RU2605329C1 - Средство для ингибирования фермента тирозил-днк-фосфодиэстеразы 1 человека - Google Patents

Средство для ингибирования фермента тирозил-днк-фосфодиэстеразы 1 человека Download PDF

Info

Publication number
RU2605329C1
RU2605329C1 RU2015144391/15A RU2015144391A RU2605329C1 RU 2605329 C1 RU2605329 C1 RU 2605329C1 RU 2015144391/15 A RU2015144391/15 A RU 2015144391/15A RU 2015144391 A RU2015144391 A RU 2015144391A RU 2605329 C1 RU2605329 C1 RU 2605329C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
enzyme
dna
tdp1
phosphodiesterase
mixture
Prior art date
Application number
RU2015144391/15A
Other languages
English (en)
Inventor
Александра Леонидовна Захаренко
Наталья Александровна Лебедева
Ольга Анатольевна Лузина
Нариман Фаридович Салахутдинов
Ольга Ивановна Лаврик
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) filed Critical Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН)
Priority to RU2015144391/15A priority Critical patent/RU2605329C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2605329C1 publication Critical patent/RU2605329C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к молекулярной биологии, биохимии, биотехнологии и химико-фармацевтической промышленности, и представляет собой средство, являющееся одним из енаминовых производных усниновой кислоты общей формулы I;
Figure 00000006
где R - ароматический заместитель, который содержит галогеновые или гидрокси- и трет-бутильные заместители, присоединенный к атому азота непосредственно или через этильный или пропильный линкер, проявляющее ингибирующее действие в отношении фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека. Изобретение обеспечивает повышение ингибирующего действия на фермент тирозил-ДНК-фосфодиэстераза 1 человека (Tdp1) и расширение арсенала ингибиторов данного фермента. 1 ил., 1 табл., 13 пр

