CS264454B1 - 2'-Deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidine; - Google Patents
2'-Deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidine; Download PDFInfo
- Publication number
- CS264454B1 CS264454B1 CS876304A CS630487A CS264454B1 CS 264454 B1 CS264454 B1 CS 264454B1 CS 876304 A CS876304 A CS 876304A CS 630487 A CS630487 A CS 630487A CS 264454 B1 CS264454 B1 CS 264454B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- deoxy
- azacytidine
- dihydro
- acyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká nového 2'-deoxy-5,, 6- -dihydro-5-azacytidinu a způsobu jeho výroby. Látku lze využít ve farmaceutickém průmyslu.The solution relates to a new 2'-deoxy-5,,6- -dihydro-5-azacytidine and a method for its production. The substance can be used in the pharmaceutical industry.
Description
Vynález se týkáThe invention relates
2'-deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidinu vzorce2'-deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidine of formula
a jeho adičních solí s netoxickými anorganickými Či organickými kyselinami. Předmětem předloženého vynálezu je také způsob přípravy 2'-deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidinu vzorce I, který je novým analogem 2'-deoxycytidinu a jeho adičních solí s uvedenými kyselinami.and its addition salts with non-toxic inorganic or organic acids. The present invention also provides a process for the preparation of 2'-deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidine of formula I which is a novel analog of 2'-deoxycytidine and its addition salts with said acids.
2'-deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidin vzorce I je novým analogem 2'-deoxyoytidinu, od něhož se dá formálně odvodit záměnou skupiny CH v poloze 5 pyrimidinového jádra isoelektronic kýn atomem dusíku a následnou adicí vodíku na dvojnou vazbu v poloze 5,6 triazinového kruhu. 2-deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidin vzorce I se řadí do skupiny 5,6-dihydroderivátů 2'-deoxy-5-azapyrimidinových nukleosidů. Nejvýznamnější látkou z této skupiny je nukleosidové antibiotikum 5,6-dihydro-5-azathymidin (DHAdT), které bylo isolováno z filtrátů kultury S. platensis var. clarensis ^DeBoer, Bannister: USA pat. 3 907 643 (1975)) a vykazuje účinnost proti DNA virům a gram-negativním bakteriím. Očinek DHAdT je revertován thymidinem, 2*-deoxyuridinem a 2'-deoxycytidinem. Z uvedených důvodů lze antivirálni, případně antibakteriální účinnost očekávat také u 2'-deoxy-5,6-dihydro-5-azaoytidinu vzorce I. Dihydronukleosid vzorce I je na rozdíl od 2'-deoxy-5-azacytidinu stálý ve vodných roztocích v širokém rozmezí pH a je také podstatně lépe rozpustný ve vodě.The 2'-deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidine of formula I is a novel analog of 2'-deoxyoytidine from which it can be formally derived by substituting the CH group at the 5-position of the pyrimidine nucleus with an nitrogen atom and subsequently adding hydrogen to the double bond in the position 5,6 of the triazine ring. The 2-deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidine of the formula I belongs to the group of 5,6-dihydroderivatives of 2'-deoxy-5-azapyrimidine nucleosides. The most prominent of this group is the nucleoside antibiotic 5,6-dihydro-5-azathymidine (DHAdT), which was isolated from culture filtrates of S. platensis var. clarensis ^ DeBoer, Bannister: U.S. Pat. No. 3,907,643 (1975)) and shows activity against DNA viruses and gram-negative bacteria. The effect of DHAdT is reversed by thymidine, 2'-deoxyuridine and 2'-deoxycytidine. For this reason, 2'-deoxy-5,6-dihydro-5-azaoytidine (I) can also be expected to have antiviral or antibacterial activity. pH range and is also substantially better soluble in water.
Způsob výroby 2'-deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidinu vzorce I spočívá v tom, že se volný nebo blokovaný 2'-deoxy-5-azacytidin obecného vzorce IIThe process for the preparation of 2'-deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidine of formula I is characterized in that the free or blocked 2'-deoxy-5-azacytidine of formula II
(II) ,(II),
ROCH,ROCH,
RO kde R je vodík nebo acyl, redukuje práškovým zinkem v bezvodé karboxylové kyselině s 1 až 4 atomy uhlíku a v případě použití sloučeniny vzorce II, kde R je acyl, se vzniklý 2'-deoxy-3',5'-di-0-acyl-5,6-dihydro-5-azacytidin obecného vzorce IIIWhere R is hydrogen or acyl, it is reduced by zinc powder in anhydrous carboxylic acid having 1 to 4 carbon atoms, and when a compound of formula II wherein R is acyl is used, 2'-deoxy-3 ', 5'-di-O is formed -acyl-5,6-dihydro-5-azacytidine of formula III
RO kde R je acyl, případně jeho adiční sůl s organickou či anorganickou kyselinou, podrobí alkoholyse a získaný 2*-deoxy-5,6-dihydro-5-azacyt.idin vzorce I se v případě potřeby převede na adiční sůl s netoxickou anorganickou či organickou kyselinou.Where R is acyl, or an organic or inorganic acid addition salt thereof, is subjected to an alcoholic reaction and the resulting 2'-deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidine of formula I is converted, if necessary, to a non-toxic inorganic or organic acid.
