重构以形成适于向受试者注射的液体组合物。单位剂型通常包含约10mg至约10克的化合物或其盐。当化合物或盐基本上不溶于水时，可以使用足量的生理学上可接受的乳化剂，以乳化水性载体中的化合物或盐。一种此类有用的乳化剂是磷脂酰胆碱。

气溶胶

还提供了适于作为气溶胶通过吸入施用的药物组合物。这些组合物包含所需化合物或其盐的溶液或混悬液，或者化合物或盐的大量固体颗粒。可以将所需组合物置于小室中并雾化。雾化可以通过压缩空气或通过超声波能实现，以形成大量包含化合物或盐的液滴或固体颗粒。

可以通过以本领域已知的任意适宜方式(如通过微粉化)对固体化合物或其盐进行处理而获得固体颗粒。也可以使用市售喷雾器以提供任意所需尺寸的液滴。

液滴或固体颗粒应具有约0.5至约5微米范围内的粒径，优选地从约1至约2微米。最优选地，固体颗粒或液滴的尺寸将从约1至约2微米。可以通过市售喷雾器或通过本领域技术人员已知的其他手段分散此类颗粒或液滴。

当适于作为气溶胶施用的药物组合物是液体形式时，组合物将包含在含水载体中的水溶性形式的化合物或其盐。可以存在表面活性剂，其充分降低了组合物的表面张力，使得当被雾化时形成所需尺寸范围内的液滴。

此外，药物组合物还可以包含其他试剂。例如，可以使用防腐剂、共溶剂、表面活性剂、油、湿润剂、润肤剂、螯合剂、染色剂、稳定剂或抗氧剂。可以使用的水溶性防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、硫酸氢钠、乙酸苯汞、硝酸苯汞、乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇、苯甲醇和苯乙醇。表面活性剂可以优选为聚山梨醇酯80。其他适宜的添加剂包括润滑剂和滑爽剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉和膨润土，促进崩解的物质，如淀粉或交联聚乙烯吡咯烷酮，粘合剂，如淀粉、明胶或线性聚乙烯吡咯烷酮以及干粘合剂，如微晶纤维素。

可以使用的其他载剂包括但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、纯化水等。可以包含张力调节剂，例如氯化钠、氯化钾、甘露醇、甘油等。抗氧剂包括但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯等。组合物中化合物的适应症、有效剂量、组成、禁忌症、供应商等是可获得的或是本领域技术人员已知的。这些试剂可以以重量计从约0.001％至约5％和优选地约0.01％至约2％的单独的量存在。

电解质例如但不限于氯化钠和氯化钾也可以包含在组合物中。

此外，组合物可以含有微生物防腐剂。有用的微生物防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯氧乙醇和羟基苯乙酮。当将组合物置于经设计用于多剂量用途的药瓶中时，通常使用微生物防腐剂。

可以使用的赋形剂均是生理上可接受的固体惰性物质，在性质上是无机的或有机的。无机物质为例如氯化钠、碳酸盐如碳酸钙、碳酸氢钙、氧化铝、硅酸、矾土、沉淀或胶态二氧化硅和磷酸盐。有机物质为例如糖、纤维素、食品和饲料如奶粉、动物粉、谷物粉和碎麦片以及淀粉。

最后，将会意识到的是，本发明的组合物可包含如本文所述的多个化合物。

概述

本领域技术人员将会意识到的是，除了具体描述的那些以外，本文所述的本发明易于进行变化和修改。应当理解的是，本发明包括所有此类变化和修改。本发明还单独或共同地包括说明书中提及或指出的所有步骤、特征、组合物和化合物以及任何两个或更多个步骤或特征的任何和所有组合。