Description

Изобретение относится к молекулярной биологии, биохимии и биотехнологии, конкретно к соединениям, представляющим собой енаминовые производные усниновой кислоты, общей формулы I:
Figure 00000001
где R - ароматический заместитель, присоединенный к атому азота непосредственно или через этильный или пропильный линкер, содержащий галогеновые или гидрокси- и трет-бутильные заместители, у которых выявлена биологическая активность, заключающаяся в способности ингибировать действие фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека (Tdp1).
В последние годы ведутся активные поиски ингибиторов фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 (Tdp1), который рассматривается как перспективная фермент-мишень для создания лекарственных препаратов для лечения онкологических и нейродегенеративных заболеваний [1].
Tdp1 относится к классу фосфодиэстераз - ферментов, расщепляющих фосфодиэфирные связи [2]. Природный мутант этого фермента SCAN1 вызывает тяжелое нейродегенеративное заболевание - синдром спиноцеребеллярной атаксии и нейропатии [3].
Tdp1 играет важную роль в удалении повреждений ДНК, создаваемых топоизомеразой 1 (Top1), ее ингибитором камптотецином и антираковыми препаратами. Нормальный ферментативный цикл топоизомеразы 1 включает обратимую реакцию трансэтерификации. Остаток тирозина-723 активного центра фермента образует переходный ковалентный комплекс с 3′-фосфатом основания ДНК. При этом образуется одноцепочечный разрыв, который позволяет «разрезанной» цепи вращаться вокруг интактной, снимая локальное напряжение в спирали. Затем целостность ДНК восстанавливается за счет обратной реакции [4]. В нормальных условиях скорость реакции лигирования значительно выше, чем скорость расщепления, но в ряде случаев переходные комплексы оказываются стабильными. В частности, ингибиторы Top1, такие как камптотецин и его производные, применяющиеся в клинике, существенно замедляют скорость обратной реакции [4]. Невозможность восстановить структуру ДНК приводит к образованию одноцепочечных разрывов, которые могут превратиться в более токсичные двухцепочечные. Помимо ингибиторов, ряд повреждений ДНК вблизи от места присоединения Top1 также могут блокировать реакцию лигирования.
Tdp1 расщепляет 3′-диэфирную связь между остатком тирозина и 3′-концом ДНК, а также удаляет другие повреждения с 3′-конца ДНК [5, 6]. При этом на 3′-конце ДНК остается фосфат, на 5′-конце - гидроксильный остаток. Такая структура является субстратом для фермента полинуклеотидкиназа-3′-фосфатаза (PNKP), которая восстанавливает традиционную для эксцизионной репарации (ЭРО) конфигурацию 3′-ОН, 5′-фосфат [7]. В результате, Tdp1 противостоит ингибиторам Top1, которые являются достаточно эффективными антираковыми препаратами (см. обзоры [8, 9]). Предполагается, что именно Tdp1 ответственна за лекарственную устойчивость некоторых видов рака [4, 10]. Эта гипотеза подтверждается рядом исследований: мыши, нокаутные по Tdp1, и человеческие клеточные линии, имеющие мутацию SCAN1, гиперчувствительны к камптотецину [11-14]. И, наоборот, в клетках с повышенным уровнем экспрессии Tdp1 камптотецин и этопозид вызывают меньше повреждений ДНК [15, 16]. Таким образом, сочетание препаратов, воздействующих на Top1 и Tdp1, может существенно повысить эффективность химиотерапии.
В литературе описано немного ингибиторов Tdp1, и они обладают мягким ингибирующим действием (в диапазоне 100-10 мкМ) [4, 17, 18].
Известно также, что подавление активности Tdp1 делает опухолевые клетки гиперчувствтительными к противораковому препарату темозоломиду (метилирование пуринов) [19], метилметансульфонату (образование апуриновых/апиримидиновых сайтов), блеомицину (одноцепочечные/двухцепочечные разрывы с 3′-фосфогликолятами), перекиси водорода и ионизирующему излучению (разрывы и др. виды повреждений) [20]. Это предполагает участие Tdp1 в различных путях репарации ДНК.
