CN111954671A - 作为丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂的二氮杂双环辛酮 - Google Patents

作为丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂的二氮杂双环辛酮 Download PDF

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Abstract

本发明是关于一种式(I)二氮杂双环辛酮的化合物或其医药学上可接受的盐：

Description

作为丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂的二氮杂双环辛酮
【技术领域】
本发明涉及作为丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂的化合物及含有该化合物的组合物。该化合物用于治疗细菌感染。本发明还涉及该化合物与用于治疗细菌感染的其他活性剂的组合。
【背景技术】
病原性细菌中的抗生素抗性是全球主要公共卫生的威胁。尤其引人关注的是，β-内酰胺酶使β-内酰胺抗生素水解导致细菌对β-内酰胺抗生素具有抗性。该酶影响β-内酰胺环的水解性裂解，使β-内酰胺抗生素丧失活性。β-内酰胺酶属于两种结构上及机械上不相关的酶家族：丝氨酸β-内酰胺酶(SBL；A、C及D类)，其使用活性丝氨酸使共价机制中的β-内酰胺裂解，及金属β-内酰胺酶(MBL；B类)，其使用金属离子催化作用直接水解β-内酰胺且不形成共价中间物。
为抵制出现抗性的隐患，于1981年引入棒状链霉菌(Streptomycesclavuligerus)天然产物克拉维酸(clavulanic acid)(一种SBL抑制剂：参见下文一般合成方法部分中的方案1)作为与β-内酰胺抗生素阿莫西林(作为安灭菌)的组合的部分(参见DeKoning，G.A.等人，1981，J.Antimicrobial Chemotherapy 8，81-82)。最近，探索β-内酰胺酶抑制剂的领域已重新受到关注以抵制克拉维酸无法抑制的较新β-内酰胺酶的威胁，诸如广谱β-内酰胺酶(ESBL)及碳青霉烯酶。此已导致新合成抑制剂类别的发展，诸如二氮杂双环辛酮(DBO)，以阿维巴坦(avibactam)为例，其在临床使用中与头孢他啶组合(Mawal，Y.等人，2015，Expert Rev.Clin.Pharmacol.8，(6)，691-707)。
诸如美罗培南(meropenem)及亚胺培南(imipenem)的碳青霉烯是广泛视为用于治疗生成ESBL的肠杆菌科及鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)导致的严重感染的药物选择。尽管阿维巴坦是许多水解碳青霉烯的临床相关SBL的良好奈莫耳抑制剂，但其难以抵制(i)OXA族的变体，OXA族在欧洲及中东是最普遍的碳青霉烯酶；及特定而言(ii)产生OXA的鲍氏不动杆菌(世界卫生组织称其为第一病原体)(
Figure BDA0002645160460000021
R等人，EuropeanNetwork on Carbapenemases，(2012)，Rapid evolution and spread of carbapenemasesamong Enterobacteriaceae in Europe.Clin Microbiol Infect 18：413-431；及Nordmann P等人，2011，Global spread of carbapenemase-producingEnterobacteriaceae.Emerg Infect Dis 17：1791-1798)。
因此，需要提供新型SBL抑制剂，尤其是能够抑制β-内酰胺酶的OXA家族的抑制剂。也需要提供能够抑制一系列包括广谱β-内酰胺酶(ESBL)及碳青霉烯酶的SBL的广谱抑制剂。进一步需要提供能够抑制由鲍氏不动杆菌生成的SBL的抑制剂。本发明旨在部分或完全解决这些问题。
【发明内容】
本发明人已惊讶地发现，DBO领域中的新颖类似物意外地对包括OXA变体的SBL酶具有活性。因此，这些化合物有望在感染性疾病的治疗中用作碳青霉烯的辅佐物。
相应地，本发明提供一种如方面[1]中陈述的化合物。该化合物用于治疗细菌感染，其尤其用于消除或减弱SBL衍生的针对抗生素的细菌抗性。因此，其用于治疗由产生SBL的细菌引起的感染，例如与抗生素组合使用。因此，通常通过将本发明的化合物与抗生素剂组合给药进行细菌治疗或预防。该化合物亦与金属-β-内酰胺酶(MBL)抑制剂组合使用，当细菌感染由产生SBL及MBL的细菌导致时尤其如此。
特定而言，本发明提供：
1.一种式(I)二氮杂双环辛酮的化合物或其医药学上可接受的盐：
Figure BDA0002645160460000031
其中
οR选自卤素、C(O)R1、C1-4烷基及L-X-R1，其中C1-4烷基经至少一个卤素原子取代且视情况进一步经一或两个取代基R2取代；
οR1是C1-4烷基，其经至少一个卤素原子取代且视情况进一步经一或两个取代基R2取代；
ο各R2独立地选自OH；C1-4烷氧基，其未经取代或经一个或更多个卤素原子取代；C(O)R3；C(O)OH；C(O)OR3；6至10元芳基；5至6元杂芳基；及4至6元杂环基；其中芳基、杂芳基及杂环基未经取代或经一个、两个或三个选自以下的取代基取代：卤素、OH、C(O)R3、C(O)OH、C(O)OR3及自身未经取代或经一或多个卤素原子取代的C1-4烷基及C1-4烷氧基；
οR3为C1-4烷基，C1-4烷基未经取代或经一或多个卤素原子取代；
οL为键或未经取代或经至少一个卤素原子取代的C1-2亚烷基；且
οX为O或S(O)z，其中z为0、1或2。
2.如方面1的化合物，其中该化合物为式(II)二氮杂双环辛酮或其医药学上可接受的盐或式(III)或其医药学上可接受的盐：
Figure BDA0002645160460000041
其中R为卤素。
3.如方面1或方面2的化合物，其中R为氟或氯。
4.如方面1至3中任一项的化合物，其中该化合物为式(II)二氮杂双环辛酮或其医药学上可接受的盐，且其中R为氟或氯。
5.如方面1至3中任一项的化合物，其中该化合物为式(III)二氮杂双环辛酮或其医药学上可接受的盐，且其中R为氟或氯。
6.如方面1至3中任一项的化合物，其中该化合物选自：
-硫酸氢(2R，5R)-2-氟-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
-硫酸氢(2S，5R)-2-氟-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
-硫酸氢(2R，5R)-2-氯-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
及其医药学上可接受的盐。
7.如方面1的化合物，其是式(II)二氮杂双环辛酮或其医药学上可接受的盐：
Figure BDA0002645160460000051
其中R如方面1中所定义。
8.如方面1的化合物，其是式(II)二氮杂双环辛酮或其医药学上可接受的盐：
Figure BDA0002645160460000052
其中
οR选自C(O)R1及C1-4烷基，其中C1-4烷基经至少一个卤素原子取代且视情况进一步经一个或两个取代基R2取代；
οR1为C1-4烷基，其经至少一个卤素原子取代且视情况进一步经一或两个取代基R2取代；
ο各R2独立地选自OH；C1-4烷氧基，其未经取代或经一个或更多个卤素原子取代；C(O)R3；C(O)OH；C(O)OR3；6至10元芳基；5至6元杂芳基；及4至6元杂环基；其中芳基、杂芳基及杂环基未经取代或经一个、两个或三个选自以下的取代基取代：卤素、OH、C(O)R3、C(O)OH、C(O)OR3及自身未经取代或经一或多个卤素原子取代的C1-4烷基及C1-4烷氧基；
οR3为C1-4烷基，其未经取代或经一或多个卤素原子取代。
9.如方面8的化合物，其中R选自C(O)R1及C1-4烷基，其中C1-4烷基经至少一个卤素原子取代且视情况进一步经一个取代基R2取代。
10.如方面8的化合物，其中R1为C1-4烷基，其经至少一个卤素原子取代且视情况进一步经一个选自以下的取代基取代：OH及自身未经取代或经一或多个卤素原子取代的C1-4烷氧基。
11.如方面8至10中任一项的化合物，其中R1为C1-2烷基，其中C1-2烷基经至少两个选自氟及氯的卤素原子取代。
12.如方面8至11中任一项的化合物，其中各R2独立地选自OH；C1-2烷氧基，其自身未经取代或经一或多个卤素原子取代；C(O)OR3，其中R3为未经取代的C1-2烷基；及未经取代的5至6元杂芳基。
13.如方面8至12中任一项的化合物，其中各R2独立地选自OH；OMe；C(O)OMe；及未经取代的噻唑基。
14.如方面8的化合物，其中：
-R选自C(O)R1及C1-4烷基，其中C1-4烷基经至少一个卤素原子取代且视情况进一步经一个取代基R2取代；
-R1为C1-4烷基，其经至少一个卤素原子取代且视情况进一步经一个选自OH及C1-4烷氧基的取代基取代，C1-4烷基未经取代或经一或多个卤素原子取代；且
-R2选自OH；C1-2烷氧基，其自身未经取代或经一或多个卤素原子取代；C(O)OR3，其中R3为未经取代的C1-2烷基；及未经取代的5至6元杂芳基。
15.如方面8的化合物，其中：
-R选自C(O)R1及C1-4烷基，优选C1-2烷基，其中烷基经至少一个卤素原子取代且视情况进一步经一个取代基R2取代；
-R1为C1-2烷基，其中C1-2烷基经至少两个选自氟或氯的卤素原子取代；且
-R2选自OH；OMe；C(O)OMe；及未经取代的噻唑基。
16.如方面8至15中任一项的化合物，其中R为C1-2烷基，其中C1-2烷基经至少一个卤素原子取代且视情况进一步经一个取代基R2取代。
17.如方面8的化合物，其中R选自CF3、CHF2、CHCl2、CCl3、CH2F、CF2CH3、CF2CH2CO2Me、COCF3、CF2-噻唑基、CF2CH2OCH3、CF2CH2CH2OH、CH(OH)CF3、CH2CF3及CF2-氧杂环丁烷基。
18.如方面8的化合物，其中R选自CF3、CHF2及CHCl2。
19.如方面7的化合物，其中R为-L-X-R1，其中：
-L为键或未经取代的C1亚烷基；
-X为O或S；
-R1为经1、2或3个卤素基团取代的C1烷基；
其中优选地，R选自-CH2-O-CF3及-S-CF3。
20.如先前方面中任一项的化合物，该化合物为式(I)化合物的钠盐。
21.如方面2至20中任一项的化合物，该化合物为式(II)或式(III)化合物的钠盐，优选地，该化合物为式(II)化合物的钠盐。
22.一种药物组合物，其包含如先前方面中任一项的化合物及医药学上可接受的载体或稀释剂，且视情况进一步包含(i)抗生素剂及/或(ii)金属-β-内酰胺酶抑制剂。
23.一种如方面1至21中任一项的化合物与以下一或多者的组合：(i)抗生素剂及(ii)金属-β-内酰胺酶抑制剂。
24.如方面1至21中任一项的化合物，其通过与抗生素剂及/或金属-β-内酰胺酶抑制剂共同给药用于治疗或预防细菌感染。
25.一种抗生素剂，其通过与如方面1至21中任一项的化合物及视情况金属-β-内酰胺酶抑制剂共同给药用于治疗或预防细菌感染。
26.一种金属-β-内酰胺酶抑制剂，其通过与如方面1至21中任一项的化合物及视情况抗生素剂共同给药用于治疗或预防细菌感染。
27.如方面22的组合物，如方面23的组合或如方面24至26中任一项使用的化合物、抗生素剂或金属-β-内酰胺酶抑制剂，其中抗生素剂为β-内酰胺抗生素，优选地，β-内酰胺抗生素选自碳青霉烯、青霉素、头孢菌素及培南(penem)。
28.如方面27使用的组合物、组合或化合物、抗生素剂或金属-β-内酰胺酶抑制剂，其中抗生素是碳青霉烯抗生素，优选地，抗生素是美罗培南(meropenem)。
29.如方面1至21中任一项的化合物，或如方面22、23、27或28中任一项的组合物或组合，其用于消除或减弱革兰氏阴性细菌(Gram-negative bacteria)中的抗生素抗性。
30.如方面1至21中任一项的化合物，或如方面22、23、27或28中任一项的组合物或组合，其用于治疗或预防细菌感染。
31.如方面24至30中任一项使用的化合物、抗生素剂、金属-β-内酰胺酶抑制剂、组合物或组合，其中革兰氏阴性细菌选自肠杆菌科、假单胞菌科及莫拉菌科(Moraxellaceae)，或细菌感染是由选自肠杆菌科、假单胞菌科及莫拉菌科的细菌导致。
32.如方面31使用的化合物、抗生素剂、金属-β-内酰胺酶抑制剂、组合物或组合，其中选自肠杆菌科、假单胞菌科及莫拉菌科的细菌为选自克留氏肺炎杆菌(Klebsiellapneumoniae)、大肠杆菌(Escherichia coli)、阴沟肠杆菌(Enterobacter Cloacae)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、洋葱伯克氏菌(Burkholderia cepacia)及鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)。
33.如方面31使用的化合物、抗生素、金属-β-内酰胺酶抑制剂、组合物或组合，其中细菌感染是由抗碳青霉烯肠杆菌科导致。
34.如方面22至33中任一项使用的组合物、组合或化合物、抗生素或金属-β-内酰胺酶抑制剂，其中金属-β-内酰胺酶抑制剂为式(A)或式(B)化合物或其医药学上可接受的盐
Figure BDA0002645160460000091
Figure BDA0002645160460000101
其中R1A、
Figure BDA0002645160460000102
m、R2A、n、R3A、ZA、LA、XA、p、R4A、R5A、R6A、R7A、R1B、R11B、YB、AB、R2B及nB如本文所定义；
其中优选地，金属-β-内酰胺酶抑制剂为式(A)化合物或其医药学上可接受的盐。
35.如方面34使用的组合物、组合或化合物、抗生素剂或金属-β-内酰胺酶抑制剂，其中金属-β-内酰胺酶抑制剂为式(A)化合物或其医药学上可接受的盐，其中
οR1A选自H、R1b及-CH2OC(O)R1b，其中R1b选自未经取代的C1-4烷基及苯基；
ο
Figure BDA0002645160460000103
为环基，其选自C6-10芳基、5至10元杂芳基及4至10元碳环基及杂环基；
ο各R2A独立地选自：
(i)卤基或R8；
(ii)C1-3烷基、O(C1-3烷基)、S(C1-3烷基)、SO(C1-3烷基)或SO2(C1-3烷基)，其任一者均可视情况经1、2或3个卤素取代基及/或一个R8取代基取代；及
(iii)NRaC(O)Rc及NRaC(O)NRbRc，其中各Ra及Rb独立地选自氢及未经取代的C1-2烷基，且各Rc为未经取代的C1-2烷基；
且
·各R8独立地选自CN、OH、-C(O)NRfRg、-NRfRg、-NR10C(NR11)R12、-C(NR10)NR11R12及-NR10C(NR11)NR12R13；其中Rf及Rg中的每一者独立地是H或未经取代的C1-2烷基；
οm是0、1、2或3
οR3A选自氢及未经取代或经1、2或3个选自卤素、-OR10及-NR10R11的取代基取代的C1-3烷基；
οn是0或1
οZA是键或选自-NR10C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)NR11-、-NR10C(O)O-、-OC(O)NR10、-NR10C(O)S-、-SC(O)NR10、-NR10C(NR11)-、-C(NR10)NR11-、-NR10C(NR11)NR12-、-NR10C(N+R11R12)-、-C(N+R10R11)NR12-、-NR10C(N+R11R12)NR13-、-NR10C(NR11)O-、-OC(NR10)NR11、-NR10C(N+R11R12)O-、-OC(N+R10R11)NR12-、-NR10C(NR11)S-、-SC(NR10)NR11、-NR10C(N+R11R12)S-、-SC(N+R10R11)NR12-、-C(O)NR15-、-NR10C(O)NR15-、-OC(O)NR15、-SC(O)NR15、-C(NR10)NR15-、-NR10C(NR11)NR15-、-C(N+R10R11)NR15-、-NR10C(N+R11R12)NR15-、-OC(NR10)NR15、-OC(N+R10R11)NR15-、-SC(NR10)NR15及-SC(N+R10R11)NR15-。
οLA是键或选自C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基、C1-3亚烷基-(C3-6亚环烷基)-C1-3亚烷基、C1-4亚烷基-(C3-6亚环烷基)及(C3-6亚环烷基)-C1-4亚烷基，其中L未经取代或经1或2个选自卤素、-OR10及-NR10R11的取代基取代；或L是-C(R10)＝N-；
οXA是键，或当L并非键或C(R10)＝N-时，X是键或选自-NR10-、-O-、-NR10C(NR11)-及-C(NR10)-；
οp是0或1；
οR4A选自H、-CN及未经取代或经1、2或3个选自卤素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代的C1-3烷基；
或R4A与R5A连同其连接的原子接合形成环中包含至少一个饱和碳原子的5至6元杂环基，该杂环基未经取代或经1或2个选自未经取代的C1-2烷基、卤素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代；
οR5A选自H、-CN及未经取代或经1、2或3个选自卤素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代的C1-3烷基；
或R5A与R4A连同其连接的原子接合形成环中包含至少一个饱和碳原子的5至6元杂环基，该杂环基未经取代或经1或2个选自未经取代的C1-2烷基、卤素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代；
或R5A与R6连同其连接的原子接合形成环中包含至少一个饱和碳原子的5至6元杂环基，该杂环基未经取代或经1或2个选自未经取代的C1-2烷基、卤素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代；
οR6A选自H、-CN及未经取代或经1、2或3个选自卤素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代的C1-3烷基；
或R6A与R5A连同其连接的原子接合形成环中包含至少一个饱和碳原子的5至6元杂环基，该杂环基未经取代或经1或2个选自未经取代的C1-2烷基、卤素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代；
或R6A与R7A(若存在)连同其连接的原子接合形成环中包含至少一个饱和碳原子的5至6元杂环基，该杂环基未经取代或经1或2个选自未经取代的C1-2烷基、卤素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代；
οR7A(若存在)选自H、-CN及未经取代或经1、2或3个选自卤素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代的C1-3烷基；
或R7A与R6A连同其连接的原子接合形成环中包含至少一个饱和碳原子的5至6元杂环基，该杂环基未经取代或经1或2个选自未经取代的C1-2烷基、卤素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代；
ο各R10、R11、R12、R13及R14独立地是H或甲基；
ο各R15独立地是经取代的C1-4烷基或未经取代的C2-4烷基，其中当R15是经取代的烷基时，该烷基经1、2或3个独立地选自卤素、CN、OR10及-NR10R11的取代基取代。
36.如方面35使用的组合物、组合或化合物、抗生素或金属-β-内酰胺酶抑制剂，其中金属-β-内酰胺酶抑制剂是式(A)化合物或其医药学上可接受的盐，其中
·R1A是H，
·
Figure BDA0002645160460000131
选自苯基、环己烷、哌啶、哒嗪、吡啶及噻唑；
·m是1或2；
·各R2A独立地选自：
ο卤素、CN、OH、-C(O)NRfRg、-NRfRg；其中Rf及Rg中的每一者独立地是H或甲基；及
οC1-2烷基、O(C1-2烷基)、S(C1-2烷基)、SO(C1-2烷基)，其任一者均可视情况经1、2或3个选自卤素、CN、OH的取代基取代；
·n是0；
·ZA选自-NR10C(O)-、-C(O)NR10-及-NR10C(O)NR11-；
·LA是键或选自C1-3亚烷基及C2-3亚烯基。
·XA是键；
·p是0；或p是1且R7A是H；
·R4A是H；
·R5A选自H、-CN及未经取代或经1、2或3个卤素取代基及/或一个-NR10R11取代基H取代的C1-2烷基；且
·R6A是H。
37.如方面34至36中任一项使用的组合物、组合或化合物、抗生素剂或金属-β-内酰胺酶抑制剂，其中金属-β-内酰胺酶抑制剂选自：
·5-[[4-[(2-胍乙酰基)氨基]-3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[3-氟-4-[[(2-胍乙酰基)氨基]甲基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[3-氟-4-(胍甲基)苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[3-氟-4-(2-胍乙基氢硫基羰基氨基)苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[2-[(2-氨基-2-亚氨基-乙基)氨基]-2-氧代-乙基]-3-氟-苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[3-氨基甲酰基-4-[(2-胍乙酰基)氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[3-氰基-4-[(2-胍乙酰基)氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[3-氟-4-(2-胍乙氧基羰基氨基)苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[(4-胍苯基)磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[2-(2-氨基甲酰基酰亚氨基肼基)-2-氧代-乙基]-3-氟-苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[3-氯-4-[(2-胍乙酰基)氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[(2-胍乙酰基)氨基]-3-甲氧基-苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[[2-(2-氨基甲酰基酰亚氨基肼基)乙酰基]氨基]-3-氟-苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[[(2E)-2-(氨基甲酰基酰亚氨基肼基)乙酰基]氨基]-3-氟-苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)乙酰基]氨基]-3，5-二氟-苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[6-[(2-胍乙酰基)氨基]哒嗪-3-基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[(2-氨基-2-亚氨基-乙基)氨基甲酰基氨基]-3-氟-苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[3，5-二氟-4-(胍氨基甲酰基氨基)苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[(3-氨基-3-亚氨基-丙酰基)氨基]-3，5-二氟-苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[[3-(二甲基氨基)-3-亚氨基-丙酰基]氨基]-3-氟-苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[3-氟-4-[(2-胍氧基乙酰基)氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[3-氟-4-[[3-亚氨基-3-(甲基氨基)丙酰基]氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)丙酰基氨基]-3-氟-苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[2-[(2-胍乙酰基)氨基]噻唑-5-基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[[2-[(N-氰基氨基甲酰基酰亚氨基)氨基]乙酰基]氨基]-3-氟-苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[3-氟-4-(胍氨基甲酰基氨基)苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[3-氟-4-[[2-(吗啉-4-羧基酰亚氨基氨基)乙酰基]氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[(3-氨基-3-亚氨基-2-甲基-丙酰基)氨基]-3-氟-苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)乙酰基]氨基]-3-氟-苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-(氨基甲酰基酰亚氨基氨基甲酰基氨基)-3-氟-苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[[(2R)-2-胍丙酰基]氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[3，5-二氟-4-[(2-胍乙酰基)氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[(4-氨基-4-亚氨基-丁酰基)氨基]-3-氟-苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)乙酰基]氨基]-2，5-二氟-苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[2，5-二氟-4-[(2-胍乙酰基)氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[3-氟-4-[[2-[(N-甲基氨基甲酰基酰亚氨基)氨基]乙酰基]氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[3-氟-4-[[2-(2-亚氨基咪唑啶-1-基)乙酰基]氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[[2-[氨基甲酰基酰亚氨基(甲基)氨基]乙酰基]氨基]-3-氟-苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[[2-[[N-(2-氨基乙基)氨基甲酰基酰亚氨基]氨基]乙酰基]氨基]-3-氟-苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[5-氟-6-[(2-胍乙酰基)氨基]-3-吡啶基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[3-氟-4-(3-胍丙酰基氨基)苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[(3-氨基-3-亚氨基-丙酰基)氨基]-3-氟-苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[3，5-二氟-4-(胍氨基甲酰基氨基)苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[3-氟-4-[(2-胍乙酰基)氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；及