Redukce probíhá velmi dobře již při teplotě místnosti za použití pěti až desetinásobku teoretického množství práškového zinku. Jako karboxylová kyselina se osvědčila komerčně dobře dostupná kyselina octová. Redukci méně stabilního blokovaného 2'-deoxy-5-azacytidinu je vhodné provádět ve směsi karboxylové kyseliny a 2,2-dimethoxypropanu, který zaručuje bezvodost reakčního prostředí. Isolace volného dihydroderivátu vzorce I se provádí s výhodou ionexovou technikou. Blokovaný nukleosid vzorce III se isoluje s výhodou vytřepáním do chloroformu a převedením na adiční sůl s organickou či anorganickou kyselinou. Alkoholýza 2'-deoxy-3,5'-tri-0-acyl-5,6-dihydro-5-azacytidinu vzorce III, případně jeho adiční solí s anorganickou či organickou kyselinou, se provádí roztokem alkoxidu alkalického kovu v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methoxidem sodným v methanolu.The reduction proceeds very well already at room temperature using five to ten times the theoretical amount of zinc powder. Commercially available acetic acid has proved to be a carboxylic acid. The reduction of the less stable blocked 2'-deoxy-5-azacytidine is desirably carried out in a mixture of carboxylic acid and 2,2-dimethoxypropane, which guarantees the anhydrous nature of the reaction medium. The isolation of the free dihydroderivative of formula (I) is preferably carried out by an ion exchange technique. The blocked nucleoside of formula III is preferably isolated by shaking it into chloroform and converting it into an organic or inorganic acid addition salt. The alcoholysis of the 2'-deoxy-3,5'-tri-O-acyl-5,6-dihydro-5-azacytidine of formula III, or its addition salt with an inorganic or organic acid, is carried out with a solution of an alkali metal alkoxide in an 4 carbon atoms, preferably sodium methoxide in methanol.
V dalším je vynález blíže objasněn v příkladech provedení, aniž se na tyto jakkoliv omezuje.The invention is further illustrated by the following non-limiting examples.
Příklad 1Example 1
Příprava acetátu 2*-deoxy-5,6-díhydro-3',5'-di-0-p-toluoyl-5-azacytidinuPreparation of 2'-deoxy-5,6-dihydro-3 ', 5'-di-O-p-toluoyl-5-azacytidine acetate
Směs kyseliny octové (5 ml) a 2,2-dimethoxypropanu (2 ml) se ponechá 24 hodin stát při teplotě místnosti v uzavřené baňce. Pak se přidá postupně práškový zinek (0,65 g) a 2'-deoxy-3',5'-di-0-p-toluoyl-5-azacytidin (0,465 g; 1 mmol). Směs se 2,5 hodiny intensivně magneticky míchá při teplotě místnosti a nerozpustný materiál se odsaje přes fritu. Materiál na fritě se promyje postupně kyselinou octovou, methanolem a bohatě směsí chloroform-methanol' (9:1). Spojené filtráty se vytřepou vodou a 5% roztokem kyselého uhličitanu sodného. Organická vrstva se po vysušení (MgSO^) a přidáni kyseliny octové (0,1 ml) odpaří ve vakuu. Krystalizací zbytku ze směsi methanol-petrolether se získá po zpracování matečných louhů celkem 0,401 g (76 %) acetátu 2'-deoxy-5,6-dihydro-3',5'-di-0-p-toluoyl-5~azacytidinuí t.t. 142 až 146 °C (rozklad).A mixture of acetic acid (5 mL) and 2,2-dimethoxypropane (2 mL) was allowed to stand at room temperature in a sealed flask for 24 hours. Then zinc powder (0.65 g) and 2'-deoxy-3 ', 5'-di-O-p-toluoyl-5-azacytidine (0.465 g; 1 mmol) were added sequentially. The mixture was vigorously magnetically stirred at room temperature for 2.5 hours and the insoluble material was filtered off with suction through a frit. The frit material was washed sequentially with acetic acid, methanol and richly chloroform-methanol (9: 1). The combined filtrates were shaken with water and 5% sodium bicarbonate solution. After drying (MgSO4) and addition of acetic acid (0.1 mL), the organic layer was evaporated in vacuo. Crystallization of the residue from methanol-petroleum ether yielded a total of 0.401 g (76%) of 2'-deoxy-5,6-dihydro-3 ', 5'-di-O-p-toluoyl-5-azacytidine acetate m.p. M.p. 142-146 ° C (dec.).
