EA034548B1 - 2-АЦЕТИЛ-6-(2-(2-(4-БРОМБЕНЗИЛИДЕН)ГИДРАЗИНИЛ)ТИАЗОЛ-4-ИЛ)-3,7,9-ТРИГИДРОКСИ-8,9b-ДИМЕТИЛДИБЕНЗО[b,d]ФУРАН-1(9bH)-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ИНГИБИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ В ОТНОШЕНИИ ФЕРМЕНТА ТИРОЗИЛ-ДНК-ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 1 ЧЕЛОВЕКА - Google Patents

2-АЦЕТИЛ-6-(2-(2-(4-БРОМБЕНЗИЛИДЕН)ГИДРАЗИНИЛ)ТИАЗОЛ-4-ИЛ)-3,7,9-ТРИГИДРОКСИ-8,9b-ДИМЕТИЛДИБЕНЗО[b,d]ФУРАН-1(9bH)-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ИНГИБИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ В ОТНОШЕНИИ ФЕРМЕНТА ТИРОЗИЛ-ДНК-ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 1 ЧЕЛОВЕКА Download PDF

Info

Publication number
EA034548B1
EA034548B1 EA201900083A EA201900083A EA034548B1 EA 034548 B1 EA034548 B1 EA 034548B1 EA 201900083 A EA201900083 A EA 201900083A EA 201900083 A EA201900083 A EA 201900083A EA 034548 B1 EA034548 B1 EA 034548B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dna
enzyme
tdp1
phosphodiesterase
compound
Prior art date
Application number
EA201900083A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201900083A1 (ru
Inventor
Ольга Анатольевна ЛУЗИНА
Александра Леонидовна ЗАХАРЕНКО
Дмитрий Николаевич СОКОЛОВ
Нариман Фаридович САЛАХУТДИНОВ
Ольга Ивановна ЛАВРИК
Вениамин Абрамович ХАЗАНОВ
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Инновационные Фармакологические Разработки" (Ооо "Ифар")
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Инновационные Фармакологические Разработки" (Ооо "Ифар") filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Инновационные Фармакологические Разработки" (Ооо "Ифар")
Publication of EA201900083A1 publication Critical patent/EA201900083A1/ru
Publication of EA034548B1 publication Critical patent/EA034548B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к молекулярной биологии, биохимии и биотехнологии, конкретно - к соединению, представляющему собой 2-ацетил-6-(2-(2-(4-бромбензилиден)гидразинил)тиазол-4-ил)-3,7,9-тригидрокси-8,9b-диметилдибензо[b,d]фуран-1(9bH)-он, гидразинотиазоловое производное усниновой кислоты формулы I, проявляющему способность ингибировать действие фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека. Техническим результатом является повышение ингибирующего действия на фермент тирозил-ДНК-фосфодиэстераза 1 человека (Tdp1) и расширение арсенала ингибиторов данного фермента.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к молекулярной биологии, биохимии и биотехнологии, конкретно - к соединению, представляющему собой производное усниновой кислоты формулы I, включая его пространственные изомеры:
I у которого выявлена биологическая активность, заключающаяся в способности ингибировать действие фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека (Tdp1).
Предшествующий уровень техники
В последние годы ведутся активные поиски ингибиторов фермента Tdp1, который рассматривается как перспективная фермент-мишень для создания лекарственных препаратов для лечения онкологических и нейродегенеративных заболеваний [1].
Tdp1 относится к классу фосфодиэстераз - ферментов, расщепляющих фосфодиэфирные связи [2]. Tdp1 играет важную роль в удалении повреждений ДНК, создаваемых топоизомеразой 1 (Top1), ее ингибитором камптотецином и антираковыми препаратами. Нормальный ферментативный цикл топоизомеразы 1 включает обратимую реакцию трансэтерификации. Остаток тирозина-723 активного центра фермента образует переходный ковалентный комплекс с 3'-фосфатом основания ДНК. При этом образуется одноцепочечный разрыв, который позволяет разрезанной цепи вращаться вокруг интактной, снимая локальное напряжение в спирали. Затем целостность ДНК восстанавливается за счет обратной реакции (лигирования). В нормальных условиях скорость реакции лигирования значительно выше, чем скорость расщепления, но в ряде случаев переходные комплексы оказываются стабильными. В частности, ингибиторы Top1, такие как камптотецин и его производные, применяющиеся в клинике, существенно замедляют скорость обратной реакции [3].