·5-[[4-[(2-胍乙酰基)氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-苯磺酰基氨基-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(3，5-二氯苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-(2，4，6-三甲基苯基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-(苯基甲基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-(3-甲氧基苯基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-(2-苯基乙基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-(噻吩-2-磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-(4，5-二氯噻吩-2-磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-(2，5-二氯噻吩-3-磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-(3，5-双(三氟甲基)苯基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-({[2-(三氟甲基)苯基]甲基}磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(2-甲基苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-((2-氮苯基)甲基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-{[(2-溴苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-(5-氯噻吩-2-磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-(5-苯基噻吩-2-磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-(噻吩-3-磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-(2，5-二甲基噻吩-3-磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-([1，1′-二苯基]-2-基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-((2-氨基苯基)甲基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-((2-乙酰基氨基苯基甲基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-((2-苯甲酰氨基苯基)甲基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·(E)-5-((2-苯乙烯基苯基)甲基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·(E)-5-((2-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)甲基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-([1，1′-二苯基]-2-基甲基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-((2-(三氟甲氧基)苯基)甲基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-((3-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-((3-溴苯基)甲基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-((3-氰基苯基)甲基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-((2-氯苯基)甲基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-(4-氮苯基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-({5-[5-(三氟甲基)-1，2-恶唑-3-基]噻吩-2-基}磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-(1-苯并噻吩-2-磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(5-甲基噻吩-2-基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(5-溴噻吩-2-基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-(1-苯并噻吩-3-磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(4-溴-2，5-二氯噻吩-3-基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-({[(2-氯苯基)甲基]氨磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(3-溴噻吩-2-基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(2-碘苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-3-基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(2，3-二氯苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(3，4-二氯苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-苄基磺酰基氨基-2-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸；
·2-甲基-5-(喹啉-8-磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-苯磺酰基氨基-2-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(3，5-二氯苯基)甲基]磺酰基氨基}-2-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(2-氯苯基)磺酰基氨基]-2-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸；
·2-甲基-5-[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(2，5-二氯噻吩-3-基)磺酰基氨基]-2-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(2-溴苯基)甲基]磺酰基氨基}-2-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-苯磺酰基氨基-2-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-苯磺酰基氨基-2-乙基-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(1-苯基乙基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(2-苯氧基乙基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[2-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)乙基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[2-(2-氯苯基)乙基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-({1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(2-氯苯基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-(吡啶-3-磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(2，6-二氯苯基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-(环己基甲基)磺酰基氨基-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并恶嗪-7-基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(1-苯基丙基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[2-(4-甲氧基苯基)乙基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-({2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[2-(4-氯苯基)乙基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(哌啶-1-磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(苯基氨磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[苄基(甲基)氨磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(4-乙酰基氨基苯基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(2-甲氧基苯基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-(1，2，3，4-四氢萘-1-磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-(环丙基甲基)磺酰基氨基-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(2-甲氧基苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[2-(2-甲氧基苯基)乙基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[2-(3-甲氧基苯基)乙基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[2-(3-氯苯基)乙基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(2-甲烷磺酰基苯基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[甲基(苯基)氨磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(4-氰基苯基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-(吡啶-2-磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(2-氯苯基)甲基]磺酰基氨基}-2-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(2-氰基苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-({1-[(苄基氧基)羰基]哌啶-4-基}磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(3-苯基丙基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(2-氯苯基)甲基]磺酰基氨基}-2-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-(2，3-二氢-1H-茚-1-磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[2-(1，2，3，4-四氢喹啉-1-基)乙基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[2-(N-苯基乙酰基氨基)乙基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[4-(2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基)苯基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(恶烷-4-基甲基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[({1-[(苄基氧基)羰基]哌啶-4-基}甲基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[4-(2-氧代吡咯啶-1-基)苯基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-({1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[4-(1，3-恶唑-5-基)苯基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[4-(哌啶-4-基)苯基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(4-丙烷氨基苯基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[4-(2-羟基乙酰基氨基)苯基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-({4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(2，4-二氯苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(2-氟苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(2，3-二氟苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[4-(2-甲氧基乙酰基氨基)苯基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(2，5-二氯苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(2，6-二氯苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-({[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]甲基}磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-({4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(2，3，5-三氯苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(2，3-二氯-6-氟苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-({[2，3-二氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(4-溴-2-氯苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-({2-[甲基(苯基)氨基]乙基}磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(4-氮苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-(6-乙酰基氨基吡啶-3-基磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{4-[(5-甲基-1，2-恶唑-3-基)氨基]苯基磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-(6-氨基吡啶-3-基磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(6-氯-2H-1，3-苯二侧氧-5-基)甲基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(2-氯-6-氮苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-(喹啉-6-磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(2，3-二氢吲哚-1-磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-(4-甲烷磺酰基苯基磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[3-(2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基)苯基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[3-(2H-吡唑-3-基)苯基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[2-(吡啶-3-基)乙基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[3-(3-氧代吗啉-4-基)苯基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[3-(2-氧代吡咯啶-1-基)苯基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[6-(哌啶-4-基氨基)吡啶-3-基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-(6-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}吡啶-3-基磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(4-乙酰基氨基苯基)甲基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[6-(3-氨基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[6-(1，4-二吖
Figure BDA0002645160460000251
-1-基)吡啶-3-基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[4-(吡咯啶-3-基氧基)苯基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡啶-3-基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{6-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[1-(2-氯苯基)乙基磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[1-(2-氯苯基)乙基磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-(3-吡啶基甲基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-(异吲哚啉-5-基甲基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·R-5-[[4-[1-(2-氨基-2-苯基-乙酰基)-4-哌啶基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·S-5-[[4-[1-(2-氨基-2-苯基-乙酰基)-4-哌啶基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[(2-氨基乙酰基)氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[(4-乙酰基氨基-3-氟-苯基)磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[(2-羟基-2-苯基-乙酰基)氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[(2-羟基-3-苯基-丙酰基)氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[2-(2-羟基乙基氨基)嘧啶-5-基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[(2-甲基嘧啶-5-基)磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[2-(4-吡啶基)嘧啶-5-基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[(6-甲基-3-吡啶基)磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[(2-氯-3-氮-苯基)甲基磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
及其医药学上可接受的盐。
【附图说明】
图1显示MIC数据(描述于实例中)，该数据显示各种抑制剂针对两组(图1A及1B)OXA阳性肠杆菌科临床菌株的活性，该菌株对诸如美罗培南(meropenem)、头孢吡肟及西他利汀(ceftazidime)的β内酰胺抗生素具有抗性。显示了以下数据：(i)仅美罗培南(“MEM”)，(ii)抑制剂VNRX-5133与抗生素头孢吡肟的临床组合(“CEF/VNRX”)；(iii)抑制剂阿维巴坦(avibactam)与抗生素西他利汀的临床组合(“CAZ/AVI”)；及(iv)实例10与抗生素美罗培南的化合物(“MEM+实例10”)。
图2显示MIC数据(描述于实例中)，该数据显示各种抑制剂针对一组KPC阳性肠杆菌科临床菌株的活性，该菌株对诸如美罗培南、头孢吡肟及西他利汀的β内酰胺抗生素具有抗性。显示了以下数据：(i)仅美罗培南(“MEM”)，(ii)抑制剂VNRX-5133与抗生素头孢吡肟的临床组合(“CEF/VNRX”)；(iii)抑制剂阿维巴坦与抗生素西他利汀的临床组合(“CAZ/AVI”)；及(iv)实例10与抗生素美罗培南的化合物(“MEM+实例10”)。
图3显示MIC数据(描述于实例中)，该数据显示各种抑制剂针对鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)的活性。显示了以下数据：(i)仅美罗培南(“MEM”)，(ii)抑制剂VNRX-5133与抗生素头孢吡肟的临床组合(“CEF/VNRX”)；(iii)抑制剂阿维巴坦与抗生素西他利汀的临床组合(“CAZ/AVI”)；及(iv)实例10与抗生素美罗培南的化合物(“MEM+实例10”)。
图4显示散点图，其显示感染以下细菌后的小鼠大腿负荷(cfu/g)：(A)KPC-阳性肺炎杆菌NR-48977；(B)OXA-阳性克留氏肺炎杆菌(K.pneumoniae)AC00783；或(C)OXA-阳性鲍氏不动杆菌(A.baumannii)AC00445；各持续9小时；且如x轴显示，仅用美罗培南治疗或与实例10组合治疗。各治疗组的几何平均负荷通过横条显示，且针对单一美罗培南的大腿负荷减少量(显示为Log10)显示于括号内。针对仅用美罗培南的治疗组确定统计显著性(**P＜0.01；***P＜0.001)。
【具体实施方式】
定义
如本文所用，C1-6烷基是含有1至6个碳原子的直链或支链烷基。C1-4烷基是含有1至4个碳原子的直链或支链烷基。C1-4烷基常为C1-3烷基或C1-2烷基。C1-4烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。C1-2烷基是甲基或乙基，通常是甲基。为避免疑惑，当存在两个烷基时，烷基可相同或不同。
如本文所用，C1-2亚烷基是未经取代或经取代的双配位基部分，其是通过自C1-2烷烃移除两个氢原子获得。氢原子可自相同碳原子或不同碳原子移除。C1-2亚烷基是亚甲基或亚乙基，通常是亚甲基。
如本文所用，C1-4烷氧基是与氧原子结合的如上文定义的C1-4烷基。
如本文所用，C2-4烯基是含有2至4个碳原子且具有一或多个，例如一个或两个、通常一个双键的直链或支链烯基。通常，C2-4烯基是C2-3烯基。C2-4烯基的实例包括乙烯基、丙烯基及丁烯基。C2-4亚烯基是未经取代或经取代的双配位基部分，其是通过自C2-4烯烃移除两个氢原子获得。通常，C2-4亚烯基是C2-3亚烯基，例如亚乙烯基或亚丁烯基。
如本文所用，C2-4炔基是含有2至4个碳原子且具有一或多个，例如一个或两个、通常一个三键的直链或支链炔基。通常，C2-4炔基是C2-3炔基，例如乙炔基、丙炔基或丁炔基。C2-4亚炔基是未经取代或经取代的双配位基部分，其是通过自C2-4炔烃移除两个氢原子获得。通常，C2-4亚炔基是C2-3亚炔基，例如亚乙炔基、亚丙炔基或亚丁炔基。
如本文所用的烷基、亚烷基、烷氧基、烯基、炔基或亚炔基是未经取代或经取代的。除非另外陈述，否则经取代的烷基、亚烷基、烷氧基、烯基、亚烯基、炔基或亚炔基通常携带一或多个，例如1、2、3或4个，诸如一个、两个或三个，例如两个或三个取代基。优选取代基是卤素原子。在陈述时，烷基亦可经一个或两个如本文定义的基团R2取代。除非另外陈述，否则经取代的烷基或烷氧基上的取代基通常自身未经取代。当存在多于一个取代基时，这些取代基可相同或不同。
如本文所用，卤素通常是氯、氟、溴或碘，且优选是氯、溴或氟，尤其是氯或氟，且最尤其是氟。当基团或部分经一或多个卤素原子取代时，其优选携带一个、两个、三个或四个卤素原子，优选两个或三个卤素原子。当基团或部分经两个或更多个卤素原子取代时，卤素原子可相同或不同。通常，卤素原子是相同的。