Таким образом, ингибиторы Tdp1 могут увеличить цитотоксичность камптотецинов. Терапевтическим эффектом таких веществ может быть селективное увеличение активности ингибиторов Top1 в опухолях с нарушениями в процессах репарации ДНК и контроля клеточного цикла.
Наиболее ближайшим к заявляемому средству - прототипом, является фурамидин, представляющий собой гетероциклический диамидин [17] общей формулы II:
Figure 00000002
Недостатком известного средства являются низкие ингибиторные характеристики (IC50 для одноцепочечной ДНК составляет порядка 100 мкМ).
Задачей изобретения является создание более эффективного и специфичного ингибитора Tdp1 на основе природных полифенольных соединений.
Поставленная задача решается предлагаемым средством, представляющим собой одно из енаминовых производных усниновой кислоты, общей формулы (I) с повышенными ингибирующими характеристиками в отношении Tdp1 (IC50 для одноцепочечной ДНК 0.16÷1.9 мкМ).
Технический результат: повышение ингибирующего действия на фермент Tdp1 и расширение арсенала ингибиторов данного фермента.
Предлагаемые соединения могут быть синтезированы в соответствии со схемой, приведенной на фиг. 1.
Енаминовые производные усниновой кислоты (таблица, соединения Ia-Ih) получают путем взаимодействия (+)- или (-)-усниновых кислот с соответствующими анилинами или аминами по методике [21]. Структура и чистота полученных соединений подтверждена данными ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии и ВЭЖХ.
В качестве исходных веществ для синтеза были взяты (+)- и (-)-усниновые кислоты III (2,6-диацетил-3,7,9-тригидрокси-8,9b-диметил-9bH-дибензофуран-1-она), выделенные по методике [22]. (+)-Усниновую кислоту (+)-III {[α]20 D +478 (с 0.1; CHCl3)} выделяли из смеси лишайников рода Usnea, (-)-усниновую кислоту (-)-III {[α]20 D -458 (с 0.1; CHCl3)} выделяли из лишайника Cladonia Stellaris.
Усниновая кислота (III) является уникальным и доступным отечественным растительным метаболитом.
Figure 00000003
Из лишайников различных видов в достаточных количествах выделяют оптически активную усниновую кислоту с противоположными по знаку углами вращения и высокой оптической чистотой. Оба энантиомера обладают целым спектром биоактивных свойств. Наиболее широко изучены антибактериальные, инсектицидные и фунгицидные свойства усниновой кислоты, но известны также данные об активности усниновых кислот и их производных в отношении репарационного фермента ПАРП1 [23]. Соединения (+)-Ia, (+)-Id, (+)-Ie, (+)-Ig и (+)-1h были описаны в этой работе, они обладают ингибирующей активностью по отношению к ПАРП1 в миллимолярных концентрациях. Соединения (+)-Ib, (+)-Ic, (+)-Id, (+)-Ie, (+)-If были описаны в работе [24], они обладают незначительной противовирусной активностью в отношении вируса гриппа A(H1N1)2009.
Соединения общей формулы I, после проведения углубленных фармакологических исследований, могут использоваться для дальнейшей разработки новых низкотоксичных высокоэффективных противораковых средств.
Ниже приводятся конкретные примеры реализации заявляемого технического решения.
Пример 1. Синтез (2S,4Е)-10-ацетил-4-[1-(фениламино)этилиден]-11,13-дигидрокси-2,12-диметил-8-оксатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),6,10,12-тетраен-3,5-дион ((-)-Ia)
К 1 ммоль (-)-усниновой кислоты (III) добавляют 1.1 ммоль анилина и растворяют смесь в 12 мл этилового спирта. Смесь кипятят на водяной бане 3 часа, охлаждают, добавляют 10 мл дистиллированной воды. Выпавший осадок хроматографируют на колонке с силикагелем (фракции 60-200 мкм фирмы Merck). Элюент хлороформ с градиентом метанола от 0 до 5%. В результате получают соединение (-)-Ia с выходом 92%. Все физико-химические характеристики совпадают с литературными [23].