Невозможность восстановить структуру ДНК приводит к образованию одноцепочечных разрывов, которые могут превратиться в более токсичные двухцепочечные. Помимо ингибиторов, ряд повреждений ДНК вблизи от места присоединения Top1 также могут блокировать реакцию лигирования.
Tdp1 расщепляет 3'-диэфирную связь между остатком тирозина и 3'-концом ДНК, а также удаляет другие повреждения с 3'-конца ДНК [4, 5]. При этом на 3'-конце ДНК остается фосфат, на 5'-конце - гидроксильный остаток. Такая структура является субстратом для фермента полинуклеотидкиназа-3'фосфатаза (PNKP), которая восстанавливает традиционную для эксцизионной репарации оснований (ЭРО) конфигурацию 3'-ОН, 5'-фосфат [6]. В результате Tdp1 противостоит ингибиторам Top1, которые являются достаточно эффективными антираковыми препаратами (см. обзоры [7, 8]). Предполагается, что именно Tdp1 ответственна за лекарственную устойчивость некоторых видов рака [3, 9]. Эта гипотеза подтверждается рядом исследований: мыши, нокаутные по Tdp1, и человеческие клеточные линии, имеющие мутацию SCAN1, гиперчувствительны к камптотецину [10-13]. И, наоборот, в клетках с повышенным уровнем экспрессии Tdp1 камптотецин и этопозид вызывают меньше повреждений ДНК [14, 15]. Таким образом, сочетание препаратов, воздействующих на Top1 и Tdp1, может существенно повысить эффективность химиотерапии.
Известно также, что подавление активности Tdp1 делает опухолевые клетки гиперчувствтительными к противораковому препарату темозоломиду (метилирование пуринов) [16], метилметансульфонату (образование апуриновых/апиримидиновых сайтов), блеомицину (одноцепочечные/двухцепочечные разрывы с 3'-фосфогликолятами), перекиси водорода и ионизирующему излучению (разрывы и др. виды повреждений) [17]. Это предполагает участие Tdp1 в различных путях репарации ДНК.
Таким образом, терапевтическим эффектом ингибиторов Tdp1 может быть селективное увеличение активности противоопухолевых препаратов.
В литературе описано относительно немного ингибиторов Tdp1 [18-28]. Недостатком известных соединений являются не очень высокие ингибиторные характеристики в отношении Tdp1 (IC50 в диапазоне концентраций от 0,2 до 100 мкМ).
Наиболее близким к заявляемым соединениям - прототипом является фурамидин, представляющий собой гетероциклический диамидин [20] формулы II
Недостатком известного соединения являются низкие ингибиторные характеристики в отношении Tdp1 (IC50 для одноцепочечной ДНК составляет порядка 100 мкМ).
- 1 034548
Сущность изобретения
Задачей изобретения является создание более эффективного ингибитора Tdp1 на основе усниновой кислоты.
Усниновая кислота (III) является уникальным и доступным отечественным метаболитом лишайников:
усниновая кислота
Широко изучены антибактериальные, фунгицидные и антиоксидантные свойства усниновой кислоты, но известны также данные об активности усниновой кислоты и её производных в отношении фермента репарации ПАРП1 [28].
Поставленная задача решается предлагаемым соединением, представляющим собой гидразинотиазоловое производное усниновой кислоты формулы I с высокими ингибирующими характеристиками в отношении Tdp1 (IC50 0,26±0,011 мкМ).
