KR20230112118A

KR20230112118A - 5'-o-페닐아세틸우리딘 및 치료 용도

Info

Publication number: KR20230112118A
Application number: KR1020237017758A
Authority: KR
Inventors: 호날도 알렉산더 가르시아 가르시아; 조엘 에이. 세이도프; 데이빗 마이클 심슨; 레이드 워런 본 보스텔
Original assignee: 웰스태트 테러퓨틱스 코포레이션
Priority date: 2020-12-01
Filing date: 2021-11-30
Publication date: 2023-07-26
Also published as: WO2022119784A1; EP4255563A1; CA3199559A1; JP2023551467A; BR112023010517A2; US20230416292A1; AU2021391411A1; IL303100A; MX2023006343A; CN116782912A

Abstract

5'-O-페닐아세틸우리딘은 대상에게 페닐아세테이트와 우리딘을 모두 효과적으로 전달한다. 그것은 간성 뇌병증 및 간 질소 순환의 유전적 장애를 치료하는 데 사용할 수 있다.

Description

5'-O-페닐아세틸우리딘 및 치료 용도

본 발명은 화합물 5'-O-페닐아세틸우리딘 및 치료 용도를 제공한다.

페닐아세테이트 및 그 전구체인 페닐부티레이트는 간성 뇌병증 및 질소 순환의 유전적 장애와 같은 질환에서 과잉 암모니아를 제거하기 위한 암모니아 스캐빈저로서 페닐아세테이트의 활성을 이용하는 중요한 치료적 응용을 갖는다. 또한, 소포체에서 단백질 잘못 접힘을 완화하기 위한 분자 샤페론으로서, 그리고 히스톤 탈아세틸화의 억제제로서 페닐아세테이트의 추가 활성은 다양한 다른 질병 및 질병 모델들에서 치료 이점을 위해 활용되고 있다.

간성 뇌병증과 같은 질환에서 과잉 암모니아는 질병의 병인 및 진행의 유일한 요인이 아니며 신경 염증 및 미토콘드리아 기능 감소도 관련되어 있다. 피리미딘 뉴클레오시드 우리딘은 전신 및 뇌 모두에서 광범위한 항염증 활성을 가지며 결함이 있는 미토콘드리아 전자 수송 및 산화적 인산화가 있는, 뉴런을 포함하는 세포에 대한 지지를 제공한다. 경구용 2',3',5'-트리-O-아세틸우리딘은 부분적으로 경구용 우리딘의 용량 제한 부작용 때문에 경구용 우리딘 자체보다 더 효과적으로 혈장 우리딘을 증가시킨다.

본 발명은 화합물 5'-O-페닐아세틸우리딘을 제공한다. 본 발명은 질환을 치료하는데 효과적인 양의 본 발명의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 간성 뇌병증 및 간 질소 순환의 유전적 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 간성 뇌병증 및 간 질소 순환의 유전적 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 또는 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 그리고 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

화합물 5'-O-페닐아세틸우리딘(PAU)은 경구 투여 시 우리딘 자체보다 더 효과적으로 혈장 우리딘을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 그리고 FDA에서 암모니아 스캐빈저로 사용하도록 승인된, 페닐아세테이트의 불쾌한 냄새 때문에, 약물로서 페닐아세테이트보다 선호되는 전구체인 페닐부티레이트보다 더 효과적으로 페닐아세테이트를 혈류로 전달하는 것으로 밝혀졌다.

도 1: 마우스에서 5'-페닐아세틸우리딘의 경구 투여 후 혈장 우리딘
도 2: 마우스에서 5'-페닐아세틸우리딘의 경구 투여 후 혈장 우라실
도 3: 마우스에서 5'-페닐아세틸우리딘의 경구 투여 후 혈장 우리딘 + 우라실

본원에서 사용되는 전환 용어 "포함하는"은 개방형이다(open-ended). 이 용어를 사용하는 청구항은 해당 청구항에 인용된 요소 외에 다른 요소를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 인용된 요소들 또는 그 등가물이 존재하는 한, 청구항은 그 안에 구체적으로 인용되지 않은 다른 치료제 또는 치료용 바이러스 용량을 또한 포함하는 치료 요법으로 해석될 수 있다.