Пример 2. Синтез (2R,4Е)-10-ацетил-4-[1-(фениламино)этилиден]-11,13-дигидрокси-2,12-диметил-8-оксатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),6,10,12-тетраен-3,5-дион (соединение (+)-Ia)
К 1 ммоль (+)-усниновой кислоты (III) добавляют 1.1 ммоль анилина и растворяют смесь в 12 мл этилового спирта. Смесь кипятят на водяной бане 3 часа, охлаждают, добавляют 10 мл дистиллированной воды. Выпавший осадок хроматографируют на колонке с силикагелем (фракции 60-200 мкм фирмы Merck). Элюент хлороформ с градиентом метанола от 0 до 5%. В результате получают соединение (+)-Ia с выходом 92%. Все физико-химические характеристики совпадают с литературными [23].
Пример 3. Синтез (2S,4Е)-10-ацетил-4-{1-[(4-фторфенил)амино]этилиден}-11,13-дигидрокси-2,12-диметил-8-оксатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),6,10,12-тетраен-3,5-дион ((-)-Ib)
К 1 ммоль (-)-усниновой кислоты (III) добавляют 1.1 ммоль пара-фторанилина и растворяют смесь в 12 мл этилового спирта. Смесь кипятят на водяной бане 3 часа, охлаждают, добавляют 10 мл дистиллированной воды. Выпавший осадок хроматографируют на колонке с силикагелем (фракции 60-200 мкм фирмы Merck). Элюент хлороформ с градиентом метанола от 0 до 5%.
В результате получают соединение (-)-Ib с выходом 70%. Все физико-химические характеристики совпадают с литературными [24].
Пример 4. Синтез (2R,4Е)-10-ацетил-4-{1-[(4-фторфенил)амино]этилиден}-11,13-дигидрокси-2,12-диметил-8-оксатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),6,10,12-тетраен-3,5-дион ((+)-Ib).
К 1 ммоль (+)-усниновой кислоты (III) добавляют 1.1 ммоль пара-фторанилина и растворяют смесь в 12 мл этилового спирта. Смесь кипятят на водяной бане 3 часа, охлаждают, добавляют 10 мл дистиллированной воды. Выпавший осадок хроматографируют на колонке с силикагелем (фракции 60-200 мкм фирмы Merck). Элюент хлороформ с градиентом метанола от 0 до 5%.
В результате получают соединение (+)-Ib с выходом 70%. Все физико-химические характеристики совпадают с литературными [24].
Пример 5. Синтез (2S,4Е)-10-ацетил-4-{1-[(3-фторфенил)амино]этилиден}-11,13-дигидрокси-2,12-диметил-8-оксатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),6,10,12-тетраен-3,5-дион ((-)-Ic).
К 1 ммоль (-)-усниновой кислоты (III) добавляют 1.1 ммоль мета-фторанилина и растворяют смесь в 12 мл этилового спирта. Смесь кипятят на водяной бане 3 часа, охлаждают, добавляют 10 мл дистиллированной воды. Выпавший осадок хроматографируют на колонке с силикагелем (фракции 60-200 мкм фирмы Merck). Элюент хлороформ с градиентом метанола от 0 до 5%.
В результате получают соединение (-)-Ic с выходом 75%. Все физико-химические характеристики совпадают с литературными [24].
Пример 6. Синтез (2S,4Е)-10-ацетил-4-{1-[(4-хлорфенил)амино]этилиден}-11,13-дигидрокси-2,12-диметил-8-оксатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),6,10,12-тетраен-3,5-дион ((-)-Id).
К 1 ммоль (-)-усниновой кислоты (III) добавляют 1.1 ммоль пара-хлоранилина и растворяют смесь в 12 мл этилового спирта. Смесь кипятят на водяной бане 3 часа, охлаждают, добавляют 10 мл дистиллированной воды. Выпавший осадок хроматографируют на колонке с силикагелем (фракции 60-200 мкм фирмы Merck). Элюент хлороформ с градиентом метанола от 0 до 5%.
В результате получают соединение (-)-Id с выходом 87%. Все физико-химические характеристики совпадают с литературными [21].
Пример 7. Синтез (2R,4Е)-10-ацетил-4-{1-[(4-хлорфенил)амино]этилиден}-11,13-дигидрокси-2,12-диметил-8-оксатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),6,10,12-тетраен-3,5-дион ((+)-Id).
К 1 ммоль (+)-усниновой кислоты (III) добавляют 1.1 ммоль пара-хлоранилина и растворяют смесь в 12 мл этилового спирта. Смесь кипятят на водяной бане 3 часа, охлаждают, добавляют 10 мл дистиллированной воды. Выпавший осадок хроматографируют на колонке с силикагелем (фракции 60-200 мкм фирмы Merck). Элюент хлороформ с градиентом метанола от 0 до 5%.