Техническим результатом является повышение ингибирующего действия на фермент Tdp1 и расширение арсенала ингибиторов данного фермента.
Предлагаемое соединение может быть синтезировано в соответствии со схемами, приведенными на фиг. 1.
В качестве исходного соединения берут усниновую кислоту со структурной формулой III, полученную экстракцией из смеси лишайников по методике [29]. Для получения целевого соединения предварительно синтезируют бромзамещённое производное усниновой кислоты (соединение IV) и тиосемикарбазон V. Бромирование усниновой кислоты III бромом проводят в присутствии бромоводородной кислоты по методике, описанной в работе [30], и получают соединение IV. Тиосемикарбазон V получают при взаимодействии тиосемикарбазида (соединение VI) с парабромбензальдегидом VII по методике, описанной в работе [31], спектральные данные совпадают с литературными. Финальным этапом получают соединение I с целевой активностью реакцией соединения IV с тиосемикарбазоном V с последующей его очисткой колоночной хроматографией.
Более конкретно способ получения заявляемого соединения I заключается в следующем.
На первом этапе получают усниновую кислоту экстракцией воздушно-сухого сырья (смесь лишайников) хлороформом при кипячении с последующим выделением чистой усниновой кислоты в виде желтых кристаллов при перекристаллизации из смеси хлороформ - этиловый спирт (1:10). Полученную усниновую кислоту III бромируют добавлением заранее приготовленного комплекса брома с диоксаном (2 ммоль брома растворяют в 14 мл диоксана) в присутствии нескольких капель бромоводородной кислоты в течение 7 суток при комнатной температуре в темноте. После концентрирования реакционной смеси на ротационном испарителе и колоночной хроматографии выделяют бромзамещённое производное усниновой кислоты IV. Далее синтезируют тиосемикарбазон парабромбензальдегида V путем медленного прикапывания спиртового раствора парабромбензальдегида VII к водному раствору тиосемикарбазида (соединение VI). Выпавший осадок промывают водой, отфильтровывают и сушат на воздухе, в дальнейшей реакции он используется без очистки. Синтез соединения I проводят кипячением эквимолярного количества соединения IV и тиосемикарбазона парабромбензальдегида V в этиловом спирте в течение 1 ч, выделяют соединение I после очистки методом колоночной хроматографии с выходом 66%.
Структура и чистота полученного соединения I подтверждена данными ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии.
Соединение формулы I является гидразинотиазоловым производным усниновой кислоты.
Соединение формулы I после проведения углубленных фармакологических исследований может использоваться для дальнейшей разработки новых низкотоксичных высокоэффективных противораковых средств.
Ниже приводятся конкретные примеры реализации заявляемого технического решения.
Пример 1. Синтез соединения I.
Предварительно синтезируют бромзамещённое производное усниновой кислоты IV по методике [30]. Для этого к 1 ммоль усниновой кислоты III (344 мг) добавили комплекс бромдиоксана (2 ммоль брома (0,10 мл) растворили в 14 мл диоксана), несколько капель HBr и оставили на 7 суток при комнатной температуре. После концентрирования реакционной смеси на ротационном испарителе хроматографировали полученный остаток на силикагеле (60-200 мкм), элюент - CH2Cl2. Выход 283 мг (67%). Далее синтезируют тиосемикарбазон V по методике [32]. Для этого 2 ммоль (370 мг) парабромбензальдегида VII растворили в 5 мл этилового спирта и медленно при перемешивании при комнатной температуре прикапали к раствору 2 ммоль (182 мг) тиосемикарбазида VI в воде. Выпавший белый осадок отфильтровали, промыли дистиллированной водой, сушили на воздухе. Выход 392 мг (76%).
- 2 034548
Далее к 1 ммоль (258 мг) тиосемикарбазона парабромбензальдегида V, добавили 1 ммоль (423 мг) бромзамещённого производного усниновой кислоты IV и кипятили в 10 мл этилового спирта в течение
ч. Растворитель отогнали и реакционную смесь хроматографировали на SiO2, элюент - хлористый метилен.