如本文所用，6至10元芳基是经取代或未经取代、单环或稠合多环芳香族基团，其在环部分中含有6至10个碳原子。实例包括诸如苯基的单环基及诸如萘基及茚基的稠合双环基。苯基(苯)是优选的。
如本文所用，5至10元杂芳基是经取代或未经取代的单环芳香族基团，其在环部分中含有5至10个原子，包括至少一个杂原子，例如1、2或3个杂原子，该杂原子通常选自O、S及N；且通常是5至6元杂芳基，其是经取代或未经取代的单环芳香族基团，其在环部分中含有5或6个原子，包括至少一个杂原子，例如1、2或3个杂原子，该杂原子通常选自O、S及N。5元及6元杂芳基的实例包括吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、恶唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶及吡嗪。
如本文所用，3至10元杂环基是环中含有3至10个选自C、O、N及S的原子的环基，该原子包括至少一个杂原子，且通常是一或两个杂原子；且通常是3至8元杂环基，通常是4至6元杂环基，其是环中含有4至6个选自C、O、N及S的原子的环基，该原子包括至少一个杂原子，且通常一个或两个杂原子。杂原子通常选自O、N及S。杂环基可为饱和或部分未饱和。4至6元部分未饱和杂环基是环中含有4至6个选自C、O、N及S的原子且含有1或2个，例如1个双键的环基。
3至10元碳环基是含有3至10个碳原子的环烃。碳环基可为饱和或部分未饱和，但通常是饱和的。3至10元部分未饱和碳环基是含有3至10个碳原子且含有1或2个，例如1个双键的环烃。3至10元碳环基通常是4至10元碳环基，例如3至8元碳环基，诸如3至6元、4至6元或5至6元碳环基。3至6元饱和碳环基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基及环己基。
4至6元饱和杂环基的实例包括氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、哌嗪、哌啶、吗啉、吡咯啶、咪唑啶及恶唑烷。4至6元部分未饱和杂环基的实例包括四氢吡嗪、四氢吡啶、二氢-1，4-恶嗪、四氢嘧啶、二氢-1，3-恶嗪、二氢吡咯、二氢咪唑及二氢恶唑。
如本文所述的芳基、杂环基或杂芳基可未经取代或经取代。举例而言，芳基、杂环基或杂芳基可未经取代或经1、2或3个，通常1或2个，诸如(例如)1个取代基取代。合适取代基包括卤素、OH、C(O)C1-4烷基、C(O)OH、C(O)OC1-4烷基、C1-4烷基及C1-4烷氧基，其中C1-4烷基及C1-4烷氧基及部分自身未经取代或经一或多个卤素原子取代。
如本文所用，医药学上可接受的盐是具有医药学上可接受的酸或碱的盐。医药学上可接受的酸包括无机酸，诸如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸，及有机酸，诸如草酸、柠檬酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、抗坏血酸、丁二酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。医药学上可接受的碱包括碱金属(例如，钠或钾)及碱土金属(例如，钙或镁)氢氧化物，及有机碱，诸如烷基胺、芳烷基胺及杂环胺。优选医药学上可接受的盐是与医药学上可接受的碱形成于SO3H基的盐，尤其是季铵盐，例如四丁基铵盐，或碱金属盐，例如钠盐或钾盐，最优选是钠盐。
在式(I)中，双环采用绘示的立体化学结构。因此，当双环以「椅」形绘示时(如下)，R基位于轴线“向上”位置或赤道“向下”位置，而携带OSO3H取代基的第二个环位于轴线“向下”位置。
Figure BDA0002645160460000311
在式(II)中，双环采用绘示的立体化学结构。因此，当双环以「椅」形绘示时(如下)，R基位于轴线“向上”位置，而携带OSO3H取代基的第二个环位于轴线“向下”位置。
Figure BDA0002645160460000312
在式(III)中，双环采用绘示的立体化学结构。因此，当双环以“椅”形绘示时(如下)，R基位于赤道“向下”位置，而携带OSO3H取代基的第二个环位于轴线“向下”位置。
Figure BDA0002645160460000313
通常，文本所述的化合物或组合物含有至少50％、优选至少60％、75％、90％或95％的式(I)化合物，其在双环中(亦即，在双环上的两个手性中心处)具有如上文绘示的立体化学结构。优选地，该化合物在上文绘示的两个手性中心处基本上是非对映异构性纯粹的。
通常，当本文所述的化合物或组合物包含式(II)化合物时，至少50％、优选至少60％、75％、90％或95％该化合物在双环中(亦即，在双环上的两个手性中心处)具有如上文绘示的立体化学结构。优选地，该化合物在上文绘示的两个手性中心处基本上是非对映异构性纯粹的。
通常，当本文所述的化合物或组合物包含式(II)化合物时，至少50％、优选至少60％、75％、90％或95％该化合物在双环中(亦即，在双环上的两个手性中心处)具有如上文绘示的立体化学结构。优选地，该化合物在上文绘示的两个手性中心处基本上是非对映异构性纯粹的。
在式(I)、式(II)或式(III)中，一或多个其他手性中心可存在于R基中。在这些手性中心处，立体化学结构不受限制且该化合物可以非对映异构纯粹形式使用，或用作异构体的混合物。通常，本文所述的化合物或组合物含有至少50％、优选至少60％、75％、90％或95％式(I)、式(II)或式(III)化合物，其相对于R基中的手性中心是非对映异构纯粹的。通常，本发明的化合物或组合物包含至少60重量％，诸如至少75重量％、90重量％或95重量％的单一非对映异构物。优选地，该化合物基本上是光学纯粹的。
通常，式(I)化合物是式(II)化合物。
此外，为避免疑惑，本发明的化合物可以任何互变异构形式使用。
如本文所用，“消除或减小抗生素抗性”或“消除或减小细菌中的抗性”意指防止或抑制细菌抗性机制，例如SBL导致的抗生素化合物的失效。因此，消除或减小细菌抗性的影响(亦即，抗生素的失效)。换言之，本发明的化合物用于抑制或防止β-内酰胺环的水解，亦即，用于抑制或防止抗生素化合物的水解。因此，其在用于治疗由生成SBL的细菌导致的感染时，提升抗生素的效用。
本发明的化合物
在一些优选式(I)化合物中，R是卤素。优选地，当R是卤素时，R是氟或氯。最优选地，当R是卤素时，R是氟。
当R是卤素时，式(I)化合物可为式(II)化合物或其医药学上可接受的盐或式(III)化合物或其医药学上可接受的盐。
Figure BDA0002645160460000331
其中R是卤素。
优选地，当R是卤素时，式(I)化合物是式(II)化合物或其医药学上可接受的盐。
因此，优选地，该化合物是式(II)化合物或其医药学上可接受的盐或式(III)化合物或其医药学上可接受的盐，且R是氟或氯。更优选地，该化合物是式(II)化合物或其医药学上可接受的盐，且R是氟或氯。最优选地，该化合物是式(II)化合物或其医药学上可接受的盐，且R是氟。
优选地，在本发明中，式(I)化合物是式(II)化合物或其医药学上可接受的盐。
在其他优选化合物中，式(I)化合物是式(II)化合物或其医药学上可接受的盐；其中
οR选自C(O)R1、C1-4烷基及L-X-R1，其中C1-4烷基经至少一个卤素原子取代且视情况进一步经一个或两个取代基R2取代；
οR1是C1-4烷基，其经至少一个卤素原子取代且视情况进一步经一或两个取代基R2取代；
ο各R2独立地选自OH；C1-4烷氧基，其未经取代或经一个或更多个卤素原子取代；C(O)R3；C(O)OH；C(O)OR3；6至10元芳基；5至6元杂芳基；及4至6元杂环基；其中芳基、杂芳基及杂环基未经取代或经一个、两个或三个选自以下的取代基取代：卤素、OH、C(O)R3、C(O)OH、C(O)OR3及自身未经取代或经一或多个卤素原子取代的C1-4烷基及C1-4烷氧基；
οR3是C1-4烷基，其未经取代或经一或多个卤素原子取代；
οL是键或是未经取代或经至少一个卤素原子取代的C1-2亚烷基；且
οX是O或S(O)z，其中z是0、1或2。
当R是L-X-R1时，L优选是键或未经取代的C1-2亚烷基。更优选地，L是键或未经取代的C1亚烷基(亚甲基)。X选自O及S(O)z，其中z是0、1或2；亦即，X选自O、S、S(O)及S(O)2。优选地，X选自O及S。
优选L-X-R1基包括-CH2-O-R1、-S-R1及SO2-R1，其中R1如本文所定义。更优选L-X-R1基包括-CH2-O-R1及-S-R1，其中R1如本文所定义。举例而言，在该基团中，R1优选是C1或C2烷基，优选是C1烷基。R1基优选经1、2或3个卤素基团取代，例如经三个卤素基团取代；举例而言，R1基优选是CF3。因此，最优选L-C-R1基包括-L-X-CF3基，诸如-CH2-O-CF3及-S-CF3。
在其他优选化合物中，式(I)化合物是式(II)化合物或其医药学上可接受的盐；其中
οR选自C(O)R1及C1-4烷基，其中C1-4烷基经至少一个卤素原子取代且视情况进一步经一个或两个取代基R2取代；
οR1是C1-4烷基，其经至少一个卤素原子取代且视情况进一步经一或两个取代基R2取代；
ο各R2独立地选自OH；C1-4烷氧基，其未经取代或经一个或更多个卤素原子取代；C(O)R3；C(O)OH；C(O)OR3；6至10元芳基；5至6元杂芳基；及4至6元杂环基；其中芳基、杂芳基及杂环基未经取代或经一个、两个或三个选自以下的取代基取代：卤素、OH、C(O)R3、C(O)OH、C(O)OR3及自身未经取代或经一或多个卤素原子取代的C1-4烷基及C1-4烷氧基；
οR3是C1-4烷基，其未经取代或经一或多个卤素原子取代。
优选地，R是C1-4烷基，其中C1-4烷基R如本文所定义。
通常，在该化合物中，R选自C(O)R1及C1-4烷基，其中C1-4烷基经至少一个卤素原子(例如，氟或氯)取代，且视情况进一步经一个取代基R2取代。优选地，R选自C(O)R1及C1-2烷基，其中C1-2烷基经至少一个卤素原子(例如，氟或氯)取代，且视情况进一步经一个取代基R2取代。
在本发明的一优选方面中，该化合物是式(II)化合物或其医药学上可接受的盐且R是C1-4烷基，其中C1-4烷基经至少一个卤素原子(例如，氟或氯)取代，且视情况进一步经一个或两个、例如一个取代基R2取代。优选地，烷基经至少两个、例如两个或三个卤素原子取代。卤素原子优选选自氟或氯。优选地，R是C1-2烷基，其中C1-2烷基经至少一个卤素原子(例如，氟或氯)取代，且视情况进一步经一个取代基R2取代。更优选地，R是C1-2烷基，其中C1-2烷基经至少两个选自氟及氯的卤素原子取代。最优选地，R是甲基，其经两个或三个选自氟及氯的卤素原子取代，例如CF3、CCl3、CHF2及CHCl2。
当R表示C(O)R1时，通常R1是C1-4烷基，其经至少一个卤素原子(例如，氟或氯)取代，且视情况进一步经一个选自以下的取代基取代：OH及自身未经取代或经一或多个卤素原子(例如，氟或氯)取代的C1-4烷氧基。优选地，R1是C1-4烷基，其经至少一个、更优选至少两个(例如，两个或三个)卤素原子取代。卤素原子优选选自氟及氯。更优选地，R1是C1-2烷基，其中C1-2烷基经至少两个选自氟及氯的卤素原子取代。最优选地，R1是甲基，其经两个或三个选自氟及氯的卤素原子取代，例如CF3。
当R2表示6至10元芳基时，其通常是苯基。当R2表示5至6元杂芳基时，其通常是5元杂芳基，其选自噻唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基及恶唑基，优选是噻唑基。当R2表示4至6元杂环基时，其通常是4或5元杂环基，其选自氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯啶基及四氢噻吩基。优选地，其是4元杂环基，其选自氧杂环丁烷基及氮杂环丁烷基，最优选是氧杂环丁烷基。
当R2表示芳基、杂芳基及杂环基时，其未经取代或经一个、两个或三个(例如，一个或两个)选自以下的取代基取代：卤素、OH、C(O)R3、C(O)OH、C(O)OR3及自身未经取代或经一或多个卤素原子取代的C1-4烷基及C1-4烷氧基。优选取代基是卤素；OH；及自身未经取代或经一或多个卤素原子取代的C1-2烷基及C1-2烷氧基。更优选取代基是卤素、OH、Me及OMe。最优选地，当R2表示芳基、杂芳基或杂环基时，其未经取代。
各R2通常独立地选自OH；自身未经取代或经一或多个卤素原子取代的C1-2烷氧基；C(O)OR3，其中R3是未经取代的C1-2烷基；及未经取代的5至6元杂芳基。优选地，各R2独立地选自OH；OMe；C(O)OMe；及未经取代的噻唑基。
R3通常是未经取代的C1-2烷基，优选是甲基。
在本发明的一些优选化合物中，该化合物是式(II)化合物或其医药学上可接受的盐，且
-R是C1-4烷基，其中C1-4烷基经至少一个卤素原子取代且视情况进一步经一个或两个取代基R2取代；其中优选地，R是C1-2烷基，其中C1-2烷基经至少一个卤素原子(例如，氟或氯)取代，且视情况进一步经一个取代基R2取代；
-各R2独立地选自OH；C1-4烷氧基，其未经取代或经一个或更多个卤素原子取代；C(O)R3；C(O)OH；C(O)OR3；6至10元芳基；5至6元杂芳基；及4至6元杂环基；其中芳基、杂芳基及杂环基未经取代或经一个、两个或三个选自以下的取代基取代：卤素、OH、C(O)R3、C(O)OH、C(O)OR3及自身未经取代或经一或多个卤素原子取代的C1-4烷基及C1-4烷氧基；其中优选地，各R2选自OH；C1-2烷氧基，其自身未经取代或经一或多个卤素原子取代；C(O)OR3及未经取代的5至6元杂芳基；且
-R3是C1-4烷基，其未经取代或经一或多个卤素原子取代；优选地，R3是未经取代的C1-2烷基。
本发明的又一优选化合物是其中该化合物是式(II)化合物或其医药学上可接受的盐的那些化合物，且其中：
-R选自C(O)R1及C1-4烷基，其中C1-4烷基经至少一个卤素原子(例如，氟或氯)取代，且视情况进一步经一个取代基R2取代；
-R1是C1-4烷基，其经至少一个卤素原子(例如，氟或氯)取代，且视情况进一步经一个选自以下的取代基取代：OH及自身未经取代或经一或多个卤素原子(例如，氟或氯)取代的C1-4烷氧基；且
-R2选自OH；C1-2烷氧基，其自身未经取代或经一或多个卤素原子取代；C(O)OR3，其中R3是未经取代的C1-2烷基；及未经取代的5至6元杂芳基。
本发明的更优选化合物是其中该化合物是式(II)化合物或其医药学上可接受的盐的那些化合物，且其中：
-R选自C(O)R1及C1-4烷基，尤其是C1-2烷基，其中烷基经至少一个卤素原子(例如，氟或氯)取代，且视情况进一步经一个取代基R2取代；
-R1是C1-2烷基，其中C1-2烷基经至少两个选自氟及氯的卤素原子取代；且
-R2选自OH；OMe；C(O)OMe；及未经取代的噻唑基。
本发明的进一步优选的化合物是其中该化合物是式(II)化合物或其医药学上可接受的盐的那些化合物，且其中R是COCF3或C1-2烷基，其中C1-2烷基经至少一个卤素原子(例如，氟或氯)取代，且视情况进一步经一个取代基R2取代，其中R2选自OH；OMe；C(O)OMe；及未经取代的噻唑基。更优选地，R是C1-2烷基，其中C1-2烷基经至少两个选自氟或氯的卤素原子取代。最优选地，R是甲基，其经两个或三个选自氟及氯的卤素原子取代，例如CF3、CCl3、CHF2及CHCl2。
R基的优选实例包括CF3、CHF2、CHCl2、CCl3、CH2F、CF2CH3、CF2CH2CO2Me、COCF3、CF2-噻唑基、CF2CH2OCH3、CF2CH2CH2OH、CH(OH)CF3、CH2CF3、CF2-氧杂环丁烷基，尤其是CF3、CHF2及CHCl2。
本发明的优选化合物包括：
硫酸氢(2S，5R)-7-氧代-2-(三氟甲基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
硫酸氢(2S，5R)-7-氧代-2-(二氟甲基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
硫酸氢(2S，5R)-2-(二氯甲基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
硫酸氢(2S，5R)-7-氧代-2-(三氯甲基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
硫酸氢(2S，5R)-2-(氟甲基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
硫酸氢(2S，5R)-7-氧代-2-(三氯甲基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
硫酸氢(2S，5R)-2-(1，1-二氟乙基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
3，3-二氟-3-((2S，5R)-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-基)丙酸甲酯；
硫酸氢(2S，5R)-7-氧代-2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
硫酸氢(2S，5R)-2-[二氟(1，3-噻唑-2-基)甲基]-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
硫酸氢(2S，5R)-2-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
硫酸氢(2S，5R)-2-(1，1-二氟-2-羟基乙基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
硫酸氢(2S，5R)-7-氧代-2-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
硫酸氢(2S，5R)-7-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
硫酸氢(2S，5R)-2-[二氟(氧杂环丁烷-3-基)甲基]-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
硫酸氢(2S，5R)-2-(氯甲基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
硫酸氢(2R，5R)-7-氧代-2-[(三氟甲基)氢硫基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
硫酸氢(2S，5R)-7-氧代-2-[(三氟甲氧基)甲基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
硫酸氢(2R，5R)-2-氟-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
硫酸氢(2S，5R)-2-氟-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；及
硫酸氢(2R，5R)-2-氯-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
及其医药学上可接受的盐。
这些化合物的优选医药学上可接受的盐是SO3H基处的盐，尤其是季铵盐，例如四丁基铵盐，及碱金属盐，例如钠盐及钾盐。如下文所列的钠盐是最优选的：
(2S，5R)-7-氧代-2-(三氟甲基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
(2S，5R)-7-氧代-2-(二氟甲基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
(2S，5R)-2-(二氯甲基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
(2S，5R)-7-氧代-2-(三氯甲基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
(2S，5R)-2-(氟甲基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
(2S，5R)-7-氧代-2-(三氯甲基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
(2S，5R)-2-(1，1-二氟乙基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
(2S，5R)-3，3-二氟-3-(7-氧代-6-{[(钠氧基)磺酰基]氧基}-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-基)丙酸甲酯；
(2S，5R)-7-氧代-2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
(2S，5R)-2-[二氟(1，3-噻唑-2-基)甲基]-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
(2S，5R)-2-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
(2S，5R)-2-(1，1-二氟-2-羟基乙基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
(2S，5R)-7-氧代-2-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
(2S，5R)-7-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
(2S，5R)-2-[二氟(氧杂环丁烷-3-基)甲基]-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
(2S，5R)-2-(氯甲基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
(2R，5R)-7-氧代-2-[(三氟甲基)氢硫基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
(2S，5R)-7-氧代-2-[(三氟甲氧基)甲基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
(2R，5R)-2-氟-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
(2S，5R)-2-氟-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；及
(2R，5R)-2-氯-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠。
更优选化合物是：
硫酸氢(2S，5R)-7-氧代-2-(三氟甲基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
硫酸氢(2S，5R)-7-氧代-2-(二氟甲基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
硫酸氢(2S，5R)-2-(二氯甲基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
硫酸氢(2S，5R)-2-(氟甲基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
硫酸氢(2S，5R)-2-(1，1-二氟乙基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
硫酸氢(2S，5R)-2-[二氟(1，3-噻唑-2-基)甲基]-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
硫酸氢(2S，5R)-2-(氯甲基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
硫酸氢(2R，5R)-7-氧代-2-[(三氟甲基)氢硫基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
硫酸氢(2S，5R)-7-氧代-2-[(三氟甲氧基)甲基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
硫酸氢(2R，5R)-2-氟-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
硫酸氢(2S，5R)-2-氟-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；及
硫酸氢(2R，5R)-2-氯-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
及其医药学上可接受的盐。
这些化合物的优选医药学上可接受的盐是SO3H基处的盐，尤其是季铵盐，例如四丁基铵盐，及碱金属盐，例如钠盐及钾盐。如下文所列的钠盐是最优选的：
(2S，5R)-7-氧代-2-(三氟甲基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
(2S，5R)-7-氧代-2-(二氟甲基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
(2S，5R)-2-(二氯甲基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
(2S，5R)-2-(氟甲基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
(2S，5R)-2-(1，1-二氟乙基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
(2S，5R)-2-[二氟(1，3-噻唑-2-基)甲基]-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
(2S，5R)-2-(氯甲基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
(2R，5R)-7-氧代-2-[(三氟甲基)氢硫基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
(2S，5R)-7-氧代-2-[(三氟甲氧基)甲基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
(2R，5R)-2-氟-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
(2S，5R)-2-氟-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；及
(2R，5R)-2-氯-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
其中R并非卤素的最优选化合物是：
硫酸氢(2S，5R)-7-氧代-2-(三氟甲基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
硫酸氢(2S，5R)-7-氧代-2-(二氟甲基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；及
硫酸氢(2S，5R)-2-(二氯甲基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
及其医药学上可接受的盐。
这些化合物的优选医药学上可接受的盐是SO3H基处的盐，尤其是季铵盐，例如四丁基铵盐，及碱金属盐，例如钠盐及钾盐。如下文所列的钠盐是最优选的：
(2S，5R)-7-氧代-2-(三氟甲基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
(2S，5R)-7-氧代-2-(二氟甲基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；及
(2S，5R)-2-(二氯甲基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠。
其中R是卤素的最优选化合物是：