약어:

PAU 또는 5'-PAU: 5'-페닐아세틸우리딘으로도 알려진 5'-O-페닐아세틸우리딘

PA: 페닐아세테이트

PB: 페닐부티레이트

NaPB: 나트륨 페닐부티레이트

DMF: 디메틸포름아미드

TLC: 박막 크로마토그래피

DMSO: 디메틸 설폭사이드

HPMC: 하이드록시프로필메틸셀룰로오스

LPS: 리포폴리사카라이드

TNF: 조직 괴사 인자

우리딘과 페닐아세테이트의 동시 전달로부터 파생된 치료적 이점을 제공하는 것 외에도, 우리딘이 페닐아세테이트 또는 그 전구체 페닐부티레이트에 의해 유발된 대사 불균형을 약화시킬 수 있기 때문에 페닐아세테이트와 함께 조합하여 우리딘을 사용하여 달성되는 중요한 안전 요소가 있다.

본 발명의 방법, 사용하기 위한 화합물, 용도 및 약제학적 조성물에 따라, 포유동물 대상에서 페닐아세테이트 및 우리딘에 의해 부여된 이점에 대한 가능성을 특징으로 하는 임의의 통상적인 질환이 치료되거나 예방될 수 있다. 이러한 질환들은 페닐아세테이트 또는 그 전구체 페닐부티레이트의 여러 알려진 활성 및 작용 메커니즘 중 임의의 것을 기반으로 선택되며, 여기에서 치료 용량의 우리딘에 의해 부여되는 광범위한 조직-신경 보호 및 조직 보호 활성도 가리킨다. 한 실시형태에서, 간성 뇌병증은 5'-페닐아세틸우리딘으로 치료되며, 페닐아세테이트 모이어티는 이 질환과 관련된 과도한 순환 및 조직 암모니아를 소거하고, 우리딘은 또한 간성 뇌병증을 특징짓는 신경 염증 및 미토콘드리아 기능 장애에 대한 직접적인 신경 보호 활성을 제공한다. 급성 위기에서부터 최소 임상 증상에 이르기까지 모든 중증도 단계의 간성 뇌병증은 5'-페닐아세틸우리딘으로 치료된다. 중증 간성 뇌병증의 경우, 체표면적 제곱미터당 1g 내지 9g 범위의 페닐아세틸우리딘을 1일 1~3회 투여하며, 투여량은 특정 환자의 암모니아 과부하 정도에 따라 선택된다.

폐고혈압에서 우심실 부전 및 폐동맥 리모델링은, 많은 암에서 바르부르크 효과(Warburg effect)와 유사한, 과도한 호기성 해당작용과 함께, 심장 및 폐동맥에 영향을 미치는 병리학적 대사 리모델링을 포함한다. 페닐아세테이트는 피루브산카복실화효소(pyruvate carboxylase)를 억제하여, 병리학적 호기성 해당 과정을 부분적으로 완화한다. 또한, 우리딘은 압력 과부하 심근에서 근수축을 개선한다. 따라서 단일 제제로서 또는 우리딘/페닐아세테이트 비율을 조절하기 위해 우리딘 트리아세테이트와 함께 사용하면, 5'-페닐아세틸우리딘은 단독 제제보다 폐고혈압에서 우심실에 대한 더 완벽한 보호를 제공하고; 우심실 부전은 원발성 폐고혈압 환자의 주요 사망 원인이다. 폐고혈압 치료를 위해 체표면적 제곱미터당 1~5g 범위의 5'-페닐아세틸우리딘 용량을 하루에 1~3회 투여한다.