本发明的范围不受在本文中描述的具体实施方式的限制，其仅仅是为了举例说明的目的。功能上等同的产品、组合物和方法显然在如本文所述的本发明的范围内。

本文引用的所有出版物(包括专利、专利申请、期刊文章、实验室手册、书籍或其他文献)的全部公开内容在此通过引用并入。不承认任何参考文献构成了现有技术或者是在本发明涉及的领域中工作的那些人的公知常识的一部分。

本文中引用的每篇文献、参考文献、专利申请或专利的全部内容都明确地通过引用并入本文，这意味着读者应该将其作为本文的一部分来阅读和考虑。在本文中不再重复本文中引用的文件、参考文献、专利申请或专利仅仅是出于简洁的原因。

本文中提及的或者通过引用并入本文的任何文件中提及的任何产品的任何生产厂商的说明书、描述、产品说明书和产品清单通过引用在此并入本文，并且可以在本发明的实践中使用。

如本文所使用的，术语“来自”和“来源于”应被认为是指示特定整体可以从特定来源获得，尽管其不一定直接来自该来源。

如本文所使用的，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括复数指代。

在整个说明书中，除非上下文另有要求，否则应将词语“包含(comprise)”或者变体如“包括(comprises)”或“含有(comprising)”理解为暗示包含所述整体或整体的组，但是不排除任何其他整体或整体的组。

除了在操作实施例中或另有指示外，说明书和权利要求书中所使用的表示成分的量、反应条件等的所有数字应理解为在所有情况下均由术语“约”来修饰。因此，除非有相反的指示，否则说明书和权利要求书中提出的数字参数是近似值，其可以根据本发明试图获得的所需性质而变化。因此，“约80％”是指“约80％”以及“80％”。至少，每个数字参数应根据有效数字的数目和普通的舍入方法来解释。

尽管阐述本发明广泛范围的数值范围和参数是近似值，但具体实施例中列出的数值是尽可能精确地报告的。然而，任何数值固有地包含必然由其各自测试测量中发现的标准偏差所导致的某些误差。

本文使用的选定术语的其他定义可以在本发明的详细描述中找到并且贯穿整个申请应用。除非另有定义，否则本文中使用的所有其他科学和技术术语具有与本发明所属领域普通技术人员的通常理解相同的含义。

以下实施例用于更完全地描述使用上述发明的方式，以及阐述为实施本发明的各个方面而预期的最佳模式。应当理解的是，这些方法决不是用来限制本发明的真实范围，而是为了说明的目的而呈现。

实施例

参考以下合成方案来说明本发明的实施例。在合成方案中标识化合物的数字在以下合成描述中一致地使用。

化合物5的合成

在氮气氛下，将化合物1(27.0g，85.7mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(化合物4)(41.4g，0.31mol)、PdCl₂(0.76g，4.3mmol)、Cs₂CO₃(125.6g，0.39mol)和PPh₃(3.38g,12.9mmol)在THF和水的混合物(400mL，THF/H₂O 9:1)中的混悬液加热回流17小时。将反应物冷却至室温并通过蒸发除去溶剂。用水(300mL)稀释所获得的残留物并用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)。用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na₂SO₄)并浓缩以得到粗产物，通过柱层析(纯石油醚)对其进行纯化，如下所示，以获得油状的化合物5(11.40g，85％)。

化合物6的合成

在氮气氛下，将化合物2(11.6g，36.8mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(化合物4)(14.8g，0.11mol)、PdCl₂(0.39g，2.2mmol)、Cs₂CO₃(72.0g，0.22mol)和PPh₃(1.73g,6.6mmol)在THF和水的混合物(200mL，THF/H₂O 9:1)中的混悬液加热回流16小时。将反应物冷却至室温并减压除去溶剂。用300mL水稀释所获得的残留物并用乙酸乙酯萃取(60mL x 3)。用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na₂SO₄)并浓缩以得到粗产物，通过柱层析(纯石油醚)将其纯化，如下所示，以得到油状的化合物6(5.40g，90％)。