硫酸氢(2R，5R)-2-氟-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
硫酸氢(2S，5R)-2-氟-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
硫酸氢(2R，5R)-2-氯-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
及其医药学上可接受的盐。
这些化合物的优选医药学上可接受的盐是SO3H基处的盐，尤其是季铵盐，例如四丁基铵盐，及碱金属盐，例如钠盐及钾盐。如下文所列的钠盐是最优选的：
(2R，5R)-2-氟-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
(2S，5R)-2-氟-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
(2R，5R)-2-氯-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
合成
可根据以下方案A合成本发明的化合物(尤其式(I)、式(II)或式(III)化合物，其中R并非卤素)：
Figure BDA0002645160460000461
方案A
BOC-吡咯啶酮(2)可与氧化硫偶极体试剂反应以原位生成新的开环偶极体(6)。质子化生成带正电氧化硫物质，其以亲核方式受到氯离子攻击，导致DMSO流失且产生氯甲基酮，其与O-苄基羟胺缩合以生成肟(7)。此无需分离，但可用酸处理以移除BOC保护基，且在碱化时发生自发环化与正式HCl流失以生成扩环(8)。此同样无需分离，但肟双键进行立体选择反应，随后与草酸形成盐，促使哌啶(3)分离。将三光气用作光气源进行环化生成双环脲(9)，随后去苄化及磺化生成式(I)化合物。可视需要使用合适保护方式保护R基。关于提供本发明的化合物的合成途径及替代性合成方案的其他细节阐述于下文一般合成方法部分中。
方案A显示本发明式(II)化合物的合成途径。可使用类似化学方法但始于非对映异构物(2)(亦即，(2A))形成式(III)化合物：
Figure BDA0002645160460000471
其中R是卤素的式(II)及式(III)化合物可根据以下方案B由羧酸前体合成(针对式(II)化合物显示)：
Figure BDA0002645160460000472
(i)AgF，Selectfluor
(ii)Pb(OAc)4，LiCl
方案B
方案B中的起始材料与方案A中的化合物(9)对应且可根据方案A合成，其始于羟基官能化化合物(2)。方案B中显示的卤素化合物可经由上文及实例中所述的去苄化及磺化自-OBn形式转换为-OSO3 -形式。可始于起始材料的对映异构物制备相应的式(III)化合物。
本发明人开发出方案B中显示的化学途径以提供本发明的卤素化合物。尽管多年来已知芳基或烷基羧酸向对应芳基或烷基卤化物的去羧基转换(例如，参见Hunsdiecker及Hunsdiecker(1942，Chem.Ber.，75，291))，但仅在近几年研发出使羧酸与银盐及溴反应的初始概念。举例而言，Li等人(2012，JACS，134，10401)报道用于烷基酸向烷基氟化物转换的极其温和的条件，该转换使用催化性硝酸银及SelectfluorTM。Li包括一个极其罕见的F-CH2-N-CO官能团的实例，但其处于单个氮上存在两个羰基的特殊情况下，通过广泛离域至羰基的氧有效移除氮孤电子对。针对氮上仅存在一个羰基的情况，存在极少此官能团的实例，且其甚至限制于糖化型反应的反应性中间物，其经由形成亚胺离子随后用醇淬灭亚胺离子而进行(2016，Organic Letters，18，9890)。本发明人已发现，分子的分裂及分解倾向可通过处理官能团而克服，因此立体化学结构对照组可克服反应性的自然倾向。就本发明的化合物的稳定性而言，可通过经由亚胺物质途经“桥头双键”的分解路径引导稳定化。最初Bredt(1902，「Ueber isomere
Figure BDA0002645160460000481
Figure BDA0002645160460000482
undBihydrolauro-Lactone」，Ber.Deutsch.Chem.Ges.，35，1286-1292)观察到桥头双键无法形成，且随后使用分子轨道理论使其合理化，该理论需要p轨道的良好的空间重迭以形成双键。该情况在本发明的卤化化合物中存在。类似地，通过使用四乙酸铅及氯化锂的标准Kochi反应条件的去羧基卤化而制备氯取代基(J.K.Kochi，1965，JACS，87，2500)。
组合物及组合
本发明的化合物可以药物组合物形式提供，该药物组合物包含本发明的化合物以及医药学上可接受的载体或稀释剂。通常，该组合物含有至多85wt％本发明的化合物。更通常，其含有至多50wt％本发明的化合物。优选药物组合物无菌且无热原。此外，当本发明提供的药物组合物含有具有光学活性的本发明的化合物时，本发明的化合物通常是基本上纯粹的光学异构物。
如上文阐释，本发明的化合物用于治疗或预防细菌感染。特定而言，其是SBL酶的抑制剂，且因此用于消除或减小革兰氏阴性细菌对抗生素的抗性。该化合物可单独使用或其可与使用抗生素的疗法组合使用以提升抗生素的效用。该化合物亦可与MBL抑制剂组合使用，以下情况尤甚：导致感染的细菌对仅使用抗生素的治疗具有抗性，且抗性(疑似)至少部分由金属-β-内酰胺酶导致。
因此，本发明亦提供以下组合：(i)本发明的化合物；及以下的一或多者：(ii)金属-β-内酰胺酶(MBL)抑制剂；及(iii)抗生素剂。该组合亦可视情况包含其他活性剂。
在本发明的组合中，活性剂可各自以单一调配物形式提供，或其一者或更多者可单独调配。在单独调配时，两种或更多种活性剂可同时或单独给药。单独调配的活性剂可以试剂盒形式提供，视情况包含其给药指南。举例而言，试剂盒可包含(i)包含本发明的化合物的组合物；及以下的一者或两者：(ii)包含抗生素剂的组合物及(iii)包含MBL抑制剂的组合物，其视情况包含其使用指南。当两种或更多种活性剂调配在一起时，两种或更多种活性剂可作为药物组合物形式提供。因此，药物组合物可包含(i)如本文所述的本发明的化合物；(ii)医药学上可接受的载体或稀释剂；及视情况以下的一者或二者：(iii)抗生素剂；(iv)金属-β-内酰胺酶(MBL)抑制剂。
因此，本发明的化合物与抗生素剂可共同调配或单独调配。此外，本发明的化合物与MBL抑制剂可共同调配或单独调配。当存在所有三种活性剂时，本发明的化合物、MBL抑制剂及抗生素剂可各自以单一调配物形式提供，或其可单独调配。或者，组分的二者可以单一调配物形式提供且剩下的组分可单独提供。换言的，本发明的化合物可与MBL抑制剂及抗生素调配；或本发明的化合物可与MBL抑制剂调配，而单独提供抗生素剂；或本发明的化合物可与抗生素剂调配，而单独提供MBL抑制剂；或MBL抑制剂可与抗生素剂调配，而单独提供本发明的化合物；或可各自单独调配本发明的化合物、MBL抑制剂及抗生素剂。
优选地，与本发明的化合物共同给药或用于本发明的组合或组合物中的抗生素剂是β-内酰胺抗生素。更优选地，抗生素剂是选自碳青霉烯、青霉素、头孢菌素及培南(penem)的β-内酰胺抗生素；或抗生素剂是氨曲南(aztreonam)。碳青霉烯抗生素的实例包括苯纳培南(Benapenem)、亚胺培南(Imipenem)、美罗培南(Meropenem)、厄他培南(Ertapenem)、多利培南(Doripenem)及比阿培南(Biapenem)。青霉素的实例包括阿莫西林、安比西林(Ampicillin)、替卡西林(Ticarcillin)、哌拉西林(Piperacillin)及氯唑西林(Cloxacillin)。头孢菌素的实例包括头孢吡肟、头孢唑林(Cefazolin)、头孢曲松、头孢齐定及头孢比普(Ceftobiprole)。培南的实例包括法罗培南(Faropenem)。其他抗生素包括妥布霉素(tobramycin)、新霉素、链霉素、庆大霉素(gentamycin)、他唑巴坦(tazobactam)、利福平(rifampicin)、赛普杀辛(ciprofloxacin)、阿米卡星(amikacin)、黏菌素、氨曲南及左氧氟沙星。优选地，β-内酰胺抗生素是氨曲南或碳青霉烯抗生素，更优选是比阿培南、亚胺培南或美罗培南。在一个方面中，比阿培南是优选碳青霉烯抗生素。在另一方面中，美罗培南是优选碳青霉烯抗生素。在另一优选方面中，β-内酰胺抗生素是碳青霉烯抗生素，更优选是亚胺培南或美罗培南，最优选是美罗培南。
当MBL抑制剂存在于本发明的组合或组合物中或与本发明的化合物共同给药时，MBL抑制剂优选是WO 2014/198849、GB2533136、PCT/EP2018/069827(公开为WO 2019/016393)或EP18290056.3中所述的化合物。
优选地，MBL抑制剂是式(A)化合物或其医药学上可接受的盐，
Figure BDA0002645160460000511
其中
οR1A选自H、R1b及-CH2OC(O)R1b，其中R1b选自未经取代的C1-4烷基及苯基；
ο
Figure BDA0002645160460000512
是环基，其选自C6-10芳基、5至10元杂芳基及4至10元碳环基及杂环基；
ο各R2A独立地选自：
(i)卤基或R8；
(ii)C1-3烷基、O(C1-3烷基)、S(C1-3烷基)、SO(C1-3烷基)或SO2(C1-3烷基)，其任一者均可视情况经1、2或3个卤素取代基及/或一个R8取代基取代；及
(iii)NRaC(O)Rc及NRaC(O)NRbRc，其中各Ra及Rb独立地选自氢及未经取代的C1-2烷基，且各Rc是未经取代的C1-2烷基；
且
·各R8独立地选自CN、OH、-C(O)NRfRg、-NRfRg、-NR10C(NR11)R12、-C(NR10)NR11R12及-NR10C(NR11)NR12R13；其中Rf及Rg中的每一者独立地是H或未经取代的C1-2烷基；
οm是0、1、2或3
οR3A选自氢及未经取代或经1、2或3个选自卤素、-OR10及-NR10R11的取代基取代的C1-3烷基；
οn是0或1
οZA是键或选自-NR10C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)NR11-、-NR10C(O)O-、-OC(O)NR10、-NR10C(O)S-、-SC(O)NR10、-NR10C(NR11)-、-C(NR10)NR11-、-NR10C(NR11)NR12-、-NR10C(N+R11R12)-、-C(N+R10R11)NR12-、-NR10C(N+R11R12)NR13-、-NR10C(NR11)O-、-OC(NR10)NR11、-NR10C(N+R11R12)O-、-OC(N+R10R11)NR12-、-NR10C(NR11)S-、-SC(NR10)NR11、-NR10C(N+R11R12)S-、-SC(N+R10R11)NR12-、-C(O)NR15-、-NR10C(O)NR15-、-OC(O)NR15、-SC(O)NR15、-C(NR10)NR15-、-NR10C(NR11)NR15-、-C(N+R10R11)NR15-、-NR10C(N+R11R12)NR15-、-OC(NR10)NR15、-OC(N+R10R11)NR15-、-SC(NR10)NR15及-SC(N+R10R11)NR15-。
οLA是键或选自C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基、C1-3亚烷基-(C3-6亚环烷基)-C1-3亚烷基、C1-4亚烷基-(C3-6亚环烷基)及(C3-6亚环烷基)-C1-4亚烷基，其中L未经取代或经1或2个选自卤素、-OR10及-NR10R11的取代基取代；或L是-C(R10)＝N-；
οXA是键，或当L并非键或C(R10)＝N-时，X是键或选自-NR10-、-O-、-NR10C(NR11)-及-C(NR10)-；
οp是0或1；
οR4A选自H、-CN及未经取代或经1、2或3个选自卤素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代的C1-3烷基；
或R4A与R5A连同其连接的原子接合形成环中包含至少一个饱和碳原子的5至6元杂环基，该杂环基未经取代或经1或2个选自未经取代的C1-2烷基、卤素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代；
οR5A选自H、-CN及未经取代或经1、2或3个选自卤素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代的C1-3烷基；
或R5A与R4A连同其连接的原子接合形成环中包含至少一个饱和碳原子的5至6元杂环基，该杂环基未经取代或经1或2个选自未经取代的C1-2烷基、卤素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代；
或R5A与R6连同其连接的原子接合形成环中包含至少一个饱和碳原子的5至6元杂环基，该杂环基未经取代或经1或2个选自未经取代的C1-2烷基、卤素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代；
οR6A选自H、-CN及未经取代或经1、2或3个选自卤素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代的C1-3烷基；
或R6A与R5A连同其连接的原子接合形成环中包含至少一个饱和碳原子的5至6元杂环基，该杂环基未经取代或经1或2个选自未经取代的C1-2烷基、卤素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代；
或R6A与R7A(若存在)连同其连接的原子接合形成环中包含至少一个饱和碳原子的5至6元杂环基，该杂环基未经取代或经1或2个选自未经取代的C1-2烷基、卤素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代；
οR7A(若存在)选自H、-CN及未经取代或经1、2或3个选自卤素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代的C1-3烷基；
或R7A与R6A连同其连接的原子接合形成环中包含至少一个饱和碳原子的5至6元杂环基，该杂环基未经取代或经1或2个选自未经取代的C1-2烷基、卤素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代；
ο各R10、R11、R12、R13及R14独立地是H或甲基；
ο各R15独立地是经取代的C1-4烷基或未经取代的C2-4烷基，其中当R15是经取代的烷基时，该烷基经1、2或3个独立地选自卤素、CN、OR10及-NR10R11的取代基取代。
更优选地，MBL抑制剂是式(A)化合物或其医药学上可接受的盐，其中：
·R1A是H；
·
Figure BDA0002645160460000541
选自苯基、环己烷、哌啶、哒嗪、吡啶及噻唑；
·m是1或2；
·各R2A独立地选自：
ο卤素、CN、OH、-C(O)NRfRg、-NRfRg；其中Rf及Rg中的每一者独立地是H或甲基；及
οC1-2烷基、O(C1-2烷基)、S(C1-2烷基)、SO(C1-2烷基)，其任一者均可视情况经1、2或3个选自卤素、CN、OH的取代基取代；
·n是0；
·ZA选自-NR10C(O)-、-C(O)NR10-及-NR10C(O)NR11-；
·LA是键或选自C1-3亚烷基及C2-3亚烯基。
·XA是键；
·p是0；或p是1且R7A是H；
·R4A是H；
·R5A选自H、-CN及未经取代或经1、2或3个卤素取代基及/或一个-NR10R11取代基H取代的C1-2烷基；且
·R6A是H。
仍更优选地，MBL抑制剂是选自以下的式(A)化合物：
·5-[[4-[(2-胍乙酰基)氨基]-3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[3-氟-4-[[(2-胍乙酰基)氨基]甲基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[3-氟-4-(胍甲基)苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[3-氟-4-(2-胍乙基氢硫基羰基氨基)苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[2-[(2-氨基-2-亚氨基-乙基)氨基]-2-氧代-乙基]-3-氟-苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[3-氨基甲酰基-4-[(2-胍乙酰基)氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[3-氰基-4-[(2-胍乙酰基)氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[3-氟-4-(2-胍乙氧基羰基氨基)苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[(4-胍苯基)磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[2-(2-氨基甲酰基酰亚氨基肼基)-2-氧代-乙基]-3-氟-苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[3-氯-4-[(2-胍乙酰基)氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[(2-胍乙酰基)氨基]-3-甲氧基-苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[[2-(2-氨基甲酰基酰亚氨基肼基)乙酰基]氨基]-3-氟-苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[[(2E)-2-(氨基甲酰基酰亚氨基肼基)乙酰基]氨基]-3-氟-苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)乙酰基]氨基]-3，5-二氟-苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[6-[(2-胍乙酰基)氨基]哒嗪-3-基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[(2-氨基-2-亚氨基-乙基)氨基甲酰基氨基]-3-氟-苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[3，5-二氟-4-(胍氨基甲酰基氨基)苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[(3-氨基-3-亚氨基-丙酰基)氨基]-3，5-二氟-苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[[3-(二甲基氨基)-3-亚氨基-丙酰基]氨基]-3-氟-苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[3-氟-4-[(2-胍氧基乙酰基)氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[3-氟-4-[[3-亚氨基-3-(甲基氨基)丙酰基]氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)丙酰基氨基]-3-氟-苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[2-[(2-胍乙酰基)氨基]噻唑-5-基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[[2-[(N-氰基氨基甲酰基酰亚氨基)氨基]乙酰基]氨基]-3-氟-苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[3-氟-4-(胍氨基甲酰基氨基)苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[3-氟-4-[[2-(吗啉-4-羧基酰亚氨基氨基)乙酰基]氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[(3-氨基-3-亚氨基-2-甲基-丙酰基)氨基]-3-氟-苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)乙酰基]氨基]-3-氟-苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-(氨基甲酰基酰亚氨基氨基甲酰基氨基)-3-氟-苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[[(2R)-2-胍丙酰基]氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[3，5-二氟-4-[(2-胍乙酰基)氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[(4-氨基-4-亚氨基-丁酰基)氨基]-3-氟-苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)乙酰基]氨基]-2，5-二氟-苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[2，5-二氟-4-[(2-胍乙酰基)氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[3-氟-4-[[2-[(N-甲基氨基甲酰基酰亚氨基)氨基]乙酰基]氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[3-氟-4-[[2-(2-亚氨基咪唑啶-1-基)乙酰基]氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[[2-[氨基甲酰基酰亚氨基(甲基)氨基]乙酰基]氨基]-3-氟-苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[[2-[[N-(2-氨基乙基)氨基甲酰基酰亚氨基]氨基]乙酰基]氨基]-3-氟-苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[5-氟-6-[(2-胍乙酰基)氨基]-3-吡啶基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[3-氟-4-(3-胍丙酰基氨基)苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[(3-氨基-3-亚氨基-丙酰基)氨基]-3-氟-苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[3，5-二氟-4-(胍氨基甲酰基氨基)苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[3-氟-4-[(2-胍乙酰基)氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；及
·5-[[4-[(2-胍乙酰基)氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
及其医药学上可接受的盐。
式(A)化合物及其医药学上可接受的盐描述于WO 2019/016393中。
或者，MBL抑制剂优选可为式(B)化合物或其医药学上可接受的盐，
Figure BDA0002645160460000591
其中
·R1B是氢、卤素、CN、R12B、OR12B、SR12B或NR12BR13B；
ο其中R12B是视情况经一或多个取代基RaB取代的C1-6烷基；苯基或5至6元杂芳基，其一者可视情况经一或多个取代基RbB取代；或3至6元环烷基或3至6元杂环基，其一者可视情况经一或多个取代基RcB取代；
■各RaB独立地是卤素、CN、OH或视情况经一或多个选自卤素及OH的取代基取代的OC1-4烷基；
■各RbB独立地是卤素、CN、OH或C1-4烷基或OC1-4烷基，该烷基的一者可视情况经一或多个选自卤素及OH的取代基取代；
■各RcB独立地是卤素、CN、OH、氧代基或视情况经一或多个选自卤素及OH的取代基取代的C1-4烷基或OC1-4烷基；
οR13B是氢或视情况经一或多个如上文定义的取代基Ra取代的C1-6烷基；
·YB是单键、-C1-4亚烷基-或-C2-4亚烯基-，其一者可经基团R17B取代；或
-C1-4亚烷基-O-；-C1-4亚烷基-N(R8B)-；-N(R8B)-；-C1-4亚烷基-C(O)N(R8B)-；-C1-4亚烷基-N(R8B)C(O)-或-N(R8B)C1-4亚烷基-；其中
οR17B是OR1B、NR1BRmB、NR1BC(O)RmB、C(O)NR1BRmB、C(O)ORmB；
ο各R1B及RmB独立地是H或C1-4烷基；且
οR8B是氢或C1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，C1-6烷基或-C(O)C1-6烷基中的一者视情况经一或多个取代基RdB取代；且
οC1-4亚烷基链可视情况经一或多个取代基ReB取代；
ο各RdB及ReB独立地是卤素、CN、OH或视情况经一或多个选自卤素及OH的取代基取代的OC1-4烷基；
·AB表示环基，其选自6至10元芳基、5至10元杂芳基或3至10元碳环基或杂环基；
·nB是0至4；
·各R2B独立地选自R3B；或
C1-4烷基、C2-4烯基、O(C1-4烷基)、S(C1-4烷基)、SO(C1-4烷基)或SO2(C1-4烷基)，其任一者可视情况经一或多个取代基R3B取代；或
C(O)OR6B；C(O)R6B；OR5B、NR4BR5B；NR4BC(O)R6B、NR4BC(O)NR5BR6B或SO2NR21BR22B；
或当AB饱和或部分饱和时，R2B亦可为氧代基；
·R3B独立地是卤素、氮、CN、OH；或
-C(O)OR14B、-C(O)NR14BR15B或-NR14BR15B；或
视情况经一或多个取代基R7B取代的苯基；或
视情况经一或多个取代基R7B取代的萘基；或
视情况经一或多个取代基R7B取代的5至10元杂芳基；或
视情况经一或多个取代基R7B取代的3至8元碳环基；或
视情况经一或多个选自氧代基及R7B的取代基取代的3至8元杂环基；
οR14B及R15B中的每一者独立地是H或视情况经一或多个选自卤素及OH的取代基取代的C1-6烷基；
ο各R7B独立地是卤素、CN、OH；或C1-4烷基或OC1-4烷基，其一者可视情况经一或多个选自卤素及OH的取代基取代；或NRjBRkB，其中各RjB及RkB独立地是H或C1-4烷基；
οR21B及R22B中的每一者是氢或C1-4烷基，或R21B及R22B与其连接的氮原子可形成5或6元杂环，其视情况含有另一个选自N、O及S的杂原子且视情况经C1-4烷基或卤素取代；
·R4B是氢；或视情况经卤素、CN、OH、NRjBRkB取代的C1-6烷基；或可视情况经一或多个选自卤素及OH的取代基取代的OC1-4烷基；其中各RjB及RkB独立地是H或C1-4烷基
·R5B是氢、苯基、5至6元杂芳基、3至8元碳环基或3至8元杂环基；或
C1-6烷基视情况经苯基、5至6元杂芳基、3至8元碳环基或3至8元杂环基取代；
其中苯基及杂芳基视情况经一或多个取代基RfB取代，且碳环基及杂环基视情况经一或多个取代基RgB取代，且其中：
ο各RfB独立地是卤素、CN、OH或C1-4烷基或OC1-4烷基，该烷基的一者可视情况经一或多个选自卤素及OH的取代基取代；
ο各RgB独立地是卤素、CN、OH、氧代基或视情况经一或多个选自卤素及OH的取代基取代的C1-4烷基或OC1-4烷基；
·R6B是视情况经一或多个RhB取代的C1-6烷基，或苯基或5至6元杂芳基，其一者视情况经一或多个取代基RiB取代；
ο各RhB独立地是卤素、CN、OH、NH2、苯基、吡啶基、COOH或视情况经一或多个选自卤素及OH的取代基取代的OC1-4烷基；
ο各RiB独立地是卤素、CN、OH、NH2或C1-4烷基或OC1-4烷基，该烷基的一者可视情况经一或多个选自卤素及OH的取代基取代；
·R11B是氢、视情况经卤素取代的C1-4烷基或视情况经卤素取代的苄基。
更优选地，当MBL抑制剂是式(B)化合物或其医药学上可接受的盐时，