본 발명에 따르면 화합물은 임의의 포유동물 대상에게 투여될 수 있다. 일 실시형태에서 포유동물 대상은 인간 대상이다. 본 발명에 따르면, 임의의 통상적인 투여 경로를 이용할 수 있다. 바람직하게는 화합물은 경구 투여된다. 숙련된 의사는 특정 환자에 대한 용량을 최적화하기 위해 적정할 수 있다. 전형적으로 화합물은 체표면적 제곱미터당 1 내지 5g의 용량으로 인간 환자에게 경구 투여된다. 보통 1일 1~3회 투여한다.

PB는 일반적으로 5~25g/일의 용량으로 나트륨 염(Buphenyl®)으로 환자에게 투여된다. 나트륨은 12 중량% 나트륨/중량을 포함하므로 10g/일 NaPB 처리는 1.2g의 나트륨 섭취를 초래한다. 나트륨의 일일 권장 섭취량은 2.3g이며 과도한 나트륨 섭취는 고혈압, 심근 경색 및 뇌졸중 발병률 증가와 관련이 있다(Strazzullo, D'Elia et al. 2009; Frieden and Briss 2010). 본 발명의 하나의 목적은 과도한 나트륨 섭취를 부가하지 않는 형태의 PB의 생물학적 활성 유도체를 제공하는 것이다. 이것은 우리딘과의 에스테르 결합에 의해 달성된다.

PB로 인한 글루타민 고갈은 요소(urea) 순환 장애 또는 과도한 수준의 암모니아가 없는 포유류에서 추가적인 대사 손상을 나타낸다. 글루타민 고갈 및 암모니아의 결과적인 손실은 피리미딘 합성이 글루타민을 필요로 하기 때문에 피리미딘(우리딘 및 시티딘)의 고갈로 이어질 수 있다. 피리미딘 합성은 글루타민 또는 식이 단백질의 수준에 의해 변경될 수 있다(Monks, Chisena et al. 1985; Nelson, Qureshi et al. 1993; Zaharevitz, Grubb et al. 1993). 우리딘 에스테르-연결된 PB-관련 유도체의 사용은 우리딘을 제공하고 따라서 우리딘 고갈을 방지한다.

본 발명은 본 명세서에 기술된 본 발명을 예시하지만 제한하지 않는 하기 실시예를 참조하여 더 잘 이해될 것이다.

실시예

실시예 1: 5 '-O- 페닐아세틸우리딘의 제조

1. 2',3'-O- 시클로헥실리덴 우리딘의 제조

우리딘(50g, 205mmol)을 무수 DMF(250mL)에 용해시키고 촉매량의 파라-톨루네설폰산(1.8g)을 실온에서 아르곤 하에 교반하면서 첨가하였다. 20분 후, 1,1-디메톡시시클로헥산 31mL 또는 2.0 당량을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료되었는지 TLC(EtOAc, Rf = 0.2)로 확인하고 250mL의 메탄올을 첨가한 다음 두 번 증발시켰다. 미정제 반응 혼합물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 33g(수율 50%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.34 - 1.69 (m, 10H), 3.55 (broad s, 2H) 4.03 - 4.05 (m, 1H), 4.73 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 4.86 - 4.88 (m, 1H), 5.06 (s, OH), 5.61 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.82 (dd, 1H, J = 2.6, 7.0 Hz), 7.76 - 7.80 (m, 1H), 11.35 (s, NH)

2. 2',3'-O- 시클로헥실리덴 -5'-O- 페닐아세틸우리딘의 제조

아르곤 하에서, 2',3'-O-시클로헥실리덴우리딘(26.0g, 84.4mmol)을 무수 CH₂Cl₂ 250mL에 용해시키고, 피리딘 125mL를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 페닐아세틸 클로라이드(16 mL, 1.2 eq)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그리고 실온에서 4시간 더 교반하였다. 반응의 완료를 TLC(EtOAc, R_f = 0.6)로 확인하였다. 반응을 메탄올로 켄칭하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc(500mL)에 용해시키고 0.1N HCl, 0.05N HCl, 물, 포화 NaHCO₃로 세척하고 마지막으로 물로 세척하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 및 50% EtOAc/헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 30g(수율 85%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 - 1.69 (m, 10H), 3.69 (s, 2H), 4.19 - 4.24 (m, 3 H), 4.73 - 4.74 (m, 1H), 4.88 (dd, 1H, J = 2.2, 6.6 Hz), 5.61 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.77 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.24 - 7.32 (m, 5H), 7.60 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 11.42 (s, NH).