化合物7的合成

在氮气氛下，将化合物3(20.0g，50.8mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(化合物4)(32.7g，0.24mol)、PdCl₂(0.45g，2.5mmol)、Cs₂CO₃(99.3g，0.31mol)和PPh₃(2.00g,7.6mmol)在THF和水的混合物(400mL，THF/H₂O 9:1)中的混悬液加热回流17小时。将反应物冷却至室温并减压除去溶剂。用水(300mL)稀释所获得的残留物并用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)。用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。通过柱层析(纯石油醚)纯化所获得的粗产物，以得到油状的化合物7(7.00g，75％)。

化合物10的合成

在氮气氛下，将化合物5(11.40g，72.9mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(化合物8)(86.0g，0.33mol)、Pd(OAc)₂(0.82g，3.65mmol)、Et₃N(73.9g，0.73mol)在160mL无水DMF中的混悬液加热至100℃17小时。然后将混合物冷却至室温，用1000ml水稀释并用二氯甲烷萃取(3x300mL)。用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤萃取物，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。通过柱层析(石油醚/二氯甲烷1:3-1:10)纯化粗产物，如下所示，以得到黄色固体状的化合物6(12.6g)。通过重结晶(DCM/EtOH1:8)对该物质进行进一步纯化，以得到化合物10(11.5g，28％)。

化合物11的合成

在氮气氛下，在100℃下加热化合物6(4.68g，30.0mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(化合物8)(26.0g，99.0mol)、Pd(OAc)₂(1.00g，4.5mmol)、K₂CO₃(41.4g，0.30mol)、LiCl(7.68g，0.18mol)和n-Bu₄NI(22.1g，60.0mmol)在160mL无水DMF中的混悬液17小时。然后将反应物冷却至室温，用1000ml水稀释并用二氯甲烷萃取(3x300mL)。用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na₂SO₄)并浓缩以得到粗产物，通过柱层析(石油醚/二氯甲烷1:3～1:10)将其纯化，如下所示，以得到灰色/白色固体状的化合物11(7.0g，40％)。

化合物12的合成

在氮气氛下，在80℃下加热化合物7(5.30g，29.0mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(化合物8)(47.0g，0.18mol)、Pd₂(dba)₃.CHCl₃(0.78g，0.75mmol)和Et₃N(30.3g，0.30mmol)在无水DMF(100mL)中的混悬液17小时。将反应物冷却至室温并用水(100mL)稀释。用二氯甲烷萃取水层(3x 300，mL)并用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。通过柱层析(石油醚/二氯甲烷1:3-1:10，然后二氯甲烷/MeOH₂ 00:1)纯化所获得的粗产物，如下所示，以得到黄色固体状的化合物12(7.0g，35％)。

化合物13的合成

在氮气氛下，在100℃下加热化合物6(4.13g，26.5mmol)、2-(4-碘苯基)乙酸乙酯(化合物9)(28.0g，95.3mol)、Pd(OAc)₂(0.59g，2.65mmol)和Et₃N(27.0g，0.27mmol)在150mL无水DMF中的混悬液17小时。将反应物冷却至室温并用水(500mL)稀释。通过加入2M HCl将水溶液的pH调节至1，并用乙酸乙酯萃取水层(4x 300mL)。用水(3x 500mL)和盐水(500mL)洗涤经合并的有机萃取物，使用Na₂SO₄干燥并浓缩以得到粗产物，通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯6:1至3:1)将其纯化，如下所示，以提供黄色固体状的化合物13(10.3g，42％)。

基于与所公开的发明相关的上述教导，对本领域技术人员而言，实施本发明各种实施方式的上述模式的修改将是显而易见的。本发明的上述实施方式和实施例的包括仅仅是为了举例说明本发明的目的，不应将其解释为以任何方式进行限制。不应将它们理解为对如上所述的本发明的广义概述、公开或描述的限制。