Příklad 2Example 2
Příprava 2'-deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidinuPreparation of 2'-deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidine
Směs acetátu 2'-deoxy-5,6-3ihydro-3',5'-di-0-p-toluoyl-5-azacytidinu (0,527 g; 1 mmol), methanolu (6 ml) a methanolického !M-NaOCH3 (2 ml) se 24 hodin magneticky míchá při teplotě místnosti. Směs se okyselí kyselinou octovou (0,2 ml) a odpaří ve vakuu. Zbytek se promyje petroletherem a rozpustí ve vodě. Roztok surového produktu se nanese na sloupec silně kyselého katexu v NH^ + formě (20 ml) a sloupec se promyje vodou (300 ml). Produkt se ze sloupce vymyje ÍM-NH^OH (150 ml) a eluát se odpaří ve vakuu. Krystalizací zbytku z methanolu se po zpracování matečných louhů celkem ziská 0,193 g (84 2'-deody-5,6-dihydro-5-azacytidinu, t.t. 195 až 196 °C (rozklad).A mixture of 2'-deoxy-5,6-3-dihydro-3 ', 5'-di-O-p-toluoyl-5-azacytidine acetate (0.527 g; 1 mmol), methanol (6 mL) and methanolic 1 M-NaOCH 3 (2 mL) was stirred magnetically at room temperature for 24 hours. The mixture was acidified with acetic acid (0.2 mL) and evaporated in vacuo. The residue was washed with petroleum ether and dissolved in water. The crude product solution was applied to a strongly acidic cation exchange column in NH4 + form (20 mL) and the column was washed with water (300 mL). The product was eluted from the column with 1 H-NH 4 OH (150 mL) and the eluate was evaporated in vacuo. Crystallization of the residue from methanol gave a total of 0.193 g (84 2'-deody-5,6-dihydro-5-azacytidine, mp 195-196 ° C (dec.)) After mother liquor treatment.
Příklad 3Example 3
Směs 2'-deoxy-5-azacytidinu (0,338 g; 1 mmol), kyseliny octové (5 ml) a práškového zinku (0,65 g) se 24 hodin magneticky míchá při teplotě místnosti. Nerozpustný podíl se odsaje a promyje postupně kyselinou octovou a bohatě methanolem. Spojené filtráty se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí ve vodě a roztok nanese na sloupec silně kyselého katexu v ŇH4 + formě (20 ml) a sloupec se promyje vodou (300 ml). Produkt se vymyje ÍM-NH^OH (150 ml) a eluát odpaří ve vakuu. Krystalizací zbytku z methanolu se získá po zpracování matečných louhů celkem 0,189 g (82 %) 2'-deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidinuí t.t. 195 až 196 °C (rozklad).A mixture of 2'-deoxy-5-azacytidine (0.338 g; 1 mmol), acetic acid (5 mL) and zinc powder (0.65 g) was magnetically stirred at room temperature for 24 hours. The insoluble material is filtered off with suction and washed successively with acetic acid and rich methanol. The combined filtrates were evaporated in vacuo, the residue was dissolved in water, and the solution was applied to a strongly acidic cation exchange column in NH 4 + form (20 mL) and the column was washed with water (300 mL). The product was washed with 1 N-NH 4 OH (150 mL) and the eluate evaporated in vacuo. Crystallization of the residue from methanol gave a total of 0.189 g (82%) of 2'-deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidine, m.p. 195-196 ° C (decomposition) after mother liquor treatment.