·R1B是氢；
·YB是单键或-C1-4亚烷基-；
·AB表示选自苯基、吡啶基、吡唑基、噻吩基或苯噻吩基的环基；
·nB是0至3；
·各R2B独立地选自
ο卤素，或当A饱和或部分饱和时，是氧代基；或
οC1-4烷基；或
οNR4BR5B，其中R4B是氢或C1-4烷基，且R5B是氢；或
οNR4BC(O)R6B，其中R4B是氢或甲基，且R6B是视情况经一或多个独立地选自OH、NH2及OC1-4烷基的取代基取代的C1-4烷基；且
·R11B是氢。
当MBL抑制剂是式(B)化合物时，MBL抑制剂优选选自
·5-苯磺酰基氨基-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(3，5-二氯苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-(2，4，6-三甲基苯基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-(苯基甲基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-(3-甲氧基苯基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-(2-苯基乙基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-(噻吩-2-磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-(4，5-二氯噻吩-2-磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-(2，5-二氯噻吩-3-磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-(3，5-双(三氟甲基)苯基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-({[2-(三氟甲基)苯基]甲基}磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(2-甲基苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-((2-氮苯基)甲基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-{[(2-溴苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-(5-氯噻吩-2-磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-(5-苯基噻吩-2-磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-(噻吩-3-磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-(2，5-二甲基噻吩-3-磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-([1，1′-二苯基]-2-基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-((2-氨基苯基)甲基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-((2-乙酰基氨基苯基甲基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-((2-苯甲酰氨基苯基)甲基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·(E)-5-((2-苯乙烯基苯基)甲基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·(E)-5-((2-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)甲基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-([1，1′-二苯基]-2-基甲基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-((2-(三氟甲氧基)苯基)甲基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-((3-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-((3-溴苯基)甲基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-((3-氰基苯基)甲基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-((2-氯苯基)甲基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-(4-氮苯基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-({5-[5-(三氟甲基)-1，2-恶唑-3-基]噻吩-2-基}磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-(1-苯并噻吩-2-磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(5-甲基噻吩-2-基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(5-溴噻吩-2-基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-(1-苯并噻吩-3-磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(4-溴-2，5-二氯噻吩-3-基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-({[(2-氯苯基)甲基]氨磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(3-溴噻吩-2-基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(2-碘苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-3-基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(2，3-二氯苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(3，4-二氯苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-苄基磺酰基氨基-2-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸；
·2-甲基-5-(喹啉-8-磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-苯磺酰基氨基-2-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(3，5-二氯苯基)甲基]磺酰基氨基}-2-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(2-氯苯基)磺酰基氨基]-2-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸；
·2-甲基-5-[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(2，5-二氯噻吩-3-基)磺酰基氨基]-2-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(2-溴苯基)甲基]磺酰基氨基}-2-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-苯磺酰基氨基-2-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-苯磺酰基氨基-2-乙基-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(1-苯基乙基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(2-苯氧基乙基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[2-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)乙基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[2-(2-氯苯基)乙基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-({1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(2-氯苯基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-(吡啶-3-磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(2，6-二氯苯基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-(环己基甲基)磺酰基氨基-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并恶嗪-7-基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(1-苯基丙基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[2-(4-甲氧基苯基)乙基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-({2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[2-(4-氯苯基)乙基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(哌啶-1-磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(苯基氨磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[苄基(甲基)氨磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(4-乙酰基氨基苯基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(2-甲氧基苯基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-(1，2，3，4-四氢萘-1-磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-(环丙基甲基)磺酰基氨基-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(2-甲氧基苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[2-(2-甲氧基苯基)乙基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[2-(3-甲氧基苯基)乙基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[2-(3-氯苯基)乙基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(2-甲烷磺酰基苯基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[甲基(苯基)氨磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(4-氰基苯基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-(吡啶-2-磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(2-氯苯基)甲基]磺酰基氨基}-2-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(2-氰基苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-({1-[(苄基氧基)羰基]哌啶-4-基}磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(3-苯基丙基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(2-氯苯基)甲基]磺酰基氨基}-2-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-(2，3-二氢-1H-茚-1-磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[2-(1，2，3，4-四氢喹啉-1-基)乙基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[2-(N-苯基乙酰基氨基)乙基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[4-(2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基)苯基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(恶烷-4-基甲基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[({1-[(苄基氧基)羰基]哌啶-4-基}甲基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[4-(2-氧代吡咯啶-1-基)苯基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-({1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[4-(1，3-恶唑-5-基)苯基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[4-(哌啶-4-基)苯基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(4-丙烷氨基苯基)磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[4-(2-羟基乙酰基氨基)苯基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-({4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(2，4-二氯苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(2-氟苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(2，3-二氟苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[4-(2-甲氧基乙酰基氨基)苯基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(2，5-二氯苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(2，6-二氯苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-({[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]甲基}磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-({4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(2，3，5-三氯苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(2，3-二氯-6-氟苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-({[2，3-二氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(4-溴-2-氯苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-({2-[甲基(苯基)氨基]乙基}磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(4-氮苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-(6-乙酰基氨基吡啶-3-基磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{4-[(5-甲基-1，2-恶唑-3-基)氨基]苯基磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-(6-氨基吡啶-3-基磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(6-氯-2H-1，3-苯二侧氧-5-基)甲基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{[(2-氯-6-氮苯基)甲基]磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-(喹啉-6-磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(2，3-二氢吲哚-1-磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-(4-甲烷磺酰基苯基磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[3-(2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基)苯基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[3-(2H-吡唑-3-基)苯基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[2-(吡啶-3-基)乙基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[3-(3-氧代吗啉-4-基)苯基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[3-(2-氧代吡咯啶-1-基)苯基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[6-(哌啶-4-基氨基)吡啶-3-基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-(6-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}吡啶-3-基磺酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[(4-乙酰基氨基苯基)甲基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[6-(3-氨基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[6-(1，4-二吖
Figure BDA0002645160460000701
-1-基)吡啶-3-基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[4-(吡咯啶-3-基氧基)苯基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡啶-3-基磺酰基氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-{6-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基磺酰基氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
·5-[1-(2-氯苯基)乙基磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[1-(2-氯苯基)乙基磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-(3-吡啶基甲基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·5-(异吲哚啉-5-基甲基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
·R-5-[[4-[1-(2-氨基-2-苯基-乙酰基)-4-哌啶基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·S-5-[[4-[1-(2-氨基-2-苯基-乙酰基)-4-哌啶基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[(2-氨基乙酰基)氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[(4-乙酰基氨基-3-氟-苯基)磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[(2-羟基-2-苯基-乙酰基)氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[4-[(2-羟基-3-苯基-丙酰基)氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[2-(2-羟基乙基氨基)嘧啶-5-基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[(2-甲基嘧啶-5-基)磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[[2-(4-吡啶基)嘧啶-5-基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[(6-甲基-3-吡啶基)磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
·5-[(2-氯-3-氮-苯基)甲基磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
及其医药学上可接受的盐。
式(B)化合物及其医药学上可接受的盐描述于WO 2014/198849中。
因此，本发明提供以下的组合：如本文所述的本发明的化合物，例如式(I)、式(II)或式(III)化合物，其中R如本文所定义，其中优选地，R是卤素；及如本文所定义的式(A)或式(B)MBL抑制剂，其中MBL抑制剂优选是式(A)。该组合可进一步包含如本文所述的抗生素。该组合可呈药物组合物形式，其进一步包含医药学上可接受的载体或稀释剂。
本文所述的化合物、组合物或组合可以各种剂型给药。因此，其可经口给药，例如作为片剂、锭剂、口含锭、水性或油性悬浮液、可分散性粉末或颗粒。其亦可非经肠给药，皮下、静脉内、肌内、胸骨内、透皮或通过输液方式给药。化合物、组合物或组合亦可作为栓剂给药。优选地，化合物、组合物或组合是经由非经肠给药方式给药，尤其经由静脉给药。
本文所述的化合物、组合物或组合通常与医药学上可接受的载体或稀释剂一同调配以供给药。举例而言，固体口服形式可含有活性化合物以及稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或土豆淀粉；润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙及/或聚乙二醇；黏合剂，例如淀粉、阿拉伯胶(arabic gum)、明胶、甲基纤维素、羧基甲基纤维素或聚乙烯吡咯啶酮；崩解剂，例如淀粉、海藻酸、海藻酸盐或乙醇酸钠淀粉；起泡混合物；染料；甜味剂；湿润剂，诸如卵磷脂、聚山梨醇酯、硫酸月桂酯；及一般而言，医药调配物中使用的非毒性及药理上非活性的物质。可以已知方式制造该药物制剂，例如通过混合、粒化、打锭、包糖衣或包膜过程制造。
经口给药的液体分散剂可为糖浆、乳剂及悬浮液。糖浆可含有例如蔗糖或蔗糖与甘油及/或甘露醇及/或山梨醇作为载体。
悬浮液及乳剂可含有例如天然胶、琼脂、海藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧基甲基纤维素或聚乙烯醇作为载体。用于肌内注射的悬浮液或溶液可含有活性化合物以及医药学上可接受的载体，例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、例如聚乙二醇的醇，且视需要含有合适量的盐酸利多卡因(lidocaine hydrochloride)。
注射溶液可含有以下作为载体：无菌水，或优选地，其可呈无菌、水性、等渗盐溶液形式。注射(例如，静脉注射)组合物可含有用于提高成分化合物(例如，本发明的化合物)的溶解度的赋形剂。合适赋形剂包括环糊精，诸如环糊精溶液(captisol)。亦可使用适于通过例如透皮的无针注射投递的药物组合物。
治疗效果
本发明的化合物是治疗有效的。因此，本发明提供如本文所述用于医药学的化合物、组合物及组合。本发明提供如本文所述用于治疗人类或动物身体的化合物。为避免疑惑，本发明的化合物可以溶剂化物形式给药。
本发明的化合物、组合物及组合适用于治疗或预防细菌感染。因此，本发明提供用于治疗或预防细菌感染的本发明的化合物、组合物或组合。本发明还提供本发明的化合物、组合物或组合在制造用于预防或治疗细菌感染的药品中的用途。本发明还提供治疗或预防有需要的个体中细菌感染的方法，该方法包含向该个体给药有效量的如本文所述的化合物、组合物或组合。
本发明的化合物可用作独立治疗试剂。举例而言，本发明的化合物可用作例如化疗的抗菌疗法中的独立辅佐物。或者，其可与抗生素剂且视情况与MBL抑制剂组合使用以提升抗生素剂的效用。本发明的化合物可尤其用于治疗或预防细菌感染，其是由对使用抗生素单独给药的治疗具有抗性的细菌所导致，尤其当抗性是因存在SBL酶而产生时适用。仅使用β-内酰胺抗生素治疗或预防该感染可能无法成功。因此，该化合物适用于消除或减小抗生素抗性，尤其消除或减小革兰氏阴性细菌中的抗性。特定而言，该化合物适用于消除或减小由SBL酶导致的抗性。
本发明还提供通过与以下共同给药而用于治疗或预防细菌感染的本发明的化合物：(i)抗生素剂及/或(ii)MBL抑制剂。还提供通过与以下共同给药而用于治疗或预防细菌感染的抗生素剂：(i)本发明的化合物及视情况(ii)MBL抑制剂。还提供供通过与以下共同给药而用于治疗或预防细菌感染的MBL抑制剂：(i)本发明的化合物及视情况(ii)抗生素剂。