В результате получили гидразинотиазоловое производное усниновой кислоты, представляющее собой 2-ацетил-6-(2-(2-(4-бромбензилиден)гидразинил)тиазол-4-ил)-3,7,9-тригидрокси-8,9Ъ-диметилдибензо[b,d]фуран-1(9bH)-он (I) в виде аморфного порошка жёлто-коричневого цвета с выходом 66% (437 мг).
Спектр 1Н ЯМР (CDCl3, δ, м.д., J, Гц): 1.63 (3H, c, H-15), 2.18 (3H, с, H-10), 2.65 (3H, с, H-12), 5.82 (1Н, с, H-4), 7.08 (1H, с, H-14), 7.29 (2Н, д, J=8.3, H-19, H-23), 7.30 (1H, с, H-17), 7.37 (1H, д, J=8.3, 2Н), 9.02 (1H, ш с, NH), 10.28 (1H, с, OH-9), 12.56 (1Н, с, OH-7), 18.80 (1Н, с, OH-3).
13С ЯМР (CDCl3, δ, м.д.): 8.40 (C-10), 27.80 (C-12), 32.09 (C-15), 59.19 (С-9Ъ), 97.19 (C-4), 97.63 (C6), 103.57 (С9а), 104.82 (C-14), 105.26 (C-2), 108.78 (C-8), 123.78 (C-21), 127.85 (2С, C-19, C-23), 131.70 (2С, C-20, C-22), 132.29 (C-18), 140.98 (C-17), 143.47 (C-13), 151.21 (C-9), 151.50 (C-7), 156.20 (C-За), 166.06 (C-16), 180.18 (С4а), 191.52 (C-3), 198.01 (C-1), 201.34 (C-11).
Найдено: m/z 583.0219 [М]+ C26H20N3O681Br1S1. Вычислено: М = 581.0251.
Пример 2. Исследование влияния предлагаемого соединения на активность Tdp1.
Рекомбинантная тирозил-ДНК-фосфодиэстераза 1 человека (КФ 3.1.4.) была экспрессирована в системе Escherichia coli (плазмида рЕТ 16B-Tdp1 предоставлена доктором Кальдекотт К.У., Университет Сассекса, Великобритания) и выделена, как описано [2, 32].
В качестве тест-системы для определения ингибирующих свойств исследуемых соединений использована реакция удаления тушителя флуоресценции Black Hole Quencher 1 (BHQ1) с 3'-конца олигонуклеотида, катализируемая Tdp1. На 5'-конце олигонуклеотида находится (5,6)-FAM - флуорофор, интенсивность флуоресценции которого возрастает при удалении тушителя. Для измерения флуоресценции использовался флуориметр POLARstar OPTIMA производства BMG LABTECH.
Реакционные смеси объемом 200 мкл содержали буфер (50 мМ Tris-HCl, pH 8,0; 50 мМ NaCl; 7 мМ меркаптоэтанол), 50 нМ олигонуклеотид и различные концентрации ингибитора. Реакция запускалась добавлением Tdp1 до конечной концентрации 1,3 нМ. Измерения проводились в линейном диапазоне зависимости скорости реакции от времени (до 8 мин) через каждые 55 с. Влияние предлагаемых соединений оценивали по величине IC50 (концентрация ингибитора, при которой активность фермента снижена наполовину). Обсчет значений IC50 проводили с помощью программы MARS Data Analisys 2.0 (BMG LABTECH).
Типичная кривая зависимости скорости реакции, катализируемой Tdp1, от концентрации ингибитора представлена на фиг. 2. Величина IC50 для предлагаемого соединения составляет 0,026±0,011 мкМ, что почти в 4000 раз ниже, чем у соединения-прототипа.
Пример 3.