В результате получают соединение (+)-Id с выходом 87%. Все физико-химические характеристики совпадают с литературными [21].
Пример 8. Синтез (2S,4Е)-10-ацетил-4-{1-[(4-бромфенил)амино]этилиден}-11,13-дигидрокси-2,12-диметил-8-оксатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),6,10,12-тетраен-3,5-дион ((-)-Ie).
К 1 ммоль (-)-усниновой кислоты (III) добавляют 1.1 ммоль пара-броманилина и растворяют смесь в 12 мл этилового спирта. Смесь кипятят на водяной бане 3 часа, охлаждают, добавляют 10 мл дистиллированной воды. Выпавший осадок хроматографируют на колонке с силикагелем (фракции 60-200 мкм фирмы Merck). Элюент хлороформ с градиентом метанола от 0 до 5%.
В результате получают соединение (-)-Ie с выходом 87%. Все физико-химические характеристики совпадают с литературными [21].
Пример 9. Синтез (2R,4Е)-10-ацетил-4-{1-[(4-бромфенил)амино]этилиден}-11,13-дигидрокси-2,12-диметил-8-оксатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),6,10,12-тетраен-3,5-дион ((+)-Ie).
К 1 ммоль (+)-усниновой кислоты (III) добавляют 1.1 ммоль пара-броманилина и растворяют смесь в 12 мл этилового спирта. Смесь кипятят на водяной бане 3 часа, охлаждают, добавляют 10 мл дистиллированной воды. Выпавший осадок хроматографируют на колонке с силикагелем (фракции 60-200 мкм фирмы Merck). Элюент хлороформ с градиентом метанола от 0 до 5%.
В результате получают соединение (+)-Ie с выходом 87%. Все физико-химические характеристики совпадают с литературными [21].
Пример 10. Синтез (2R,4Е)-10-ацетил-4-{1-[(3-бромфенил)амино]этилиден}-11,13-дигидрокси-2,12-диметил-8-оксатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),6,10,12-тетраен-3,5-дион ((+)-If).
К 1 ммоль (+)-усниновой кислоты (III) добавляют 1.1 ммоль мета-броманилина и растворяют смесь в 12 мл этилового спирта. Смесь кипятят на водяной бане 3 часа, охлаждают, добавляют 10 мл дистиллированной воды. Выпавший осадок хроматографируют на колонке с силикагелем (фракции 60-200 мкм фирмы Merck). Элюент хлороформ с градиентом метанола от 0 до 5%.
В результате получают соединение (+)-If с выходом 87%. Все физико-химические характеристики совпадают с литературными [24].
Пример 11. Синтез (E)-6-ацетил-2-(1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилэтиламино)этилиден)-7,9-дигидрокси-8,9b-диметилдибензо[b,d]фуран-1,3(2Н,9bH)-дион (соединение (+)-Ig).
К 1 ммоль (+)-усниновой кислоты (III) добавляют 1.1 ммоль 4-(3-аминоэтил)-2,6-ди-трет-бутилфенола и растворяют смесь в 12 мл этилового спирта. Смесь кипятят на водяной бане 3 часа, охлаждают, добавляют 10 мл дистиллированной воды. Выпавший осадок хроматографируют на колонке с силикагелем (фракции 60-200 мкм фирмы Merck). Элюент хлороформ с градиентом метанола от 0 до 5%.
В результате получают соединение (+)-Ig с выходом 93%. Все физико-химические характеристики совпадают с литературными [21].
Пример 12. Синтез (E)-6-ацетил-2-(1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил-пропиламино)этилиден)-7,9-дигидрокси-8,9b-диметилдибензо[b,d]фуран-1,3(2Н,9bH)-дион (соединение (+)-Ih).
К 1 ммоль (+)-усниновой кислоты (III) добавляют 1.1 4-(3-аминопропил)-2,6-ди-трет-бутилфенола и растворяют смесь в 12 мл этилового спирта. Смесь кипятят на водяной бане 3 часа, охлаждают, добавляют 10 мл дистиллированной воды. Выпавший осадок хроматографируют на колонке с силикагелем (фракции 60-200 мкм фирмы Merck). Элюент хлороформ с градиентом метанола от 0 до 5%.
В результате получают соединение (+)-Ih с выходом 91%. Все физико-химические характеристики совпадают с литературными [21].
Пример 13. Исследование влияния предлагаемых соединений на активность Tdp1.
Рекомбинантная тирозил-ДНК-фосфодиэстераза 1 человека (КФ 3.1.4.) была экспрессирована в системе Escherichia coli (плазмида рЕТ 16B-Tdp1 предоставлена доктором Кальдекотт К.У., Университет Сассекса, Великобритания) и выделена, как описано [2, 25].