还提供本发明的化合物在制造药品中的用途，该药品用于通过与以下共同给药而治疗或预防细菌感染：(i)抗生素剂及/或(ii)MBL抑制剂。还提供抗生素剂在制造药品中的用途，该药品用于通过与以下共同给药而治疗或预防细菌感染：(i)本发明的化合物及视情况(ii)MBL抑制剂。还提供MBL抑制剂在制造药品中的用途，该药品用于通过与以下共同给药而治疗或预防细菌感染：(i)本发明的化合物及视情况(ii)抗生素剂。
还提供治疗或预防有需要的个体中的细菌感染的方法，该方法包含共同给药本发明的化合物与(i)抗生素及/或(ii)MBL抑制剂。
在一个方面中，待治疗的个体是哺乳动物，尤其是人类。然而，其可为非人类。优选非人类动物包括(但不限于)灵长类，诸如狨猿或猴，商业养殖动物，诸如马、奶牛、绵羊或猪，及宠物，诸如狗、猫、小鼠、大鼠、天竺鼠、雪貂、沙鼠或仓鼠。个体可为能够受细菌感染的任何动物。
本文所述的化合物、组合物及组合适用于治疗在抗生素治疗后复发的后的细菌感染。因此，该化合物、组合物及组合可用于治疗先前已接受用于(相同片段的)细菌感染的抗生素治疗的患者。
导致感染的细菌可为任何表现SBL酶或其类似物的细菌。通常，导致感染的细菌表现SBL酶。该细菌通常是革兰氏阴性细菌。该细菌可尤其是病原性细菌。通常，当常规抗生素单独使用或与另一搭配物组合使用时，待使用本发明的化合物治疗的细菌感染对使用已知抗生素的治疗具有抗性。举例而言，待使用本发明的化合物治疗的细菌感染可对治疗具有抗性，此时已知抗生素是单独使用或与MBL抑制剂组合使用。
可使用通式(I)化合物消除抗生素抗性的革兰氏阴性细菌是产生丝氨酸-β-内酰胺酶的细菌，其可为A、C或D子类的丝氨酸-β-内酰胺酶。特定而言，细菌可为产生扩效β-内酰胺酶(ESBL)及/或碳青霉烯酶、尤其OXA及/或KPC类碳青霉烯酶、优选OXA类碳青霉烯酶的那些细菌。
细菌感染可由肠杆菌科、假单胞菌科及/或莫拉菌科家族的细菌导致，更通常地，细菌感染是由肠杆菌科及/或假单胞菌科家族的细菌导致，且最通常地，细菌感染是由肠杆菌科家族的细菌导致。细菌感染可由假单胞菌属(Pseudomonas)(例如绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、栖麦假单胞菌(Pseudomonas oryzihabitans)或变形假单胞菌(Pseudomonas plecoglossicida))、克留氏菌属(Klebsiella)、大肠菌属(Escherichia)、肠杆菌属(Enterobacter)、不动杆菌属(Acinetobacter)或伯克氏菌属(Burkholderia)导致。优选地，细菌感染可由假单胞菌属(Pseudomonas)(例如绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、栖麦假单胞菌(Pseudomonas oryzihabitans)或变形假单胞菌(Pseudomonas plecoglossicida))、克留氏菌属(Klebsiella)、大肠菌属(Escherichia)、肠杆菌属(Enterobacter)或不动杆菌属(Acinetobacter)导致。更优选地，细菌感染是由不动杆菌属(Acinetobacter)或克留氏菌属(Klebsiella)导致，最优选是由不动杆菌属(Acinetobacter)导致。举例而言，细菌感染可由克留氏肺炎杆菌(Klebsiellapneumoniae)、大肠杆菌(Escherichia coli)、阴沟肠杆菌(Enterobacter Cloacae)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、洋葱伯克氏菌(Burkholderia cepacia)或鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)导致。优选地，细菌感染可由克留氏肺炎杆菌(Klebsiellapneumoniae)、大肠杆菌(Escherichia coli)、阴沟肠杆菌(Enterobacter Cloacae)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)或鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)导致。更优选地，细菌感染是由鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)或克留氏肺炎杆菌(Klebsiella pneumoniae)导致，最优选由鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)导致。细菌可为伺机性病原体。
本发明的化合物、组合物或组合可用于治疗或预防由上文提及的细菌的任一者或组合导致的感染及病症。特定而言，本发明的化合物、组合物或组合可用于治疗或预防肺炎。该化合物、组合物或组合也可用于治疗败血性休克、尿路感染及胃肠道、皮肤或软组织感染。
本发明的化合物、组合物或组合可用于治疗具有抗碳青霉烯肠杆菌科(CRE)的患者。CRE可见于小区、医院及其他机构，该场所一般与长期患者及那些经受诸如通常在加护病室(ICU)接受护理的重度医疗干预的病人相关。
可向个体给药本发明的化合物、组合物或组合用以预防细菌感染的一或多种症状的发作或复发。此是预防。在此实施例中，个体可为无症状的。个体是通常已暴露于细菌的个体。向该个体给药预防有效量的试剂或调配物。预防有效量是防止细菌感染的一或多种症状发作的量。
向个体给药本发明的化合物、组合物或组合用以治疗细菌感染的一或多种症状。在此实施例中，个体通常有症状。向该个体给药治疗有效量的试剂或调配物。治疗有效量是有效缓解该病症的一或多种症状的量。
将治疗或预防有效量的本发明的化合物给药至个体。可根据各种参数，尤其根据所用化合物；待治疗的个体的年龄、体重及病况；给药途径；及所需疗法确定剂量。医师应能够确定针对任何特定个体的所需给药途径及剂量。根据特定抑制剂的活性、待治疗的个体的年龄、体重及病况、疾病的类型及严重程度及给药频率及途径，典型日剂量是约0.01至100mg/kg，优选是约0.1mg/kg至50mg/kg，例如约1至10mg/kg体重。优选地，日剂量是70mg至3.5g。根据特定抑制剂的活性、待治疗的个体的年龄、体重及病况、疾病的类型及严重程度及给药频率及途径，有时需要更高剂量，诸如约0.01至约250mg/kg，例如约0.1mg/kg至约200mg/kg，例如约1至约150mg/kg体重。该优选日剂量水平可为约70mg至8g。若每日向个体多次(诸如每日2、3或4次，例如每日4次)给药本发明的化合物，则更高剂量可为尤其合适的。合适日剂量可为每日以2、3或4次单独剂量给药70mg至8g。
当本发明的化合物与另一活性剂组合给药至个体时(例如以包含抗生素剂及视情况MBL抑制剂的医药组合形式)，可如上文所述确定其他活性剂(例如MBL抑制剂及/或抗生素)的剂量。可根据各种参数，尤其根据所用药剂；待治疗的个体的年龄、体重及病况；给药途径；及所需疗法确定剂量。同样地，医师应能够确定针对任何特定个体的所需给药途径及剂量。根据特定抑制剂的活性、待治疗的个体的年龄、体重及病况、疾病的类型及严重程度及给药频率及途径，典型日剂量是约0.01至100mg/kg，优选是约0.1mg/kg至50mg/kg，例如约1至10 mg/kg体重。优选地，日剂量是70mg至3.5g。根据特定抑制剂的活性、待治疗的个体的年龄、体重及病况、疾病的类型及严重程度及给药频率及途径，有时需要更高剂量，诸如约0.01至约250mg/kg，例如约0.1mg/kg至约200mg/kg，例如约1至约150mg/kg体重。该优选日剂量可为例如70mg至8g。若每日向个体多次(诸如每日2、3或4次，例如每日4次)给药本发明的组合或组合物，则更高剂量可为尤其合适的。合适日剂量可为每日以2、3或4次单独剂量给药70mg至8g。
以下实例阐释本发明。然而，其不以任何方式限制本发明。就此而言，重要的是理解实例部分中所用的特定分析仅用于提供生物活性的指标。存在许多能够用于确定生物活性的分析，且因此，任何一种特定分析中的阴性结果不是决定性的。
实验细节
一般合成方法
Figure BDA0002645160460000791
方案1
存在许多合成阿维巴坦(1)的方式。主要途径的一显示于方案1中，由Ball，M.等人，Organic Process Research and Development，2016，20，1799再现。BOC-吡咯啶酮(2)与氧化硫偶极体试剂反应以原位生成新的开环偶极体(6)。质子化生成带正电氧化硫物质，其以亲核方式受到氯离子攻击，导致DMSO流失且产生氯甲基酮，其与O-苄基羟胺缩合以生成肟(7)。同样地，此无需分离，但可用酸处理以移除BOC保护基，且在碱化时发生自发环化与正式HCl流失以生成扩环(8)。此同样无需分离，但肟双键进行立体选择反应，随后与草酸形成盐，促使哌啶(3)分离。将三光气用作光气源的环化生成双环脲(9)，随后合成酯且形成酰胺，产生如(4)中的阿维巴坦一级羧酰胺。最终，去苄化及磺化生成阿维巴坦(1)。
在起始吡咯啶酮上使用取代基而非酯可获得阿维巴坦的替代性类似物。此外，中间物(3)是当下可商购的(例如购自Shanghai Habo Chemical Technology Company或Frapps Chemicals Co，浙江，中国，http：//www.frappschem.com)，因此许多取代基可获自此后期中间物。实例显示于下文方案2a及b中。
Figure BDA0002645160460000801
方案2a
Figure BDA0002645160460000811
方案2b
在方案2a及2b中，Z表示合适酯取代基，诸如方案1的(9)中的苄基。Y表示以下基团：
Figure BDA0002645160460000812
其中RPG表示保护基，例如苄基或-CH2CH＝CH2基。可以上文方案1中绘示的类似方法在合成该化合物的剩余物后移除此保护基且提供SO3H或SO3 -基。
如方案2a中绘示，诸如方案1中(9)的酯官能可还原为醇(11)，其可氧化为醛(12)。可使用DAST(三氟化二乙基氨基硫，参见Xu，Y.，Prestwich，G.D.，Journal of OrganicChemistry，2002，67，20，7158-7161)或PCl5(Gauthier，J.等人，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，2008，18，923-928)或本领域技术人员所熟知的类似试剂、化学方法将醛转化为二氟甲基取代基(13)或二氯甲基取代基(14)。类似地，可使用DAST(Liu，Y.等人，Organic Letters，2004，6，209-212)及氯甲基(16)与氯化亚砜(Gudipati，V.等人，Journal of OrganicChemistry，2006，71，3599-3607)将醇转化为氟甲基(15)。亦可使用标准Weinreb酰胺化学物质将酸(17)转化为甲基酮(18)，类似地，其可使用DAST转化为二氟乙基取代基(19)。
如方案2b中所示，可使用Weinreb酰胺化学物质获得许多取代基。举例而言，原则上，衍生自3-碘氧杂环丁烷(可商购自西格玛奥德里奇(Sigma Aldrich))的格氏试剂(Grignard)可与上述Weinreb试剂反应以生成类似酮，其可使用普通DAST试剂转化为二氟类似物(20)。此化学方法亦可适用于长链烷基二氟亚甲基取代物以及芳基二氟亚甲基取代物。
对于特定杂环，可使用替代性化学方法。举例而言，2-三甲基噻唑可与乙醛反应，随后通过TMS醚裂解及醇的氧化生成2-噻唑酮(21)(对于此化学方法的实例，参见Dondoni，A.等人，JOC2004，69，5023)，其可使用DAST试剂转化为二氟亚甲基。相关硅化学方法可用于生成例如三氟甲基酮取代物，如(三氟甲基)三氟甲基硅烷可与乙醛反应获得相应甲醇(Cheng，H.，等人Tet.Lett.，2013，54，4483)。随后，标准氧化作用获得三氟甲基酮(22)。
实例
一般方法
在DMSO-d6溶液中(δ以ppm为单位)，1H NMR波谱呈现于300或400MHz处，其使用氯仿作为参考标准(7.25ppm)。当呈现多个峰时，使用以下缩写：s(单峰)、d(双峰)、t(三峰)、m(多峰)、bs(加宽单峰)、dd(两个双峰)、dt(两个三峰)、q(四峰)。当提供偶合常数时，其单位是赫兹(Hz)。
除非另有规定(例如氢化反应)，否则所有反应均在氮气或氩气的惰性环境下进行。
缩写
ACN 乙腈
DAST 三氟化二乙基氨基硫
DCM 二氯甲烷
DIPEA N，N-二异丙基乙基胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMSO 二甲亚砜
h 小时
HMBC 异核多键相关
p.s.i 磅/平方时
SO3：pyr 三氧化吡啶-硫配合物
TEA 三乙胺
TEMPO (2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)氧基
THF 四氢呋喃
实例1
(2S，5R)-7-氧代-2-(三氟甲基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
Figure BDA0002645160460000841
除始于(5S)-5-(三氟甲基)-2-吡咯啶酮外，使用与针对阿维巴坦(Ball，M.等人，Organic Process Research and Development，2016，20，1799)报道基本相同的方法制备此物。
a.(5S)-2-氧代-5-(三氟甲基)吡咯啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002645160460000842
在0℃下，用三乙胺(5.5mL，4.0g，39.2mmol)及DMAP(0.4g，0.1mmol)处理(5S)-5-(三氟甲基)-2-吡咯啶酮(商购自Manchester Organics)(5g，32.7mmol)在DCM(60mL)中的溶液，随后在10分钟内，逐滴添加二碳酸二叔丁酯(8.6g，39.2mmol)在DCM(20mL)中的溶液。在0.5小时后，混合物分为DCM及10％水性柠檬酸，且用水洗涤有机提取物，干燥(Na2SO4)及蒸发获得油(9.4g)，在二氧化硅上使用0-25％乙酸乙酯于甲苯中对其进行层析，获得油(7.9g，96％)。
M/z 276(M+Na)+。
b.(3R，6S)-N-(苄基氧基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-胺
Figure BDA0002645160460000843
此反应顺序的详细解释参见(Ball，M.等人，Organic Process Research andDevelopment，2016，20，1799)。
将DMSO(10mL)添加至碘化三氟甲基氧化硫(1.6g，7.3mmol)与叔丁醇钾(0.72g，6.4mmol)于THF(7mL)中的混合物中。在室温下搅拌1小时，随后冷却至-12℃(内部温度)。在5分钟内逐滴添加(5S)-2-氧代-5-(三氟甲基)吡咯啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g，5.8mmol)于THF(4mL)中的溶液，且在-12℃下搅拌混合物1小时。用20％水性氯化铵(13mL)处理反应混合物，且使搅拌的混合物加热至室温，随后用乙酸乙酯提取两次。用10％氯化钠水溶液洗涤组合的提取物，且随后浓缩至大约20mL溶液，该溶液直接用于下一阶段。
(溶液的质谱分析是与(1Z，5S)-5-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-1-[二甲基(氧代)-λ-6-磺酰基甲酰基]-6，6，6-三氟己-1-烯-2-酯的形成一致)。
用氢氯化O-苄基羟胺处理上文乙酸乙酯溶液(20mL)，且在60℃下加热混合物2.75小时，随后使其冷却至室温，随后用10％氯化钠水溶液洗涤。此溶液体积减少至大约10mL且直接用于下一步骤中。
(溶液的质谱分析是与N-[(2S，5E/Z)-5-[(苄氧基)亚氨基]-6-氯-1，1，1-三氟己-2-基]氨基甲酸叔丁酯的形成一致)。
用甲烷磺酸(1.1mL，1.7g，17.4mmol)处理上文乙酸乙酯溶液(10mL)，且在45℃下加热混合物1小时，随后使其冷却至室温。将其添加至碳酸氢钾(2.9g，29mmol)于水(10mL)中的溶液中，且在45℃下搅拌3小时。冷却后，分离该相，且用10％氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯相。如此将乙酸乙酯溶液用于下一步骤。
(溶液的质谱分析是与(3E/Z，6S)-N-(苄氧基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-亚胺的形成一致)。
将上文乙酸乙酯溶液冷却至-15℃，且添加浓硫酸(0.6g，0.3mL，6mmol)。随后逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.5g，2.4mmol)，使温度在1小时内自-15℃上升至-5℃。添加水，随后添加浓氨水(1mL)。用乙酸乙酯提取混合物，且用盐水洗涤有机提取物，干燥且蒸发获得油，在用15-40％乙酸乙酯于DCM中洗提的二氧化硅上使该油层析，获得(3R，6S)-N-(苄氧基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-胺作为油(184mg，12％于4个阶段中)。
M/z 275(M+H)+。
c.(2S，5R)-6-(苄氧基)-2-(三氟甲基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-7-酮
Figure BDA0002645160460000861
在-10℃下，用三光气(0.2g，0.67mmol)处理(3R，6S)-N-(苄氧基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-胺(0.18g，0.67mmol)与碳酸钾(0.53g，3.82mmol)于DCM(20mL)中的混合物。30分钟后，添加DMAP(3mg，0.03mmol)。在室温下搅拌反应混合物隔夜，随后用水洗涤，干燥(Na2SO4)且蒸发。在用乙酸乙酯-DCM梯度洗提的二氧化硅上使该残余物层析，获得无色固体(0.16g，81％)。
M/z 301.4(M+H)+。
d.(2S，5R)-7-氧代-2-(三氟甲基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
用三氧化硫三甲基胺配合物(85mg，0.61mmol)、三乙胺(11mg，0.11mmol)、于炭上的10％钯(10mg)及水(0.6mL)处理(2S，5R)-6-(苄氧基)-2-(三氟甲基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-7-酮(163mg，0.54mmol)于异丙醇(5mL)中的溶液。在气球压力下使混合物氢化4.5小时，随后添加更多三氧化硫三甲基胺配合物(82mg，0.3mmol)。在氮气下搅拌混合物2小时，随后过滤且浓缩至大约1.5mL。用水稀释，且用饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)处理。将混合物载入至反相C18筒(尺寸10g)上且用0-40％ACN于水中洗提。蒸发含有产物的部分，获得白色固体，使其再次溶解于水中，且使用相同层析条件再次层析。蒸发含有产物的部分，获得白色固体，使其再次溶解于水中，且使用除用THF替代ACN外类似的层析条件再次层析。蒸发获得呈白色固体的标题化合物(86mg，51％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 4.09-4.06(1H，m)，3.89-3.78(1H，m)，3.24(1H，d，J＝12.0Hz)，3.13-3.08(1H，m)，1.92-1.74(4H，m).
19F NMR(376.4MHz，d6-DMSO)δ-74.7
LCMS(ESI[M-Na]-)289.1，(97.2％)。
实例2
(2S，5R)-7-氧代-2-(二氟甲基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
Figure BDA0002645160460000871
a.(2S，5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯
Figure BDA0002645160460000881
在0℃下用碳酸氢钾(16.3g，163mmol)在水(150mL)中的溶液处理(2S，5R)-5-[(苄氧基)氨基]哌啶-2-甲酸乙酯草酸盐(15.0g，40.7mmol；购自Frapps Chemicals Co，浙江，中国，http：//www.frappschem.com)于THF(150mL)中的悬浮液。1小时后，用乙酸乙酯提取混合物，且用水洗涤组合的提取物随后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且蒸发获得呈棕色油的(2S，5R)-5-[(苄氧基)氨基]哌啶-2-甲酸乙酯(10.0g，88％)。
在0℃下用DIPEA(12.5mL，72mmol)处理(2S，5R)-5-[(苄氧基)氨基]哌啶-2-甲酸乙酯(5.0g，18mmol)于DCM(100mL)中的溶液，随后添加三光气(2.6g，9mmol)于DCM(10mL)中的溶液。在环境温度下搅拌混合物16小时，随后添加饱和碳酸氢钾水溶液(100mL)。1小时后，使相分离，且用水洗涤DCM相，随后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且蒸发获得棕色油(5.0g，92％)，其光谱资料与(2S，5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯一致且在不纯化的条件下直接使用。
M/z 305.4(M+H)+。
b.(2S，5R)-6-(苄氧基)-2-(羟甲基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-7-酮
Figure BDA0002645160460000882
在0℃下用硼氢化锂于THF(4M；24mL，96mmol)中的溶液处理粗制(2S，5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯(5.0g，16.4mmol)于THF(75mL)及乙醇(75mL)中的溶液。1小时后，在室温下使混合物再次冷却至0℃，且进一步添加一部分硼氢化锂于THF(4M；12mL，48mmol)中的溶液。16小时后，在室温下用饱和水性磷酸二氢钾(200mL)处理混合物，且用DCM多次提取混合物。用水洗涤组合的DCM提取物，随后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且蒸发获得棕色油(5g)。在用0-100％乙酸乙酯于己烷中洗提的二氧化硅上使此油层析，获得无色油(2.2g，47％于2步骤中)。
M/z 263.3(M+H)+。
c.(2S，5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲醛
Figure BDA0002645160460000891
在0℃下用三氯异氰酸(1.9g，8.6mmol)及TEMPO(90mg，0.6mmol)处理(2S，5R)-6-(苄氧基)-2-(羟基甲基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-7-酮(1.5g，5.7mmol)于DCM(50mL)中的溶液。在0℃下搅拌混合物2小时，随后滤过硅藻土，用DCM洗涤。用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤组合的DCM过滤物，干燥(Na2SO4)且蒸发以获得油(1.5g，100％)，其直接用于下一步骤。
M/z 261.4(M+H)+。
d.(2S，5R)-6-(苄氧基)-2-(二氟甲基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-7-酮
Figure BDA0002645160460000901
在0℃下用DAST(1.5mL，12mmol)处理(2S，5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲醛(1.5g，5.7mmol)于DCM(30mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物4小时，随后通过用氮气吹扫移除溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中，且添加至冰水中。分离有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且蒸发获得油。在用20％乙酸乙酯于己烷中洗提的二氧化硅上使该油层析，获得黄色油(0.7g，44％于2个步骤中)。
M/z283.3(M+H)+。
e.(2S，5R)-2-(二氟甲基)-6-羟基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-7-酮
Figure BDA0002645160460000902
在钢弹中于100p.s.i.下在10％钯于炭(0.60g)上使(2S，5R)-6-(苄氧基)-2-(二氟甲基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-7-酮(0.60g，2.1mmol)于甲醇(15mL)中的溶液氢化。4小时后，使混合物滤过硅藻土，用甲醇洗涤，且蒸发组合的过滤物获得白色固体(0.4g，100％)，其直接用于下一步骤。
M/z 193.3(M+H)+。
f.(2S，5R)-2-(二氟甲基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸三丁基铵
Figure BDA0002645160460000911
在0℃下用TEA(1.1mL，8.3mmol)处理(2S，5R)-2-(二氟甲基)-6-羟基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-7-酮(0.40g，2.1mmol)于DCM(30mL)中的溶液，随后添加三氧化硫吡啶配合物(0.67g，4.2mmol)。4小时后，在室温下添加乙酸正四丁基铵(0.94g，3.1mmol)于水(20mL)中的溶液。2小时后，进一步添加DCM，且使相分离。用水洗涤DCM相，干燥(Na2SO4)且蒸发。在用0-100％乙酸乙酯于己烷中随后用4％甲醇于DCM中洗提的二氧化硅上使残余物层析，获得无色油(0.45g，42％于2个步骤中)。
M/z 271.4(M)-。
g.(2S，5R)-7-氧代-2-(二氟甲基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
用DowexTM Na树脂(1g)处理(2S，5R)-2-(二氟甲基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸四丁基铵(0.45g，0.88mmol)于水(10mL)中的溶液。1小时后，使混合物滤过DowexTM Na树脂床。使组合的过滤物滤过第二DowexTM Na树脂床，用水(5mL)洗涤，随后使组合的过滤物冻干以获得呈白色固体的标题化合物(202mg，78％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ6.24(1H，t，J＝4.4Hz，CHF2)，4.06(1H，m)，3.40(1H，m)，3.20(1H，m)，3.05(1H，m)，1.95-1.75(4H，m)。
LCMS(ESI[M-Na]-)271.1。
实例3
(2S，5R)-2-(二氯甲基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
Figure BDA0002645160460000921
a.(2S，5R)-6-(苄氧基)-2-(二氯甲基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-7-酮
Figure BDA0002645160460000922