Claims

1.一种用于合成式(1)化合物的方法；

所述方法包括以下步骤：

在第一组反应条件下，将式(2)化合物；

与式(3)化合物反应；

V-Y

式(3)

以产生式(4)化合物：

然后，在第二组反应条件下，将所述式(4)化合物与一种或多种试剂反应，以产生所述式(1)化合物；

其中；

n是1-6；

U是苯或吡啶；

T是-、＝或≡；

V是＝或≡；

W是苯或吡啶；

Y是-B^K-G_IM^J+；

G是卤素；

M是任意(I)族或(II)族金属；

K是1或2；

I是3或4；

J是1或2；

X是卤素；

每个R₁可独立地选自i-xxxiii中的任意一种或多种：

i.H；

ii.C_1-8烷基；

iii.C_1-8杂烷基；

iv.独立地选自以下的羧酸及相关衍生物：

a)羧酸，

b)烷基羧酸，其中n＝1-8；

c)硫代羧酸，

d)烷基硫代羧酸，其中n＝1-8；

e)酯，

f)烷基酯，其中n＝1-8；

g)硫酯，

h)烷基硫酯，其中n＝1-8

i)二硫酯，

j)烷基二硫酯，其中n＝1-8

v.独立地选自以下的羧酸的酰胺衍生物：

k)酰胺，

l)硫代酰胺，

vi.独立地选自以下的醛、酮及其衍生物：

m)醛，

n)硫醛，

o)酮，

p)硫酮，

q)缩醛，其中n＝1-3

r)二硫缩醛，其中n＝1-3

vii.独立地选自以下的胺、烷基胺及其衍生物：

s)胺，

t)酰胺，

u)硫代酰胺,

v)铵盐，

w)烷基胺,其中n＝1-8

x)烷基酰胺,其中n＝1-8

y)烷基硫代酰胺，其中n＝1-8

z)烷基铵盐，其中n＝1-8，

aa)亚胺，和

bb)胍，

cc)脒，

viii.腈(氰基)，-C≡N，

ix.异腈，

x.氰酸酯，-O-C≡N，

xi.异氰酸酯，-N＝C＝O，

xii.硫氰酸酯，-S-C≡N，

xiii.异硫氰酸酯，-N＝C＝S，

xiv.偶氮，-N＝NH，

xv.硝基，

xvi.亚硝酸酯，-O-N＝O，

xvii.亚硝基，-N＝O，

dd)烷基膦，其中n＝1-8

ee)烷基鏻盐，其中n＝0-8

ff)膦，

gg)氧化膦，

hh)亚磷酸酯，

ii)磷酸酯，

jj)次膦酸酯，

kk)亚膦酸酯，

ll)次膦酸酯，

mm)膦酸酯，

xxi.基于硫的取代基，

nn)硫酸酯，

oo)砜，

pp)亚砜，

qq)亚磺酸，

rr)硫亚胺，

ss)磺酰胺，

tt)三氟甲磺酸酯，

xxii.基于硼的取代基，

uu)硼酸，

vv)硼酸酯，

xxiii.缩氨基脲，

xxiv.缩氨基硫脲，

xxv.氰胺，

xxvi.腙，

xxvii.肟，

xxviii.硝胺,

xxix.氮酸酯，

xxx.硝酮，

xxxi.碳酸酯，

xxxii.氨基甲酸酯，

xxxiii.二硫代氨基甲酸酯,

其中i-xxxiii中的R_a、R_b、R_c和R_d独立地选自氢或烷基(C_1-4)。

2.权利要求1所述的方法，其中所述第一组反应条件包括：

3.权利要求1所述的方法，其中所述第二组反应条件包括：

4.权利要求1所述的方法，其中V是＝，其中在第二组反应条件下将式(4)化合物与一种或多种其他试剂反应以产生所述式(1)化合物的所述步骤包括以下步骤：

将所述式(4)化合物与式(5)化合物反应；

D-W-R₁

式(5)