Исследования острой токсичности предлагаемого соединения выполнены на аутбредных мышахсамцах стока CD-1 СПФ статуса. Исследуемое вещество в дозах 62,5, 125, 250, 500, 1000, 2000 и 5000 мг/кг (в каждой группе по 5 мышей) вводили в объеме 0,5 мл внутрижелудочно однократно в виде суспензии, носителем являлся водный 0,5% раствор карбоксиметилцеллюлозы. Во всех указанных группах животных, получавших вещество в дозах от 62,5 до 5000 мг/кг, гибели животных не зафиксировано. Таким образом, по результатам исследования можно говорить о том, что максимально переносимая доза составляет не менее 5000 мг/кг, a LD50 превышает 5000 мг/кг (per os, мыши, самцы).
Таким образом, предложено низкотоксичное соединение, представляющее собой производное усниновой кислоты формулы I, у которого выявлена биологическая активность, заключающаяся в способности ингибировать действие фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека (Tdp1).
Предлагаемое соединение оказывает специфическое ингибирующее действие на фермент тирозилДНК-фосфодиэстераза 1 человека (Tdp1) и, являясь эффективным ингибитором, расширяет арсенал ингибиторов данного фермента и может быть использовано для разработки лекарственных препаратов, применимых в клинической медицине.
- 3 034548
Источники информации
1. Cortes Ledesma F., et al., Nature, 2009, 461, 674-678.
2. Interthal H., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2001, 98,12009-12014.
3. Dexheimer TS, et al., Anticancer Agents Med Chem. 2008, 8, 381-389.
4. Ben Hassine S, et al., The EMBO Journal, 2009, 28, 632-640.
5. Povirk LF. ISRN Mol. Biol., 2012,1-16.
6. Vance JR, Wilson ТЕ. J. Biol. Chem., 2001, 276, 15073-15081.
7. Pommier Y. Nat. Rev. Cancer, 2006, 6, 789-802.
8. Pommier Y., et al. Chem Biol., 2010, 17,421-433.
9. Beretta GL, et al., Curr. Med. Chem. 2010, 17, 1500-1508.
10. El-Khamisy SF, et al., DNA Repair (Amst)., 2009, 8 760-766.
11. Das BB, et al., The EMBO Journal., 2009, 28, 3667-3680.
12. Katyal S„ et al., EMBO J., 2007,26,4720-4731.
13. Hirano R„ et al., EMBO J., 2007, 26, 4732-4743.
14. Barthelmes HU, et al., J Biol Chem. 2004,279, 55618-25565.
15. Nivens MC, et al., Cancer Chemother Pharmacol., 2004, 53,107-115.
16. Alagoz M., et al., Nucleic Acids Res., 2014,42, 3089-3103.
17. Murai J., et al., J Biol Chem. 2012,287, 12848-12857.
18. Dexheimer, T.S., et al., Anticancer Agents Med. Chem. 2008, 8,381-389
19. Cortes Ledesma, F., et al., Nature 2009, 461, 674-678.
20. Antony, S., et al., J. Med. Chem. 2012, 55,4457-4478.
21. Conda-Sheridan, M. ,et al., J. Med. Chem. 2013, 56, 182-200.
22. Sirivolu, V.R. ,et al., J. Med. Chem. 2012, 55, 8671-8684.
23. Huang, S.N., et al., Expert Opin Ther Pat. 2011,21, 1285-1292.
24. Davies, D.R., et al., J. Mol. Biol. 2003, 324, 917-932.
25. Marchand, C. ,et aL, Mol. Cancer Ther. 2009, 8,240-248
26. Zakharenko, A.L. ,et al., Rus. J. Bioorg. Chem. 2015,41, 657-662.
27. Zakharenko, A.L., et aL, Bioorg. Med. Chem. 2015, 23, 2044-2052
28. Zakharenko A., et al., Med. Chem., 2012, 8,883-893.
29. Салахутдинов Н.Ф., и др., Патент РФ № 2317076 Cl, on. 20.02.2008.
30. Лузина О.А. и др., Химия Природных Соединений, 2012, №3, 350-355.