Příklad 4Example 4
Příprava acetátu 2'-deox.y-5,6-dihydro~5-azacytidinuPreparation of 2'-deoxyl-5,6-dihydro-5-azacytidine acetate
Roztok 2'-deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidinu (0,230 g; 1 mmol) v methanolu se neutralizuje kyselinou octovou (0,06 gj 1 mmol). Směs se odpaří ve vakuu a zbytek krystaluje z methanolu Po zpracování matečných louhů se celkem získá 0,261 g (90 %) acetátu 2'-deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidinu; t.t. 152 až 158 °C (rozklad).A solution of 2'-deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidine (0.230 g; 1 mmol) in methanol was neutralized with acetic acid (0.06 g, 1 mmol). The mixture was evaporated in vacuo and the residue crystallized from methanol. After treatment of the mother liquors, a total of 0.261 g (90%) of 2'-deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidine acetate was obtained; m.p. Mp 152-158 ° C (dec.).
Claims (5)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS876304A CS264454B1 (en) | 1987-08-28 | 1987-08-28 | 2'-Deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidine; |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS876304A CS264454B1 (en) | 1987-08-28 | 1987-08-28 | 2'-Deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidine; |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS630487A1 CS630487A1 (en) | 1988-10-14 |
CS264454B1 true CS264454B1 (en) | 1989-08-14 |
Family
ID=5409780
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS876304A CS264454B1 (en) | 1987-08-28 | 1987-08-28 | 2'-Deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidine; |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (1) | CS264454B1 (en) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1635836A4 (en) * | 2003-06-20 | 2008-09-10 | Koronis Pharmaceuticals Inc | Prodrugs of heteroaryl compounds |
US8158605B2 (en) | 2007-09-26 | 2012-04-17 | Mount Sinai School Of Medicine | Azacytidine analogues and uses thereof |
-
1987
- 1987-08-28 CS CS876304A patent/CS264454B1/en unknown
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1635836A4 (en) * | 2003-06-20 | 2008-09-10 | Koronis Pharmaceuticals Inc | Prodrugs of heteroaryl compounds |
US8158605B2 (en) | 2007-09-26 | 2012-04-17 | Mount Sinai School Of Medicine | Azacytidine analogues and uses thereof |
US8399420B2 (en) | 2007-09-26 | 2013-03-19 | Mount Sanai School of Medicine | Azacytidine analogues and uses thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS630487A1 (en) | 1988-10-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0587364B1 (en) | A process for anomerizing nucleosides | |
US6211158B1 (en) | Desazapurine-nucleotide derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing them and the use thereof for nucleic acid sequencing and as antiviral agents | |
CS274486B2 (en) | Method of 5-deoxy-5-fluorcytidine's new derivatives production | |
JP3160288B2 (en) | Purine nucleosides | |
KR20190077606A (en) | Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs | |
MX2014014087A (en) | Process for the preparation of 2-deoxy-2-fluoro-2-methyl-d-ribofu ranosyl nucleoside compounds. | |
JPH09504541A (en) | 5-fluorouracil derivative | |
Meyer et al. | Synthesis and biological activity of several 6-substituted 9-β-D-ribofuranosylpurine 3', 5'-cyclic phosphates | |
US20110021769A1 (en) | Process for Producing Fluorocytidine Derivatives | |
EP0214708B1 (en) | Griseolic acid derivatives, their preparation and their use | |
Kondo et al. | Synthesis of 5-Methyltubercidin and Its α-Anomer via Condensation of the Anion of 4-Methoxy-5-methyl-2-methylthiopyrrolo [2, 3-d] pyrimidine and 2, 3, 5-Tri-O-benzyl-d-ribofuranosyl Bromide | |
CS264454B1 (en) | 2'-Deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidine; | |
CA2212877A1 (en) | Specific lipid conjugates of nucleoside diphosphates and their use as drugs | |
US4486418A (en) | 2'-Deamino aminoglycosides and composition thereof | |
US4874751A (en) | Antibacterial treatment | |
Thomas et al. | Derivatives and analogs of 6-mercaptopurine ribonucleotide | |
US3816399A (en) | 1-amine nucleosides | |
DE69007775T2 (en) | 5'-ALKYLPHOSPHONYL NUCLEOSIDES AS ANTIVIRAL COMPOUNDS. | |
Cooperwood et al. | Synthesis of L-3′-hydroxymethylribonucleosides | |
CS264455B1 (en) | 5,6-Dihydro-S-azauridine and a process for its preparation | |
EP0614462B1 (en) | New method of preparing 2-fluoropurine derivatives | |
US4418059A (en) | Nucleoside ester compositions | |
CS264456B1 (en) | Process for preparing 5,6-dihydro-S-azacytidine | |
Fukatsu et al. | Synthesis of “Reversed” Nucleosides of Some Purine and Pyrimidine Bases | |
WO2012023572A1 (en) | Process for production of 5-formyl nucleic acid |