以产生所述式(1)化合物；

其中

W是苯或吡啶，且

R₁独立地选自i-xxxiii中的任意一种或多种：

i.H；

ii.C_1-8烷基；

iii.C_1-8杂烷基；

iv.独立地选自以下的羧酸以及相关衍生物：

a)羧酸，

b)烷基羧酸，其中n＝1-8；

c)硫代羧酸，

d)烷基硫代羧酸，其中n＝1-8；

e)酯，

f)烷基酯，其中n＝1-8；

g)硫酯，

h)烷基硫酯，其中n＝1-8

i)二硫酯，

j)烷基二硫酯，其中n＝1-8

v.独立地选自以下的羧酸的酰胺衍生物：

k)酰胺，

l)硫代酰胺，

vi.独立地选自以下的醛、酮及其衍生物：

m)醛，

n)硫醛，

o)酮，

p)硫酮，

q)缩醛，其中n＝1-3

r)二硫缩醛，其中n＝1-3

vii.独立地选自以下的胺、烷基胺及其衍生物：

s)胺，

t)酰胺，

u)硫代酰胺,

v)铵盐，

w)烷基胺,其中n＝1-8

x)烷基酰胺,其中n＝1-8

y)烷基硫代酰胺，其中n＝1-8

z)烷基铵盐，其中n＝1-8，

aa)亚胺，和

bb)胍，

cc)脒，

viii.腈(氰基)，-C≡N，

ix.异腈，

x.氰酸酯，-O-C≡N，

xi.异氰酸酯，-N＝C＝O，

xii.硫氰酸酯，-S-C≡N，

xiii.异硫氰酸酯，-N＝C＝S，

xiv.偶氮，-N＝NH，

xv.硝基，

xvi.亚硝酸酯，-O-N＝O，

xvii.亚硝基，-N＝O，

xix.C-末端肽序列，其中q＝1-3，且R_pep是导致氨基酸形成的任何基团，

dd)烷基膦，其中n＝1-8

ee)烷基鏻盐，其中n＝0-8

ff)膦，

gg)氧化膦，

hh)亚磷酸酯，

ii)磷酸酯，

jj)次膦酸酯，

kk)亚膦酸酯，

ll)次膦酸酯，

mm)膦酸酯，

xxi.基于硫的取代基，

nn)硫酸酯，

oo)砜，

pp)亚砜，

qq)亚磺酸，

rr)硫亚胺，

ss)磺酰胺，

tt)三氟甲磺酸酯，

xxii.基于硼的取代基，

uu)硼酸，

vv)硼酸酯，

xxiii.缩氨基脲，

xxiv.缩氨基硫脲，

xxv.氰胺，

xxvi.腙，

xxvii.肟，

xxviii.硝胺,

xxix.氮酸酯，

xxx.硝酮，

xxxi.碳酸酯，

xxxii.氨基甲酸酯，

xxxiii.二硫代氨基甲酸酯,

其中i–xxxiii中的R_a、R_b、R_c和R_d独立地选自氢或烷基(C_1-4)以产生所述式(1)化合物。

5.权利要求1所述的方法，其中V是≡，其中在第二组反应条件下将所述式(4)化合物与一种或多种其他试剂反应以产生所述式(1)化合物的所述步骤更具体地包括以下步骤：

在第三组反应条件下，将所述式(4)化合物还原以形成式(6)化合物；

其中

n是1-6；

U是苯或吡啶；

将所述式(6)化合物与式(5)化合物反应

以产生所述式(1)化合物。

6.权利要求1所述的方法，其中V是≡，其中在第四组反应条件下将所述式(4)化合物与一种或多种其他试剂反应以产生所述式(1)化合物的所述步骤更具体地包括以下步骤：

在与所述第二组反应条件相似的条件下，将所述式(4)化合物与所述式(5)化合物反应以形成式(7)化合物，然后在第四组反应条件下将所述式(7)化合物进行反应以形成所述式(1)化合物；