用五氯化磷(3.5g，16.9mmol)处理(2S，5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲醛(2.2g，8.4mmol)于DCM(100mL)中的溶液。16小时后，用DCM稀释混合物，且用冰水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且蒸发。在用0-20％乙酸乙酯洗提的二氧化硅上使残余物层析，获得3个单独部分。部分1及部分3不含所需化合物，但部分2(TLC；Rf 0.4于20％乙酸乙酯/己烷中)、白色固体(130mg，5％)显示的光谱数据与所需化合物一致。特定而言，HMBC NMR研究显示羰基碳与C2-H质子之间的空间距离较近，因此如图中所示，将-CCl2H取代基定为轴线，且C2-手性为S。
M/z 315.4，317.3(M+H)+。
b.(2S，5R)-2-(二氯甲基)-6-羟基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-7-酮
Figure BDA0002645160460000931
用10％钯于炭(130mg)上处理6-(苄氧基)-2-(二氯甲基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-7-酮(130mg，0.4mmol)于甲醇(10ml)中的溶液，且氢化(气球压力)2小时。使混合物滤过硅藻土，用甲醇洗涤。蒸发组合的过滤物以获得灰白色固体(85mg，92％)，其即刻用于下一步骤。
M/z 225.4；227.3(M+H)+。
c.(2S，5R)-2-(二氯甲基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸四丁基铵
Figure BDA0002645160460000932
在0℃下用TEA(0.2mL，0.8mmol)及三氧化硫吡啶配合物(0.12g，0.76mmol)处理2-(二氯甲基)-6-羟基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-7-酮(85mg，0.37mmol)于DCM(10mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物4小时，随后蒸发至干燥。将残余物再溶解于DMF(2mL)中，且用TEA(0.4mL，1.6mmol)及更多三氧化硫吡啶配合物(0.12g，0.76mmol)处理。在室温下搅拌混合物2小时，随后添加乙酸正丁基铵(0.28g，0.8mmol)于水(10mL)中的溶液。2小时后，用DCM稀释混合物，且用水洗涤有机提取物，随后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，随后蒸发以获得油。在用0-100％乙酸乙酯于己烷中随后用6％甲醇于DCM中洗提的二氧化硅上使其层析以获得无色油(68mg，33％)。
M/z 304.4，306.3(M)-。
d.(2S，5R)-2-(二氯甲基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
用DowexTM Na树脂(0.5g)处理(2S，5R)-2-(二氯甲基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸四丁基铵(68mg，0.12mmol)于水(2mL)及ACN(2mL)中的溶液。1小时后，使混合物滤过DowexTM Na树脂床。使组合的过滤物滤过第二DowexTM Na树脂床，用水-ACN(1mL；1mL)洗涤。使过滤物滤过第二DowexTM Na树脂床，随后使组合的过滤物冻干以获得呈白色固体的标题化合物(36mg，88％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 6.25(1H，d，J＝0.8Hz，CHC12)，4.02(1H，m)，3.45(1H，m)，3.22(1H，d)，2.95(1H，m)，1.95-1.75(4H，m)。
LCMS(ESI[M-Na]-)303.4，305.4。
实例4
(2S，5R)-2-(氟甲基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠
Figure BDA0002645160460000941
通过使用标准DAST处理方法(参见例如Collet，C.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2017，25，5603)将关键中间物醇转化为氟甲基取代物以制备实例4。
Figure BDA0002645160460000942
合成的剩余步骤(去苄化、磺化及形成钠盐)遵循上文阐述的程序。
M/z＝253.0(M-Na)-。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ4.71-4.48(2H，m，CH2F2)，3.98(1H，m)，3.42(1H，m)，3.19(1H，m)，2.92(1H，m)，1.84(1H，m)，1.78-1.66(2H，m)，1.51(1H，m)。
实例5
(2S，5R)-2-(1，1-二氟乙基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠
Figure BDA0002645160460000951
通过将酸转化为Weinreb酰胺，使用甲基溴化镁形成甲基酮，随后使用DAST将甲基酮转化为二氟乙基取代物以制备实例5(Wityak，J.等人，J.Medicinal Chemistry，2015，58，2967)。
Figure BDA0002645160460000952
合成的剩余步骤(去苄化、磺化及形成钠盐)遵循上文阐述的程序。
M/z＝285.0(M-Na)-。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ4.02(1H，m)，3.40(1H，m)，3.18(1H，m)，3.02(1H，m)，1.89-1.79(2H，m)，1.78-1.65(2H，m)，1.72(3H，m)，1.51(1H，m)。
实例6
(2S，5R)-2-(氯甲基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠
Figure BDA0002645160460000961
通过在三乙胺存在下使醇与氯化甲烷磺酰基反应以获得对应甲磺酸酯随后使用氯化四正丁基铵替换获得氯甲基中间物以制备实例6。
Figure BDA0002645160460000962
合成的剩余步骤(去苄化、磺化及形成钠盐)遵循上文阐述的程序。
M/z＝268.8(M-Na)-。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ3.99(1H，m)，3.88(1H，m)，3.81(1H，m)，3.32(1H，m)，3.19(1H，m)，2.89(1H，m)，1.83-1.69(3H，m)，1.52(1H，m)。
实例7
(2R，5R)-7-氧代-2-[(三氟甲基)氢硫基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠
Figure BDA0002645160460000963
遵循Liu，C.等人描述的条件，通过脱羧方法，使用与引入卤素但使用三氟甲烷硫醇银(I)相关的方法制备实例7(RSC Advances，2017，7，880)。
Figure BDA0002645160460000971
合成的剩余步骤(去苄化、磺化及形成钠盐)遵循上文阐述的程序，不同的处在于，当氢化失败时，使用四氯化钛移除苄基。
M/z＝320.9(M-Na)-。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ5.04(1H，dd，J＝12.5Hz，J＝4.5Hz，CHSCF3)，4.01(1H，d，J＝3.0Hz)，3.23(2H，m)，2.01(2H，m)，1.89-1.72(2H，m)。
实例8
(2S，5R)-7-氧代-2-[(三氟甲氧基)甲基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠
Figure BDA0002645160460000972
根据Liu，J.-B.等人的条件，通过使用三氟甲磺酸银(I)及Selectfluor的三氟甲基三甲基硅烷(TMSCF3)使醇三氟甲基化制备实例8(Organic Letters，2017，17，5048)。
Figure BDA0002645160460000973
合成的剩余步骤(去苄化、磺化及形成钠盐)遵循上文阐述的程序。
M/z＝318.9(M-Na)-。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ4.32(1H，dd，J＝10.5Hz，J＝9.5Hz)，4.16(1H，dd，J＝10.5Hz，J＝5.5Hz)，3.98(1H，d，J＝3Hz)，3.45(1H，m)，3.21(1H，m)，2.91(1H，m)，1.85-1.69(3H，m)，1.48(1H，m)。
实例9
(2S，5R)-2-[二氟(1，3-噻唑-2-基)甲基]-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠
Figure BDA0002645160460000981
实例9制备自醛，其遵循Dondoni，A.等人描述的方法转化为噻唑酮(2004，Journalof OrganicChemistry，69，5023)，即原位生成噻唑阴离子且与醛反应；用乙酸酐捕获以获得乙酸酯；合成乙酸酯，随后进行类似斯文氧化反应(Swern)的氧化以生成酮。此以一般方式与DAST反应以生成双氟化物。
Figure BDA0002645160460000982
合成的剩余步骤(去苄化、磺化及形成钠盐)遵循上文阐述的程序，不同的处在于，当氢化失败时，使用四氯化钛移除苄基。
M/z＝353.9(M-Na)-。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.04(2H，s)，4.05-3.97(2H，m)，3.24(1H，m)，3.01(1H，m)，2.03-1.98(1H，m)，1.88-1.77(3H，m)。
实例10
(2R，5R)-2-氟-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠
Figure BDA0002645160460000991
a.(2S，5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸
在0℃下将LiOH.H2O(0.97g，23.0mmol)添加至市售可得(2S，5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯(7.0g，23.0mmol)于丙酮∶水(1∶1，120mL)的溶液中。在室温下搅拌所得反应混合物2小时。随后，用水(50mL)稀释反应混合物，且用EtOAc(2×100mL)洗涤。用1N HCl使水性层酸化(至pH～3)，且随后用EtOAc(2×100mL)提取。用水、盐水洗涤组合的有机相，在脱水Na2SO4上干燥，过滤且浓缩以获得呈白色固体的(2S，5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(5g，79％)，其在不纯化的情况下用于下一步骤。
M/z＝277.1(M+H)+。
b.(2R，5R)-6-(苄氧基)-2-氟-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-7-酮(A)及(2S，5R)-6-(苄氧基)-2-氟-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-7-酮(B)
Figure BDA0002645160460000992
在室温下，将Selectfluor TM(6.4g，18.0mmol)及AgNO3(153mg，0.90mmol)添加至(2S，5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2.5g，9.04mmol)于丙酮∶水(4∶1，100mL)水中的搅拌溶液中。在50℃下加热所得反应混合物3小时，随后蒸发。用EtOAc(100mL)处理所得残余物，滤过硅藻土垫，且用EtOAc(10mL)洗涤该垫。用NaHCO3溶液(50mL)、水(50mL)及盐水(50mL)洗涤过滤物。在脱水Na2SO4上干燥有机层，过滤且浓缩以获得油。在用10％EtOAc于己烷中作为洗提剂洗提的二氧化硅胶上使其层析，获得呈淡黄色黏稠油的(2R，5R)-6-(苄氧基)-2-氟-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-7-酮(A)(550mg，24％)。进一步用50-60％EtOAc于己烷中洗提，获得呈淡黄色固体的(2S，5R)-6-(苄氧基)-2-氟-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-7-酮(B)(300mg，13％)。
(2R，5R)-6-(苄氧基)-2-氟-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-7-酮(A)
M/z＝251.1(M+H)+。
NMR实验显示与F原子处于相同碳上的H原子的偶合常数，其是45.0Hz(与F偶合)及4.5Hz(与相邻碳上的轴向质子偶合)，因此表明此H原子具有赤道排列且分子具有如显示的立体化学结构。
(2S，5R)-6-(苄氧基)-2-氟-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-7-酮(B)
M/z＝251.1(M+H)+。
NMR实验显示与F原子处于相同碳上的H原子的偶合常数，其是44.0Hz(与F偶合)及10.5Hz(与相邻碳上的轴向质子偶合)，因此表明此H原子具有轴向排列且分子具有如显示的立体化学结构。
c.(2R，5R)-2-氟-6-羟基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-7-酮
Figure BDA0002645160460001001
将10％Pd/C(300mg)添加至(2R，5R)-6-(苄氧基)-2-氟-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-7-酮(300mg，1.19mmol)于甲醇(30mL)中的溶液中。在室温下使用氢气球压力使反应混合物氢化1小时。使反应混合物滤过硅藻土垫，用甲醇(10mL)洗涤该垫。蒸发过滤物以获得呈灰白色固体的(2R，5R)-2-氟-6-羟基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-7-酮(180mg，94％)，其在不纯化的情况下用于下一步骤。
M/z＝161.0(M+H)+。
d.(2R，5R)-2-氟-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸四丁基铵
Figure BDA0002645160460001011
在0℃下将TEA(1.5mL，11.2mmol)添加至(2R，5R)-2-氟-6-羟基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-7-酮(180mg，1.12mmol)于DCM(20mL)中的溶液中，随后添加SO3：Py配合物(1.07g，6.74mmol)，且在室温下搅拌4小时。随后添加乙酸正丁基铵(2.7g，8.99mmol)于水(20mL)中的溶液，且在室温下搅拌2小时。用DCM(50mL)稀释反应混合物，且分离有机层。用水(5×25mL)洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，过滤且蒸发。在用在己烷中的0-100％乙酸乙酯随后用在DCM中的5％甲醇洗提的二氧化硅上使所得残余物层析，获得呈无色油的(2R，5R)-2-氟-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸四丁基铵(220mg，40％于2个步骤中)。
M/z＝239.0(M-nBu4)-。
(a)(2R，5R)-2-氟-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠；
用DowexTM Na树脂(1g)处理(2R，5R)-2-氟-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸四丁基铵(220mg，0.45mmol)于水(10mL)中的搅拌溶液。1小时后，使混合物滤过DowexTM Na树脂垫，用H2O(5mL)洗涤。再次用DowexTM Na树脂(1g)处理组合的过滤物1小时，滤过DowexTM Na树脂床，用H2O(5mL)洗涤。另外重复此过程3次。使组合的过滤物冻干以获得呈灰白色固体的标题化合物(90mg，75％)。
M/z＝239.0(M-Na)-。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ5.35(1H，ddd，J＝46Hz，5Hz，2.5Hz，CHF)，4.08-4.06(1H，m)，3.26-3.24(1H，m)，3.06-3.04(1H，m)，1.99-1.68(4H，m)。
实例11
(2S，5R)-2-氟-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠
Figure BDA0002645160460001021
a.(2S，5R)-2-氟-6-羟基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-7-酮
Figure BDA0002645160460001022
将10％Pd/C(250mg)添加至(2S，5R)-6-(苄氧基)-2-氟-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-7-酮(250mg，0.99mm0l)(参见实例10的(B))于甲醇(10mL)中的溶液中。使用氢气球压力在室温下使反应混合物氢化1小时。使反应混合物滤过硅藻土垫，且用甲醇(5mL)洗涤该垫。蒸发过滤物以获得呈灰白色固体的(2S，5R)-2-氟-6-羟基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-7-酮(130mg，81％)，其在不纯化的情况下用于下一步骤。
M/z＝161.1(M+H)+。
b.(2S，5R)-2-氟-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸四丁基铵
Figure BDA0002645160460001031
在0℃下将TEA(1.14mL，8.11mmol)以及SO3.Py配合物(775mg，4.87mmol)添加至(2S，5R)-2-氟-6-羟基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-7-酮(130mg，0.81mmol)于DCM(30mL)中的溶液中，然后添加SO3.Py配合物(775mg，4.87mmol)。在室温下搅拌混合物4小时。添加乙酸正丁基铵(1.9g，6.49mmol)于水(30mL)中的溶液，且在室温下搅拌混合物2小时。用DCM(50mL)稀释反应混合物，且分离有机层。用水(5×25mL)洗涤DCM层，在Na2SO4上干燥，过滤且蒸发。在用0-100％EtOAc于己烷中以及于DCM中的5％甲醇洗提的二氧化硅上使所得残余物层析，获得呈无色油的(2S，5R)-2-氟-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸四丁基铵(60mg，15％于2个步骤中)。
M/z＝239.1(M-nBu4)-。
c.(2S，5R)-2-氟-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠
用DowexTM Na树脂(1g)处理(2R，5R)-2-氟-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸四丁基铵(60mg，0.12mmol)于CH3CN∶H2O(1∶1，4mL)中的搅拌溶液。1小时后，使混合物滤过DowexTM Na树脂床，且用CH3CN∶H2O(1∶1，2mL)洗涤。再次用DowexTM Na树脂(1g)处理组合的过滤物30分钟，使其滤过DowexTM Na树脂床，且用CH3CN∶H2O(1∶1，2mL)洗涤。另外重复该过程3次。使组合的过滤物冻干以获得呈灰白色固体的标题化合物。
M/z＝238.9(M-Na)-。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ 5.27(1H，ddd，J＝44Hz，J＝10.5Hz，J＝4.5Hz，CHF)，3.96-3.94(1H，m)，3.24-3.21(1H，m)，3.01(1H，J＝12Hz)，2.06-2.01(2H，m)，1.73-1.67(1H，m)，1.61-1.57(1H，m)。
实例12
(2R，5R)-2-氯-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠
Figure BDA0002645160460001041
a.(2R，5R)-6-(苄氧基)-2-氯-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-7-酮
Figure BDA0002645160460001042
在室温下将N-氯琥珀酰亚胺(4.83g，36.2mmol)添加至(2S，5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(1g，3.62mmol)于DMF(20mL)及AcOH(4mL)中的溶液中。用氮气吹扫反应混合物5分钟。随后添加Pb(OAc)4(2.4g，5.43mmol)，且用氮气吹扫反应混合物另一5分钟。在60℃下加热反应物4小时，且随后在室温下用饱和K2CO3处理。用二乙酯(2×50mL)提取混合物，用盐水(20mL)洗涤组合的有机层，在脱水Na2SO4上干燥，过滤且浓缩以获得粗制产物。在用于己烷中的10％EtOAc作为洗提剂洗提的二氧化硅上使其层析，获得呈淡黄色油的(2R，5R)-6-(苄氧基)-2-氯-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-7-酮(270mg，28％)。
M/z＝267.0(M+H)+。
NMR实验显示与Cl处于相同碳上的H原子的偶合常数，其是5.5Hz(与相邻碳上的轴向质子偶合)，因此表明此H原子具有赤道排列且分子具有如显示的立体化学结构。
b.(2R，5R)-2-氯-6-羟基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-7-酮
Figure BDA0002645160460001051
将10％Pd/C(220mg)添加至(2R，5R)-6-(苄氧基)-2-氯-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-7-酮(220mg，0.824mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中。在室温下使用氢气球压力使反应混合物氢化1小时。使反应混合物滤过硅藻土垫，且用甲醇(10mL)洗涤该垫。蒸发过滤物以获得呈灰白色固体的(2R，5R)-2-氯-6-羟基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-7-酮(150mg)，其在不纯化的情况下使用。
M/z＝177.0(M+H)+。
c.(2R，5R)-2-氯-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸四丁基铵
Figure BDA0002645160460001052
在0℃下将TEA(1.8mL，12.7mmol)添加至(2R，5R)-2-氯-6-羟基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-7-酮(150mg，0.849mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中，然后添加SO3∶Py配合物(1.35g，8.49mmol)，且在室温下搅拌3小时。随后添加乙酸四(正丁基)铵(2.56g，8.49mmol)于水(20mL)中的溶液，且在室温下搅拌3小时。用DCM(50mL)稀释反应混合物，且使相分离。用水(5×25mL)洗涤有机提取物，在Na2SO4上干燥，过滤且蒸发。在用于己烷中的0-100％乙酸乙酯随后用于DCM中的5％甲醇洗提的二氧化硅上使残余物层析以获得呈无色油的(2R，5R)-2-氯-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸四丁基铵(130mg，30％于2个步骤中)。
M/z＝254.9(M-nBu4)-。
d.(2R，5R)-2-氯-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸钠
用DowexTM Na树脂(1g)处理(2R，5R)-2-氯-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸四丁基铵(130mg，0.26mmol)于CH3CN∶H2O(1∶1，3mL)中的溶液。30分钟后，使混合物滤过DowexTM Na树脂床，且用CH3CN∶H2O(1∶1，1mL)洗涤。再次用DowexTM Na树脂(1g)处理组合的过滤物30分钟，滤过DowexTM Na树脂床，且用CH3CN∶H2O(1∶1，1mL)洗涤。另外重复此过程3次。使组合的过滤物冻干，且通过制备型HPLC[X-SELECT-C18(150*19)，5u，移动相∶H2O∶MeCN]使所得化合物纯化。使收集的部分冻干以获得呈灰白色固体的标题化合物(5.0mg，7％)。
M/z＝255.0(M-Na)-。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ5.51(1H，dd，J＝6.0Hz，J＝2.0Hz，CHCl)，4.10(1H，J＝3.0Hz)，3.51-3.49(1H，m)，3.07-3.05(1H，m)，2.26-2.18(1H，m)，1.94-1.80(3H，m)。
生物活性
进行实验以证明：
(1)本发明的化合物针对不同类别的丝氨酸β-内酰胺酶的抑制活性；
(2)通过该化合物β-内酰胺针对表现SBL酶的菌株的增效作用
用于各组实验中的每一者的规定细节阐述于下文：
酶抑制
体外酶抑制分析
使用来自阴沟肠杆菌(诸如TEM-1；AmpC；CTX-M15；KPC-2；OXA-48)的纯化SBL酶于10mM HEPES缓冲液中(pH 7.5)于96孔微量滴定盘中进行酶抑制分析。将头孢硝噻吩(100μM用于TEM-1，AmpC，KPC-2，OXA-48；及50μM用于CTX-M15)用作受质。随后进行其合成，在起始10分钟后，在30℃下于482nm处在每30秒12mn期间使用Perkin Elmer Envision UV荧光培养。在许多抑制剂存在下，使用Dotmatics数据库软件分析各化合物的合成率数据且确定IC50。
在DMSO中进行化合物稀释。
针对所选组的SBL酶的酶抑制剂，在下文显示平均IC50结果。数据以如下方式结合在一起：
TEM-1：IC50＜3nM(A)；3-10nM(B)；＞10nM(C).
KPC-2：IC50＜10nM(A)；＞10nM(B).
AmpC：IC50＜10nM(A)；10-40nM(B)；40-60nM(C)；＞60nM(D).
OXA-48：IC50＜20nM(A)；20-100nM(B)；100-200nM(C)；200-300nM(D)；＞300nM(E).
CTX-M15：IC50＜5nM(A)；5-20nM(B)；20-100nM(C)；100-200nM(D).