3. 5'-O- 페닐아세틸우리딘의 제조

2',3'-O-시클로헥실리덴-5'-O-페닐아세틸우리딘(32.80g, 77.1mmol)을 포름산과 물의 1:1 혼합물 300mL에 용해시켰다. 반응 혼합물을 65~70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 수치와 상이함, TLC(에틸 아세테이트)는 출발 물질의 소모를 확인하였다. 물과 포름산을 진공 하에서 증발시켜 제거하였다. 미정제 생성물을 물(250mL)에 용해시키고 2회 증발 건조시켰다. 실리카 겔 및 에틸 아세테이트를 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 15.1g(56%)을 얻었다. 용매인 에틸 아세테이트/헥산, 에틸 에테르/헥산, 메탄올/헥산, 에탄올/헥산, 에탄올/에틸 에테르, 아세톤/헥산, 에탄올/에틸 에테르, 메탄올/에틸 에테르로부터 생성물을 재결정화하려는 시도는 성공하지 못했다. LC-MS로 분석한 결과 λ₂₃₀에서 총 흡광도의 92%가 생성물에 해당하는 것으로 나타났다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.71 (ABq, 2H), 3.85 - 4.05 (m, 3H), 4.15 - 4.30 (m, 2H), 5.28 (d, OH, J = 5.1 Hz), 5.43 (d, OH, J = 6.5 Hz), 5.61 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.72 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.24 - 7.31 (m, 5H), 7.46 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 11.35 (s, NH). 녹는점 55 - 57℃

실시예 2: 5 '-O- 페닐아세틸우리딘(PAU)의 경구 투여 후 혈장 우리딘 및 우라실 약동학

화학물질(들): HPMC(하이드록시프로필메틸셀룰로오스; SIGMA-Aldrich: cat# H3785, CAS 9004-65-3), 5'-O-페닐아세틸우리딘(PAU, lot 432-132)

비히클: 수성 HPMC (0.75%)가 경구 투여를 위한 현탁 비히클로 사용되었다.

투약 제형: PAU를 0.75% HPMC에 첨가하고 균질화하여 덩어리를 제거했다. 현탁액을 원하는 부피 및 농도로 만들고 초음파 처리하여 작은 남은 덩어리를 미세한 입자로 분해했다. 현탁액은 사용할 때까지 4℃에서 보관했다. 현탁액은 제조 24시간 이내에 사용하였다.

투약: 마우스는 0.02 ml/체중g에서 위관영양되어 587 mg/Kg PAU(400 mg/kg 우리딘에 해당하는 몰)의 용량을 투여받았다.

동물: 암컷 CD-1 마우스

종	군(strains)	성별	수	출시 연령 및 중량 범위	판매사	식이(Diet) 및 하우징 (Housing)
마우스	CD-1	암컷	9	약 26-30 g	엔비고 (Envigo)	할란 테클라드(Harlan Teklad) 2016, 자유섭취(ad libitum), 케이지당 5 마리 사육

실험을 위한 일반적인 초기 레이아웃은 PAU로 6 마리의 마우스 그룹을 위관영양하고 그 후 여러 시점에서 혈액 샘플을 얻는 것을 포함했다(3마리의 마우스는 2개의 시점(15분 및 60분)에서 채혈하고 다른 3 마리의 마우스는 다른 2개의 시점(30분 및 120분)에서 채혈했다. 각 실험에는 혈액 우리딘에 대한 기준선을 설정하기 위해 3 마리의 마우스를 사용한 HPMC(비히클만) 시점이 포함되었다.