В качестве тест-системы для определения ингибирующих свойств исследуемых соединений использована реакция удаления тушителя флуоресценции Black Hole Quencher 1 (BHQ1) с 3′-конца олигонуклеотида, катализируемая Tdp1. На 5′-конце олигонуклеотида находится (5,6)-FAM - флуорофор, интенсивность флуоресценции которого возрастает при удалении тушителя. Для измерения флуоресценции использовался флуориметр POLARstar OPTIMA производства BMG LABTECH.
Реакционные смеси объемом 200 мкл содержали буфер (50 мМ Tris-HCl, рН 8,0; 50 мМ NaCl; 7 мМ меркаптоэтанол), 50 нМ олигонуклеотид и различные концентрации ингибиторов. Реакция запускалась добавлением Tdp1 до конечной концентрации 1,3 нМ. Измерения проводились в линейном диапазоне зависимости от скорости реакции от времени (до 8 минут) через каждые 55 секунд. Влияние предлагаемых соединений оценивали по величине IC50 (концентрация ингибитора, при которой активность фермента снижена наполовину). Обсчет значений IC50 проводили с помощью программы MARS Data Analisys 2.0 (BMG LABTECH).
Влияние исследуемых соединений на активность Tdp1 представлено в таблице. Из таблицы видно, что величины IC50 для предлагаемых соединений составляют 0,16 - 1,9, что в 600-50 раз ниже, чем у соединения-прототипа.
Таким образом, предложено средство, представляющее собой одно из известных енаминовых производных усниновой кислоты общей формулы (I), где R - ароматический заместитель, присоединенный к атому азота непосредственно (соединения 1a - 1f) или через этильный (1g) или пропильный (1h) линкер, содержащий галогеновые (соединения 1b - 1f) или гидрокси- и трет-бутильные заместители (соединения 1g и 1h), у которых выявлена биологическая активность, заключающаяся в способности ингибировать действие фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека (Tdp1).
Предлагаемые соединения оказывают специфическое ингибирующее действие на фермент тирозил-ДНК-фосфодиэстераза 1 человека (Tdp1) и, являясь эффективными соединениями, расширяют арсенал ингибиторов данного фермента и могут быть использованы для разработки лекарственных препаратов, применимых в клинической медицине.
Источники информации
1. Cortes Ledesma F, et al., Nature, 2009, 461, 674-678.
2. Interthal H, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2001, 98, 12009-12014.
3. Rass U, et al., Cell., 2007, 130, 991-1004.
4. Dexheimer TS, et al., Anticancer Agents Med Chem. 2008, 8, 381-389.
5. Ben Hassine S, et al., The EMBO Journal, 2009, 28, 632-640.
6. Povirk LF. ISRN Mol. Biol., 2012, 1-16.
7. Vance JR, Wilson TE. J. Biol. Chem., 2001, 276, 15073-15081.
8. Pommier Y. Nat. Rev. Cancer, 2006, 6, 789-802.
9. Pommier Y, et al. Chem Biol., 2010, 17, 421-433.
10. Beretta GL, et al., Curr. Med. Chem. 2010, 17, 1500-1508.
11. El-Khamisy SF, et al., DNA Repair (Amst)., 2009, 8 760-766.
12. Das BB, et al., The EMBO Journal., 2009, 28, 3667-3680.
13. Katyal S, et al., EMBO J., 2007, 26, 4720-4731.
14. Hirano R, et al., EMBO J., 2007, 26, 4732-4743.
15. Barthelmes HU, et al., J Biol Chem. 2004, 279, 55618-25565.
16. Nivens MC, et al., Cancer Chemother Pharmacol., 2004, 53, 107-115.
17. Antony, S et al., Nucleic Acids Res. 2007, 35, 4474-4484.
18. Nguyen TX, et al., J. Med. Chem., 2012, 55, 4457-4478.
19. Alagoz M, et al., Nucleic Acids Res., 2013, [Epub ahead of print].
20. Murai J, et al, J Biol Chem. 2012, 287, 12848-12857.
21. А.А. Тазетдинова и др. Химия природных соединений, №.6, с. 672, 2009
22. Патент RU 2317076 С1, оп. 20.02.2008,. Бюл. №5
23. Zakharenko A, et al., Med. Chem. 2012, 8, 883-893.
24. Sokolov DN, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 7060.
25. Lebedeva NA, et al., FEBS Lett., 2011, 585, 683-686.
Figure 00000004
Figure 00000005