31. Aslam, M.A.S., et al., European Journal of Medicinal Chemistry, 2011,46, 5473-5479.
32. Lebedeva N.A., et aL, FEBS Lett., 2011, 585, 683-686.

Claims (2)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
  2. 2-Ацетил-6-(2-(2-(4-бромбензилиден)гидразинил)тиазол-4-ил)-3,7,9-тригидрокси-8,9Ьдиметилдибензо[ЬД]фуран-1(9ЬИ)-он формулы I
    I проявляющий ингибирующее действие в отношении фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека (Tdp1).
EA201900083A 2016-08-08 2017-07-24 2-АЦЕТИЛ-6-(2-(2-(4-БРОМБЕНЗИЛИДЕН)ГИДРАЗИНИЛ)ТИАЗОЛ-4-ИЛ)-3,7,9-ТРИГИДРОКСИ-8,9b-ДИМЕТИЛДИБЕНЗО[b,d]ФУРАН-1(9bH)-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ИНГИБИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ В ОТНОШЕНИИ ФЕРМЕНТА ТИРОЗИЛ-ДНК-ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 1 ЧЕЛОВЕКА EA034548B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016132716A RU2627764C1 (ru) 2016-08-08 2016-08-08 2-Ацетил-6-(2-(2-(4-бромбензилиден)гидразинил) тиазол-4-ил)-3, 7, 9-тригидрокси-8, 9b-диметилдибензо[b, d]фуран-1(9bH)-он, проявляющий ингибирующее действие в отношении фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека
PCT/RU2017/000543 WO2018030916A1 (ru) 2016-08-08 2017-07-24 2-АЦЕТИЛ-6-(2-(2-(4-БРОМБЕНЗИЛИДЕН)ГИДРАЗИНИЛ) ТИАЗОЛ-4-ИЛ)-3,7,9-ТРИГИДРОКСИ-8,9b-ДИМЕТИЛДИБЕНЗО[b,d] ФУРАН-1(9bH)-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ИНГИБИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ В ОТНОШЕНИИ ФЕРМЕНТА ТИРОЗИЛ-ДНК-ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 1 ЧЕЛОВЕКА

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201900083A1 EA201900083A1 (ru) 2019-07-31
EA034548B1 true EA034548B1 (ru) 2020-02-19

Family

ID=59641684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201900083A EA034548B1 (ru) 2016-08-08 2017-07-24 2-АЦЕТИЛ-6-(2-(2-(4-БРОМБЕНЗИЛИДЕН)ГИДРАЗИНИЛ)ТИАЗОЛ-4-ИЛ)-3,7,9-ТРИГИДРОКСИ-8,9b-ДИМЕТИЛДИБЕНЗО[b,d]ФУРАН-1(9bH)-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ИНГИБИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ В ОТНОШЕНИИ ФЕРМЕНТА ТИРОЗИЛ-ДНК-ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 1 ЧЕЛОВЕКА

Country Status (6)

Country Link
US (1) US10399965B2 (ru)
EP (1) EP3498705B1 (ru)
CN (1) CN109831912B (ru)
EA (1) EA034548B1 (ru)
RU (1) RU2627764C1 (ru)
WO (1) WO2018030916A1 (ru)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2483722C1 (ru) * 2012-05-22 2013-06-10 Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" Аминотиазольные производные усниновой кислоты как новые противотуберкулезные агенты

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8716295B2 (en) * 2010-10-27 2014-05-06 Yves Pommier Fluoroquinolone derivatives or sulfonamide moiety-containing compounds as inhibitors of tyrosyl-dnaphosphodiesterase (TDP1)
RU2612256C1 (ru) * 2015-11-17 2017-03-03 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) Гидразинотиазоловые производные усниновой кислоты, проявляющие ингибирующее действие в отношении фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2483722C1 (ru) * 2012-05-22 2013-06-10 Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" Аминотиазольные производные усниновой кислоты как новые противотуберкулезные агенты

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ШТРО А.А. ИССЛЕДОВАНИЕ АКТИВНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ УСНИНОВОЙ КИСЛОТЫ В ОТНОШЕНИИ ВИРУСА ГРИППА. Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук. Санкт-Петербург, 2014, с. 73-74, табл. 10, соединения 878-879 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3498705B1 (en) 2021-01-06