其中

n是1-6；

U是苯或吡啶；

W是苯或吡啶；

R₁独立地选自i-xxxiii中的任意一种或多种：

i.H；

ii.C_1-8烷基；

iii.C_1-8杂烷基；

iv.独立地选自以下的羧酸以及相关衍生物：

a)羧酸，

b)烷基羧酸，其中n＝1-8；

c)硫代羧酸，

d)烷基硫代羧酸，其中n＝1-8；

e)酯，

f)烷基酯，其中n＝1-8；

g)硫酯，

h)烷基硫酯，其中n＝1-8

i)二硫酯，

j)烷基二硫酯，其中n＝1-8

v.独立地选自以下的羧酸的酰胺衍生物：

k)酰胺，

l)硫代酰胺，

vi.独立地选自以下的醛、酮及其衍生物：

m)醛，

n)硫醛，

o)酮，

p)硫酮，

q)缩醛，其中n＝1-3

r)二硫缩醛，其中n＝1-3

vii.独立地选自以下的胺、烷基胺及其衍生物：

s)胺，

t)酰胺，

u)硫代酰胺,

v)铵盐，

w)烷基胺,其中n＝1-8

x)烷基酰胺,其中n＝1-8

y)烷基硫代酰胺，其中n＝1-8

z)烷基铵盐，其中n＝1-8，

aa)亚胺，和

bb)胍，

cc)脒，

viii.腈(氰基)，-C≡N，

ix.异腈，

x.氰酸酯，-O-C≡N，

xi.异氰酸酯，-N＝C＝O，

xii.硫氰酸酯，-S-C≡N，

xiii.异硫氰酸酯，-N＝C＝S，

xiv.偶氮，-N＝NH，

xv.硝基，

xvi.亚硝酸酯，-O-N＝O，

xvii.亚硝基，-N＝O，

dd)烷基膦，其中n＝1-8

ee)烷基鏻盐，其中n＝0-8

ff)膦，

gg)氧化膦，

hh)亚磷酸酯，

ii)磷酸酯，

jj)次膦酸酯，

kk)亚膦酸酯，

ll)次膦酸酯，

mm)膦酸酯，

xxi.基于硫的取代基，

nn)硫酸酯，

oo)砜，

pp)亚砜，

qq)亚磺酸，

rr)硫亚胺，

ss)磺酰胺，

tt)三氟甲磺酸酯，

xxii.基于硼的取代基，

uu)硼酸，

vv)硼酸酯，

xxiii.缩氨基脲，

xxiv.缩氨基硫脲，

xxv.氰胺，

xxvi.腙，

xxvii.肟，

xxviii.硝胺,

xxix.氮酸酯，

xxx.硝酮，

xxxi.碳酸酯，

xxxii.氨基甲酸酯，

xxxiii.二硫代氨基甲酸酯,

其中i–xxxiii中的R_a、R_b、R_c和R_d独立地选自氢或烷基(C_1-4)。

7.权利要求1所述的方法，其中在第二组反应条件下将所述式(4)化合物与一种或多种其他试剂反应以产生所述式(1)化合物的所述步骤更具体地包括以下步骤：

在第五组反应条件下，将所述式(4)化合物与一种或多种其他试剂反应，以产生所述式(8)化合物：

其中

n是1-6；

U是苯或吡啶；

V是＝或≡；

X是卤素；

在第六组反应条件下，将所述式(8)化合物与式(5)化合物反应

以产生所述式(1)化合物。

8.权利要求1所述的方法，其中V是≡，其中在第二组反应条件下将所述式(4)化合物与一种或多种其他试剂反应以产生所述式(1)化合物的所述步骤更具体地包括以下步骤：

在第七组反应条件下，将所述式(4)化合物与一种或多种其他试剂反应，以产生所述式(9)化合物

其中：

n是1-6

U是苯或吡啶；