그룹 No	동물 수	투여 후 채혈 시간
PAU	6	15, 30, 60, & 120 분
HPMC	3	-

혈액 샘플을 혈장 분리 튜브에 수집하여 혈액 수집 직후 원심 분리하고 혈장 분취량을 후속 처리를 위해 동결했다. 혈장은 나중에 단백질이 제거되었고 우리딘과 우라실은 UV 흡광도 검출과 질량 분광법을 사용하여 액체 크로마토그래피로 정량화되었다.

우리딘의 혈류로의 전달은, 혈장 우리딘과, 우리딘과 우라실의 합[우리딘 + 우라실]을 모니터링하여 평가했는데, 이는 우라실이 우리딘의 효소적 분해에서 첫 번째 생성물이기 때문이다. 마우스는 투여된 우리딘을 인간보다 더 빠르고 광범위하게 우라실로 전환시키므로, 우리딘 + 우라실은 우리딘 단독 측정보다 인간에 대한 투여 및 약동학의 변환에 대해 더 나은 지표를 제공한다.

PAU 투여 후 혈장 우리딘, 우라실 및 [우리딘 + 우라실] 농도는 각각 도 1, 도 2 및 도 3에 도시된다.

PAU의 경구 투여 후 혈류로의 페닐아세테이트 전달도 평가되었다. 페닐부티르산나트륨은 간성 뇌병증이나 유전적 질소 순환 장애에서 암모니아 스캐빈져(scavenger) 또는 샤프롱(chaperone) 또는 히스톤 데아세틸라제 억제제(histone deacetylase inhibitor)로 임상 실습에 사용된다. 주로 간에서 베타 산화를 통해 페닐아세테이트로 대사되며, 페닐아세테이트는 페닐부티레이트의 치료 효과를 매개한다. PAU는 페닐부티르산나트륨 200 mg/kg과 등몰 용량으로 경구 투여되었다. 암컷 BALB/c 마우스(n= 3-5 그룹)에 시험 화합물 p.o.을 주었고 30분 후 후안와(retro-orbitally) 채혈하여 혈장을 얻었다. PAU 및 페닐부티르산나트륨 유도체의 비교 생체이용률을 요약한 표는 생체이용률 지수로서 이들 화합물 aw을 등몰량 경구 투여한 후 혈청에서 얻은 최대 농도(CMax)를 나타낸다. 등몰 용량 또는 우리딘은 PAU의 경구 투여에 의한 순환계로의 우리딘 전달의 효율을 위한 비교측정기(comparator)로 사용되었다.

표 3. 페닐부티르산나트륨 또는 PAU의 경구 투여 후 우리딘, PB 및 각 대사물의 혈장 농도

화합물	우리딘	우라실	PB	PA
NaPB	NA	NA	26	401
PAU	76	159	<1	1281
우리딘	10	24	NA	NA

혈장 농도 단위는 마이크로몰/리터(μM)이다.

NaPB = 페닐부티르산나트륨

PB = 페닐부티레이트

PA = 페닐아세테이트

PAU = 5'-O-페닐아세틸우리딘

경구 PAU는 등몰량의 경구 페닐부티르산나트륨보다 혈장 페닐아세테이트 농도를 높이는 데 실질적으로 더 효과적이었으며, 투여 후 30분에 순환 페닐아세테이트 농도가 >3배 더 높았다. 더욱이, PAU는 혈장 우리딘과 우라실을 상승시켰고 등몰 용량의 경구용 우리딘보다 양호했다.