Figure BDA0002645160460001071
Figure BDA0002645160460001072
Figure BDA0002645160460001081
N/D＝未确定
化合物 R取代基 TEM-1
阿维巴坦 CONH<sub>2</sub> 4.7(B)
实例10 F(R) (A)
实例11 F(S) (C)
实例12 Cl (A)
抗菌剂易感性测试
存在本发明的化合物时β-内酰胺抗生素对表达SBL/ESBL的细菌的抗生素活性
根据临床实验室标准协会(ClinicalLaboratory Standards Institute，CLSI)创立的M07-A8协议使用“培养液微稀释方法”进行实验。在阳离子经调整的马-欣二氏培养基(cation-adjusted Mueller-Hinton broth，CAMHB)中于96孔盘中制备β-内酰胺抗生素美罗培南的系列稀释；浓度范围定为0.03mg/L至512mg/L。在生理血清(0.9％NaCl)中，将各菌株的细菌接种物(临床分离株)调整至0.5麦克法兰浊度标准(McFarland turbiditystandard)，随后在CAMHB中稀释为1∶100且添加至各孔中以获得最终细菌细胞数量5×105CFU/孔。在37℃下于加热室中培养18至20小时后，通过任何细菌生长的消失来评估生长抑制。
最小抑制性浓度(Minimal inhibitory concentration，MIC)是最低抗生素浓度，在该浓度下，测试有机体不显示可见生长；通过在分光亮度计中于600nm下量测光学密度(optical density，OD)确定结果。
在4μg/mL的浓度下测试本发明的化合物。用于这些美罗培南增效作用实验的临床菌株是NTBC091.1(表达KPC-2、TEM-1的大肠杆菌菌株)；NTBC093(表达KPC-2、TEM-1的阴沟肠杆菌菌株)；NTBC096.1(表达OXA-181及SHV-11的克留氏肺炎杆菌菌株)；NTBC099(表达KPC-3、SHV-11及TEM-1的克留氏肺炎杆菌菌株)；NTBC 189(表达TEM-OSBL(b)、CTX-M-14、OXA-48(c)的克留氏肺炎杆菌菌株)。
Figure BDA0002645160460001091
本发明的其他化合物的数据显示于下表中。在此表中，数据如下结合(为便于参考，提供实例1及实例2的数据)。
MIC＜1μg/mL(A)；MIC＝1或2μg/mL(B)；MIC＝4μg/mL(C)；MIC＝8μg/mL(D)；MIC＞8μg/mL(E)。
Figure BDA0002645160460001092
Figure BDA0002645160460001101
Figure BDA0002645160460001102
本发明的化合物的活性较高。举例而言，针对菌株NTBC091.1，美罗培南与实例1的化合物的组合的MIC低于美罗培南与阿维巴坦的组合。针对菌株NTBC091.1，美罗培南与实例2的化合物的组合的MIC低于美罗培南与阿维巴坦的组合。针对菌株NTBC091.1、NTBC096.1及NTBC189，美罗培南与实例10的化合物的组合的MIC低于美罗培南与阿维巴坦的组合，且针对菌株NTBC093的MIC与美罗培南与阿维巴坦的组合相似。针对菌株NTBC091.1，美罗培南与实例12的化合物的组合的MIC低于美罗培南与阿维巴坦的组合。
其他MIC数据
进一步针对一大组对诸如美罗培南、头孢吡肟及西他利汀的β内酰胺抗生素具有抗性的肠杆菌科临床菌株检测实例10的化合物，此是因为该菌株生成SBL酶的OXA或KPC变体。
图1显示表现化合物10针对两组对诸如美罗培南、头孢吡肟及西他利汀的β内酰胺抗生素具有抗性的OXA阳性肠杆菌科临床菌株的效用。数据是以标准累计MIC方式存在于图1中。
举例而言，图1A显示在MIC是1μg/mL时，0％的菌株仅对美罗培南敏感(“MEM”)。然而，在1μg/mL下，对各种抗生素敏感的菌株的份数上升至大约33％(抑制剂VNRX-5133与抗生素头孢吡肟的临床组合，“CEF/VNRX”)；63％(抗生素阿维巴坦与抗生素西他利汀的临床组合，“CAZ/AVI”)；超过90％(抑制剂实例10与抗生素美罗培南的组合)。
类似地，与更大一组对诸如美罗培南、头孢吡肟及西他利汀的β内酰胺抗生素具有抗性的OXA阳性肠杆菌科临床菌株相关的图1B证明美罗培南具有较差活性(MIC50＝32μg/mL；MIC90＞32μg/mL)。添加4μg/mL实例10恢复针对美罗培南的敏感性(MIC50＝0.12μg/mL；MIC90＝0.5μg/mL)。作为比较，临床组合「CEF/VNRX」分别具有1μg/mL及2μg/mL的MIC50/MIC90值。临床组合「CAZ/AVI」分别具有2μg/mL及8μg/mL的MIC50/MIC90值。
图2显示表现化合物10针对一组对诸如美罗培南、头孢吡肟及西他利汀的β内酰胺抗生素具有抗性的KPC阳性肠杆菌科临床菌株的效用。数据是以标准累计MIC方式存在。图2显示针对KPC阳性肠杆菌科，美罗培南亦具有较差活性(MIC50＞32μg/mL且MIC90＞32μg/mL)。添加4μg/mL实例10恢复针对美罗培南的敏感性(MIC50＝0.12μg/mL；MIC90＝2μg/mL)。作为比较，临床组合「CEF/VNRX」(抑制剂VNRX-5133与抗生素头孢吡肟)分别具有1μg/mL及2μg/mL的MIC50/MIC90值。临床组合「CAZ/AVI」(抑制剂阿维巴坦及抗生素西他利汀)分别具有1μg/mL及4μg/mL的MIC50/MIC90值。
亦针对一组对诸如美罗培南、头孢吡肟及西他利汀的β内酰胺抗生素具有抗性的48个鲍氏不动杆菌菌株检测实例10的化合物，此是因为其产生SBL酶的OXA变体。数据以标准累计MIC方式存在于图3中。举例而言，当存在2μg/mL各抑制剂时，0％菌株对以下敏感：(i)仅美罗培南(「MEM」)，(ii)抑制剂VNRX-5133与抗生素头孢吡肟的临床组合，「CEF/VNRX」；或(iii)抑制剂阿维巴坦与抗生素西他利汀的临床组合，「CAZ/AVI」。相比的下，大约50％对实例10的化合物与抗生素美罗培南的组合敏感。类似地，当存在16μg/mL各抑制剂时，不超过10％的菌株对以下敏感：(i)仅美罗培南(「MEM」)；(ii)抑制剂VNRX-5133与抗生素头孢吡肟的临床组合，「CEF/VNRX」；或(iii)抑制剂阿维巴坦与抗生素西他利汀的临床组合，「CAZ/AVI」。相比的下，在这些条件下，接近100％的菌株对实例10的化合物与抗生素美罗培南的组合敏感。参考MIC值，其显示，针对此组，美罗培南具有较差活性(MIC50 64μg/mL及MIC90＞64μg/mL)。添加4μg/mL实例10恢复对美罗培南的敏感度(MIC50 2μg/mL及MIC90 8μg/mL)。作为比较，临床组合「CEF/VNRX」显示针对这些OXA阳性鲍氏不动杆菌临床分离株具有较差活性，MIC50/MIC90值分别是64μg/mL及＞64μg/mL。类似地，使用抑制剂阿维巴坦及抗生素西他利汀的临床组合「CAZ/AVI」同样显示针对这些OXA阳性鲍氏不动杆菌临床分离株具有较差活性，其分别具有64μg/mL及＞64μg/mL的MIC50/MIC90值。
本发明的化合物的体内效用
在动物效用模型中进一步检测本发明的化合物。用以下感染小鼠的大腿：
(A)表现KPC的克留氏肺炎杆菌临床菌株(NR-48977)[MIC(仅美罗培南)＝64μg/mL；MIC(美罗培南+实例10，4μg/mL)＝1μg/mL]；或
(B)表现OXA的克留氏肺炎杆菌临床菌株(AC00783)[MIC(仅美罗培南)＝32μg/mL；MIC(美罗培南+实例10，4μg/mL)＝0.25μg/mL]；或
(C)表现OXA的鲍氏不动杆菌临床菌株(AC00445)[MIC(仅美罗培南)＝64μg/mL；MIC(美罗培南+实例10，4μg/mL)＝4μg/mL]。
在感染后1、3、5、7小时通过IV给药媒剂、单一美罗培南、或美罗培南与本发明的化合物(实例10)。感染后9小时动物死亡，且量测菌落形成单元(colony forming unit，CFU)的数量用以确定细菌负荷数量(菌落形成单元/公克大腿组织，CFU/g)。使用合适对照组及数据分析进行的这些实验的结果显示于图4中。针对所有三种受测细菌菌株，在给药恒定剂量的美罗培南时，可根据细菌负荷观察到剂量反应，此是因为在实例10的剂量提高时，出现更少数量的菌落形成单元(CFU)。

Claims (16)

1.一种式(I)二氮杂双环辛酮的化合物或其医药学上可接受的盐：
Figure FDA0002645160450000011
其中
R选自卤素、C(O)R1、C1-4烷基及L-X-R1，其中该C1-4烷基经至少一个卤素原子取代且视情况进一步经一或两个取代基R2取代；
R1是C1-4烷基，其经至少一个卤素原子取代且视情况进一步经一或两个取代基R2取代；
各R2独立地选自OH；C1-4烷氧基，其未经取代或经一个或更多个卤素原子取代；C(O)R3；C(O)OH；C(O)OR3；6至10元芳基；5至6元杂芳基；及4至6元杂环基；其中该芳基、杂芳基及杂环基未经取代或经一个、两个或三个选自以下的取代基取代：卤素、OH、C(O)R3、C(O)OH、C(O)OR3及自身未经取代或经一或多个卤素原子取代的C1-4烷基及C1-4烷氧基；
R3是C1-4烷基，其未经取代或经一或多个卤素原子取代；
L是键或是未经取代或经至少一个卤素原子取代的C1-2亚烷基；且
X是O或S(O)z，其中z是0、1或2。
2.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是式(II)二氮杂双环辛酮或其医药学上可接受的盐或式(III)或其医药学上可接受的盐：
Figure FDA0002645160450000021
其中R是卤素。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R是氟或氯；其中优选地，该化合物选自
-硫酸氢(2R,5R)-2-氟-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
-硫酸氢(2S,5R)-2-氟-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
-硫酸氢(2R,5R)-2-氯-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基酯；
及其医药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的化合物，其是式(II)二氮杂双环辛酮或其医药学上可接受的盐：
Figure FDA0002645160450000022
其中R如权利要求1中所定义。
5.如权利要求1或权利要求4所述的化合物，其是式(II)二氮杂双环辛酮或其医药学上可接受的盐：
Figure FDA0002645160450000031
其中
R选自C(O)R1及C1-4烷基，其中该C1-4烷基经至少一个卤素原子取代且视情况进一步经一个或两个取代基R2取代；
R1是C1-4烷基，其经至少一个卤素原子取代且视情况进一步经一或两个取代基R2取代；
各R2独立地选自OH；C1-4烷氧基，其未经取代或经一个或更多个卤素原子取代；C(O)R3；C(O)OH；C(O)OR3；6至10元芳基；5至6元杂芳基；及4至6元杂环基；其中该芳基、杂芳基及杂环基未经取代或经一个、两个或三个选自以下的取代基取代：卤素、OH、C(O)R3、C(O)OH、C(O)OR3及自身未经取代或经一或多个卤素原子取代的C1-4烷基及C1-4烷氧基；
R3是C1-4烷基，其未经取代或经一或多个卤素原子取代。
6.如权利要求4或权利要求5所述的化合物，其中：
i)R选自C(O)R1及C1-4烷基，其中该C1-4烷基经至少一个卤素原子取代且视情况进一步经一个取代基R2取代；
或
ii)R1是C1-4烷基，其经至少一个卤素原子取代且视情况进一步经一个选自以下的取代基取代：OH及自身未经取代或经一或多个卤素原子取代的C1-4烷氧基；
其中优选地，R1是C1-2烷基，其中该C1-2烷基经至少两个选自氟及氯的卤素原子取代；
或
iii)该化合物如权利要求4中所定义，且R是L-X-R，其中
L是键或未经取代的C1亚烷基；
X是O或S；且
R1是经1、2或3个卤素基团取代的C1烷基；
其中优选地，R选自-CH2-O-CF3及-S-CF3。
7.如权利要求4至6中任一项所述的化合物，其中各R2独立地选自OH；C1-2烷氧基，其自身未经取代或经一或多个卤素原子取代；C(O)OR3，其中R3是未经取代的C1-2烷基；及未经取代的5至6元杂芳基；
优选地，各R2独立地选自OH；OMe；C(O)OMe；及未经取代的噻唑基。
8.如权利要求4或权利要求5所述的化合物，其中：
A：
R选自C(O)R1及C1-4烷基，其中该C1-4烷基经至少一个卤素原子取代且视情况进一步经一个取代基R2取代；
R1是C1-4烷基，其经至少一个卤素原子取代且视情况进一步经一个选自OH及C1-4烷氧基的取代基取代，该C1-4烷基未经取代或经一或多个卤素原子取代；且
R2选自OH；C1-2烷氧基，其自身未经取代或经一或多个卤素原子取代；C(O)OR3，其中R3是未经取代的C1-2烷基；及未经取代的5至6元杂芳基；
或
B：
R选自C(O)R1及C1-4烷基，优选C1-2烷基，其中该烷基经至少一个卤素原子取代且视情况进一步经一个取代基R2取代；
R1是C1-2烷基，其中该C1-2烷基经至少两个选自氟或氯的卤素原子取代；且
R2选自OH；OMe；C(O)OMe；及未经取代的噻唑基。
9.如权利要求4至8中任一项所述的化合物，其中：
i)R是C1-2烷基，其中该C1-2烷基经至少一个卤素原子取代且视情况进一步经一个取代基R2取代；
或
ii)R选自CF3、CHF2、CHCl2、CCl3、CH2F、CF2CH3、CF2CH2CO2Me、COCF3、CF2-噻唑基、CF2CH2OCH3、CF2CH2CH2OH、CH(OH)CF3、CH2CF3及CF2-氧杂环丁烷基，优选选自CF3、CHF2及CHCl2。
10.一种药物组合物，其包含如前述权利要求中任一项所述的化合物及医药学上可接受的载体或稀释剂，且视情况进一步包含(i)抗生素剂及/或(ii)金属-β-内酰胺酶抑制剂。
11.一种如权利要求1至9中任一项所述的化合物与以下一或多者的组合：(i)抗生素剂及(ii)金属-β-内酰胺酶抑制剂。
12.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其通过与抗生素剂及/或金属-β-内酰胺酶抑制剂共同给药用以治疗或预防细菌感染。
13.如权利要求10至12中任一项供使用的组合物、组合或化合物，其中该抗生素剂是碳青霉烯抗生素，优选地，该抗生素剂是美罗培南(meropenem)。
14.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，或如权利要求10、11或13中任一项所述的组合物或组合，其用于
i)消除或减弱革兰氏阴性细菌(Gram-negative bacteria)中的抗生素抗性；及/或
ii)治疗或预防细菌感染。
15.如权利要求12至14中任一项供使用的化合物、组合物或组合，其中该革兰氏阴性细菌选自肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、假单胞菌科(Pseudomonadaceae)及莫拉菌科(Moraxellaceae)，或该细菌感染是由选自肠杆菌科、假单胞菌科及莫拉菌科的细菌导致，优选地，
(a)选自肠杆菌科、假单胞菌科及莫拉菌科的细菌是选自克留氏肺炎杆菌(Klebsiellapneumoniae)、大肠杆菌(Escherichia coli)、阴沟肠杆菌(Enterobacter Cloacae)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、洋葱伯克氏菌(Burkholderia cepacia)及鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)；及/或
(b)该细菌感染是由抗碳青霉烯肠杆菌科导致。
16.如权利要求10至15中任一项供使用的组合物、组合或化合物，其中该金属-β-内酰胺酶抑制剂是式(A)化合物或其医药学上可接受的盐
Figure FDA0002645160450000071
其中
R1A选自H、R1b及-CH2OC(O)R1b，其中R1b选自未经取代的C1至C4烷基及苯基；
Figure FDA0002645160450000072
是环基，其选自C6至C10芳基、5至10元杂芳基及4至10元碳环基及杂环基；
各R2A独立地选自：
(iv)卤基或R8；
(v)C1-3烷基、O(C1-3烷基)、S(C1-3烷基)、SO(C1--3烷基)或SO2(C1-3烷基)，其任一者均可视情况经1、2或3个卤素取代基及/或一个R8取代基取代；及
(vi)NRaC(O)Rc及NRaC(O)NRbRc，其中各Ra及Rb独立地选自氢及未经取代的C1-2烷基，且各Rc是未经取代的C1-2烷基；
且
各R8独立地选自CN、OH、-C(O)NRfRg、-NRfRg、-NR10C(NR11)R12、-C(NR10)NR11R12及-NR10C(NR11)NR12R13；其中Rf及Rg中的每一者独立地是H或未经取代的C1-2烷基；
m是0、1、2或3
R3A选自氢及未经取代或经1、2或3个选自卤素、-OR10及-NR10R11的取代基取代的C1至C3烷基；
n是0或1
ZA是键或选自-NR10C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)NR11-、-NR10C(O)O-、-OC(O)NR10、-NR10C(O)S-、-SC(O)NR10、-NR10C(NR11)-、-C(NR10)NR11-、-NR10C(NR11)NR12-、-NR10C(N+R11R12)-、-C(N+R10R11)NR12-、-NR10C(N+R11R12)NR13-、-NR10C(NR11)O-、-OC(NR10)NR11、-NR10C(N+R11R12)O-、-OC(N+R10R11)NR12-、-NR10C(NR11)S-、-SC(NR10)NR11、-NR10C(N+R11R12)S-、-SC(N+R10R11)NR12-、-C(O)NR15-、-NR10C(O)NR15-、-OC(O)NR15、-SC(O)NR15、-C(NR10)NR15-、-NR10C(NR11)NR15-、-C(N+R10R11)NR15-、-NR10C(N+R11R12)NR15-、-OC(NR10)NR15、-OC(N+R10R11)NR15-、-SC(NR10)NR15及-SC(N+R10R11)NR15-；
LA是键或选自C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基、C1-3亚烷基-(C3-6亚环烷基)-C1-3亚烷基、C1-4亚烷基-(C3-6亚环烷基)及(C3-6亚环烷基)-C1-4亚烷基，其中L未经取代或经1或2个选自卤素、-OR10及-NR10R11的取代基取代；或L是-C(R10)＝N-；
XA是键，或当L并非键或-C(R10)＝N-时，X是键或选自-NR10-、-O-、-NR10C(NR11)-及-C(NR10)-；
p是0或1；
R4A选自H、-CN及未经取代或经1、2或3个选自卤素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代的C1-3烷基；
或R4A与R5A连同其连接的原子接合形成环中包含至少一个饱和碳原子的5至6元杂环基，该杂环基未经取代或经1或2个选自未经取代的C1-2烷基、卤素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代；
R5A选自H、-CN及未经取代或经1、2或3个选自卤素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代的C1至C3烷基；
或R5A与R4A连同其连接的原子接合形成环中包含至少一个饱和碳原子的5至6元杂环基，该杂环基未经取代或经1或2个选自未经取代的C1至C2烷基、卤素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代；
或R5A与R6连同其连接的原子接合形成环中包含至少一个饱和碳原子的5至6元杂环基，该杂环基未经取代或经1或2个选自未经取代的C1至C2烷基、卤素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代；
R6A选自H、-CN及未经取代或经1、2或3个选自卤素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代的C1至C3烷基；
或R6A与R5A连同其连接的原子接合形成环中包含至少一个饱和碳原子的5至6元杂环基，该杂环基未经取代或经1或2个选自未经取代的C1至C2烷基、卤素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代；
或R6A与R7A(若存在)连同其连接的原子接合形成环中包含至少一个饱和碳原子的5至6元杂环基，该杂环基未经取代或经1或2个选自未经取代的C1至C2烷基、卤素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代；
R7A(若存在)选自H、-CN及未经取代或经1、2或3个选自卤素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代的C1至C3烷基；
或R7A与R6A连同其连接的原子接合形成环中包含至少一个饱和碳原子的5至6元杂环基，该杂环基未经取代或经1或2个选自未经取代的C1至C2烷基、卤素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代；
各R10、R11、R12、R13及R14独立地是H或甲基；
各R15独立地是经取代的C1至C4烷基或未经取代的C2至C4烷基，其中当R15是经取代的烷基时，该烷基经1、2或3个独立地选自卤素、CN、OR10及-NR10R11的取代基取代。
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