WO2018030916A1 (ru) 2018-02-15
EP3498705A4 (en) 2020-01-22
US20190177315A1 (en) 2019-06-13
CN109831912B (zh) 2021-11-05
RU2627764C1 (ru) 2017-08-11
CN109831912A (zh) 2019-05-31
US10399965B2 (en) 2019-09-03
EP3498705A1 (en) 2019-06-19
EA201900083A1 (ru) 2019-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3781564B1 (en) Pyridazine derivatives for the treatment of cancer
JP4417622B2 (ja) Ｐａｒｐの阻害剤として用いるためのチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン
EP2604610B1 (en) Phthalazinone ketone derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical use thereof
Nagaraju et al. Synthesis and biological evaluation of pyrazole linked benzothiazole-β-naphthol derivatives as topoisomerase I inhibitors with DNA binding ability
Zhang et al. Synthesis and structure–activity relationships of N2-alkylated quaternary β-carbolines as novel antitumor agents
Hafez et al. Synthesis, biological and medicinal significance of S-glycosido-thieno [2, 3-d]-pyrimidines as new anti-inflammatory and analgesic agents
WO2018098204A1 (en) 6-membered uracil isosteres
EA016079B1 (ru) Амидзамещенные индазолы в качестве ингибиторов поли(adp-рибоза)полимеразы (parp)
US20170008920A1 (en) Mammalian metabolites of steroids
EA027533B1 (ru) Конденсированные тетра- или пентациклические дигидродиазепинокарбазолоны в качестве ингибиторов parps
KR20210021534A (ko) 라파마이신 유사체 및 이의 용도
Chia et al. Synthesis and anti-inflammatory structure–activity relationships of thiazine–quinoline–quinones: Inhibitors of the neutrophil respiratory burst in a model of acute gouty arthritis
Cury et al. Synthesis and evaluation of 2-carboxy indole derivatives as potent and selective anti-leukemic agents
Zakharenko et al. Usnic acid derivatives are effective inhibitors of tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1
RU2612256C1 (ru) Гидразинотиазоловые производные усниновой кислоты, проявляющие ингибирующее действие в отношении фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека
RU2627764C1 (ru) 2-Ацетил-6-(2-(2-(4-бромбензилиден)гидразинил) тиазол-4-ил)-3, 7, 9-тригидрокси-8, 9b-диметилдибензо[b, d]фуран-1(9bH)-он, проявляющий ингибирующее действие в отношении фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека
CN103906751A (zh) 作为晚期SV40因子（LSF）抑制剂用于治疗癌症的[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-6(5H)-硫酮和[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g][1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉衍生物
RU2612875C1 (ru) Средство для ингибирования фермента тирозил-днк-фосфодиэстеразы 1 человека
Sancha et al. Lycorine and homolycorine derivatives for chemo-sensitizing resistant human ovarian adenocarcinoma cells
EP3049386B9 (en) Compounds useful in the treatment of neoplastic diseases
RU2724878C1 (ru) Средство для ингибирования фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека на основе фенилкумаринов, сенсибилизирующее опухоли к действию противоопухолевых агентов
CN115160281B (zh) 一种异香豆素类化合物及其制备方法与作为抗疟药物的应用
RU2605329C1 (ru) Средство для ингибирования фермента тирозил-днк-фосфодиэстеразы 1 человека
Santos et al. Synthesis and evaluation of 2-carboxy indole derivatives as potent and selective anti-leukemic agents
CN117321056A (zh) 一种芳香环类化合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM RU