실시예 3: 5 '-O- 페닐아세틸우리딘(PAU)의 항염증 효과

박테리아 세포벽 성분 리포폴리사카라이드(LPS)의 주입은 염증 모델로 사용되었다. 염증성 캐스케이드(cascade)는 확인되지 않은 경우 세포 및 장기 손상을 유발할 수 있다. 조직 괴사 인자 α(TNFα)는 염증 중에 강력하게 유도되며 이 반응을 약화시키면 류마티스 관절염, 건선, 혈관염 및 알츠하이머병을 비롯한 수많은 질병을 예방할 수 있다.

41주령의 암컷 BALB/c 마우스(n = 7-8/그룹)를 비히클(0.75% HPMC) 또는 PAU p.o.로 처리하였고 30분 후 LPS(2.5 mg/kg i.p.)를 투여하였다. LPS 1시간 후, 마우스를 희생시키고 혈장 TNFα 측정을 위해 혈액을 채취하였다.

표 4. LPS로 인한 혈장 TNFα 변화에 대한 PAU의 영향

처리	TNF α(pg/ml) ± SEM
비히클	15,981 ± 2,951
PAU (165 mg/kg)	10,068 ± 2,583
PAU (331 mg/kg)	7,034 ± 1,236 +

+ 비히클 대조군과 비교하여 p < .05를 나타낸다.

PAU는 LPS에 의해 유도된 혈장 TNFα의 상승에서 상당한 항염증 효과를 제공한다.

Claims

화합물 5'-O-페닐아세틸우리딘.
포유동물 대상에서 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 질환은 간성 뇌병증 및 간 질소 순환의 유전적 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 질환이고, 상기 대상에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하여 상기 질환을 치료하는 것을 포함하는, 방법.
제2항에 있어서, 상기 투여는 경구 투여인, 방법.
제3항에 있어서, 상기 포유동물 대상은 인간 대상인, 방법.
제4항에 있어서, 상기 투여는 경구 투여인, 방법.
제5항에 있어서, 상기 유효량은 체표면적 m² 당 1 g 내지 5 g이고, 하루에 1회, 2회, 또는 3회 투여되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 포유동물 대상에서의 질환의 치료 또는 예방용이고, 상기 질환은 간성 뇌병증 및 간 질소 순환의 유전적 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 화합물.
제7항에 있어서, 상기 화합물은 포유동물 대상에게 경구로 투여되는, 화합물.
제7항에 있어서, 상기 포유동물 대상은 인간 대상인, 화합물.
제9항에 있어서, 상기 화합물은 인간 대상에게 경구로 투여되는, 화합물.
제10항에 있어서, 상기 화합물은 체표면적 m² 당 1 g 내지 5 g의 용량으로 투여되고, 하루에 1회, 2회, 또는 3회 투여되는, 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 포유동물 대상에서의 질환의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 것이고, 상기 질환은 간성 뇌병증 및 간 질소 순환의 유전적 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 질환인, 화합물.
제12항에 있어서, 상기 약제는 포유동물 대상에게 경구 투여하기 위해 제형화되는, 화합물.
제12항에 있어서, 상기 포유동물 대상은 인간 대상인, 화합물.
제14항에 있어서, 상기 약제는 인간 대상에게 경구 투여하기 위해 제형화되는, 화합물.
제15항에 있어서, 상기 약제는 체표면적 m² 당 1 g 내지 5 g의 용량으로 투여되고, 하루에 1회, 2회, 또는 3회 투여되기 위해 제형화되는, 화합물.
포유동물 대상에서 질환을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양으로 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물로서, 상기 질환은 간성 뇌병증 및 간 질소 순환의 유전적 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 질환인, 약제학적 조성물.
제17항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 포유동물 대상에게 경구 투여하기 위해 제형화되는, 약제학적 조성물.
제17항에 있어서, 상기 포유동물 대상은 인간 대상인, 약제학적 조성물.
제19항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 인간 대상에게 경구 투여하기 위해 제형화되는, 제학적 조성물.
제20항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 체표면적 m² 당 1 g 내지 5 g의 용량으로 투여되고, 하루에 1회, 2회, 또는 3회 투여되기 위해 제형화되는, 약제학적 조성물.