Claims (1)

  1. Средство, представляющее собой одно из енаминовых производных усниновой кислоты общей формулы I:
    Figure 00000006

    где R - ароматический заместитель, который содержит галогеновые или гидрокси- и трет-бутильные заместители, присоединенный к атому азота непосредственно или через этильный или пропильный линкер, проявляющее ингибирующее действие в отношении фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека.
RU2015144391/15A 2015-10-15 2015-10-15 Средство для ингибирования фермента тирозил-днк-фосфодиэстеразы 1 человека RU2605329C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015144391/15A RU2605329C1 (ru) 2015-10-15 2015-10-15 Средство для ингибирования фермента тирозил-днк-фосфодиэстеразы 1 человека

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015144391/15A RU2605329C1 (ru) 2015-10-15 2015-10-15 Средство для ингибирования фермента тирозил-днк-фосфодиэстеразы 1 человека

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2605329C1 true RU2605329C1 (ru) 2016-12-20

Family

ID=58697321

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015144391/15A RU2605329C1 (ru) 2015-10-15 2015-10-15 Средство для ингибирования фермента тирозил-днк-фосфодиэстеразы 1 человека

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2605329C1 (ru)

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Antony S., et *
Kutuzov M.M.,Zakharenko A. L., Sukhanova M. V., Khodyvera S. N., Khomenko T.M., Volcho K.P., Salakhutdinov N.F., Lavrik O. I. Polysulfide compounds as inhibitors of the key base excision repair enzymes. - Biopolymers and Cell. - 2012. - 28 (3). - P. 239-241. *
А.А. Тазетдинова и др. Химия природных соединений. - 2009. - N 6. - С. 672. *
А.А. Тазетдинова и др. Химия природных соединений. - 2009. - N 6. - С. 672. Kutuzov M.M.,Zakharenko A. L., Sukhanova M. V., Khodyvera S. N., Khomenko T.M., Volcho K.P., Salakhutdinov N.F., Lavrik O. I. Polysulfide compounds as inhibitors of the key base excision repair enzymes. - Biopolymers and Cell. - 2012. - 28 (3). - P. 239-241. Antony S., et al., Nucleic Acids Res. - 2007. - V.35. - P. 4474-4484. Штро А.А., Исследование активности производных усниновой кислоты в отношении вируса гриппа: Дисс. на соиск. уч. степ. канд. биолог. наук.- Санкт-Петербург: ФБГУ НИИГ, 2014. - С. 133. Bazin M.A. Synthesis and cytotoxyc activities of usnic acid derivatives. - Bioorg. Med. Chem. - 2008. - N 16, V. 14. - P. 6860-6866. Michela Bruno, Beatrice Trucchi, Brunu Burlando, et al. (+)-Usnic acid enamines with remarkable cicatrizing properties. - Bioorg. Med. Chem. - 2013. - N21. - P. 1834-1843. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10889563B2 (en) Deoxyuridine triphosphatase inhibitors
Muftuoglu et al. Formation and repair of oxidative damage in the mitochondrial DNA
Tahara et al. Potent and selective inhibitors of 8-oxoguanine DNA glycosylase
US11479531B2 (en) Deoxyuridine triphosphatase inhibitors
Maji et al. Design and synthesis of new benzimidazole–carbazole conjugates for the stabilization of human telomeric DNA, telomerase inhibition, and their selective action on cancer cells
Zagotto et al. Tuning G-quadruplex vs double-stranded DNA recognition in regioisomeric lysyl-peptidyl-anthraquinone conjugates
Nagaraju et al. Synthesis and biological evaluation of pyrazole linked benzothiazole-β-naphthol derivatives as topoisomerase I inhibitors with DNA binding ability
Deane et al. Synthesis and evaluation of novel ellipticines as potential anti-cancer agents
CA2935717C (en) Uracil isostere and pharmaceutical compositions thereof useful as deoxyuridine triphosphatase inhibitors
Nejad et al. A new cross-link for an old cross-linking drug: the nitrogen mustard anticancer agent mechlorethamine generates cross-links derived from abasic sites in addition to the expected drug-bridged cross-links
Sahu et al. Design, synthesis and evaluation of newer 5, 6-dihydropyrimidine-2 (1H)-thiones as GABA-AT inhibitors for anticonvulsant potential
US20160075689A1 (en) Polymerase, endonuclease, and helicase inhibitors and methods of using thereof
Khadka et al. Substituted 2-arylquinazolinones: Design, synthesis, and evaluation of cytotoxicity and inhibition of topoisomerases
Menegazzi et al. Direct interaction of natural and synthetic catechins with signal transducer activator of transcription 1 affects both its phosphorylation and activity
RU2605329C1 (ru) Средство для ингибирования фермента тирозил-днк-фосфодиэстеразы 1 человека
Yadav et al. Structure-based design, synthesis and biological testing of etoposide analog epipodophyllotoxin–N-mustard hybrid compounds designed to covalently bind to topoisomerase II and DNA
Moor et al. Coordination of DNA base excision repair by protein-protein interactions
RU2612256C1 (ru) Гидразинотиазоловые производные усниновой кислоты, проявляющие ингибирующее действие в отношении фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека
M Antypenko et al. 1-R-2-([1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] quinazoline-2-ylthio) etanon (ol) s: Synthesis, bioluminescence inhibition, molecular docking studies, antibacterial and antifungal activities
RU2581060C1 (ru) Средство для ингибирования фермента тирозил-днк-фосфодиэстеразы 1 человека
Das et al. 2-Amino-1, 8-naphthyridine dimer (ANP77), a high-affinity binder to the internal loops of C/CC and T/CC sites in double-stranded DNA
RU2612875C1 (ru) Средство для ингибирования фермента тирозил-днк-фосфодиэстеразы 1 человека
RU2627764C1 (ru) 2-Ацетил-6-(2-(2-(4-бромбензилиден)гидразинил) тиазол-4-ил)-3, 7, 9-тригидрокси-8, 9b-диметилдибензо[b, d]фуран-1(9bH)-он, проявляющий ингибирующее действие в отношении фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека
RU2761880C1 (ru) Адамантилсодержащие производные 1,2,4-триазола и 1,3,4-тиадиазола, имеющие монотерпеноидные фрагменты, используемые в качестве ингибиторов фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1
US20200190034A1 (en) Inhibitors of Base Excision Repair Activity and Therapeutic Methods Based Thereon

Legal Events

Date Code Title Description
QB4A Licence on use of patent

Free format text: LICENCE

Effective date: 20171030