C是Al(CH₃)₂、Si(CH₃)₃、Si(OCH₃)₃、Si(CH₃)₂OH或者其他III族或IV族烷基、烷基醇、醚或组合，

在第八组反应条件下，将所述式(9)化合物与式(5)化合物反应

以产生所述式(1)化合物。

9.权利要求1所述的方法，其中在第二组反应条件下将所述式(4)化合物与一种或多种其他试剂反应以产生所述式(1)化合物的所述步骤更具体地包括以下步骤：

在第九组反应条件下，将所述式(4)化合物与一种或多种其他试剂反应，以形成式(10)化合物；

其中

n是1-6

U是苯或吡啶；

V是＝或≡；

Y是-B^K-G_IM^J+；

G是卤素；

M是任意(I)族或(II)族金属；

K是1或2；

I是3或4；

J是1或2；

在第十组反应条件下，将所述式(10)化合物与式(5)化合物反应

以产生所述式(1)化合物。

10.权利要求1所述的方法，其中至少一个R1独立地选自包含以下的列表：

其中；

m＝1-3，R^L、R^S和R^T独立地选自氢或烷基(C_1-8)，Q是三氟甲磺酸酯，E是三氟甲磺酸酯或卤素且q＝3。

11.权利要求1所述的方法，其中所述式(1)化合物选自下组：

12.权利要求1所述的方法，其中在第一组反应条件下将式(2)化合物与式(3)化合物反应以产生式(4)化合物的步骤之后，以及在第二组反应条件下将所述式(4)化合物与一种或多种试剂反应以产生所述式(1)化合物的步骤之前，所述方法包括以下步骤：

分离或浓缩所述式(4)化合物。

13.权利要求12所述的方法，其中分离或浓缩所述式(4)化合物的所述步骤包括以下步骤：

使用水性稀释剂稀释所述反应混合物；

使用有机溶剂萃取所述反应混合物以提供有机萃取物；

使用水性溶剂洗涤所述有机萃取物以提供经洗涤的有机萃取物；

干燥所述经洗涤的有机萃取物以提供经干燥的萃取物；以及

浓缩所述经干燥的有机萃取物以提供经浓缩的萃取物。

14.权利要求12所述的方法，其中分离或浓缩所述式(4)化合物的所述步骤包括以下步骤：

纯化所述经浓缩的萃取物。

15.权利要求1所述的方法，其中在第二组反应条件下将所述式(4)化合物与一种或多种试剂反应以产生所述式(1)化合物的步骤之后，所述方法包括以下步骤：

分离或浓缩所述式(1)化合物。

16.权利要求15所述的方法，其中分离或浓缩所述式(1)化合物的所述步骤包括以下步骤：

使用水性稀释剂稀释所述反应混合物；

使用有机溶剂萃取所述反应混合物以提供有机萃取物；

干燥所述经洗涤的有机萃取物以提供经干燥的萃取物；以及

浓缩所述经干燥的有机萃取物以提供经浓缩的萃取物。

17.权利要求15所述的方法，其中分离或浓缩所述式(1)化合物的所述步骤包括以下步骤：

纯化所述经浓缩的萃取物。

18.权利要求1所述的方法，其中以大规模工艺形式进行所述反应。

19.权利要求18所述的方法，其3中所述大规模工艺使用至少5摩尔的至少一种起始原料。

20.一种由权利要求1所述的方法生产的化合物，所述化合物包括药学上可接受的盐。

21.由权利要求1所述的方法生产的式(1)化合物或其类似物或其药学上可接受的盐在制备在有需要的受试者中治疗性治疗细菌感染或疾病的药物中的用途，其中所述细菌感染或疾病由革兰氏阳性细菌引起。

22.由权利要求1所述的方法生产的式(1)化合物或其类似物或其药学上可接受的盐在药物组合物中的用途。